JP7445609B2 - Epac阻害剤としてのチエノ[2,3-b]ピリジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、
- H、
- (C2~C20)アルキル、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、
R2は、
- H、
- (C1~C20)アルキル、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択されるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成しており、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、
R3は、
- H、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、
R4は、H、-OH、-NRxRy及び-C(O)ORzからなる群より選択され、
Rx、Ry及びRzは、それぞれ独立して、H又は(C1~C10)アルキルであるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成している]
を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、水和物若しくは水和塩又はその多形結晶構造体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
[式中、
R1は、
- (C2~C20)アルキル、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、
R2は、
- H、
- (C1~C20)アルキル、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択されるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成しており、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、
R3は、
- H、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されており、
R4は、H、-OH、-NRxRy及び-C(O)ORzからなる群より選択され、
Rx、Ry及びRzは、それぞれ独立して、H又は(C1~C10)アルキルであるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成している]
を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、水和物若しくは水和塩又はその多形結晶構造体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに関する。
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されている。
一実施態様では、R3は、
- (C3~C10)シクロアルキル、
- 3~10員のヘテロシクロアルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、場合により置換されている。
- H、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1~C10)アルキル、ハロゲン原子及び-NR7R8基(式中、R7及びR8は、それぞれ独立して、(C1~C10)アルキル又はHから選択される)からなる群より選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている。
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択され、
ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、(C1~C10)アルキル、ハロゲン原子及び-NR7R8基(式中、R7及びR8は、それぞれ独立して、(C1~C10)アルキル又はHから選択される)からなる群より選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている。
- H、
- (C1~C20)アルキル、
- (C6~C10)アリール、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択されるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成しており、
ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、(C1~C10)アルキル及びハロゲン原子からなる群より選択される1つ以上の置換基により場合により置換されている。
[式中、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rx、Ry及びRzは、
H、-OH、ハロゲン原子、-C(O)OH、(C1~C10)アルキル、(C1~C10)アルコキシ及び-NR5R6
からなる群より選択され、
ここで、R5及びR6は、それぞれ独立して、(C1~C10)アルキル又はHから選択され、
R4は、H、-OH、-NH2及び-C(O)OHからなる群より選択され、
R3は、上記定義されたとおりである]
により特徴付けられる。
また、本発明は、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤と関連して、上記定義されたその使用のための、式(I)を有する化合物を含む、医薬組成物に関する。
試薬及び抗体
