WO2023010191A1 - Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits - Google Patents

Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits Download PDF

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WO2023010191A1
WO2023010191A1 PCT/BR2022/050303 BR2022050303W WO2023010191A1 WO 2023010191 A1 WO2023010191 A1 WO 2023010191A1 BR 2022050303 W BR2022050303 W BR 2022050303W WO 2023010191 A1 WO2023010191 A1 WO 2023010191A1
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WO
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carbohydrazide
pyrazine
dimethoxybenzylidene
methoxyphenyl
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PCT/BR2022/050303
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Inventor
Gabriela BARREIRO
Danilo Pereira De SANT’ANA
Luis Eduardo Reina GAMBA
Carlos Alberto Manssour Fraga
Eliezer Jesus de Lacerda BARREIRO
Lídia Moreira LIMA
Original Assignee
Eurofarma Laboratórios S.A.
Universidade Federal Do Rio De Janeiro – Ufrj
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    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention is found in the fields of medicinal chemistry, organic synthesis, as well as the treatment of pain-related diseases.
  • Physiological pain is an important protection mechanism designed to alert the body about actual or potential injuries that may endanger its integrity. In general terms, physiological pain can be classified into nociceptive pain and inflammatory pain.
  • Nociceptive pain is characterized by having a high activation threshold, which remains until the stimulus that generated it is eliminated.
  • Inflammatory pain which arises as a response to tissue damage, is characterized by having a low activation threshold and is a consequence of the activity of molecular mediators of the inflammatory process in the sensitization of nociceptors (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237 ).
  • the protective and repairing role of pain loses its functionality, configuring a maladaptive picture of neural plasticity and, as a consequence, a pathological state of pain chronic.
  • Neuropathic pain is defined by the International Association for the Study pain (IASP) as pain initiated or caused by a dysfunction or primary lesion in the central and/or peripheral nervous system (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343).
  • IASP International Association for the Study pain
  • Central neuropathic pain comes from spinal cord injuries or central nervous system diseases like multiple sclerosis or Parkinson's disease (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963).
  • Peripheral neuropathic pain can be caused by trauma, metabolic disorders, chemical neurotoxicity, infection or tumor invasion, among others.
  • chemotherapy-induced neuropathic pain complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy, phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and postsurgical neuralgia (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
  • voltage-gated sodium channels are heteromeric transmembrane proteins consisting of an ⁇ subunit and two helper ⁇ subunits.
  • the ⁇ subunit is organized into four homologous domains (I-IV) each with six transmembrane segments (S1-S6).
  • the S4 segment of each domain is characterized by presenting a conserved region of arginine residues, which act as sensors of the intra- and extracellular electrical environment of the neuron.
  • the ⁇ subunits can also be classified according to their susceptibility to tetrodotoxin blockade (TTX), being classified as sensitive to tetrodotoxin (Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.6 and Nav 1.7) or resistant to tetrodotoxin (Nav 1.5, Nav 1.8 and Nav 1.9) ( Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593 ).
  • TTX tetrodotoxin blockade
  • Each of these ⁇ subunits have a different expression and function profile, so that some of them are essential for the proper functioning of organs such as the heart and/or brain.
  • the non-selective blockade of these channels is related to several types of adverse effects, such as migraine, epilepsy, paralysis and muscular and cardiac syndromes, among others (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal.Channels, 2015, 9(6), 360).
  • sodium channels are distributed mainly in the central and peripheral nervous system, in neurons and glia.
  • Nav channels 1.1, 1.2 and 1.3 are mainly expressed in the brain.
  • the Nav 1.4 and Nav 1.5 channels are found primarily in skeletal and cardiac muscles, respectively.
  • Nav 1.6 channels are expressed in the central and peripheral nervous system, while Nav 1.9 channels are selectively expressed in C-type nociceptive fibers in the dorsal root ganglion.
  • Nav 1.7 and Nav 1.8 channels are mainly found in the peripheral nervous system and are directly related to pain transmission processes (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz.J.Med.Chem., 2015, 58(18), 7093).
  • Nav 1.7 sodium channels are expressed widely in the olfactory epithelium, sympathetic ganglion and dorsal root ganglion, predominantly in the C and A ⁇ nociceptive fibers.
  • SCN9A gain-of-function related mutations in the gene (SCN9A), which encodes the sodium channel Nav 1.7, are associated with extreme pain disorders such as congenital pain insensitivity, paroxysmal extreme pain disorder, and primary erythromelalgia.
  • loss-of-function gene mutations (SCN9A) are related to congenital insensitivity to pain in individuals who, in general terms, are free of motor or cognitive impairment (Vetter. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 172, 73 ; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321; Safina. J. Med.
  • Nav 1.8 sodium channels show increased expression in the peripheral nervous system, largely (but not exclusively) in C-type nociceptive fibers in the dorsal root ganglion. Recent evidence includes, elevated Nav 1.8 expression levels in chronic pain states, Nav 1.8 knockout animal data, and analgesic activity of Nav 1.8-specific desensitizing oligodeoxynucleotides, among others (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27 (1), 230; Payne. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; Bagal. Med.
  • the present invention refers to N-acylhydrazonic derivatives endowed with novelty and inventive activity as an alternative and/or complement for the treatment of pain-related diseases.
  • Summary of the invention discloses N-acylhydrazonic compounds with inhibitory activity of Nav 1.7 and/or 1.8, against pathologies related to pain, in addition to compositions, uses, kits, treatment methods and related preparation processes.
  • the present invention relates to compound(s) of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, ester and isomer thereof, wherein: - R1 is selected from hydrogen, halogen, branched or straight C 1-6 alkyl, branched or straight C 1-6 alkoxy, morpholin, substituted piperidinyl or piperidinyl, substituted pyridinyl or substituted pyridinyl, substituted piperazin or piperazin, C 3 heterocycloalkyl -7 , aryloxy, substituted aryloxy or R 7; - R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C 1-6 alkyl; straight or branched C 1-6 alkoxy, amine, C 1-6 haloalkyl, aryl, substituted aryl, aryloxy or substituted aryloxy; - R4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen,
  • kits according to the present invention may comprise such compositions and delivery devices, which may include ampoules, syringes and the like.
  • kits according to the present invention comprise more than one compound of Formula (I) arranged in one or more pharmaceutical forms, including without limitation tablets, accompanied by instructions for administration.
  • the present invention also relates to methods of treatment, prevention, relief, suppression and/or control of diseases related to neuropathic pain.
  • the present invention presents, in a first embodiment, the compound of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof, wherein: - R 1 is selected from hydrogen, halogen, branched or straight C 1-6 alkyl, branched or straight C 1-6 alkoxy, morpholin, piperidinyl or substituted piperidinyl , substituted pyridinyl or pyridinyl, piperazin or substituted piperazin, C 3-7 heterocycloalkyl, aryloxy, substituted aryloxy or R 7 ; - R 2 and R 3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C 1-6 alkyl; straight or branched C 1-6 al
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, branched or straight C 1-6 alkyl, branched or straight C 1-6 alkoxy, morpholin, substituted piperidinyl or piperidinyl, substituted pyridinyl or pyridinyl, substituted piperazin , C 3-7 heterocycloalkyl, substituted aryloxy or R 7 ;
  • R2 is selected from the group consisting of halogen, linear C 1-6 alkyl or branched; straight or branched C 1-6 alkoxy, amine, substituted aryl C 1-6 haloalkyl, substituted aryloxy;
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, straight or branched C 1-6 alkyl, straight or branched C 1-6 alkoxy, aryl, substituted aryl, aryloxy, substituted aryloxy;
  • R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, pyridone, substituted
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, morpholin, pyridin-2-yl, pyridin- 4-yl, pyridin-3-yl, 6-methoxypyridin-3-yl, 5-methoxypyridin-2-yl, 3-methoxypyridin-2-yl, 4-methoxypyridin-2-yl, 2-methoxypyridin-3-yl, 4-methoxypyridin-3-yl, 5-methoxypyridin-3-yl, piperidin-1-yl, 4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl; 4,4-difluoropiperidin-1-yl, 4,4-difluoro-2-methylpiperidin-1-yl, 4,4-dichloro-3-methyl
  • R1 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, morpholin, pyridin-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, 6-methoxypyridin-3- yl, 5-methoxypyridin-2-yl, piperidin-1-yl, 4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl; 4,4-difluoropiperidin-1-yl, 4,4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl; 4,4-dichloropiperidin-1-yl, 4,4-dichloro-2-methylpiperidin-1-yl, 4-propylpiperazin-1-yl, 4,4-difluoroazepan-1-yl, 4-ethoxyphenoxy, 4-methoxyphenoxy or R7 .
  • R2 is selected from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine, methyl, ethyl, isopropyl, amine, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, 4-methoxyphenyl or 4-methoxyphenoxy.
  • R2 is independently selected from the group consisting of chloro, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, amine, trifluoromethyl, 4-methoxyphenyl or 4-methoxyphenoxy.
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, phenyl, 3-phenoxy, 4-methoxyphenyl or 4-methoxyphenoxy.
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, phenyl, 3-phenoxy, 4-methoxyphenyl or 4-methoxyphenoxy.
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, pyridone, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, 2-methoxypyridin-4-yl, 4-methoxypyridin-2- yl, 5-methoxypyridin-3-yl, 6-methoxypyridin-2-yl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 2-methylcyclopent-1-en-1-yl, 2-methylcyclohex-1-en-1-yl, 2-methylcyclohept-1-en-1-yl, 4-difluorocyclohexyl, picolinamide or R13.
  • R4 is selected from the group consisting of pyridone, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, 2-methoxypyridin-4-yl, 4-methoxypyridin-2-yl, 5-methoxypyridin-3-yl, 6-methoxypyridin-2-yl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-methylcyclopent-1-en-1-yl, 2-methylcyclohex-1-en-1-yl, 2-methylcyclohept-1-en-1-yl, 4-difluorocyclohexyl, picolinamide or R13.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen or methyl.
  • R5 is hydrogen or methyl and R6 is hydrogen.
  • R5 is hydrogen or methyl and R6 is methyl.
  • R5 is methyl and R6 is hydrogen.
  • R8 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, morpholin, trifluoromethoxy, dimethylamino or (dimethylamino)methoxy .
  • R8 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, morpholin, trifluoromethoxy, dimethylamino or (dimethylamino)methoxy.
  • R9 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy or butoxy.
  • R9 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl or methoxy.
  • R10 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methyl, propyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, cyclopropoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclobutyloxy, cyclopropylmethoxy, -S-ethyl, ethylamino, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, (dimethylamino)ethoxy, (-S-methyl)methoxy, methylsulfonylamide or -OCD3.
  • R10 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, methyl, propyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, cyclopropoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclobutyloxy, cyclopropylmethoxy, -S-ethyl, ethylamino, trifluoromethoxy, difluoromethyl, (dimethylamino)ethoxy, (-S-methyl)methoxy, methylsulfonylamide or -OCD3.
  • R11 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine or fluorine. In a preferred embodiment, R11 is hydrogen or chlorine.
  • R12 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, trifluoromethyl or cyclopentyloxy. In a preferred embodiment, R12 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methyl, trifluoromethyl or cyclopentyloxy.
  • R 14 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, dimethylamino, methylsulfonyl, methylsulfonylamide or ( methylsulfonyl)methyl.
  • R14 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, dimethylamino, methylsulfonyl, methylsulfonylamide or (methylsulfonyl)methyl.
  • R15 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, amide, dimethylamino, methylsulfonyl, methylsulfonylamide, 2-hydroxyethyl; 1-hydroxyethyl or (dimethylamino)ethoxy.
  • R15 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, amide, dimethylamino, methylsulfonyl, methylsulfonylamide, 2-hydroxyethyl; 1-hydroxyethyl, (dimethylamino)ethoxy or -OCD3.
  • R 16 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, dimethylamino or methylsulfonylamide.
  • R16 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, dimethylamino or methylsulfonylamide.
  • R17 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, (dimethylamino)methyl or dimethylamino.
  • R17 is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, (dimethylamino)methyl, dimethylamino or -OCD3.
  • R18 is selected from hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy. In a preferred embodiment, R18 is hydrogen or methoxy.
  • the compound(s) of Formula (I) is(are) selected from the group(s) consisting of: 6-(4-chlorophenyl)-N' -[(E)-(3,5-dimethoxyphenyl)methylidene]pyrazine-2-carbohydrazide (Compound 1); (E)-N'-(3,5-dimethoxybenzylidene)-6-(4-ethoxyphenyl)pyrazine-2-carbohydrazide (Compound 2); (E)-N'-(2,5-dimethoxybenzylidene)-6-(4-ethoxyphenyl)pyrazine-2-carbohydrazide (Compound 3); (E)-N'-(3-(2-(di
  • the compound(s) Formula (I) are selective inhibitors of Nav 1.7 and/or Nav 1.8 voltage-gated sodium channels. In a preferred embodiment, the compound(s) Formula (I) are dual inhibitors of Nav 1.7 and Nav 1.8 voltage-gated sodium channels. [0040] In some embodiments, the compound(s) of Formula (I) may be basic in nature and, accordingly, pharmaceutically acceptable salts may be obtained by addition of organic or inorganic acids. Non-limiting examples of organic acids that can be used are fumaric, maleic, benzoic, lactic acid, among others.
  • the compound(s) of Formula (I) can be obtained in the form of crystals, which can optionally be presented as pharmaceutically acceptable solvates, in which the solvent is incorporated in stoichiometric proportions or not at the crystalline network.
  • the crystallization solvent is water, resulting in pharmaceutically acceptable hydrates.
  • the compound(s) of Formula (I) may exhibit more than one isomer, including without limitation, spatial isomerism, such as geometric and optical isomerism.
  • straight or branched C 1-6 alkyl refers to saturated straight or branched chain hydrocarbons such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, not being limited to these .
  • saturated or unsaturated C 3-7 cycloalkyl refers to cycles of saturated or unsaturated alkyl chain.
  • Non-limiting examples are: cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cycloheptenyl, cyclobutenyl, cyclopropenyl and cyclohexenyl.
  • C 3-7 cycloalkyl, saturated or unsaturated C 1-6 alkyl or halosubstituted refers to groups such as 2-methylcyclopent-1-en-1-yl; 2-methylcyclohex-1-en-1-yl; 2-methylcyclohept-1-en-1-yl, 2-methylcyclopentyl; 2-methylcyclohexyl; 2-methylcycloheptyl, 2-ethylcyclopent-1-en-1-yl; 2-ethylcyclohex-1-en-1-yl; 2-ethylcyclohept-1-en-1-yl, 2-propylcyclopent-1-en-1-yl; 2-propylcyclohex-1-en-1-yl; 2-propylcyclohept-1-en-1-yl, 4,4-difluorocyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3-d
  • linear or branched C 1-6 alkoxy refers to alkyl groups attached to a radical oxygen, including methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, isoproxy, isobutoxy, tert-butoxy, not limiting these.
  • -OCD3 refers to alkyl groups attached to a radical oxygen, where D refers to a deuterium atom.
  • C 1-6 alkylamino refers to groups comprising an amine linked to an alkyl chain in its structure, such as: methylamino, dimethylamino, diethylamino, propylamino, butylamino, isopropylamino, not limited to these.
  • pyridinyl refers to a pyridine ring and its isomers that may be used as substituents. Non-limiting examples are: pyridin-2-yl, pyridin-4-yl and pyridin-3-yl.
  • substituted pyridinyl refers to substituted pyridine rings such as 6-methoxypyridin-3-yl, 5-methoxypyridin-3-yl, 5-methoxypyridin-2-yl, 4-methoxypyridin-2-yl, 2-methoxypyridin-4-yl, 6-methoxypyridin-2-yl, and not limited to these.
  • substituted piperidinyl refers to piperidine rings, substituted or not, and when substituted, they may have one or more substituents selected from halogens or alkyl chains of one to six carbons.
  • Non-limiting examples are: piperidin-1-yl; piperidin-2-yl; piperidin-3-yl; piperidin-4-yl; 4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl; 4,4-difluoropiperidin-1-yl; 4,4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl, 4,4-dibromo-3-methylpiperidin-1-yl, among others, not limited to these.
  • the terms “piperazin or substituted piperazin” refer to substituted or unsubstituted piperazine rings.
  • Non-limiting examples are: piperazin-1-yl, piperazin-2-yl; piperazin-3-yl, 4-methylpiperazin-1-yl; 4-ethylpiperazin-1-yl; 4-propylpiperazin-1-yl; 4-butylpiperazin-1-yl; 4-pentylpiperazin-1-yl; 4-hexylpiperazin-1-yl; 4-isopropylpiperazin-yl and 4-isobutylpiperazin-1-yl.
  • (C 1-6 alkylamino)C 1-6 alkoxy refers to groups such as 2-(dimethylamino)methoxy; 2-(dimethylamino)ethoxy; 2-(dimethylamino)propoxy; 2-(dimethylamino)butoxy, not limited to these.
  • (C 1-6 alkylamino)C 1-6 alkyl refers to groups such as (dimethylamino)methyl, (methylamino)methyl, (ethylamino)methyl, (ethylamino)ethyl, (dimethylamino)ethyl, (dimethylamino)propyl, (dimethylamino)butyl, but not limited to these.
  • C 3-6 cycloalkyloxy refers to groups such as cyclopropoxy; cyclopentyloxy; cyclohexyloxy; cyclobutyloxy, not limited to these.
  • -S-C 1-6 alkyl refers to alkyl groups attached to a sulfur radical, including groups such as -S-methyl, -S-ethyl, -S-propyl, -S-butyl, -S-pentyl, -S-isopropyl, -S-isobutyl, -S-tert-butyl, -S-sec-butyl, and not limited to these.
  • haloC 1-6 alkyl refers to alkyl groups attached to a halogen, including groups such as trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, tribromobutyl, bromomethyl, but not limited to these.
  • haloC 1-6 alkyloxy refers to alkoxy groups bonded to a halogen, including groups such as trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2- difluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 3,3-difluoropropoxy, 3-fluoroproxy, 3-chloropropoxy, 3,3- but not limited to dichloropropoxy, 3,3,3-trichloropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, 5,5,5-trifluoropentoxy.
  • (C 3-6 cycloalkyl)C 1-6 alkoxy refers to groups such as cyclopropylmethoxy, cyclopropylethoxy, cyclopropylpropoxy, cyclopropylbutoxy, cyclobutylmethoxy, cyclobutylethoxy, cyclobutylpropoxy, cyclobutylbutoxy, cyclopentylmethoxy, cyclopentylethoxy, cyclopentylpropoxy, cyclohexylmethoxy, no if limiting these.
  • C 1-6 alkylsulfonyl refers to, but is not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl groups.
  • (C 1-6 alkylsulfonyl)C 1-6 alkyl refers to groups such as (methylsulfonyl)methyl), (ethylsulfonyl)methyl), (propylsulfonyl)methyl), (butylsulfonyl)methyl), ( methylsulfonyl)ethyl), (methylsulfonyl)propyl), (methylsulfonyl)butyl), not limited to these.
