BR112014031556B1 - derivados de bendamustina e compostos relacionados, e uso médico dos mesmos na terapia do câncer - Google Patents
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Abstract
derivados de bendamustina e compostos relacionados, e uso médico dos mesmos na terapia do câncer a presente invenção refere-se a derivados de bendamustina e compostos relacionados de fórmula geral (vii), (viii) e (ix), e usos médicos dos mesmos, em particular, na terapia do câncer.
Description
[001 ]A presente invençãe refere-se a derivadas de bendamustina e campastes relacienades, e seus uses médicas.
Antecedentes da invençãe [002]Bendamustina (name IUPAC: ácida 4-{5-[bis(2-claroetil)amina]-1-metil1 H-benzimidazal-2- il} butanóica) tenda a fórmula estrutural
Cl é uma mastarda de nitrogênio, pertencente à família de fármacas chamadas agentes alquilantes. A bendamustina demanstrau ser eficaz na tratamenta de leucemias linfocíticas crônicas e linfamas. A bendamustina é narmalmente usada na sua farma de sal de claridrata, cama agente ativa. Na entanta, a eficácia em termas de citataxicidade e/au citastaticidade é uma questãa desafiadara e um problema crítica.
[003]Canvencianalmente, a bendamustina (HCI) é preparada par um processa tal cama, par exempla, divulgada em DD 34727 e J. Chen et al, Org. Processa
Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072. Par autro lada, DD 34727 descreve derivadas de claridrata de bendamustina tenda as seguintes fórmulas estruturais
em que as derivadas nas quais a cadeia de carbana que liga a fraçãa de
2/34 ácido carboxílico à estrutura de anel de benzimidazol é encurtada por uma unidade metileno e estendida por uma unidade de metileno, respectivamente. No entanto, as atividades antiproliferativas dos homólogos de damustina inferiores e superiores acima mencionados não foram relatadas.
[004]Há ainda uma necessidade para derivados de bendamustina, e, portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer compostos relacionados com bendamustina com propriedades e efeitos terapêuticos úteis, e os usos terapêuticos dos mesmos.
Sumário da invenção [005]O objetivo é solucionado por um composto da fórmula IX, um composto de fórmula VIII, um composto de fórmula VII, processo, e uma composição farmacêutica, as modalidades preferenciais são apresentadas abaixo e nas subreivindicações.
[006]Vários aspectos, características vantajosas e modalidades preferenciais da presente invenção, tal como resumidos nos seguintes itens, respectivamente isoladamente ou em combinação, contribuem para resolver o objetivo da invenção:
[007](1) Um composto de fórmula IX
ou um sal do mesmo em que Ri é alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; Yi e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 grupo bis(2-cloroetil)amino está ligado à posição 4, 6 ou 7 da estrutura de anel de benzimidazol.
[008]Os termos alquil e alcanodi-il como usados no presente documento significam hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos que possuem um signifi
3/34 cado típico, e particularmente, de 1 a 12 átomos de carbono, e particularmente, de 1 a 8 átomos de carbono e, mais particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono.
[009]0 termo aril(eno) como usado no presente documento significa arilas de hidrocarboneto tendo um significado típico, e particularmente, de 3 a 12 átomos de carbono, e particularmente, anéis de seis membros simples ou condensados, mais particularmente, fenil.
[010]Os termos alquilaril(eno) e arilalcano(di-il), tal como usados no presente documento, significam que as frações de aril(eno) acima referidas são incorporadas nas frações de alquil ou alcanodi-il lineares ou ramificadas acima mencionadas ou em uma das extremidades proximal e distai da cadeia de alquil ou alcanodi-il ou entre as cadeias de alquil ou alcanodi-il. Por exemplo, para Ri, extremidade proximal significa adjacente ao átomo de nitrogênio do anel de benzimidazol do composto de fórmula I, enquanto distai significa o carbono terminal da fração de alquil ou aril que é mais distante do referido átomo de nitrogênio. Por extremidade proximal R2 quer-se dizer adjacente a -CYr do grupo de ácido carboxílico -CYi-Y2-do composto de fórmula IX, enquanto distai significa 0 carbono terminal da fração de alquil ou alcanodi-il, que é mais distante a partir da referida fração -CY1-.
[011 ]O grupo bis(2-cloroetil)amino está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol. A seguinte fórmula estrutural IX'
(IX’) mostra um exemplo em que 0 grupo bis(2-cloroetil)amino está na posição-6. Em outros exemplos, em vez da posição-6, 0 grupo bis(2-cloroetil)amino está correspondentemente ligado quer na posição 4 ou 7.
[012]De preferência, 0 sal do composto de fórmula IX representa um sal far
4/34 maceuticamente aceitável.
[013](2) O composto da fórmula IX, de acordo com o item (1), em que o grupo bis(2-cloroetil)amino está fixo na posição 6 da estrutura do anel de benzimidazol.
[014](3) O composto da fórmula IX, de acordo com o item (1) ou (2), em que Ri é C1-C3 alquil, R2 representa C1-C3 alcanodi-il, Y1 e Y2 representam oxigênio.
[015]Quanto ao significado do termo alquil, alcanodi-il, é feita referência às explicações no item (1) acima.
[016](4) O composto de fórmula IX, de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que R1 é metil, R2 é propanodi-il, Y1 e Y2 representam oxigênio.
[017](5) O composto definido no item (4) tem a fórmula estrutural
Cl ci (IX).
[018]No que se segue, os compostos de fórmula IX tendo substituintes R1, R2, Y1 e Y2 como definidos no item (4) são denominados iso-X-bendamustinas, em que X indica a posição da fração N-perdida do grupo (bis(2-cloroetil)amino) com a estrutura de anel de benzimidazol do composto de fórmula IX, ou seja, indica quer a posição 6- ou 4- ou 7-, Por exemplo, um composto de fórmula geral IX em que a fração N-perdida está fixa à posição 6- da estrutura do anel de benzimidazol representa 6-iso-bendamustina.
[019]O termo bendamustina convencional usado a seguir significa bendamustina tendo a fórmula estrutural
Cl
Cl em que a a fração N-perdida está na posição 5 da estrutura do anel de ben
5/34 zimidazol. O composto de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o composto de fórmula IX está sob a forma de um sal de adição de base em que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de zinco, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, dietilamina, trietilamina, etanolamina (2-aminoetanol), dietanolamina (2,2,-iminobis(etanol)), trietanolamina (2,2’,2”-nitrilotris(etanol)), etilenodiamina, piperazina, piperidina, pirrolidina, piridina, morfolina, IH-imidazol, N-metilglucamina, L-lisina, colina, L-arginina, benetamina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, trometamina, 2-(dimetilamino)etanol (Deanol) 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 2-(dietilamino)etanol, benzatina, hidrabamina e betaína; ou o composto de fórmula IX está sob a forma de um sal de adição de ácido de acordo com o item (18).
[020](6) O composto de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o composto de fórmula IX está sob a forma de um sal, de preferência, um sal que compreende 0,6 a 1,4 mol de água em relação a 1 mol do composto de fórmula geral IX, com mais preferência, 0,8 a 1,2 mol de água, ainda com mais preferência, o sal compreendendo água está sob a forma de um hidrato.
[021]A frase compreendendo água tal como é usada no presente documento, significa que o composto de fórmula IX acima indicado compreende as quantidades de água apesar da secagem (extensiva) (por exemplo, por meio de secagem em vácuo e/ou sob aquecimento). Esta água pode ser simplesmente adsorvida à molécula, ou pode ser incorporada na rede cristalina da mesma.
[022]O termo hidrato especifica um aduto sólido cristalino em que uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água é incorporada na rede de cristal do referido sólido cristalino. O hidrato do composto de fórmula IX pode ser livre de solvente orgânico mas, adicionalmente, pode ter opcionalmente solvente(s)
6/34 orgânico incorporado.
