JP2016537328A - 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月15日に出願された米国仮出願第61/891,260号、2014年3月17日に出願された同61/954,202号、2014年7月1日に出願された同62/019,597号、および2014年8月29日に出願された同62/043,694号の優先権を主張する。これらの出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第R01CA127306号、同R01CA127306−03S1号、同1P01CA95471−10号、および同5P50CA150964号による政府支援に基づいて行われた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
R1およびR3は、同じであるかまたは異なり、それぞれ:
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、かつ水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(sulfanamido)(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリール(arlyl)またはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R1がH、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつR5がブチルである場合は、R3は水素ではないか;またはR1がH、もしくは非置換フェニル、チオフェン、もしくはチアゾールであり、かつR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合は、R3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
R3は、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
それぞれR6およびR7は、同じであるまたは異なり、かつ水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R5がブチルである場合は、R3は水素ではないか;またはR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合は、R3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
R1およびR3は、同じであるかまたは異なり、それぞれ、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R1がH、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールでありかつR5がブチルである場合R3は水素ではない;またはR1がH、もしくは非置換フェニル、チオフェン、もしくはチアゾールでありかつR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合はR3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む15−PGDH阻害剤であってよい。
R3は、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(−CR=N(アリール)、R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、など)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R5がブチルである場合はR3は水素ではないか;またはR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合はR3は非置換フェニルではない]を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
R1およびR11は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
X10、X11、X12、X13、およびX14は独立に、NまたはCRcであり、ここでRcがHまたは直鎖、分枝、もしくは環式であり非置換または置換のC1−8アルキルであり、X11、X12、X13、およびX14の内の少なくとも1つがCRcであり;
Z2はO、S、CRaRbまたはNRaであり、ここでRaおよびRbが独立に、Hまたは直鎖、分枝、または環状であり非置換、または置換のC1−8アルキルである]
を有する化合物;および薬学的に許容可能なそれらの塩を含んでよい。
この実施例は、酵素15−プロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)(遺伝子HPGDによりコードされる)に関する4つの化合物の活性を説明する。化合物はSW033291、SW054384、SW124531、SW145753であり、次式:
15−PGDH阻害剤であるリード化合物SW033291の類似体の分析
この実施例はSW033291の一群の構造類似体に関するデータを提供する。インビトロアッセイにおける組換え型15−PGDHの酵素活性を阻害するための各化合物のIC50がデータとして提供される。特に指示がない限り、組換え型15−PGDHはヒト型である。
反応混合物を、100℃で30分間撹拌した。その後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、81%の単離収率で意図した生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.23(d、J=8.5Hz、1H)、8.09(dd、J=8.2、1.6Hz、2H)、7.89(d、J=2.1Hz、1H)、7.59−7.39(m、4H)、3.39−3.10(m、2H)、1.92−1.68(m、2H)、1.54−1.27(m、2H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。ESI−MS(m/z):332.1[M+H]+。
室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc:8/2)により精製し、意図した生成物を32%収率で得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.09−8.00(m、2H)、7.93(d、J=8.3Hz、1H)、7.69(d、J=8.3Hz、1H)、7.52−7.34(m、4H)、2.99(t、J=7.9Hz、2H)、1.77−1.63(m、2H)、1.53−1.38(m、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。ESI−MS(m/z):300.1[M+H]+。
反応混合物を−78℃でさらに1時間撹拌し、その後反応を停止させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、意図した生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.62−8.56(m、2H)、8.06−7.98(m、2H)、7.61−7.41(m、7H)、3.01(t、J=7.3、2H)、1.76−1.62(m、2H)、1.55−1.38(m、2H)、0.92(t、J=7.4Hz、3H)。ESI−MS(m/z):377.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):415.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):416.6[M+H]+。
