CN105481765A - 一类用于治疗心力衰竭的酰腙类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及如下通式I所示的一类酰腙类衍生物的设计及制备方法，可用于治疗包括充血性心力衰竭的收缩性心力衰竭。

Description

一类用于治疗心力衰竭的酰腙类衍生物
技术领域：
本发明涉及发现一系列改善心肌收缩力的心肌球蛋白激动剂。这些化合物可能被用于治疗充血性心力衰竭(“CHF”)和/或心力衰竭(“HF”)。
技术背景：
心力衰竭(heartfailure)是人类常见疾病，具有发病率高、死亡率高、治疗费用高的特点。最新的统计数据表明，美国年龄超过40岁的人群中有20％的人存在患心力衰竭的风险，因心力衰竭而住院的患者30天、1年、5年的死亡率分别为10％、20％、42％，5年死亡率与恶性肿瘤相仿。在我国，40岁以上人群中约有超过400万心衰患者，并且随着人口老龄化的加快，发病率呈逐年上升的趋势。因此，心力衰竭严重影响着人类的健康和生活质量，心力衰竭的治疗及相关药物的研发一直是医药学界亟待解决的问题。
抗心衰药物的研究经历了一个长期的过程，在抗心衰的药物中，无论是利尿药、神经内分泌阻滞剂还是正性肌力药物都发挥了各自的疗效。然而，利尿药和神经内分泌阻滞剂只能缓解心衰症状，却并不能改善心脏衰竭的本质，传统的正性肌力药物往往存在一定的副作用。这种通过增加心肌细胞的钙离子浓度，增强心肌的收缩能力的方法可以达到正性肌力的作用，但是因为钙离子浓度的变化，也会造成心律失常、心率加快和心肌耗氧量增加等多种副作用的产生。
怎样在保证心肌细胞内钙离子浓度和cAMP水平稳定的情况下增加心肌细胞收缩力，成为正性肌力药物开发关注的焦点。研究人员在这方面做了很多尝试，并取得了一定的成效。通过努力，研究人员发现了一种直接作用于心肌肌球蛋白的一种物质—心肌肌球蛋白激动剂。
心肌收缩力下降是心力衰竭的主要标志，为了维持稳定的心血输出量，机体通过增加交感神经张力、激活神经内分泌系统的方式代偿性的增加心肌收缩力，但这往往会加快心衰的进程，心肌收缩是由体内信号转导通路作用于肌原纤维节产生的节律性的收缩过程。心肌肌球蛋白激动剂直接作用于心肌肌原纤维，因其调控的是心肌收缩的最下游靶点，不影响细胞内钙离子浓度，避免了诸多不良反应的发生。
鉴于当前药物的局限性，需要新的方法来改善充血性心力衰竭，最近批准的短期静脉注射剂，卡米农，距现在已经20多年了。唯一有效的口腔药物，地高辛，已经有200多年了。鉴此，我们急切需要采用全新作用机制的药物，不论短期还是长期都能够在缓解临床病症、提高安全性和降低患者死亡率方面有更好的结果。相比于当前药物，本专利药物能选择性定向作用于心脏肌小节(例如靶向作用于心肌β-肌球蛋白)，减少副作用，增加心肌收缩力，从而达到治疗心力衰竭的目的。本发明提供了该新型心肌肌球蛋白激动剂以及其鉴别和使用的方法。
发明内容：
本文所述的化学实体对心肌肌原纤维节具有选择性予以调节，可用于与其结合和/或增强其活性、增加肌球蛋白水解ATP的速率，本说明书中所用的“调节”意指增加或降低肌球蛋白活性，而“增强”则意指增加其活性，于本发明代表性化合物的测试中亦已确定，其给药可增加心肌肌原纤维的收缩力。
本发明的化学实体、药物组合物及方法可用于治疗心脏疾病包括但不限于：急性(或代偿性)充血性心力衰竭和慢性充血性心力衰竭；特别是与收缩性心脏官能障碍相关的疾病。其他治疗用途包括给药等待心脏移植的病患以稳定心脏功能，及协助使用分流泵后已停止或减缓的心脏恢复正常功能。
肌原纤维节中的肌球蛋白利用ATP水解来产生力。因此，增加ATP水解相当于增加肌肉收缩力或速度。于肌动蛋白存在下，肌球蛋白的ATP酶活性被激发>100倍。因此，ATP水解不仅测量肌球蛋白酶活性，亦测量其与肌动蛋白丝的相互作用。调节心肌肌原纤维节的化合物可利用肌球蛋白的增加或降低ATP水解速率予以鉴定，于特定具体实施方案中，不小于10μmol(例如小于1μmol)的浓度下，展现该速率增加1.4倍。此等活性的测定可用至人类来源的肌球蛋白，但通常使用得自其它生物的肌球蛋白。亦使用于肌球蛋白与轻装饰的薄肌丝的结合中以钙的调控角色为模式的系统。
替代地，具生化功能的肌原纤维节制剂可用于体外测定ATP酶活性，例如：2000年3月29日申请的美国专利09/539,164中所述。肌原纤维节的功能性生化反应，包括ATP酶水解的钙敏感性，可通过组合其轻纯化的各个成分(特别包括其调控成分与肌球蛋白)而再组成。另一功能性制剂为体外能动性试验，此试验的进行是添加测试化合物至结合肌球蛋白的载玻片上，然后观察肌动蛋白丝在覆盖肌球蛋白的玻璃表面滑动的情形。
ATP水解的体外速率与肌球蛋白增强活性有关，此可利用监测ADP或磷酸盐产生予以测定，例如，1999年5月18日申请的美国专利09/314,464中所述。ADP产生亦可利用将该ADP产生与NADH氧化作用偶联(使用丙酮酸激酶与乳酸脱氢酶等酶)，并利用监测吸收光性或荧光予以探测。磷酸盐产生可使用嘌呤核苷磷酸化酶使磷酸产生与嘌呤类似物的切割偶联，因而产生吸光率或荧光变化予以探测。虽可使用单一测定，但通常于不同的多次测定以确定蛋白质活性的绝对比率：此等测定特别在与酶测定结果具有类似吸光或荧光性质测定化合物存在下，具有较高的特异性。