  • C 1-6 hydroxyalkyl refers to groups such as 2-hydroxyethyl; 1-hydroxyethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, and not limited to these.
  • aryl or “substituted aryl” refer to aromatic groups such as phenyl, benzyl, 4-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3 -chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-bromophenyl, 3-bromophenyl, 3-methoxybenzyl, 2-methoxybenzyl, 4-ethoxybenzyl, 3-ethoxybenzyl, but not limited to these.
  • aryloxy or “substituted aryloxy” refer to aromatic groups substituted with a radical oxygen, such as phenoxy, benzoxy, 4-ethoxyphenoxy; 4-methoxyphenoxy; 3-methoxyphenoxy, 3-ethoxyphenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-bromophenoxy, 3-bromophenoxy, and not limited to these.
  • C 3-6 heterocycloalkyl refers to groups such as 4,4-difluoroazepan-1-yl, 4-oxoazepan-1-yl, 1-oxido-1,4-thiazepan-4-yl, 1,1-dioxido-1,4-thiazepan-4-yl, 1,4-diazepan-1-yl, 1,4-oxazepan-4-yl, 1,4-thiazepan-4-yl, 4-methyl- 1,4-diazepan-1-yl, 4,4-difluoro-3,5-dimethylcyclohexyl, 4,4-dichloro-3-methylcyclohexyl, 4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl, 4, 4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl, 4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl, 6-azaspiro[2.5]octan-6-yl
  • (-S-C 1-6 alkyl)C 1-6 alkyloxy refers to groups such as (-S-methyl)methoxy, (-S-ethyl)methoxy, (-S-methyl)ethoxy , (-S-methyl)propoxy, (-S-methyl)butoxy, (-S-ethyl)methoxy, but not limited to these.
  • the present invention features a composition comprising a therapeutically effective amount of compound(s) of Formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions are any substance, other than the active pharmaceutical ingredient, which has been evaluated for its safety and which is intentionally added to the dosage form. Such excipients are selected according to the pharmaceutical dosage form of interest, its route of administration, physical-chemical compatibility with the active ingredient and the effect on efficacy.
  • excipients are widely known in the prior art and are classified according to their function, including without limitation diluents, binders, disintegrants or disintegrators, lubricants, suspending agents, thickeners, solvents, surfactants, glidants, anti-caking agents or flow agents, coating agents, plasticizers, sweeteners, sweeteners, isotonic agents, dyes and pigments, preservatives, antioxidants, modifying or pH control agents, complexing agents, chelating agents, flavorings, flavorings, viscosity modifying agents , opacifiers, permeation promoters, among others.
  • compositions can be administered by various routes including oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular, rectal, but not limited to these.
  • present invention features the use of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and isomer thereof for preparing a medicament for treating pathologies related to neuropathic pain.
  • said pathologies are selected from the group consisting of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, viral infection-related neuropathy, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy, phantom limb pain , postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and neuralgia post-surgical.
  • the present invention features a method of treating, preventing, alleviating, suppressing and/or controlling pathologies related to neuropathic pain comprising administering an effective amount of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof.
  • the method is for the treatment, prevention, alleviation, suppression and/or control of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, viral infection-related neuropathy, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy , phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and postsurgical neuralgia.
  • the administration of at least one compound of Formula (I) is selected from the group comprising oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular and rectal routes.
  • processes are presented for obtaining compound(s) of Formula (I) comprising the following steps: (a) Formation of the intermediate of Formula III: from the hydrazinolysis reaction of an intermediate of Formula IV: (b) obtaining a Formula I compound in which R6 is hydrogen; Formula (I) from the condensation of the intermediates of Formula II: and Formula III with or without the presence of catalyst and a suitable solvent; wherein, - R1, R2, R3, R4, R5, R7 , R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 and R18 are independently selected from the previously described groups.
  • the process further comprises a step (c) of forming compound(s) of Formula (I) wherein R6 is straight or branched C 1-6 alkyl from the nucleophilic substitution reaction of a compound obtained in step (b), with linear or branched C 1-6 alkyl halides in the presence of inorganic base and polar aprotic solvents.
  • step (b) said catalyst is selected from concentrated hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, or combinations thereof and said solvent is selected from dimethylformamide, alcohols, or combinations thereof .
  • said inorganic base is selected from K2CO3 or NaH.
  • compounds of Formula Ia can be prepared from condensation reactions of intermediates of Formula III with intermediates of Formula II, without or under acid catalysis using concentrated hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid in suitable solvents such as DMF or alcohols such as methanol, ethanol or propanol.
  • the intermediates of Formula III can be prepared by means of a hydrazinolysis reaction from the corresponding esters (Formula IV) obtained following methods IV-A to IV-L.
  • Intermediates of Formula II can be prepared from the corresponding reagents following methods II-A to II-L, some of which are commercially available. Details of such methodologies are described below.
  • reaction mixture was stirred at 75 ° C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) and extracted with AcOEt (10 mL x 3). The organic phases were washed with saturated sodium chloride solution (brine) (10 mL x 2), dried over Na2CO3, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt : 50/1 ⁇ 0/1). 1.0 g (77% yield) of intermediate IV-46 was obtained. This procedure is also used to obtain the precursors in Table 2, from the corresponding reagents.
  • Stage IV-Ei Precursors IV-52i to IV-57i: [0089] In a round bottom flask were added 11.6 mmol of methyl 3-chloropyrazine-2-carboxylate, 13.9 mmol of 4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2 -yl)-1,3,2-dioxaborolane, 1.16 mmol of Pd(dppf)Cl2, 23.2 mmol of NaHCO3, 15 mL of dioxane and 3 mL of H2O. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 70 ° C for 12 hours.
  • Stage IV-E-ii Intermediates IV-52 to IV-57: [0090] In a round bottom flask containing 7.3 mmol of methyl 6-(prop-1-en-2-yl)pyrazine-2-carboxylate (precursor IV-51i) in 10 mL of MeOH, was added 7, 3 mmol Pd/C (10% purity) under N2 atmosphere. Subsequently, the reaction mixture was degassed and purged with H2 repeatedly. The mixture was maintained under agitation under an H2 atmosphere (15 psi) at 20 ° C for 0.25 hours. After total consumption of the starting reagent, the reaction mixture was filtered and concentrated until obtaining the product, which was used for the next step without further purification. 1.1 g (91% yield) of intermediate IV-54 were obtained. Table 5. Intermediates obtained, from the corresponding precursors, following step IV-E-ii.
  • Method IV-H [0093] The precursor IV-63i, obtained from step IV-Hi, is used to obtain intermediates IV-63 to IV-67, according to the process described in steps IV-H-iia - IV- H-ie.
  • Stage IV-Hi Precursor IV-64i: [0094] To a solution of methyl 6-bromo-3-chloropyrazine-2-carboxylate (59.6 mmol) in DMF (120 mL) was added 4-ethoxyphenylboronic acid (59.7 mmol), Cs2CO3 (149 mmol) , H2O (596 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (5.97 mmol).
  • reaction mixture was stirred at 25°C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with a saturated NH 4 Cl solution (100 mL) and extracted with AcOEt (50 mL x 2). The organic phase was washed with water (50 mL) and brine (20 mL). Subsequently, the organic phase was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 50/1 ⁇ 5/1). 10.5 g (60% yield) of intermediate IV-64i were obtained.
  • Stage IV-H-iia Intermediate IV-64: [0095] To a solution of methyl 3-chloro-6-(4-ethoxyphenyl)pyrazine-2-carboxylate (precursor IV-63i) (6.83 mmol) in dioxane (20 mL) was added a solution of trimethylaluminum ( 2 M, 4.1 mL) and subsequently Pd(PPh3)4 (683 ⁇ mmol). Then, the reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 50/1 ⁇ 5/1).
  • reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with a saturated NH 4 Cl solution (100 mL) and extracted with AcOEt (50 mL x 2). The organic phase it was washed with water (50 mL) and brine (20 mL). Subsequently, the organic phase was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 50/1 ⁇ 5/1). 1.64 g (69% yield) of intermediate IV-67 were obtained.
  • Stage IV-Ji Precursors IV-74i to IV-77i: [0103] In a round bottom flask were added 26.5 mmol of 4-bromobenzene-1,3-diol, 79.5 mmol of bromoethane, 39.8 mmol of K2CO3 and 60 mL of DMF. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with AcOEt (30 mL x 3). The organic phase was washed with H 2 O (50 mL) and brine (20 mL).
  • precursor IV-74i were obtained.
  • the starting reagent was previously alkylated with an equivalent of isopropyl iodide, following the procedure described in step IV-Ji.
  • the starting reagent was replaced by 2-bromo-5-methoxyphenol. Table 9. Precursors obtained from the corresponding reagents, following step IV-Ji.
  • Step IV-J-ii Precursors IV-74ii to IV-77ii: [0106] Using the precursors obtained in step IV-Ji, the other precursors IV-74ii to IV-75ii are obtained (Table 10). [0107] In a round bottom flask were added 8.16 mmol of 1-bromo-2,4-diethoxybenzene (precursor IV-74i) and 15 mL of THF. Subsequently, a solution of n-BuLi (2.5 M, 6.53 mL) and triisopropyl borate (16.3 mmol) was added dropwise at -70 ° C.
  • reaction mixture was heated to 20 ° C and stirred at this temperature for 2 hours under a N2 atmosphere. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) and extracted with AcOEt (15 mL x 4). The organic phase was washed with H 2 O (50 mL) and brine (20 mL). Subsequently, the organic phase was concentrated and used without further purification. 1.40 g (82% yield) of precursor IV-74ii was obtained. Table 10.
  • Step IV-J-ii Step IV-J-iii: Intermediates IV-74 to IV-77: [0108]
  • the method for obtaining intermediates IV-74 to IV-77 follows. [0109] In a round bottom flask were added 20.3 mmol of methyl 6-chloropyrazine-2-carboxylate, 24.3 mmol of (2,4-diethoxyphenyl)boronic acid (precursor IV-74ii), 1.0 mmol of Pd (dppf)Cl2, 40.6 mmol NaHCO3, 30 mL dioxane and 5 mL H2O.
  • reaction mixture was degassed and stirred at 70 ° C for 12 hours under a N2 atmosphere. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with H2O and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). Subsequently, the organic phase was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 20/1 ⁇ 1/1). 5.24 g (90% yield) of intermediate IV-74 were obtained. Table 11. Intermediates obtained, from the corresponding reagents, following step IV-J-iii.
  • Method IV-K [0110] For the synthesis of intermediates IV-78 to IV-80 (Table 12), the synthesis of the precursor IV-78-iv is necessary, which is obtained after four steps (IV-Ki to IV-K - iv), as described below. Stage IV-Ki: Precursor IV-78i: [0111] In a round bottom flask were added 116 mmol of 4-bromo-3-chlorophenol, 174 mmol of imidazole, 150 mmol of TBSCl and 250 mL of DCM. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 15 ° C for 12 hours.
  • reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with DCM (200 mL x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to obtain the product which was purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 1/0 ⁇ 10/1). 30 were obtained g (81% yield) of precursor IV-78i.
  • Stage IV-K-ii Precursor IV-78ii: [0112] In a round bottom flask containing 31.1 mmol of (4-bromo-3-chlorophenoxy)(tert-butyl)dimethylsilane (precursor IV-78i) in 100 mL of THF, a solution of n-BuLi was added (2.5 M, 24.9 mL) at -70 o C. The reaction mixture was stirred at -70 o C for 0.5 h. Subsequently, 62.2 mmol of triisopropyl borate was added, keeping the reaction mixture under stirring at 15 ° C for 2 hours.
  • reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with AcOEt (3 x 100 mL). The organic phase was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 1/0 ⁇ 3/1). 2.2 g (25% yield) of precursor IV-78ii were obtained.
  • Stage IV-K-iii Precursor IV-78iii: [0113] In a round bottom flask were added 49.3 mmol of methyl 6-chloropyrazine-2-carboxylate, 73.9 mmol of (4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-chlorophenyl)boronic acid (precursor IV-78ii), 4.9 mmol of Pd(dppf)Cl2, 73.9 mmol of NaHCO3, 85 mL of dioxane and 17 mL of H2O. Subsequently, the reaction mixture was degassed and stirred at 80 ° C for 12 hours under a N2 atmosphere.
  • Stage IV-K-iv Precursor IV-78iv: [0114] In a round bottom flask containing 6.07 mmol of methyl 6-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-chlorophenyl)pyrazine-2-carboxylate (precursor IV-78iii) and 20 mL of MeOH , HCl/MeOH solution (2N, 30 mL) was added. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 15 ° C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with a saturated NaHCO 3 solution until pH 8 and extracted with AcOEt (50 mL x 3).
  • Stage IV-Li Precursor IV-81i: [0117] In a round bottom flask containing 9.9 mmol of 2-bromo-5-methoxyphenol in 10 mL of DMF, 14.8 mmol of NaH was added at 0 o C, keeping the reaction mixture stirring at that temperature for 0 ,5 hours. Subsequently, MOMCl (19.8 mmol) was added keeping the reaction mixture under stirring at 15 ° C for 2 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), a saturated solution of NH4Cl (20 mL) was added at 0 ° C. The mixture was extracted with AcOEt (30 mL x 3).
  • Stage IV-L-ii Precursor IV-81ii: [0118] In a round bottom flask containing 10.1 mmol of 1-bromo-4-methoxy-2-(methoxymethoxy)benzene (precursor IV-81i) in 25 mL of DMF, a solution of n-BuLi (2 .5 M, 8.09 mL) at -70 ° C under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h.
  • Stage IV-L-iii Precursor IV-81iii: [0119] In a round bottom flask were added 8.7 mmol of methyl 6-chloropyrazine-2-carboxylate, 9.56 mmol of (4-methoxy-2-(methoxymethoxy)phenyl)boronic acid (precursor IV-81- ii), 17.4 mmol of K2CO3, 435 ⁇ mol of Pd(PPh3)2Cl2 and 15 mL of dioxane. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 100 ° C for 5 hours under N2 atmosphere.
  • Stage IV-L-iv Precursor IV-81iv: [0120] In a round bottom flask containing 3.3 mmol of methyl 6-(4-methoxy-2-(methoxymethoxy)phenyl)pyrazine-2-carboxylate (precursor IV-81iii) in 10 mL of DCM, was added a HCl/dioxane solution (4M, 4.1 mL). Subsequently, the reaction mixture was stirred at 15 ° C for 3 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with a saturated NaHCO 3 solution to pH 7-8 and extracted with DCM (20 mL x 3).
  • stage IV-Lv Intermediate IV-81 [0121] In a round bottom flask were added 3.5 mmol of methyl 6-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)pyrazine-2-carboxylate (precursor IV-81iv), 6.92 mmol of 2-chloro -N,N-dimethyl-ethanamine, 6.92 mmol of K2CO3 and 10 mL of DMF. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 90 ° C for 12 hours.
  • Stage II-Bi Precursor II-2i: [0127] In a round bottom flask containing 40.3 mmol of 2-bromo-4-methoxy-6-Nitrophenol were added 20 mL of H2O and 200 mL of acetone. Subsequently, and slowly, 726 mmol of Zn were added at 25 ° C. Subsequently, the reaction mixture was kept stirring at 0 ° C and 282 mmol of NH4Cl was added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for an additional 2 hours. After complete consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOH (100 mL), filtered and concentrated.
  • Stage II-B-ii Precursor II-2ii: [0128] In a round bottom flask were added 39.4 mmol of 2-amino-6-bromo-4-methoxyphenol (precursor II-2i) and 784 mmol of trimethoxymethane. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours.
  • stage II-B-iii Precursor II-2iii: [0129] In a round bottom flask, 4.9 mmol of 7-bromo-5-methoxybenzo[d]oxazole (precursor II-2ii) were dissolved in 30 mL of dioxane and 5 mL of H2O.
  • Stage II-B-iv Intermediate II-2: [0130] In a round bottom flask, 17 mmol of 5-methoxy-7-vinylbenzo[d]oxazole (precursor II-2iii) was dissolved in 60 mL of DCM. Subsequently, ozone was bubbled at -65 ° C for 30 min. Subsequently, under a N2 atmosphere, 51.4 mmol of Me2S were added at -65 o C. The reaction was kept under stirring at -65 o C for 2 h.
  • Stage II-C-ii Precursor II-3ii: [0133] In a round bottom flask, 124 mmol of methyl 3,5-dimethoxy-2-nitrobenzoate (precursor II-3i) were dissolved in 150 mL of DCM at 25 ° C. Subsequently, and slowly, 497 mmol were added of AlCl3, after which the reaction mixture was kept under stirring at 40 o C for 3 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), HCl (12M) was added dropwise at 0 o C until pH 6-7. Subsequently, the mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) and the organic phases were combined and concentrated.
  • Stage II-Cv Precursor II-3-v: [0136] In a round bottom flask were added 14.5 mmol of methyl 6-methoxybenzo[d]oxazole-4-carboxylate (precursor II-3iv) and 60 mL of THF.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C to add 29 mmol of CaCl 2 dissolved in 60 mL of EtOH and 29 mmol of NaHB 4 , respectively.
  • the mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours.
  • the reaction mixture was diluted with 50 mL of H2O, filtered, concentrated and purified by chromatography column (petroleum ether/AcOEt: 30/1 ⁇ 1/1). 1.2 g (39% yield) of precursor II-3-v were obtained.
  • Method II-D [0138] For the synthesis of intermediate II-4, it is necessary to obtain the precursor II-4v, which is obtained through five steps (II-Di to II-Dv), as described below.
  • Stage II-Di Precursor II-4i: [0139] In a round bottom flask, 24.8 mmol of 3-bromo-5-methoxyaniline and 100 mL of acetone were added, after which benzoyl isothiocyanate (27.2 mmol) was added at 25 o C. The mixture The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After complete consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was concentrated and triturated with petroleum ether at 25 ° C for 0.5 hours.
  • Stage II-D-ii Precursor II-4ii: [0140] In a round bottom flask were added 24.6 mmol of N-((3-bromo-5-methoxyphenyl)carbamothioyl)benzamide (precursor II-4-i) and 150 mL of THF, after which was added a solution of NaOH (123 mmol) in 10 mL of H2O. The reaction mixture was stirred at 85 ° C for 5 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with 50 mL of H2O and extracted with AcOEt (50 mL x 3).
  • Stage II-Dv Precursor II-4v: [0143] In a round bottom flask, 8.2 mmol of 7-bromo-5-methoxybenzo[d]thiazole (precursor II-4iv), 10 mL of dioxane and 2 mL of H2O were added, after which was added potassium trifluoro(vinyl)boranuide (9.83 mmol), Na2CO3 (24.6 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (819 ⁇ mol). The reaction mixture was stirred at 85 ° C for 12 hours.
  • Stage II-Fi Precursor II-8i: [0147] In a round bottom flask containing 9.3 mmol of 2-(tert-butyl)benzoic acid in 20 mL of THF, 37.3 mL of boranetetrahydrofuran (1M) was added at 0 o C. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with 40 mL of a saturated aqueous NH4Cl solution and extracted with AcOEt (30 mL x 3).