LC/MSにより反応が不十分であることが示された。反応物をセライトを通して濾過し、DCMで洗浄後、減圧下で濾液を濃縮した。粗製混合物をDCM(2.3mL)に再溶解し、MnO2(5当量)を加えた。この溶液を室温で24時間撹拌し、セライトを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー(55%EtOAc、45%ヘキサン)で精製し、24%の単離収率を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.13(s、1H)、8.11−7.99(m、3H)、7.92(d、J=3.1Hz、1H)、7.75−7.62(m、2H)、7.51(d、J=3.2Hz、1H)、4.56(s、2H)、3.29(ddd、J=12.8、8.8、6.3Hz、1H)、3.11(ddd、J=12.8、8.9,6.9Hz、1H)、1.82−1.66(m、2H)、1.54−1.41(m、2H)、0.94(t、J=7.3Hz、3H)。ESI−MS(m/z):442.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.97(d、J=3.1Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.56(d、J=3.1Hz、1H)、4.57(d、J=13.3Hz、1H)、4.46(d、J=13.3Hz、1H)、3.05(hept、J=6.9Hz、1H)、2.57(s、3H)、1.38(d、J=7.1Hz、3H)、1.36(d、J=6.7Hz、3H)。ESI−MS(m/z):338.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):417.0[M+H]+。
SW033291および関連化合物による15−PGDH阻害のメカニズムの分析
下記実施例は、SW033291が15−PGDHを阻害する作用機序に関するデータを提供する。
SW033291の毒性の分析
表4は、SW033291の毒性を評価した対照またはSW033291処理群における、8〜12週齢雄FVBマウス群の特性をまとめたものである。試験各群当たりのマウスは6匹である。
骨髄機能に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、SW033291の骨髄機能に対する効果を示す。
放射線生存に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、全身照射を受けているマウスにおけるSW033291の効果の試験を示す。
部分肝切除後の肝臓再生に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、部分肝切除後のマウスにおける肝臓再生に対するSW033291の効果を評価する試験を示す。
アセトアミノフェン(タイレノール)過剰投与後の生存に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、致死用量の肝臓毒素アセトアミノフェン(タイレノール)に対する抵抗性の調節におけるSW033291の効果を示すデータを提供する。
デキストラン(dextan)硫酸ナトリウム(DSS)誘導大腸炎に対するSW033291の効果の分析
この実施例は、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)処理マウスにおける大腸炎の誘導の防止に対するSW033291の効果の試験からのデータを提供する。この試験では、8〜12週齢FVB雄マウスに2%DSSを含む飲料水を1〜7日目の間与え、その後、8日目から通常の飲料水に切り換え、22日目まで継続した。マウスを1日2回、125μg/200μlの、10%エタノール、5%クレモフォールEL、85%D5Wのビークル中のSW033291で5mg/kgにてIPにより処理し、また、これと対比してマウスをビークルのみで処理する。臨床スコア(体重、直腸出血、便の硬さ)を毎日記録し、内視鏡スコア(潰瘍数、粘膜肥厚、および血管パターン)を、8、11、15日目に評価する。結腸長、結腸重量、潰瘍数、潰瘍面積、および陰窩損傷の評価のために、マウスを、1、8、15および22日目に屠殺する。
骨髄移植後の生存に対するSW033291の効果の分析
図81は、骨髄移植を受け、さらに15−PGDH阻害剤SW033291を投与されたマウスにおける、向上した生存を示す。図81Aは、この試験の計画を示す。0日目に、マウスを11Gyの骨髄破壊的照射量で照射し、続けて、SW033291を5mg/kgにて、10%エタノール、5%クレモフォールEL、85%D5Wのビークル中、125μg/200μlの濃度で、1日2回、腹腔内の注射により投与した。対応する対照コホートはビークルのみの注射を受けた。1日目に、マウスは、100,000個の細胞、200,000個の細胞、または500,000個の細胞数のドナー骨髄の注入を受けた。図81Bは、100,000個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線の図を示す。図81Cは、200,000個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線の図を示す。図81Dは、500,000個のドナー細胞を移植されたマウスの生存曲線の図を示す。さらに図81Eは、試験30日目での試験における全マウスの生存データの表を示す。100,000個のドナー細胞を受けるマウスでは、全マウスが死亡しているが、SW033291処理マウスは約2倍の生存期間中央値を示している。200,000個のドナー細胞を受けるマウスでは、すべての対照マウスが12日目までに死亡した。対照的に、200,000個のドナー細胞とSW033291を受ける全てのマウスは、観察の30日で生存し、生着に成功した。500,000個のドナー細胞を受けるマウスでは、対照マウスは37.5%の死亡率を示し、一方、SW033291を受けるマウスは、この場合も、全て生存した。
15−PGDH阻害剤であるSW033291の異性体の活性の分析
図95は、SW033291の異性体を示す。上段に示すのは、スルホキシド(S=O基)はステレオジェニックであり、そのため、SW033291は2つの非相互変換異性体のラセミ混合物として存在するということである。これらの鏡像異性体は分取HPLCにより分離されて、異性体A(最初に溶出)および異性体B(2番目に溶出)として表される異性体が得られる。1cmのCheralcel−ODHカラムにより、ヘキサン中のイソプロパノールを使って鏡像異性体が分離される。代表的分析用HPLC結果を下段に示す。異性体Aは、主に左旋性の鏡像異性体[a]D=−97(c=0.22、アセトン)からなることが明らかになった。異性体Bは、主に右旋性の鏡像異性体[a]D=+95(c=0.22、アセトン)からなることが明らかになった。X線結晶解析法により、(−)異性体AはS異性体として、異性体Bは(R)異性体として帰属された(表1に示すとおり)。
SW033291の15−PGDHへのインシリコドッキングの分析
図99は、SW209415の15−PGDH結晶構造上への結合配置像を示す。このモデルは、SW209415上のスルホキシド部分が15−PGDHのTyr−151に配位することを示し、このTyr−151は15−PGDHの触媒活性に必要であり、かつ短鎖デヒドロゲナーゼファミリー全体で厳密に保存されている。さらに、SW209415のスルホキシドはSer−138にも配位し、このSer−138もまた15−PGDHの触媒活性に必要であり、かつ短鎖デヒドロゲナーゼファミリー全体で高度に保存されている。したがって、阻害剤のコア構造は、その触媒機能が15−PGDHのTyr−151に類似のチロシンおよび/またはSer−138に類似のセリンに依存する、任意の短鎖デヒドロゲナーゼと広範囲に相互作用し、これを阻害する可能性があることが推測される。