AM-001及び構造類似体(AM-002;AM-003;AM-004;AM-005;AM-006;AM-007;AM-008;AM-009;AM-010)をAmbinterから、下記照会番号:Amb1781597(AM-001)、Amb2193172(AM-002)、Amb2654874(AM-003)、Amb2675718(AM-004)、Amb1858954(AM-005)、Amb695840(AM-006)、Amb5842163(AM-007)、Amb3443920(AM-008)、Amb2823810(AM-009)及びAmb6326948(AM-010)で購入した。
全ての手法を実験動物のケア及び使用に関するガイドに従って行い、獣医委員会に、使用された心筋細胞単離プロトコールについて情報提供した。
Epac1-BRETセンサーであるCAMYELをpQE30-CAMYEL原核生物発現ベクター(Dr L. I. Jiangから提供された)から、以前に記載されたように(Courilleau D, Bisserier M, Jullian JC, Lucas A, Bouyssou P, Fischmeister R, Blondeau JP, Lezoualc'h F (2012) Identification of a tetrahydroquinoline analog as a pharmacological inhibitor of the cAMP-binding protein Epac. J Biol Chem 287:44192-44202)構築した。ヒトEpac1/Epac2発現ベクターは、Dr J. L. Bosから提供された。細胞を、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用して、製造メーカーの説明書に従ってトランスフェクションした。HEK293細胞をFBS(ウシ胎児血清;10%)及びペニシリン-ストレプトマイシン(1%)を含むMEMで維持した。細胞培養に使用された全ての培地、血清及び抗生物質をInvitrogen(Cergy Pontoise, France)から購入した。一過性トランスフェクション実験を、Lipofectamine 2000(Invitrogen Life Technologies)により、製造メーカーの説明書に従って、種々の量のプラスミド構築物の存在下で行った。
全ての動物手法を動物実験に関する施設ガイドライン及びフランス農業省の許可に従って行った。さらに、この調査は、欧州議会の指令2010/63/EUにより公表された実験動物のケア及び使用のためのガイドに準拠した。マウスを、病原体を含まない施設で飼育し、全ての動物実験は、トゥールーズ大学の動物のケア及び使用委員会により承認された。
マウスを腹腔内ケタミン(60mg/kg)及びキシラジン(6mg/kg)で麻酔し、挿管し、機械的に換気した。麻酔を1.5% イソフルランにより、外科手術の間にわたって維持した。体温を37℃に維持した。7-0プロレン糸を左冠動脈の周囲に45分間置くことにより冠動脈閉塞を可能にするために、左開胸術を行った。続けて、24時間再潅流した。マウスを再灌流の5分前に、冠動脈への静脈内注射により、AM-001(10mg/kg)又は滅菌生理食塩水のボーラスで処置した。心筋虚血を局所チアノーゼの存在により確認した。再潅流を充血反応の可視化により確認した。この時点で、胸部を重ねて閉じた。再潅流の24時間後、マウスを再度麻酔し、冠動脈を前の部位で再閉塞させ、心臓をエバンスブルー潅流後に切除した。リスク領域及び梗塞領域をそれぞれ、エバンスブルー及び2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)染色により決定した。リスク領域を非青色領域として特定し、% 左心室重量として表現した。梗塞領域をTTC陰性ゾーンとして特定し、% リスク領域として表現した。
浸透圧ミニポンプ(Alzet)を、イソフルラン(1%)で麻酔されたマウスの皮下に埋め込んだ。ポンプにISO又は無菌生理食塩水を満たし、ISOを60mg/kg/日で14日間送るように設定して、心肥大を誘引させた。AM-001処置(10mg/kg/日、10% DMSO/20% Kolliphor/70% 無菌生理食塩水中で希釈)をISO注入の3日目から与える。続けて、マウスをバルビツラート過剰用量(ペントバルビタール、150mg/kg、i.p.)で安楽死させ、完全な拡散を確認するために,ミニポンプの重量を測定した。
心エコー検査を軽く麻酔され(空気中1% イソフルラン)、加熱パッド上に置かれたマウスに行った。左心室寸法を、Vevo2100 ivid7エコーグラフ及び4014MHzトランスデューサー(M550i13L、VisualsonicsGE Healthcare)を使用して、乳頭筋の中心室レベルでの傍胸骨短軸ビューからのTimeMouvementモード取得中に得た。画像を移し、VevolabソフトウェアEchoPAC(GE Healthcare)により、オフラインで分析した。オペレーターは、マウスの処置群遺伝子型に対して盲検とした。
心臓を厚み10μmで横方向に切断し、4% パラホルムアルデヒドで固定し、Sirius Redで染色した。スライドをNanoZoomer(Hamamatsu v1.2)でスキャンし、線維症をSirius Redによる陽性染色面積として測定し、ImageJソフトウェア(RSB)を使用して、% 総面積として表現した。
心臓を回収し、4% パラホルムアルデヒド中で固定し、脱水し、OCT組織包埋コンパウンド(Tissue Tek, EMS)中に包埋した。長手方向切断を厚み10μmで行い、組織学的検査のためにヘマトキシリン及びエオシンにより染色した。
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を血清中で測定して、ScienCell Research Laboratoriesから購入した特定のキットを使用して、製造メーカーの説明書に従って細胞毒性を決定した。
データを平均±S.E.M.として表現する。定量変数の差異を、一元配置又は二元配置分散分析、続けて、Graphpad Prismを使用するBonferroni補正事後検定により調べた。統計的有意差は、p<0.05に設定した。EC50値及びIC50値を、3パラメータ用量応答モデルに従って計算し、Graphpad Prismを使用して、余分な二乗和(extra sum-of square)F検定に基づいて比較した。