  • reaction mixture was treated with a saturated solution of K2CO3 (30 mL) until pH 10 and finally, extracted with DCM (30 mL x 3). The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (brine) (30 mL x 2), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain 500 mg (30% yield) of the intermediate II of interest, which was used for the following step without further purification.
  • Stage II-Hi Precursor II-12i: [0151] In a round bottom flask containing 6.3 mmol of methyl 3,5-bis(dimethylamino)benzoate in 20 mL of MeOH and 8 mL of H2O, 12.6 mmol of NaOH was added. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was concentrated and the residue diluted with 20 mL of H2O. The pH was adjusted to 3-4 with HCl solution (10%), and the mixture was extracted with AcOEt (15 mL x 3). The organic phase was concentrated and used in the next step without further purification.
  • Stage II-H-iii Intermediate II-12: [0153] In a round bottom flask containing 8.0 mmol of 3,5-bis(dimethylamino)-N-methoxy-N-methylbenzamide (precursor II-12ii) in 5 mL of THF, 1.76 mmol of LiAlH4 at 0 o C. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 0 o C for 1 hour. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), 3 g of Na2SO4 were added to the reaction mixture . 10H2O. Then the mixture was filtered and concentrated. The resulting product was purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 5/1).
  • reaction mixture was kept under stirring at 25 o C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with a saturated NaHCO 3 solution (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 3). The organic phase was concentrated and used for the next step without further purification. 950 mg of precursor II-13i (crude product) were obtained.
  • Stage II-I-ii Intermediate II-13: [0156] In a round bottom flask containing 3.5 mmol of N,2,3,5-tetramethoxy-N-methylbenzamide (precursor II-13i) in 5 mL of THF, 1.76 mmol of LiAlH4 was added at 0 o C. Subsequently, the reaction mixture was kept stirring at 0 o C for 1 hour. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), Na 2 SO 4. 10H 2 O was added to the reaction mixture. Then, the mixture was filtered and concentrated. The resulting product was purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 5/1).
  • reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with AcOEt (60 mL x 4). The organic phase was washed with H 2 O (50 mL) and brine (20 mL). Subsequently, the organic phase was concentrated and purified by column chromatography (petroleum ether/AcOEt: 20/1 ⁇ 0/1). 2.7 g (80% yield) of precursor II-14i were obtained.
  • Stage II-J-ii Precursor II-14ii: [0159] In a round bottom flask containing 13.1 mmol of 3-bromo-4-ethoxy-5-methoxybenzaldehyde (precursor II-14i) in 25 mL of DCM, 19.7 mmol m-CPBA was added at 0 o C. The reaction mixture was kept stirring at 0 o C for 0.5 hours, and then kept stirring at 25 o C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with a saturated Na2SO3 solution, washed with a saturated K2CO3 solution and finally, filtered.
  • Stage II-J-iii [0160] In a round bottom flask was added 10.9 mmol of 3-bromo-4-ethoxy-5-methoxyphenyl formate (precursor II-14ii), 10 mL of MeOH, 10 mL of DCM and 11.1 mmol of TEA. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours.
  • reaction mixture was diluted with H2O and acidified with an HCl solution (1 N) to pH 6.
  • the aqueous phase was extracted with AcOEt (50 mL x 4) .
  • the organic phase was concentrated and used without further purification. 2.8 g of precursor II-14iii were obtained.
  • Stage II-J-iv Precursor II-14iv: [0161] In a round bottom flask containing 11.3 mmol of 3-bromo-4-ethoxy-5-methoxyphenol (precursor II-14iii), 17 mmol of K2CO3 and 25 mL of DMF, 34 mmol of iodomethane was added. Subsequently, the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 12 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by LC-MS), the reaction mixture was diluted with H2O and extracted with AcOEt (50 mL x 3). The organic phase was washed with brine (brine) solution (30 mL x 2) and concentrated.
  • precursor II-14iii [0161] In a round bottom flask containing 11.3 mmol of 3-bromo-4-ethoxy-5-methoxyphenol (precursor II-14iii), 17 mmol of K2CO3 and 25 mL of DMF,
  • 6-(4-chlorophenyl)-N'-[(E)-(3,5-dimethoxyphenyl)methylidene]pyrazine-2-carbohydrazide (Compound 1): [0167] In a round bottom flask containing 6.0 mmol of 6-(4-chlorophenyl)pyrazine-2-carbohydrazide (intermediate III-1) in 20 mL of EtOH, 6.03 mmol of 3,5-dimethoxybenzaldehyde were added and a drop of concentrated HCl. The reaction medium was maintained under stirring at 25 ° C for 16 hours.
  • reaction mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. After total consumption of the starting reagent (monitored by TLC), the reaction mixture was diluted with an NH4Cl solution. The product was filtered and used without further purification. 450 mg (30% yield) of the compound of interest were obtained.
  • the extracellular solution is composed of (mM) CsCl, 50; CsF, 90; MgCl2, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7.2.
  • the duration of exposure of each compound with cells expressing Nav 1.7 or Nav 1.8 was at least five minutes and the assays were performed at room temperature.
  • Protocol 1 A holding voltage of -90 mV was established followed by a voltage phase of 200 ms to -120 mV , followed by a voltage step of 10 mV for 1 second for Nav 1.8 or 0 mV for Nav 1.7, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step for 10 mV for Nav 1.8 or 0 mV to Nav 1.7 (TP1A) before returning to the -90 mV holding voltage.
  • Protocol 1 A holding voltage of -90 mV was established followed by a voltage phase of 200 ms to -120 mV , followed by a voltage step of 10 mV for 1 second for Nav 1.8 or 0 mV for Nav 1.7, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step for 10 mV for Nav 1.8 or 0 mV to Nav 1.7 (TP1A) before returning to the
  • Protocol 2 A holding voltage of -100 mV was established followed by an inactivation voltage step to -40 mV for 8 seconds, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step to 10 mV to Nav 1.8 or 0 mV to Nav 1.7 (TP1A) before returning to the -100 mV holding voltage.
  • the protocols were repeated at a frequency of 0.1 Hz (Protocol 1) or 0.05 Hz (Protocol 2) and the current amplitude was quantified along the TP1A phase record.
  • % Blocking (1 - (ITP1A,molecule / ITP1A,basal) x 100%, where ITP1A,basal and ITP1A,molecule represent the peak incoming sodium currents in the TP1A before exposure to the compound and in the presence of the compound, respectively.
  • % Blocking' 100% - ((% Blocking - % CP) * (100% / (% V - % CP)), where %V and % CP represent the mean current inhibition values with a vehicle (DMSO) and positive controls, respectively. Positive control sodium currents were considered as 100%.
  • % Block' (% 100 / [1 + ([Test] / IC 50 ) N ], where [Test] r represents the concentration of the evaluated molecule, IC50 is the concentration of the compound that generates half of the maximum inhibition, N is the Hill coefficient and % Blocking' is the percentage of the sodium channel current (Nav 1.8 and Nav 1.7) inhibited in each concentration of the evaluated molecule. Data were obtained by nonlinear regression (nonlinear least squares) with XLfit for Excel (Microsoft, Redmond, WA). [0177] The compounds were tested in at least one assay to obtain the IC50 value. For compounds that were tested in two or more assays, results are reported as the mean IC50 values. Table 16. IC50 values for compounds 1-169 in Nav1.8 and Nav1.7 channels, Protocol 1. Table 17. IC50 values of compounds 1-169 in Nav 1.8 and Nav 1.7 channels, Protocol 2.

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos N-Acilidrazônicos inibidores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Mais especificamente, a presente invenção relata compostos N-acilidrazônicos que compreendem a Fórmula (I), em que os substituintes R1 a R6 são selecionados independentemente dos grupos definidos no relatório descritivo, bem como seus processos de obtenção, composições compreendendo pelo menos um destes compostos, usos, métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor e kits. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.

Description

COMPOSTOS N-ACILIDRAZÔNICOS INIBIDORES DE Nav 1.7 E/OU Nav 1.8, SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMENTO DESTES E KITS Campo da invenção [0001] A presente invenção refere-se a compostos N-Acilidrazônicos inibidores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8, seus processos de obtenção, composições contendo estes, usos, kits e métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor. Fundamentos da Invenção [0002] A dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção desenvolvido para alertar o organismo sobre lesões reais ou potenciais que podem colocar em risco sua integridade. Em termos gerais, a dor fisiológica pode ser classificada em dor nociceptiva e dor inflamatória. A dor nociceptiva é caracterizada por apresentar um alto limiar de ativação, que permanece até que o estímulo que a gerou seja eliminado. A dor inflamatória, que surge como uma resposta ao dano tecidual, se caracteriza por apresentar um baixo limiar de ativação e é consequência da atividade dos mediadores moleculares do processo inflamatório na sensibilização de nociceptores (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237). Quando estes processos nociceptivos permanecem na ausência de estímulos nocivos ou em resposta a estímulos não nocivos, o papel protetor e de reparo da dor perde sua funcionalidade, configurando-se um quadro mal adaptativo da plasticidade neural e, como consequência, um estado patológico de dor crônica. Entre as síndromes incluídas nesta classificação, a dor neuropática apresenta grande prevalência e impacto na atualidade (Smith. Pain. 2020, 161, 1:S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol (Paris). 2019, 175(1-2):16; Scholz. Nature Neurosci., 2002, 5,1062; Costigan. Annu. Rev. Neurosci., 2009, 32, 1). [0003] A dor neuropática é definida pela Associação internacional para o estudo da dor (IASP, pelas suas siglas em inglês) como a dor iniciada ou causada por uma disfunção ou lesão primária no sistema nervoso central e/ou periférico (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343). A dor neuropática central é proveniente de lesões na medula espinhal ou doenças do sistema nervoso central como esclerose múltipla ou doença de Parkinson (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963). Já a dor neuropática periférica pode ser causada por trauma, desordens metabólicas, neurotoxicidade química, infecção ou invasão tumoral, entre outras. Dentro das síndromes mais comuns de dor neuropática se encontram a dor neuropática induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9). [0004] Na atualidade, não existe um tratamento específico para o controle das patologias relacionadas com a dor neuropática, no entanto, a alternativa de primeira linha, consiste no uso de analgésicos opioides, e - como coadjuvantes - anestésicos locais, anticonvulsivantes e antidepressivos. Não obstante, os efeitos adversos e a pouca eficácia limitam drasticamente o uso destes agentes no controle das diversas patologias relacionadas com a dor (Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975). [0005] Os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) desempenham um papel fundamental na transmissão de estímulos relacionados à dor. Estes canais são ativados em resposta à depolarização da membrana permitindo a geração e propagação de potenciais de ação em neurônios (e outras células eletricamente excitáveis), mediante o controle do fluxo de íons de sódio através das membranas. Estruturalmente, os canais de sódio dependentes de voltagem são proteínas transmembrana heteroméricas constituídas por uma subunidade α e duas subunidades β auxiliares. A subunidade α está organizada em quatro domínios homólogos (I-IV) cada um com seis segmentos transmembrana (S1- S6). O segmento S4 de cada domínio se caracteriza por apresentar uma região conservada de resíduos de arginina, os quais atuam como sensores do ambiente elétrico intra- e extracelular do neurônio. Este mecanismo permite transformar alterações do campo elétrico celular em mudanças conformacionais específicas que, por sua vez, regulam a ativação, desativação e inativação dos canais de sódio dependentes de voltagem (Catterall. Nat. Chem. Biol., 2020, 16, 1314; Wisedchaisri. Cell., 2019, 178(4), 993; Clairfeuille. Science, 2019, 363, 1302). [0006] Em mamíferos, têm sido identificadas nove subunidades α (Nav 1.1 – Nav 1.9) e quatro subunidades auxiliares β (β1-β4). As subunidades α podem também ser classificadas quanto à sua suscetibilidade de bloqueio pela tetrodotoxina (TTX), sendo clasificadas como sensíveis à tetrodotoxina (Nav 1.1, Nav 1.2, Nav 1.3, Nav 1.4, Nav 1.6 e Nav 1.7) ou resistentes à tetrodotoxina (Nav 1.5, Nav 1.8 e Nav 1.9) (Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593). Cada uma destas subunidades α apresentam um perfil diferenciado de expressão e função de forma que algumas delas são essenciais para o adequado funcionamento de órgãos como coração e/ou cérebro. Desta maneira, o bloqueio não seletivo destes canais está relacionado com diversos tipos de efeitos adversos, tais como enxaqueca, epilepsia, paralisia e síndromes musculares e cardíacas, entre outros (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal. Channels, 2015, 9(6), 360). [0007] Em termos gerais, os canais de sódio estão distribuídos principalmente no sistema nervoso central e periférico, em neurônios e glias. Os canais Nav 1.1, 1.2 e 1.3 são principalmente expressos no cérebro. Os canais Nav 1.4 e Nav 1.5 se encontram principalmente nos músculos esqueléticos e cardíacos, respectivamente. Os canais Nav 1.6 são expressos no sistema nervoso central e periférico, enquanto os canais Nav 1.9 são expressos, de maneira seletiva, em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Por outro lado, os canais Nav 1.7 e Nav 1.8 encontram-se, principalmente, no sistema nervoso periférico e estão relacionados diretamente aos processos de transmissão da dor (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093). [0008] Os canais de sódio Nav 1.7 são expressos amplamente no epitélio olfatório, gânglio simpático e gânglio da raiz dorsal, predominantemente nas fibras nociceptivas C e Aδ. Uma grande quantidade de evidências suportam o importante papel dos canais de sódio Nav 1.7 nos processos de transmissão da dor. Por exemplo, mutações relacionadas ao ganho de função no gene (SCN9A), que codifica o canal de sódio Nav 1.7, estão associadas a distúrbios de dor extrema como insensibilidade congênita à dor, desordem de dor extrema paroxística e eritromelalgia primária. Por outro lado, mutações relacionadas à perda de função do gene (SCN9A), estão relacionadas à insensibilidade congênita à dor em indivíduos que, em termos gerais, estão livres de comprometimento motor ou cognitivo (Vetter. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 172, 73; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321; Safina. J. Med. Chem., 2021, 64, 2953; Luo. J. Med. Chem., 2019, 62, 831; Bankar. Cell Reports, 2018, 24, 3133). [0009] Os canais de sódio Nav 1.8 apresentam maior expressão no sistema nervoso periférico, amplamente (mas não exclusivamente) em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Evidências recentes que incluem, níveis de expressão elevada de Nav 1.8 em estados de dor crônica, dados com animais Nav 1.8 knockout e atividade analgésica de oligodeoxinucleotídeos dessensibilizantes específicos para Nav 1.8, entre outros (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27(1), 230; Payne. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; Bagal. Med. Chem. Lett. 2015, 6(6) 650; Kort. J. Med. Chem. 2008, 51, 407; Zhang. Neuropharmacology, 2010, 59, 201 e 207), suportam o papel do canal de sódio Nav 1.8 no desenvolvimento e no processo de patologias relacionadas a dor (Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321; Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093). [0010] Desta maneira, os canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e Nav 1.8 são considerados alvos terapêuticos promissores para o tratamento de disfunções relacionadas a dor neuropática (Kornecook. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2017, 362, 146; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Deuis. Neuropharmacology, 2017, 127, 87 e 108; Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; McKerrall. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2018, 28, 3141; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975; Bagal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2014, 24, 3690). [0011] Um grande número de compostos tem sido descrito na literatura por sua capacidade de atuar como bloqueadores dos canais de sódio Nav 1.7 e 1.8, no entanto, estes apresentam uma grande diversidade estrutural, fato que não permite que se estabeleça um grupamento farmacofórico em comum. [0012] A literatura patentária contém diversos exemplos de compostos que atuam como bloqueadores dos canais de sódio. Particularmente, bloqueadores dos canais de sódio seletivos Nav 1.7 são descritos em US10550080, US9765029 e US10000475. Adicionalmente, alguns documentos descrevem bloqueadores seletivos dos canais de sódio Nav 1.8 como WO2020261114, WO2020092667, US9163042, WO2014120808, WO2014120815, WO2018213426, WO2019014352, WO2015006280 e US7928107. Estes documentos revelam compostos com estruturas distintas da presente invenção. [0013] Ainda, existem documentos patentários que descrevem inibidores duais de Nav 1.7 e 1.8, incluindo WO2018235851, US8629149, JP2017001991 que revelam, respectivamente, piridil aminas, derivados de oxopiperazina e benzoxazolonas. Contudo todos estes documentos revelam compostos com estruturas e características físico-químicas distintas da presente invenção. [0014] Neste contexto, é vantajoso o desenvolvimento de novas alternativas de compostos que possam atuar como inibidores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8 que possuam ação farmacológica adequada e, preferencialmente, propriciem efeitos adversos mitigados. Portanto, a presente invenção se refere a derivados N- acilidrazônicos dotados de novidade e atividade inventiva como alternativa e/ou complementação do tratamento de doenças relacionadas à dor. Sumário da invenção [0015] A presente invenção divulga compostos N-acilidrazônicos com atividade inibitória de Nav 1.7 e/ou 1.8, frente a patologias relacionadas à dor, além de composições, usos, kits, métodos de tratamento e processos de preparação relacionados. [0016] A presente invenção refere-se a composto(s) de Fórmula (I):
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ou um sal, hidrato, solvato, éster e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: - R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ramificado ou linear, alcóxi C1-6 ramificado ou linear, morfolin, piperidinil ou piperidinil substituído, piridinil ou piridinil substituído, piperazin ou piperazin substituído, heterocicloaquil C3-7, arilóxi, arilóxi substituído ou R7; - R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, amina, haloalquil C1-6, arila, arila substituído, arilóxi ou arilóxi substituído; - R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, arila, piridinil ou piridinil substituído, piridona, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado alquilsubstituído C1-5, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado halosubstituído, picolinamida ou R13; - R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou alquil C1-6 linear ou ramificada; - R7 é:
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em que, - R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, morfolin, haloalquilóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6; - R9, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada; haloalquil C1-6 ou cicloalquilóxi C3-6; - R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, cicloalquilóxi C3-6; (cicloalquil C3-6)alcóxi C1-6; -S-alquil C1-6; alquilamino C1-6; haloalquilóxi C1-6, haloalquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, (-S-alquil C1-6)alquilóxi C1-6, alquilsulfonilamida C1-6, ou -OCD3; - R13 é:
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em que, - R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonil C1-6 , alquilsufonilamida C1-6, (alquilsufonil C1-6)alquil C1-6; hidroxialquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, amida, -OCD3, ou R14 e R15 são opcionalmente substituídos com um grupo OC=N, N=CO ou SC=N formando juntos um tiazol ou um oxazol; - R16 e R17 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonilamida C1-6, (alquilamino C1-6)alquil C1-6 ou -OCD3; - R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada ou alcóxi C1-6 linear ou ramificada. [0017] Adicionalmente, a presente invenção também se refere composições compreendendo um ou mais composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste (s); e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. [0018] Adicionalmente, os kits de acordo com a presente invenção podem compreender tais composições e dispositivos de aplicação, que podem incluir ampolas, seringas e outros. Alternativamente, os kits de acordo com a presente invenção compreendem mais de um composto de Fórmula (I) dispostos em uma ou mais formas farmacêuticas, incluindo sem limitações, comprimidos, acompanhado de instruções de administração. [0019] A presente invenção ainda se refere a métodos de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de doenças relacionadas à dor neuropática. Também são ensinados usos de composto(s) de Fórmula (I) para preparar um medicamento para o tratamento de patologias relacionadas à dor neuropática. Finalmente, a presente invenção ensina processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I). Descrição detalhada da invenção [0020] A presente invenção apresenta, em uma primeira modalidade, o composto de Fórmula (I):
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ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: - R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ramificado ou linear, alcóxi C1-6 ramificado ou linear, morfolin, piperidinil ou piperidinil substituído, piridinil ou piridinil substituído, piperazin ou piperazin substituído, heterocicloaquil C3-7, arilóxi, arilóxi substituído ou R7; - R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, amina, haloalquil C1-6, arila, arila substituído, arilóxi ou arilóxi substituído; - R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, arila, piridinil ou piridinil substituído, piridona, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado alquilsubstituído C1-5, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado halosubstituído, picolinamida ou R13; - R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e alquil C1-6 linear ou ramificada; - R7 é:
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em que, - R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, morfolin, haloalquilóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6; - R9, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada; haloalquil C1-6 ou cicloalquilóxi C3-6; - R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, cicloalquilóxi C3-6; (cicloalquil C3-6)alcóxi C1-6; -S-alquil C1-6; alquilamino C1-6; haloalquilóxi C1-6, haloalquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, (-S-alquil C1-6)alquilóxi C1-6, alquilsulfonilamida C1-6 ou -OCD3; - R13 é:
Figure imgf000011_0001