[023]De preferência, um sal farmaceuticamente aceitável do composto cristalino de fórmula geral IX’”
(IX’) [024]representa o cloridrato de 6-iso-bendamustina, com mais preferência, este composto representa um hidrato. Ainda com mais preferência, o referido composto de fórmula geral IX' exibe um padrão de difração de raios-X (DRX) tendo pelo menos sinais nos seguintes valores 2Θ (±0,5°, respectivamente):
| 2 teta[°| | 7,38 | 10,01 | 13,18 | 13,75 | 14,96 | 15,34 | 18,47 | 22,27 | 24,63 | 26,53 |
[025](7) Um composto de fórmula VIII
(VIII), ou um sal do mesmo em que Ri e Rs são independentemente um do outro selecionados a partir de alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodiil; Y1 e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 grupo bis(2-cloroetil)amino está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura de benzimidazol; opcionalmente, R3 é substituído com uma fração de amina -NRsRe em que Rs e Re independentemente um do outro, representam alquil substituído ou não substituído ou R5 e R6 juntos representam uma cadeia de C3-C7 alquil formando uma estrutura do anel de 4 a 8 membros, em conjunto com 0 nitrogênio localizado entre Rs e Re, em que um ou mais átomos de carbono na referida estrutura de anel
7/34 é/são opcionalmente substituído por (a) heteroátomo(s) selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).
[026]Quanto ao significado dos termos alquil, alcanodi-il, aril(eno), alquilaril(eno), e arilalcano(di-il), é feita referência às explicações feitas sob o item (1) acima. No que se refere à posição do grupo bis(2-cloroetil)amino no anel de benzimidazol do composto de fórmula (VIII), as explicações feitas para o grupo bis(2cloroetil)amino do composto de fórmula IX no item (1) aplicam-se da mesma forma.
[027]De preferência, o substituinte de amina opcional -NR5R6 é localizado na extremidade distai de R3 que é mais distante de Y2 da fração -CY1-Y2-. A seguinte fórmula estrutural VIII’
(VIII') [028]ilustrativamente mostra um exemplo em que R3 representa etileno, e a fração de amina -NR5R6 está localizada no átomo de carbono da fração de etileno, que é mais distante de Y2 da fração -CY1-Y2-. Em outros exemplos, em vez de etileno, R3 representa uma fração selecionada a partir do grupo geral que consiste em alcanodi-il, arileno ou alquilarileno ou arilalcanodi-il.
[029]De preferência, 0 sal do composto de fórmula VIII representa um sal farmaceuticamente aceitável.
[030](8) Um composto de fórmula VII
(VII), ou um sal de adição de ácido do mesmo em que R1 e R3 são independentemente um do outro selecionados a partir de alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalca8/34 nodi-il; Yi e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que o grupo bis (2-hidroxietil)amino está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura de anel de benzimidazol; opcionalmente, R3 é substituído com uma fração de amina NR5R6 em que R5 e Re independentemente um do outro representam alquil substituído ou não substituído ou R5 e R6 juntos representam a cadeia C3-C7-alquil que forma uma estrutura em anel de 4 a 8 membros em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6, em que um ou mais átomos de carbono na referida estrutura de anel é/são opcionalmente substituído(s) por (a) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em nitrogênio (N), oxigênio (o) ou enxofre (S).
[031]Quanto ao significado dos termos alquil, alcanodi-il, aril(eno), alquilaril(eno), e arilalcano(di-il), é feita referência às explicações feitas sob o item (1) acima. No que se refere à posição do grupo bis(2-hidroxietil)amino no anel de benzimidazol do composto de fórmula (VIII), as explicações feitas para o grupo bis(2cloroetil)amino do composto de fórmula IX no item (1) aplicam-se da mesma forma.
[032](9) O composto de acordo com o item (7) ou (8), em que R3 é substituído com substituinte amina -NR5R6 em que R5 e R6 independentemente um do outro, representam C1-C4 alquil ou formam uma estrutura em anel de 5 a 7 membros em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6.
[033](10) O composto de acordo com qualquer um dos itens (7) a (9), em que R5 e R6 são os mesmos e representam C1-C3 alquil ou R4 e R5 formam uma estrutura de anel de 5- a 7- membros em conjunto com o átomo de nitrogênio localizado entre R5 e Re.
[034](11) O composto de acordo com qualquer um dos itens (7) a (10), em que, na estrutura do anel formado por R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6, um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio, de preferência, um átomo de oxigênio.
[035](12) O composto de acordo com o item (11), em quena estrutura de
9/34 anel formada por R5 e Re, um outro átomo de nitrogênio é substituído (-NR7)- ou não substituído (-NH-), de preferência, substituído com R7 selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, aril, alquilaril ou arilalquil, com mais preferência, com alquil.
[036]Quanto ao significado dos termos alquil, aril, alquilaril ou arilalquil, é feita referência às explicações no item (1) acima. O composto de acordo com qualquer um dos itens (7) a (12), em que a estrutura de anel formada por R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6 está sob a forma de um anel de 5 ou 6 membros, de preferência, um anel de 6 membros.
[037](14) O composto de acordo com qualquer um dos itens (7) a (13), em que a estrutura de anel formada por R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 é R6 é selecionada a partir do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, de preferência, piperazina ou morfolina, com mais preferência, morfolina.
[038](15)O composto de acordo com qualquer um dos itens (7) a (14), em que os átomos da estrutura do anel formados por R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6 podem ser não substituídos, ou substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquil sulfeto, amino não substituído (-NH2), dialquilamino em que alquil é C1-C4 alquil; de preferência, C1-C4 alquil ou C1-C4 alcóxi; com mais preferência, a estrutura de anel é não substituída.
[039](16) O composto de fórmula VII ou VIII, de acordo com qualquer um dos itens (7) a (15), em que R1 é C1-C3 alquil, R2 é um C1-C3 alcanodi-il, R3 é C1-C3 alquil, e Y1 e Y2 representam oxigênio.
[040](17) O composto de fórmula VII ou VIII, de acordo com qualquer um dos itens (7), (8) e (16), em que Ri representa um grupo metil, R2 é propanodi-il, R3 é etil, Y1 e Y2 representam oxigênio; opcionalmente, R3 é substituído com -NR5R6 em que R5 e R6 formam uma fração de morfolina juntamente com o átomo de nitrogênio lo
10/34 calizado entre Rs e Re.
[041 ]O composto de fórmula VIII definido no item (17) em que Rs é substituído com -NRsRe sob a forma de uma fração de morfolina que tem a fórmula estrutural
Cl
[042](18) Os compostos da fórmula de acordo com qualquer um dos itens anteriores, em que o composto de fórmula IX, VIII ou VII está sob a forma de um sal de adição de ácido, em que o ácido é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido glutâmico, ácido (+)-L-tartárico, ácido cítrico, ácido (-)-L-málico, ácido DL-láctico. ácido Lascórbico, ácido succínico, ácido adípico, ácido acético, ácido esteárico, ácido carbônico, ácido tiociânico, ácido glicerol-fosfórico, ácido L-aspártico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido D-glucurônico, ácido glicólico, ácido Dglucoheotônico, ácido hipúrico, ácido D-glucônico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido cáprico (decanóico), ácido laurico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido benzóico, ácido nicotínico, ácido propiônico, ácido caprílico (octanóico), ácido naftaleno1,5-dissulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido ciclâmico, ácido ptoluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido dodecil sulfúrico, ácido naftaleno-2sulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido oxálico, ácido 2-hidróxi etanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido panóico (embônico), ácido 2-oxoglutárico, ácido 1hidróxi-2-naftóico, ácido malônico, ácido gentísico, ácido lactobiônico, ácido (-)-Lpiroglutâmico, ácido oleico, ácido (+)-canfórico, ácido isobutírico e ácido orótico.
