WO2024159284A1 - Hidrazidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits - Google Patents

Hidrazidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits Download PDF

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WO2024159284A1
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carbohydrazide
pyrazine
ethoxyphenyl
formula
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PCT/BR2024/050024
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Gabriela BARREIRO
Danilo Pereira De SANT’ANA
Júlia Lammoglia MONTEIRO
Luis Eduardo Reina GAMBA
Lídia Moreira LIMA
Carlos Alberto Manssour Fraga
Eliezer Jesus de Lacerda BARREIRO
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Eurofarma Laboratórios S.A.
Universidade Federal Do Rio De Janeiro – Ufrj
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Definitions

  • the present invention relates to Nav 1.7 and/or Nav 1.8 blocking hydrazides, their production processes, compositions containing them, uses, kits and treatment methods for treating or preventing pain-related pathologies.
  • the present invention lies in the fields of medicinal chemistry, organic synthesis, as well as the treatment of pain-related diseases.
  • Physiological pain is an important protective mechanism developed to alert the organism to real or potential injuries that may jeopardize its integrity.
  • physiological pain can be classified into nociceptive pain and inflammatory pain.
  • Nociceptive pain is characterized by a high activation threshold, which remains until the stimulus that generated it is eliminated.
  • Inflammatory pain which arises as a response to tissue damage, is characterized by a low activation threshold and is a consequence of the activity of molecular mediators of the inflammatory process in sensitizing nociceptors (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237).
  • neuropathic pain currently has a high prevalence and impact (Smith. Pain. 2020, 161, 1:S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol (Paris). 2019, 175(1 -2): 16; Scholz. Nature Neurosci., 2002, 5,1062; Costigan. Annu. Rev. Neurosci., 2009, 32, 1).
  • Neuropathic pain is defined by the International Association for the Study of Pain (IASP) as pain initiated or caused by a dysfunction or primary injury in the central and/or peripheral nervous system (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343).
  • Central neuropathic pain comes from injuries to the spinal cord or diseases of the central nervous system, such as multiple sclerosis or Parkinson's disease (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963).
  • Peripheral neuropathic pain can be caused by trauma, metabolic disorders, chemical neurotoxicity, infection or tumor invasion, among others.
  • neuropathic pain syndromes are chemotherapy-induced neuropathic pain, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to tumor infiltration, neuropathy diabetic, phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and postsurgical neuralgia (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
  • Voltage-gated sodium channels play a fundamental role in the transmission of pain-related stimuli. These channels are activated in response to membrane depolarization, allowing the generation and propagation of action potentials in neurons (and other electrically excitable cells), by controlling the flow of sodium ions across the membranes.
  • voltage-gated sodium channels are heteromeric transmembrane proteins consisting of an a subunit and two auxiliary p subunits. The a subunit is organized into four homologous domains (l-IV) each with six transmembrane segments (S1 -S6).
  • the S4 segment of each domain is characterized by presenting a conserved region of arginine residues, which act as sensors of the neuron's intra- and extracellular electrical environment. This mechanism allows changes in the cellular electric field to be transformed into specific conformational changes that, in turn, regulate the activation, deactivation and inactivation of voltage-gated sodium channels (Catterall. Nat. Chem. Biol., 2020, 16, 1314; Wisedchaisri Cell., 2019, 178(4), 993;
  • tetrodotoxin tetrodotoxin
  • the a subunits can also be classified according to their susceptibility to blockade by tetrodotoxin (TTX), being classified as sensitive to tetrodotoxin (Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.6 and Nav 1.7) or resistant to tetrodotoxin (Nav 1.5, Nav 1.8 and Nav 1.9) (Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3) , 593).
  • TTX tetrodotoxin
  • Each of these subunits has a different profile of expression and function, so that some of them are essential for the proper functioning of organs such as the heart and/or brain. Therefore, the non-selective blocking of these channels is related to several types of adverse effects, such as migraine, epilepsy, paralysis and muscular and cardiac syndromes, among others (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal. Channels, 2015, 9(6), 360).
  • Nav channels 1.1, 1.2 and 1.3 are mainly expressed in the brain.
  • Nav 1.4 and Nav 1.5 channels are mainly in skeletal and cardiac muscles, respectively.
  • Nav 1.6 channels are expressed in the central and peripheral nervous system, while Nav 1.9 channels are selectively expressed in type C nociceptive fibers in the dorsal root ganglion.
  • the Nav 1.7 and Nav 1.8 channels are mainly found in the peripheral nervous system and are directly related to pain transmission processes (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389 ; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360;
  • Nav 1.7 sodium channels are widely expressed in the olfactory epithelium, sympathetic ganglion and dorsal root ganglion, predominantly in C and A ⁇ 5 nociceptive fibers.
  • a large amount of evidence supports the important role of Nav 1.7 sodium channels in pain transmission processes.
  • gain-of-function mutations in the gene (SCN9A) which encodes the Nav 1.7 sodium channel, are associated with extreme pain disorders such as congenital insensitivity to pain, paroxysmal extreme pain disorder, and primary erythromelalgia.
  • mutations related to loss of function of the gene (SCN9A) are related to congenital insensitivity to pain in individuals who, in general terms, are free from motor or cognitive impairment (Vetter. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 172, 73; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491; Chem., 2019, 62, 831; Bankar. Cell Reports, 2018, 24, 3133).
  • Nav 1.8 sodium channels show greater expression in the peripheral nervous system, largely (but not exclusively) in type C nociceptive fibers in the dorsal root ganglion. Recent evidence includes elevated expression levels of Nav 1.8 in chronic pain states, data with Nav 1.8 knockout animals, and analgesic activity of Nav 1.8-specific desensitizing oligodeoxynucleotides, among others (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27(1), 230; Payne. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; . 2008, 51, 407; Zhang.
  • the present invention refers to hydrazides as an alternative and/or complement to the treatment of pain-related diseases.
  • the present invention discloses hydrazides with blocking activity of Nav 1.7 and/or 1.8 channels, against pain-related pathologies, in addition to related compositions, uses, kits, treatment methods and preparation processes.
  • the present invention relates to compound(s) of Formula (I): Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, ester and isomer thereof, wherein:
  • Xi, X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein: when at least one of the substituents (Rs, R3) is null.
  • Ri is:
  • R9, R10, R11, R12 and R13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Cs alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, linear Ci-Cs haloalkoxy or branched;
  • R2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, and linear or branched Ci-Cs alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy;
  • R4 is: , on what:
  • X10, Xu, X12, Xi 3 and X14 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen; wherein: when at least one of the substituents X10-X14 is N or CH, the corresponding R (R14-R18) is zero;
  • Ru, Ris, R16, Ri? and Ris are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy (linear or branched C2-C4 alkyl), linear or branched Ci-Cs alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy;
  • R4 and R are optionally substituted together forming a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine;
  • R5 and Re are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched C1-C6 alkyl
  • R 7 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • compositions comprising one or more compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • kits according to the present invention may comprise such compositions and application devices, which may include ampoules, syringes and others.
  • kits according to the present invention comprise more than one compound of Formula (I) arranged in one or more pharmaceutical forms, including without limitation, tablets, accompanied by administration instructions.
  • the present invention also relates to methods of treating, preventing, alleviating, suppressing and/or controlling diseases related to neuropathic pain.
  • Uses of compound(s) of Formula (I) to prepare a medicament for the treatment of pathologies related to neuropathic pain are also taught.
  • the present invention teaches processes for obtaining compound(s) of Formula (I).
  • the present invention presents, in a first embodiment, the compound of Formula (I): Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, ester and isomer thereof, wherein:
  • Xi, X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein: when at least one of the substituents ) is null;
  • X5 , X6 , X7 , X8 and X9 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein: when at least one of the substituents
  • R9-13 is null;
  • Rg, Rio, Rn, Ri2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, linear Ci-Ce haloalkoxy or branched;
  • R2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, and linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy;
  • R4 is: , on what:
  • X10, Xu, X12, Xi 3 and X14 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein: when at least one of the substituents ;
  • Ru, Ris, R16, Ri? and Ris are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy (linear or branched C2-C4 alkyl), linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy;
  • R4 and R are optionally substituted forming together a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine, with R being zero;
  • R 5 and Re are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl; It is
  • R 7 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • the compounds of the present invention comprise multiple variable groups (R, Xi, etc.).
  • the combinations of groups contemplated by this invention are those combinations that result in the formation of stable or chemically viable compounds.
  • stable in this context refers to compounds that are not substantially altered when subjected to conditions that allow their production, detection and preferably their recovery, purification and use for one or more of the purposes disclosed herein.
  • a stable compound or chemically viable compound is one that is not substantially changed when maintained at a temperature of 40 ° C or less, in the absence of moisture or other chemically reactive conditions, for at least one week.
  • Xi, X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein when at least one of the substituents corresponding (R 2 , R 3 ) is null; Ri is:
  • X 5 , X 6 , X 7 , X 8 and 9 -RI 3 is null;
  • R9 , R, Rn, R12 and RI3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Cs alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy, C3 - C7 cycloalkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, haloalkoxy linear or branched Ci-Cs;
  • R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, and linear or branched Ci-Cs alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy;
  • R4 is: , on what:
  • X10, X11, Xi2 , Xi3 and Xi4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen , wherein when at least one of the substituents is null;
  • Ru, R15, R16, R17 and Ris are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy (linear or branched C 2.4 alkyl), linear or branched C1-C6 alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy;
  • R 4 and R are optionally substituted forming together a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine;
  • R 5 and Re are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl; and
  • R 7 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • Xi, X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from the group consisting of carbon and nitrogen.
  • X5 , X6 , X7 and X9 are carbon and X8 is selected from carbon and nitrogen.
  • R9 , Rw, Ru, R12 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropryl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine and methyl;
  • Rw is hydrogen;
  • Ru is selected from the group consisting of chlorine, methoxyl, ethoxyl, isopropoxyl, cyclopropoxyl and difluoromethoxyl;
  • R is hydrogen or absent when X 8 is nitrogen; and
  • Rw is selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, amine, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy , propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, sec-butoxyl and tert-butoxyl; or absent when the corresponding substituent X 2 and X 4 is nitrogen.