测试化合物可使用多孔板，于孔中个别放置化合物或使其呈混合物，以高度并行方式进行测定。测试的成分包括目标蛋白质复合物、偶联酶与底物，然后添加ATP至各孔，以板计读器测定板中各孔的吸光率或荧光。
有一方法使用384孔板板式与25微升反应体积，并使用丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶偶联体系测定各孔中的ATP水解速率。如本领域技术人员所认知，测定用的诸成分添加在缓冲剂及试剂中。由于本文概述的方法容许动力学测定，因此将培养时间最适化以得到相对于背景的适当检测信号。该测定是与获得ATP水解动力学同时进行的，将增加测定中的信噪比。
心肌纤维ATP酶和/或收缩力的调节作用亦可使用经清洁剂渗透的心肌纤维或肌原纤维予以测定，例如，如HaikalaH等人(1995)JCardiovascpharmacol25(5):794-801所述。去皮的心肌纤维保留其固有的肌原纤维节组织，但未保留细胞钙周期的所有方面，此模式具有两项优点：第一，细胞膜不是化合物渗透的屏障；第二，钙浓度被控制。因此，ATP酶或收缩力的任何增加成为测试化合物对肌原纤维节蛋白质影响的直接量度。ATP酶利用上文叙述的方法进行测定。张力测量则是将肌纤维的一端固定于固定杵而另一端固定于可测量力的转化器上进行的。于伸展该纤维消除宽松后，力转化器于纤维开始收缩时记录增加的张力。此测定称为等长张力，因此不容许纤维变短。经渗透的肌纤维的活化是如下进行的：将其置于缓冲钙溶液中，随后添加测试化合物或对照组。以此方式进行测试时，本文所述的化学实体于与生理收缩活性相关的诸钙浓度下引起力的增加，而于低钙浓度的松弛缓冲液中或钙不存在下，则力的增加极少。
对心肌肌纤维节与肌球蛋白的选择性可通过在上述一或多种试验中以非心脏的肌原纤维节成分与肌球蛋白取代，并将所得结果与使用心脏对等物所得的结果进行比较。
于体外重组的肌原纤维节试验或肌原纤维中所观察的化学实体增加ATP酶率的能力可能源自S1-肌球蛋白转化率的增加，或者，是由于轻装饰的肌动蛋白丝对Ca++_活化作用的敏感性增加。为了区分此二可能的作用模式，首先测定化学实体对具有未经轻装饰的肌动蛋白丝的S1的ATP酶活性的影响。若观察到活性增加，则可反驳化学实体对Ca-反应调控结构的影响。第二，可使用更敏感的试验鉴定于装饰肌动蛋白存在下对S1-肌球蛋白的活化作用增加的化学实体。于此第二试验中，比较心脏-S1与骨骼-S1对经心脏及骨骼调控的肌动蛋白丝的活性。
活体内活性的初始评估可于肌细胞收缩性的细胞模式中进行测定，例如，如PoppingS等人与WolskaBM等人所述。肌细胞模式的一个优点为可将收缩性产生变化的成分系统分离并测定主要作用部位。然后可于整个器官模式中[例如具有心脏功能的离体心脏模式、活体内使用心脏超声波或侵入性血液动力学测量法、及动物系心力衰竭模式例如RatLeftCoronaryAtteryOcclusion模式]评估具有细胞活性的化学实体[例如，选择具有下述性质的化学实体：于2微摩尔时相较于基准的短缩分率增加>120％，或产生舒张长度变化(<5％)]。最后，于盲目、安慰剂控制的人类临床试验中证明其治疗心脏疾病的活性。
本文所述的化学实体系以治疗有效剂量进行给药，例如，足以提供治疗先前叙述的疾病状态的剂量。虽然对于化学实体的人类剂量尚未予以最适化，但通常日剂量为约0.05至100毫克/千克体重；于特定具体实施方案中，为约0.10至10.0毫克/千克体重，及于特定具体实施方案中，为约0.15至1.0毫克/千克体重。因此，对给药70千克重的人而言，于特定具体实施方案中，剂量范围为每天约3.5至7000毫克；于特定具体实施方案中，为每天约7.0至700.0毫克，及于特定具体实施方案中，为每天10.0至100.0毫克。所给药化学实体的量当然取决于所治疗对象及疾病状态、病严重性、给药方式与疗程及开药医师的判断；例如，视化合物药物动力学而定，就经口给药而言，可能的剂量范围为每天约70至700毫克。
本文所述化学实体的给药可经由给药供应类似用途的制剂的任何被接受的模式，包括但不限于经口、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内。肌内。肺内、阴道内、直肠内、或眼内。经口与非经肠给药为治疗为本发明主题的适应症的常用方式。
药物学上可接受的组合物包含固体、半固体、液体及气溶胶剂型，例如，片剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、栓剂、气溶胶等。化学实体亦可以持续或控制释放的剂型给药，包括以预定速率长期和/或定时、脉冲输送给药的长效注射剂、渗式泵、丸剂、透皮贴片等。于特定具体实施方案中，组合物为适用于以精准剂量单一给药的单位剂型。