em que, - R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonil C1-6, alquilsufonilamida C1-6, (alquilsufonil C1-6)alquil C1-6; hidróxialquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, amida, -OCD3 ou R14 e R15 são opcionalmente substituídos com um grupo OC=N, N=CO ou SC=N formando juntos um tiazol ou um oxazol; - R16 e R17 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonilamida C1-6, (alquilamino C1-6)alquil C1-6 ou -OCD3; - R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada ou alcóxi C1-6 linear ou ramificada. [0021] Em uma concretização, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ramificado ou linear, alcóxi C1-6 ramificado ou linear, morfolin, piperidinil ou piperidinil substituído, piridinil ou piridinil substituído, piperazin substituído, heterocicloaquil C3-7, arilóxi substituído ou R7; R2 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, amina, haloalquil C1-6 arila substituído, arilóxi substituído; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, arila, arila substituído, arilóxi, arilóxi substituído; R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, piridona, piridinil ou piridinil substituído, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado alquilsubstituído C1-5, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado halosubstituído, picolinamida ou R13; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquil C1-6 linear ou ramificada; R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, morfolin, haloalquilóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6; R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6 ou cicloalquilóxi C3-6; R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, cicloalquilóxi C3-6; (cicloalquil C3-6)alcóxi C1-6; -S-alquil C1-6, alquilamino C1-6, haloalquilóxi C1-6, haloalquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, (-S-alquil C1-6)alquilóxi C1-6, alquilsulfonilamida C1-6 ou -OCD3; R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio ou halogênio; R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, haloalquil C1-6 ou cicloalquilóxi C3-6; R14 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonil C1-6, alquilsufonilamida C1-6 ou (alquilsufonil C1-6)alquil C1-6; R15 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonilamida C1-6, hidróxialquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, amida ou -OCD3; ou R14 e R15 são opcionalmente substituídos com um grupo OC=N, N=CO ou SC=N formando juntos um tiazol ou um oxazol; R16 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6 ou alquilsufonilamida C1-6; R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, (alquilamino C1-6)alquil C1-6 ou -OCD3; R18 é hidrogênio ou alcóxi C1-6 linear ou ramificada. [0022] Em uma concretização, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, etil, propil, isopropil, butil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, morfolin, piridin-2-il, piridin-4-il, piridin-3-il, 6-metoxipiridin-3- il, 5-metoxipiridin-2-il, 3-metoxipiridin-2-il, 4-metoxipiridin-2-il, 2-metoxipiridin-3-il, 4-metoxipiridin-3-il, 5-metoxipiridin-3-il, piperidin-1-il, 4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il; 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4,4-difluoro-2-metilpiperidin-1-il, 4,4- dicloro-3-metilpiperidin-1-il; 4,4-dicloropiperidin-1-il, 4,4-dicloro-2-metilpiperidin- 1-il, 4-propilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 4,4- difluoroazepan-1-il, 4-etoxifenoxi, 4-metoxifenóxi ou R7. Em uma concretização preferencial, R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, metil, etil, isopropil, metóxi, morfolin, piridin-2-il, piridin-4-il, piridin-3-il, 6-metoxipiridin- 3-il, 5-metoxipiridin-2-il, piperidin-1-il, 4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il; 4,4- difluoropiperidin-1-il, 4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il; 4,4-dicloropiperidin-1-il, 4,4-dicloro-2-metilpiperidin-1-il, 4-propilpiperazin-1-il, 4,4-difluoroazepan-1-il, 4- etoxifenóxi, 4-metoxifenóxi ou R7. [0023] Em uma concretização, R2 é selecionado do grupo consistindo em cloro, bromo, flúor, metil, etil, isopropil, amina, trifluorometil, metóxi, etóxi, isopropóxi, 4-metoxifenil ou 4-metoxifenóxi. Em uma concretização preferencial, R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo em cloro, metil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, amina, trifluorometil, 4-metoxifenil ou 4-metoxifenóxi. [0024] Em uma concretização, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, fenil, 3-fenóxi, 4-metoxifenil ou 4-metoxifenóxi. Em uma concretização preferencial, R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, metil, etil, isopropil, metóxi, fenil, 3-fenóxi, 4-metoxifenil ou 4-metoxifenóxi. [0025] Em uma concretização, R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, piridona, piridin-3-il, piridin-4-il, piridin-2-il, 2-metoxipiridin-4-il, 4- metoxipiridin-2-il, 5-metoxipiridin-3-il, 6-metoxipiridin-2-il, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentil, ciclobutil, 2-metilciclopent-1-en-1-il, 2-metilciclohex-1-en-1-il, 2- metilciclohept-1-en-1-il, 4-difluorciclohexil, picolinamida ou R13. Em uma concretização preferencial, R4 é selecionado do grupo consistindo em piridona, piridin-3-il, piridin-4-il, piridin-2-il, 2-metoxipiridin-4-il, 4-metoxipiridin-2-il, 5- metoxipiridin-3-il, 6-metoxipiridin-2-il, ciclohexil, cicloheptil, 2-metilciclopent-1- en-1-il, 2-metilciclohex-1-en-1-il, 2-metilciclohept-1-en-1-il, 4-difluorciclohexil, picolinamida ou R13. [0026] Em uma concretização, R5 e R6 são, cada qual independentemente, hidrogênio ou metil. Em uma concretização preferencial, R5 é hidrogênio ou metil e R6 é hidrogênio. Em uma outra concretização preferencial, R5 é hidrogênio ou metil e R6 é metil. Em mais uma concretização preferencial, R5 é metil e R6 é hidrogênio. [0027] Em uma concretização, R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi, butóxi, trifluorometil, difluorometil, morfolin, trifluorometóxi, dimetilamino ou (dimetilamino)metoxi. Em uma concretização preferencial, R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, metil, metóxi, etóxi, isopropóxi, butóxi, trifluorometil, difluorometil, morfolin, trifluorometóxi, dimetilamino ou (dimetilamino)metoxi. [0028] Em uma concretização, R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, isopropóxi ou butóxi. Em uma concretização preferencial, R9 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, metil ou metóxi. [0029] Em uma concretização, R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metil, propil, terc-butil, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, isobutóxi, tert-butóxi, ciclopropóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, ciclobutilóxi, ciclopropilmetóxi, -S-etil, etilamino, trifluorometóxi, trifluorometil, difluorometil, (dimetilamino)etoxi, (-S-metil)metoxi, metilsufonilamida ou -OCD3. Em uma concretização preferencial, R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, flúor, metil, propil, terc-butil, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, isobutóxi, tert-butóxi, ciclopropóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, ciclobutilóxi, ciclopropilmetóxi, -S-etil, etilamino, trifluorometóxi, difluorometil, (dimetilamino)etoxi, (-S-metil)metoxi, metilsufonilamida ou -OCD3. [0030] Em uma concretização, R11 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo ou flúor. Em uma concretização preferencial, R11 é hidrogênio ou cloro. [0031] Em uma concretização, R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, trifluorometil ou ciclopentiloxi. Em uma concretização preferencial, R12 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, metil, trifluorometil ou ciclopentiloxi. [0032] Em uma concretização, R14 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, dimetilamino, metilsufonil, metilsufonilamida ou (metilsufonil)metil. Em uma concretização preferencial, R14 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, dimetilamino, metilsufonil, metilsufonilamida ou (metilsufonil)metil. [0033] Em uma concretização, R15 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, amida, dimetilamino, metilsufonil, metilsufonilamida, 2-hidroxietil; 1-hidroxietil ou (dimetilamino)etoxi. Em uma concretização preferencial, R15 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, amida, dimetilamino, metilsufonil, metilsufonilamida, 2-hidroxietil; 1- hidroxietil, (dimetilamino)etoxi ou -OCD3. [0034] Em uma concretização, R14 e R15 são opcionalmente substituídos com um grupo OC=N, N=CO ou SC=N formando juntos um tiazol ou um oxazol. [0035] Em uma concretização, R16 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, dimetilamino ou metilsufonilamida. Em uma concretização preferencial, R16 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, dimetilamino ou metilsufonilamida. [0036] Em uma concretização, R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, etil, isopropil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, (dimetilamino)metil ou dimetilamino. Em uma concretização preferencial, R17 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metil, tert-butil, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, trifluorometil, (dimetilamino)metil, dimetilamino ou -OCD3. [0037] Em uma concretização, R18 é selecionado dentre hidrogênio, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi. Em uma concretização preferencial, R18 é hidrogênio ou metóxi. [0038] Em uma concretização preferencial, o(s) composto(s) de Fórmula (I) é(são) selecionado(s) do(s) grupo(s) consistindo em: 6‐(4‐clorofenil)‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 1); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 2); (E)-N’-(2,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 3); (E)-N’-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 4); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((5-metoxibenzo[d]oxazol-7-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 5); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((6-metoxibenzo[d]oxazol-4-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 6); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((5-metoxibenzo[d]tiazol-7-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 7); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((5-metoxipiridin-3-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 8); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((4-metoxipiridin-2-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 9); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metoxipiridin-4-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 10); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((6-metoxipiridin-2-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 11); (E)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 12); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2,3,5-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 13); (E)-N’-(2-etoxi-3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 14); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(3-fluoro-5-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 15); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(3-metoxi-5-propoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 16); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(4-fluoro-3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 17); (E)-N’-(2-cloro-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 18); (E)-N’-(2-cloro-3-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 19); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-fluoro-5-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 20); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-fluoro-3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 21); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 22); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(4-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 23); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(piridin-4-ilmetileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 24); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(piridin-2-ilmetileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 25); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 26); (E)-N’-(2,3-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 27); (E)-N’-(3,4-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 28); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 29); 6‐[4‐(ciclopentiloxi)fenil]‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐ carbohidrazida (Composto 30); N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]‐6‐[4‐(trifluorometoxi)fenil]pirazina‐2‐ carbohidrazida (Composto31); N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]‐6‐(4‐propoxifenil)pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 32); N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]‐6‐(4‐metoxifenil)pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 33); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 34); (E)-2-fluoro-5-((2-(6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazono)metil) benzamida (Composto 35); (E)-4-((2-(6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazono)metil)picolinamida (Composto 36); (E)-N’-(3-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 37); (E)-N’-(3-((dimetilamino)metil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 38); (E)-N’-(3-etoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 39); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3-propoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 40); (E)-N’-(3-isopropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 41); (E)-N’-(2-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 42); (E)-N’-(2-etoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 43); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2-propoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 44); (E)-N’-(2-isopropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 45); (E)-N’-(2-fluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 46); (E)-N’-(2-clorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 47); (E)-N’-(2-bromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 48); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2-(trifluorometil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 49); (E)-N’-(2-(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 50); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2-metilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 51); (E)-N’-(2-(tert-butil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 52); (E)-N’-(3-fluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 53); (E)-N’-(3-clorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 54); (E)-N’-(3-bromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 55); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3-(trifluorometil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 56); (E)-N’-(3-(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 57); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3-metilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 58); (E)-N’-(3-(tert-butil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 59); (E)-N’-(4-fluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 60); E)-N’-(4-clorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 61); (E)-N’-(4-bromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 62); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(4-(trifluorometil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 63); (E)-N’-(4-(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 64); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(4-metilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 65); (E)-N’-(4-(tert-butil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 66); (E)-N’-(3,5-dietoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 67); (E)-N’-(3,5-dipropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 68); (E)-N’-(3,5-diisopropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 69); (E)-N’-(3,5-difluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 70); (E)-N’-(3,5-diclorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 71); (E)-N’-(3,5-dibromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 72); (E)-N’-(3,5-bis(trifluorometil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 73); (E)-N’-(3,5-bis(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 74); (E)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 75); (E)-N’-(3,5-di-tert-butilbenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 76); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(piridin-3-ilmetileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 77); (E)-N’-(2,4-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 78); (E)-N’-(2,6-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 79); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2,3,5-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 80); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 81); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2,3,4-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 82); 6‐(4‐butoxifenil)‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 83); (E)-6-(4-butoxifenil)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 84); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isobutoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 85); (E)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)-6-(4-isobutoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 86); (E)-6-(4-(tert-butoxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 87); (E)-6-(4-ciclopropoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 88); (E)-6-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 89); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 90); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 91); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 92); (E)-6-(3-clorofenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pyirazina-2-carbohidrazida (Composto 93); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(3-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 94); (E)-6-(2-clorofenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 95); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(p-tolil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 96); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-fenilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 97); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 98); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(o-tolil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 99); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(m-tolil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 100); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(3-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 101); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 102); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piridin-4-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 103); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 104); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(3-fluoro-5-metoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 105); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(3-metoxi-5-propoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 106); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(4-fluoro-3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 107); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 108); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 109); (E)-6-(2-cloro-4-etoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 110); (E)-6-(2-cloro-4-etoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 111); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 112); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-propilfenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 113); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-morfolinofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 114); (E)-6-(2-butoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 115); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isobutilfenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 116); (E)-6-(3-cloro-4-etoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 117); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(etiltio)fenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 118); (E)-6-(4-etoxi-2-fluorofenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 119); (E)-6-(4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 120); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 121); (E)-6-(2-cloro-4-metoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 122); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 123); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2,4-dimetoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 124); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piridin-2-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 125); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-morfolinopirazina-2-carbohidrazida (Composto 126); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piperidin-1-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 127); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-propilpiperazin-1-il)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 128); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-(4-metoxifenoxi)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 129); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenoxi)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 130); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenoxi)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 131); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 132); (E)-N’-(3,5-dimetoxbenzilideno)-6-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 133); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-isopropilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 134); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-isopropilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 135); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-isopropilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 136); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 137); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 138); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 139); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-metoxipirazina-2-carbohidrazida (Composto 140); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-metoxipirazina-2-carbohidrazida (Composto 141); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-metoxipirazina-2-carbohidrazida (Composto 142); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 143); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 144); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-metoxipirazina-2- carbohidrazida (Composto 145); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-fenoxipirazina-2- carbohidrazida (Composto 146); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-fenilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 147); (E)-6-(4-ciclobutoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 148); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-((metiltio)metoxi)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 149); (E)-6-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 150); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 151); (E)-6-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 152); (E)-6-(2,4-dietoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 153); (E)-6-(4-etoxi-2-isopropoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 154); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-etoxi-4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 155); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-isopropoxi-4-metoxifenil)pirazine-2- carbohidrazida (Composto 156); (E)-6-(2-cloro-4-(ciclopentiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 157); (E)-6-(4-butoxi-2-clorofenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 158); (E)-6-(2-cloro-4-isobutoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilidene)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 159); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metoxifenol) pirazina-2-carbohidrazida (Composto 160); (E)-6-(2-(ciclopentiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 161); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(etilamino)fenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 162); (E)-6-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 163); (E)-5-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 164); (E)-3-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 165); (E)-N’-(1-(3,5-dimetoxifenil)etilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 166); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 167); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)-N-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 168); (E)-6-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 169); (E)-N’-benzilideno-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 170); (E)-N’-(ciclohexilmetileno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 171); (E)-N’-((4,4-difluorociclohexil)metileno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 172); (E)-N’-(ciclohexilmetileno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 