  • R2 is hydrogen or absent when X2 is nitrogen
  • R3 is hydrogen or absent when X4 is nitrogen.
  • R 4 is: wherein Xw, Xu, X12, X13 and X14 are independently selected from the group consisting of carbon and nitrogen.
  • X, Xu, Xw and X14 are carbon and Xw is selected from carbon and nitrogen.
  • Ri 4 , R , R , R17 and Rw are independently selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, sec-butoxyl and tert-butoxyl; or null when R4 and R8 together form a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine.
  • Ru is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine
  • R15 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxyl, ethoxyl and 2-hydroxyethyl
  • Rw is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methoxyl
  • RI 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methoxyl, ethoxyl or absent when Xi 3 is nitrogen
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, methyl or null when R4 and Rs together form a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine.
  • R4 and Rs are optionally substituted forming together a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine, with R being null.
  • R 5 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • R5 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • R 7 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • R 7 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.
  • the compound(s) of Formula (I) is(are) selected from the group(s) consisting of:
  • the compound(s) Formula (I) are blockers of voltage-gated sodium channels Nav 1.7 and/or Nav 1.8. In a preferred embodiment, the compound(s) Formula (I) are dual blockers of voltage-gated sodium channels Nav 1.7 and Nav 1.8.
  • the compound(s) of Formula (I) may be basic in nature and, consequently, pharmaceutically acceptable salts may be obtained by the addition of organic or inorganic acids.
  • organic acids that can be used are fumaric, maleic, benzoic, lactic acids, among others.
  • inorganic acids hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, among others, can be mentioned.
  • the compound(s) of Formula (I) can be obtained in the form of crystals, which can optionally be presented as pharmaceutically acceptable solvates, in which the solvent is incorporated in stoichiometric proportions or not to the crystal lattice.
  • the crystallization solvent is water, resulting in pharmaceutically acceptable hydrates.
  • the compound(s) of Formula (I) may have more than one isomer, including without limitation, spatial isomerism, such as geometric and optical isomerism.
  • halogen refers to the elements of family 7A of the periodic table, which are: fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br), iodine (I), astatine (At) and tenesso (Ts).
  • straight or branched C1-C6 alkyl refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups such as, but not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • Ci-Ce alkoxy refers to alkyl groups linked to a radical oxygen such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, but not limited to the same.
  • C3-C7 cycloalkoxy refers to cycloalkyl groups linked to a radical oxygen, such as, for example, cyclopropoxyl, cyclobutoxyl, cyclopentoxyl and cyclohexyl, but not limited to them.
  • Ci-Ce haloalkoxy refers to alkyl groups linked to a radical oxygen and at least one halogen such as, for example, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy, but not limiting to same.
  • hydroxy(linear or branched C2-C4 alkyl) refers to saturated, linear or branched alkyl groups, substituted with at least one hydroxyl such as, for example, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1- hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, hydroxy-isopropyl, hydroxy-isobutyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, hydroxy-sec-butyl and hydroxy-tert-butyl, but not limited to to the same ones.
  • the present invention presents a composition
  • a composition comprising a therapeutically effective amount of compound(s) of Formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions are considered to be any substance, other than the active pharmaceutical ingredient, that has been evaluated for its safety and that is intentionally added to the dosage form. Such excipients are selected according to the pharmaceutical dosage form of interest, its route of administration, physicochemical compatibility with the active ingredient and the effect on efficacy.
  • excipients are widely known in the state of the art and are classified according to their function, including without limitation diluents, binders, disintegrants or disintegrants, lubricants, suspending agents, thickeners, solvents, surfactants, glidants, anti-caking agents or flow agents, coating agents, plasticizers, sweeteners, sweeteners, isotonicity agents, dyes and pigments, preservatives, antioxidants, pH modifying or controlling agents, complexing agents, chelating agents, flavorings, flavorings, viscosity modifying agents , opacifiers, permeation promoters, among others.
  • the pharmaceutical compositions can be administered by various routes including oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular, rectal, but not limited to these.
  • the present invention features the use of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof to prepare a medicament for treating pathologies related to neuropathic pain.
  • said pathologies are selected from the group consisting of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy, pain in the phantom limb, post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and post-surgical neuralgia.
  • the present invention presents a method of treating, preventing, relieving, suppressing and/or controlling pathologies related to neuropathic pain comprising administering an effective amount of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof.
  • the method is for the treatment, prevention, relief, suppression and/or control of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to infiltration tumor, diabetic neuropathy, phantom limb pain, post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and post-surgical neuralgia.
  • the administration of at least one compound of Formula (I) is selected from the group comprising oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular and rectal route.
  • Xi, X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein: when at least one of the substituents ) is null;
  • Ri is: , on what:
  • R9, R10, R11, R12 and R13 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy, C3-C7 cycloalkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, linear Ci-Ce haloalkoxy or branched;
  • R 2 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amine, hydroxy, and linear or branched Ci-Ce alkyl, linear or branched Ci-Ce alkoxy;
  • R4 is: , on what:
  • Xio, Xi 1 , X12, Xi 3 and Xu are independently selected from the group consisting of carbon, CH or nitrogen, wherein: when at least one of the substituents Xi 0 -Xi 4 is N or CH, the corresponding R
  • Ru, Ris, Ri6, Ri? and Ris are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy (linear or branched C2-C4 alkyl), linear or branched Ci-Cs alkyl, linear or branched Ci-Cs alkoxy;
  • R4 and R are optionally substituted together forming a piperidine, homopiperidine, homomorpholine or a pyrrolidine;
  • R 5 and Re are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl; It is
  • R 7 and Rs are independently selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched Ci-Ce alkyl.
  • the process additionally comprises a step (d) of forming compound(s) of Formula (I) in which R 7 is methyl from the /V-alkylation reaction of a compound obtained in step (c) with formaldehyde.
  • step (b) the compound of Formula III is an acetophenone derivative.
  • the compound of Formula III is a benzaldehyde derivative.
  • the reducing agent of step (c) is selected from triethylsilane or sodium borohydride.
  • said acid is selected as TFA.
  • R 7 can be hydrogen or a C1-6 alkyl group.
  • compounds of Formula I can be prepared from reduction reactions of intermediates of Formula II without or through acid catalysis using concentrated hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid in solvents suitable, such as THF.
  • the intermediates of Formula II can be prepared through a condensation reaction between hydrazides of Formula IV and aldehydes or ketones of Formula III.
  • Intermediates of Formula IV can be prepared through hydrazinolysis reactions from the corresponding esters (Formula V) obtained following the methods described below.
  • Intermediates of Formula III can be prepared from the corresponding reagents following the methods described below, some of which can be obtained commercially.
  • Step 1 was carried out using an experimental procedure equivalent to Step 1 of Intermediate VII-1 - Method VII-A, through the use of the corresponding starting materials. Then, the reaction crude was dissolved in AcOH (10.0 ml_) and H 2 O (10.0 ml_) and Zn (5.00 eq.) was added in portions to the reaction flask. The reaction mixture was kept at 20 ° C for 16 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC and LC-MS), the mixture was filtered under celite and the residue obtained was purified by HPLC ([H 2 O(HCI)-ACN] 1%-> 21% B) . Then, MeCN was evaporated and the obtained product was lyophilized.
  • Biological assays were carried out in Chinese hamster ovary (CHO) cells that stably express the human Nav 1.8 or Nav 1.7 sodium channels.
  • Compounds of Formula I were diluted in eight concentrations in the extracellular solution composed of physiological saline solution, buffered with HEPES (mM): NaCl, 137; KCI, 4; CaCIs, 3.8; MgCh, 1; HEPES, 10; Glucose, 10; pH 7.4.
  • the extracellular solution is composed of (mM) CsCI, 50; CsF, 90; MgCh, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7.2.
  • the duration of exposure of each compound with cells expressing Nav 1.7 or Nav 1.8 was at least five minutes and the tests were carried out at room temperature.
  • a holding voltage of -100 mV was established followed by an inactivation voltage step at -40 mV for 8 seconds, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step to 10 mV for Nav 1.8 or 0 mV for Nav 1.7 (TP1 A) before returning to the holding voltage of -100 mV.
  • % Blocking' 100% - ((% Blocking - % CP) * (100% / (%V - % CP)), where %V and % CP represent the averages of the current inhibition values with a vehicle (DMSO) and positive controls, respectively. Positive control sodium currents were considered as 100%.
  • % Blocking' (% 100 / [1 + ([Test] / IC 50 ) N ], where [Test] represents the concentration of the molecule evaluated, IC 5 o is the concentration of the compound that generates half of the maximum inhibition, N is the Hill coefficient and %Block' is the percentage of the sodium channel current (Nav 1.8 and Nav 1.7) blocked at each concentration of the molecule evaluated. Data were obtained by nonlinear regression (nonlinear least squares) with XLfit for Excel (. Microsoft, Redmond, WA).
  • Table 5 presents the in vitro efficacy of selected compounds against Nav1.8 and Nav1.7. IC 5 values or less than 500 nM are represented with the legend (+++); IC50 values between 500 nM and 1000 nM are represented with the legend (++), IC50 values greater than 1000 nM are shown with the symbol (+).

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Abstract

A presente invenção refere-se a hidrazidas bloqueadoras de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Mais especificamente, a presente invenção relata hidrazidas que compreendem a Fórmula (I):(I) em que os substituintes R1 a R8 são selecionados independentemente dos grupos definidos no relatório descritivo, bem como seus processos de obtenção, composições compreendendo pelo menos um destes compostos, usos, métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor e kits. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.

Description

HIDRAZIDAS BLOQUEADORAS DE Nav 1.7 E/OU Nav 1.8, SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMENTO DESTES E KITS
Figure imgf000003_0001
[0001] A presente invenção refere-se a hidrazidas bloqueadoras de Nav 1 .7 e/ou Nav 1 .8, seus processos de obtenção, composições contendo estes, usos, kits e métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.
