MX2014014895A - Derivados de bendamustina y compuestos relacionados, y uso medico de los mismos para la terapia de cancer. - Google Patents
Derivados de bendamustina y compuestos relacionados, y uso medico de los mismos para la terapia de cancer.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de bendamustina y compuestos relacionados de las fórmulas (VII) (VIII) y (IX), y los usos médicos de los mismos en particular en terapia contra el cáncer.
Description
DERIVADOS DE BENDAMCJSTINA Y COMPUESTOS RELACIONADOS, Y USO MÉDICO DE LOS MISMOS PARA LA TERAPIA DE CÁNCER
de la Invención
La presente invención se refiere a derivados de bedamustina y a compuestos relacionados, y a los usos médicos de los mismos.
Antecedentes de la Invención
La bendamustina (IUPAC nombre: 4-{5-[bis(2-cloroetilo)amino]-1-metilo-1H-benzimidazol-2-yl}ácido butanoico) teniendo la fórmula estructural
es una mostaza nitrógeno perteneciente a la familia de las drogas llamadas agentes alquilatantes. La bendamustina se ha mostrado que es efectiva en el tratamiento de las leucemias linfosíticas crónicas y linfornas. La bendamustina es normalmente usada en la forma de sal de hidrocloruro como un agente activo. Sin embargo, la eficacia en términos de citotoxicidad y/o de citoestaticidad es un asunto desafiante y un problema crítico.
Convencionalmente, la bendamustina (HCI) es preparada por un proceso como se describe por ejemplo en DD 34727 y por J. Chen y otros, Org. Process Res. Dev.2011, 15, páginas 1063-1072. Además, DD 34727 describe derivados de hidrocloruro de bendamustina teniendo la siguiente fórmula estructural,
en las cuales los derivados de cadena de carbón enlazando la mitad de ácido carboxílico a la estructura de anillo de benzimidazole es acortada por una unidad de metileno y extendida por una unidad de metileno, respectivamente. Sin embargo, las actividades antiproliferativas de los homólogos antes mencionados superiores e inferiores de bendamustina no se han reportado.
Aún existe una necesidad de derivados de bendamustina, y por tanto un objeto de la presente invención es el de proporcionar los compuestos relacionados a la bendamustina con propiedades útiles y efectos terapéuticos y usos terapéuticos de los mismos.
Síntesis de la Invención
El objeto es resuelto mediante un compuesto de la fórmula IX de acuerdo a la cláusula 1, un compuesto de la fórmula VIII de acuerdo a la cláusula 4, un compuesto de la fórmula VII de acuerdo a las cláusula 5, los procesos de acuerdo a la cláusula 10 y a la cláusula 17 y una composición farmacéutica de acuerdo a la cláusula 18. Las incorporaciones preferidas se establecen abajo y en las subcláusulas.
Varios aspectos, características ventajosas e incorporaciones preferidas de la presente invención se resumen en los siguientes artículos, respectivamente solos o en combinación, y contribuyen a resolver el objeto de la invención:
(1) Un compuesto de la fórmula IX
o una sal del mismo,
en donde Ri es alquilo, arilo o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno, o arilalcanediilo; Uc e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el bis(2-cloroetilo)amino-grupo es sujetado en la posición 4, 6 ó 7 a la estructura de anillo de benzamidazole.
Los terminos "alquilo" y "alcanediilo" como se usaron aquí significan hidrocarburos rectos o ramificados o cíclicos teniendo un significado típico, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "aril(eno) " se usa aquí y significa arilos de hidrocarburo teniendo un significado típico, preferiblemente de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente anillos de seis miembros singulares o condensados, más preferiblemente fenilo.
Los términos "alquilaril (eno) " y "arilalcano(diilo) " como se usó aquí significa que las mitades de aril(eno) antes mencionadas son incorporadas dentro de las mitades de alquilo o alcanediilo recto o ramificado en uno de los extremos próximo o distal de la cadena de alquilo o alcanediilo o entre las cadenas de alquilo o alcanediilo. Por ejemplo, para Rl, el extremo proximal significa adyacente al átomo de nitrógeno del anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula I, mientras que distal significa el carbón terminal de la mitad de alquilo o arilo el que está más alejado de dicho átomo de nitrógeno. Para R2 extremo proximal significa adyacente a -CYX- de -CYi-Y2- grupo de ácido carboxílico de compuesto de la fórmula IX, mientras que distal significa el
carbón terminal de la mitad alquilo o alcanediilo el cual está más alejado de dicha mitad -CYX-.
El grupo de bis(2-cloroetilo)amino está sujetado en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole. La fórmula estructural siguiente IX1
(DC)
muestra un ejemplo en donde el grupo bis(2-cloroetilo)amino está en la posición -6. En otros ejemplos, desde la posición -6, el grupo bis(2-cloroetilo)amino está correspondientemente sujetado y está en la posición 4 ó 7.
Preferiblemente, el compuesto de sal de la fórmula IX representa una sal farmacéuticamente aceptable.
(2) El compuesto de la fórmula IX de acuerdo al artículo (1) en donde el grupo bis(2-cloroetilo) amino está sujetado a la posición 6 de la estructura de anillo de benzimidazole.
(3) El compuesto de la fórmula IX de acuerdo al artículo (1) o (2), en donde Ri es alquilo C1-C3, R2 representa alcanediilo C1-C3, Yi e Y2 representan oxígeno.
En cuanto al significado de los términos "alquilo", "alcanediilo", se hace referencia a las explicaciones bajo el artículo (1) arriba.
(4) El compuesto de la fórmula IX de acuerdo a una cualquiera de los artículos precedentes, en donde Ri es metilo, R2es propanediilo, e Yi e Y2 representan oxígeno.
El compuesto definido en el artículo (4) tiene la siguiente formula estructural
(IX”).
En lo siguiente, los compuestos de la fórmula IX teniendo los sustituyentes Rlf R2, Yi e Y2 como se definió en el punto (4) son nombrados "iso-X-bendamustinas", en donde X denota la posición de la mitad N-perdida (bis(2-cloroetilo)grupo amino) en la estructura de anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula IX, por ejemplo denota ya sea la posición 6- o la posición 4- o la posición -7. Por ejemplo, un compuesto de la
fórmula IX'' en la cual la mitad N-pérdida está sujetada a la posición 6 de la estructura de anillo de benzimidazole representa "6-iso-bendamustina".
El término "bendamustina convencional" usado en lo siguiente significa bendamustina teniendo la formulación total
en donde la mitad N-perdida está en la posición -5 de la estructura de anillo de benzimidazole.
El compuesto de acuerdo a uno cualquiera de los puntos precedentes, en donde el compuesto de la fórmula IX está en la forma de una sal de adición de base en la cual la base es seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de zinc, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, dietilamina, trietilamina, etanolamina, (2-aminoetanol), dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), trietanolamina (2, 2' ,2''-nitrilotris(etanol)), etilendiamina, piperazina, piperidina, pirrolidina, piridina, morfolina, 1 H-imidazole, N-metilo-glucamina, L-lisina, ccoolliinnaa,, L-arginina, benetamina, 4- (2-hidroxietilo)-morfolina, trometamina, 2-
(dimetilamino)etanol (Deanol), 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina,
2- (dietilamino)-etanol, benzatina, hidrabamina y betaína; o
compuesto de la fórmula IX está en la forma de una sal de adición ácido de acuerdo al punto (18).
(6) El compuesto de acuerdo a uno cualquiera de los puntos precedentes, en donde el compuesto de la fórmula IX está en la forma de una sal, preferiblemente una sal que comprende 0.6 a 1.4 mol de agua en relación a un mol de compuesto de la fórmula IX, más preferiblemente 0.8 a 1.2 mol de agua, aún más preferiblemente el agua comprendiendo sal está en la forma de un hidrato.
La frase "comprendiendo agua" como se usó aquí significa el compuesto de la fórmula IX que comprende las cantidades arriba indicadas de agua a pesar de secado (extensivo) (por ejemplo por medio de secado en vacío y/o bajo calentamiento). Esta agua puede ser simplemente adsorbida en la molecula o ésta puede ser incorporada en el enrejado cristal de ésta.
El término "hidrato" especifica un aducto sólido cristalino en donde una cantidad estoiquiométrica o no estoiquiométrica de agua es incorporada en la rejilla cristal de dicho sólido cristalino. El hidrato del compuesto de la fórmula IX puede estar libre de solvente orgánico, pero opcionalmente
puede adicionalmente tener el solvente o solventes orgánicos incorporados.