173); (E)-N’-((4,4-difluorociclohexil)metileno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 174); (E)-N’-(ciclohexilmetileno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 175); (E)-N’-((4,4-difluorociclohexil)metileno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 176); (E)-6-(4-(difluorometil)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 177); (E)-N’-benzilideno-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 178); (E)-6-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 179); (E)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 180); (E)-N’-(cicloheptilmetileno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 181); (E)-N’-(cicloheptilmetileno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 182); (E)-N’-(cicloheptilmetileno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 183); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(6-metoxipiridin-3-il)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 184); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(5-metoxipiridin-2-il)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 185); (E)-6-(4-(ciclopentiloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno) pirazina-2-carbohidrazida (Composto 186); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 187); (E)-4-((2-(6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazinalideno)metil)-N-(metil sulfonil)benzamida (Composto 188); (E)-3-((2-(6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazinaylideno)metil)-N-(metil sulfonil)benzamida (Composto 189); (E)-4-(6-(2-(3,5-dimetoxibenzilideno)hidrazina-1-carbonil)pirazin-2-il)-N-(metil sulfonil)benzamida (Composto 190); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-((metilsulfonil)metil)benzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 191); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-(metilsulfonil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 192); (E)-N-(2-((2-(6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazinalideno)metil)fenil) metanosulfonamida (Composto 193); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-metilciclopent-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 194); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metilciclopent-1-en-1-il)metilena)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 195); (E)-6-(4-isopropoxifenil)-N’-((2-metilciclopent-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 196); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-metilciclohex-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 197); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metilciclohex-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 198); (E)-6-(4-isopropoxifenil)-N’-((2-metilciclohex-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 199); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-metilciclohept-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 200); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metilciclohept-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 201); (E)-6-(4-isopropoxifenil)-N’-((2-metilciclohept-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 202); (E)-N’-(3-(2-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 203); (E)-N’-(3-(1-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 204); (E)-6-(2,6-dicloro-4-etoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 205); (E)-5-amino-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 206); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 207); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 208); (E)-5-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 209); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-(trifluorometil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 210); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-metoxipirazina-2- carbohidrazida (Composto 211); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-etoxi-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 212); (E)-6-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)-N'-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 213); (E)-N’-(3-(2-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 214); e, (E)-N’-(3-(1-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 215). [0039] Em uma concretização, o(s) composto(s) Fórmula (I) são inibidores seletivos dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Em uma concretização preferencial, o(s) composto(s) Fórmula (I) são inibidores duais dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e Nav 1.8. [0040] Em algumas concretizações, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ter natureza básica e, consequentemente, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos pela adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos não limitativos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados são ácidos fumárico, maleico, benzoico, lático, dentre outros. Dentre os ácidos inorgânicos podem-se mencionar ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, dentre outros. [0041] Em algumas concretizações, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ser obtidos na forma de cristais, que podem ser opcionalmente apresentados como solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o solvente é incorporado em proporções estequiométricas ou não à rede cristalina. Em concretizações adicionais, o solvente de cristalização é a água, resultando em hidratos farmaceuticamente aceitáveis. [0042] Finalmente, em algumas concretizações, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem apresentar mais de um isômero, incluindo sem limitação, isomeria espacial, como isomeria geométrica e ótica. Definições [0043] Com o objetivo de clareza ou elucidação dos termos usados na presente invenção, são apresentadas as definições a seguir, sendo que o escopo não se limita a estas. [0044] O termo “alquil C1-6 linear ou ramificada” refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada saturados como metil, etil, propil, butil, isopropil, tert- butil, pentil, hexil, não se limitando a estes. [0045] O termo “cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado” refere-se a ciclos de cadeia alquílica saturada ou insaturada. Exemplos não limitativos são: ciclohexil, cicloheptil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, cicloheptenil, ciclobutenil, ciclopropenil e ciclohexenil. [0046] O termo “cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado alquilsubstituídos C1-6 ou halosubstituídos” refere-se a grupos como 2-metilciclopent-1-en-1-il; 2- metilciclohex-1-en-1-il; 2-metilciclohept-1-en-1-il, 2-metilciclopentil; 2- metilciclohexil; 2-metilcicloheptil, 2-etilciclopent-1-en-1-il; 2-etilciclohex-1-en-1-il; 2-etilciclohept-1-en-1-il, 2-propilciclopent-1-en-1-il; 2-propilciclohex-1-en-1-il; 2- propilciclohept-1-en-1-il, 4,4-difluorciclohexil, 4,4-diclorociclohexil, 3,3- difluorciclopentil, 3,3-difluorciclobutil, 3,3-difluorciclopropil, 3,3-diclorociclopentil, 3,3-diclorociclobutil, 2,2-diclorociclopropil, 1-(trifluorometil)ciclopropil, não se limitando a estes. [0047] O termo “alcóxi C1-6 linear ou ramificada” refere-se a grupos alquil ligados a um oxigênio radicalar, incluindo metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, isopróxi, isobutóxi, tert-butóxi, não se limitando a estes. [0048] O termo “-OCD3” refere-se a grupos alquil ligados a um oxigênio radicalar, em que D se refere a um átomo de deutério. [0049] O termo “alquilamino C1-6” refere-se à grupos compreendendo uma amina ligada à uma cadeia alquílica em sua estrutura, tais como: metilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, butilamino, isopropilamino, não se limitando a estes. [0050] O termo “piridinil” refere-se a um anel de piridina e seus isômeros que podem ser utilizados como substituintes. Exemplos não limitativos são: piridin-2- il, piridin-4-il e piridin-3-il. Adicionalmente, O termo “piridinil substituído” refere- se aos anéis de piridina substituídos, como 6-metoxipiridin-3-il, 5-metoxipiridin- 3-il, 5-metoxipiridin-2-il, 4-metoxipiridin-2-il, 2-metoxipiridin-4-il, 6-metoxipiridin- 2-il, não se limitando a estes. [0051] Os termos “piperidinil ou piperidinil substituído” referem-se a anéis de piperidina substituídos ou não, sendo que quando substituídos podem ter um ou mais substituintes selecionados dentre halogênios ou cadeias alquílicas de um a seis carbonos. Exemplos não limitativos são: piperidin-1-il; piperidin-2-il; piperidin-3-il; piperidin-4-il; 4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il; 4,4-difluoropiperidin- 1-il; 4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il, 4,4-dibromo-3-metilpiperidin-1-il, dentre outros, não se limitando a estes. [0052] Os termos “piperazin ou piperazin substituído” referem-se a anéis de piperazina substituídos ou não. Exemplos não limitativos são: piperazin-1-il, piperazin-2-il; piperazin-3-il, 4-metilpiperazin-1-il; 4-etilpiperazin-1-il; 4- propilpiperazin-1-il; 4-butilpiperazin-1-il; 4-pentilpiperazin-1-il; 4-hexilpiperazin-1- il; 4-isopropilpiperazin-il e 4-isobutilpiperazin-1-il. [0053] O termo “(C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6” refere-se a grupos como 2- (dimetilamino)metoxi; 2-(dimetilamino)etoxi; 2-(dimetilamino)propoxi; 2- (dimetilamino)butoxi, não se limitando a estes. [0054] O termo “(alquilamino C1-6)alquil C1-6” refere-se a grupos como (dimetilamino)metil, (metilamino)metil, (etilamino)metil, (etilamino)etil, (dimetilamino)etil, (dimetilamino)propil, (dimetilamino)butil, não se limitando a estes. [0055] O termo “cicloalquilóxi C3-6” refere-se a grupos como ciclopropóxi; ciclopentilóxi; ciclohexilóxi; ciclobutilóxi, não se limitando a estes. [0056] O termo “-S-alquil C1-6” refere-se a a grupos alquil ligados a um enxofre radicalar, incluindo grupos como -S-metil, -S-etil, -S-propil, -S-butil, -S-pentil, -S- isopropil, -S-isobutil, -S-terc-butil, -S-sec-butil, não se limitando a estes. [0057] O termo “haloalquil C1-6” refere-se a grupos alquil ligados a um halogênio, incluindo grupos como trifluorometil, difluormetil, fluormetil, clorometil, diclorometil, triclorometil, tribromometil, tribromobutil, bromometil, não se limitando a estes. [0058] O termo “haloalquilóxi C1-6” refere-se a grupos alcóxi ligados a um halogênio, incluindo grupos como trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2- fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-dicloroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3,3,3- trifluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3-fluoroproxi, 3-cloropropoxi, 3,3- dicloropropoxi, 3,3,3-tricloropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, não se limitando a estes. [0059] O termo “(cicloalquil C3-6)alcóxi C1-6” refere-se a grupos como ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclopropilpropoxi, ciclopropilbutoxi, ciclobutilmetoxi, ciclobutiletoxi, ciclobutilpropoxi, ciclobutilbutoxi, ciclopentilmetoxi, ciclopentiletoxi, ciclopentilpropoxi, ciclohexilmetoxi, não se limitando a estes. [0060] O termo “alquilsufonil C1-6” refere-se a grupos metilsufonil, etilsufonil, propilsufonil, isopropilsufonil, butilsufonil, não se limitando a estes. [0061] O termo “(alquilsufonil C1-6)alquil C1-6” refere-se a grupos como (metilsulfonil)metil), (etilsulfonil)metil), (propilsulfonil)metil), (butilsulfonil)metil), (metilsulfonil)etil), (metilsulfonil)propil), (metilsulfonil)butil), não se limitando a estes. [0062] O termo “hidroxialquil C1-6” refere-se a grupos como 2-hidroxietil; 1- hidroxietil, hidroximetil, 1-hidroxipropil, 2-hidroxipropil, 1-hidroxibutil, 2- hidroxibutil, não se limitando a estes. [0063] Os termos “arila” ou “arila substituída” referem-se a grupos aromáticos, como fenil, benzil, 4-metoxifenil, 3-metoxifenil, 2-metoxifenil, 4-etoxifenil, 3- etoxifenil, 4-clorofenil, 3-clorofenil, 2-clorofenil, 4-flúorfenil, 3-fluorfenil, 4- bromofenil, 3-bromofenil, 3-metoxibenzil, 2-metoxibenzil, 4-etoxibenzil, 3- etoxibenzil, não se limitando a estes. [0064] Os termos “arilóxi” ou “arilóxi substituído” referem-se a grupos aromáticos substituídos com um oxigênio radicalar, como fenóxi, benzóxi, 4-etoxifenoxi; 4- metoxifenoxi; 3-metoxifenoxi, 3-etoxifenoxi, 4-clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4- fluorofenoxi, 3-fluorfenoxi, 4-bromofenoxi, 3-bromofenoxi, não se limitando a estes. [0065] O termo “heterocicloaquil C3-6” referem-se a grupo como 4,4- difluoroazepan-1-il, 4-oxoazepan-1-il, 1-oxido-1,4-tiazepan-4-il, 1,1-dioxido-1,4- tiazepan-4-il, 1,4-diazepan-1-il, 1,4-oxazepan-4-il, 1,4-tiazepan-4-il, 4-metil-1,4- diazepan-1-il, 4,4-difluoro-3,5-dimetilciclohexil, 4,4-dicloro-3-metilciclohexil, 4,4- difluoro-3,5-dimetilpiperidin-1-il, 4,4-dicloro-3-metilpiperidin-1-il, 4,4-difluoro-3- metilpiperidin-1-il, 6-azaspiro[2.5]octan-6-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4,4- dicloropiperidin-1-il, 2-metil-6-(trifluorometil)morfolino, 2-metil-6- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il, 4-propilciclohexil, 4-etoxiciclohexil, 3- metoxibiciclo[1.1.1]pentan-1-il, (2r,3R,4r,5S)-4-metoxicuban-1-il), (1R,5S)-3- metoxibiciclo[3.1.1]heptan-6-il, não se limitando a estes. [0066] O termo “(-S-alquil C1-6)alquiloxi C1-6” refere-se a grupos como (-S- metil)metoxi, (-S-etil)metoxi, (-S-metil)etoxi, (-S-metil)propoxi, (-S-metil)butoxi, (-S-etil)metoxi, não se limitando a estes. [0067] Em uma segunda concretização, a presente invenção apresenta uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. [0068] Considera-se como excipientes farmaceuticamente aceitáveis qualquer substância, diferente do insumo farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada quanto a sua segurança e que seja adicionada intencionalmente a forma de dosagem. Tais excipientes são selecionados de acordo com a forma de dosagem farmacêutica de interesse, sua via de administração, compatibilidade físico- química com o ingrediente ativo e o efeito na eficácia. [0069] Além disso, os ditos excipientes são amplamente conhecidos no estado da técnica e são classificados de acordo com sua função, incluindo sem limitação diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes de suspensão, espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, adoçantes, agentes de isotonicidade, corantes e pigmentos, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes, agentes quelantes, aromatizantes, flavorizantes, agentes modificadores de viscosidade, opacificantes, promotores de permeação, dentre outros. [0070] As composições farmacêuticas podem ser administradas por diversas vias incluindo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular, retal, mas não se limitando a estas. [0071] Em uma terceira concretização, a presente invenção apresenta o uso de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática. [0072] Em uma concretização preferencial, as ditas patologias são selecionadas do grupo consistindo em dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. [0073] Em uma quarta concretização, a presente invenção apresenta um método de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de patologias relacionadas à dor neuropática compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes. Em uma concretização preferencial, o método é para o tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. Em uma outra concretização preferencial, a administração de pelo menos um composto de Fórmula (I) é selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal. [0074] Em uma quinta concretização da invenção, são apresentados processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I) compreendendo as seguintes etapas: (a) Formação do intermediário de Fórmula III:
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a partir da reação de hidrazinólise de um intermediário de Fórmula IV:
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(b) obtenção de composto Fórmula I em que R6 é hidrogênio;
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Fórmula (I) a partir da condensação dos intermediários de Fórmula II:
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e Fórmula III com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; em que, - R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 são independentemente selecionados dos grupos anteriormente descritos. [0075] Em uma concretização, o processo compreende adicionalmente uma etapa (c) de formação de composto(s) de Fórmula (I) em que R6 é alquil C1-6 linear ou ramificada a partir da reação de substituição nucleofílica de um composto obtido na etapa (b), com haletos de alquila C1-6 linear ou ramificada em presença de base inorgânica e solventes apróticos polares. [0076] Em uma concretização do processo, a etapa (b) o dito catalisador é selecionado dentre ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ou combinações destes e o dito solvente é selecionado dentre dimetilformamida, álcoois, ou combinações destes. Em uma outra concretização, na etapa (c) a dita base inorgânica ser selecionada dentre K2CO3 ou NaH. [0077] O(s) composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção foram preparados a partir da rota sintética descrita no Esquema geral 1. No entanto, aqueles versados na técnica notarão prontamente que detalhamentos adicionais e/ou modificações no arranjo de uma ou mais etapas podem ser realizados sem que se afaste dos processos aqui ensinados. Tais variações podem ser, sem limitação, combinações de solventes e catalizadores, incluindo aqueles estereoseletivos, grupos protetores, dentre outros. [0078] No Esquema geral 1 a seguir, descreve-se a formação dos intermediários de Fórmula II, III e IV, além da formação do(s) composto(s) de Fórmula (I), sendo que a Fórmula Ia corresponde aos compostos em que R6 é hidrogênio e a Fórmula Ib corresponde aos compostos em que R6 é um grupo alquil C1-6 (representado por R no esquema), a partir destes intermediários.
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Esquema geral 1 [0079] Como ilustrado no Esquema geral 1, os compostos da Fórmula Ia, podem ser preparados a partir de reações de condensação dos intermediários da Fórmula III com os intermediários de Fórmula II, sem ou mediante catálise ácida usando ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico em solventes adequados, como DMF ou álcoois como metanol, etanol ou propanol. Os compostos da Fórmula Ib (R = R6 sendo grupo alquil C1- 6), podem ser obtidos a partir dos compostos da Fórmula Ia, mediante reações de substituição nucleofílica com haletos de alquila correspondentes, em presença de uma base inorgânica como K2CO3 ou NaH e solventes apróticos polares. Por sua vez, os intermediários da Fórmula III, podem ser preparados mediante reação de hidrazinólise a partir dos ésteres correspondentes (Fórmula IV) obtidos seguindo os métodos IV-A a IV-L. Os intermediários de Fórmula II podem ser preparados a partir dos reagentes correspondentes seguindo os métodos II-A a II-L, sendo que alguns destes podem ser obtidos comercialmente. Os detalhes de tais metodologias são descritos a seguir. Obtenção dos intermediários da Fórmula IV: [0080] Seguindo o Esquema geral 1, são apresentados os métodos de IV-A a IV-L para a formação dos intermediários de Fórmula IV, porém tais métodos não são limitativos. Método IV-A: Intermediários IV-1 a IV-44 / : IV-82 a IV-93
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[0081] Num balão de fundo redondo foram adicionados 14,4 mmol do 6- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 21,7 mmol do ácido 4-clorofenilborônico, 724 μmol do Pd(dppf)Cl2, 43,4 mmol de Na2CO3, 27 mL de dioxano e 3 mL de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi de-gaseificada e mantida em agitação a 110 oC por 12 horas sob atmosfera de N2. Posteriormente, a mistura reacional foi concentrada a pressão reduzida até obter um óleo, que foi lavado com água destilada (25 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram juntadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obtenção de 1,8 g (50% de rendimento) do intermediário IV-1, que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9,50 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). Este procedimento é utilizado para obtenção dos intermediários da Tabela 1. [0082] Para a síntese dos intermediários IV-15, IV-16 e IV-17, o solvente foi substituído por DMSO e a base por K2CO3. [0083] Para a síntese dos intermediários IV-26 e IV-27, a temperatura foi mantida em 120 oC por 12 horas. Tabela 1. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-A.
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Método IV-B Intermediário IV-45:
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[0084] Num balão de fundo redondo contendo 5,79 mmol do 6-cloropirazina-2- carboxilato de metila, foram adicionados 5,37 mmol de 2-(tributilestanho)piridina e 268 μmol do Pd(PPh3)4. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 110 oC por 16 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi filtrada e concentrada a pressão reduzida até obter um óleo, que foi purificado por HPLC preparativo (condição neutra). Foram obtidas 850 mg (74% rendimento) do intermediário IV-45. Método IV-C: Intermediários IV-46 a IV-48 / IV-92 a IV-94:
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[0085] Num balão de fundo redondo foram adicionados 5,79 mmol de 6- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 58 mmol de morfolina, 86,9 mmol de TEA e 15 mL de THF. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 75 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com AcOEt (10 mL x 3). As fases orgânicas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada (brine) (10 mL x 2), secadas sobre Na2CO3, filtradas e concentradas a pressão reduzida até obter um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 0/1). Foi obtida 1,0 g (77% rendimento) do intermediário IV-46. Este procedimento também é utilizado para obtenção dos precursores da Tabela 2, a partir dos reagentes correspondentes. [0086] Para a síntese do intermediário IV-46 o solvente foi substituído por acetonitrila (MeCN) e a base por Cs2CO3, mantendo a temperatura a 25 oC. Tabela 2. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-C.
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Método IV-D: Intermediários IV-49 a IV-51:
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[0087] Num balão de fundo redondo contendo 11,6 mmol de 3-cloropirazina-2- carboxilato de metila em 10 mL de DMF, foi adicionado 17,4 mmol de Cs2CO3 e 13,9 mmol de 4-metoxifenol. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 70 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi filtrada e tratada com AcOEt (20 mL x 3). O resíduo obtido foi triturado com 20 mL de AcOEt. Foram obtidas 3 g (99% de rendimento) do intermediário IV-49. Tabela 3. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-D.
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Método IV-E: [0088] Para obtenção dos intermediários IV-52 a IV-57 (etapa IV-E-ii) é necessária uma etapa adicional (etapa IV-E-i) para formação dos precursores IV-52i a IV-57i (Tabela 4). Etapa IV-E-i: Precursores IV-52i a IV-57i:
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[0089] Num balão de fundo redondo foram adicionados 11,6 mmol do 3- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 13,9 mmol de 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1- en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano, 1,16 mmol do Pd(dppf)Cl2, 23,2 mmol de NaHCO3, 15 mL de dioxano e 3 mL de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 70 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada a pressão reduzida até obter um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 1/1). Foram obtidas 1,9 g (70% rendimento) do precursor IV-52i. Tabela 4. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo a etapa IV-E-i.
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Etapa IV-E-ii: Intermediários IV-52 a IV-57:
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[0090] Num balão de fundo redondo contendo 7,3 mmol de 6-(prop-1-en-2- il)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-51i) em 10 mL de MeOH, foi adicionado 7,3 mmol de Pd/C (10% de pureza) sob atmosfera de N2. Subsequentemente, a mistura reacional foi de-gaseificada e purgada com H2 repetidas vezes. A mistura foi mantida em agitação sob atmosfera de H2 (15 psi) a 20 oC por 0,25 horas. Após consumo total do reagente de partida, a mistura reacional foi filtrada e concentrada até obtenção do produto, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidas 1,1 g (91% de rendimento) do intermediário IV-54. Tabela 5. Intermediários obtidos, a partir dos precursores correspondentes, seguindo a etapa IV-E-ii.