Fundamentos da Invenção
[0002] A dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção desenvolvido para alertar o organismo sobre lesões reais ou potenciais que podem colocar em risco sua integridade. Em termos gerais, a dor fisiológica pode ser classificada em dor nociceptiva e dor inflamatória. A dor nociceptiva é caracterizada por apresentar um alto limiar de ativação, que permanece até que o estímulo que a gerou seja eliminado. A dor inflamatória, que surge como uma resposta ao dano tecidual, se caracteriza por apresentar um baixo limiar de ativação e é consequência da atividade dos mediadores moleculares do processo inflamatório na sensibilização de nociceptores (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237). Quando estes processos nociceptivos permanecem na ausência de estímulos nocivos ou em resposta a estímulos não nocivos, o papel protetor e de reparo da dor perde sua funcionalidade, configurando-se um quadro mal adaptativo da plasticidade neural e, como consequência, um estado patológico de dor crônica. Entre as síndromes incluídas nesta classificação, a dor neuropática apresenta grande prevalência e impacto na atualidade (Smith. Pain. 2020, 161 , 1 :S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol (Paris). 2019, 175(1 -2) : 16; Scholz. Nature Neurosci., 2002, 5,1062; Costigan. Annu. Rev. Neurosci., 2009, 32, 1 ).
[0003] A dor neuropática é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, pelas suas siglas em inglês) como a dor iniciada ou causada por uma disfunção ou lesão primária no sistema nervoso central e/ou periférico (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343). A dor neuropática central é proveniente de lesões na medula espinhal ou doenças do sistema nervoso central, como esclerose múltipla ou doença de Parkinson (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963). Já a dor neuropática periférica pode ser causada por trauma, desordens metabólicas, neurotoxicidade química, infecção ou invasão tumoral, entre outras. Dentro das síndromes mais comuns de dor neuropática, se encontram a dor neuropática induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
[0004] Na atualidade, não existe um tratamento específico para o controle das patologias relacionadas com a dor neuropática, no entanto, a alternativa de primeira linha consiste no uso de analgésicos opioides, e - como coadjuvantes - anestésicos locais, anticonvulsivantes e antidepressivos. Não obstante, os efeitos adversos e a pouca eficácia limitam drasticamente o uso destes agentes no controle das diversas patologias relacionadas com a dor (Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; Emery. Expert Opin. Then Targets, 2016, 20(8), 975).
[0005] Os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) desempenham um papel fundamental na transmissão de estímulos relacionados à dor. Estes canais são ativados em resposta à depolarização da membrana permitindo a geração e propagação de potenciais de ação em neurônios (e outras células eletricamente excitáveis), mediante o controle do fluxo de íons de sódio através das membranas. Estruturalmente, os canais de sódio dependentes de voltagem são proteínas transmembrana heteroméricas constituídas por uma subunidade a e duas subunidades p auxiliares. A subunidade a está organizada em quatro domínios homólogos (l-IV) cada um com seis segmentos transmembrana (S1 -S6). O segmento S4 de cada domínio se caracteriza por apresentar uma região conservada de resíduos de arginina, os quais atuam como sensores do ambiente elétrico intra- e extracelular do neurônio. Este mecanismo permite transformar alterações do campo elétrico celular em mudanças conformacionais específicas que, por sua vez, regulam a ativação, desativação e inativação dos canais de sódio dependentes de voltagem (Catterall. Nat. Chem. Biol., 2020, 16, 1314; Wisedchaisri. Cell., 2019, 178(4), 993; Clairfeuille. Science, 2019, 363, 1302).
[0006] Em mamíferos, têm sido identificadas nove subunidades a (Nav 1.1 - Nav 1 .9) e quatro subunidades auxiliares (p1 -p4). As subunidades a podem também ser classificadas quanto à sua suscetibilidade de bloqueio pela tetrodotoxina (TTX), sendo classificadas como sensíveis à tetrodotoxina (Nav 1.1 , Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.6 e Nav 1.7) ou resistentes à tetrodotoxina (Nav 1 .5, Nav 1 .8 e Nav 1 .9) (Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593). Cada uma destas subunidades a apresentam um perfil diferenciado de expressão e função, de forma que algumas delas são essenciais para o adequado funcionamento de órgãos como coração e/ou cérebro. Desta maneira, o bloqueio não seletivo destes canais está relacionado com diversos tipos de efeitos adversos, tais como enxaqueca, epilepsia, paralisia e síndromes musculares e cardíacas, entre outros (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal. Channels, 2015, 9(6), 360).
[0007] Em termos gerais, os canais de sódio estão distribuídos principalmente no sistema nervoso central e periférico, em neurônios e glias. Os canais Nav 1.1 , 1.2 e 1.3 são principalmente expressos no cérebro. Os canais Nav 1 .4 e Nav 1 .5 se encontram principalmente nos músculos esqueléticos e cardíacos, respectivamente. Os canais Nav 1.6 são expressos no sistema nervoso central e periférico, enquanto os canais Nav 1 .9 são expressos, de maneira seletiva, em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Por outro lado, os canais Nav 1 .7 e Nav 1 .8 encontram-se, principalmente, no sistema nervoso periférico e estão relacionados diretamente aos processos de transmissão da dor (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093).
[0008] Os canais de sódio Nav 1.7 são expressos amplamente no epitélio olfatório, gânglio simpático e gânglio da raiz dorsal, predominantemente nas fibras nociceptivas C e A<5. Uma grande quantidade de evidências suportam o importante papel dos canais de sódio Nav 1 .7 nos processos de transmissão da dor. Por exemplo, mutações relacionadas ao ganho de função no gene (SCN9A), que codifica o canal de sódio Nav 1.7, estão associadas a distúrbios de dor extrema como insensibilidade congênita à dor, desordem de dor extrema paroxística e eritromelalgia primária. Por outro lado, mutações relacionadas à perda de função do gene (SCN9A) estão relacionadas à insensibilidade congênita à dor em indivíduos que, em termos gerais, estão livres de comprometimento motor ou cognitivo (Vetter. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 172, 73; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491 ; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Safina. J. Med. Chem., 2021 , 64, 2953; Luo. J. Med. Chem., 2019, 62, 831 ; Bankar. Cell Reports, 2018, 24, 3133).
[0009] Os canais de sódio Nav 1 .8 apresentam maior expressão no sistema nervoso periférico, amplamente (mas não exclusivamente) em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Evidências recentes que incluem níveis de expressão elevada de Nav 1 .8 em estados de dor crônica, dados com animais Nav 1 .8 knockout e atividade analgésica de oligodeoxinucleotídeos dessensibilizantes específicos para Nav 1.8, entre outros (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27(1 ), 230; Payne. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; Bagal. Med. Chem. Lett. 2015, 6(6) 650; Kort. J. Med. Chem. 2008, 51 , 407; Zhang. Neuropharmacology, 2010, 59, 201 e 207), suportam o papel do canal de sódio Nav 1.8 no desenvolvimento e no processo de patologias relacionadas a dor (Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093).
[0010] Desta maneira, os canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e Nav 1.8 são considerados alvos terapêuticos promissores para o tratamento de disfunções relacionadas a dor neuropática (Kornecook. J. Pharmacol. Exp. Then, 2017, 362, 146; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Deuis. Neuropharmacology, 2017, 127, 87 e 108; Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; McKerrall. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2018, 28, 3141 ; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975; Bagal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2014, 24, 3690). [0011] Um grande número de compostos tem sido descrito na literatura por sua capacidade de atuar como bloqueadores dos canais de sódio Nav 1 .7 e 1 .8, no entanto, estes apresentam uma grande diversidade estrutural, fato que não permite que se estabeleça um grupamento farmacofórico em comum.
[0012] A literatura patentária contém diversos exemplos de compostos que atuam como bloqueadores dos canais de sódio. Particularmente, bloqueadores dos canais de sódio seletivos Nav 1.7 são descritos em US10550080, US9765029 e US10000475. Adicionalmente, alguns documentos descrevem bloqueadores seletivos dos canais de sódio Nav 1.8 como W020202611 14, W02020092667, US9163042, WO2014120808, W02014120815,
WO2018213426, WO2019014352, WO2015006280 e US7928107. Estes documentos revelam compostos com estruturas distintas da presente invenção.
[0013] Ainda, existem documentos patentários que descrevem bloqueadores duais de Nav 1 .7 e 1.8, incluindo WO2018235851 , US8629149, JP2017001991 que revelam, respectivamente, piridil aminas, derivados de oxopiperazina e benzoxazolonas. Contudo todos estes documentos revelam compostos com estruturas e características físico-químicas distintas da presente invenção.
[0014] Neste contexto, é vantajoso o desenvolvimento de novas alternativas de compostos que possam atuar como bloqueadores de Nav 1 .7 e/ou Nav 1 .8 que possuam ação farmacológica adequada e, preferencialmente, propiciem efeitos adversos mitigados. Portanto, a presente invenção se refere a hidrazidas como alternativa e/ou complementação do tratamento de doenças relacionadas à dor.
Sumário da invenção
[0015] A presente invenção divulga hidrazidas com atividade bloqueadora dos canais de Nav 1 .7 e/ou 1 .8, frente a patologias relacionadas à dor, além de composições, usos, kits, métodos de tratamento e processos de preparação relacionados.
[0016] A presente invenção refere-se a composto(s) de Fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é N ou CH, o R correspondente (Rs, R3) é nulo.
Ri é:
Figure imgf000007_0001
X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, 0 R correspondente (R9-R13) é nulo;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi Ci-Cs linear ou ramificado;
R2 e Rssão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, e alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificada;
R4 é:
Figure imgf000007_0002
, em que:
X10, Xu, X12, Xi3 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio; em que: quando pelo menos um dos substituintes X10-X14 é N ou CH, 0 R correspondente (R14-R18) é nulo;
Ru, Ris, R16, Ri? e Ris são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi(alquil C2-C4 linear ou ramificada), alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificado;
R4 e Rs são opcionalmente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina;
R5 e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada; e
R7e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0017] Adicionalmente, a presente invenção também se refere composições compreendendo um ou mais composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste (s); e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] Adicionalmente, os kits de acordo com a presente invenção podem compreender tais composições e dispositivos de aplicação, que podem incluir ampolas, seringas e outros. Alternativamente, os kits de acordo com a presente invenção compreendem mais de um composto de Fórmula (I) dispostos em uma ou mais formas farmacêuticas, incluindo sem limitações, comprimidos, acompanhado de instruções de administração.
