JP7426941B2 - 腎傷害を治療するための組成物および方法 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、２０１８年４月４日に出願された米国仮特許出願第６２／６５２，７６９号の優先権を主張し、その主題は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

急性腎傷害（ＡＫＩ）は、高い罹患率および死亡率（年間１７０万人の死亡）と関連する重要な臨床的問題である。様々な薬剤および動物モデルを使用するＡＫＩに関する予防戦略の開発にかなりの努力が向けられている。予防戦略における進歩にも関わらず、ＡＫＩのための特定の治療法はまだ開発されていない。

ＡＫＩの主な原因は、腎虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）に起因する低酸素症および酸化ストレスである。腎血流量（ＲＢＦ）における一時的な減少の期間中、不十分な酸素供給は腎外側髄質におけるエネルギー障害（ＡＴＰ枯渇）を引き起こし得、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）およびアポトーシスによる尿細管上皮細胞の傷害および死をもたらす。再灌流後の無酸素ラジカルによる炎症は、虚血性ＡＫＩの拡張期をもたらす。低酸素への耐性および酸化ストレスの低減は、虚血性ＡＫＩのための治療標的である。

本明細書で説明される実施形態は、腎虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）または急性腎傷害（ＡＫＩ）を予防、治療、またはその重症度を低減する組成物および方法に関する。ＩＲＩ前における対象への１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、腎ＰＧＥ２レベルを高め、腎血管拡張を誘発し、低酸素症に対する耐性を高めることができ、虚血性ＡＫＩに対する予防的および保護的効果をもたらすことが認められた。ＩＲＩ前における１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与はまた、腎血行動態を改善し、酸化ストレスの誘発を減少し、炎症の誘発を低減し、腎傷害の多数のマーカーを低下し、腎機能を維持した。したがって、いくつかの実施形態では、１５－ＰＤＧＨ活性を阻害する組成物および方法を使用して、それを必要とする対象におけるＩＲＩまたはＩＲＩと関連するＡＫＩを予防、治療、またはその重症度を低減することができる。

いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、腎虚血再灌流傷害と関連する急性腎傷害を予防または治療することができる。

いくつかの実施形態では、対象に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量は、対象の内因性腎ＰＧＥ２レベルを誘発するのに有効な量であり得る。

他の実施形態では、対象に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量は、腎血管拡張を誘発し、低酸素症に対する耐性を高め、腎血行動態を改善し、腎酸化ストレスを減少し、腎炎症を低減し、腎機能を維持するのに有効な量であり得る。

他の実施形態では、対象に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）およびＮＧＡＬレベルを低減し、髄質尿細管損傷を軽減し、髄質急性尿細管壊死（ＡＴＮ）およびアポトーシスを低減し、高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）および炎症性サイトカインの誘発の低減し、腎細動脈を調節する血管平滑筋細胞における腎ＥＰ４ ＰＧＥ２受容体およびＡ２Ａアデノシン受容体を誘発し、腎ｃＡＭＰ、ＡＭＰ、およびアデノシンレベルを増加し、かつ／またはクレアチニンおよびＫＩＭ－１の誘発を阻害するのに有効な量である。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は虚血再灌流傷害の前に対象に投与することができる。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、虚血再灌流傷害の約１分～約７２時間前、虚血再灌流傷害の約１０分～約４８時間前、または虚血再灌流傷害の約３０分～約３６時間前の範囲で投与される。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、虚血再灌流傷害の２時間前、８時間前、２４時間前、および２６時間前からなる群から選択される時間に投与され得る。

いくつかの実施形態では、虚血再灌流傷害は対象における腎臓移植などの臓器移植と関連する。

他の実施形態では、虚血再灌流傷害は心臓血管手術または敗血症と関連する。

いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は以下の式（Ｖ）を有する化合物を含むことができ、

式中、ｎは０～２であり、
Ｘ^６は独立してＮまたはＣＲ^ｃであり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^ｃは、各々独立して水素、置換または非置換Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、ヘテロアリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、－Ｓｉ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）_３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなど）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル、リン酸塩、リン酸エステル、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、それらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ^６とＲ^７が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
Ｕ^１はＮ、Ｃ－Ｒ^２、またはＣ－ＮＲ^３Ｒ^４であり、式中、Ｒ^２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ^１とＲ^２は結合して単環式または多環式環を形成し得、Ｒ^３とＲ^４は同一または異なり、各々がＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ^３またはＲ^４は不在であり得、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、約５ｎＭ～約１０ｎＭの組換え１５－ＰＧＤＨ濃度において、組換え１５－ＰＧＤＨの酵素活性を１μＭ未満のＩＣ_５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害することができる。