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Método IV-F: Intermediários IV-58 a IV-60:
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[0091] Num balão de fundo redondo foram adicionados 11,6 mmol do 6-cloropirazina- 2-carboxilato de metila, 13,9 mmol de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano, 1,16 mmol do Pd(dppf)Cl2, 23,2 mmol de NaHCO3, 15 mL de dioxano e 3 mL de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 100 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada a pressão reduzida até obter um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 1/1). Foram obtidos 1,9 g (70% rendimento) do intermediário IV-58. Tabela 6. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-F.
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Método IV-G: Intermediários IV-61 a IV-63:
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[0092] Num balão de fundo redondo foram adicionados 11,6 mmol de 6- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 23,2 mmol de MeONa e 10 mL de MeOH. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 70 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), o pH da mistura reacional foi ajustado a 6,0 com ácido cítrico aquoso, para posteriormente ser extraída com AcOEt (50 mL x 3). As fases orgânicas foram juntadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter um resíduo, que foi tratado com 10 mL de HCl/MeOH e mantido em agitação a 20 oC por 2 horas. Posteriormente, a mistura contendo o intermediário IV-61, foi filtrada, concentrada e usada para a etapa seguinte sem purificação adicional. Tabela 7. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-G.
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Método IV-H: [0093] O precursor IV-63i, obtido a partir da etapa IV-H-i, é utilizado para obtenção dos intermediários IV-63 a IV-67, conforme processo descrito nas etapas IV-H-iia - IV-H-iie. Etapa IV-H-i: Precursor IV-64i:
Figure imgf000046_0001
[0094] À uma solução de 6-bromo-3-cloropirazina-2-carboxilato de metila (59,6 mmol) em DMF (120 mL) foi adicionado ácido 4-etoxifenilborônico (59,7 mmol), Cs2CO3 (149 mmol), H2O (596 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (5,97 mmol). Em seguida, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com AcOEt (50 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 5/1). Foram obtidos 10,5 g (60% rendimento) do intermediário IV-64i. Etapa IV-H-iia: Intermediário IV-64:
Figure imgf000046_0002
[0095] À uma solução de 3-cloro-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-63i) (6,83 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado uma solução de trimetilalumínio (2 M, 4,1 mL) e, subsequentemente, Pd(PPh3)4 (683 μmmol). Em continuação, a mistura reacional foi mantida em agitação a 80 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 5/1). Foram obtidos 1,6 g (86% rendimento) do intermediário IV-64. Etapa IV-H-iib: Intermediário IV-65:
Figure imgf000046_0003
[0096] À uma solução do 3-cloro-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-64i) (6,83 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado uma solução de trimetilborano (1 M, 20,5 mL). Subsequentemente, foram adicionados Cs2CO3 (20,5 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,02 mmol). A continuação, a mistura reacional foi mantida em agitação a 50 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 5/1). Foram obtidos 1,52 g (78% rendimento) do intermediário IV-65. Etapa IV-H-iic: Intermediário IV-66:
Figure imgf000047_0001
[0097] À uma solução do 3-cloro-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-64i) (6,83 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado MeOH (13,7 mmol, 553 μL). Subsequentemente, foi adicionado Cs2CO3 (13,7 mmol). A continuação, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 5/1). Foram obtidos 910 mg (46% rendimento) do intermediário IV-66. Etapa IV-H-iid: Intermediário IV-67:
Figure imgf000047_0002
[0098] À uma solução do 3-cloro-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-64i) (6,83 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado fenol (13,7 mmol) e, subsequentemente, Cs2CO3 (13,7 mmol). Em continuação a mistura reacional foi mantida em agitação a 50 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com AcOEt (50 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 5/1). Foram obtidos 1,64 g (69% rendimento) do intermediário IV-67. Etapa IV-H-iie: Intermediário IV-68:
Figure imgf000048_0001
[0099] À uma solução do 3-cloro-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-64i) (6,83 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado ácido fenilborônico (20,5 mmol) e , subsequentemente, Cs2CO3 (20,5 mmol), H2O (68,3 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (1,02 mmol). Em continuação a mistura reacional foi mantida em agitação a 50 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com AcOEt (50 mL x 2). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 5/1). Foram obtidos 1,01 g (44% rendimento) do intermediário IV-68. M
Figure imgf000048_0002
[0100] O método IV-I é utilizado para obtenção dos intermediários IV-69 a IV-73 (Tabela 8), pela utilização dos reagentes correspondentes.
Figure imgf000048_0003
[0101] Num balão de fundo redondo foram adicionados 4,3 mmol de 6-(4- hidroxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila, 8,7 mmol de bromociclobutano, 8,7 mmol de K2CO3 e 10 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi de- gaseificada e mantida em agitação a 80 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e usada para a seguinte etapa sem purificação adicional. Foram obtidas 1,2 g (75% rendimento) do intermediário IV-69 (Tabela 8). Tabela 8. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-I.
Figure imgf000049_0002
Método IV-J: [0102] Para obtenção dos intermediários IV-74 a IV-77 (Tabela 11) pela etapa IV-J-iii obtêm-se, primeiramente, os precursores das Tabelas 9 e 10 pelas etapas IV-J-i e IV-J-ii, como descrito a seguir. Etapa IV-J-i: Precursores IV-74i a IV-77i:
Figure imgf000049_0001
[0103] Num balão de fundo redondo foram adicionados 26,5 mmol de 4- bromobenzeno-1,3-diol, 79,5 mmol do bromoetano, 39,8 mmol de K2CO3 e 60 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 50 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 → 1/1). Foram obtidos 3,30 g (54% rendimento) do precursor IV-74i. [0104] Para a síntese do precursor IV-75i, o reagente de partida foi previamente alquilado com um equivalente de iodeto de isopropila, seguindo o procedimento descrito na etapa IV-J-i. [0105] Para a síntese dos precursores IV-76i e IV-77i, o reagente de partida foi substituído por 2-bromo-5-metoxifenol. Tabela 9. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo a etapa IV-J-i.
Figure imgf000050_0002
Etapa IV-J-ii: Precursores IV-74ii a IV-77ii: [0106] Utilizando os precursores obtidos na etapa IV-J-i, obtêm-se os demais precursores IV-74ii a IV-75ii (Tabela 10).
Figure imgf000050_0001
[0107] Num balão de fundo redondo foram adicionados 8,16 mmol de 1-bromo- 2,4-dietoxibenzeno (precursor IV-74i) e 15 mL de THF. Subsequentemente, foi adicionado, gota a gota, uma solução de n-BuLi (2.5 M, 6.53 mL) e borato de triisopropila (16.3 mmol) a -70 oC. A mistura reacional foi aquecida a 20 oC e mantida em agitação a essa temperatura por 2 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com AcOEt (15 mL x 4). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e usada sem purificação adicional. Foram obtidos 1,40 g (82% rendimento) do precursor IV-74ii. Tabela 10. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo a etapa IV-J-ii:
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Etapa IV-J-iii: Intermediários IV-74 a IV-77: [0108] Utilizando os compostos da Tabela 10, segue-se método de obtenção dos intermediários IV-74 a IV-77.
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[0109] Num balão de fundo redondo foram adicionados 20,3 mmol de 6- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 24,3 mmol do ácido (2,4- dietoxifenil)borônico (precursor IV-74ii), 1.0 mmol do Pd(dppf)Cl2, 40,6 mmol de NaHCO3, 30 mL de dioxano e 5 mL de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi de-gasificada e mantida em agitação a 70 oC por 12 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 1/1). Foram obtidas 5,24 g (90% rendimento) do intermediário IV-74. Tabela 11. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo a etapa IV-J-iii.
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Método IV-K: [0110] Para a síntese dos intermediários IV-78 a IV-80 (Tabela 12) é necessária a síntese do precursor IV-78-iv, que se obtém após quatro etapas (IV-K-i a IV-K- iv), como se descreve a seguir. Etapa IV-K-i: Precursor IV-78i:
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[0111] Num balão de fundo redondo foram adicionados 116 mmol de 4-bromo- 3-clorofenol, 174 mmol de imidazol, 150 mmol de TBSCl e 250 mL de DCM. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 15 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com DCM (200 mL x 3). As fases orgânicas foram juntadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter o produto que foi purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 1/0 → 10/1). Foram obtidas 30 g (81% rendimento) do precursor IV-78i. Etapa IV-K-ii: Precursor IV-78ii:
Figure imgf000053_0001
[0112] Num balão de fundo redondo contendo 31,1 mmol de (4-bromo-3- clorofenoxi)(tert-butil)dimetilsilano (precursor IV-78i), em 100 mL de THF, foi adicionada uma solução de n-BuLi (2.5 M, 24.9 mL) a -70 oC. A mistura reacional foi mantida em agitação a -70 oC por 0,5 horas. Subsequentemente, foi adicionado 62,2 mmol do borato de tri-isopropila, mantendo a mistura reacional em agitação a 15 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (3 x 100 mL). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 1/0 → 3/1). Foram obtidas 2,2 g (25% rendimento) do precursor IV-78ii. Etapa IV-K-iii: Precursor IV-78iii:
Figure imgf000053_0002
[0113] Num balão de fundo redondo foram adicionados 49,3 mmol de 6- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 73,9 mmol do ácido (4-((tert- butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)borônico (precursor IV-78ii), 4,9 mmol do Pd(dppf)Cl2, 73,9 mmol de NaHCO3, 85 mL de dioxano e 17 mL de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi de-gasificada e mantida em agitação a 80 oC por 12 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (100 mL x 5). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 50/1 → 0/1). Foram obtidas 2,30 g (48% rendimento) do precursor IV-78iii. Etapa IV-K-iv: Precursor IV-78iv:
Figure imgf000054_0001
[0114] Num balão de fundo redondo contendo 6,07 mmol de 6-(4-((tert- butildimetilsilil)oxi)-2-clorofenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV- 78iii) e 20 mL de MeOH, foi adicionado uma solução de HCl/MeOH (2N, 30 mL). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 15 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 até pH 8 e extraída com AcOEt (50 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 1/0 → 1/1). Foram obtidas 1,50 g (93% rendimento) do precursor IV-78iv. Etapa IV-K-v
Figure imgf000054_0002
Intermediários IV-78 a IV-80:
Figure imgf000054_0003
[0115] Num balão de fundo redondo foram adicionados 4,34 mmol do metil 6-(2- cloro-4-hidroxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-78iv), 8,69 mmol do bromociclobutano, 8,69 mmol de K2CO3 e 10 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi de-gasificada e mantida em agitação a 80 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (40 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e usada sem purificação adicional. Foram obtidas 1,2 g (75% de rendimento) do intermediário IV-78. Tabela 12. Intermediários obtidos, a partir dos precursores correspondentes, seguindo a etapa IV-K-v.
Figure imgf000055_0002
Método IV-L: [0116] Para a síntese do intermediário IV-81 é necessária a obtenção do precursor IV- 81iv, que se obtém após quatro etapas (IV-L-i a IV-L-iv), como se descreve a seguir. Etapa IV-L-i: Precursor IV-81i:
Figure imgf000055_0001
[0117] Num balão de fundo redondo contendo 9,9 mmol do 2-bromo-5- metoxifenol em 10 mL de DMF, foi adicionado 14,8 mmol de NaH a 0 oC mantendo a mistura reacional em agitação a essa temperatura por 0,5 horas. Subsequentemente, foi adicionado MOMCl (19,8 mmol) mantendo a mistura reacional em agitação a 15 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), foi adicionada uma solução saturada de NH4Cl (20 mL) a 0 oC. A mistura foi extraída com AcOEt (30 mL x 3). As fases orgânicas foram juntadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter o produto, que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Foram obtidas 2,5 g (Produto bruto) do precursor IV-81i. Etapa IV-L-ii: Precursor IV-81ii:
Figure imgf000056_0001
[0118] Num balão de fundo redondo contendo 10,1 mmol do 1-bromo-4-metoxi- 2-(metoximetoxi)benzeno (precursor IV-81i) em 25 mL de DMF, foi adicionado uma solução de n-BuLi (2,5 M, 8.09 mL) a -70 oC sob atmosfera de N2. A mistura reacional se manteve, a essa temperatura, em agitação por 1 h. Subsequentemente, foi adicionado 20,2 mmol de borato de tri-isopropila. A mistura se manteve em agitação a 15 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (20 mL) a 0 oC. A mistura foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram juntadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter o produto, que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Foram obtidas 2,2 g do precursor IV-81ii (Produto bruto). Etapa IV-L-iii: Precursor IV-81iii:
Figure imgf000056_0002
[0119] Num balão de fundo redondo foram adicionados 8,7 mmol do 6- cloropirazina-2-carboxilato de metila, 9,56 mmol do ácido (4-metoxi-2- (metoximetoxi)fenil)borônico (precursor IV-81-ii), 17.4 mmol do K2CO3, 435 μmol do Pd(PPh3)2Cl2 e 15 mL de dioxano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 100 oC por 5 horas sob atmosfera de N2. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada a pressão reduzida até obter um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 1/0 → 3/1). Foram obtidas 900 mg (34% rendimento) do precursor IV-81-iii. Etapa IV-L-iv: Precursor IV-81iv:
Figure imgf000057_0001
[0120] Num balão de fundo redondo contendo 3,3 mmol de 6-(4-metoxi-2- (metoximetoxi)fenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-81iii) em 10 mL de DCM, foi adicionado uma solução de HCl/dioxano (4M, 4,1 mL). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 15 oC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 até pH 7-8 e extraída com DCM (20 mL x 3). As fases orgânicas foram juntadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter o precursor IV-81iv (900 mg, Produto bruto), que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Etapa IV-L-v
Figure imgf000057_0002
Intermediário IV-81:
Figure imgf000057_0003
[0121] Num balão de fundo redondo foram adicionados 3,5 mmol de metil 6-(2- hidroxi-4-metoxifenil)pirazina-2-carboxilato de metila (precursor IV-81iv), 6,92 de mmol do 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina, 6,92 mmol de K2CO3 e 10 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 90 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com AcOEt (30 mL x 3). As fases orgânicas foram juntadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 1/0 → 0/1). Foram obtidas 500 mg (43% rendimento) do intermediário IV-81. Obtenção dos Intermediários da Fórmula III: [0122] Seguindo o Esquema geral 1, é apresentada sem limitações a seguir uma metodologia exemplificativa para a formação dos intermediários de Fórmula III. [0123] Em um balão contendo 3,5 mmol de 4‐(4‐clorofenil)piridina‐2‐carboxilato de metila (intermediário IV-1), dissolvidos em 10 mL de MeOH, foi adicionado 10,8 mmol de N2H4.H2O (98% pureza). O meio reacional foi mantido em agitação a 50 oC por 4 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), o solvente foi concentrado e o sólido formado foi triturado com 20 mL de MeOH a 25 oC por 0,5 horas e posteriormente filtrado. Foram obtidas 800 mg (80% de rendimento) da hidrazida de interesse (Tabela 13). Tabela 13. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o método descrito na obtenção dos compostos da Fórmula III.