本文所述的化学实体可单独给药或更典型地与常规医药载体、赋形剂等(例如，甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬酯酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)组合给药。如果需要，则药物组合物亦可含少量不具毒性的辅助物质例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常，视意指给药方式而定，药物组合物含有约0.005重量％至95重量％的化学实体，于特定具体实施方案中，约0.5重量％至50重量％的化学实体。制备此等剂型的确实方法为已知或为本领域技术人员所显见，例如参见Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania。
此外，本文所述的可与包括医药剂、制药剂、佐剂等药物组合物一起给药。适当的附加活性剂例如包括：利用向下调控对心脏的神经激素刺激阻止心力衰竭进展及试图预防心脏重塑的治疗剂(例如，ACE抑制剂或β-封阻剂)；利用刺激心脏收缩改进心脏功能的治疗剂[例如，阳性心肌收缩力增强剂如β-肾上腺素能促效剂多巴酚丁胺或磷酸二酯酶抑制剂米利酮]；及减少心脏前负荷量的治疗剂[例如，利尿剂如呋塞米]。其他适当的附加活剂包括血管扩张剂、毛地黄毒苷、抗凝血剂、盐皮质激素拮抗剂、血管收张素受体阻断剂、硝基甘油、其他心肌收缩力增强剂、及用于治疗心力衰竭的任何其他治疗剂。
于特定具体实施方案中，组合物采用丸剂或片剂的形式，因此组合物中除了活性成分的外，尚含有稀释剂例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂例如硬脂酸镁等；及粘合剂例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。于另一固体剂型中，是于明胶胶囊中封入粉剂、marume，溶液或悬浮液(例如，于碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酸酯中)。
可给药用的液体药物组合物可例如通过于载体(例如，水、盐液、葡萄糖水溶液、甘油、二醇类、乙醇等)中溶解、分散至少一种化学实体及任选的医药佐剂以形成溶液或悬浮液。注射剂可呈液体溶液或悬浮液如乳液的常规形式，或为适用于在注射的前溶解或悬浮于液体中的固体形式制备。于这些非经肠组合物中所含化学实体的百分比高度取决于其特定性质、以及化学实体的活性和病患的需求。然而，可使用的活性成分百分比为溶液中的0.01％至10％，若组合物为固体则可高些，再将其稀释成上述百分比。于特定实施方案中，组合物于溶液中包含0.2至2％的活性成分。
本文所述化学实体的药物组合物亦可为气溶胶或供喷雾器用溶液、或呈供吹气用微细粉末，单独或与惰性载体例如乳糖组合给药至呼吸道。于该等情形下，药物组合物的粒剂具有小于50微米的粒径，于特定具体实施方案中，小于10微米的粒径。
通常，于筛选结合肌球蛋白的方法中使用本文所述的化学实体时，使肌球蛋白结合于支撑体上，然后添加本发明化合物于该试验中。或者，可使本文所述的化学实体结合于支撑体，然后添加肌球蛋白。可于其中寻找新结合剂的化合物包括特殊抗体、于化学库筛检中鉴定出的非天然结合剂、肽类似物等。特别引人关注的为对人类细胞具有低毒性的候选剂的筛选试验。欲达此目的可使用的多种试验包括经标记的体外蛋白质-蛋白质结合试验、电泳位移试验、蛋白质结合免疫试验、功能性试验(磷酸化试验等)，参见，例如，美国专利6,495,337，其内容并入本文以参考。
下文实例用来更完整地叙述使用上述发明的方法。一般将了解，这些实例决不拟对本发明的确实范围构成局限，而仅供说明的用途。本文引用的所有参考文献全部内容均并入本文以资参考。
本发明的示例是对部分激动剂做一介绍，如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)2-羟基-1-萘甲醛，乙醇，reflux，3h
将异烟酸乙酯1(1.5g,10mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(2g,40mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物2(1.2g,86％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物2(1.0g,7.3mmol)溶于10mL乙醇中，加入2-羟基-1-萘甲醛(1.5g,8.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-羟基-1-萘醛异烟腙(3)。(1.4g,68％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.66(s,1H),12.50(s,1H),9.49(s,1H),8.85-8.88(d,2H,J＝5.6Hz),8.33-8.35(d,1H,J＝8.4Hz),7.96-7.99(d,1H,J＝9.2Hz),7.90-7.93(m,3H),7.62-7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.42-7.46(t,1H,J＝7.6Hz),7.25-7.28(d,1H,J＝9.2Hz),MS(ESI):m/zcalcd.forC17H13N3O2[M+H]+291.1,found292.