腎ＩＲＩにおける１５－ＰＧＤＨ阻害が腎傷害バイオマーカーのレベルを減少させることを表すプロットを示す。（Ａ）アラキドン酸プロスタグランジン生合成経路および１５－ＰＧＤＨ阻害剤の生物学的活性。（Ｂ）１５－ＰＧＤＨノックアウト（ＫＯ）および野生型（ＷＴ）マウス（群あたりｎ＝５）の腎臓組織における内因性ＰＧＥ２レベル。（Ｃ）ＳＷ０３３２９１による１５－ＰＧＤＨの薬理学的阻害は、２．５または５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１またはビヒクル（群あたりｎ＝５）の腹腔内注射後３時間での腎臓組織における内因性ＰＧＥ２レベルによって確証された。（Ｄ）５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１またはビヒクル（群あたりｎ＝５）の腹腔内注入後１および３時間での腎臓組織におけるＰＧＥ２レベル。（Ｅ～Ｇ）傷害時間による腎損傷。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＷＴまたはシャムとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＷＴまたはシャムとの比較、＊＊＊Ｐ＜０．００１対応するＷＴまたはシャムとの比較。（Ｈ）実験設定。マウスに両側腎虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）を行い、ビヒクル、ＳＷ０３３２９１、インドメタシン、外因性ＰＧＥ１、またはＰＧＥ２を腎ＩＲＩの１時間前、直後、および１２時間後に注射した。血清を２４時間の再灌流後に採取した。（Ｉ～Ｋ）ＮＧＡＬ、クレアチニン、およびＫＩＭ－１の血清レベル。腎機能は腎ＩＲＩ後のＰＯＤ１で評価した。各群の数は８～１１である。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊＊Ｐ＜０．００１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃Ｐ＜０．０５対応するシャムとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するシャムとの比較、^＃＃＃Ｐ＜０．００１対応するシャムとの比較。 １５－ＰＧＤＨ阻害が虚血性ＡＫＩを有するマウスにおける細胞死および炎症反応を改善することを表す画像およびプロットを示す。腎ＩＲＩの前後に、マウスにビヒクル、ＳＷ０３３２９１（５ｍｇ／ｋｇ）、またはインドメタシン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に３回注射した。評価は腎ＩＲＩ後のＰＯＤ１で行った。（Ａ）腎ＩＲＩの前後にビヒクル（ＩＲＩ－ｖｅｈｉｃｌｅ）、インドメタシン（ＩＲＩ－インドメタシン）、またはＳＷ０３３２９１（ＩＲＩ－ＳＷ０３３２９１）を注射したマウスの左（Ｌｔ）および右（Ｒｔ）腎臓の代表的な肉眼的外観。外側髄質における腎組織のうっ血を白抜き矢印で示す。（Ｂ）腎髄質の外側領域における尿細管傷害の代表的な画像（Ｈ＆Ｅ染色、倍率２００倍）。スケールバー、５００μｍ、拡大した画像のスケールバー、５０μｍ。（Ｃ）尿細管傷害スコアの統計分析（群あたりｎ＝２０）。（Ｄ）腎髄質の外側領域におけるアポトーシスの代表的な画像（ＴＵＮＥＬ染色、４００倍）。スケールバー、５００μｍ、拡大した画像のスケールバー、２５μｍ。（Ｅ）アポトーシスの統計分析（群あたりｎ＝２０）。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊＊Ｐ＜０．００１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃Ｐ＜０．０５対応するシャムとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するシャムとの比較。 １５－ＰＧＤＨ阻害が虚血性ＡＫＩを有するマウスにおける炎症反応を改善することを表すウエスタンブロットおよびプロットを示す。（Ａ）腎臓組織におけるＨＭＧＢ１（２９ｋＤａ）のウエスタンブロット（３回の実験の代表）。（Ｂ）腎臓組織におけるＨＭＧＢ１レベルの統計分析（群あたりｎ＝９）。リアルタイムＰＣＲによる炎症性サイトカインｍＲＮＡ（Ｃ～Ｅ）およびＥＬＩＳＡによるタンパク質レベル（Ｆ～Ｇ）。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃Ｐ＜０．０５対応するシャムとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するシャムとの比較。 １５－ＰＧＤＨ阻害がｃＡＭＰ／ＡＭＰシグナル化経路を介する外側髄質における腎血管拡張を誘発することを表す画像およびプロットを示す。血管拡張を定量化するため、外側髄質における内側細動脈領域をα－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）染色により同定した。（Ａ）腎髄質の外側領域における細動脈の代表的な画像（倍率４００倍）。拡大画像は、枠内領域を拡大したものである。（Ｂ）外側髄質の内側細動脈領域の統計分析。（Ｃ、Ｄ）腎臓組織におけるｃＡＭＰおよびＡＭＰレベルの統計分析。各群の数は１２～１８である。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃Ｐ＜０．０５対応するシャムとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するシャムとの比較。スケールバー、５００μｍ、拡大した画像のスケールバー、５０μｍ。 １５－ＰＧＤＨ阻害剤が外側髄質における腎細動脈中のＥＰ４受容体の発現を促進したことを表すプロットおよび画像を示す。（Ａ～Ｄ）リアルタイムＰＣＲによる腎臓組織におけるＥＰ受容体ｍＲＮＡレベルの統計分析。各群の数は６～１０である。（Ｅ）腎臓組織におけるＥＰ４（７３ｋＤａ）のウエスタンブロット（３回の実験の代表）。（Ｆ）腎臓組織におけるＥＰ４レベルの統計分析（群あたりｎ＝６）。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃Ｐ＜０．０５対応するシャムとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するシャムとの比較。