Figure imgf000058_0001
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Figure imgf000062_0002
Obtenção dos Compostos da Fórmula II: [0124] Seguindo o Esquema geral 1, são apresentados sem limitações a seguir métodos exemplificativos II-A a II-O para a formação dos intermediários de Fórmula II. Método II-A: Intermediário II-1:
Figure imgf000062_0001
[0125] Num balão de fundo redondo foram adicionados 6,97 mmol de 3-hidroxi- 5-metoxibenzaldeido, 13,93 mmol de cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina, 697 μmol de KI, 45,3 mmol de K2CO3 e 5 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 70 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída em H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (300 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 → 0/1). Foram obtidos 320 mg (19% rendimento) do intermediário II de interesse. MS = 224,1. Método II-B: [0126] Para a síntese do intermediário II-2 é necessária a obtenção do precursor II-2iii, que se obtém após três etapas (II-B-i a II-B-iii), como se descreve a seguir. Etapa II-B-i: Precursor II-2i:
Figure imgf000063_0001
[0127] Em um balão de fundo redondo contendo 40,3 mmol de 2-bromo-4- metoxi-6-Nitrofenol foram adicionados 20 mL de H2O e 200 mL de acetona. Subsequente e lentamente, foram adicionados 726 mmol de Zn a 25 oC. Posteriormente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 0 oC e foi adicionado 282 mmol de NH4Cl. A mistura reacional se manteve em agitação a 25 oC por 2 horas adicionais. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída em EtOH (100 mL), filtrada e concentrada. Posteriormente, foi adicionado H2O (100 mL), mantendo a mistura reacional em agitação por 10 minutos, para pôr fim ser filtrada, lavada com H2O (50 mL x 3) e concentrada. Foram obtidas 8,7 g do precursor II-2i, que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Etapa II-B-ii: Precursor II-2ii:
Figure imgf000063_0002
[0128] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 39,4 mmol do 2- amino-6-bromo-4-metoxifenol (precursor II-2i) e 784 mmol de trimetoximetano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 100 oC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e o produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 → 5/1). Foram obtidos 4,9 g (55% rendimento) do precursor interessei-2ii. Etapa II-B-iii: Precursor II-2iii:
Figure imgf000064_0001
[0129] Em um balão de fundo redondo foram dissolvidos 4,9 mmol do 7-bromo- 5-metoxibenzo[d]oxazol (precursor II-2ii) em 30 mL de dioxano e 5 mL de H2O. Subsequentemente, foram adicionados 25,8 mmol de triflúoro(vinil)boranuida de potássio, 64,5 mmol de Na2CO3 e 2,15 mmol de Pd(dppf)Cl2. A mistura reacional foi mantida em agitação a 80 oC sob atmosfera de N2 por 5 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi filtrada (lavando o resíduo sólido com 50 mL de AcOEt), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 1/1). Foram obtidas 3,7 g (98% rendimento) do precursor II-2iii. Etapa II-B-iv: Intermediário II-2:
Figure imgf000064_0002
[0130] Em um balão de fundo redondo foram dissolvidos 17 mmol de 5-metoxi- 7-vinilbenzo[d]oxazol (precursor II-2iii) em 60 mL de DCM. Subsequentemente, ozônio foi borbulhado a -65 oC por 30 min. Posteriormente e sob atmosfera de N2, foram adicionados 51,4 mmol de Me2S a -65 oC. A reação se manteve em agitação a -65 oC durante 2 h. Após consumo maioritário do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e o produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 → 1/1). Foram obtidas 510 mg (15% rendimento) do intermediário II-2. Método II-C: [0131] Para a síntese do intermediário II-3, é necessária a obtenção do precursor II-3-v, que se obtém através de cinco etapas (II-C-i a II-C-v), como descrito a seguir. Etapa II-C-i: Precursor II-3i:
Figure imgf000065_0001
[0132] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 153 mmol de 3,5- dimetoxibenzoato de metila e 200 mL de anidrido acético a 25 oC. Posteriormente, foram adicionados, gota a gota, 188 mmol de HNO3 (adicionados com uma solução aquosa 70% m/v) a 0 oC. A mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída em H2O (500 mL), filtrada e lavada com H2O (100 mL x 3). Foram obtidas 36 g (produto bruto) do precursor II-3i. Etapa II-C-ii: Precursor II-3ii:
Figure imgf000065_0002
[0133] Em um balão de fundo redondo foram dissolvidos 124 mmol de 3,5- dimetoxi-2-Nitrobenzoato de metila (precursor II-3i) em 150 mL de DCM a 25 oC. Subsequente e lentamente, foram adicionados, 497 mmol de AlCl3, após o qual a mistura reacional foi mantida em agitação a 40 oC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), foi adicionado, gota a gota, HCl (12M) a 0 oC até pH 6-7. Posteriormente, a mistura foi extraída com DCM (100 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas e concentradas. Foram obtidas 23,5 g (produto bruto) do precursor II-3ii
Figure imgf000065_0003
Etapa II-C-iii: Precursor II-3iii:
Figure imgf000065_0004
[0134] Em um balão de fundo redondo foram dissolvidos 103 mmol de 3-hidroxi- 5-metoxi-2-Nitrobenzoato de metila (precursor II-3ii) em 470 mL de acetona e 47 mL de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi esfriada a 0 oC e foi adicionado 724 mmol de NH4Cl. A mistura foi mantida em agitação a 25 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), foi adicionado MeOH (300 mL) e a mistura resultante foi filtrada e lavada com MeOH (100 mL x 3). Posterior concentração do resíduo a pressão reduzida permitiu obter 16,3 g (produto bruto) do precursor II-3iii. Etapa II-C-iv: Precursor II-3-iv:
Figure imgf000066_0001
[0135] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 39,4 mmol do 2- amino-3-hidroxi-5-metoxibenzoato de metila (precursor II-3iii) e 784 mmol de trimetoximetano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 100 oC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e o produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 → 5/1). Foram obtidos 4,9 g (55% rendimento) do precursor interessei II-3-iv. Etapa II-C-v: Precursor II-3-v:
Figure imgf000066_0002
[0136] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 14,5 mmol de 6- metoxibenzo[d]oxazol-4-carboxilato de metila (precursor II-3iv) e 60 mL de THF. Subsequentemente, a mistura reacional foi esfriada a 0 oC para adicionar 29 mmol de CaCl2 dissolvidos em 60 mL de EtOH e 29 mmol de NaHB4, respectivamente. A mistura foi mantida em agitação a 25 oC por 3 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com 50 mL de H2O, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 → 1/1). Foram obtidos 1,2 g (39% rendimento) do precursor II-3-v. Etapa II-C-vi: Intermediário II-3:
Figure imgf000067_0001
[0137] Em um balão de fundo redondo foi adicionado 7,09 mmol do (6- metoxibenzo[d]oxazol-4-il)metanol (precursor II-3v), 10 mL de DCM e 106 mmol de MnO2. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 30/1 → 1/1). Foram obtidos 460 mg (35% rendimento) do intermediário II-3. Método II-D: [0138] Para a síntese do intermediário II-4 é necessária a obtenção do precursor II-4v, que se obtém através de cinco etapas (II-D-i a II-D-v), como descrito a seguir. Etapa II-D-i: Precursor II-4i:
Figure imgf000067_0002
[0139] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 24,8 mmol do 3- bromo-5-metoxianilina e 100 mL de acetona, após o qual foi adicionado isotiocianato de benzoíla (27,2 mmol) a 25 oC. A mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e triturada com éter de petróleo a 25 oC por 0,5 horas. Foram obtidas 9 g (99% rendimento) do precursor II-4i. Etapa II-D-ii: Precursor II-4ii:
Figure imgf000068_0001
[0140] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 24,6 mmol de N-((3- bromo-5-metoxifenil)carbamotioil)benzamida (precursor II-4-i) e 150 mL de THF, após o qual foi adicionado uma solução de NaOH (123 mmol) em 10 mL de H2O. A mistura reacional foi mantida em agitação a 85 oC por 5 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com 50 mL de H2O e extraída com AcOEt (50 mL x 3). Foram obtidas 4 g (62% rendimento) do precursor II-4ii. Etapa II-D-iii: Precursor II-4iii:
Figure imgf000068_0002
[0141] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 15,3 mmol do 1-(3- bromo-5-metoxifenil)tiourea (precursor II-4ii) e 30 mL de CHCl3, após o qual foi adicionada uma solução de Br2 (15,3 mmol) em 10 mL de CHCl3. A mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 0,5 horas, para posteriormente ser aquecida a 70 oC por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi esfriada e basificada com uma solução saturada de NH4OH. Subsequentemente, a mistura foi extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi filtrada e concentrada para obter 3,9 g (98% rendimento) do precursor II-4iii. Etapa II-D-iv: Precursor II-4iv:
Figure imgf000068_0003
[0142] Em um balão de fundo redondo e sob atmosfera de N2, foram adicionados 15,1 mmol do 7-bromo-5-metoxibenzo[d]thiazol-2-amina (precursor II-4iii) e 30 mL de dioxano, após o qual foi adicionado nitrito de isopentila (30,1 mmol). A mistura reacional foi mantida em agitação a 85 oC por 0,5 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 5/1). Foram obtidos 2,5 (68% rendimento) do precursor II-4iv. Etapa II-D-v: Precursor II-4v:
Figure imgf000069_0001
[0143] Em um balão de fundo redondo, foram adicionados 8,2 mmol do 7-bromo- 5-metoxibenzo[d]tiazol (precursor II-4iv), 10 mL de dioxano e 2 mL de H2O, após o qual foi adicionado trifluoro(vinil)boranuida de potássio (9,83 mmol), Na2CO3 (24,6 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (819 μmol). A mistura reacional foi mantida em agitação a 85 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 5/1). Foi obtida 1,0 g (64% rendimento) do precursor II-4v. Etapa II-D-vi: Intermediário II-4:
Figure imgf000069_0002
[0144] Em um balão de fundo redondo foram dissolvidos 5,2 mmol do 5-metoxi- 7-vinilbenzo[d]tiazol (precursor II-4v) em 10 mL de DCM. Subsequentemente, ozônio foi borbulhado a -50 oC por 30 min. Posteriormente e sob atmosfera de N2, foram adicionados 15,7 mmol de Me2S a – 50 oC. A reação se manteve em agitação a -50 oC durante 0,5 horas. Após consumo maioritário do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e o produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 5/1). Foram obtidos 200 mg (20% rendimento) do intermediário II-4. Método II-E: Intermediário II-7:
Figure imgf000070_0001
[0145] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 9,29 mmol de 3- (bromometil)benzaldeido e 22,5 mL de N,N-dimetilamina (2M). Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 20 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída em H2O (20 mL) e extraída com AcOEt (20 mL x 2). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas até obter 1,5 g (98% de rendimento) do intermediário II-7 que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Método II-F: [0146] Para a síntese do intermediário II-8 é necessária a obtenção do precursor II-8i, como se descreve na etapa II-F-i. Etapa II-F-i: Precursor II-8i:
Figure imgf000070_0002
[0147] Em um balão de fundo redondo contendo 9,3 mmol do ácido 2-(tert- butil)benzoico em 20 mL de THF, foi adicionado 37,3 mL de borano- tetraidrofurano (1M) a 0 oC. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com 40 mL de uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (brine) (25 mL x 2), secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas até obter 1,7 g (Produto bruto) do precursor II-8i que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Etapa II-F-i: Intermediário II-8:
Figure imgf000071_0001
[0148] Em um balão de fundo redondo contendo 10,4 mmol de (2-(tert- butil)fenil)metanol (precursor II-8i) em 20 mL de DCM, foi adicionado 15,5 mmol do reagente Dess-Martin. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi tratada com uma solução saturada de K2CO3 (30 mL) até pH 10 e finalmente, extraída com DCM (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (brine) (30 mL x 2), secada sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas até obter 500 mg (30% de rendimento) do intermediário II de interesse, que foi usado para a seguinte etapa sem purificação adicional. Método II-G: Intermediários II-9 a II-11:
Figure imgf000071_0002
[0149] Em um balão de fundo redondo contendo 21,8 mmol de 3,5- dihidroxibenzaldeido, 109 mmol de bromoetano e 30 mL de DMF, foi adicionado 43,4 mmol de K2CO3. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 60 oC por 4 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (100 mL x 3). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 10/1 → 0/1). Foram obtidos 3,21 g (76% rendimento) do intermediário II de interesse (Tabela 14). Tabela 14. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o método II-G.
Figure imgf000072_0002
Método II-H: [0150] Para a síntese do intermediário II-12 é necessária a obtenção do precursor II-12ii, que se obtém através de duas etapas (II-H-i a II-H-ii), como se descreve a seguir. Etapa II-H-i: Precursor II-12i:
Figure imgf000072_0001
[0151] Em um balão de fundo redondo contendo 6,3 mmol de 3,5- bis(dimetilamino)benzoato de metila em 20 mL de MeOH e 8 mL de H2O, foi adicionado 12,6 mmol de NaOH. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi concentrada e o resíduo diluído com 20 mL de H2O. O pH foi ajustado a 3-4 com uma solução de HCl (10%), e a mistura foi extraída com AcOEt (15 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidas 2,6 g (Produto bruto) do precursor II-12i. Etapa II-H-ii: Precursor II-12ii:
Figure imgf000073_0001
[0152] Em um balão de fundo redondo contendo 6,2 mmol do ácido 3,5- bis(dimetilamino)benzoico (precursor II-12i) e 9,4 mmol de cloridrato de N- metoximetanamina, em 20 mL de DCM, foi adicionado 18,7 mmol de DIEA e 8,12 mmol (4,83 mL, 50% pureza) de T3P. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 12 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 (30 mL) e extraída com DCM (60 mL x 2). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada e usada para a etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidas 1,7 g (Produto bruto) do precursor de II-12ii. Etapa II-H-iii: Intermediário II-12:
Figure imgf000073_0002
[0153] Em um balão de fundo redondo contendo 8,0 mmol de 3,5- bis(dimetilamino)-N-metoxi-N-metilbenzamida (precursor II-12ii) em 5 mL de THF, foi adicionado 1,76 mmol de LiAlH4 a 0 oC. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 0 oC por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), foi adicionado, na mistura reacional,3 g de Na2SO4.10H2O. Em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 5/1). Foi obtida 1,0 g (52% rendimento) do intermediário II-12. Método II-I: [0154] Para a síntese do intermediário II-13 é necessária a obtenção do precursor II-13i, que se obtém através de duas etapas (II-I-i a II-I-ii), como se descreve a continuação. Etapa II-I-i: Precursor II-13i:
Figure imgf000074_0001
[0155] Em um balão de fundo redondo contendo 4,24 mmol do ácido 2,3,5- trimetoxibenzoico e 4,67 mmol de cloridrato de N-metoximetanamina, em 10 mL de DCM, foram adicionados 12,7 mmol de DIEA e 5,09 mmol de T3P (50% pureza) a 0 oC. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (20 mL x 3). A fase orgânica foi concentrada e usada para a etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidas 950 mg do precursor II-13i (Produto bruto). Etapa II-I-ii: Intermediário II-13:
Figure imgf000074_0002
[0156] Em um balão de fundo redondo contendo 3,5 mmol de N,2,3,5- tetrametoxi-N-metilbenzamida (precursor II-13i) em 5 mL de THF, foi adicionado 1,76 mmol de LiAlH4 a 0 oC. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 0 oC por 1 hora. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), foi adicionado, na mistura reacional, Na2SO4.10H2O. A continuação a mistura foi filtrada e concentrada. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 5/1). Foram obtidas 600 mg (87% rendimento) do intermediário II-13. Método II-J: [0157] Para a síntese do intermediário II-14 é necessária a obtenção do precursor II-14iv, que se obtém através de quatro etapas (II-J-i a II-J-iv), como se descreve a seguir. Etapa II-J-i: Precursor II-14i:
Figure imgf000075_0001
[0158] Em um balão de fundo redondo foi adicionado 12,9 mmol do 3-bromo-4-hidroxi- 5-metoxibenzaldeido, 25,9 mmol de K2CO3, 15,6 mmol de iodeto de etila e 30 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com AcOEt (60 mL x 4). A fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 0/1). Foram obtidas 2,7 g (80% rendimento) do precursor II-14i. Etapa II-J-ii: Precursor II-14ii:
Figure imgf000075_0002
[0159] Em um balão de fundo redondo contendo 13,1 mmol do 3-bromo-4-etoxi-5- metoxibenzaldeido (precursor II-14i) em 25 mL de DCM, foi adicionado 19,7 mmol m- CPBA a 0 oC. A mistura reacional foi mantida em agitação a 0 oC por 0,5 horas, para posteriormente ser mantida em agitação a 25 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com uma solução saturada de Na2SO3, lavada com uma solução saturada de K2CO3 e finalmente, filtrada. Subsequentemente, o filtrado foi extraído com DCM (30 mL x 4), e a fase orgânica foi lavada com H2O (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (40 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e usada sem purificação adicional. Foram obtidas 3,0 g (83% de rendimento) do precursor II-14ii. Etapa II-J-iii:
Figure imgf000076_0001
[0160] Em um balão de fundo redondo foi adicionado 10,9 mmol do 3-bromo-4- etoxi-5-metoxifenil formato (precursor II-14ii), 10 mL de MeOH, 10 mL de DCM e 11,1 mmol de TEA. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 20 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O e acidificada com uma solução de HCl (1 N) até pH 6. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (50 mL x 4). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e usada sem purificação adicional. Foram obtidas 2,8 g do precursor II-14iii. Etapa II-J-iv: Precursor II-14iv:
Figure imgf000076_0002
[0161] Em um balão de fundo redondo contendo 11,3 mmol do 3-bromo-4-etoxi- 5-metoxifenol (precursor II-14iii), 17 mmol de K2CO3 e 25 mL de DMF, foi adicionado 34 mmol de iodometano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 25 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O e extraída com AcOEt (50 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (brine) (30 mL x 2) e concentrada. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 5/1 → 1/1). Foram obtidas 2,5 g (85% rendimento) do precursor II-14iv. Etapa II-J-v: Intermediário II-14:
Figure imgf000077_0001
[0162] Em um balão de fundo redondo contendo 4,3 mmol de 1-bromo-2-etoxi- 3,5-dimetoxibenzeno (precursor II-14iv) em 10 mL de THF foi adicionado uma solução de n-BuLi (2.5 M, 3.4 mL) a -70 oC sob atmosfera de N2. A mistura reacional se manteve a -70 oC por 1,5 horas. Subsequentemente, foram adicionados 6,38 mmol de DMF a -70 oC sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi mantida em agitação a -70 oC por 0,5 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com AcOEt (10 mL x 4). A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada (brine) (30 mL x 2) e concentrada. O produto resultante foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 0/1). Foram obtidas 500 mg (25% rendimento) do intermediário II-14. Método II-K: Intermediário II-15:
Figure imgf000077_0002
[0163] Em um balão de fundo redondo foram adicionados 5,92 mmol de 3- hidroxi-5-metoxibenzaldeido, 8,9 mmol do 1-bromopropano, 8,9 mmol do K2CO3 e 10 mL de DMF. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 50 oC por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com AcOEt (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução de cloreto de sódio saturada (brine) (20 mL). Posteriormente, a fase orgânica foi concentrada e usada para a seguinte etapa sem purificação adicional. Foi obtida 1 g (87% rendimento) do intermediário II-15. Método II-L: Intermediários II-16:
Figure imgf000078_0001
[0164] Num balão de fundo redondo foram adicionados 4,25 mmol do 5-bromo- 2-fluoro-1,3-dimetoxibenzeno e 10 mL de THF. Subsequentemente, foi adicionado, gota a gota, uma solução de n-BuLi (2,5 M, 3,4 mL) a -70 oC sob atmosfera de N2, mantendo a agitação por 1,5 horas. Posteriormente, foram adicionados, sob atmosfera de N2, 6,38 mmol de DMF e a mistura reacional foi mantida em agitação a -70 oC por 0,5 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por LC-MS), a mistura reacional foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com AcOEt (10 mL x 4). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/AcOEt: 20/1 → 0/1). Foram obtidas 490 mg (63% rendimento) do intermediário II-16. Exemplos [0165] Os exemplos a seguir, descritos detalhadamente, servem para ilustrar concretizações da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo ao escopo de proteção desta. [0166] O(s) composto(s) de Fórmula geral I da presente invenção foram obtidos a partir da condensação dos intermediários de Fórmula III com aldeídos comerciais ou com os intermediários de Fórmula II descritos anteriormente, sintetizados de acordo com as diversas metodologias, descritas anteriormente e esquematizadas no Esquema geral 1, mas não se limitando à estas. Exemplo 1. 6‐(4‐clorofenil)‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐ carbohidrazida (Composto 1):
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[0167] Num balão de fundo redondo contendo 6,0 mmol de 6-(4- clorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (intermediário III-1) em 20 mL de EtOH, foram adicionados 6,03 mmol de 3,5-dimetoxibenzaldeido e uma gota de HCl concentrado. O meio reacional foi mantido em agitação a 25 oC por 16 horas. Após consumo total reagente de partida (monitorado por LC-MS), o solvente foi concentrado e o resíduo foi tratado com 20 mL de H2O. A mistura foi filtrada e o sólido lavado foi com H2O (20 mL x 3). Foram obtidas 2 g (84% de rendimento) do composto 1. [0168] Os compostos 2 a 167 e compostos 169 a 212, conforme Tabela 15, são obtidos pelo procedimento descrito para o Exemplo 1 (Composto 1), alterando- se os intermediários II e III correspondentes. [0169] Como exceção às condições mencionadas, para a síntese do composto 166, foi empregado ácido acético como catalizador e a temperatura foi ajustada a 80 oC por 6 horas. Tabela 15. Compostos obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o método I-A.