[0019] A presente invenção ainda se refere a métodos de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de doenças relacionadas à dor neuropática. Também são ensinados usos de composto(s) de Fórmula (I) para preparar um medicamento para 0 tratamento de patologias relacionadas à dor neuropática. Finalmente, a presente invenção ensina processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I).
Descrição detalhada da invenção
[0020] A presente invenção apresenta, em uma primeira modalidade, o composto de Fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é N ou CH, 0 R correspondente (R2, R3) é nulo;
Ri é:
Figure imgf000008_0002
que:
X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, 0 R correspondente
(R9-13) é nulo; Rg, Rio, Rn, Ri2 e R são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado;
R2 e Rssão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, e alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada;
R4 é:
Figure imgf000009_0001
, em que:
X10, Xu, X12, Xi3 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X10-X14 é N ou CH, 0 R correspondente (R14-R18) é nulo;
Ru, Ris, R16, Ri? e Ris são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi(alquil C2-C4 linear ou ramificada), alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado;
R4 e Rs são opcionalmente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina, sendo R nulo;
R5 e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada; e
R7e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0021] Conforme aqui descrito, os compostos da presente invenção compreendem múltiplos grupos variáveis (R, Xi etc.). Como um técnico no assunto reconhecerá, as combinações de grupos contempladas por esta invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo “estável” neste contexto, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitam sua produção, detecção e preferencialmente sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos aqui divulgados. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele que não é substancialmente alterado quando mantido a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
[0022] Adicionalmente, as estruturas químicas desenhadas aqui destinam-se a ser compreendidas como seriam compreendidas por um técnico no assunto. Por exemplo, com relação às fórmulas III, IV, X, um técnico no assunto entenderia que X2 e X3 estão conectados por uma ligação simples, mesmo que as ligações entre esses grupos possam ser ocultadas pelos rótulos dos átomos nas estruturas químicas.
[0023] Em uma concretização, Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é N ou CH, o R correspondente (R2, R3) é nulo; Ri é:
Figure imgf000010_0001
JI i _ x5 Rio
R9 , em que:
X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, o R correspondente (R9-RI3) é nulo; R9, R , Rn, R12 e RI3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi Ci-Cs linear ou ramificado; R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, e alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificada; R4 é:
Figure imgf000010_0002
, em que:
X10, X11, Xi2, Xi3 e Xi4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que quando pelo menos um dos substituintes X -Xi4 é N ou CH, 0 R correspondente (Ru-Ris) é nulo; Ru, R15, R16, R17 e Ris são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi(alquil C2.4 linear ou ramificada), alquila C1-C6 linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificado; R4 e Rs são opcionalmente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina; R5 e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada; e R7 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0024] Em uma concretização, Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono e nitrogênio.
[0025] Em uma concretização, Ri e:
Figure imgf000011_0001
em que X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono e nitrogênio. Preferivelmente, X5, X6, X7 e X9 são carbono e X8 é selecionado dentre carbono e nitrogênio.
[0026] Em uma concretização, R9, Rw, Ru, R12 e R são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, propila, isoproprila, butila, sec- butila, terc-butila, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, sec-butoxila, terc-butoxila, ciclopropoxila, ciclobutoxila, ciclopentoxila, difluorometila, trifluorometila, difluorometoxila e trifluorometoxila. Preferivelmente, R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor e metila; Rw é hidrogênio; Ru é selecionado do grupo consistindo em cloro, metoxila, etoxila, isopropoxila, ciclopropoxila e difluorometoxila; R é hidrogênio ou ausente quando X8 é nitrogênio; e Rw é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
[0027] Em uma concretização, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amina, hidroxi, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila; ou ausente quando 0 substituinte X2 e X4 correspondente for nitrogênio. Preferivelmente, R2 é hidrogênio ou ausente quando X2 é nitrogênio; e R3 é hidrogênio ou ausente quando X4 é nitrogênio.
[0028] Em uma concretização, R4 é:
Figure imgf000011_0002
em que Xw, Xu, X12, X13 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono e nitrogênio. Preferivelmente, X , Xu, Xw e X14 são carbono e Xw é selecionado dentre carbono e nitrogênio.
[0029] Em uma concretização, Ri 4, R , R , R17 e Rw são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, bromo, 1 -hidroxietila, 2-hidroxietila, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila; ou nulo quando R4 e R8 formarem juntos uma piperidina homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina. Preferivelmente, Ru é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e flúor; R15 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metoxila, etoxila e 2-hidroxietila; Rw é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, metoxila; RI7 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metoxila, etoxila ou ausente quando Xi3 é nitrogênio; e R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila ou nulo quando R4 e Rs formarem juntos uma piperidina homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina.
[0030] Em uma concretização, R4 e Rs são opcionamente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina, sendo R nulo.
[0031] Em uma concretização, R5 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila. Preferivelmente, R5 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
[0032] Em uma concretização, R7 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila. Preferivelmente, R7 e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e metila.
[0033] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) é(são) selecionado(s) do(s) grupo(s) consistindo em:
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 1 );
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 2);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 3);
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-ciclopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 4);
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-clorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 5);
/V-(6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6-(4-clorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 6);
6-(4-(difluorometoxi)fenil)-/V'-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 7);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V'-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 8);
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 9);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 10);
6-(4-etoxifenil)-/V-(8-metoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-il)pirazina-2- carboxamida (Composto 1 1 );
6-(4-etoxifenil)-/V-(7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[f][1 ,4]oxazepin-4(5H)-il)pirazina-2- carboxamida (Composto 12);
6-(4-etoxifenil)-/V-(5-metoxiisoindolin-2-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 13); 6-(4-etoxifenil)-/V'-(5-metoxi-2-metilbenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto
14);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(2-fluoro-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto
15);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(3-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 16);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxifenil)-/V'-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 17);
6-(4-etoxifenil)-/V'-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 18);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 19);
6-(4-etoxifenil)-/V'-((2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)piridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 20);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 21 );
6-(4-etoxifenil)-/V'-(2-fluorobenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 22);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 23);
(S)-/V'-(1 -(3,5-dimetoxifenil)etil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 24);
(fl)-/V'-(1 -(3,5-dimetoxifenil)etil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 25);
6-(4-etoxifenil)-/V'-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 26);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxi-2-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 27);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxi-2-metilfenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 28);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 29);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(3-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 30);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 31 );
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(2-fluoro-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 32);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(5-metoxi-2-metilbenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 33);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 34);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 35);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 36);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-((2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)piridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 37);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 38);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(2-fluorobenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 39);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-etoxi-4-metilpiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 40);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-etoxi-2-metilpiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 41 );
6-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-/V'-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 42);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-isopropoxipiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 43);
4-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzil)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 44);
6-(4-etoxifenil)-/V-(7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)pirazina-2- carboxamida (Composto 45);
6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)piridazina-4-carbohidrazida (Composto 46);
5-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)piridazina-3-carbohidrazida (Composto 47);
4-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)picolinohidrazida (Composto 48);
5-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)nicotinohidrazida (Composto 49);
6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)picolinohidrazida (Composto 50);
2-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)isonicotinohidrazida (Composto 51 );
2-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 52) e
4-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 53). [0034] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) Fórmula (I) são bloqueadores dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Em uma concretização preferencial, o(s) composto(s) Fórmula (I) são bloqueadores duais dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1 .7 e Nav 1 .8.
[0035] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ter natureza básica e, consequentemente, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos pela adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos não limitativos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados são ácidos fumárico, maleico, benzoico, lático, dentre outros. Dentre os ácidos inorgânicos podem-se mencionar ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, dentre outros.
[0036] Em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ser obtidos na forma de cristais, que podem ser opcionalmente apresentados como solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o solvente é incorporado em proporções estequiométricas ou não à rede cristalina. Em concretizações adicionais, o solvente de cristalização é a água, resultando em hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
[0037] Finalmente, em uma concretização da primeira modalidade, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem apresentar mais de um isômero, incluindo sem limitação, isomeria espacial, como isomeria geométrica e ótica.
Figure imgf000015_0001
[0038] Com o objetivo de clareza ou elucidação dos termos usados na presente invenção, são apresentadas as definições a seguir, sendo que o escopo não se limita a estas.
[0039] O termo “halogênio” refere-se aos elementos da família 7A da tabela periódica, os quais são: flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), iodo (I), astato (At) e tenesso (Ts).
[0040] O termo “alquila Ci-Ce linear ou ramificada” refere-se aos grupos hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada como, por exemplo, metila, etila, propila, isoproprila, isobutila, butila, sec-butila e terc-butila, mas não se limitando aos mesmos.
[0041] O termo “alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado” refere-se aos grupos alquila ligados a um oxigênio radicalar como, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, sec- butoxila e terc-butoxila, mas não se limitando aos mesmos.
[0042] O termo “cicloalcóxi C3-C7” refere-se aos grupos ciclos de alquila ligados a um oxigênio radicalar como, por exemplo, ciclopropoxila, ciclobutoxila, ciclopentoxila e ciclohexila, mas não se limitando aos mesmos.
[0043] O termo “haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado” refere-se aos grupos alquila ligados a um oxigênio radicalar e pelo menos um halogênio como, por exemplo, clorometoxila, diclorometoxila, triclorometoxila, fluorometoxila, difluorometoxila e trifluorometoxila, mas não se limitando aos mesmos.
[0044] O termo “hidróxi(alquil C2-C4 linear ou ramificada)” refere-se aos grupos alquila saturados, linear ou ramificados, substituídos com pelo menos uma hidroxila como, por exemplo, 1 -hidroxietila, 2-hidroxietila, 1 -hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, hidroxi-isoproprila, hidroxi-isobutila, 1 -hidroxibutila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, hidroxi-sec-butila e hidroxi-terc-butila, mas não se limitando aos mesmos.