Preferiblemente, una sal farmacéuticamente aceptable y cristalina del compuesto de la fórmula IX"'
(IX )
representa 6-iso-bendamustina hidrocloruro, más preferiblemente este compuesto representa un hidrato. Aún más preferiblemente, dicho compuesto de la fórmula IX"'exhibe un patrón de difracción de rayos X (XRD) teniendo por lo menos señales a los valores 2Q (±0.5° respectivamente):
a fórmula VIII
(VIII),
o una sal de la misma,
en donde Ri y R3 son independientemente uno de otro seleccionados de alquilo, arilo, o alquilarilo, R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno, o arilalcanediilo; U e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo bis(2-cloroetilo)amino está unido en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole; opcionalmente, R3 está sustituido con una mitad amina-NR5R6 en la cual R5 y R6 independientemente una de otra representan un alquilo sustituido o no sustituido o R5 y R6 juntos representan una cadena de alquilo C3-C7 formando una estructura de anillo de 4 a 8 miembros junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6, en donde uno o más átomos de carbono en dicha estructura de anillo es/son opcionalmente reemplazados por (a) heteroátomo(s) seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno (N), oxígeno (O) o sulfuro (S).
En relación al significado de los términos "alquilo", "alcanediilo", o "aril(eno)", "alquilarilo(eno) ", y "arilalcano(diilo) ", se hace referencia a las explicaciones hechas bajo el punto (1) indicado arriba. Con respecto a la posición del grupo bis(2-cloroetilo)amino en el anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula (VIII), las explicaciones hechas para el grupo bis(2-cloroetilo)amino del
compuesto de la fórmula IX bajo el punto (1) aplican en forma similar.
Preferiblemente, el sustituyente opcional amina-NR5R6 está localizado en el extremo distal de R3 el cual está más alejado de Y2 o la mitad -CYa-Y2. La siguiente fórmula estructural VIII'
(UPG)
ilustrativamente muestra un ejemplo en donde R3 representa etileno, y la mitad amina-NR5R6 está localizada en el carbón de la mitad de etileno la cual está más alejada de Y2 de la mitad -CYi-Y2. En otros ejemplos en vez de etileno, R3 representa una mitad seleccionado del grupo que consiste de alcanediilo, arileno o alquilarileno o arilalcanediilo.
Preferiblemente, la sal del compuesto de la fórmula VIII representa una sal farmacéuticamente aceptable.
(8) Un compuesto de la fórmula VII
(VII),
o una sal de adición ácido de la misma,
en donde Ri y R3 son independientemente uno de otro seleccionados de alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno o arilalcanediilo; Yi e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo bis(2-hidroxietilo)amino está unido en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole; opcionalmente, R3 es sustituido con una mitad amina -NR5R6 en la cual R5 y R6 independientemente uno de otro representan un alquilo sustituido o no sustituido o R5 y R6 juntos representan una cadena de alquilo C3-C7 que forma una estructura de anillo de 4 a 8 miembros junto con el nitrógeno localizado entre R5 y Rs, en donde uno o más átomos de carbono en dicha estructura de anillo es/son reemplazaos opcionalmente por (a) el heteroátomo o heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno (N), oxígeno (0) o sulfuro (S).
Con respecto al significado de los términos "alquilo", "alcanediilo", "aril(eno)", "alquilaril(eno) ", y "arilalcano(diilo) ", se hace referencia a las explicaciones hechas bajo el punto (1) indicado arriba. Con respecto a la posición del grupo bis(2-hidroxietilo)amino en el anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula (VIII), las
explicaciones hechas para el grupo bis(2-cloroetilo)amino del compuesto de la fórmula OX bajo el punto (1) aplican en forma similar.
(9) El compuesto de acuerdo al punto (7) o (8), en donde R3 es sustituido con un sustituyente de amina-NR5R6 en la cual R5 y R6 independientemente uno de otro representan alquilo C1-C4 o desde una estructura de anillo de 5 a 7 miembros juntos con el nitrógeno localizado entre R5 y R6.
(10) El compuesto de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (7) a (9), en donde R5 y R6 son los mismos y representan alquilo C1-C3 o y R5 forman una estructura de anillo de 5- a 7- miembros juntos con el nitrógeno localizado entre R5 y R6.
(11) El compuesto de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (7) a (10) en donde la estructura de anillo formada por R5 y R6 junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6, un átomo de carbono es reemplazado por una toma de nitrógeno o una toma de oxígeno, preferiblemente un átomo de oxígeno.
(12) El compuesto de acuerdo al artículo (11) en donde la estructura de anillo formada por R5 y R6, un átomo de nitrógeno adicional es sustituido (-NR7-) o no sustituido (-NH-) preferiblemente sustituido con R7 seleccionado del grupo que
consiste de alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo más preferiblemente con alquilo.
En cuanto al significado de los términos "alquilo", "arilo", "alquilarilo", o "arilalquilo", se hace referencia a las explicaciones bajo el artículo (1) indicado arriba.
(13) El compuesto de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (7) a (12), en donde la estructura de anillo formada por R5 y R6 juntos con el nitrógeno localizado entre R5 y R6 está en la forma de un anillo de 5 o de 6 miembros, preferiblemente un anillo de 6 miembros.
(14) El compuesto de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (7) a (13) en donde la estructura de anillo formada por R5 y R6 juntos con el nitrógeno localizado entre R5 y R6 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolino, preferiblemente piperazina o morfolino, más preferiblemente morfolino.
(15) El compuesto de acuerdo a una cualquiera de los puntos (7) a (14), en donde los átomos de la estructura de anillo formada por R5 y R6 junto con el nitrógeno localizado entre R5 y Rs pueden no ser sustituidos, o sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Cl-C4, alcoxi C1-C4, alquilsulfido C1-C4, amino no sustituido (-
NH2), dialquilamino en el cual el alquilo es alquilo C1-C4; preferiblemente alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; más preferiblemente la estructura de anillo es no sustituida.
(16) El compuesto de la fórmula VII u VIII de acuerdo con uno cualquiera de los puntos (7) a (15), en donde R3 es alquilo C1-C3, R2 es alcanediilo C1-C3, R3 es alquilo C1-C3 e Yi e Y2representan oxígeno.
(17) El compuesto de la fórmula VII u VIII de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (7), (8) y (16) en donde
Ri es metilo, R2 es propanediilo, R3 es etilo, U e Y2 representan oxígeno; opcionalmente R3 es sustituido con -NR5R6 en la cual R5 y R6 forman una mitad de morfolino junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6.
El compuesto de la fórmula VIII definido en el punto (17) en el cual R3 es sustituido con -NR5R6 en la forma de una mitad de morfolino tiene la fórmula estructural
(18) Los compuestos de la fórmula de acuerdo a uno cualquiera de los puntos precedentes, en donde el compuesto de la fórmula IX, VIII u VII está en la forma de una sal de
adición ácido en la cual el ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido glutámico, (+)-L-ácido tartárico, ácido cítrico, (-)-L-ácido málico, ácido DL-ácido láctico, ácido L-ascórbico, ácido succínico, ácido adípico, ácido acético, ácido esteárico, ácido carbónico, ácido tiociánico, ácido glicerol-fosfórico, ácido L-aspártico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido D-glucurónico, ácido glicólico, ácido D-glucoheptónico, ácido hipúrico, ácido D-glucónico, ácido glutárico, ácido sebásico, ácido cáprico (decanóico), ácido láurico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido nicotínico, ácido propiónico, ácido caprílico (octanóico), ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido cielámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, 2-ácido hidroxi etanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido panóico (embónico), ácido 2-oxoglutárico, ácido 1-hidroxi-2-naptóico, ácido malónico, ácido gentísico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido oleico, ácido (+)-camfórico, ácido isobutírico y ácido orótico.
(19) Los compuestos de la fórmula IX y VIII de acuerdo a uno cualquiera de los artículos (1) a (7) y (9) a (18) en la forma de su base/ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un tratamiento terapéutico de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de leucemia de
célula T aguda, eritroleucemia, osteosarcoma Ewing, carcinoma de mama (dependiente de hormona), carcinoma de cérvix, cáncer colorectal, méduloblastona, glioblastoma y astrocitoma, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de nodo de linfa subclavicular), carcinoma bronquial de célula grande, adenocarcinoma colorectal y osteosarcoma; preferiblemente, la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de leucemia de célula T aguda, eritroleucemia, osteosarcoma Ewing, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de nodo de linfa subclavicular), carcinoma bronquial de célula grande, adenocarcinoma colorectal y osteosarcoma; más preferiblemente la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de osteosarcoma Ewing, melanoma maligno, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de nodo de linfa subclavicular), adenocarcinoma colorectal y osteosarcoma.
Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula V
o una sal de adición de ácido de la misma
en donde Ri representa alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno
arilalcanediilo; y R3 representa H, alquilo, arilo o alquilarilo, Yi e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo nitro está sujetado en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole, o una sal de adición de ácido del mismo,
en cuyo proceso un compuesto de la fórmula II
(P)
en donde Ri es definido como se indicó arriba, y el grupo nitro es unido a una cualquiera de las posiciones 3, 4 y 6 de la mitad anilina,
en donde R3 representa alquilo, arilo o alquilarilo, es reaccionado con un compuesto de la fórmula III1
(m1)
en donde R 2·/ Y3 e Y2 se define como se indicó arriba, R3' representa alquilo, arilo o alquilarilo y R4 es seleccionado del grupo que consiste de -Y2-H, cloro(-Cl) y -Y2-CYi-R2-CYi-Y2-R3',
o cuando R3 representa H, un compuesto de la fórmula II es reaccionado con un compuesto de la fórmula III2 o un compuesto de la fórmula III3
en donde R2, Yi e Y son definidos como se indicó arriba, y R4' independientemente uno de otro representa -Y2-H o cloro(-C1), preferiblemente ambos R' representa -Y2- H o uno R4' = -Y2-H y el otro R^' = cloro(-Cl), más preferiblemente ambos R4' = -Y2-H,
con la condición de que en el caso del compuesto de la fórmula III3 en el cual ambos R4f = cloro, el grupo de cloro el cual no formó una amida con el compuesto de amina de la fórmula II es hidrolizado a fin de convertir dicho grupo de cloro a grupo de hidroxilo (-OH).
Con respecto al significado de los términos "alquilo", "alcanediilo", "aril(eno)", "alquilaril(eno) " y "arilalcano(diilo) ", se hace referencia a las explicaciones hechas bajo el punto (1) indicado arriba. Con respecto a la posición del grupo nitro en el anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula (V), las explicaciones hechas para el grupo de bis(2-cloroetilo)amino del compuesto de la fórmula IX bajo el punto (1) aplican igualmente.
En el compuesto de la fórmula II, el grupo nitro está sujetado a una cualquiera de las posiciones 3, 4 y 6 de la mitad de anilina, como se indicó en la siguiente fórmula II' estructural de ejemplo.
en donde el grupo nitro está en la posición -4. Preferiblemente, el grupo nitro está localizado en la posición 4 de la mitad anilina del compuesto de la fórmula II'.
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula III1 o el compuesto de la fórmula III2 son aplicados, más preferiblemente el compuesto de la fórmula III2.
(21) El proceso de acuerdo al punto (20) en donde dicho proceso es llevado a cabo sin aislamiento de un compuesto intermedio de la fórmula IV
(IV)
en donde Ri representa alquilo, arilo o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileño. o
arilalcanediilo; y R3 representa H, alquilo, arilo o alquilarilo; Y1 y además Y2 independiente uno de otro representan oxígeno o sulfuro,
o una sal de adición de ácido del mismo.
(22) El proceso de acuerdo a los puntos (20) o (21), en donde Rx es alquilo C1-C3, R2 es alcanediilo C1-C3, R3 es H o alquilo C1-C3 e Yx e Y2 representan oxígeno.
(23) El proceso tal y como se reivindica en uno cualquiera de los puntos (20) o (22), en donde Rx es metilo, R2 es propanediilo, R4 es H o etilo e Yx e Y2 representan oxígeno, preferiblemente Rx es metilo, R2 es propanediilo, R3 es etilo e Yi e Y2 representan oxígeno.
(24) El proceso de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (20) a (23), en donde el compuesto de la fórmula III1, III2 y III3, Yx e Y2 representan oxígeno y/o
Preferiblemente, el compuesto de la fórmula III2 es anhídrido glutárico teniendo la fórmula estructural
(25) El proceso de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (20) a (24) en donde el compuesto de la fórmula V'
en donde R1 representa alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno o arilalcanediilo; Uc e Y2 independientemente uno de otro representan oxigeno o sulfuro, en donde el nitro está sujetado en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole,
o una sal de adición de ácido del mismo,
es además convertido a un compuesto de la fórmula V"
en donde Ri, R2, Yi, Y2 y la posición del grupo nitro son definidos como se indicó arriba, y R3' representa alquilo, arilo o alquilarilo,
o una sal de adición de ácido del mismo,
por medio de transesterificación con un alcohol de la fórmula R3'-OH, en donde R3' es como se definió arriba.
(26) El proceso de acuerdo al punto (25) en donde la transesterificación se lleva a cabo en la presencia de un donador de protón, preferiblemente un donador de protón inorgánico, más preferiblemente un donador de protón inorgánico seleccionado del grupo que consiste de ácido hidrohalógeno y ácido sulfúrico (H2SO4), aún más preferiblemente HCl o H2S04, en particular H2S04.
El termino "donador de protón" como se usó aquí significa un ácido Bronsted que proporciona protón o protones donantes.
(27) El proceso de acuerdo a los puntos (25) ó (26) en donde R3' es alquilo C1-C3, preferiblemente etilo.
(28) Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IX, VIII o VII de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (1) a (18), en donde el proceso comprende los pasos de:
a) preparar un compuesto de la fórmula V de acuerdo a un proceso de uno cualquiera de los puntos (20) a( 27), y
b) además convertir el compuesto de la fórmula V a uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas IX, VIII o VII.
Con respecto al significado de los términos "alquilo", alcanediilo", "aril(eno)", "alquilaril(eno) " y "arilalcano(diilo) " y la posición del grupo bis(2-cloroetilo)amino en el anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula IX se hace referencia a las explicaciones hechas bajo el punto (1) indicado arriba.
Con respecto a la posición del grupo bis(2-cloroetiolo)amino en el anillo de benzamidazole del compuesto de la fórmula VIII, las explicaciones hechas para el grupo bis(2-cloroetilo)amino del compuesto de la fórmula IX bajo el punto (1) igualmente aplican.
(29) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IX y/o de la fórmula VIII de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (1) a (7) y (9) a (18) en la forma de su base/ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente o agentes farmacéuticamente
activos y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "agente farmacéuticamente activo" como se usó aquí significa cualquier ingrediente farmacéutico activo intentado para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad de un sujeto que va ser tratado, específicamente mamíferos tal como humanos. En general esto significa cualquier ingrediente farmacéutico activo que tiene un efecto sobre la condición fisiológica del sujeto.
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usó aquí significa cualquier material farmacéuticamente inactivo fisiológicamente no dañino o inerte compatible con las características físicas y químicas del agente activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos en el arte.
(30) La composición farmacéutica de acuerdo al punto (29) para la administración oral y/o parenteral.
Descripción detallada de la invención
La presente invención será ahora descrita en mayor detalle con referencia a las incorporaciones preferidas adicionales y ventajosas adicionales y los ejemplos, los cuales, sin embargo, se presentan para propósitos ilustrativos solamente
y no deberán entenderse como limitantes del alcance de la presente invención.
De acuerdo a un aspecto de la invención, los compuestos altamente deseables derivados de los análogos de bendamustina se proporcionan en la forma de un compuesto de la fórmula IX
o una sal de la misma,
en donde R1 es alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno, o arilalcanediilo; Yi e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo de bis(2-cloroetilo)amino está unido en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole.
Sorprendentemente se encontró por la presente invención que las novedosas posiciones 4, 6 ó 7 de la mitad N-perdida en los derivados de iso-bendamustina del compuesto de la fórmula IX proporcionan una alteración benéfica de ambos electrónicos así como efectos estéricos en comparación a la bendamustina convencional en la cual la mitad N-perdida está en la posición-5 de la estructura de anillo de benzimidazole. Sin desear estar unido a esta teoría, se cree que los efectos
electrónicos alterados y/o estéricos alterados proporcionan una nueva potencia antiproliferativa mejorada del compuesto de la fórmula IX en comparación a la bendamustina convencional (HCl). Además, la potencia antiproliferativa y las propiedades útiles adicionales pueden ser además afinadas adicionalmente y eventualmente mejoradas por las selecciones adecuadas para los sustituyentes Rlf R2, Y3 e Y2.