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Exemplo 2. (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)-N-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 168):
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[0170] Em um balão contendo 3,57 mmol do (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6- (4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida, dissolvidos em 50 mL de DMF, foram adicionados 4,28 mmol de NaH (60% de pureza) a 0 oC. A mistura foi aquecida a 20 oC por 2 horas, para posteriormente, adicionar 9,86 mmol de iodometano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 20 oC por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução de NH4Cl. O produto foi filtrado e usado sem subsequente purificação. Foram obtidas 450 mg (30% de rendimento) do composto de interesse.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,29 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,55 (s, 6H), 3,54 (s, 3H). MS: 407,0. Exemplo 3. Testes in vitro: [0171] Os ensaios biológicos foram realizados em células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam os canais de sódio humanos Nav 1.8 ou Nav 1.7 de forma estável. [0172] O protocolo experimental voltage-clamp utilizando a configuração de células inteira foi estabelecido na plataforma automatizada ScreenPatch® 384P (SP384PE, Nanion Technologies, Livingston, NJ) e o registro dos resultados foi realizado com um Nanion 384-well Patch Clamp chip (NPC) (Nanion Technologies, Livingston, NJ). [0173] Compostos de Fórmula I foram diluídos em oito concentrações na solução extracelular composta por solução fisiológica salina, tamponada com HEPES (mM): NaCl, 137; KCl, 4; CaCl2, 3,8; MgCl2, 1; HEPES, 10; Glicose, 10; pH 7,4. A solução extracelular é composta por (mM) CsCl, 50; CsF, 90; MgCl2, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7,2. A duração da exposição de cada composto com as células expressando Nav 1.7 ou Nav 1.8, foi de, pelo menos, cinco minutos e os ensaios foram realizados a temperatura ambiente. [0174] As medidas das correntes de sódio do Nav 1.8 e Nav 1.7 foram obtidas utilizando os protocolos de voltagem descritos abaixo: Protocolo 1: Uma voltagem holding de -90 mV foi estabelecida seguida por uma fase de voltagem de 200 ms para -120 mV, seguido por uma etapa de voltagem de 10 mV por 1 segundo para Nav 1.8 ou 0 mV para Nav 1.7, seguido por uma etapa de -100 mV por 20 ms, seguido de uma etapa de 20 ms para 10 mV para Nav 1.8 ou 0 mV para Nav 1.7 (TP1A) antes de retornar para a voltagem de holding de -90 mV. Protocolo 2: Uma voltagem holding de -100 mV foi estabelecida seguida por uma etapa de voltagem de inativação a -40 mV por 8 segundos, seguido por uma etapa de -100 mV por 20 ms, seguida de uma etapa de 20 ms para 10 mV para Nav 1.8 ou 0 mV para Nav 1.7 (TP1A) antes de retornar para a voltagem de holding de -100 mV. [0175] Os protocolos foram repetidos em uma frequência de 0,1 Hz (Protocolo 1) ou 0,05 Hz (Protocolo 2) e a amplitude da corrente foi quantificada ao longo do registro da fase TP1A. A variação na amplitude do pico da corrente foi avaliada de acordo com a Fórmula descrita abaixo, após a exposição das células expressando os canais, a cada concentração dos diferentes compostos: % Bloqueio = (1 - (ITP1A,molécula / ITP1A,basal) x 100%, onde ITP1A,basal e ITP1A,molécula representam os picos de entrada de correntes de sódio no TP1A antes da exposição ao composto e na presença do composto, respectivamente. [0176] A diminuição na amplitude do pico da corrente, após a exposição das células aos compostos, foi utilizada para calcular a percentagem de bloqueio relativo dos canais em relação ao controle positivo de acordo com a Fórmula abaixo: % Bloqueio’ = 100% - ((% Bloqueio - % CP) * (100% / (%V - % CP)), onde %V e % CP representam as médias dos valores da inibição da corrente com um veículo (DMSO) e controles positivos, respectivamente. As correntes de sódio do controle positivo foram consideradas como 100%. % Bloqueio’ = (% 100 / [1 + ([Teste] / IC50)N], onde [Teste] representa a concentração da molécula avaliada, IC50 é a concentração do composto que gera metade da inibição máxima, N é o coeficiente de Hill e % Bloqueio’ é a porcentagem da corrente do canal de sódio (Nav 1.8 e Nav 1.7) inibida em cada concentração da molécula avaliada. Os dados foram obtidos por regressão não linear (nonlinear least squares) com XLfit para Excel (Microsoft, Redmond, WA). [0177] Os compostos foram testados em pelo menos um ensaio para obtenção do valor de IC50. Para os compostos que foram testados em dois ou mais ensaios, os resultados são descritos como a média dos valores de IC50. Tabela 16. Valores de IC50 para os compostos 1-169 nos canais Nav1.8 e Nav1.7, Protocolo 1.
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Tabela 17. Valores de IC50 dos compostos 1-169 nos canais Nav 1.8 e Nav 1.7, Protocolo 2.
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[0178] A partir desses resultados, fica comprovada a atividade inibitória de Nav 1.7 e/ou 1.8, cuja aplicação é prontamente realizada por aqueles versados na técnica em composições farmacêuticas, que podem compreender um ou mais dos referidos compostos de Fórmula I, kits, além de usos no tratamento de patologias relacionadas a dor. [0179] Em particular, tais resultados indicam a possibilidade de uso dos compostos de Fórmula (I) na preparação de medicamentos para tratamento de condições como dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. [0180] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que diversas modificações podem ser realizadas por um técnico no assunto às mesmas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às concretizações exemplificativas descritas no presente pedido.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. COMPOSTO caracterizado por compreender Fórmula (I)
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Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: - R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ramificado ou linear, alcóxi C1-6 ramificado ou linear, morfolin, piperidinil ou piperidinil substituído, piridinil ou piridinil substituído, piperazin ou piperazin substituído, heterocicloaquil C3-7, arilóxi, arilóxi substituído ou R7; - R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, amina, haloalquil C1-6, arila, arila substituído, arilóxi ou arilóxi substituído; - R4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, arila, piridinil ou piridinil substituído, piridona, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado alquilsubstituído C1-5, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado halosubstituído, picolinamida ou R13; - R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio e alquil C1-6 linear ou ramificada. - R7 é:
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em que, - R8 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, morfolin, haloalquilóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6; - R9, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada; haloalquil C1-6 ou cicloalquilóxi C3-6; - R10 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, cicloalquilóxi C3-6; (cicloalquil C3-6)alcóxi C1-6, -S-alquil C1-6, alquilamino C1-6; haloalquiloxi C1-6, haloalquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, (-S-alquil C1-6)alquiloxi C1-6, alquilsulfonilamida C1-6 ou - OCD3; - R13 é:
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em que, - R14 e R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonil C1-6 , alquilsufonilamida C1-6, (alquilsufonil C1-6)alquil C1-6; hidroxialquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, amida, - OCD3; ou R14 e R15 são opcionalmennte substituídos com um grupo OC=N, N=CO ou SC=N formando juntos um tiazol ou um oxazol. - R16 e R17 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonilamida C1-6, (alquilamino C1-6)alquil C1-6; - OCD3; e - R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada. 2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: 6‐(4‐clorofenil)‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 1); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 2); (E)-N’-(2,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 3); (E)-N’-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 4); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((5-metoxibenzo[d]oxazol-7-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 5); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((6-metoxibenzo[d]oxazol-4-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 6); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((5-metoxibenzo[d]tiazol-7-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 7); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((5-metoxipiridin-3-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 8); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((4-metoxipiridin-2-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 9); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metoxipiridin-4-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 10); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((6-metoxipiridin-2-il)metileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 11); (E)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 12); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2,3,5-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 13); (E)-N’-(2-etoxi-3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 14); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(3-fluoro-5-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 15); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(3-metoxi-5-propoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 16); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(4-fluoro-3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 17); (E)-N’-(2-cloro-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 18); (E)-N’-(2-cloro-3-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 19); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-fluoro-5-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 20); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-fluoro-3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 21); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 22); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(4-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 23); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(piridin-4-ilmetileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 24); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(piridin-2-ilmetileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 25); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 26); (E)-N’-(2,3-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 27); (E)-N’-(3,4-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 28); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 29); 6‐[4‐(ciclopentiloxi)fenil]‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐ carbohidrazida (Composto 30); N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]‐6‐[4‐(trifluorometoxi)fenil]pirazina‐2‐ carbohidrazida (Composto31); N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]‐6‐(4‐propoxifenil)pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 32); N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]‐6‐(4‐metoxifenil)pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 33); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 34); (E)-2-fluoro-5-((2-(6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazono)metil) benzamida (Composto 35); (E)-4-((2-(6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazono)metil)picolinamida (Composto 36); (E)-N’-(3-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 37); (E)-N’-(3-((dimetilamino)metil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 38); (E)-N’-(3-etoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 39); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3-propoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 40); (E)-N’-(3-isopropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 41); (E)-N’-(2-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 42); (E)-N’-(2-etoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 43); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2-propoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 44); (E)-N’-(2-isopropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 45); (E)-N’-(2-fluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 46); (E)-N’-(2-clorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 47); (E)-N’-(2-bromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 48); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2-(trifluorometil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 49); (E)-N’-(2-(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 50); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2-metilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 51); (E)-N’-(2-(tert-butil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 52); (E)-N’-(3-fluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 53); (E)-N’-(3-clorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 54); (E)-N’-(3-bromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 55); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3-(trifluorometil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 56); (E)-N’-(3-(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 57); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3-metilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 58); (E)-N’-(3-(tert-butil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 59); (E)-N’-(4-fluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 60); E)-N’-(4-clorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 61); (E)-N’-(4-bromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 62); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(4-(trifluorometil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 63); (E)-N’-(4-(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 64); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(4-metilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 65); (E)-N’-(4-(tert-butil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 66); (E)-N’-(3,5-dietoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 67); (E)-N’-(3,5-dipropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 68); (E)-N’-(3,5-diisopropoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 69); (E)-N’-(3,5-difluorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 70); (E)-N’-(3,5-diclorobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 71); (E)-N’-(3,5-dibromobenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 72); (E)-N’-(3,5-bis(trifluorometil)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 73); (E)-N’-(3,5-bis(dimetilamino)benzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 74); (E)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 75); (E)-N’-(3,5-di-tert-butilbenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 76); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(piridin-3-ilmetileno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 77); (E)-N’-(2,4-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 78); (E)-N’-(2,6-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 79); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2,3,5-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 80); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(3,4,5-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 81); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-(2,3,4-trimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 82); 6‐(4‐butoxifenil)‐N’‐[(E)‐(3,5‐dimetoxifenil)metilideno]pirazina‐2‐carbohidrazida (Composto 83); (E)-6-(4-butoxifenil)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 84); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isobutoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 85); (E)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)-6-(4-isobutoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 86); (E)-6-(4-(tert-butoxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 87); (E)-6-(4-ciclopropoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 88); (E)-6-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 89); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 90); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 91); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 92); (E)-6-(3-clorofenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pyirazina-2-carbohidrazida (Composto 93); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(3-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 94); (E)-6-(2-clorofenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 95); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(p-tolil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 96); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-fenilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 97); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-fluorofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 98); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(o-tolil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 99); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(m-tolil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 100); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(3-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 101); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 102); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piridin-4-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 103); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piridin-3-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 104); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(3-fluoro-5-metoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 105); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(3-metoxi-5-propoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 106); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(4-fluoro-3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 107); (E)-6-(4-etoxi-2-metoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 108); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxi-2-metilfenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 109); (E)-6-(2-cloro-4-etoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 110); (E)-6-(2-cloro-4-etoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 111); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxi-2-(trifluorometoxi)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 112); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-propilfenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 113); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-morfolinofenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 114); (E)-6-(2-butoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 115); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isobutilfenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 116); (E)-6-(3-cloro-4-etoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 117); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(etiltio)fenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 118); (E)-6-(4-etoxi-2-fluorofenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 119); (E)-6-(4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 120); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-fluoro-4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 121); (E)-6-(2-cloro-4-metoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 122); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 123); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2,4-dimetoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 124); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piridin-2-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 125); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-morfolinopirazina-2-carbohidrazida (Composto 126); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(piperidin-1-il)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 127); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-propilpiperazin-1-il)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 128); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-(4-metoxifenoxi)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 129); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenoxi)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 130); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenoxi)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 131); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 132); (E)-N’-(3,5-dimetoxbenzilideno)-6-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 133); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-isopropilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 134); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-isopropilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 135); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-isopropilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 136); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 137); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 138); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-metilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 139); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-metoxipirazina-2-carbohidrazida (Composto 140); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-metoxipirazina-2-carbohidrazida (Composto 141); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-metoxipirazina-2-carbohidrazida (Composto 142); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 143); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 144); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-metoxipirazina-2- carbohidrazida (Composto 145); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-fenoxipirazina-2- carbohidrazida (Composto 146); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-3-fenilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 147); (E)-6-(4-ciclobutoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 148); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-((metiltio)metoxi)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 149); (E)-6-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetilbenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 150); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 151); (E)-6-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 152); (E)-6-(2,4-dietoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 153); (E)-6-(4-etoxi-2-isopropoxifenil)-N’-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 154); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-etoxi-4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 155); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-isopropoxi-4-metoxifenil)pirazine-2- carbohidrazida (Composto 156); (E)-6-(2-cloro-4-(ciclopentiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 157); (E)-6-(4-butoxi-2-clorofenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 158); (E)-6-(2-cloro-4-isobutoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilidene)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 159); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metoxifenol) pirazina-2-carbohidrazida (Composto 160); (E)-6-(2-(ciclopentiloxi)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 161); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(etilamino)fenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 162); (E)-6-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 163); (E)-5-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 164); (E)-3-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 165); (E)-N’-(1-(3,5-dimetoxifenil)etilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 166); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 167); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)-N-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 168); (E)-6-(4,4-difluoro-3-metilpiperidin-1-il)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 169); (E)-N’-benzilideno-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 170); (E)-N’-(ciclohexilmetileno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 171); (E)-N’-((4,4-difluorociclohexil)metileno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 172); (E)-N’-(ciclohexilmetileno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 173); (E)-N’-((4,4-difluorociclohexil)metileno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 174); (E)-N’-(ciclohexilmetileno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 175); (E)-N’-((4,4-difluorociclohexil)metileno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 176); (E)-6-(4-(difluorometil)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 177); (E)-N’-benzilideno-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 178); (E)-6-(4,4-difluoroazepan-1-il)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 179); (E)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 180); (E)-N’-(cicloheptilmetileno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 181); (E)-N’-(cicloheptilmetileno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 182); (E)-N’-(cicloheptilmetileno)-6-(4-isopropoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 183); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(6-metoxipiridin-3-il)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 184); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(5-metoxipiridin-2-il)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 185); (E)-6-(4-(ciclopentiloxi)-2-(trifluorometil)fenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno) pirazina-2-carbohidrazida (Composto 186); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 187); (E)-4-((2-(6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazinalideno)metil)-N-(metil sulfonil)benzamida (Composto 188); (E)-3-((2-(6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazinaylideno)metil)-N-(metil sulfonil)benzamida (Composto 189); (E)-4-(6-(2-(3,5-dimetoxibenzilideno)hidrazina-1-carbonil)pirazin-2-il)-N-(metil sulfonil)benzamida (Composto 190); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-((metilsulfonil)metil)benzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 191); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-(2-(metilsulfonil)benzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 192); (E)-N-(2-((2-(6-(4-etoxifenil)pirazina-2-carbonil)hidrazinalideno)metil)fenil) metanosulfonamida (Composto 193); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-metilciclopent-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 194); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metilciclopent-1-en-1-il)metilena)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 195); (E)-6-(4-isopropoxifenil)-N’-((2-metilciclopent-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 196); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-metilciclohex-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 197); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metilciclohex-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 198); (E)-6-(4-isopropoxifenil)-N’-((2-metilciclohex-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 199); (E)-6-(4-metoxifenil)-N’-((2-metilciclohept-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 200); (E)-6-(4-etoxifenil)-N’-((2-metilciclohept-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 201); (E)-6-(4-isopropoxifenil)-N’-((2-metilciclohept-1-en-1-il)metileno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 202); (E)-N’-(3-(2-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 203); (E)-N’-(3-(1-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 204); (E)-6-(2,6-dicloro-4-etoxifenil)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 205); (E)-5-amino-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 206); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-metilpirazina-2- carbohidrazida (Composto 207); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-etilpirazina-2-carbohidrazida (Composto 208); (E)-5-cloro-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 209); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-(trifluorometil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 210); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-5-metoxipirazina-2- carbohidrazida (Composto 211); (E)-N’-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-etoxi-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 212); (E)-6-(4-etoxi-2,6-dimetilfenil)-N'-(3-metoxibenzilideno)pirazina-2-carbohidrazida (Composto 213); (E)-N’-(3-(2-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 214); e, (E)-N’-(3-(1-hidroxietil)-5-metoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)pirazina-2- carbohidrazida (Composto 215). 3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por ser inibidor seletivo dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. 4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caraterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou de um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste(s), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caraterizada por ser formulada como uma composição oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular ou retal. 6. USO DE COMPOSTO(S) DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática. 7. USO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelas ditas patologias serem selecionadas do grupo consistindo em dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. 8. MÉTODO DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO, ALÍVIO, SUPRESSÃO E/OU CONTROLE de patologias relacionadas à dor neuropática caracterizado pela administração de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3. 9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. 10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por a administração do pelo menos um composto de Fórmula (I) ser selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal. 11. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA GERAL (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender as etapas: (a) Formação do intermediário de Fórmula III:
Figure imgf000133_0001
Fórmula III a partir da reação de hidrazinólise de um intermediário de Fórmula IV:
Figure imgf000133_0002
(b) obtenção de composto Fórmula I em que R6 é hidrogênio;
Figure imgf000133_0003
a partir da condensação dos intermediários de Fórmula II:
Figure imgf000133_0004
Fórmula II e Fórmula III, com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; em que, - R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 ramificados e lineares, alcóxi C1-6 ramificados e/ou lineares, morfolin, piperidinil ou piperidinil substituído, piridinil ou piridinil substituído, piperazin ou piperazin substituído, heterocicloaquil C3-7, arilóxi, arilóxi substituído ou R7; - R7 é:
Figure imgf000133_0005
Em que, - R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, morfolin, haloalquilóxi C1-6, alquilamino C1-6 ou (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6; - R9, R11 e R12 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada; haloalquil C1-6 ou cicloalquilóxi C3-6; - R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada, cicloalquilóxi C3-6; (cicloalquil C3-6)alcóxi C1-6; -S-alquil C1-6; alquilamino C1-6; haloalquilóxi C1-6, haloalquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, (-S-alquil C1- 6)alquilóxi C1-6, alquilsulfonilamida C1-6 ou -OCD3; - R2 e R3 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, arila, arila substituído, arilóxi ou arilóxi substituído; - R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, arila, piridinil ou piridinil substituído, piridona, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado alquilsubstituído C1-5, cicloalquil C3-7 saturado ou insaturado halosubstituído, picolinamida ou R13; - R13 é:
Figure imgf000134_0001
- R14 e R15 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonil C1-6, alquilsufonilamida C1-6, (alquilsufonil C1- 6)alquil C1-6; hidroxialquil C1-6, (C1-6 alquilamina)alcóxi C1-6, amida ou -OCD3 ou R14 e R15 são substituídos por OC=N, N=CO ou SC=N formando juntos um tiazol ou um oxazol. - R16 e R17 são selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada; alcóxi C1-6 linear ou ramificada, haloalquil C1-6, alquilamino C1-6, alquilsufonilamida C1-6, (alquilamino C1-6)alquil C1-6 ou -OCD3; - R18 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquil C1-6 linear ou ramificada, alcóxi C1-6 linear ou ramificada; - R5 é selecionado dentre hidrogênio e alquil C1-5 linear ou ramificada. 12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (c) de formação de composto de Fórmula (I) em que R6 é alquil C1-6 linear ou ramificada a partir da reação de substituição nucleofílica de um composto obtido na etapa (b), com haletos de alquila C1-6 linear ou ramificada em presença de base inorgânica e solventes apróticos polares. 13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por na etapa (b) o dito catalisador ser selecionado dentre ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ou combinações destes e o dito solvente é selecionado dentre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, álcoois, ou combinações destes. 14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por na etapa (c) a dita base inorgânica ser selecionada dentre K2CO3 ou NaH. 15. KIT caracterizado por compreender uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 4 e um dispositivo de aplicação.
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