[043](19) Os compostos de fórmula IX e VIII de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) e (9) a (18) sob a forma do seu ácido/base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento terapêutico de doenças sele
11/34 cionadas a partir do grupo que consiste em leucemia de células T aguda, eritroleucemia, osteossarcoma de Ewing, (dependente de hormônios) carcinoma da mama, carcinoma do colo do útero, câncer colorretal, meduloblastoma, glioblastoma e astrocitoma, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, câncer da próstata (metástase de um nódulo linfático subclavicular), carcinoma brônquico de células grandes, adenocarcinoma colorretal e osteossarcoma;
de preferência, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em leucemia de células T aguda, eritroleucemia, osteossarcoma de Ewing, melanoma maligno, linfoma histocítico, carcinoma pancreático, câncer da próstata (metástase de nódulo linfático subclavicular), carcinoma brônquico de células grandes, adenocarcinoma colorretal, e osteosarcoma; com mais preferência, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em osteossarcoma de Ewing, melanoma maligno, carcinoma pancreático, câncer da próstata (metástase de nódulo linfático subclavicular), adenocarcinoma colorretal, e osteossarcoma.
[044](20) Um rocesso para a preparação de um composto de fórmula V
ou um sal de adição de ácido do meso, em que Ri representa alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; e R3 representa H, alquil, aril ou alquilaril; Y1 e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 grupo nitro está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol, ou um sal de adição de ácido do mesmo, em cujo processo um composto de fórmula II
12/34
(Π) em que Ri é definido como acima, e o grupo nitro está fixo a qualquer uma das posições 3, 4 e 6 da fração de anilina, quando Rs representa alquil, aril ou alquilaril, é reagido com um composto de fórmula III1
R4 R2
Yl R3' Y1 (IU1) em que R2, Y1 e Y2 são como definidos anteriormente, Rs’ representa um alquil, aril ou alquilaril e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Y2-H, cloro (-C1) e -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3’, ou quando Rs representa H, 0 composto de fórmula II é reagido com um composto de fórmula III2 ou um composto de fórmula III3
em que R2, Y1 e Y2 são como definidos anteriormente, e R4' independentemente um do outro representam -Y2-H ou cloro (C1), de preferência, ambos os R4' representam -Y2-H ou um de R4’ = -Y2-H e 0 outro R4’ = cloro (-C1), com mais preferência, ambos os R4' = Y2-H, com a condição de que no caso do composto de fórmula III3, no qual ambos os R4’ = cloro, 0 grupo de cloro que não forma uma amida com 0 composto de amina de fórmula II é hidrolizado de modo a converter 0 referido grupo de cloro para 0 gru
13/34 po hidróxi (-ΟΗ).
[045]Quanto ao significado dos termos alquil, alcanodi-il, aril(eno), alquilaril(eno) e arilalcano(di-il), é feita referência às explicações feitas no item (1) acima. No que se refere à posição do grupo nitro no anel de benzimidazol do composto de fórmula (V), as explicações feitas para o grupo bis(2-cloroetil)amino do composto de fórmula IX no item (1) aplicam-se de igual modo.
[046]No composto de fórmula II, o grupo nitro está fixo a qualquer uma das posições 3, 4 e 6 da fração de anilina, como indicado na seguinte fórmula estrutural exemplar II’ 5^^NH2
ÍY
O,N 4^2 N-R1
ΓΊ (ΙΓ) em que o grupo nitro está na posição 4. De preferência, o grupo nitro está localizado na posição 4 da fração de anilina do composto de fórmula II’.
[047]De preferência, o composto de fórmula III1 ou composto de fórmula III2 é aplicado, com mais preferência, o composto de fórmula III2.
[048](21) O processo de acordo com o item (20), em que o referido processo é realizado sem isolamento de um composto intermediário de fórmula IV
(IV) em que Ri representa alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; e R3 representa H, alquil, aril ou alquilaril; Y1 e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, ou um sal de adição de ácido.
14/34 [049](22) Ο processo de acordo com o item (20) ou (21), em que Ri é C1-C3 alquil, R2 é um C1-C3 alcanodi-il, Rs é H ou C1-C3 alquil, Yi e Y2 representam oxigênio.
[050](23) O processo de acordo com qualquer um dos itens (20) a (22), em que R1 é metil, R2 é propanodi-il, R4 é H ou etil e Y1 e Y2 representam oxigênio, de preferência, R1 é metil, R2 é propanodi-il, Rs é etil e Y1 e Y2 representam oxigênio.
[051](24) O processo de acordo com qualquer um dos itens (20) a (23), em que no composto de fórmula III1, III2 e III3, Y1 e Y2 representam oxigênio;
e/ou
R4 = -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3'.
[052]De preferência, 0 composto de fórmula III2 é 0 anidrido glutárico com a fórmula estrutural [053](25) O processo de acordo com qualquer um dos itens (20) a (24), em que composto de fórmula V’
em que R1 representa um grupo alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; Y1 e Y2 independentemente do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 nitro está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol, ou um sal de adição de ácido do mesmo, é ainda convertido para 0 composto de fórmula V
15/34
Ri αΝ
R2
Ν ^Y2-R3' Υ' (V) em que Ri, R2, Υ1, Υ2 e a posição do grupo nitro são definidos como anteriormente, e R3' representa alquil, aril ou alquilaril, ou um sal de adição de ácido do mesmo, por meio de transesterificação com um álcool de fórmula R3'-OH, em que R3' é definido como acima.
[054](26) O processo de acordo com 0 item (25), em que a transesterificação é realizada na presença de um doador de prótons, de preferência, um doador de próton inorgânico, com mais preferência, um doador de próton inorgânico selecionado a partir do grupo que consiste em ácido halogenídrico e ácido sulfúrico (H2SO4), mesmo com mais preferência, HCI ou H2SO4, em particular, H2SO4.
[055]O termo doador de prótons, como usado no presente documento, significa um ácido de Bronsted, que fornece a doação de próton(s).
[056](27) O processo de acordo com 0 item (25) ou (26), em que R3' é um C1-C3 alquil, de preferência, etil.
[057](28) Um processo para a preparação de um composto de fórmula IX, VIII ou VII de acordo com qualquer um dos itens (1) a (18), cujo processo compreende as etapas de:
a) preparação de um composto de fórmula V de acordo com um processo de qualquer um dos itens (20) a (27), e
b) conversão de outro composto de fórmula V para qualquer um dos compostos de fórmula IX, VIII ou VII.
[058]No que diz respeito ao significado dos termos alquil, alcanodi-il, aril(eno), alquilaril(eno), e arilalcano(di-il) e a posição do grupo bis(2cloroetil)amino no anel de benzimidazol do composto de fórmula IX, é feita referência
16/34 às explicações dadas no item (1) acima.
[059]No que se refere à posição do grupo bis(2-cloroetil)amino no anel de benzimidazol do composto de fórmula VIII, as explicações feitas para o grupo de bis(2-cloroetil)amino do composto de fórmula IX no item (1) se aplicam igualmente.
[060](29) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula IX e/ou VIII, de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) e (9) a (18) sob a forma do seu ácido/base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agente(s) farmaceuticamente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[061]O termo agente farmaceuticamente ativo, tal como usado no presente documento, significa qualquer ingrediente farmacêutico ativo destinado ao tratamento ou profilaxia de uma doença de um sujeito a ser tratado, especificamente mamíferos, tais como seres humanos. Em geral, entende-se que qualquer ingrediente farmacêutico ativo tem um efeito sobre as condições fisiológicas do sujeito.
[062]O termo excipiente farmaceuticamente aceitável como usado no presente documento significa qualquer, material farmacologicamente inativo, fisiologicamente inofensivo ou inerte compatível com as características físicas e químicas do agente ativo. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são geralmente conhecidos na técnica.
[063](30) A composição farmacêutica de acordo com o item (29) para administração oral e/ou parentérica.