（Ｇ）ＥＰ４（緑）、α－ＳＭＡ（赤）、およびＤＡＰＩ（青）染色した腎臓切片の代表的な共焦点顕微鏡画像。ＥＰ４陽性細胞が、腎細動脈外側髄質（矢印）におけるα－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）陽性細胞に認められる。＊は、外側髄質におけるα－ＳＭＡ陽性腎細動脈を示す。スケールバー：２５μｍ。 １５－ＰＧＤＨ阻害剤がアデノシン産生を促進し、外側髄質における腎細動脈中のＡ_２Ａ受容体の発現を上方調節したことを表すプロットおよび画像を示す。（Ａ）腎臓組織におけるアデノシンレベルの統計分析。（Ｂ）血清アデノシンレベルの統計分析。各群の数は６～１０である。（ｃ）腎臓組織におけるＡ_２Ａ（４５ｋＤａ）のウエスタンブロット（３回の実験の代表）。（Ｄ）腎臓組織におけるＡ_２Ａレベルの統計分析（群あたりｎ＝９）。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較。（Ｅ）Ａ_２Ａおよびα－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）染色した腎切片の代表的な共焦点顕微鏡画像。Ａ_２Ａ陽性細胞は、腎細動脈外側髄質（矢印）におけるα－ＳＭＡ陽性細胞中に認められる。＊は、外側髄質におけるα－ＳＭＡ陽性腎細動脈を示す。スケールバー：２５μｍ。 １５－ＰＧＤＨ阻害剤の前処理が腎ＩＲＩ後の腎機能障害を軽減することを表す図式およびプロットを示す。（Ａ）３つの異なる注入プロトコルにおける実験設定。マウスに、３つの異なる注入プロトコルに従って、ビヒクルまたはＳＷ０３３２９１（５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。腎機能は腎ＩＲＩ後のＰＯＤ１で評価した。（Ｂ～Ｄ）ＮＧＡＬ、クレアチニン、およびＫＩＭ－１の血清レベル。各群の数は９～１１である。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するシャムとの比較。 虚血性ＡＫＩにおけるＰＧＤＨ阻害剤による腎内血管拡張メカニズムを表す図式である。１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、虚血性ＡＫＩにおけるＰＧＥ２の分解を阻害することによって内因性ＰＧＥ２を増加する。内因性ＰＧＥ２はＥＰ４受容体を活性化することによって血管拡張を誘発する。ＥＰ４の活性化は、血管平滑筋細胞における細胞内サイクリックＡＭＰレベルを増加する。増加したｃＡＭＰは、アデノシン基質ＡＭＰに変換され、次に血管内アデノシンレベルを増加する。アデノシンは、Ａ_２Ａを活性化して血管拡張を誘発する。結果として、１５－ＰＧＤＨ阻害剤によって増加した内因性ＰＧＥ２は、ＥＰ４受容体を活性化し、アデノシンを増加して、腎臓内動脈の血管拡張を引き起こす。アルファベットによる略称、１５ＰＧＤＨ：１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ、Ａ_２Ａ：アデノシンＡ_２Ａ受容体、ＡＡ：ラキドン酸、ＡＤＯ：アデノシン、ＡＭＰ：アデノシン一リン酸、ｃＡＭＰ：環状アデノシン一リン酸、ＣＤ７３：エクト－５’－ヌクレオチダーゼ、ＣＯＸ２：シクロオキシゲナーゼ－２、ＥＰ４：プロスタグランジンＥ２受容体４、ｅＰＤＥ：細胞外ホスホジエステラーゼ、ＮＳＡＩＤ：非ステロイド性抗炎症薬、ＰＧＤＨ－ｉ：１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、ＰＧＥ２：プロスタグランジンＥ２、ＲＢＣ：赤血球。 他の血管拡張剤が腎臓保護効果を及ぼさなかったことを表す画像およびプロットを示す。腎臓の病理学的評価は、腎ＩＲＩ後のＰＯＤ１で実施した。マウスにビヒクル（ＩＲＩ－ビヒクル）、ＳＷ０３３２９１（ＩＲＩ－ＳＷ０３３２９１）、Ｅｇｌａｎｄｉｎ（ＩＲＩ－ＰＧＥ１）、または外因性ＰＧＥ２（ＩＲＩ－ＰＧＥ２）を腎ＩＲＩの前および後に注射した。（Ａ）腎髄質の外側領域における尿細管傷害の代表的な画像（Ｈ＆Ｅ染色、倍率２００倍）。（Ｂ）尿細管傷害スコアの統計分析。各群の数は２０である。データは平均±ＳＥＭである。＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ－ビヒクルとの比較。スケールバー、５０μｍ。 １５－ＰＧＤＨ阻害剤の前処理が虚血性ＡＫＩを有するマウスに抗炎症効果を及ぼしたことを表すプロットを示す。腎ＩＲＩの前または後に、マウスにビヒクル、ＳＷ０３３２９１（５ｍｇ／ｋｇ）、またはインドメタシン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に３回注射した。（Ａ～Ｃ）リアルタイムＰＣＲを腎ＩＲＩ後にＰＯＤ１で実施した。ＩＬ－２４、ＩＬ－１０、およびＩＬ－４のｍＲＮＡレベル。各群の数は９である。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩビヒクルとの比較。 １５－ＰＧＤＨ阻害剤の前処理が腎ＩＲＩ後にＰＧＥ２レベルの増加および腎障害を軽減することを表すプロットを示す。腎臓組織（Ａ）および血清（Ｂ）におけるＰＧＥ２レベル。（Ｃ、Ｄ）腎臓組織におけるＥＰ４およびＡ_２ＡｍＲＮＡレベル。（Ｅ）腎臓組織におけるＭＤＡレベル。（Ｆ～Ｈ）血清中のＮＧＡＬ、ＫＩＭ－１、およびクレアチニンレベル。各群の数は４～８である。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、＊＊Ｐ＜０．０１対応するＩＲＩ＿ビヒクルとの比較、^＃Ｐ＜０．０５対応するベースラインとの比較、^＃＃Ｐ＜０．０１対応するベースラインとの比較 １５－ＰＧＤＨ阻害剤による処置が非毒性であり腎ＩＲＩ後に回復を促進することを表すプロットを示す。（Ａ）毒性に関する実験設定。腎動脈を両側で３０分間クランプすることによって誘発された虚血性ＡＫＩ、それに続く再灌流。マウスにビヒクル、ＳＷ０３３２９１（５ｍｇ／ｋｇ）、またはインドメタシン（５ｍｇ／ｋｇ）を、７日間にわたって腎ＩＲＩの前および後に１日２回腹腔内注射した。（群あたりｎ＝１０）。（Ｂ、Ｃ）７日間にわたる生存曲線および体重。ＡＫＩ段階によって層別化された生存のカプラン・マイヤー分析。データは平均±ＳＥＭである。＊Ｐ＜０．０５対応するＢＩ３０＿ビヒクルとの比較。