1.cAMPのためのEpac1ベースのBRETセンサーの阻害
CAMYELは、Epac1-BRET(生物発光共鳴エネルギー移動)センサー(Jiang LI, Collins J, Davis R, Lin KM, DeCamp D, Roach T, Hsueh R, Rebres RA, Ross EM, Taussig R, Fraser I, Sternweis PC (2007) Use of a cAMP BRET sensor to characterize a novel regulation of cAMP by the sphingosine 1-phosphate/G13 pathway. J Biol Chem 282(14):10576-10584)に基づく確立されたin vitroアッセイ系であり、様々な社内化学物質コレクションをスクリーニングするのに使用されている。CAMYELプローブは、ウミシイタケルシフェラーゼとシトリン(citrine)との間に挿入されたEpac1から構成され、Epac1活性化を評価するための手段として、cAMPの結合時に誘引されるEpac1のコンホーメーション変化を利用する。cAMPが結合すると、Epac1は、シトリンから離れるシフェラーゼによるエネルギー移動の減少をもたらすコンホーメーション変化を受ける。
次に、AM-001の効果を、Epac GEF活性アッセイ(Courilleau D, Bisserier M, Jullian JC, Lucas A, Bouyssou P, Fischmeister R, Blondeau JP, Lezoualc'h F (2012) Identification of a tetrahydroquinoline analog as a pharmacological inhibitor of the cAMP-binding protein Epac. J Biol Chem 287:44192-44202)を使用して、in vitroでのEpac1及びEpac2の触媒活性について調査した。この方法は、過剰の非蛍光GDPの存在下でのリコンビナントRap1からの蛍光b-GDPのEpac刺激解離に基づいている。蛍光の減衰の初速度は、交換活性を反映している。まず、本発明者らは、AM-001の物理化学的性質がEpac GEFアッセイに適合するかどうかを分析した。本発明者らは、AM-001吸光度と濃度との間の線形相関を見出した。このことは、AM-001が交換反応バッファー中において、60μMまで可溶性であることを示している。加えて、種々の濃度でのAM-001のUVスペクトルから、この化合物は、bGDPの蛍光励起/発光ウィンドウにおいて吸収しないことが示しされた。重要なことに、bGDPの発光蛍光強度は、AM-001を60μMまでの濃度で使用した場合に影響を受けなかった。まとめると、これらのデータから、AM-001の物理化学的性質は、Epac GEFアッセイに適合していることが示された。
ついで、いくつかの市販のAM-001の類似体又は誘導体を、CAMYELアッセイ系を使用して、Epac1活性化に対するそれらの阻害作用について研究した。
AM-001により、新生仔ラット心室筋細胞を含む種々のタイプの培養細胞において明らかな細胞傷害性は示されなかった。AM-001が培養細胞において効率的なEpac1アイソフォーム特異的アンタゴニストであることを確認するために、本発明者らは、HEK293細胞において、Epac下流エフェクターであるRap1の活性化を遮断するその能力をさらに試験した(図9~図13)。この細胞系統は、異所的に発現されたEpac1及びEpac2アイソフォームの細胞シグナル伝達に対するEpac薬理学的モデュレーターの評価に一般的に使用されている。高度に膜透過性で代謝活性化可能なEpacアゴニストである8-CPT-AM(8-(4-クロロフェニルチオ)-2’-O-メチルアデノシン-3’,5’-環状モノホスファート,アセトキシメチルエステル)により、Epac1を過剰発現する細胞において、Rap1の堅牢な活性化が誘引された。Epac1 BRETセンサー及びEpac1交換反応によりin vitroで得られたデータと一致して、AM-001により、Epac1誘引Rap1活性化が阻害されたが、不活性類似体であるAM-002及びAM-003では阻害されなかった(図9~図11)。次に、本発明者らは、2つのEpac2スプライス変異体であるEpac2A及びEpac2Bに対する8-CPT-AMの効果を調査した(図12~図13)。以前に特徴付けられた特異的Epac2阻害剤であるESI-05(Tsalkova T, Mei FC, Cheng X (2012) A Fluorescence-Based High-Throughput Assay for the Discovery of Exchange Protein Directly Activated by Cyclic AMP (EPAC) Antagonists. PLoS One 7(1): e30441)とは対照的に、AM-001により、Epac2A誘引Rap1活性化は阻害されなかった(図12)。さらに、AM-001は、Epac2Bトランスフェクション細胞において、S-220により誘引されるRap1-GTP量の増加を阻害する効果がなかった。全体として、これらのデータから、AM-001は、培養細胞におけるEpac1誘引Rap1活性化の防止に効率的かつ特異的であることが示された。