Descrição detalhada da invenção [064]A presente invenção será agora descrita em mais detalhe por referência a outras modalidades e exemplos preferenciais e vantajosoas, que são, no entanto, apresentados apenas para fins ilustrativos e não devem ser entendidos como limitantes do escopo da presente invenção.
[065]De acordo com um aspecto da invenção, os compostos altamente de
17/34 sejáveis derivados de análogos de bendamustina são fornecidos sob a forma do composto de fórmula IX
ou sal do mesmo, em que Ri é alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; Y1 e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 grupo bis(2-cloroetil)amino está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol.
[066]Foi surpreendentemente verificado pela presente invenção, que as novas posições 4, 6 ou 7 da fração N-perdida nos derivados de iso-bendamustina do composto de fórmula IX fornecem uma alteração benéfica tanto dos efeitos eletrônicos quanto dos efeitos estéricos, em comparação com a bendamustina convencional em que a a fração N-perdida está na posição 5 da estrutura do anel de benzimidazol. Sem desejar se ater à teoria, acredita-se que estes efeitos eletrônicos e/ou estéricos alterados fornecem uma potência antiproliferativa boa ou mesmo melhorada do composto de fórmula IX, em comparação com a bendamustina convencional (HCI). Além disso, a potência antiproliferativa e ainda as propriedades úteis podem ser adicionalmente aperfeiçoadas e, eventualmente, melhoradas por seleções adequadas para os substituintes R1, R2, Y1 e Y2.
[067]De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula VII ou VIII
18/34
Cl Υή (VIII)
HO Y-, (VII), ou sais de adição de ácido (farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos, são fornecidos, em que Ri e Rs são independentemente um do outro selecionados a partir de alquil, aril ou alquilarili; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; Y1 e Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 grupo de bis (2-cloroetil)amino ou 0 grupo bis(2-hidroxietil) amino está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol; opcionalmente, R3 é substituído com uma fração de amina -NR5R6 em que Rs e Re independentemente um do outro, representam alquil substituído ou não substituído ou Rs e Re juntos representam uma cadeia de C3-C7 alquil formando uma estrutura do anel de 4 a 8 membros, em conjunto com 0 nitrogênio localizado entre Rs e Re, em que um ou mais átomos de carbono na referida estrutura de anel é/são opcionalmente substituído^) por (a) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).
[068]No que se refere aos compostos de fórmula VIII, sem desejar se ater à teoria, acredita-se que estes compostos exibem uma potência antiproliferativa boa ou mesmo melhorada em comparação com a bendamustina convencional. Em particular, acredita-se que os compostos de éster de fórmula VIII fornecem uma absorção celular melhorada em comparação com bendamustina na forma do ácido livre, devido a uma combinação melhorada de solubilidade em meio aquoso e aumento da passagem através das membranas celulares em comparação com a bendamustina (HCI). Assim, os compostos de fórmula VIII representam valiosos ingredientes ativos
19/34 farmacêuticos com uma melhor administração (oral, parentérica).
[069]Os compostos de fórmula VII representam compostos intermediários valiosos para a preparação de substâncias farmacêuticas ativas, tais como derivados de iso-bendamustina.
[070]De acordo com uma modalidade preferencial, qualquer um dos compostos de fórmulas IX, VIII e VII pode ser vantajosamente estruturalmente modificado pelas modificações estruturais (A) a (C), respectivamente, isoladamente ou em combinação:
(A) Ri representa um grupo alquil C1-C6, R2 é um C1-C6 alcanodi-il, Y1 e Y2 representam oxigênio; de preferência, R1 é C1-C4 alquil, R2 é um C1-C4 alcanodi-il, e Y1 e Y2 representam oxigênio;
(B) R1 é um C1-C3 alquil, R2 é um C1-C3 alcanodi-il, Y1 e Y2 representam oxigênio; e (C) Ri é metil, R2 é propanodi-il, Y1 e Y2 representam oxigênio. Deste modo, as seleções particularmente adequadas são determinadas para os substituintes R1, R2, Yi e Y2.
[071]De acordo com uma outra modalidade preferencial, nos compostos de fórmula VIII e VII, R3 é C1-C3 alquil, de preferência, etil. Desta forma, uma seleção particularmente adequada para R3 é determinada.
[072]De acordo com uma outra modalidade preferencial, nos compostos de fórmulas VIII e VII, R3 é substituído com uma fração de amina -NR5R6. De preferência, a referida franção de amina está na forma de uma estrutura de anel formada por R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6 e tem pelo menos uma das seguintes características estruturais (i) a (v), respectivamente, isoladamente ou em combinação:
(i) um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio, de preferência, um átomo de oxigênio;
20/34 (ii) um outro átomo de nitrogênio é substituído (-NR7)- ou não substituído (NH-), de preferência, substituído com R7 selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, aril, alquilaril ou arilalquil, com mais preferência, com alquil;
(iii) a estrutura de anel é sob a forma de um anel de 5 ou 6 membros, de preferência, um anel de 6 membros;
(iv) a estrutura de anel é selecionada a partir do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, de preferência, piperazina ou morfolina.
(v) os átomos da estrutura do anel podem ser não substituídos, ou substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquil sulfeto, amino não substituído (-NH2), dialquilamino em que alquil é C1-C4 alquil; de preferência, C1-C4 alquil ou C1-C4 alcóxi; com mais preferência, a estrutura de anel é não substituída.
[073]Sem desejar se ater à teoria, acredita-se que as modificações estruturais (i) a (v) fornecem modificações particularmente vantajosas em termos de solubilidade em solução aquosa e eficácia em termos de citotoxicidade.
[074]De acordo com uma modalidade particular da presente invenção, os compostos de fórmulas VIII e IX, na forma do seu ácido/base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados como um medicamento para o tratamento terapêutico de doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em leucemia aguda de células T (Jurkat, TI B-152), Eritroleucemia (HEL 92.1.7, TIB180), osteossarcoma de Ewing (SK-ESl, HTB-86), (hormônio dependente) carcinoma da mama (MCF-7, HTB-22), carcinoma do colo uterino (multifármaco resistente KBV1), o câncer colorretal, meduloblastoma (Daoy, HTB-186), glioblastoma (U-118mg, HTB-15; LN-18, CRL-2610) e astrocitoma (SW1783, HTB-13), melanoma maligno (SK-MeI3, HTB-69), linfoma histocítico (U-937; CRL-1593.2), carcinoma do pâncreas (Capan-1, HTB-80), câncer de próstata (metástase de um nódulo linfátco subclavicular) (clone LnCap FGC, CRL-1740), carcinoma brônquico de células grandes (NCI
21/34
Η460, HTB-177). adenocarcinoma colorretal (HT-29, HTB-38). osteossarcoma (MG63, CRL-1427), em que as siglas entre parênteses designam a linhagem de células e o número ATCC correspondente representativo das respectivas entidades cancerosas.
[075]Como um exemplo, a síntese de isômero de 6-iso-bendamustina de fórmula IX’” começando a partir do composto de fórmula VII é ilustrada no Esquema a seguir:
(VII) (IX')
Esquema 1 [076]Tal como pode ser observado a partir do Esquema 1, o composto de fórmula VII pode ser convertido no composto de fórmula VIII por meio de cloração, por exemplo, usando oxicloreto de fósforo como agente de cloração, e, em uma etapa subsequente, o composto de fórmula VIII é submetido à divagem de éster por meio de, por exemplo, HCI aquoso, a fim de se obter hidrato de cloridrato de 6-isobendamustina do composto de fórmula IX'.