[0045] Em uma segunda modalidade, a presente invenção apresenta uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0046] Considera-se como excipientes farmaceuticamente aceitáveis qualquer substância, diferente do insumo farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada quanto a sua segurança e que seja adicionada intencionalmente a forma de dosagem. Tais excipientes são selecionados de acordo com a forma de dosagem farmacêutica de interesse, sua via de administração, compatibilidade físico-química com 0 ingrediente ativo e 0 efeito na eficácia.
[0047] Além disso, os ditos excipientes são amplamente conhecidos no estado da técnica e são classificados de acordo com sua função, incluindo sem limitação diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes de suspensão, espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, adoçantes, agentes de isotonicidade, corantes e pigmentos, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes, agentes quelantes, aromatizantes, flavorizantes, agentes modificadores de viscosidade, opacificantes, promotores de permeação, dentre outros.
[0048] Em uma concretização da segunda modalidade, as composições farmacêuticas podem ser administradas por diversas vias incluindo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular, retal, mas não se limitando a estas.
[0049] Em uma terceira modalidade, a presente invenção apresenta 0 uso de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática.
[0050] Em uma concretização da terceira modalidade, as ditas patologias são selecionadas do grupo consistindo em dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0051] Em uma quarta modalidade, a presente invenção apresenta um método de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de patologias relacionadas à dor neuropática compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes.
[0052] Em uma concretização da quarta modalidade, o método é para o tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0053] Em uma outra concretização da quarta modalidade, a administração de pelo menos um composto de Fórmula (I) é selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal.
[0054] Em uma quinta modalidade da invenção, são apresentados processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I) compreendendo as seguintes etapas:
(a) formação do intermediário de Fórmula IV ou Fórmula VI:
Figure imgf000017_0001
Fórmula IV Fórmula VI a partir da reação de hidrazinólise ou hidrólise de um intermediário de Fórmula V:
Figure imgf000017_0003
Fórmula II a partir da condensação entre os intermediários de Fórmula III
Figure imgf000017_0002
Fórmula III e intermediários de Fórmula IV com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; (c) obtenção de composto Fórmula I:
Figure imgf000018_0001
Fórmula (I) a partir da redução dos intermediários de Fórmula II ou a partir de reações e acoplamento de amida entre os intermediários VI e VII com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado: 2
Figure imgf000018_0003
Fórmula II Fórmula VI Fórmula VII em que:
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é N ou CH, 0 R correspondente (R2, R3) é nulo;
Ri é:
Figure imgf000018_0002
, em que:
X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, 0 R correspondente (R9-R13) é nulo;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado;
R2 e Rssão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, e alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada;
R4 é:
Figure imgf000019_0001
, em que:
Xio, Xi 1 , X12, Xi3 e Xu são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes Xi0-Xi4 é N ou CH, o R correspondente
(R14-R18) é nulo;
Ru, Ris, Ri6, Ri? e Ris são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi(alquil C2-C4 linear ou ramificada), alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificado;
R4 e Rs são opcionalmente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina;
R5 e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada; e
R7e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
[0055] Em uma concretização da quinta modalidade, 0 processo compreende adicionalmente uma etapa (d) de formação de composto(s) de Fórmula (I) em que R7 é metil a partir da reação de /V-alquilação de um composto obtido na etapa (c) com formaldeído.
[0056] Em uma concretização da quinta modalidade, a etapa (b) 0 composto de Fórmula III é um derivado de acetofenona. Em uma outra concretização, 0 composto de Fórmula III é um derivado de benzaldeído.
[0057] Em uma concretização da quinta modalidade, 0 agente redutor da etapa (c) é selecionado entre trietilsilano ou borohidreto de sódio. Em uma outra concretização, na etapa (c) 0 dito ácido ser selecionado como TFA.
[0058] O(s) composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção foram preparados a partir da rota sintética descrita no Esquema geral 1. No entanto, aqueles versados na técnica notarão prontamente que detalhamentos adicionais e/ou modificações no arranjo de uma ou mais etapas podem ser realizados sem que se afaste dos processos aqui ensinados. Tais variações podem ser, sem limitação, combinações de solventes e catalizadores, incluindo aqueles estereosseletivos, grupos protetores, dentre outros.
[0059] No Esquema geral 1 a seguir, descreve-se a formação dos intermediários de Fórmula II, III, IV e V além da formação do(s) composto(s) de Fórmula (I), R7 pode ser hidrogênio ou um grupo alquil C1-6.
Figure imgf000020_0001
Esquema geral 1
[0060] Como ilustrado no Esquema geral 1 , os compostos da Fórmula I, podem ser preparados a partir de reações de redução dos intermediários da Fórmula II sem ou mediante catálise ácida usando ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico em solventes adequados, como THF. Por sua vez, os intermediários da Fórmula II, podem ser preparados mediante reação de condensação entre as hidrazidas de Fórmula IV e aldeídos ou cetonas de Fórmula III. Os intermediários de Fórmula IV podem ser preparados através de reações de hidrazinólise a partir dos ésteres correspondentes (Fórmula V) obtidos seguindo os métodos descritos abaixo. Os intermediários de Fórmula III podem ser preparados a partir dos reagentes correspondentes seguindo os métodos descritos abaixo, sendo que alguns destes podem ser obtidos comercialmente.
Intermediários de Fórmula V:
[0061] Seguindo o Esquema geral 1 , são apresentados os intermediários de Fórmula V, porém tais métodos não são limitativos.
Método V-A
Intermediários V-1 a IV- 18:
Figure imgf000020_0002
[0062] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-cloropirazina-2-carboxilato (26,0 mmol) em dioxano (50,0 ml_) e H2O (10,0 ml_), foram adicionados ácido 6-(etóxi-piridin-3-il) borônico (28,6 mmol), NaHCOs (39,1 mmol) e Pd(dppf)CI2 (1 ,30 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi mantida sob agitação a 70 eC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo obtido foi diluído com H2O (100 ml_) e extraído com AcOEt (100 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por coluna cromatográfica (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 — > 0/1). Foram obtidos 4,50 g (61 ,3% de rendimento) do éster correspondente na forma de um sólido branco.
Tabela 1. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método V-
A.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0003
Método V-B
Intermediário V-19
Figure imgf000022_0001
[0063] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-cloropiridazina-4-carboxilato (17,4 mmol) e ácido (4-etoxifenil)borônico ( 20,8 mmol) em dioxano (10,0 ml_) e água (10 ml_) foi adicionado K3PO4 (43,5 mmol). A mistura reacional desgaseificada com N2 e, em seguida, foi adicionado cloreto de bis(trifen ilfosf ina)paládio (8,7 mmol) a temperatura ambiente. A reação foi mantida sob agitação a 60 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi filtrada em celite e concentrada. O resíduo foi diluído em água e extraído com AcOEt. A fase orgânica foi concentrada e purificada por coluna cromatográfica (éter de petróleo/ AcOEt 85/15) fornecendo 0 produto de interesse na forma de um sólido esverdeado em 40% de rendimento (1 ,8 g).
Método V-C
Etapa V-C-i:
Precursor V-20i:
Figure imgf000022_0002
[0064] Em um balão de fundo redondo contendo 5-cloropiridazin-3(2/-/)-ona (45,9 mmol) em dioxano (120,0 ml_) e água (12 ml_) foram adicionados ácido (4-etoxifenil)borônico (45,9 mmol), K2CO3 (68,9 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (4,59 mmol). A reação foi mantida sob agitação a 90 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída em água gelada (50 ml_) e extraída com AcOEt (150 m L x 2). A fase orgânica foi concentrada resultando em um sólido amarelo. O composto obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure imgf000023_0001
[0065] Em um balão de fundo redondo contendo 5-(4-etoxifenil) piridazin-3(2H)-ona (23,1 mmol) em DCM (100,0 ml_) foi adicionado, a 0 eC, cloreto de fosforila (34,7 mmol). A mistura foi aquecida a 80 eC e mantida sob agitação por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água gelada (50 ml_) e extraída com AcOEt (200 ml_ x 2). A fase orgânica foi concentrada resultando em um sólido amarelo. O composto obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa V-C-iii:
Intermediário V-20:
Figure imgf000023_0002
[0066] Em um balão de fundo redondo contendo 3-cloro-5-(4-etoxifenil) piridazina (8,5 mmol) em etanol (50,0 ml_) foram adicionados trietilamina (3,59 mmol) e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,85 mmol), a temperatura ambiente, e aplicado CO (100 Psi) em uma autoclave. A mistura foi aquecida a 90 eC e mantida sob agitação por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água gelada (50 ml_) e extraída com AcOEt (100 ml_ x 2). A fase orgânica foi concentrada resultando em um sólido marrom. Foi obtido 1 ,6 g do produto de interesse em rendimento de 68,9%.
Método V-D
V-D-i:
Precursores V-21i e V-22i:
Figure imgf000024_0001
[0067] Em um balão de fundo redondo contendo 5-bromo-2-fluoropiridina (28,4 mmol) em THE (50,0 ml_) foram adicionados ciclopropanol (42,62 mmol) e t-BuONa (42,6 mmol). A mistura foi aquecida a 90 eC e mantida sob agitação por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (50 ml_) e extraída com AcOEt (30 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 — > 5/1). O produto de interesse foi obtido em 82,2% de rendimento (5,0 g) na forma de um óleo amarelo.
Etapa V-D-ii:
Precursores V-21ii e V-22H:
Figure imgf000024_0002
dioxane
[0068] Em um balão de fundo redondo contendo 5-bromo-2-ciclopropoxipiridina (23,4 mmol) em dioxano (50,0 ml_) foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 ,3,2-dioxaborolana (28,0 mmol), KOAc (70,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,34 mmol). A mistura foi aquecida a 90 eC e mantida sob agitação por 16 horas em atmosfera inerte. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (50 mL) e extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 — > 5/1). O produto de interesse foi obtido em 80,4% de rendimento (5,6 g) na forma de um sólido branco.