De acuerdo a otro aspecto de la invención los compuestos de la fórmula VII o de la fórmula VIII
(VII),
o las sales de adición de ácido (farmacéuticamente aceptables) de las mismas, son proporcionadas, en donde Ri y R3 son independientemente uno de otro seleccionados de alquilo, arilo o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, o alquilarileno o arilalcanediilo; Yi e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo bis(2-cloroetilo)amino o el grupo bis(2-hidroxietilo)amino está sujetado en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole; opcionalmente, R3 es sustituido con una mitad amina-NR5R6 en la cual R5 y R6 independientemente uno de otro
representan alquilo sustituido o no sustituido o R5 y R6 juntos representan una cadena de alquilo C3-C7 formando una estructura de anillo de 8 miembros junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6, en donde uno o más átomos de carbono en dicha estructura de anillo es/son opcionalmente reemplazados por (a) un heteroátomo o heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno (N), oxígeno (O) o sulfuro (S).
Con respecto a los compuestos de la fórmula VIII sin desear el estar unido al material, se cree que éstas compuestos exhiben una buena o aun mejorada potencia antiproliferativa en comparación a la bendamustina convencional. En particular, se cree que los compuestos áster de la fórmula VIII proporcionan una toma celular mejorada en comparación con la bendamustina en la forma del ácido libre debido a una combinación mejorada de solubilidad en el medio acuoso y un paso incrementado a través de las membranas de célula en comparación con la bendamustina (HCl). Por tanto, los compuestos de la fórmula VIII representan ingredientes farmacéuticos activos valiosos con una mejor administración (oral, parenteral).
Los compuestos de la fórmula VII representan compuestos intermedios valiosos para preparar ingredientes farmacéuticos activos tales como derivados de iso-bendamustin .
De acuerdo a una incorporación preferida, uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas IX, VIII y VII
puede ser modificado estructuralmente en forma ventajosa mediante modificaciones estructurales (A) a (C), respectivamente solas o en combinación:
(A) Ri es alquilo C1-C6, R2 es alcanediilo C1-C6 e Yi e Y2 representan oxígeno; preferiblemente R3 es alquilo Cl-C4, R2 es alcanediilo C1-C4, e Y3 e Y2 representan oxígeno;
(B) Ri es alquilo C1-C3, R2 es alcanediilo Cl-C3, e Uc e Y2 representan oxígeno; y
(C) Ri es metilo, R2 es propanediilo, e Yi e Y2 representan oxígeno. Por tanto, las selecciones adecuadas particulares son determinadas por los sustituyentes Ri, R2, Y3 e
De acuerdo a otra incorporación en los compuestos de la fórmula VIII y VII, R3 es alquilo C1-C3, preferiblemente etilo. En esta manera, es determinada una selección particularmente adecuada para R3.
De acuerdo a una incorporación preferida adicional, los compuestos de las fórmulas VIII y VII, R3 es sustituido con una mitad amina-NR5R6. Preferiblemente, dicha mitad amina está en la forma de una estructura de anillo formada por R5 y R6 junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6 que
tiene por lo menos una de las siguientes características estructurales (i) a (v), respectivamente sola o en combinación.
(i) un átomo de carbono es reemplazado con un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, preferiblemente un átomo de oxígeno;
(ii) un átomo de nitrógeno adicional es sustituido (-NR7-) o no sustituido (NH-), preferiblemente sustituido con Rv seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo, más preferiblemente con alquilo;
(iii) la estructura de anillo está en la forma de un amillo de 5- o de 6- miembros, preferiblemente un
anillo de 6 miembros;
(iv) la estructura de anillo es seleccionada del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolino, preferiblemente piperazina o morfolino,
(v) los átomos de la estructura de anillo pueden ser sustituidos o no sustituidos, o sustituidos con los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4,
alquilsulfido C1-C4, amino no sustituido (-NH2), dialquilamino en el cual el alquilo es alquilo C1-C4; preferiblemente alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; más preferiblemente la estructura de anillo es no sustituida.
Sin desear el estar unido a una teoría, se cree que las modificaciones estructurales (i) a (v) proporcionan modificaciones particularmente ventajosas en términos de solubilidad en solución acuosa y eficaz en términos de citotoxicidad.
De acuerdo a una incorporación particular de la presente invención, los compuestos de las fórmulas VIII y IX en la forma de su base/ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede usarse como un medicamento para el tratamiento terapéutico de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de leucemia, de célula T aguda (Jurkat, TI B-152), Eritroleucemia (HEL 92.1.7, TIB-180), Osteosarcoma Ewing (SK-ES1, HTB-86), carcinoma de mama (dependiente de hormona) (MCF-7, HTB-22), carcinoma de cérvix (resistente a las multidrogas KB-VI), cáncer colorectal, meduloblastoma (Daoy, HTB-186), glioblastomas (U-118MG, HTB-15; LN-18, CRL-2610) y astrocitoma (SW1783, HTB-13), melanoma maligno (SK-Mel3, HTB-69), linfoma histocítico (U-937; CRL-1593.2), carcinoma pancreático (Capam-1, HTB-80), cáncer de próstata (metástasis de un nodo de linfa subclavicular) (LnCap clone FGC, CRL-1740), carcinoma bronquial de célula grande (NC1-H460, HTB-177), adenocarcinoma colorectal
(HT-29-HTB-38), osteosarcoma (MG-63, CRL-1427), en donde los acrónimos entre paréntesis designan la línea de célula y el número ATCC correspondiente representativo de las entidades de cáncer respectivas.
Como un ejemplo de la síntesis de 6-iso-dendamustina isómero de la fórmula IX'" empezando desde el compuesto de la fórmula VII" se ilustra en el esquema 1 dado abajo:
(virj cviir (DC)
Esquema 1
Como puede entenderse del esquema 1, el compuesto de la fórmula VII" puede ser convertido al compuesto de la fórmula VIII" por medio de clorinación, usando por ejemplo oxicloruro fosforoso como agente clo inante, y en un paso subsecuente, el compuesto de la fórmula VIII" se somete a un desdoblamiento éster por medio de por ejemplo HCl poroso a fin de obtener el hidrato de hidrocloruro de 6-iso-bendamustina del compuesto de la fórmula IX'".
El compuesto precursor de la fórmula VII" puede ser preparado eficientemente, por ejemplo por medio de la trayectoria sintética empezando desde el material de inicio ya disponible 4-nitrobenceno-1,2-diamina (compuesto de la fórmula I", como se mostró en el esquema 2 dado abajo:
.
1
Esquema 2
De acuerdo a otro aspecto de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V
o una sal de adición de ácido del mismo,
en donde R. representa alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno o arilalcanediilo; y R3 representa H, alquilo, arilo o
alquilarilo, U3 e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo nitro está sujetado en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole, o una sal de adición de ácido del mismo,
en cuyo proceso un compuesto de la fórmula II
(II)
en donde Ri se define como se indicó arriba, y el grupo nitro está unido a una cualquiera de las posiciones 3, 4 y 6 de la mitad de anilina,
en donde R3 representa alquilo, arilo o alquilarilo, y se reacciona con un compuesto de la fórmula III1
(ni1)
en donde R2, Yi e Y2 son definidas como se indicó anteriormente, R3' representa alquilo, arilo o alquilarilo y R4 es seleccionado del grupo que consiste de -Y2-H, cloro(-C1) y -Y2-CYI-R2-CYI-Y2-
o cuando R3 representa H, el compuesto de la fórmula II es reaccionado con un compuesto de la fórmula III2 o un compuesto de la fórmula III3
en donde R2/ Yi e Y2 son definidos como se indicó arriba, y R4' independientemente uno de otro representa -Y2-H o cloro(-C1), preferiblemente ambos R4' representa -Y2-H o uno R4' = -Y2-H y el otro R4' = cloro(-Cl), más preferiblemente ambos R4' = -Y2-H,
con la condición de .que en el caso del compuesto de la fórmula III3 en el cual ambos ' = cloro, el grupo de cloro el cual no formó una amida con el compuesto de amina de la fórmula II es hidrolizado a fin de convertir dicho grupo de cloro en un grupo de hidroxilo (-0H).