[077]O composto precursor de fórmula VII pode ser preparado de forma eficiente, por exemplo, por meio da via sintética a partir de materiais prontamente disponíveis a partir de 4-nitrobenzeno-1,2-diamina (composto de fórmula I, tal como representado no Esquema 2 abaixo:
22/34
Mel
QsN
NH2 nhch3
H2SO4/EtOH v
Esquema 2 [078]De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto de fórmula V
Ri aN /^R2
N ^Y2-R3 Y' (V), ou um sal de adição de ácido do mesmo [079]em que Ri representa alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; e R3 representa H, alquil, aril ou alquilaril; Y1 e
Y2 independentemente um do outro, representam oxigênio ou enxofre, em que 0 grupo nitro está fixo na posição 4, 6 ou 7 da estrutura de anel de benzimidazol, ou um sal de adição de ácido do mesmo, [080]em cujo processo um composto de fórmula II
NH2
O2N-f
N-Rt
H (Π) [081 ]em que R1 é definido como acima, e 0 grupo nitro está fixo a qualquer uma das posições 3, 4 e 6 da fração de anilina, [082]quando R3 representa alquil, aril ou alquilaril, é reagido com um com
23/34 posto de fórmula III1 r4 ^R2
Yl R3'
Y1
[083]em que R2, Y1 e Y2 são definidos como anteriormente, R3’ representa um grupo alquil, aril ou alquilaril e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em Y2-H, cloro (-CI) e -Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3’, [084]ou quando R3 representa H, 0 composto de fórmula II é reagido com um composto de fórmula III2 ou com um composto de fórmula III3
(III2) or (III3) [085]em que R2, Y1 e Y2 são definidos como anteriormente, e R4' independentemente um do outro representam -Y2-H ou cloro (C1), de preferência, ambos os R4' representam, -Y2-H ou um de R4’ = -Y2-H e 0 outro de R4’ = cloro (-CI), com mais preferência, ambos os R4' = Y2-H, [086]com a condição de que no caso do composto de fórmula III3, no qual ambos os R4’ = cloro, 0 grupo de cloro que não forma uma amida com 0 composto amina de fórmula II é hidrolizado de modo a converter 0 referido grupo de cloro para 0 grupo hidróxi (-OH).
[087]Foi surpreendentemente verificado pelos inventores que 0 composto de fórmula II forma prontamente uma estrutura de imidazol do composto de fórmula V, quando 0 mesmo reage com um composto de fórmula III1, III2 ou III3. Em particular, 0 grupo nitro na posição 3, 4 e 6 do composto de fórmula II fornece a reatividade do grupo amino do composto de fórmula II significativamente melhorada em comparação com, por exemplo, N2-metil-4-nitro-1,2-diamina que tem a fórmula estrutural (em que as posições do anel de benzeno são indicadas com os respectivos números)
24/34
[088]que é tipicamente aplicado como material de partida para sintetizar a fração de benzimidazol da bendamustina convencional. No entanto, quando a reação de N2-metil-4-nitro-1,2-diamina com anidrido glutárico, devido à fraca reatividade relativa de N2-metil-4-nitro-1,2-diamina, nenhuma estrutura de anel de benzimidazol é formada, em vez disso, um composto de amida com a fórmula estrutural °2N N H γζχ^γ°Η
LAnho o
I [089]é isolado, como se depreende, por exemplo, a partir dos documentos do estado da técnica DD 34727 e J. Chen et al., Org. Processo Res. Dev. 2011, 15, p. 1063-1072. Em contraste com o processo do estado da técnica acima mencionado, o presente processo torna possível dispensar o isolamento de um composto de amida intermediário, certamente, devido à melhoria da reatividade do composto de fórmula II, devido a efeitos eletrônicos e/ou estéricos conferidos por meio do grupo nitro na posição 3, 4 e 6, da fração de anilina, um composto de imidazol de fórmula V pode ser obtido diretamente. Esta constatação sugere que - em comparação com bendamustina convencional - os efeitos eletrônicos, bem como os estéricos se tornarão também significativos em termos de atividade farmacológica e, opcionalmente, outras propriedades de um composto de fórmula geral IX preparado a partir do composto de fórmula V.
[090]De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, um processo para a preparação de um composto de fórmula IX, VIII ou VII de acordo com qualquer um dos itens (1) a (11) é fornecido, cujo processo compreende as etapas de:
a) preparação de um composto de fórmula V de acordo com um processo de qualquer um dos itens (13) a (20), e
25/34
b) conversão de outro composto de fórmula V para qualquer um dos compostos de fórmula IX, VIII ou VII.
[091]No que se refere a este aspecto da invenção, devido à introdução de um substituinte que pode ser convertido em um grupo N-perdido (bis(2cloroetil)amino) na posição 4, 6 ou 7 da estrutura de anel de benzimidazol do composto de fórmula V em um estágio precoce da via sintética, as etapas reacionais subsequentes para converter o composto de fórmula V a um isômero de bendamustina do composto de fórmula IX podem ser realizadas analogamente às etapas de reação conhecidas no estado da técnica para a preparação de bendamustina convencional. Ou seja, as referidas etapas de reação subsequentes não requerem modificações laboriosas de condições de reação e/ou via de reação.
[092]De acordo com outro aspecto da invenção, uma composição farmacêutica é fornecida a qual compreende o composto de fórmula IX e/ou o composto da fórmula VIII sob a forma do seu ácido/base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agente(s) farmaceuticamente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[093]De preferência, um excipiente(s) farmaceuticamente aceitável adequado é/são selecionados a partir do grupo que consiste em ligantes, agentes de desintegração, polímeros em volume, ligantes, lubrificantes e conservantes, sem ser limitante aos mesmos.
[094]O termo ligante, tal como usado no presente documento, significa um agente de ligação, que melhora a aderência entre as partículas do agente farmaceuticamente ativo.
[095]O termo desintegrante, tal como usado no presente documento, significa um agente para fornecer a desintegração rápida de uma composição farmacêutica em fragmentos menores, quando em contato com água, em que a dissolução da composição farmacêutica e, em particular, de um agente ativo farmaceuticamente
26/34 compreendido na mesma é melhorada.
[096]O termo polímero de base, tal como usado no presente documento, significa um agente de enchimento polimérico, que é tipicamente adicionado a uma composição farmacêutica em quantidades adequadas.
[097]Os termos deslizantes e lubrificantes tal como usados no presente documento significam componentes que atuam como auxiliares de formulação e dos processamentos.
[098]O termo conservantes, tal como usado no presente documento significa uma substância ou mistura de substâncias que impede a decomposição de uma composição farmacêutica, por exemplo, decomposição microbiana ou bacteriana.
[099]Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção. Eles são fornecidos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Os exemplos e modificações ou outros equivalentes se tornarão evidentes para os versados na técnica à luz de toda a presente divulgação.
Exemplos
Exemplo 1: N2-metil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina (II’)
N2-metil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina que possui a fórmula estrutural
foi preparado como se segue:
[0100]Um balão de fundo redondo de 500 mL foi carregado com 4nitrobenzeno-1,2-diamina (40,0 g, 260 mmol), iodeto de metila (13 mL, 210 mmol) e DMF (300 mL). Solução saturada de carbonato de sódio (60 mL) foi adicionada com agitação e a mistura foi agitada durante 18 horas. Após filtração a solução foi concentrada até à secura em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila/heptanos = 7:3) para produzir N2-metil-4-nitrobenzeno1,2-diamina sob a forma de um óleo vermelho. Rendimento: 27,9 g (63%).
27/34 [0101]1H RMN (500 ΜΗζ, DMSO-Ó6): δ = 7,50 (dd, 1 Η, 4J = 2,8 Ηζ, 3J = 8,7 Ηζ, Η-4), 7,10 (d, 1 Η, 4J = 2,8 Ηζ, Η-6), 6,55 (d, 1 Η, 3J = 8,7 Ηζ, Η-3), 6,12 (s, 2Η, ΝΗ2), 5,20 (q, 1 Η, 3J = 5,0 Ηζ, ΝΗ), 2,78 (d, 3Η, V = 5,0 Ηζ, CH3).
[0102]13C RMN (126 ΜΗζ, DMSO-d6): δ = 143,6, 137,2, 136,4 (C), 115,6,
110,5, 102,6 (CH), 29,8 (CH3).