Figure imgf000025_0001
dioxane/H2O
[0069] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-cloropirazina-2-carboxilato (31 ,3 mmol) em dioxano (50,0 ml_) e água (10 ml_) foram adicionados ácido (6-ciclopropoxipiridin-3-il)borôn ico (37,5 mmol), NaHCOs (62,6 mmol) e Pd(dppf)Ch (1 ,6 mmol). A mistura foi aquecida a 60 eC e mantida sob agitação por 12 horas em atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (50 ml_) e extraída com AcOEt (30 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 — > 2/1 ). Foram obtidos 5,0 g do produto de interesse (49,5% de rendimento) na forma de um óleo amarelo.
Tabela 2. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo a etapa V-D- iii.
Figure imgf000025_0002
Método V-E
V-E-i:
Precursor V-22i:
Figure imgf000026_0001
[0070] Em um balão de fundo redondo contendo 2,4-dicloropirimidinometil (67,1 mmol) em dioxano (100 ml_) e água (30 ml_) foram adicionados ácido (4-etoxifenil)borônico (67,1 mmol), NaHCOs (201 mmol) e Pd(dppf)Ch (671 pmol). A mistura foi aquecida a 60 eC e mantida sob agitação por 16 horas em atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (150 ml_) e extraída com AcOEt (50 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo/ AcOEt: 20/1 — > 1 /1 ). Foram obtidos 8,9 g do produto de interesse (56,5% de rendimento) na forma de um sólido branco.
Etapa V-E-ii:
Intermediário V-22:
Figure imgf000026_0002
[0071] Em um balão de fundo redondo contendo 2-cloro-4-(4-etoxifenil)pirimidina (21 ,3 mmol) em metanol (25 ml_) e DMF (25 ml_) foram adicionados trietilamina (25 ml_) e Pd(dppf)Ch (1 ,07 mmol). A mistura foi aquecida a 80 eC, foi aplicado CO (50 Psi) mantida sob agitação por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (80 mL) e extraída com AcOEt (20 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 — > 1/1). Foram obtidos 4,45 g do produto de interesse (80,9% de rendimento) na forma de um sólido marrom.
Intermediários de Fórmula IV:
[0072] Seguindo o Esquema geral 1 , são apresentados os intermediários de Fórmula IV, porém tais métodos não são limitativos.
Método IV-A
Intermediários IV-1 a IV-21: [0073] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)pirazina-2- carboxilato (18,4 mmol) em EtOH (35,0 ml_) foi adicionado NsF HsO (56,7 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 eC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi filtrada e concentrada. Foram obtidos 3,80 g (76% de rendimento) da hidrazida de interesse na forma de um sólido branco, que foi encaminhado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Tabela 3. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método IV-
A.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0002
Método IV-B
Etapa IV-B-i:
Precursores IV-22Í e IV-23Í:
EtONa
EtOH
Figure imgf000028_0001
[0074] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-(6-fluoro-4-metilpiridin-3-il)pirazina-2- carboxilato (19,4 mmol) em EtOH (50,0 ml_) foi adicionado EtONa (135,9 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (50 ml_) e extraída com AcOEt (30 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo obtido foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidos 2,5g do produto de interesse (24,8% de rendimento) na forma de um sólido amarelo. Tabela 4. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo a Etapa IV-B-i.
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0001
IV-B-ii:
Precursores IV-22H e IV-23H:
NMI TCFH NH2NHBOC
DCM
[0075] Em um balão de fundo redondo contendo ácido 6-(6-etoxi-4-metilpiridin-3-il)pirazina-2- carboxílico (4,82 mmol) em DCM (20,0 ml_) foram adicionados terc-butil /V-aminocarbamato (5,06 mmol), TCFH (7,23 mmol) e NMI (9,64 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluída em água (20 ml_) e extraída com AcOEt (10 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 — > 2/1) e por prep-HPLC [H2O(NH4CO3)-ACN] (gradiente 30%-60% B). Foram obtidos 3,74 g do produto de interesse (77,6% de rendimento) na forma de um óleo amarelo.
Tabela 5. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo a Etapa IV-B- ii.
Figure imgf000029_0002
IV-B-iii:
Intermediários IV-22 e IV-23:
Figure imgf000030_0001
[0076] Em um balão de fundo redondo contendo terc-butil 2-(6-(6-etoxi-4-metilpiridin-3- il)pirazina-2-carbonil)hidrazina-1 -carboxilato (3,75 mmol) em DCM (15,0 ml_) foi adicionado TFA (5,0 ml_). A mistura reacional foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 2,2 g do produto de interesse (90,9% de rendimento) na forma de um sólido preto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Tabela 6. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo a Etapa IV- B-iii.
Figure imgf000030_0003
Intermediários de Fórmula VI:
[0077] Seguindo o Esquema geral 1 , são apresentados os intermediários de Fórmula VI, porém tais métodos não são limitativos.
Método Vl-A
Intermediários VI-1 a VI-3:
Figure imgf000030_0002
[0078] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carboxilato (15,2 mmol) em THF (50,0 ml_) foi adicionado NaOH (22,9 mmol) em água (10,0 ml_). A mistura reacional foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), 0 pH foi ajustado para 5 com HCL 2N, e 0 precipitado formado foi filtrado. O filtrado foi concentrado e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidos 3,5 g do produto de interesse (97,6% de rendimento) na forma de um sólido branco.
Tabela 7. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método VI-
A.
Figure imgf000031_0002
Intermediários de Fórmula VII:
[0079] Seguindo 0 Esquema geral 1 , são apresentados os intermediários de Fórmula VII, porém tais métodos não são limitativos.
Método VII-A
Intermediário VI 1-1:
Figure imgf000031_0001
[0080] Em um balão de fundo redondo contendo uma solução de NaNO2 (2,00 eq.) em H2O (30 ml_), foi adicionado hidrocloreto de 5-metoxiisoindolina (1 ,00 eq., HCI). Em seguida, foi adicionado AcOH (3 ml_) à 20 eC e a mistura reacional foi mantida sob agitação por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi filtrada e o resíduo obtido foi liofilizado. Em seguida, o bruto reacional foi dissolvido em THE (45,0 ml_) e foi adicionado LiAIH4 (2,0 eq.) em porções ao balão reacional. A mistura reacional foi agitada a 20 eC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), foi adicionado NaNO2 (2,0 eq.) em H2O, o bruto reacional foi filtrado sob celite e o resíduo obtido foi purificado por HPLC ([H2O( NH4HCO3)-ACN]; B%: 10%-40%).
Método VII-B
Intermediário VII-2:
Figure imgf000032_0001
[0081] A Etapa 1 foi realizada através de procedimento experimental equivalente à Etapa 1 do Intermediário VII-1 - Método VII-A, através da utilização dos materiais de partida correspondentes. Em seguida, o bruto reacional foi dissolvido em AcOH (10,0 ml_) e H2O (10,0 ml_) e foi adicionado Zn (5,00 eq.) em porções ao balão reacional. A mistura reacional se manteve a 20 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC- MS), a mistura foi filtrada sob celite e o resíduo obtido foi purificado por HPLC ([H2O(HCI)-ACN] 1%-> 21% B). Em seguida, MeCN foi evaporada e o produto obtido foi liofilizado.
Método VII-C
Etapa Vll-C-i:
Precursor VII-3Í:
Figure imgf000033_0001
[0082] Em um balão de fundo redondo contendo 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepina (5,64 mmol) em H2O (10,0 mL) e AcOH (10,0 mL), foi adicionado NaNO2 (16,9 mmol). A mistura reacional se manteve a 0 eC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), o pH da mistura foi ajustado para 8 por meio da adição de solução aquosa de Na2COs. O resíduo obtido foi diluído com H2O (20,0 mL) e extraído com AcOEt (20,0 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foi obtido 1 ,00 g (85,9% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure imgf000033_0002
[0083] Em um balão de fundo redondo contendo 8-metoxi-2-nitroso-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- benzo[c]azepina (4,85 mmol) em AcOH (10,0 mL) e H2O (10,0 mL), foi adicionado Zn (24,2 mmol) em porções a 0 eC. A mistura reacional se manteve a 20 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), a mistura foi filtrada e o pH da fase orgânica foi ajustado para 8 por meio da adição de solução aquosa de Na2COs. O resíduo obtido foi diluído com H2O (20,0 mL) e extraído com AcOEt (10,0 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 700 mg (75,0% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Método VII-D
VII-D-i: Precursor VII-4Í:
Figure imgf000034_0001
[0084] Em um balão de fundo redondo contendo 2-hidroxi-5-metoxibenzonitrila (33,5 mmol) e K2CO3 (50,2 mmol) em acetona (50,0 mL), foi adicionado 2-bromoacetato de metila (36,8 mmol) gota-a-gota a 20 eC. A mistura reacional se manteve a 20 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD e LC-MS), a mistura foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (50,0 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 7,40 g (99,7% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa VII-D-ii:
Precursor VII-4H:
Figure imgf000034_0002
[0085] Em um balão de fundo redondo contendo 2-(2-ciano-4-metoxifenoxi)acetato de metila (33,4 mmol) em MeOH (70,0 mL), foi adicionado Raney-Ni (172 mmol) e NH3-H2O (33,4 mmol) sob atmosfera de N2. A suspensão foi de-gaseificada e purgada com H2. A mistura foi mantida em agitação sob atmosfera de H2 (50 Psi) a 50 eC por 6 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi filtrada, lavada com MeOH (50,0 mL x 3) e concentrada. Foram obtidos 6,00 g (92,8% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa VII-D-iii:
Precursor VII-4ÍH:
Figure imgf000035_0001
[0086] Em um balão de fundo redondo contendo 7-metoxi-4,5-dihidrobenzo [1 ,4]oxazepin- 3(2H)-ona (10,3 mmol) em THE (20 ml_), foi adicionado LiAIF (41 ,4 mmol) a 0 eC. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 70 eC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), foram adicionados à mistura reacional H2O (2,0 ml_) e solução aquosa de NaOH (2,0 ml_). Em seguida, a mistura foi diluída com H2O (10,0 ml_) e extraída com AcOEt (10,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,80 g (97,02% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa VII-D-iv:
Precursor Vll-4iv:
Figure imgf000035_0002
[0087] Em um balão de fundo redondo contendo 7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [1 ,4]oxazepina (10,0 mmol) em AcOH (10,0 ml_), foi adicionado NaNO2 (30,1 mmol). A mistura reacional se manteve a 0 eC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), 0 pH da mistura foi ajustado para 8 por meio da adição de solução aquosa de Na2CÜ3. O resíduo obtido foi diluído com H2O (50,0 mL) e extraído com AcOEt (30,0 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,80 g (86,0% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa VII-D-v: Intermediário VII-4:
Figure imgf000036_0001
[0088] Em um balão de fundo redondo contendo 7-metoxi-4-nitroso-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[1 ,4]oxazepina (8,64 mmol) em AcOH (10,0 ml_) e H2O (10,0 ml_), foi adicionado Zn (48,1 mmol) em porções, a 0 eC. A mistura reacional se manteve a 20 eC por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura foi filtrada e o pH da fase orgânica foi ajustado para 8 por meio da adição de solução aquosa de Na2COs. O resíduo obtido foi diluído com H2O (20,0 ml_) e extraído com AcOEt (20,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Foram obtidos 700 mg (41 ,6% de rendimento) do produto de interesse na forma de um óleo amarelo, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
Intermediários de Fórmula II:
[0089] Seguindo o Esquema geral 1 , são apresentados os intermediários de Fórmula II, porém tais métodos não são limitativos.