次に、本発明者らは、AM-001が生理学的に関連する系において、Epac1の活性に影響を及ぼすことができるかどうかを試験した。Epac1の遺伝子除去が、虚血状態中の心筋細胞死を防止することが以前に示されている(Fazal L, Laudette M, Paula-Gomes S, Pons S, Conte C, Tortosa F, Sicard P, Sainte-Marie Y, Bisserier M, Lairez O, Lucas A, Roy J, Ghaleh B, Fauconnier J, Mialet-Perez J, Lezoualc'h F (2017) Multifunctional Mitochondrial Epac1 Controls Myocardial Cell Death. Circ Res 120(4):645-657)。本発明者らは、低酸素-再酸素化(HX+R)傷害に対するAM-001の潜在的保護作用を試験した。対照細胞と比較して、AM-001により、HX+R条件におけるLDH放出によりアッセイされるように、心筋細胞生存が顕著に増加した(図14)。さらに、AM-001により、膜透過型Epac1特異的アゴニストである8-pCPT-2’-O-MecAMP-AM(8-CPT-AM)の心筋細胞死及び肥大に対する作用が阻害された(図14)。このことは、AM-001のEpac1有害作用に対抗する能力を強調している。
次に、本発明者らは、AM-001が慢性β-AR活性化中の心機能の改善及びリモデリングを提供できるかどうかを決定するのを試みた。この目的で、野生型C57BL/6マウスをAM-001(10mg/kg i.p.3日目から14日目)又はその媒体の存在下において、非選択的β-ARアゴニストであるイソプロテレノール(ISO)(60mg/kg/日)又は媒体のいずれかで14日間処置した。AM-001処置マウスからの肝臓及び腎臓組織サンプルは、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色により実証されたように、明らかな組織学的変化を何ら示さなかった。加えて、肝毒性を示すアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の血漿濃度は、各群で同等であった(図17)。さらに、左心室内径短縮率(FS)及び脛骨長に対する左心室重量(LVW)の比(LVW/TL)並びに心拍数は、媒体処置マウス及びAM-001処置マウスにおいて、ベースライン時と同様であった(図18)。したがって、AM-001の慢性注射は、動物において毒性作用を示さず、使用された実験条件下では、基礎心機能を変化させなかった。
Claims (11)
- Epacタンパク質が関与する疾患の治療及び/又は予防に使用するための医薬組成物であって、少なくとも1種の薬学的に許容し得る賦形剤を伴って、下記式(I):
[式中、
R1は、
- H、
- (C2~C20)アルキル、及び
- (C6~C10)アリール
からなる群より選択され、
ここで、該アルキル及びアリール基は、場合により置換されており、
R2は、
- (C1~C20)アルキル、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択されるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成しており、
R3は、
- H、及び
- (C6~C10)アリール
からなる群より選択され、
ここで、該アリール基は、場合により置換されており、
R4は、Hであるか、
又はR2及びR4は、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成している]
を有する化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、水和物若しくは水和塩又はその多形結晶構造体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーを含み、
ここで、該疾患が、心肥大、心不整脈、弁膜症、拡張機能障害、慢性心不全、虚血性心不全、心筋虚血、再潅流傷害、心筋炎、肥大型及び拡張型心筋症からなる群より選択される心疾患である、医薬組成物。 - 式(I)において、R3が、
- (C6~C10)アリール
からなる群より選択され、
ここで、該アリール基が、場合により置換されている、請求項1記載の医薬組成物。 - 式(I)において、R1が、
- H、及び
- (C6~C10)アリール
からなる群より選択され、
ここで、該アリール基が、1つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている、請求項1又は2記載の医薬組成物。 - 式(I)において、R2が、
- (C1~C20)アルキル、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択されるか、
又はR2及びR4が、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成している、請求項1~3のいずれか一項記載の医薬組成物。 - 式(I)において、R3が、1つ以上のハロゲン原子により場合により置換されている(C6~C10)アリールである、請求項1~4のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 式(I)において、R4が、Hであるか、又はR2及びR4が、それらを担持している炭素原子と共に、(C5~C6)シクロアルキル基を形成している、請求項1~5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 式(I)において、R1が、フェニル基であり及び/又はR2が、チエニル基であり、該フェニル基及びチエニル基が、場合により置換されている、請求項1~6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 式(I)において、
R1が、
- (C2~C20)アルキル、及び
- (C6~C10)アリール
からなる群より選択され、
ここで、該アルキル及びアリール基が、場合により置換されており、
R2が、
- (C1~C20)アルキル、及び
- 5~10員のヘテロアリール
からなる群より選択されるか、
又はR2及びR4が、それらを担持している炭素原子と共に、(C3~C10)シクロアルキル基を形成している、請求項1記載の医薬組成物。
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