[0103]LC-MS (EST): m/z = 166 (M - H+).
Exemplo 2: Ácido etil 4-(1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butanóico (Vj [0104]Ácido etil 4-(1-metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butanóico que têm a fórmula estrutural
COOH (V) [0105]foi preparado como se segue:
[0106]N2-Metil-4-nitrobenzeno-1,2-diamina (9,65 g, 57,7 mmol) foi misturado com acetato de etila (170 ml) e anidrido glutárico (7,47 g, 65,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a refluxo durante 5,5 h, e um precipitado amarelo-laranja foi observado após 1 h a partir da solução de reação laranja. Em seguida, a suspensão foi resfriada em gelo durante 45 min, seguido por filtração a vácuo. O precipitado recolhido foi lavado com EtOAc resfriado em gelo (3x5 ml) e EtOH resfriado com gelo (2x5 ml) para se obter 6,16 g (41%) de ácido 4-(1 -metil-6- nitro-1 H benzimidazol-2-il) butanóico sob a forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO): δ = 8,52 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar), 8,06 (1 H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz, Ar), 7,71 (1H, d, J = 8,8 Hz, Ar), 3,84 (3H, s, CH3), 2,95 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,39 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,02 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2).
[0107]13C-RMN (DMSO): δ = 174,09, 160,67, 146,83, 142,02, 135,13, 118,31, 116,92, 106,87, 32,88, 29,96, 25,97, 21,72.
[0108]LC-MS (ESI+): m/z = 264,1 (M + H+)
Exemplo 3: Sulfato etílico de 4-(1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butano
28/34 ato de etila (V ) [0109]Sulfato etílico de 4-(1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butanoato de etila tendo a fórmula estrutural
(V”) [0110]foi preparado como se segue:
[0111]Ácido 5-{[2-(metilamino)-4-nitrofenil]amino}-5-oxopentanóico (6,06 g, 23,09 mmol) foi suspenso em etanol (40 ml) e aqueceu-se a refluxo. Após 50 min, H2SO4 (1,82 mL, 34,07 mmol) foi adicionado ao longo de 15 min. A solução obtida foi lentamente resfriada para 0°C. A 10°C, uma suspensão espessa que foi obtida foi reaquecida a 40-43°C e resfriou-se novamente para 0°C para obter uma melhor mistura mais fácil de agitar. Após agitação durante 30 min em gelo, a suspensão foi filtrada a vácuo e lavada com etanol resfriado em gelo (3x5 ml) para se obter 6,65 (69%) de sulfato etílico de 4-(1-metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butanoato de etila na forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 4: de 4-(1-metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butanoato de etila (V’”) [0112]4-(1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il) butanoato de etila tendo a fór mula estrutural
(V') [0113]foi preparado como se segue:
[0114]4-(1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il)butanoato de etila (6,60 g, 15,8 mmol) foi suspenso em água (330 ml). NaOH (50%, 2,04 g) foi diluída com água (10 ml) e adicionado ao longo de 10 min. A suspensão foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e filtrada a vácuo (lavou-se com água (2x10 ml). Após secagem a
29/34 ,COOEt (VI)
60°C durante 1 h, 4,23 g (92%) de base livre de 4-(1 -metil-6-nitro-1 H-benzimidazol2-il) butanoato de etila foram obtidos sob a forma de um pó esbranquiçado.
[0115]1H-RMN (DMSO): δ = 8,54 (1H, d, J = 2,2 Hz, aromático), 8,07 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz, aromático), 7,72 (1H, d, J = 8,9 Hz, aromático), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3), 3,85 (3H, s, CH3), 2,97 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,49 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,06 (2H, pent, J = 7,5 Hz, CH2), 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3).
[0116]13C-RMN (DMSO): δ = 172,42, 160,47, 146,79, 142,01, 135,11, 118,29, 116,88, 106,85, 59,72, 32,65, 29,93, 25,83, 21,57, 14,00.
[0117]LC-MS (ESI+): m/z = 292,1 (Μ + H+)
Exemplo 5: 4-(6-amino-1-metil-1 H-benzimidazol-2- II) butanoato de etila (VI) [0118] 4-(6-amino-1-metil-1 H-benzimidazol-2-il) butanoato de etila que tem a fórmula estrutural
11^ [0119]foi preparado como segue:
[0120]Um reator de hidrogenação foi carregado com 4-(1-metil-6-nitro-1 Hbenzimidazol-2-il) butanoato de etila (4,2 g, 14,4 mmol) e etanol (300 ml). Após completa dissolução e inertização do recipiente, Pd em catalisador de carvão ativado (5%, úmido, 340 mg) foi adicionado e a hidrogenação (4,5 bar, 60°C) foi realizada durante 4 h (nenhum consumo de H2 adicional). O catalisador foi removido por filtração e após evaporação do solvente, 4,0 g de 4-(6-amino-1-metil-1 H-benzimidazol-2II) butanoato de etila bruto foram obtidos e foram posteriormente recristalizados a partir de etanol (20 ml). 2,73 g (72,5%) e 0,87 g adicional (23%) a partir do licor mãe da etapa de recristalização foram obtidos, após secagem em vácuo (40°C).
[0121]1H-RMN (DMSO): δ = 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz, aromático), 6,51 (1H, d, J = 1,8 Hz, aromático), 6,46 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz, aromático), 4,85 (2H, s, NH2),
30/34
4,05 (2Η, q, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3), 3,54 (3H, s, CH3), 2,77 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 2,44 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 1,97 (2H, pent, J = 7,4 Hz, CH2), 1,17 (3 H, t, J = 7,1 Hz, COOCH2CH3).
[0122]13C-RMN (DMSO): δ = 172,57, 151,23, 144,14, 136,79, 134,20, 118,27, 110,36, 93,09, 59,65, 32,76, 28,99, 25,51,22,10, 14,01.
[0123]LC-MS (ESI+): m/z = 262,2 (M + H+)
Exemplo 6: 4-{6-[bis (2-hidroxietil)amino]-1-metil-1 H-benzimidazol-2-il} butanoato de etila (VII) [0124]4-{6-[bis (2-hidroxietil)amino]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il}butanoato de etila tendo a fórmula estrutural
COOEt
HO' (VII) [0125]foi preparado como segue:
[0126]Dissolveu-se 4-(6-amino-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il) butanoato de etila (1,0 g, 3,83 mmol) em ácido acético (3,0 ml) e água (8,5 ml). O gás de óxido de etileno foi adicionado à solução em intervalos de 4 h e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 15 h. A segunda alimentação de oxirano foi realizada e a agitação foi continuada durante mais 6 h. A reação foi seguida por TLC (10% de metanol em DCM). Após a reação, a solução reacional foi adicionada gota a gota em uma solução de K2CO3 (6 g) em água (20 ml) a 0-5°C. Uma suspensão em conjunto com um sólido amorfo compacto foi filtrada, e 0 bolo de filtro resultante foi lavado com água (2 x 10 ml) e seco durante a noite a 40°C em um fluxo constante de ar (1,21 g, 90%).
[0127]Pureza por HPLC: 95,9% de área rei.
[0128]1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm):. δ = 7,30 (. D, J = 9,5 Hz, 1H, CH=CN Arom), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H, Arom. CH = CN(CH2CH2OH)2), 6,62 (s, 1H, Arom. CH = CNMe), 4,75 (br s, 2H, OH), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COOÇhECHs), 3,61
31/34 (s, 3H, NCHs), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 4H, 2 x CH2N), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 4H, 2 x CH2O), 2,80 (t, J = 7,4 Hz, CH2 imidazol), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, CH2COO), 1,9 (p, J = 7,4 Hz, CH2ÇH2CH2), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, COOCH2ÇH3) [0129]13C-{H}-RMN (125 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ = 172,58 (COO), 151,83 (NC=N), 144,41 (Ç-N(CH2CH2OH)2), 137,06 (Arom.), 133,83 (Arom.), 118,34 (Arom.), 108,14 (Arom.), 91,68 (Arom. (NMe) CCHCN (CH2CH2OH)2), 59,68 (NCH2), 58,29 (OCH2), 54,07 (COOÇH2), 32,76 (provavelmente NCH3), 29,06 (provavelmente CH2COO), 25,58 (ÇH2-imidazol), 22,12 (CH2CH2CH2), 14,03 (CH3).