以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は、ここに開示される主題の説明を容易にするために示される。

本明細書で使用されるとき、本説明および特許請求の範囲で使用される動詞「含む」およびその活用形は、その非限定的な意味で使用され、本単語に続く項目が含まれるが、特に言及されていない項目は除外されないことを意味する。本発明は、特許請求の範囲で説明されるステップ、要素、および／または試薬を好適に「含む」、「からなる」、または「本質的にからなる」ことができる。

さらに、特許請求の範囲はいかなる任意の要素も除外するように起草され得ることが留意される。そのため、本言明は特許請求要素の列挙、または「否定的な」制限の使用に関連して、「単独で」、「唯一の」などの排他的な用語の使用のための先行基準として機能することが意図されている。

「薬学的に許容される」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合い、健全な医学的判断の範囲内でこれらの意図された使用のために有効であることを意味する。

「薬学的に許容される塩」という用語は、塩基として機能する活性化合物を無機または有機の酸と反応させて塩を形成することによって得られるもの、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を含む。当業者はさらに酸付加塩が多くの既知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機または有機の酸との反応によって調製され得ることを認識するであろう。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、酸として機能する活性化合物を無機または有機の塩基と反応させて塩を形成することによって得られるもの、例えば、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸などの塩を含む。無機塩または金属塩の非限定的な例には、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム塩などが含まれる。

さらに、本明細書に記載される化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。
水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。

「溶媒和物」という用語は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子と、水がＨ_２Ｏとしてその分子状態を保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。

本明細書で説明される化合物および塩はいくつかの互変異性型で存在することができ、エノール型とイミン型、およびケト型とエナミン型、ならびにこれらの幾何異性体および混合物を含む。互変異性体は、溶液中に互変異性体の集合の混合物として存在する。固体の形態では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載されているとしても、本出願は、本化合物のすべての互変異性体を含む。互変異性体は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つである。この反応は、隣接する共役二重結合のスイッチを伴う水素原子の形式的な移行をもたらす。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨなどのいくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。

可能な様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般的に観察される。ケト－エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが発生する。

互変異性化は、塩基：１．脱プロトン化、２．非局在化アニオン（例えば、エノラート）の形成、３．アニオンの異なる位置でのプロトン化、酸：１．プロトン化、２．非局在化カチオンの形成、３．カチオンに隣接する別の位置での脱プロトン化、によって触媒作用を及ぼされ得る。

本明細書で使用されるとき、以下の用語は、別段の指定がない限り、以下の意味を有する。
「アミノ」は、－ＮＨ_２ラジカルを指す。
「シアノ」は、－ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨラジカルを指す。
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ_２ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。

「アルキル」または「アルキル基」は、１～１２個の炭素原子を有する完全に飽和した、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指し、単結合によって分子の残余に結合されている。１～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_１２アルキルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_１０アルキルであり、６個までの炭素原子を含むアルキルはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、５個までの炭素原子を含むアルキル基はＣ_１～Ｃ_５アルキルである。Ｃ_１～Ｃ_５アルキルはＣ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、およびＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルはＣ_１～Ｃ_５アルキルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルはＣ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルは前述の部分すべてを含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルキルも含む。Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、およびｎ－ドデシルが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は任意に置換され得る。

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、完全に飽和した、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指し、１～１２個の炭素原子を有する。Ｃ_１～Ｃ_１２アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレン、プロピニレン、Ｎ－ブチニレンなどが含まれる。アルキレン鎖は、単結合を介して残余の分子に、そして単結合を介してラジカル基に結合されている。分子の残余およびラジカル基とのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであることができる。本明細書で別段の定めがない限り、アルキレン鎖は任意に置換され得る。