实施例2
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)2-羟基-1-萘甲醛，乙醇，reflux，3h
将烟酸乙酯4(1.5g,10mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(2g,40mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物5(1.1g,78％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物5(1.0g,7.3mmol)溶于10mL乙醇中，加入2-羟基-1-萘甲醛(1.5g,8.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-羟基-1-萘醛烟腙(6)。(1.4g,68％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.56(s,1H),12.45(s,1H),9.49(s,1H),8.85-8.86(d,2H,J＝5.6Hz),8.33-8.35(d,1H,J＝8.4Hz),7.96-7.99(d,1H,J＝9.2Hz),7.90-7.93(m,3H),7.62-7.66(t,1H,J＝7.6Hz),7.42-7.46(t,1H,J＝7.6Hz),7.25-7.28(d,1H,J＝9.2Hz),MS(ESI):m/zcalcd.forC17H13N3O2[M+H]+291.1,found292.
实施例3
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)2-羟基-1-萘甲醛，乙醇，reflux，3h
将环己甲酸乙酯7(1.5g,9.6mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(1.9g,38.5mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物8(1.2g,86％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物8(1.0g,7.0mmol)溶于10mL乙醇中，加入2-羟基-1-萘甲醛(1.4g,8.4mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-羟基-1-萘醛环己甲酰腙(9)。(0.94g,45％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.68(s,1H),11.65(s,1H),9.20(s,1H),8.16-8.18(d,1H,J＝8.8Hz),7.88-7.92(t,2H,J＝8.6Hz),7.57-7.61(t,1H,J＝7.6Hz),7.38-7.42(t,1H,J＝7.2Hz),7.21-7.23(d,1H,J＝8.8Hz),2.23-2.29(m,1H),1.76-1.84(m,4H),1.19-1.37(m,6H).MS(ESI):m/zcalcd.forC18H20N2O2[M+H]+296.1,found.297.4.
实施例4
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)2-羟基-1-萘甲醛，乙醇，reflux，3h
将4-哌啶甲酸乙酯10(1.5g,9.5mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(1.9g,38.2mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物11(1.0g,71％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物11(1.0g,7.0mmol)溶于10mL乙醇中，加入2-羟基-1-萘甲醛(1.4g,8.4mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-羟基-1-萘醛-4-哌啶甲酰腙(12)。(0.6g,30％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.60(s,1H)12.30(s,1H)9.39(s,1H)8.22-8.24(d,1H,J＝8.4Hz)7.88-7.93(m,2H)7.57-7.61(t,1H,J＝7.2Hz)7.39-7.42(t,1H,J＝7.2Hz)7.21-7.23(d,1H,J＝8.8Hz)4.08-4.11(m,1H)3.17-3.23(m,1H)2.98-3.07(m,1H)2.93-2.96(m,2H)2.61-2.67(m,1H)1.98-2.02(m,2H)1.86-1.91(m,2H)MS(ESI):m/zcalcd.forC17H19N3O2[M+H]+297.1,found.298.
实施例5
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)2-羟基-1-萘甲醛，乙醇，reflux，3h
将1-环丙甲酰基4-哌啶甲酸乙酯13(1.5g,6.7mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(1.3g,28.6mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物14(1.1g,78％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物14(1.0g,4.7mmol)溶于10mL乙醇中，加入2-羟基-1-萘甲醛(0.98g,5.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-羟基-1-萘醛-1-环丙甲酰基-4-哌啶甲酰腙(15)。(0.5g,30％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.59(s,1H)11.75(s,1H)9.21(s,1H)8.20-8.22(d,1H,J＝7.2Hz,H-Ar)7.88-7.93(t,2H,J＝10Hz,H-Ar)7.57-7.61(t,1H,J＝7Hz,H-Ar)7.39-7.42(t,1H,J＝6.6Hz,H-Ar)7.20-7.24(q,1H,J＝4.4Hz,H-Ar)4.33-4.38(m,2H)3.19-3.22(m,1H)2.67-2.73(m,1H)1.99-2.02(m,1H)1.84-1.94(m,2H)1.60-1.64(m,1H)1.46-1.51(m,1H)1.29(m,1H)0.72(m,4H)MS(ESI):m/zcalcd.forC22H24N2O3[M+H]+365.2,found.366.