Se encontró sorprendentemente por los inventores que el compuesto de la fórmula II fácilmente forma una estructura de imidazol del compuesto de la fórmula V cuando este es reaccionado con un compuesto de las fórmulas III1, III2 o III3. En particular, el grupo nitro en la posición 3, 4 y 6 del compuesto de la fórmula II proporciona una reactividad mejorada significante del grupo amino del compuesto de la fórmula II en comparación a por ejemplo N2-metilo-4-nitro-l,2-diamina teniendo
la fórmula estructural (en la cual las posiciones del anillo de benceno están indicadas con los números respectivos)
lo cual es típicamente aplicado como el material de inicio para sintetizar la mitad de benzimidazole de bendamustina convencional. Sin embargo, cuando se reacciona N2-metilo-4-nitro-1,2-diamina con anhídrido glutárico, debido a la pobre reactividad relativa de N2-metilo-4-nitro-l,2-diamina, no es formada ninguna estructura de anillo de benzimidazole, más bien un compuesto de amida teniendo la fórmula estructural
es aislada, como puede desprenderse, por ejemplo de los documentos del arte previo DD 34727 y de J. Chen y otros, Org. Process Res. Dev.2011, 15, páginas 1063-1072. En contraste con el proceso del arte previo antes mencionado, el presente proceso hace posible el dispensar con el aislamiento de un compuesto de amida intermedio, más bien debido a la reactividad mejorada del compuesto de la fórmula II debido a los efectos electrónico y/o estérico impartidos por el grupo nitro en la posición 3, 4 y 6 de una mitad de anilina, el compuesto de imidazole de la fórmula V puede ser obtenido directamente. Este hallazgo sugiere - en
comparación a la bendamustina convencional - que los efectos electrónico así como estérico serán significantes también en términos de actividad farmacológica y opcionalmente las propiedades adicionales de un compuesto de la fórmula IX preparado del compuesto de la fórmula V.
De acuerdo a otro aspecto aun de la presente invención, un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IX, VIII o VII de acuerdo a uno cualquiera de los puntos (1) a (11), se proporciona, cuyo proceso comprende los pasos de:
a) preparar un compuesto de la fórmula V de acuerdo al proceso de uno cualquiera de los puntos (13) a( 20), y
b) además convertir el compuesto de la fórmula V a uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas IX, VIII o VII.
Con relación a este aspecto de la invención, debido a la introducción de un sustituyente convertible a un grupo N-perdido (bis(2-cloroetilo)amino) en la posición, 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole del compuesto de la fórmula V en una fase inicial de la trayectoria sintética, los pasos de la acción subsecuentes para convertir el compuesto de la fórmula V el isómero de bendamustina del compuesto de la fórmula IX puede llevarse a cabo análogamente a pasos de
reacción conocidos en el arte previo para la preparación de bendamustina convencional. Esto es, dichas pasos de reacción subsecuentes no requieren modificaciones laboriosas de condiciones de reacción y/o de trayectoria de reacción.
De acuerdo a otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica es proporcionada la cual comprende un compuesto de la fórmula IX y/o un compuesto de la fórmula VIII en la forma de ya sea su base/ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el agente o agentes f rmacéuticamente activos y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados es/son seleccionados del grupo que consiste de aglutinantes, desintegrantes, polímeros en volumen, glidantes, lubricantes y preservativos, sin estar limitados a éstos.
El término "aglutinante" se usa aquí para significar un agente aglutinante el cual mejora la adhesión entre las partículas del agente activo farmacéuticamente.
El término "desintegrante" como se usó aquí significa un agente que proporciona una desintegración rápida de una composición farmacéutica en fragmentos más pequeños cuando está en contacto con el agua, en donde la disolución de la
composición farmacéutica y, en particular, de un agente farmacéuticamente activo comprendido ahí es mejorada.
El término "polímero a granel" se usa aquí para significar un agente de llenado polimérico el cual es agregado típicamente a una composición farmacéutica en cantidades adecuadas.
El término "glidantes y lubricantes" como se usó aquí significa componentes que actúan como auxiliares de formulación y de procesamiento.
El término "preservativos" como se usó aquí significa una sustancia o mezcla de sustancias las cuales evitan la descomposición de una composición farmacéutica, por ejemplo una descomposición microbial o bacterial.
Los siguientes ejemplos ilustran además la invención. Son proporcionados para propósitos ilustrativos solamente y no se intenta que limiten la invención en ninguna manera. Los ejemplos y modificaciones u otros equivalentes de los mismos serán evidentes para aquellos versados en el arte a la luz de la presente descripción completa.
Ejemplos
Ejemplo 1 : N2-metilo-4-nitrobenceno-l , 2-diamina (II' )
N2-metilo-4-nitrobenceno-l,2-diamina teniendo la fórmula estructural
fue preparado como sigue:
En una botella de fondo redondo de 500 mililitros fue cargada con 4-nitrobenceno-1,2-diamina (40.0 gramos, 260 nmol), ioduro de metilo (13 mililitros, 210 mmol) y DMF (300 mililitros). La solución de carbonato de sodio saturado (60 mililitros) fue agregada con agitación y la mezcla se agitó por 18 horas. Después de la filtración la solución fue concentrada a una sequedad en vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de centelleo (etil acetato/heptanos = 7:3) para permitir N2-metilo-4-nitrobenceno-1,2-diamina en la forma de un aceite rojo. Rendimiento: 27.9 gramos (63%).
1H· NMR (500 MHz , DMS0-d6 ) : d 7.50 (dd, 4J = 2.8
Hz , 3J = 8.7 Hz , H-4) , 7. 10 (d, 1H, 4J = 2 .8 Hz , H-6) , 6 .55 (d,
1H, 3J = 8.7 Hz , H-3 ) , 6.12 (s, 2H, NH2) , 5.20 (q, 1H, 3<J = 5.0
Hz , NH) , 2 .78 (d, 3H, 3J = 5. 0 Hz CH3) .
110.5 , 102 .6 ( ) CH) , 29.8 (CH3) .
LC-MS (ESI ) : m/z = 166 (M - H+) .
Ejemplo 2 Etilo 4-(l-metilo-6-nitro-1H-benzimidazole-2-yl)ácido butanóico (V')
El Etilo 4-(l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2 yl)ácido butanóico teniendo la siguiente fórmula estructural
(V’)
fue preparado como sigue:
el N2-Metilo-4-nitrobenceno-l,2-diamina (9.65 gramos, 57.7 mmol) fue mezclado con etil acetato (170 mililitros) y anhídrido glutárico (7.47 gramos, 65.4 mmol) fueron agregados. La mezcla fue calentada a reflujo por 5.5 horas, y fue observado un precipitado naranja-amarillo después de 1 hora de la solución de reacción naranja. Entonces la suspensión fue enfriada sobre hielo por 45 minutos, seguido por la filtración de vacío. El precipitado recolectado fue lavado con EtOAc (3 x 5 mililitros) y EtOH frío-hielo (2 x 5 mililitros) para dar 6.16 gramos (41%) etilo 4-(l-metilo-6-nitro-lH-benzamidazole-2-yl)ácido butanóico en la forma de un sólido amarillo.
1H-NMR (DMSO): d = 8.52 (1 H, d, J = 2.2 Hz, Ar)
8.06(1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz, Ar), 7.71 (1 H, d, J = 8.8 Hz,
Ar) , 3.84 (3 H, s, CH3) , 2.95 (2 H, t, J = 7.5 Hz, C¾) , 2.39 (2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.02 (2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2) .
13C-NMR (DMSO) : d = 174.09, 160.67, 146.83,
142.02, 135.13, 118.31, 116.92, 106.87, 32.88, 29.96, 25.97,
21.72.
LC-MS (ESI+): m/z = 264.1 (M + H+).
Ejemplo 3: Etilo 4-(1-metilo-6-nitro-1H-benz±midazole-2 yl)butanoato etil sulfato (V")
El etilo 4-(l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2· yl)butanoato etil sulfato teniendo la fórmula estructural
(V")
se preparo como sigue:
5-{[2-(metilamino)-4-nitrofenilo]amino}-5-ácido oxopentanóico (6.06 gramos, 23.09 mmol) fue suspendido en etanol (40 mililitros) y se calentó a reflujo. Después de 50 minutos, el H2SO4 (1.82 mililitros, 34.07 mmol) fue agregado sobre 15 minutos. La solución obtenida fue enfriada lentamente a 0 grados centígrados. A 10 grados centígrados, fue obtenida una suspensión espesa que fue recalentada a 40-43 grados centígrados
y enfriada de nuevo a 0 grados centígrados para obtener una mezcla mejor agitable. Después de la agitación de 30 minutos sobre hielo, la suspensión fue filtrada con vacío y se lavó con etanol hielo-frío (3 x 5 mililitros) para dar 6.65 (69%) de etilo 4-(1-metilo-6-nitro-1H-benzimidazole-2-yl)butanoato etil sulfato en la forma de un sólido descolorido.