「アルケニル」または「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルケニル基は単結合によって分子の残余に結合されている。２～１２個の任意の炭素原子数を含むアルケニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルケニル基はＣ_２～Ｃ_１２アルケニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルケニルはＣ_２～Ｃ_１０アルケニルであり、６個までの炭素原子を含むアルケニル基はＣ_２～Ｃ_６アルケニルであり、５個までの炭素原子を含むアルケニルはＣ_２～Ｃ_５アルケニルである。Ｃ_２～Ｃ_５アルケニルは、Ｃ_５アルケニル、Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３アルケニル、およびＣ_２アルケニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルはＣ_２～Ｃ_５アルケニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ_６アルケニルも含む。Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニルはＣ_２～Ｃ_５アルケニルおよびＣ_２～Ｃ_６アルケニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルケニルも含む。同様に、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルは前述のすべての部分を含むが、Ｃ_１１およびＣ_１２アルケニルも含む。Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルの非限定的な例には、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、および１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は任意に置換され得る。

「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニレンの非限定的な例には、エテン、プロペン、ブテンなどが含まれる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残余に、そして単結合を介してラジカル基に結合されている。分子の残余およびラジカル基とのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであることができる。本明細書で別段の定めがない限り、アルケニレン鎖は任意に置換され得る。

「アルキニル」または「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残余に結合されている。２～１２個の任意の炭素原子数を含むアルキニル基が含まれる。１２個までの炭素原子を含むアルキニル基はＣ_２～Ｃ_１２アルキニルであり、１０個までの炭素原子を含むアルキニルはＣ_２～Ｃ_１０アルキニルであり、６個までの炭素原子を含むアルキニル基はＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、５個までの炭素原子を含むアルキニルはＣ_２～Ｃ_５アルキニルである。Ｃ_２～Ｃ_５アルキニルは、Ｃ_５アルキニル、Ｃ_４アルキニル、Ｃ_３アルキニル、およびＣ_２アルキニルを含む。Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルはＣ_２～Ｃ_５アルキニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ_６アルキニルも含む。Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニルはＣ_２～_５アルキニルおよびＣ_２～Ｃ_６アルキニルについて前述されたすべての部分を含むが、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキニルも含む。同様に、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニルは前述されたすべての部分を含むが、Ｃ_１１およびＣ_１２アルキニルも含む。Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は任意に置換され得る。

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、２～１２個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニレンの非限定的な例には、エチニレン、プロパルギレンなどが含まれる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残余に、そして単結合を介してラジカル基に結合されている。分子の残余およびラジカル基とのアルキニレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介したものであることができる。本明細書において別段の記載がない限り、アルキニレン鎖は任意に置換され得る。

「アルコキシ」は、式－ＯＲ_ａのラジカルを指し、Ｒ_ａは１～１２個の炭素原子を含む、上記で定義されたアルキル、アルケニル、またはアルケニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシ基は任意に置換され得る。

「アルキルアミノ」は、式－ＮＨＲ_ａまたは－ＮＲ_ａＲ_ａを指し、各Ｒ_ａは独立して１～１２個の炭素原子を含む上記で定義されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルキルアミノ基は任意に置換され得る。

「アルキルカルボニル」は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ部分を指し、Ｒ_ａは上記で定義されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルである。アルキルカルボニルの非限定的な例は、メチルカルボニル（「アセタール」）部分である。アルキルカルボニル基は、「Ｃ_ｗ～Ｃ_ｚアシル」とも呼ばれ、ｗおよびｚは上記で定義されるＲ_ａにおける炭素数の範囲を示す。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_１０アシル」は上記で定義されるアルキルカルボニル基を指し、Ｒ_ａはＣ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、またはＣ_２～Ｃ_１０アルキニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アルキルカルボニル基は任意に置換され得る。

「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、アリールラジカルは単環式、二環式、三環式または四環式環系であることができ、融合または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには限定されないが、フェニル（ベンゼン）、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから派生するアリールラジカルが含まれる。本明細書で別段の記載がない限り、用語「アリール」は、任意に置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。

「アラルキル」または「アリールアルキル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されたアルキレン基であり、Ｒ_ｃは上記で定義された１つ以上のアリールラジカルである。アラルキル基には、限定されないが、ベンジル、ジフェニルメチルなどが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキル基は任意に置換され得る。

「アラルケニル」または「アリールアルケニル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されたアルケニレン基であり、Ｒ_ｃは上記で定義された１つ以上のアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アラルケニル基は任意に置換され得る。

「アラルキニル」または「アリールアルキニル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｃを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されたアルキニレン基であり、Ｒ_ｃは上記定義された１つ以上のアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、アラルキニル基は任意に置換され得る。

「カルボシクリル」、「炭素環式環」、または「炭素環」は環構造を指し、環を形成する原子は各々炭素である。炭素環式環は、環内に３～２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環式環には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。本明細書で定義されるシクロアルケニルおよびシクロアルキニル。本明細書において別段の記載がない限り、カルボシクリル基は任意に置換され得る。