实施例6
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)苯甲醛，乙醇，reflux，3h
将异烟酸乙酯1(1.5g,10mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(2g,40mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物2(1.2g,86％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物2(1.0g,7.3mmol)溶于10mL乙醇中，加入苯甲醛(0.9g,8.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物苯甲醛异烟腙(16)。(0.65g,40％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.06(s,1H)9.09(s,1H)8.78-8.79(d,1H,J＝4.0Hz)8.47(s,1H)8.27-8.29(d,1H,J＝7.6Hz)7.76-7.78(m,2H)7.57-7.60(q,1H,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz)7.48-7.49(m,3H).MS(ESI):m/zcalcd.forC13H11N3O[M+H]+226.1,found.226.
实施例7
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)2-噻吩甲醛，乙醇，reflux，3h
将异烟酸乙酯1(1.5g,10mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(2g,40mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物2(1.2g,86％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物2(1.0g,7.3mmol)溶于10mL乙醇中，加入2-噻吩甲醛(0.97g,8.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-噻吩甲醛异烟腙(17)。(0.67g,40％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.03(s,1H),8.78-8.79(d,2H,J＝6.0Hz),8.67(s,1H),7.80-7.81(d,2H,J＝6.0Hz),7.71-7.72(d,1H,J＝5.2Hz),7.52-7.53(d,1H,J＝2.8Hz),7.16-7.18(m,1H).MS(ESI):m/zcalcd.forC11H9N3OS[M+H]+232.1,found.232.
实施例8
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)对甲氧基苯甲醛，乙醇，reflux，3h
将异烟酸乙酯1(1.5g,10mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(2g,40mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物2(1.2g,86％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物2(1.0g,7.3mmol)溶于10mL乙醇中，加入对甲氧基苯甲醛(1.2g,8.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物对甲氧基苯甲醛异烟腙(18)。(0.93g,50％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:11.96(s,1H),8.78-8.79(d,2H,J＝5.6Hz),8.41(s,1H),7.82-7.83(d,2H,J＝6.4Hz),7.69-7.72(d,2H,J＝8.8Hz),7.03-7.05(d,2H,J＝8.4Hz),3.82(s,3H).MS(ESI):m/zcalcd.forC14H13N3O2[M+H]+256.1,found.256.
实施例9
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)3-吡啶甲醛，乙醇，reflux，3h
将苯甲酸乙酯19(1.5g,10mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(2g,40mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物20(1.0g,71％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物20(1.0g,7.3mmol)溶于10mL乙醇中，加入3-吡啶甲醛(0.92g,8.7mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物3-吡啶甲醛苯甲酰腙(21)。(0.74g,45％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.06(s,1H),9.08-9.09(s,1H),8.78-8.79(d,1H,J＝4.4Hz),8.46(s,1H),8.27-8.29(d,1H,J＝8Hz),7.76-7.78(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.48-7.50(m,3H).MS(ESI):m/zcalcd.forC13H11N3O[M+H]+226.1,found.226.
实施例10
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)苯甲醛，乙醇，reflux，3h
将2-溴-苯甲酸乙酯22(1.5g,6.6mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(1.3g,26mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物23(1.2g,86％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物23(1.0g,4.7mmol)溶于10mL乙醇中，加入苯甲醛(0.6g,5.6mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物苯甲醛-2-溴苯甲酰腙(24)。(0.45g,32％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.02(s,1H),8.43(s,1H),7.92-7.94(d,3H,J＝8.4Hz),7.73-7.75(d,1H,J＝7.6Hz),7.60-7.65(m,2H),7.52-7.56(t,2H,J＝7.4Hz),7.42-7.46(t,1H,J＝7.6Hz).MS(ESI):m/zcalcd.forC14H11BrN2O[M+H]+303.0,found.303.6.
实施例11
试剂和条件：a)水合肼，乙醇，reflux，10h；b)邻氟苯甲醛，乙醇，reflux，3h
将3-溴-苯甲酸乙酯25(1.5g,6.6mmol)溶于15mL乙醇中，冰浴下慢慢滴加水合肼(1.3g,26mmol)，滴加完毕后，常温搅拌15min，加热回流10h。反应结束后，旋蒸除去乙醇，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥浓缩后得到目标产物26(1.1g,78％)，无需纯化，直接投下一步。
将化合物26(1.0g,4.7mmol)溶于10mL乙醇中，加入邻氟苯甲醛(0.7g,5.6mmol)，常温搅拌15min，加热回流3h。冷却，固体析出，过滤，滤饼石油醚洗涤得目标产物2-氟苯甲醛-3-溴-苯甲酰腙(27)。(0.67g,45％)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:12.01(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,1H),7.73-7.75(d,1H,J＝8Hz),7.66-7.69(m,2H),7.58-7.61(m,1H),7.39-7.45(m,3H).MS(ESI):m/zcalcd.forC14H10BrFN2O[M+H]+321.1,found.322.