Método ll-A
Intermediários II- 1 a 11-23:
Figure imgf000036_0002
[0090] Em um balão de fundo redondo, contendo 6-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)pirazina-2- carbohydrazida (1 ,11 mmol) em metanol (3 ml_) foi adicionado 3,5-dimetoxibenzaldeído (1 ,16 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 60 eC por 12 horas. Após o término da reação, a mistura foi filtrada, o resíduo lavado com MeOH (5 ml_) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram obtidos 400 mg do produto de interesse (86,1% de rendimento) na forma de um sólido branco que foi utilizado para a etapa seguinte etapa seguinte sem purificação adicional. Tabela 8. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método II- A.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0002
Método ll-B
Intermediários 11-24 e 11-25:
Figure imgf000038_0001
[0091] Em um balão de fundo redondo contendo 6-(6-etoxi-4-metilpiridin-3-il)pirazina-2- carbohidrazida (3,41 mmol) em metanol (20 ml_) foram adicionados TEA (3,41 mmol) e 3,5- dimetoxibenzaldeído (3,75 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 50 eC por 12 horas. Após o término da reação, a mistura foi filtrada, o resíduo lavado com MeOH (5 ml_) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,2 g do produto de interesse (80,2% de rendimento) na forma de um sólido branco que foi utilizado para a etapa seguinte etapa seguinte sem purificação adicional.
Tabela 9. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método II- B.
Figure imgf000039_0002
Método ll-C
Intermediário 11-26:
Figure imgf000039_0001
[0092] Em um balão de fundo redondo contendo 6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (3,87 mmol) em etanol (15 ml_) foram adicionados TFA (7,74 mmol), 1 -(3,5-dimetoxifenil)etanona (4,07 mmol) e peneira molecular 4A (3,87 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a 90 eC por 16 horas. Após o término da reação, a mistura foi diluída em DCM (20 ml_), o precipitado formado foi filtrado e lavado com DCM e o filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. Foram obtidos 1 ,55 g do produto de interesse (95,2% de rendimento) na forma de um sólido branco que foi utilizado para a etapa seguinte etapa seguinte sem purificação adicional.
Método ll-D Intermediários 11-27 a 11-32:
Figure imgf000040_0001
[0093] Em um balão de fundo redondo contendo 4-(4-etoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida
(3,10 mmol) e 2-fluorobenzaldeído (3,25 mmol) em DCM (8,0 ml_) foi adicionado AcOH (3,10 mmol). A mistura reacional foi mantida sob agitação a temperatura ambiente por 1 hora. Após o término da reação, a mistura foi concentrada e o resíduo obtido foi triturado com MTBE (5,0 ml_). Foram obtidos 1 ,1 g do produto de interesse (97,5% de rendimento) na forma de um sólido branco.
Tabela 10. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes seguindo o Método II-
Figure imgf000040_0002
Exemplos
[0094] Os exemplos a seguir, descritos detalhadamente, servem para ilustrar concretizações da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo ao escopo de proteção desta.
[0095] O(s) composto(s) de Fórmula geral I da presente invenção foram obtidos a partir da redução dos intermediários de Fórmula II utilizando-se ou não catálise ácida e agentes de redução, como descrito anteriormente. As metodologias de preparo dos intermediários ll-V estão esquematizadas no Esquema geral 1 , mas não se limitando à estas.
Exemplo 1. 6-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-/V-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida.
Figure imgf000041_0001
[0096] Em um balão de fundo redondo contendo (E)-6-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-/V-(3,5- dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (953,7 pmol) em TFA (4,0 ml_), foi adicionado Et3SiH (1 ,91 mmol). A mistura reacional se manteve a temperatura ambiente por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído em H2O (10 ml_), o pH foi ajustado para 8 por meio da adição de solução aquosa de Na2CO3 e a mistura foi extraída com com AcOEt (5,0 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 — > 2/1 ) . Foram obtidos 260 mg (64,6% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo.
[0097] Os compostos 1 -5, 7-10, 14-16, 22, 24-33, 39-44, 49 e 51 -53, conforme Tabela 11 , são obtidos pelo procedimento descrito para o Exemplo 1 , alterando-se os intermediários II e III correspondentes.
Exemplo 2. 6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxi-2-metillpiridin-3-il)metil)pirazina-2-carbohidrazida.
Figure imgf000041_0002
[0098] Em um balão de fundo redondo contendo (E)-6-(4-etoxifenil)-/V-((5-metoxi-2-metilpiridin- 3-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (1 ,15 mmol) em THF (50,0 ml_) e H2O (10,0 ml_), foi adicionado NaBH4 (6,34 mmol). A mistura reacional se manteve a temperatura ambiente por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi resfriada a 0 °C e 0 pH foi ajustado para 8 por meio da adição de solução de HCL (2N). O precipitado formado foi filtrado e triturado com DCM/ metanol (10/1 ). Foram obtidos 200 mg (42,7% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido amarelo.
[0099] Os compostos 18, 34, 48, 50, conforme Tabela 11 , são obtidos pelo procedimento descrito para 0 Exemplo 1 , alterando-se os intermediários II e III correspondentes.
Exemplo 3. 6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)piridazina-4-carbohidrazida.
Figure imgf000042_0001
[0100] Em um balão de fundo redondo contendo metil 6-(4-etoxifenil)piridazina-4-carboxilato (3,87 mmol) e hidrocloreto de (2-fluorobenzil)hidrazina (4,64 mmol) em ACN (10,0 ml.) e H2O (10,0 ml_), foi adicionado DIPEA (5,0 ml_). A mistura reacional se manteve a 100 °C por 16 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi diluída em água (25 ml_) e extraída com DCM (25 ml_ x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por prep-HPLC. Foram obtidos 160 mg (11 ,2% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
[0101 ] Os compostos 46 e 47, conforme T abela 11 , são obtidos pelo procedimento descrito para 0 Exemplo 1 , alterando-se os intermediários II e III correspondentes.
Exemplo 4. /V-(6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)-6-(4-chlorofenil)pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000042_0002
[0102] Em um balão de fundo redondo contendo ácido 6-(4-clorofenil)pirazina-2-carboxílico (2,56 mmol) em DCM (6,0 ml_), foram adicionados T3P (3,84 mmol), 6-cloro-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-amina (2,81 mmol) e TEA (5,1 1 mmol), a 0 °C. A mistura reacional se manteve a temperatura ambiente por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi diluída em água (10 ml_) e extraída com DCM (10 mL x 2). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-HPLC ([H2O(NH4HCO3)-ACN]; B%: 35%-70%). Foram obtidos 260 mg (25,4% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
[0103] Os compostos 6, 11 -13, 45 e 47, conforme Tabela 11 , são obtidos pelo procedimento descrito para o Exemplo 1 , alterando-se os intermediários II e III correspondentes.
Exemplo 5. /V-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxifenil)-/V-metilpirazina-2-carbohidrazida
Figure imgf000043_0001
[0104] Em um balão de fundo redondo contendo /V-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxifenil)pirazina- 2-carbohidrazida (1 ,05 mmol) em DCM (15,0 mL), foram adicionados NaBH(OAc)3 (3,16 mmol) e formaldeído (10,5 mmol). A mistura reacional se manteve a temperatura ambiente por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCD), a mistura foi diluída em água (20 mL) e extraída com DCM (5 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica ([H2O( NFLHCC^-ACN]; B%: 37%-67%). Foram obtidos 278 mg (62,5% de rendimento) do produto de interesse na forma de um sólido branco.
Tabela 11. Compostos obtidos, seguindo o Esquema 1
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
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Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
1 Estereoquímica Relativa
Exemplo 3. Testes in vitro:
[0105] Os ensaios biológicos foram realizados em células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam os canais de sódio humanos Nav 1 .8 ou Nav 1 .7 de forma estável.
[0106] O protocolo experimental voltage-clamp utilizando a configuração de células inteira foi estabelecido na plataforma automatizada ScreenPatch® 384P (SP384PE, Nanion Technologies, Livingston, NJ) e o registro dos resultados foi realizado com um Nanion 384-well Patch Clamp chip (NPC) (Nanion Technologies, Livingston, NJ).
[0107] Compostos de Fórmula I foram diluídos em oito concentrações na solução extracelular composta por solução fisiológica salina, tamponada com HEPES (mM): NaCI, 137; KCI, 4; CaCIs, 3,8; MgCh, 1 ; HEPES, 10; Glicose, 10; pH 7,4. A solução extracelular é composta por (mM) CsCI, 50; CsF, 90; MgCh, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7,2. A duração da exposição de cada composto com as células expressando Nav 1 .7 ou Nav 1 .8, foi de, pelo menos, cinco minutos e os ensaios foram realizados a temperatura ambiente.
[0108] As medidas das correntes de sódio do Nav 1.8 e Nav 1.7 foram obtidas utilizando o protocolo de voltagem descrito abaixo.