Ejemplo 4: Etilo 4- (l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2- y1)butanoato (V”')
El etilo 4-(l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2- yl)butanoato teniendo la fórmula estructural
(V’">
fue preparado como sigue:
El etilo 4-(l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2- yl)butanoato etil sulfato (6.60 gramos, 15.8 mmol) fue suspendido en agua (330 mililitros). El NaOH (50%, 2.04 gramos) fue diluido con agua (10 mililitros) y fue agregado sobre 10 minutos. La suspensión se agitó por 1 hora a r.t. y se filtró con vacío (lavado con agua (2 x 10 mililitros). Después del secado a 60 grados centígrados por 1 hora, 4.23 gramos (92%) de base libre de etilo 4- (l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2- yl)butanoato fue obtenido en la forma de un polvo desteñido.
1H-NMR (DMSO) : d = 8.54 (1 H, d, J = 2.2 Hz, aromático) , 8.07(1 H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz, aromático) , 7.72 (1
H, d, J = 8.9 Hz, aromático) , 4.05 (2 H, q, J = 7.1 Hz,
COOCH2CH3) , 3.85 (3 H, s, CH3) , 2.97 (2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.49 (2 H, t, J = 7.5 Hz, CH2) , 2.06 (2 H, pent, J = 7.5 Hz, CH2) , 1.17 (3 H, t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3) .
13C-NMR (DMSO) : d = 172.42, 160.47, 146.79,
142.01, 135.11, 118.29, 116.88, 106.85, 59.72, 32.65, 29.93,
25.83, 21.57, 14.00.
LC-MS (ESI+): m/z = 292.1 (M + H+).
Ejemplo 5: Etilo 4-(6-amino-1-metilo-1H-benzimidazole-2 y1)bu anoato (VI ")
El etilo 4-(6-amino-1-metilo-lH-benzimidazole-2-yl)butanoato teniendo la fórmula estructural:
(VI-)
fue preparado como sigue
Un reactor de hidrogenación fue cargado con etilo 4- (l-metilo-6-nitro-lH-benzimidazole-2-yl)butanoato (4.2 gramos.
14.4 mmol) y etanol (300 mililitros). Después de la disolución completa y de la inertización del recipiente, el Pd sobre catalizador de carbón activado (5% humedad, 340 miligramos) fe agregado y la hidrogenación (4.5 bar, 60 grados centígrados) se llevó a cabo por 4 horas (no hubo consumo adicional H2). El catalizador fue removido por filtración y después de la evaporación del solvente, 4.0 gramos de etilo 4-(6-amino-1-metilo-1H-benzimidazole-2-yl)butanoato crudo fue obtenido y fue recristalizado subsecuentemente de etanol (20 mililitros). Posteriormente 2.73 gramos (72.5% y 0.87 gramos adicionales (23%) del licor madre del paso de recristalización fueron obtenidos después del secado sobre vacío (40 grados centígrados).
1H-NMR (DMSO): d = 7.18 (1 H, d, J = 8.4 Hz, aromático), 6.51(1 H, d, J = 1.8 Hz, aromático), 6.46 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz, aromático), 4.85 (2 H, s, NH2), 4.05 (2 H, q, J
= 7.1 Hz, COOCH2CH3), 3.54 (3 H, S, CH3), 2.77 (2 H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 2.44 (2 H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 1.97 (2 H, pent, J = 7.4 Hz, CH2), 1.17 (3 H, t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3).
13C-NMR (DMSO): d = 172.57, 151.23, 144.14,
136.79, 134.20, 118.27, 110.36, 93.09, 59.65, 32.76, 28.99,
25.51, 22.10, 14.01.
LC-MS (ESI+): m/z = 262.2 (M + H+).
Ejemplo 6: Etilo 4-{6-[bis(2-hidroxie ilo)amino]-1-metilo-1H benzimidazole-2-yl}butanoato (VII")
El etilo 4-{6-[bis(2-hidroxietilo)amino]-1-metilo lH-benzimidazole-2-yl}butanoato teniendo la fórmula estructural
(VIT)
fue preparado como sigue:
El etilo 4-(6-amino-1-metilo-lH-benzimidazole-2-yDbutanoato (1.0 gramos, 3.83 mmol) fue disuelto en ácido acético (3.0 mililitros) y agua (8.5 mililitros). El gas de óxido de etileno fue agregado adentro de la solución a intervalos de 4 horas y se agitó a r.t. por 15 horas adicionales. Un segundo suministro de oxirane fue llevado a cabo y la agitación fue continuada por otras 6 horas. La reacción fue seguida por TLC (10% metanol en DCM). Después de la reacción, la solución de reacción fue agregada por goteo adentro de la solución de K2CO3 (6 gramos) en agua (20 mililitros) a 0-5 grados centígrados. Una suspensión junto con un sólido amorfo compacto se filtró, y el pastel de filtro resultante fue lavado con agua (2 x 10 mililitros) y se secó durante la noche a 40 grados centígrados en una corriente de aire constante (1.21 gramos, 90%).
HPLC pureza: 95.9% área relativa.
XH NMR (500 MHz , DMS0-d6f ppm) : d = 7.30 (d, J =
9.5 Hz, Arom. CH=CN) , 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H, Aroma CH=CN(CH2CH2OH)2) , 6.62 (s, 1H, Aroma CH=CNMe) , 4.75 (br s, 2H, OH), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H COOCH2CH3) , 3.61 (s, 3H, NCH3) , 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 2xCH2N) , 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 4H, 2xCH2O) , 2.80 (t, J = 7.4 HZ, CH2- imidazole) , 2.44 (t, J = 7.4 Hz, CH2COO) ,
1.9 (p, J = 7.4 Hz, CH2CH2CH2) , 1.18 (t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3)
13C-{H}-NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm) : d = 172.58
(COO) , 151.83 (NC = N) , 144.41 (C-N (CH2CH2OH) 2) , 137.06 (Aroma) ,
133.83 (Aroma), 118.34 (Aroma) , 108.14 (aroma), 91.68 (Aroma) .
(NMe) (CCHCN (CH2CH2OH) 2) , 59.68 (NCH2) , 58.29
(OCH2), 54.07 (COOCH2) , 32.76 (probablemente NCH3) , 29.06
(probablemente CH2COO) , 25.58 (CH2- imidazole) , 22.12 (CH2CH2CH2) ,
14.03 (CH3) .
LC-MS (ESI+): m/z = 350.1 (M + H+).
Ejemplo 7: 6-iso-bendamustina etiléster (denotación de acuerdo a IUPAC - nomenclatura: etilo 4-{6-[bis(2-cloroetilo)amino]-1-metilo-1H-benzimidazole-2-y1}butanoato (VIII")
El 6-iso-bendamustina etiléster teniendo la fórmula estructural:
(VIH”)
se preparo como sigue
Una botella de fondo redondo equipada con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo con una ventila de aceite se cargó con oxicloruro fosforoso (2.0 mililitros, 21.9 mmol) y se calentó a una temperatura interna de
65 grados centígrados. El etilo 4-{6-[bis(2-hidroxietilo)amino]-1-metilo-1H-benzimidazole-2-yl}butanoato (1.0 gramos, 2.9 mmol) fue agregado en porciones de entre 13 minutos. Después de que la adición fue completada, la mezcla fue calentada a temperatura de reflujo y la agitación se continuó a 10 minutos adicionales. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregaron 1,2-dimetoxietano (2.3 mililitros) con agitación.
Una segunda botella de fondo redondo fue cargada con bicarbonato de potasio (10.7 gramos, 107 mmol) y el agua potable (13 mililitros). La solución de producto fue agregada lentamente con agitación al bicarbonato dentro de 20 minutos manteniendo una temperatura interna de alrededor de 18 a 28 grados centígrados. La suspensión fue diluida con agua potable (10 mililitros), y fue aislado 6-iso-bendamustina etiléster como
un sólido por medio de filtración, se lavó con agua potable (4 x 2.5 mililitros) y se usó en el siguiente paso sintético sin purificación adicional.