以类似上述代表性化合物的方法合成下述化合物：
质谱数据 化合物名称
309(M+H) 2-羟基-1-萘醛-2-氟苯甲酰腙
325(M+H) 2-羟基-1-萘醛-2-氯苯甲酰腙
326(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-乙基-4-哌啶甲酰腙
341(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-丙基-4-哌啶甲酰腙
354(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-丁基-4-哌啶甲酰腙
381(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-环丁甲酰-4-哌啶甲酰腙
394(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-环戊甲酰-4-哌啶甲酰腙
408(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-环己甲酰-4-哌啶甲酰腙
408(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-噻吩甲酰-4-哌啶甲酰腙
392(M+H) 2-羟基-1-萘醛-1-呋喃甲酰-4-哌啶甲酰腙
373(M+H) 2-羟基-1-萘醛-2-(4-氧-3,4-二氢邻苯二甲秦)乙酰腙
229(M+H) 2-羟基-1-萘醛甲酰腙
258(M+H) 2,3-二羟基苯甲醛异烟腙
242(M+H) 4-羟基苯甲醛异烟腙
304(M+H) 2-溴-苯甲醛异烟腙
304(M+H) 3-溴-苯甲醛异烟腙
304(M+H) 4-溴-苯甲醛异烟腙
240(M+H) 4-甲基-苯甲醛异烟腙
240(M+H) 3-甲基-苯甲醛异烟腙
272(M+H) 4-甲硫基-苯甲醛异烟腙
269(M+H) 4-N,N-二甲基苯甲醛异烟腙
269(M+H) 3-氟-4-氰基苯甲醛异烟腙
304(M+H) 3-吡啶甲醛-2-溴-苯甲酰腙
304(M+H) 3-吡啶甲醛-3-溴-苯甲酰腙
304(M+H) 3-吡啶甲醛-4-溴-苯甲酰腙
225(M+H) 苯甲醛苯甲酰腙
303(M+H) 苯甲醛-3-溴-苯甲酰腙
303(M+H) 苯甲醛-4-溴-苯甲酰腙
243(M+H) 2-氟苯甲醛-3-溴-苯甲酰腙
321(M+H) 2-氟苯甲醛-2-溴-苯甲酰腙
321(M+H) 2-氟苯甲醛-4-溴-苯甲酰腙
259(M+H) 2-氯苯甲醛苯甲酰腙
339(M+H) 2-氯苯甲醛-2-溴-苯甲酰腙
339(M+H) 2-氯苯甲醛-3-溴-苯甲酰腙
339(M+H) 2-氯苯甲醛-4-溴-苯甲酰腙
231(M+H) 环己甲醛苯甲酰腙
309(M+H) 环己甲醛-2-溴-苯甲酰腙
309(M+H) 环己甲醛-3-溴-苯甲酰腙
309(M+H) 环己甲醛-4-溴-苯甲酰腙
232(M+H) 4-哌啶甲醛苯甲酰腙
312(M+H) 4-哌啶甲醛2-溴-苯甲酰腙
312(M+H) 4-哌啶甲醛3-溴-苯甲酰腙
312(M+H) 4-哌啶甲醛4-溴-苯甲酰腙
实施例12
靶标特异性分析
特异性分析：对心肌肌球蛋白的特异性是通过比较化学实体对一组同功型肌球蛋白(心肌、骨骼肌、平滑肌肌球蛋白，化学实体为单一100μM浓度或更多种浓度)的被肌动蛋白激动的ATP酶的影响而评估。
实施例13
剂量依赖性心肌肌球蛋白ATP酶调节作用的体外模式
重组的心肌肌原纤维实验：使用含有下述试剂(所示浓度为最终测试浓度)的经钙缓冲、丙酮酸激酶与乳酸脱氢酶偶联的ATP酶实验测定剂量反应：PotassiumPIPES(12mM)、MgCl2(2mM)、ATP(1mM)、DTT(1mM)、BSA(0.1mg/ml)、NADH(0.5mM)、PEP(1.5mM)、丙酮酸激酶(4单位/毫升)、乳酸脱氢酶(8单位/毫升)和消泡剂(90ppm)，于22℃，添加氢氧化钾，将pH调制6.8；钙含量系列用含有0.6mMEGTA与不同浓度的缓冲系予以调控，是游离钙浓度变为10-4M至10-8M。
1)兔心肌球蛋白的提取
以下过程均在4℃进行。-70℃冰箱取出标本自然解冻，切开心脏，取左心室，去除脂肪及结缔组织，冰生理盐水冲洗后滤纸吸干水份，称取组织200mg，加入25ml溶液A(KCl0.3mol/L、MgCl24mmol/L、焦磷酸钠0.01mol/L、DTT1mmol/L、咪唑0.15mol/L,pH＝6.8)于玻璃匀浆器内制成匀浆，磁力搅拌90min，超速离心机140,000G(32,000r/min)离心60min，弃沉淀，上清溶于16倍体积的含1mmol/LDTT冷蒸馏水中，静置60min，小心吸取部分上清，余液于低温高速离心机20,000g(13,500r/min)离心20min，弃上清，沉淀溶于溶液B(KCl0.5mol/L、EGTA1mmol/L、MgCl24mmol/L、DTT1mmol/L、咪唑25mmol/L、pH＝7.4)，加50％甘油储存于-20℃冰箱。