「シクロアルキル」は炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素ラジカルを指し、融合、架橋、またはらせん環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余に結合されている。単環式シクロアルキルラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。本明細書で具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は任意に置換され得る。

「シクロアルケニル」は炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素ラジカルを指し、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、融合、架橋、またはらせん環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余に結合されている。単環式シクロアルケニルラジカルには、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロセテニルなどが含まれる。多環式シクロアルケニルラジカルには、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなどが含まれる。本明細書で別段の記載がない限り、シクロアルケニル基は、任意に置換され得る。

「シクロアルキニル」は、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素ラジカルを指し、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、融合、架橋、またはらせん環系を含むことができ、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残余に結合されている。単環式シクロアルキニル基には、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれる。本明細書で具体的に別段の記載がない限り、シクロアルキニル基は、任意に置換され得る。

「シクロアルキルアルキル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｄのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒ_ｄは上記で定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキルアルキル基は任意に置換され得る。

「ハロアルキル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。本明細書で別段の記載がない限り、ハロアルキル基は、任意に置換され得る。

「ハロアルケニル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルケニルラジカルを指し、例えば、１－フルオロプロペニル、１，１－ジフルオロブテニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルケニル基は、任意に置換され得る。

「ハロアルキニル」は、上記で定義される１つ以上のハロラジカルによって置換されている、上記で定義されるアルキニルラジカルを指し、例えば、１－フルオロプロピニル、１－フルオロブチニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、ハロアルキニル基は任意に置換され得る。

「ヘテロシクリル」、「複素環式環」、または「複素環」は、２～１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子からなる安定な３～２０員非芳香族、部分的に芳香族、または芳香族環ラジカルを指す。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、以下で定義されるヘテロアリールが含まれる。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり得、融合、架橋、およびらせん環系を含み得、ヘテロシクリルラジカルにおける窒素、炭素、または硫黄原子は任意に酸化され得、窒素原子は任意に四級化され得、ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和され得る。そのようなヘテロシクリルラジカルの例には、限定されないが、アジリジニル、オエクスタニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ピリジン－オンなどが挙げられる。単結合による分子の残余とのヘテロシクリル、複素環式環、または複素環の結合点は、環員原子を介しており、炭素または窒素であることができる。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は任意に置換され得る。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｅのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルキレン基であり、Ｒ_ｅは上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意に置換され得る。

「ヘテロシクリルアルケニル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｅのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルケニレン基であり、Ｒ_ｅは上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルケニル基は、任意に置換され得る。

「ヘテロシクリルアルキニル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｅのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルキニレン基であり、Ｒ_ｅは上記で定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキニル基は任意に置換され得る。

「Ｎ－ヘテロシクリル」は少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されるヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残余とのヘテロシクリルラジカルの結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介している。本明細書において別段の記載がない限り、Ｎ－ヘテロシクリル基は任意に置換され得る。

「ヘテロアリール」は、環員として、１～１３個の炭素原子および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子を含む５～２０員環系ラジカルを指す。本発明の目的のため、ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式環系であることができ、融合または架橋環系を含むことができ、ヘテロ原子環員を含む少なくとも１つの環は芳香族である。ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄は、任意に酸化され得、窒素原子は任意に四級化され得る。例には、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾロピリジン、キナゾリニル、キノキサリンイル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は任意に置換され得る。

「Ｎ－ヘテロアリール」は少なくとも１個の窒素を含む上記で定義されるヘテロアリールラジカルを指し、分子の残余とのヘテロアリールラジカルの結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介している。本明細書において別段の記載がない限り、Ｎ－ヘテロアリール基は任意に置換され得る。

「ヘテロアリールアルキル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｆのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒ_ｆは上記で定義されるヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意に置換され得る。

「ヘテロアリールアルケニル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｆのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルケニレン鎖であり、Ｒ_ｆは上記で定義されるヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルケニル基は、任意に置換され得る。

「ヘテロアリールアルキニル」は式－Ｒ_ｂ－Ｒ_ｆのラジカルを指し、Ｒ_ｂは上記で定義されるアルキニレン鎖であり、Ｒ_ｆは上記で定義されるヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリールアルキニル基は任意に置換され得る。

「チオアルキル」は－ＳＲ_ａのラジカルを指し、Ｒ_ａは１～１２個の炭素原子を含む上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルラジカルを指す。本明細書において別段の記載がない限り、チオアルキル基は任意に置換され得る。

本明細書で使用される用語「置換された」は、上記の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニルなど）のいずれかを意味し、少なくとも１つの水素原子が非水素原子との結合によって置換されており、限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基におけるケイ素原子、および様々な他の基における他のヘテロ原子が挙げられる。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子と高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置換されている上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換された」は、１つ以上の水素原子が－ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｈ、－ＮＲ_ｇＳＯ_２Ｒ_ｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＯＲ_ｇ、－ＳＲ_ｇ、－ＳＯＲ_ｇ、－ＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＯＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＳＯ_２ＯＲ_ｇ、＝ＮＳＯ_２Ｒ_ｇ、および－ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈによって置換されている上記の基のいずれかを含む。「置換された」はまた、１つ以上の水素原子が－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｇＲ_ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｒ_ｇ、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＮＲ_ｇＲ_ｈによって置換されている上記の基のいずれかを意味する。前述において、Ｒ_ｇおよびＲ_ｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、１個以上の水素原子がアミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基との結合によって置換されている上記の基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々はまた、任意に上記置換基のうちの１つ以上によって任意に置換され得る。