15−PGDH阻害剤であるリード化合物SW033291の類似体の分析
この実施例は、一群のSW033291の構造類似体に関するデータを提供する。提供されるデータは、レポーターを含むように操作され、化合物で処理された、3つの結腸癌細胞株、V9m、V503、およびLS174Tにおける、基礎レベルに対するルシフェラーゼ活性の増加%として報告される、15−PGDH−ルシフェラーゼ融合遺伝子レポーターの誘導のレベルを含む(すなわち、値は、100がベースラインレベルに対するルシフェラーゼ活性の2倍を示すスケールで記録される)。
図107は、SW209271〜SW209283の範囲の個別化合物名称を有するセット20と命名された、SW033291に構造的に関連する一連の13種の化合物の化学構造を示す。それぞれの化合物に対し、分子量、tPSA、およびCLogPも示されている。
Claims (79)
- 式(V):
R1およびR3は、同じであるかまたは異なり、それぞれ、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R1がH、非置換チオフェン、もしくは非置換チアゾールであり、かつR5がブチルである場合R3は水素ではない;またはR1がH、もしくは非置換フェニル、チオフェン、もしくはチアゾールであり、かつR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合R3は非置換フェニルではない]
を有する化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩。 - R2がNまたはCHである、請求項1に記載の化合物。
- R1が5〜6個の環原子を含む置換または非置換ヘテロシクリルである、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が置換または非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が置換または非置換チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、またはフェニルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボン酸(−CO2H)、カルボキシエステル(−CO2アルキル)およびカルボキサミド[−CON(H)(アルキル)もしくは−CO2N(アルキル)2]を含むカルボキシからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(V1)
R3は、
R2はNまたはCR7であり;
R4は、H、Cl、F、NH2、およびN(R6)2からなる群から選択され;
R5は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
それぞれR6およびR7は、同じであるかまたは異なり、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、5〜14個の環原子(この内、1〜6個の環原子は、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロアリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル、(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、
アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、スルホンアミド(Rは独立にH、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである−SO2NR2)、イミノ(Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなどである−CR=NH)、アルキルイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなどである、−CR=N(アルキル))、アリールイミノ(R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなどである、−CR=N(アリール))、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル(−[(CH2)nO]m)、ホスフェート、ホスフェートエステル[R=H、メチルまたはその他のアルキル基である−OP(O)(OR)2]、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の成分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の置換基であり;
R5がブチルである場合R3は水素ではない;またはR5がベンジルもしくは(CH2)n5(CH3)(n5=0〜5)である場合R3は非置換フェニルではない]を含む、請求項1に記載の化合物、および薬学的に許容可能なそれらの塩。 - R2がNまたはCHである、請求項8に記載の化合物。
- nが1である、請求項8または9のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、アルキル、またはカルボン酸(−CO2H)、カルボキシエステル(−CO2アルキル)およびカルボキサミド[−CON(H)(アルキル)もしくは−CO2N(アルキル)2]を含むカルボキシからなる群から選択される、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬組成物の調製における請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するための短鎖デヒドロゲナーゼ阻害剤としての請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 15−PGDH酵素の活性を阻害するための15−PGDH阻害剤としての請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記阻害剤が、約5nM〜約10nMの組換え型15−PGDHの濃度において1μM未満のIC50で、または好ましくは250nM未満のIC50で、またはより好ましくは50nM未満のIC50で、またはより好ましくは10nM未満のIC50で、またはより好ましくは5nM未満のIC50で組換え型15−PGDHの前記酵素活性を阻害する、請求項18または19のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が対象の組織に前記組織中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が局所組成物で提供される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が皮膚の色素沈着および/または発毛および/または脱毛抑制を促進および/または刺激するために、および/または皮膚の損傷または炎症を治療するために対象の皮膚に適用される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が創傷治癒、組織修復、および/または組織再生を促進するために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が口腔潰瘍、歯肉疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、血行障害、レイノー病、バージャー病、糖尿病性ニューロパチー、肺動脈高血圧、心臓血管疾患、および腎疾患の少なくとも1つを治療するために