Rendimiento (humedad): 1.73 gramos.
iH NMR (500 MHz , DMS0-d6 ppm) : d = 7.37 (d, 3J =
8.7 Hz, aroma H-4), 6.78 (esperado 4J acoplamiento no resuelto, 1H, aroma H-7) , 6.68 (d, 3<J = 8.7 Hz, esperado 4J acoplamiento no resuelto, 1H, aroma H-5) , 4.05 (q, 3<J = 7.0 Hz, 2H, OCH2CH3) , 3.75 (s, 8H, CH2CH2C1) , 3.65 (s, 3H, CH3N) , 2.82 (t, 3J = 7.3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-éster) , 2.44 (t, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-éster) , 1.99 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-éster) , 1.18 (t, 3J = 7.0 Hz,
3H, OCH2CH3) .
13C-{1H}-NMR (125 MHz, DMS0-d6, ppm) : d = 173.1
(COOEt) , 153.3 (aroma CN2) , 143.0 (aroma CN (CH2CH2C1) 2) , 137.6
(aroma), 135.5 (aroma), 119.3 (aroma C-4) , 109.3 (aroma C-5) ,
94.0 (aroma C-7) , 60.2 (CH2CH3) , 53.7 (N(CH2CH2C1) 2) , 42.0
(N(CH2CH2C1)2) , 33.3 (CH -CH2-CH2-éster) , 29.8 (CH3) , 26.1 (CH2- CH2-CH2-éster) , 22.6 (CH2-CH2-CH2-éster) , 14.6 (CH2CH3) .
HPCL-pureza: 94.1% área relativa.
LC-MS (ESI+): m/z = 386.0 (M + H+; 100% intensidad relativa).
Ejemplo 8: 6-lso-bendamustlna hidrocloruro conteniendo alrededor de 3.8% por peso de agua (denotación de acuerdo a la nomenclatura IÜPAC; 4-{6-[bis(2-cloroetilo)amino]-1-metilo-1H-benzimidazole-2-yl}ácido butanóico hidrocloruro) (IX'")
6-iso-hidrocloruro de bendamustina teniendo la fórmula estructural
(IXm)
conteniendo alrededor de 3.8% por peso por peso de agua se preparó como sigue:
Una botella de fondo redondo fue cargada con el 6-iso-bendamustina etil éster crudo (1.5 gramos, producto húmedo) y ácido hidroclórico (37%, 5.0 mililitros). La solución fue concentrada con un evaporador giratorio a 60 grados centígrados temperatura de baño bajo presión reducida durante 4 horas. El concentrado de viscosidad se dejó enfriar abajo alrededor de 38 grados centígrados y el agua de osmosis inversa (10 mililitros) fue agregada. La agitación vigorosa de la mezcla dio una emulsión la cual se solidificó al raspar la pared de vidrio del recipiente. La agitación fue continuada por 15 minutos adicionales a la temperatura ambiente y el precipitado fue aislado por filtración, se lavó con agua de osmosis inversa (3 x
0.4 mililitros) para dar 6-iso-bendamustina hidrocloruro en la forma de un sólido incoloro conteniendo alrededor de 3.8% por peso de agua después del secado durante la noche en una corriente constante de aire.
Rendimiento; 0.54 gramos (46%)
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6# ppm): d = 16-14 (s, br,
0.7H, acídico), 13-ll(s, br, 0.7, acídico), 7.57(d, 3J = 9.1 Hz, 1H, aroma H-4), 7.11(d, 4J = 1.7 Hz, 1H, aroma H-7), 7.07 (dd, = 9.1 Hz, 4J = 1.7 Hz, 1H, aroma H-5), 3.90(2, 3H, CH3N),
3.86(t, 3<J = 6.7 Hz, 4H, 2x NCH2CH2C1), 3.80(t, 3J = 6.7 Hz, 4H, NCH2CH2C1), 3.16(t, 3J = 7.6 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-COOH), 2.41(t, 3J = 7.2 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-COOH), 2.02(m, 2H, CH2-CH2-CH2-COOH); los protones acídicos disminuyeron en intensidad, presumiblemente debido al intercambio de solvente.
13C-{¾}-NMR (125 MHz, DMS0-d6, ppm): d = 174.1
(COOH), 152.1(aroma CN2), 145.8 (aroma CN(CH2CH2C1)2),
134.7(aroma), 122.3(aroma), 115.0(aroma C-4), 113.1 (aroma C-5), 94.5(aroma C-7), 53.0(N(CH2CH2C1)2), 41.7(N(CH2CH2C1), 33.0(CH2- CH2-CH2-COOH), 31.3(CH3), 24.0(CH2-CH2-CH2-COOH), 21.7(CH2-CH2-CH2-COOH).
IR (KBr): vea espectro; número de ondas = 1719
(COOH).
Contenido de agua mediante la valoración Karl-Fischer: 3.8% (contenido de agua calculado para 6-iso-bendamustina hidrocloruro conteniendo una molécula de agua por molécula: 4.4%).
Contenido de cloruro mediante valoración: 8.5%
(contenido de cloruro calculado para mono-hidrocloruro: 8.6%).
HPLC-pureza: 98.6% área relativa.
NMR-pureza: >99% (calculado para 6-iso-bendamustina HCl H2O).
LC-MS (ESI+): ver TIC con espectro, m/z = 358.1 (M - Cl - H20; 100% intensidad relativa).
Punto de fusión (no corregido): 174 - 176.5 grados centígrados (conducido manualmente con un microscopio de punto de derretido; derretido intermedio/re-cristalización no fueron visibles).
DSC (tasa de calentamiento: 10 K por minuto): primer pico de derretido a 112.4 grados centígrados (inicio:
106.1 grados centígrados); un mínimo de re-cristalización a 119.8 grados centígrados (inicio: 117.1 grados centígrados); un segundo pico de derretido a 187.7 grados centígrados (inicio:
185.2 grados centígrados).
Los datos de difracción de rayos X de polvo (XRD) de diez señales más intensas (20 y D valores redondeados al segundo lugar decimal, los valores I/I0 son redondeados a un primer lugar decimal):
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula IX o una sal del mismo, en donde Ri es alquilo, arilo o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno, o arilalcanediilo; Uc e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo bis(2-cloroetilo)amino está unido en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzamidazole.
2. El compuesto de la fórmula IX tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque el compuesto está en la forma de una sal, y particularmente en la forma de un hidrato.
3. El compuesto de la fórmula IX tal y como se reivindica en la cláusula 2, caracterizado porque la sal comprende 0.6 a 1.4 mol de agua relativo a un mol del compuesto, y particularmente 0.8 a 1.2 mol de agua en relación a 1 mol del compuesto.
4. El compuesto de la fórmula IX tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque el compuesto está en la forma de una sal de adición de base en la cual la base es seleccionado del grupo que consiste de hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de zinc, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, dietilamina, trietilamina, etanolamina, (2-aminoetanol), dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), trietanolamina (2,2',2''-nitrilotris(etanol)), etilendiamina, piperazina, piperidina, pirrolidina, piridina, morfolina, 1 H-imidazole, N-metilo-glucamina, L-lisina, colina, L-arginina, benetamina, 4-(2-hidroxietilo)-morfolina, trometamina, 2-(dimetilamino)etanol (Deanol), 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina, 2-(dietilamino)-etanol, benzatina, hidrabamina y betaína.
5. Un compuesto de la fórmula VIII o una sal del mismo, (viii), en donde Ri y R3 son independientemente uno de otro seleccionados de alquilo, arilo, o alquilarilo, R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno, o arilalcanediilo; Yi e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo bis(2-cloroetilo)amino está unido en la posición 4, 6 ó 7 a la estructura de anillo de benzimidazole; opcionalmente, R3 es sustituido con una mitad amina-NR5R6 en la cual R5 y R6 independientemente una de otro representan alquilo sustituido o no sustituido o Rs y R6 juntos representan una cadena de alquilo C3-C7 formando una estructura de anillo de 4 a 8 miembros junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6, en donde uno o más átomos de carbono en dicha estructura de anillo es/son opcionalmente reemplazados por (a) heteroátomo(s) seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno (N), oxígeno (O) o sulfuro (S).