[0130]LC-MS (ESI+): m/z = 350,1 (M + H+)
Exemplo 7: 6-iso-bendamustina etiléster (denotação de acordo com a nomenclatura IUPAC: 4-{6-[bis(2-cloroetil)amino]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il} butanoato de etila) (VIII) [0131 ]Etiléster de 6-iso-bendamustina tendo a fórmula estrutural
Cl
COOEt (VIU) [0132]foi preparado como segue:
[0133]Um balão de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador de refluxo com óleo foi carregado com oxicloreto de fósforo (2,0 mL, 21,9 mmol) e aquecido a uma temperatura interna de 65°C. 4-{6[bis(2-hidroxietil)amino]-1-metil-1 H-benzimidazol-2-il}butanoato de etila (1,0 g, 2,9 mmol) foi adicionado em porções dentro de 13 min. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo e a agitação foi continuada durante mais 10 min. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e 1,2dimetoxietano (2,3 mL) foi adicionado com agitação.
[0134]Um segundo balão de fundo redondo foi carregado com bicarbonato de potássio (10,7 g, 107 mmol) e água potável (13 mL). A solução de produto foi
32/34 adicionada lentamente com agitação ao bicarbonato dentro de 20 min, mantendo uma temperatura interna de cerca de 18 a 28°C. A suspensão foi diluída com água potável (10 mL), e etiléster de 6-iso-bendamustina foi isolado como um sólido por meio de filtração, lavada com água potável (4 x 2,5 ml) e usada na etapa sintética seguinte sem purificação adicional.
[0135]Rendimento (úmido): 1,73 g [0136]1H RMN (500 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ = 7,37 (d, 3J = 8,7 Hz, 1H, arom H-4), 6,78 (acoplamento esperado de 4J não resolvido, 1H, arom. H-7), 6,68 (d, 3J = 8,7 Hz, acoplamento esperado de 4J não resolvido, 1H, arom. H-5), 4,05 (q, 3J = 7,0 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,75 (s, 8H, CH2CH2CI), 3,65 (s, 3H, CHsN), 2,82 (t, 3J = 7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-éster), 2,44 (t, 3J = 7,2 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2- Éster), 1,99 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-éster), 1,18 (t, 3J = 7,0 Hz, 3H, OCH2CH3).
[0137]13C{1H}-RMN (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ = 173,1 (ÇOOEt), 153,3 (arom. CN2), 143,0 (arom CN(CH2CH2CI)2), 137,6 (arom.), 135,5 (arom.), 119,3 (arom., C-4), 109,3 (arom., C-5), 94,0 (arom., C-7), 60,2 (ÇH2CH3), 53,7 (N(CH2CH2CI)2), 42,0 (N(CH2CH2CI)2), 33,3 (CH2-CH2-ÇH2-Éster), 29,8 (CH3), 26,1 (CH2-CH2-CH2-Éster), 22,6 (CH2-CH2-CH2-Éster), 14,6 (CH2CH3).
[0138]HPLC-pureza: 94,1% de área relativa [0139]LC-MS (ESI+): m/z = 386,0 (M + H+; 100% de intensidade relativa)
Exemplo 8: Cloridrato de 6-iso-bendamustina contendo cerca de 3,8% em peso de água (denotação de acordo com a nomenclatura IUPAC: cloridrato de ácido
4-{6-[bis(2-cloroetil)amino]-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il} butanóico) (IX') [0140]Cloridrato de 6-iso-bendamustina tendo a fórmula estrutural
(IX') [0141 ]contendo cerca de 3,8% em peso de água foi preparado como segue:
33/34 [0142]Um balão de fundo redondo foi carregado com o éster etílico de 6-isobendamustina bruta (1,5 g, produto húmido) e ácido clorídrico (37%, 5,0 mL). A solução foi concentrada com um evaporador rotativo a 60°C de temperatura do banho sob pressão reduzida durante 4 h. O concentrado viscoso foi deixado resfriar para cerca de 38°C e água de osmose reversa (10 ml) foi adicionada. A agitação vigorosa da mistura produziu uma emulsão que solidificou por raspagem das paredes de vidro do recipiente. A agitação foi continuada durante mais 15 min à temperatura ambiente e o precipitado foi isolado por filtração, lavado com água de osmose reversa (3x 0,4 mL) para produzir cloridrato de 6-iso-bendamustina sob a forma de um sólido incolor contendo cerca de 3,% em peso de água, após secagem durante a noite em uma corrente de ar constante.
[0143]Rendimento: 0,54 g (46%) [0144]1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ = 16-14 (s, br, 0,7H, ácido), 1311 (s, br, 0,7H, ácido), 7,57 (d, 3J = 9,1 Hz, 1H, arom. H-4), 7,11 (d, 4J = 1,7 Hz, 1H, arom. H-7), 7,07 (dd, 3J = 9,1 Hz, 4J = 1,7 Hz, 1H, arom. H-5), 3,90 (s, 3H, CH3N), 3,86 (t, 3J = 6,7 Hz, 4H, 2x NCH2CH2CO, 3,80 (t, 3J = 6,7 Hz, 4H, NCH2CH2CO, 3,16 (t, 3J = 7,6 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2-COOH), 2,41 (t, 3J = 7,2 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2COOH), 2,02 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-COOH); prótons ácidos de intensidade diminuída, presumivelmente devido à troca de solvente.
[0145]13C{1H}-RMN (125 MHz, DMSO-d6, ppm):. δ = 174,1 (COOH), 152,1 (arom. CN2), 145,8 (arom CN(CH2CH2Cl)2), 134,7 (arom.), 122,3 (arom.), 115,0 (arom., C-4), 113,1 (arom., C-5), 94,5 (arom., C-7), 53,0 (N(CH2CH2Cl)2), 41,7 (N(CH2CH2Cl)2), 33,0 (CH2-CH2-CH2-COOH), 31,3 (CH3), 24,0 (CH2-CH2-CH2COOH), 21,7 (CH2-CH2-CH2-COOH). IR (KBr): ver espectro; numero de onda = 1719 (COOH) [0146]O teor de água por Karl-Fischer-titulação: 3,8% (teor de água calculado para o cloridrato de 6-iso-bendamustina contendo uma molécula de água por mo
34/34 lécula: 4,4%) [0147]O teor de cloreto por titulação: 8,5% (teor de cloreto calculado para o monocloridrato: 8,6%) [0148]HPLC-pureza: 98,6% de área relativa [0149]NMR-pureza: > 99% (calculado para 6-iso-bendamustina HCl H2O) [0150]LC-MS (ESI+): ver TIC e do espectro; m/z = 358,1 (M - Cl- - H2O; 100% de intensidade relativa) [0151]Ponto de fusão (não corrigido): 174 -176,5°C (realizado manualmente com um microscópio de ponto de fusão; fusão intermediária/recristalização não foi visível) [0152]DSC (taxa de aquecimento: 10 K/min): primeiro pico de fusão em 112,4°C (início:106,1°C); um mínimo de recristalização a 119,8°C (início: 117,1°C); um segundo pico de fusão a 187,7°C (início: 185.2°C) [0153]Dados de Difração de Raios-X de pó (XRD) dos dez sinais mais intensos (2θ e valores D arredondados à segunda casa decimal, os valores de I/I0 são arredondados para a primeira casa decimal):
| Entrada | 2θ [°] | D [Â-1] | I/I0 |
| 1 | 7,83 | 11,29 | 231,7 |
| 2 | 10,01 | 8,83 | 157,3 |
| 3 | 13,18 | 6,71 | 94,9 |
| 4 | 13,75 | 6,43 | 97,0 |
| 5 | 14,96 | 5,92 | 161,3 |
| 6 | 15,34 | 5,77 | 150,0 |
| 7 | 18,47 | 4,80 | 397,7 |
| 8 | 22,27 | 3,99 | 1000,0 |
| 9 | 24,63 | 3,61 | 301,8 |
| 10 | 26,53 | 3,36 | 268,7 |
1/Ί
Claims (13)
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula
IX ou um sal do mesmo,
Cl
Cl
N λ
Ri N (IX), em que Ri é alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; Yi e Y2 independentemente um do outro representam oxigênio ou enxofre, em que o grupo bis(2-cloroetil)amino é fixo à posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol.