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がプロスタグランジン応答性疾患におけるプロスタノイドアゴニストの治療効果を増強する目的で前記アゴニストと組み合わせて対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が組織幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がドナー組織グラフト、ドナー骨髄グラフト、および/またはドナー造血幹細胞グラフトの適応度を高めるために組織グラフトドナー、骨髄グラフトドナー、および/または造血幹細胞ドナーに投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が対象中の幹細胞を増加させるために前記対象の骨髄に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がドナーグラフトとしての骨髄の適応度を高めるために対象の骨髄に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めるために対象の造血幹細胞の調製物に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めるために対象の末梢血造血幹細胞の調製物に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がドナーグラフトとしての幹細胞調製物の適応度を高めるために臍帯血幹細胞の調製物に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が移植に必要な臍帯血液の単位数を減らすために臍帯幹細胞の調製物に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が組織グラフト拒絶を緩和させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が組織および/または骨髄グラフト生着を高めるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または前記対象の骨髄の治療後に、骨髄グラフト生着を高めるために前記対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が前駆幹細胞グラフト、造血幹細胞グラフト、または臍帯幹細胞グラフトの生着を高めるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または前記対象の骨髄の治療後に、造血幹細胞グラフト、もしくは臍帯幹細胞グラフトの生着を高めるために前記対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が対象への移植に必要な臍帯血液の単位数を減らすために前記対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が他の治療または成長因子の投与を減らすために組織グラフト移植、骨髄移植、および/または造血幹細胞移植、または臍帯幹細胞移植のレシピエントに投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がグラフト拒絶を緩和させるために対象または対象の組織グラフトに投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がグラフト生着を高めるために対象または対象の組織グラフトに投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が放射線療法、化学療法、または免疫抑制療法による対象または前記対象の骨髄の治療後にグラフト生着を高めるために前記対象または前記対象の組織グラフトに投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が放射線への曝露の毒作用または致死作用に対する抵抗性を付与するために対象または対象の骨髄に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がシトキサンの毒作用、フルダラビンの毒作用、化学療法の毒作用、または免疫抑制療法の毒作用に対する抵抗性を付与するために対象または対象の骨髄に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が感染を減らすために対象または対象の骨髄に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が骨髄、造血幹細胞、または臍帯血を用いる造血細胞移植後に好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が化学療法剤投与または放射線療法後に好中球減少症の対象中の好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する好中球減少症、薬物誘発好中球減少症、自己免疫性好中球減少症、特発性好中球減少症、またはウイルス感染後の好中球減少症の対象中の好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が好中球減少症の対象中の好中球数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が骨髄、造血幹細胞、または臍帯血を用いる造血細胞移植後に血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が化学療法剤投与または放射線療法後に血小板減少症の対象中の血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、他の骨髄疾患に起因する血小板減少症、薬物誘発血小板減少症、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少症、またはウイルス感染後の血小板減少症の対象中の血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が血小板減少症の対象中の血小板数を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が骨髄、造血幹細胞、または臍帯血を用いる造血細胞移植後に、赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が化学療法剤投与または放射線療法後に貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄の障害に起因する貧血、薬物誘発貧血、免疫介在性貧血、慢性疾患の貧血、ウイルス感染後の貧血、原因不明の貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が貧血の対象中の赤血球数、またはヘマトクリット値、またはヘモグロビンレベルを増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が骨髄、造血幹細胞、または臍帯血を用いる造血細胞移植後に、骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が化学療法剤投与または放射線療法後に対象の骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が再生不良性貧血、脊髄形成異常症、骨髄線維症、その他の骨髄の障害、薬物誘発血球減少症、免疫性血球減少症、ウイルス感染後の血球減少症、または血球減少症の対象中の骨髄幹細胞を増加させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が血球減少症の存在下でサイトカインに対する反応性を高めるために対象に投