6. Un compuesto de la fórmula VII o una sal de adición de ácido del mismo, (Vil), en donde Ri y R3 son independientemente uno de otro seleccionados de alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno o arilalcanediilo; Yi e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo bis(2-hidroxietilo)amino está unido en la posición 4, 6 ó 7 de la estructura de anillo de benzimidazole; opcionalmente, R3 es sustituido con una mitad amina -NR5R6 en la cual R5 y R6 independientemente uno de otro representan alquilo sustituido o no sustituido, o R5 y R6 juntos representan una cadena de alquilo C3-C7 formando una estructura de anillo de 4 a 8 miembros junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6, en donde uno o más átomos de carbono en dicha estructura de anillo es/son opcionalmente reemplazaos por (a) un heteroátomo o heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno (N), oxígeno (O) o sulfuro (S).
7. Los compuestos tal y como se reivindican en una cualquiera de las cláusulas 1 a 6, caracterizados porque por lo menos por una característica estructural (A) a (D): (A) Rx es alquilo Ci-C6 R2 es alcanediilo Cx-C6 e Yx e Y2 representan oxígeno; y particularmente Rx es alquilo Cx-C4, R2 es alcanediilo Cx-C4, e Yx e Y2 representan oxígeno; (B) Rx es alquilo Cx-C3, R2 es alcanediilo Cx-C3, e Yx e Y2 representan oxígeno; (C) Rx es metilo, R2 es propanediilo, e Yx e Y2 representan oxígeno; y (D) en compuestos de las fórmulas VIII y VII, R3 es alquilo Cx-C3, y particularmente etilo.
8. Los compuestos de las fórmulas VIII o VII tal y como se reivindican en una cualquiera de las cláusulas 5 a 7, caracterizados porque R3 es sustituido con una mitad amina-NR5R6 en la forma de una estructura de anillo formada por R5 y R6 junto con el nitrógeno localizado entre R5 y R6, en donde dicha estructura de anillo está caracterizada por lo menos por una de las características estructurales (i) a (v): (i) un átomo de carbono es reemplazado con un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, particularmente un átomo de oxígeno; (ii) un átomo de nitrógeno adicional es sustituido (-NR7-) o no sustituido (NH-), particularmente sustituido con R7 seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo, y más particularmente con alquilo; (iii) la estructura de anillo está en la forma de un amillo de 5- o de 6- miembros, y particularmente un anillo de 6 miembros; (iv) la estructura de anillo es seleccionada del grupo que consiste de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolino, particularmente piperazina o morfolino, y más particularmente morfolino; (v) los átomos de la estructura de anillo pueden no ser sustituidos o el ser sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, alquilsulfido Ci-C4, amino no sustituido (-NH2), dialquilamino en el cual el alquilo es alquilo Ci-C4; particularmente alquilo Ci-C4 o alcoxi Ci-C4; y más particularmente la estructura de anillo es no sustituida.
9. Los compuestos de las fórmulas IX, VIII o VII tal y como se reivindican en una cualquiera de las cláusulas 1 a 8, caracterizados porque los compuestos están en la forma de una sal de adición ácido en la cual el ácido es seleccionado del grupo que consiste de ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido glutámico, (+)-L-ácido tartárico, ácido cítrico, (-)-L-ácido málico, ácido DL-ácido láctico, ácido L-ascórbico, ácido succínico, ácido adípico, ácido acético, ácido esteárico, ácido carbónico, ácido tiociánico, ácido glicerol-fosfórico, ácido L-aspártico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido D-glucurónico, ácido glicólico, ácido D-glucoheptónico, ácido hipúrico, ácido D-glucónico, ácido glutárico, ácido sebásico, ácido cáprico (decanóico), ácido láurico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido nicotínico, ácido propiónico, ácido caprílico (octanóico), ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido cielámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, 2-ácido hidroxi etanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido panóico (ebónico), ácido 2-oxoglutárico, ácido 1-hidroxi- 2-naptóico, ácido malónico, ácido gentísico, ácido lactobiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido oleico, ácido (+)-camfórico, ácido isobutírico y ácido orótico.
10. Los compuestos de las fórmulas IX u VIII tal y como se reivindican en una cualquiera de las cláusulas 1 a 9, caracterizados porque están en la forma de su ácido/base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para usarse en el tratamiento terapéutico de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de leucemia de célula T aguda, eritroleucemia, osteosarcoma Ewing, carcinoma de mama (dependiente de hormona), carcinoma cérvix, cáncer colorectal, méduloblastona, glioblastoma y astrocitoma, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de un nodo linfa subclavicular), carcinoma bronquial de célula grande, adenocarcinoma colorectal y osteosarcoma; y particularmente seleccionadas del grupo que consiste de leucemia de célula T aguda, eritroleucemia, osteosarcoma Ewing, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de un nodo linfa subclavicular), carcinoma bronquial de célula grande, adenocarcinoma colorectal y osteosarcoma; y más particularmente seleccionado del grupo que consiste de osteosarcoma Ewing, melanoma maligno, carcinoma pancreático, cáncer de próstata (metástasis de un nodo de linfa subclavicular), adenocarcinoma colorectal y osteosarcoma.
11. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V o una sal de adición ácido del mismo, en donde Ri representa alquilo, arilo, o alquilarilo; R2 es alcanediilo, arileno, alquilarileno o arilalcanediilo; y R3 representa H, alquilo, arilo o alquilarilo, Y3 e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, en donde el grupo nitro está sujetado en la posición 4, 6 y 7 de la estructura de anillo de benzimidazole, o una sal de adición de ácido del mismo, en el cual el proceso de un compuesto de la fórmula II (H). en donde Ri es definido como se indicó anteriormente, y el grupo nitro está sujetado a una cualquiera de las posiciones 3, 4 y 6 de la mitad anilina, en donde R3 representa alquilo, arilo o alquilarilo, se reacciona con un compuesto de la fórmula III1 — (III’) en donde R2, Yi e Y2 son como se definió arriba, R3' representa alquilo, arilo o alquilarilo y R4 se selecciona del grupo que consiste de -Y2-H, cloro(-Cl) y -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3', o en donde R3 representa H, un compuesto de la fórmula II es reaccionado con un compuesto de la fórmula III2 o un compuesto de la fórmula III3 en donde R2, Y¡ e Y2 son definidos como se indicó arriba, y R4' independientemente uno de otro representa -Y2-H o cloro(-C1), particularmente ambos R4' representan -Y2-H o uno R4' = -Y2-H y el otro R4' = cloro(-Cl), y más particularmente ambos R4' = -Y2- H, con la condición de que en el caso del compuesto de la fórmula III3 en el cual ambos R4' = cloro, el grupo de cloro que ·no formó una amida con el compuesto de amina de la fórmula II es hidrolizado a fin de convertir dicho grupo de cloro a un grupo hidroxilo (-0H).
12. El proceso tal y como se reivindica n la cláusula 11, caracterizado porque dicho proceso se lleva a cabo sin aislamiento de un compuesto intermedio de la fórmula IV, (iv), en donde R1 representa alquilo, arilo o alquilarilo; R2 representa alcanediilo, arileno, alquilarileno, o arilalcanediilo; y R3 representa H, alquilo, arilo o alquilarilo; Y1 e Y2 independientemente uno de otro representan oxígeno o sulfuro, o una sal de adición de ácido del mismo.
13. El proceso tal y como se reivindica en la cláusula 11 ó 12, caracterizado porque Rx es alquilo Ci-C3, R2 es alcanediilo Ci-C3, R3 es H o alquilo Ci-C3, e Yi e Y2 representan oxígeno; y particularmente Ri es metilo, R2 es propanediilo, R3 es H o etilo e Yx e Y2 representan oxígeno; y/o en un compuesto de la fórmula III1, III2 y III3, Yi e Y2 representan oxígeno; y/o en compuesto de la fórmula III1, R4 = -Y2-CYX-R2-CYX-Y2-R3'
14. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IX, de la fórmula VIII o de la fórmula VII de acuerdo a *> * 64 una cualquiera de las cláusulas 1 a 10, caracterizado porque el proceso comprende los pasos de: (a) preparar un compuesto de la fórmula V de 5 acuerdo a un proceso de una cualquiera de las cláusulas 10 a 12; y (b) además convertir el compuesto a la fórmula V a uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas IX, VIII o 10 VII.
15. Una composición farmacéutica para la administración oral y/o parenteral que comprende un compuesto de la fórmula IX y/o de la fórmula VIII de acuerdo a una cualquiera 15 de las cláusulas 1 a 10 en la forma de su base/ácido libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente o agentes activos farmacéuticamente y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. R E S U M E N La presente invención se refiere a derivados de bendamustina y compuestos relacionados de las fórmulas (VII), (VIII) y (IX), y los usos médicos de los mismos en particular en terapia contra el cáncer.
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