2)蛋白质含量测定
按Bradford法，以牛血清白蛋白(电泳纯)作基准物。肌球蛋白的鉴定用不连续的SDS-PAGE法。浓缩胶浓度为5％聚丙烯酰胺凝胶，分离胶为10％(主要显示重链)及12％(主要显示轻链)，凝胶厚度约2mm，电泳条件为:电压90～120V。
3)肌球蛋白ATPase活性测定
ATPase活性测定在蛋白提取次日测定。酶活性以单位时间内单位质量的肌球蛋白，催化ATP分解所释放的无机磷的微摩尔数表示。酶反应体系为:特定浓度受试化合物、心肌肌球蛋白0.1mg/ml，Na2ATP2～10mmol/L，KCl0.5mol/L，不同浓度CaCl2、MgCl2，0.05mol/LTris-盐酸缓冲液pH(6.5～9.5)，反应体积为1ml，在37℃孵育反应30min，加入20％三氯醋酸1ml终止反应，台式离心机(4000r/min)离心5min，取上清1ml采用氨基萘酚磺酸磷鉬蓝比色法在660nm处测定无机磷光密度(OD)值，根据磷标准曲线确定无机磷含量。
心肌肌球蛋白选择性测试采用同样的方法，测试药物对兔骨骼肌和平滑肌细胞提取出的肌球蛋白ATPase的影响，超过对照组(等体积的DMSO)存在下所测定ATP酶活性40％所需化合物浓度，记为AC40。
实施例14
对心肌细胞钙离子浓度的影响
测定方法：将心肌细胞悬液在37℃预温5min后，加入Fura-2/AM(终浓度为5μmol/L)37℃恒温振荡45min。负载后的细胞以含0.2％牛血清白蛋白的温Hank液洗涤2次，最后调整细胞数为2×106/mL，测前细胞先于37℃复温2min，采用荧光分光光度计测定荧光，测试参数如下：激发波长340nm，裂隙宽度3nm；发射波长500nm，裂隙宽度10nm。用下面的公式：[Ca2+]i＝Kd[(F-Fmin)/(Fmax-F)](nmol/L)来计算[Ca2+]i浓度。Kd为解离常数(225nmol/L)，F为测得的荧光强度，Fmax为加入1％TritonX-100后，测得的最大荧光强度，Fmin为加入EGTA(10mmol/L)后测得的最小荧光强度。
实施例15
磷酸二酯酶活性检测
酶反应进行于含钙镁PBS中。cAMP用钙镁PBS溶解并稀释至80μmol/L，酶样品量为20μL，cAMP70μL，中药样品量为10μL，空白对照管加入灭活酶样品，对照管、受试化合物管加入活酶样品，用PBS补充反应液总量至100μL，同时设受试化合物对照管。由于心肌细胞以含PDEIII为主，因而选用PDE3特异性抑制剂米力农作阳性对照，用PBS稀释至10μmol/L，加样顺序及剂量同受试化合物管。加入酶样品开始反应，置35℃震荡式培养箱反应30min，后各管于沸水浴中加热2min终止反应，4℃、15000r/min离心30min，取上清液80μL，用超纯水作10倍稀释，再过0.45μm微孔滤膜，HPLC平行进样2次，每次10μL。PDE活性以底物水解百分率表示。PDE活性(％)＝(空白对照管底物浓度-对照管或受试化合物管底物浓度)/空白对照管底物浓度×100。受试化合物对PDE活性抑制率用下式表示：PDE活性抑制率(％)＝(对照管PDE活性-受试化合物管PDE活性)/对照管PDE活性×100正数表示抑制作用，负数表示促进作用。
实施例16
心力衰竭斑马鱼的治疗效果
1)确定待测药物的最大非致死浓度(MNLC)
待测药物的五个初始检测浓度分别为：0.1μM、1μM、10μM、100μM和500μM，阴性对照组为溶剂组，空白对照组用于证明溶剂不会对斑马鱼造成有害影响。所有实验组(除空白对照组)均含有相同浓度的溶剂；
待测药物处理结束后，统计各实验组的斑马鱼死亡数量，使用Graphpad5.0统计学软件绘制最佳的浓度效应曲线，并计算MNLC。若在最初的浓度检测实验中不能得到MNLC，将扩大待测药物的检测浓度范围，上限为待测药物的溶解度上限或1000μM，下限为0.01μM。
2)定量评价待测药物对心力衰竭的治疗效果
依据浓度致死曲线，每种待测药物选取3个浓度进行检测(通常为MNLC、1/3MNLC和1/10MNLC)；用特非那定处理斑马鱼，建立斑马鱼心衰模型；用待测药物处理斑马鱼；阳性对照组：地高辛；阴性对照组：溶剂组；空白对照组用于证明溶剂不会对斑马鱼产生有害影响；所有实验组(除空白对照组)均含有相同浓度的溶剂；每个实验组均处理10尾斑马鱼；药物处理结束后，评价待测药物对斑马鱼心衰的治疗效果，观察指标包括：a)血流动力学定量测定；b)对心衰引起的静脉淤血的影响；c)对心衰引起的心包水肿的治疗作用d)对心率和心节律的影响。活性化合物能够提高血流速度(大于20％)大鼠心衰模型上显示心输出量的改善(大于20％)，心脏扩大的改善(大于30％)，降低静脉淤血(大于40％)
实施例17
药物组合物
以下述方式制备供静脉内给药的药物组合物。
1毫克/毫升溶液，载体为50mM柠檬酸，以NaOH调整至6.0：
组分 单位配方(mg/ml)
活性剂 1.00
柠檬酸 10.51
氢氧化钠 适量至pH 5.0
注射用水(WFI) 适量至1ml
*除了活性化合物以外的所有成分均顺从USP/Ph.Eur.