本明細書で使用されるとき、記号「

」（以下、「付着結合点」と呼ぶことができる）は、２つの化学物質の間の付着点である結合を示し、そのうちの１つは付着結合点に付着しているように示され、他の１つは付着結合点に付着しているようには示されない。例えば、「

」は、化学物質「Ａ」が付着結合点を介して別の化学物質に結合されていることを示す。さらに、図示されていない化学物質との特定の付着点は、推論によって特定することができる。たとえば、化合物

は、ここでＸは「

」であり、付着結合点は、Ｘがフッ素に対するオルト位置でフェニル環に結合していると示される結合であると推測される。

「非経口投与」および「非経口で投与される」という語句は、当該技術分野で認識されている用語であり、注射などの経腸および局所投与以外の投与方法が含まれ、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されない。

「治療する」という用語は、当該技術分野で認識されており、対象の疾患、障害または病態を阻害すること、例えば、その進行を妨げること、および、疾患、障害または病態を緩和すること、例えば、疾患、障害および／または病態の退行を引き起こすことを含む。疾患または病態の治療には、根底にある病態生理学が影響を受けていないとしても、特定の疾患または病態の少なくとも１つの症状を改善することが含まれる。

「予防する」という用語は、当該技術分野で認識されており、疾患、障害、および／または病態に罹患しやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない、疾患、障害、または病態が対象で起こるのを止めることを含む。疾患に関連する病態を予防することは、疾患が診断された後であるが病態が診断される前に、その病態の発生を止めることを含む。

主題の方法によって治療される「患者」、「対象」、または「宿主」は、哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などのヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味することがある。したがって、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であってもよい。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。したがって、成人および新生児の対象、ならびに胎児は、男性または女性に関わらず、カバーされることが意図されている。一態様では、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または障害に苦しんでいる対象を指す。

「予防的」または「治療的」治療という用語は当該技術分野で認識されており、１つ以上の対象組成物の宿主への投与を含む。それが望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない病態）の臨床症状の前に投与される場合、治療は予防的である、すなわちそれは望ましくない病態の発症から宿主を保護する。一方で、望ましくない病態の症状の後に投与される場合、治療は治療的である（すなわち、既存の望ましくない病態またはその副作用を軽減、改善、または安定させることを目的とする）。

「治療薬」、「薬物」、「薬剤」および「生物活性物質」という用語は、当該技術分野で認識されており、病気や病態を治療するために、患者または対象の局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質である分子および他の薬剤を含む。この用語には、その薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれるがこれらに限定されない。このような薬剤は、酸性、塩基性、または塩であってもよく、それらは、中性分子、極性分子、または水素結合が可能な分子複合体であり得、それらは、患者または対象に投与されたときに生物学的に活性化されるエーテル、エステル、アミドなどの形態のプロドラッグであり得る。

「治療有効量」または「薬学的有効量」という句は、当該技術分野で認識されている用語である。特定の実施形態では、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比でいくつかの所望の効果をもたらす治療薬の量を指す。特定の実施形態では、この用語は、特定の治療レジメンの標的を排除、低減または維持するために必要なまたは十分な量を指す。有効量は、治療されている疾患または病態、投与されている特定の標的化構築体、対象のサイズ、または疾患または病態の重症度などの要因に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定することができる。特定の実施形態では、インビボでの使用のための治療薬の治療的有効量はおそらく多くの要因に依存し、ポリマーの化学的および物理的特性に部分的に依存するポリマーマトリックスからの薬剤の放出速度、薬剤の独自性、投与の方式および方法、薬剤に加えてポリマーマトリックスに組み込まれる任意の他の材料が含まれる。

「ＥＤ５０」という用語は当該技術分野で認められている。特定の実施形態では、ＥＤ５０はその最大反応または効果の５０％をもたらす薬剤の用量、あるいは、試験対象または調製物の５０％で所定の反応をもたらす用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は当該技術分野で認められている。特定の実施形態では、ＬＤ５０は試験対象の５０％に致死性である薬剤の用量を意味する。「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を指す当該技術分野で認識されている用語である。

用語「ＩＣ_５０」または「最大阻害濃度の半分」は、生物学的プロセス、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボ核タンパク質などを含むプロセスの構成要素の５０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬剤）の濃度を指すことが意図されている。

「任意の」または「任意に」とは、後で説明する状況が発生する場合と発生しない場合があるため、説明には状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換された」という語句は、非水素置換基が所与の原子上に存在してもまたはしなくてもよいことを意味し、したがって、この記載は非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含む。

本明細書全体を通じて、組成物が特定の構成要素を有する、含む、または含むと記載されている場合、組成物はまた、列挙された構成要素から本質的に構成されるか、または構成されることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む、または包含するものとして記載されている場合、プロセスはまた、列挙された処理工程から本質的に構成されるか、または構成される。さらに、本明細書に記載の組成物および方法が実施可能である限り、工程の順序または特定の操作を実行するための順序は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または操作を同時に実行することができる。