[0109] Uma voltagem holding de -100 mV foi estabelecida seguida por uma etapa de voltagem de inativação a -40 mV por 8 segundos, seguido por uma etapa de -100 mV por 20 ms, seguida de uma etapa de 20 ms para 10 mV para Nav 1 .8 ou 0 mV para Nav 1 .7 (TP1 A) antes de retornar para a voltagem de holding de -100 mV.
[0110] O protocolo foi repetido em uma frequência de 0,05 Hz e a amplitude da corrente foi quantificada ao longo do registro da fase TP1 A. A variação na amplitude do pico da corrente foi avaliada de acordo com a Fórmula descrita abaixo, após a exposição das células expressando os canais, a cada concentração dos diferentes compostos:
% Bloqueio = (1 - (ITP1A, molécula / ITP1A, basal) X 100%, onde ITPIA, basai e ITPIA, molécula representam os picos de entrada de correntes de sódio no TP1 A antes da exposição ao composto e na presença do composto, respectivamente. [0111] A diminuição na amplitude do pico da corrente, após a exposição das células aos compostos, foi utilizada para calcular a percentagem de bloqueio relativo dos canais em relação ao controle positivo de acordo com a Fórmula abaixo:
% Bloqueio’ = 100% - ((% Bloqueio - % CP) * (100% / (%V - % CP)), onde %V e % CP representam as médias dos valores da inibição da corrente com um veículo (DMSO) e controles positivos, respectivamente. As correntes de sódio do controle positivo foram consideradas como 100%.
% Bloqueio’ = (% 100 / [1 + ([Teste] / IC50)N], onde [Teste] representa a concentração da molécula avaliada, IC5o é a concentração do composto que gera metade da inibição máxima, N é o coeficiente de Hill e % Bloqueio’ é a porcentagem da corrente do canal de sódio (Nav 1.8 e Nav 1.7) bloqueada em cada concentração da molécula avaliada. Os dados foram obtidos por regressão não linear (nonlinear least squares) com XLfit para Excel (Microsoft, Redmond, WA).
[0112] Os compostos foram testados em pelo menos um ensaio para obtenção do valor de IC5o. Para os compostos que foram testados em dois ou mais ensaios, os resultados são descritos como a média dos valores de IC5o-
[0113] A Tabela 5 apresenta a eficácia in vitro de compostos selecionados frente a Nav1.8 e Nav1 .7. Valores de IC5o menores que 500 nM estão representados com a legenda (+++); valores de IC50 entre 500 nM e 1000 nM estão representados com a legenda (++), valores de IC50 maiores que 1000 nM são demonstrados com a simbologia (+).
Tabela 5. Valores de IC50 dos compostos da presente invenção nos canais Nav 1 .8 e Nav 1 .7.
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
[0114] A partir desses resultados, fica comprovada a atividade bloqueadora de Nav 1 .7 e/ou 1 .8, cuja aplicação é prontamente realizada por aqueles versados na técnica em composições farmacêuticas, que podem compreender um ou mais dos referidos compostos de Fórmula I, kits, além de usos no tratamento de patologias relacionadas a dor.
[0115] Em particular, tais resultados indicam a possibilidade de uso dos compostos de Fórmula (I) na preparação de medicamentos para tratamento de condições como dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0116] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que diversas modificações podem ser realizadas por um técnico no assunto às mesmas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às concretizações exemplificativas descritas no presente pedido.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1 . COMPOSTO, caracterizado por ser Fórmula (I):
Figure imgf000062_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é N ou CH, 0 R correspondente (R2, R3) é nulo;
Ri é:
Figure imgf000062_0002
, em que:
X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, 0 R correspondente (R9-R13) é nulo;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado;
R2 e Rssão independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, e alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada;
R4 é:
Figure imgf000062_0003
, em que:
X10, X11, Xi2, Xi3 e X14 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X -Xu é N ou CH, o R correspondente (R14-R18) é nulo;
Ru, Ris, Ri6, Ri? e Ris são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi(alquil C2-C4 linear ou ramificada), alquila Ci-Cs linear ou ramificada, alcóxi Ci-Cs linear ou ramificado;
R4 e Rs são opcionalmente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina;
R5 e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada; e
R7e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em:
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 1 );
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 2);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 3);
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-ciclopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 4);
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-clorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 5);
/V-(6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6-(4-clorofenil)pirazina-2-carboxamida (Composto 6);
6-(4-(difluorometoxi)fenil)-/V'-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 7);
6-(6-(difluorometoxi)piridin-3-il)-/V'-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 8);
/V'-(4-clorobenzil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 9);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 10);
6-(4-etoxifenil)-/V-(8-metoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-benzo[c]azepin-2-il)pirazina-2- carboxamida (Composto 1 1 );
6-(4-etoxifenil)-/V-(7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[f][1 ,4]oxazepin-4(5H)-il)pirazina-2- carboxamida (Composto 12);
6-(4-etoxifenil)-/V-(5-metoxiisoindolin-2-il)pirazina-2-carboxamida (Composto 13);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(5-metoxi-2-metilbenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 6-(4-etoxifenil)-/V'-(2-fluoro-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto
15);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(3-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 16);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxifenil)-/V'-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 17);
6-(4-etoxifenil)-/V'-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 18);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 19);
6-(4-etoxifenil)-/V'-((2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)piridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 20);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 21 );
6-(4-etoxifenil)-/V'-(2-fluorobenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 22);
6-(4-etoxifenil)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 23);
(S)-/V'-(1 -(3,5-dimetoxifenil)etil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 24);
(fl)-/V'-(1 -(3,5-dimetoxifenil)etil)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 25);
6-(4-etoxifenil)-/V'-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 26);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxi-2-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 27);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(4-etoxi-2-metilfenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 28);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 29);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(3-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 30);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-((2-fluoro-5-metoxipiridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 31 );
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(2-fluoro-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 32);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(5-metoxi-2-metilbenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 33);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-((5-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 34);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 35);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(3-(1 -hidroxietil)-5-metoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 36);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-((2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)piridin-3-il)metil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 37);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(2-fluoro-5-(1 -hidroxietil)benzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 38);
6-(6-etoxipiridin-3-il)-/V'-(2-fluorobenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 39);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-etoxi-4-metilpiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 40);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-etoxi-2-metilpiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 41 );
6-(6-ciclopropoxipiridin-3-il)-/V'-(3,5-dimetoxibenzil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 42);
/V'-(3,5-dimetoxibenzil)-6-(6-isopropoxipiridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 43);
4-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzil)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 44);
6-(4-etoxifenil)-/V-(7-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)pirazina-2- carboxamida (Composto 45);
6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)piridazina-4-carbohidrazida (Composto 46);
5-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)piridazina-3-carbohidrazida (Composto 47);
4-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)picolinohidrazida (Composto 48);
5-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)nicotinohidrazida (Composto 49);
6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)picolinohidrazida (Composto 50);
2-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)isonicotinohidrazida (Composto 51 );
2-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 52) e 4-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzil)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 53).
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1 .7 e/ou Nav 1.8.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caraterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou de um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste(s), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caraterizada por ser formulada como uma composição oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular ou retal.
6. USO DE COMPOSTO(S) DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática.
7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelas ditas patologias serem selecionadas do grupo consistindo em dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
8. MÉTODO DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO, ALÍVIO, SUPRESSÃO E/OU CONTROLE de patologias relacionadas à dor neuropática, caracterizado pela administração de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
10. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizado por a administração do pelo menos um composto de Fórmula (I) ser selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal.
1 1. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender as etapas:
(a) formação do intermediário de Fórmula IV ou Fórmula VI:
Figure imgf000067_0001
Fórmula IV Fórmula VI a partir da reação de hidrazinólise ou hidrólise de um intermediário de Fórmula V:
Figure imgf000067_0002
Fórmula V
(b) formação do intermediário de Fórmula II:
Figure imgf000067_0003
Fórmula II a partir da condensação entre os intermediários de Fórmula III:
R4\^Rs
O
Fórmula III e intermediários de Fórmula IV com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado;
(c) obtenção de composto Fórmula I:
Figure imgf000067_0004
Fórmula (I) a partir da redução dos intermediários de Fórmula II ou a partir de reações e acoplamento de amida entre os intermediários VI e VII com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado: 2
Figure imgf000067_0005
Fórmula II Fórmula VI Fórmula VII em que:
Xi, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X2, X4 é N ou CH, o R correspondente (R2, R3) é nulo;
Ri é:
Figure imgf000068_0001
, em que:
X5, X6, X7, X8 e X9 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X5-X9 é N ou CH, o R correspondente (R9-R13) é nulo;
R9, R10, R11, R12 e RI3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado, cicloalcóxi C3-C7, difluorometila, trifluorometila, haloalcóxi Ci-Ce linear ou ramificado;
R2 e R3são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, amina, hidróxi, e alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificada;
R4 é:
Figure imgf000068_0002
, em que:
X10, X11, Xi2, Xi3 e Xi4 são independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, CH ou nitrogênio, em que: quando pelo menos um dos substituintes X -Xi4 é N ou CH, 0 R correspondente (RI4-RI8) é nulo;
Ru, Ris, R16, Ri? e Ris são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidróxi(alquil C2-C4 linear ou ramificada), alquila Ci-Ce linear ou ramificada, alcóxi Ci-Ce linear ou ramificado;
R4 e Rs são opcionalmente substituídos formando juntos uma piperidina, homopiperidina, homomorfolina ou uma pirrolidina;
R5 e Re são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada; e
R7e Rs são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila Ci-Ce linear ou ramificada.
12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 1 , caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (d) de formação de composto(s) de Fórmula (I) em que R7 é metil a partir da reação de /V-alquilação de um composto obtido na etapa (c) com formaldeído.
13. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo composto de Fórmula III da etapa (b) ser um derivado de acetofenona ou um derivado de benzaldeído.
14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizado por na etapa (c) o agente redutor da etapa ser selecionado entre trietilsilano ou borohidreto de sódio, e o ácido ser TFA.
15. KIT, caracterizado por compreender uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 4 e um dispositivo de aplicação.
PCT/BR2024/050024 2023-01-30 2024-01-26 Hidrazidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits WO2024159284A1 (pt)

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