Claims (34)

1.一种心肌肌球蛋白激动剂的结构如通式I所示：
2.根据权利要求1所述，其中X1为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中，R’为含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中，R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中R”’为含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中R1”’为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中R1’为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环；
或者，R为以下的形式
其中R1’为OH,ONa,OK,OCa1/2，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中A为O；
R1为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下的形式
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
3.根据权利要求2所述，其中X2为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子，包括F,Cl,Br,I。
或者，R为CN，SH，OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
4.根据权利要求3所述，其中X3为N，CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，其中R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
5.根据权利要求4所述，其中X4为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
6.根据权利要求5所述，其中X5为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
7.根据权利要求6所述，其中Y1,N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为含1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
8.根据权利要求7所述，其中Y2为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
9.根据权利要求8所述，其中Y3为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
10.根据权利要求9所述，其中Y4为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
11.根据权利要求10所述，其中Y5为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
12.根据权利要求11所述，其中Y6为N,CH或CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
13.根据权利要求12所述，其中Y7为N,CH和CR。
其中R为一种卤素原子包括F,Cl,Br,I。
或者，其中R为CN,SH,OH或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”为OH,ONa,OK,OCa1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R”’为1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2”’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H,Na,K,Ca1/2，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中R1’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2’为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中A为O；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者A为S；
R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
或者，R为以下形式
其中，R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
14.根据权利要求13所述，其中A1为O，A2和A3为C；A1，A2和A3相连的结构式如下：
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
15.根据权利要求13所述，其中A1为S，A2和A3为C；A1，A2和A3相连的结构式如下:
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
16.根据权利要求13，其中A1为N，A2和A3为C；A1，A2和A3相连的结构式如下:
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R3为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
17.根据权利要求13所述，其中A1，A2和A3为N；A1，A2和A3相连的结构式如下:
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
18.根据权利要求13所述，其中A1，A2为N；A3为C；A1，A2和A3相连的结构式如下:
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
19.根据权利要求14,15,16,17,18所述，其中Y为O，同时不存在Z1。
20.根据权利要求14,15,16,17,18所述，其中Y为S，同时不存在Z1。
21.根据权利要求14,15,16,17,18所述，其中Y为N，Z1为R；其中R为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
22.根据权利要求14,15,16,17,18所述，其中Y为N，Z1为OR；其中R为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
23.根据权利要求14,15,16,17,18所述，其中Y为N，Z1为以下结构式
其中R1为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
R2为H，或1-8个碳单元的直链或支链烷烃或五到六元取代或未取代的芳香环。
24.一种药物组合物，其包含药物学上可接受的赋形剂、载体或佐剂以及如权利要求1至23之一所述的至少一种化学实体。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其中该组合物调配为选自注射用流体、气溶胶、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、乳膏剂、凝胶和透皮贴片的形式。
26.一种包装的药物组合物，其包含如权利要求24或25所述的药物组合物，及使用该组合物治疗患心脏疾病之病患的用法说明。
27.如权利要求26所述的包装的药物组合物，其中该心脏疾病为心力衰竭。
28.如权利要求27所述的方法，其中该心脏疾病为充血性心力衰竭。
29.如权利要求28所述的方法，其中该心脏疾病为收缩性心力衰竭。
30.一种调节哺乳动物中心肌肌原纤维节的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给药有效治疗量的如权利要求1至23之一所述的至少一种化学实体。
31.如权利要求1至23之一所述的化学实体在制备用于治疗心脏疾病的药物中的用途。
32.如权利要求31所述的化学实体的用途，其是制备用于治疗心力衰竭的药物。
33.如权利要求31所述的化学实体的用途，其是制备用于治疗充血性心力衰竭的药物。
34.如权利要求31所述的化学实体的用途，其是制备用于治疗收缩性心力衰竭的药剂。
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