与され、血球減少症が好中球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症および貧血のいずれかを含み;かつ15−PGDH阻害剤により増強される高い反応性を有するサイトカインがG−CSF、GM−CSF、EPO、IL−3、IL−6、TPO、TPO−RA(トロンボポエチン受容体アゴニスト)、およびSCFのいずれかを含む、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が放射線による肺毒性を減らすために対象または対象の骨髄に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が骨密度を増加させ、骨粗鬆症を治療し、骨折の治癒を促進し、または骨手術もしくは関節置換後の治癒を促進するために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が骨対骨移植、骨対人工物移植、歯科インプラント、および骨移植の治癒を促進するために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が腸中の幹細胞を増加させるために対象または対象の腸に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が腸中の幹細胞を増加させかつ放射線への曝露の毒作用もしくは致死作用、または化学療法による治療から生ずる毒作用、致死作用、もしくは粘膜炎作用に対する抵抗性を付与するために対象または対象の腸に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が放射線への曝露の毒作用もしくは致死作用、または化学療法による治療から生ずる毒作用、致死作用、もしくは粘膜炎作用に対する抵抗性を付与するために対象または対象の腸に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が大腸炎、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患の治療として対象または対象の腸に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が肝臓手術後に、生体肝提供後に、肝移植後に、または毒素による肝臓損傷後に肝臓再生を増進させるために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤がアセトアミノフェンおよび関連化合物を含む肝臓毒からの回復またはこれへの抵抗性を促進するために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が勃起不全を治療するために対象に投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記阻害剤が15−PGDHを発現する癌の成長、増殖、または転移の少なくとも1つを抑制するために投与される、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 細胞療法を必要としている対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項1〜16に記載の15−PGDH阻害剤を投与されたヒト造血幹細胞を含む調製物および/またはヒト造血幹細胞および請求項1〜16に記載の15−PGDH阻害剤を含む治療用組成物を投与することを含む方法。
- ヒト造血幹細胞を受けたおよび/または調製物および/または治療用組成物を受けた対象に請求項1〜16に記載の15−PGDH阻害剤を投与することをさらに含む、請求項128に記載の方法。
- 前記対象が急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、若年性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、重症再生不良性貧血、ファンコニー貧血、発作性夜間血色素尿症(PNH)、赤芽球癆、無巨核球形成/先天性血小板減少症、重症複合免疫不全症候群(SCID)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、β−サラセミアメジャー、鎌状赤血球症、ハーラー症候群、副腎白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、脊髄形成異常症、不応性貧血、慢性骨髄単球性白血病、原発性骨髄線維症、家族性赤血球貪食性リンパ細網症、固形腫瘍、慢性肉芽腫症、ムコ多糖症、またはダイアモンド・ブラックファン貧血である、請求項75に記載の方法。
- 虚血組織または虚血により損傷された組織に関連する少なくとも1つの症状の対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項1〜16に記載の15−PGDH阻害剤を投与されたヒト造血幹細胞を含む調製物および/またはヒト造血幹細胞および請求項1〜16に記載の15−PGDH阻害剤を含む治療用組成物を投与することを含む方法。
- 虚血が、急性冠症候群、急性肺傷害(ALI)、急性心筋梗塞(AMI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、動脈閉塞症、動脈硬化症、関節軟骨損傷、無菌性全身性炎症、アテローム動脈硬化性心血管疾患、自己免疫疾患、骨折、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、火傷、癌、心臓血管疾患、軟骨傷害、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘導神経障害、慢性感染症、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患(CAD)、重症虚血肢(CLI)、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、遅延性潰瘍治癒、遅延性創傷治癒、糖尿病(I型とII型)、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発虚血、播種性血管内凝固(DIC)、塞栓性脳虚血、移植片対宿主病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、虚血性血管疾患、高酸素損傷、低酸素、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、損傷腱、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血再灌流障害、裂傷、左主冠状動脈疾患、虚血肢、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、変形性関節症、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢血行障害(PAD)、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌、肺水腫、肺塞栓症、再構築障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、臓器移植、脊髄損傷、脳卒中、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作(TIA)、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓血管疾患、血管炎症性疾患、フォンヒッペル・リンダウ症候群、および組織または臓器への創傷の少なくとも1つと関連している、請求項78に記載の方法。
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