2. Composto de fórmula IX, de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo fato de que o composto está sob a forma de um sal, e particularmente sob a forma de um hidrato.
3. Composto de fórmula IX, de acordo com a reivindicação
2, caracterizado pelo fato de que o sal compreende 0,6 a 1,4 mol de água em relação a 1 mol do composto, e particularmente 0,8 a 1,2 mol de água em relação a 1 mol do composto.
4. Composto de fórmula IX, de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo fato de que o composto está sob a forma de um sal de adição de base em que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de zinco, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio,
Petição 870190083388, de 26/08/2019, pág. 8/14
2/7 dietilamina, trietilamina, etanolamina (2-aminoetanol) , dietanolamina (2,2-iminobis(etanol)), trietanolamina (2,2',2nitrilotris(etanol)), etilenodiamina, piperazina, piperidina, pirrolidina, piridina, morfolina, IH-imidazol, N-metilglucamina, L-lisina, colina, L-arginina, benetamina, 4-(2hidroxietil)-morfolina, trometamina, 2-(dimetilamino) etanol (Deanol), 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, 2-(dietilamino)etanol, benzatina, hidrabamina, e betaína.
5. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula VIII ou um sal do mesmo,
Cl R, '—\
N-jT Γ /—^ ^-Y2-R3
Cl Yt (VIII), em que Ri e Rs são independentemente um do outro selecionados a partir de alquil, aril ou alquilaril; Rs representa alcanodi il, arileno, alquilarileno ou arilalca-nodi-il; Yi e Ys independentemente um do outro representam oxigênio ou enxofre;
em que o grupo bis(2-cloroetil)amino é fixo à posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol; opcionalmente Rs é substituído com uma fração de amina -NRsRe em que Rs e Re independentemente um do outro representam alquil substituído ou não substituído, ou Rs e Re em conjunto representam uma cadeia de C3-C7 alquil que forma uma estrutura de anel de 4 a 8 membros em conjunto com o nitrogênio localizado entre Rs e Re, em que um ou mais átomos de carbono na referida estrutura é/são
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3/7 opcionalmente substituído(s) por (um) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em nitrogênio (N) , oxigênio (0) ou enxofre (S) .
6. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula VII ou um sal de adição de ácido do mesmo,
(VII), em que Ri e Rs são independentemente um do outro selecionados a partir de alquil, aril ou alquilaril; Rs representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodiil; Yi e Ys independentemente um do outro representam oxigênio ou enxofre; em que o grupo bis(2-hidroxietil)amino é fixo à posição 4, 6 ou 7 da estrutura do anel de benzimidazol ;
opcionalmente Rs é substituído com uma fração de amina -NRsRe em que Rs e Re independentemente um do outro representam alquil substituído ou não substituído, ou Rs e Re em conjunto representam uma cadeia de C3-C7 alquil que forma uma estrutura de anel de 4 a 8 membros em conjunto com o nitrogênio localizado entre Rs e Re, em que um ou mais átomos de carbono na referida estrutura é/são opcionalmente substituído(s) por (um) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste em nitrogênio (N), oxigênio (0) ou enxofre (S).
7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que têm pelo
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4/7 menos uma das características estruturais de (A) a (D):
(A) Ri é C1-C6 alquil, R2 é C1-C6 alcanodi-il, e Y1 e Y2 representa oxigênio; e particularmente R1 é C1-C4 alquil, R2 é C1-C4 alcanodi-il, e Y1 e Y2 representa oxigênio;
(B) R1 é C1-C3 alquil, R2 é C1-C3 alcanodi-il, e Y1 e Y2 representa oxigênio;
(C) R1 é metil, R2 é propanodi-il, e Y1 e Y2 representa oxigênio; e (D) nos compostos de fórmula VIII e VII, R3 é C1-C3 alquil, e particularmente etil.
8. Compostos de fórmula VIII ou VII, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizados pelo fato de que R3 é substituído com uma fração de amina -NR5R6 sob a forma de uma estrutura de anel formada por R5 e R6 em conjunto com o nitrogênio localizado entre R5 e R6, em que a referida estrutura possui pelo menos uma das características estruturais
i) a v):
i) um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio, e particularmente um átomo de oxigênio;
ii) um outro átomo de nitrogênio é substituído (-NR7-) ou não substituído (-NH-), particularmente substituído com R7 selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, aril, alquilaril ou arilalquil, mais particularmente, com alquil;
iii) a estrutura de anel é sob a forma de um anel de 5 ou 6 membros, e particularmente, um anel de 6 membros;
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5/7 iv) a estrutura de anel é selecionada a partir do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolina, preferencialmente piperazina ou morfolina, mais particularmente morfolina;
v) os átomos da estrutura do anel podem ser não substituídos, ou substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alquil sulfeto, amino não substituído (-NH2), dialquilamino em que alquil é C1-C4 alquil; particularmente, C1-C4 alquil ou C1-C4 alcóxi; e mais particularmente, a estrutura de anel é não substituída.
9. Processo para a preparação de um composto de fórmula V ou um sal de adição de ácido do mesmo,
(V), caracterizado pelo fato de que Ri representa alquil, aril ou alquilaril; R2 é alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodi-il; e R3 presents H, alquil, aril ou alquilaril; Yi e Y2 independentemente um do outro representam oxigênio ou enxofre, em que o grupo nitro é fixo à posição 6 da estrutura do anel de benzimidazol, ou um sal de adição de ácido do mesmo, em cujo processo um composto de fórmula II
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6/Ί em que Ri é definido como acima, e o grupo nitro é fixo a posição 4 da fração de anilina, quando R3 representa Η, o composto de fórmula II é reagido com um composto de fórmula III2 (ΠΙ-) em que R2, Yi e
Y2 são definidos acima, em que o composto de fórmula II, quando reagido com o composto de fórmula III2, forma rapidamente a estrutura imidazol do composto V.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido processo é realizado sem isolamento de um composto intermediário de fórmula IV
(IV) em que Ri representa alquil, aril ou alquilaril; R2 representa alcanodi-il, arileno, alquilarileno ou arilalcanodiil; e R3 representa H; Yi e Y2 independentemente um do outro representam oxigênio ou enxofre, ou uma adição de ácido do mesmo.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que Ri é C1-C3 alquil, R2 é C1-C3 alcanodi-il, R3 é H, e Yi e Y2 representam oxigênio; e particularmente Ri é metil, R2 é propanodi-il, R3 é H e Yi e Y2 representam oxigênio; e/ou no composto de fórmula III1, R4 =
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Y2-CY1-R2-CY1-Y2-R3’.
12. Processo para a preparação do composto de fórmula IX, VIII ou VII, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
a) preparação de um composto de fórmula V de acordo com o processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, e
b) conversão de outro composto de fórmula V em qualquer um dos compostos de fórmula IX, VIII ou VII por meio da redução do grupo nitro em uma amina, N-alquilação da amina em uma amina terciária, cloração e/ou clivagem de éster.
13. Composição farmacêutica para administração oral e/ou parenteral caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula IX e/ou VIII, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, sob a forma do seu ácido/base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agente(s) farmaceuticamente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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