本明細書で使用されるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に指示がない限り、重量による。

「遺伝子発現」または「タンパク質発現」という用語は、試料中に存在する遺伝子転写物またはタンパク質の量に関する任意の情報、ならびに遺伝子またはタンパク質が生成される、あるいは蓄積または分解されている割合に関する情報（例えば、レポーター遺伝子データ、核流出実験のデータ、パルス追跡データなど）を含む。特定の種類のデータは、遺伝子およびタンパク質発現の両方に関連するとみなされる得る。例えば、細胞におけるタンパク質レベルは、タンパク質のレベルならびに転写のレベルの反映であり、そのようなデータは「遺伝子またはタンパク質発現情報」という語句によって含まれることが意図されている。そのような情報は、単位のない測定において、細胞あたりの量、コントロール遺伝子またはタンパク質に対する量などの形態で与えられ得、「情報」という用語は、表現の任意の特定の手段に限定されるものではなく、関連情報を提供する任意の表現を意味することが意図されている。「発現レベル」という用語は、遺伝子またはタンパク質発現データに反映される、またはそれから導き出せる量を指し、データが遺伝子転写物蓄積またはタンパク質蓄積あるいはタンパク質合成率などに向けられているかに関わらない。

「健常な」および「正常な」という用語は、本明細書では互換的に使用され、（少なくとも検出の限界まで）疾患病態がない対象または特定の細胞または組織を指す。

「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、および適切な場合にはリボ核酸（ＲＮＡ）などのポリヌクレオチドを指す。本用語はまた、ヌクレオチドアナログから作製されるＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかのアナログ、ならびに説明されている実施形態に適用可能な場合、一本鎖（センスまたはアンチセンスなど）および二本鎖ポリヌクレオチドを含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「核酸」は阻害性核酸を指す。阻害性核酸化合物のいくつかのカテゴリーには、アンチセンス核酸、ＲＮＡｉ構築体、および触媒性核酸構築体が含まれる。そのようなカテゴリーの核酸は、当該技術分野でよく知られている。

本明細書で説明される実施形態は、腎虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）または急性腎傷害（ＡＫＩ）を予防、治療、またはその重症度を低減する組成物および方法に関する。虚血再灌流傷害前における対象への１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与は、腎ＰＧＥ２レベルを高め、腎血管拡張を誘発し、低酸素症に対する耐性を高めることができ、虚血性急性腎傷害に対する予防的および保護的効果をもたらすことが認められた。ＩＲＩ前における１５－ＰＧＤＨ阻害剤の投与は腎血行動態を改善し、酸化ストレスの誘発を減少し、炎症の誘発を低減し、腎傷害の多数のマーカーを低下し、腎機能を維持した。有利には、内因性腎ＰＧＥ２を生成する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の対象への全身投与は、ＰＧＥ１またはＰＧＥ２の全身投与よりも大きな有効性を示した。

したがって、いくつかの実施形態では、１５－ＰＤＧＨ活性を阻害する組成物および方法を使用して、それを必要とする対象における虚血再灌流傷害または虚血再灌流傷害と関連する急性腎傷害を予防、治療、またはその重症度を低減することができる。

特定の実施形態では、対象は急性腎傷害ネットワーク（ＡＫＩＮ）基準またはリスク／傷害／不全／喪失／ＥＳＲＤ（ＲＩＦＬＥ）基準に基づいてＡＫＩを有するとして特定されている。

別の実施形態では、対象は健常なコントロール対象と比較して、血清クレアチニン、血漿クレアチニン、尿クレアチニン、または血中尿素窒素（ＢＵＮ）の上昇したレベルを有するとして特定されている。

別の実施形態では、対象は健常なコントロール対象と比較して、血清または尿好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、血清または尿インターロイキン－１８、血清または尿シスタチンＣ、あるいは尿ＫＩＭ－１の上昇したレベルを有するとして特定されている。

いくつかの実施形態では、急性腎傷害は虚血性急性腎傷害である。一実施形態では、対象は有効循環血液量が減少しているとして特定されているヒトである。一実施形態では、対象は血管内容量の減少（例えば、出血、胃腸損失、腎損失、皮膚および粘膜損失、ネフローゼ症候群、肝硬変、または毛細血管漏出に起因する）を有するとして特定されている。一実施形態では、対象は低下した心拍出量（例えば、心原性ショック、心膜疾患、うっ血性心不全、心臓弁膜症、肺疾患、または敗血症に起因する）を有するとして特定されている。一実施形態では、対象は全身性血管拡張（例えば、肝硬変、アナフィラキシー、または敗血症によって生じた）を有するとして特定されている。一実施形態では、対象は腎血管収縮（例えば、早期敗血症、肝腎症候群、急性高カルシウム血症、薬物、または放射線造影剤によって生じた）を有するとして特定されている。

いくつかの実施形態では、急性腎傷害は腎毒性急性腎傷害である。一実施形態では、ヒト対象は腎毒素に曝露されている。例えば、腎毒素は、抗生物質（例えば、アミノグリコシド）、化学療法剤（例えば、シスプラチナ）、カルシニューリン阻害剤、アンホテリシンＢ、および放射線造影剤からなる群から選択される腎毒性薬剤であり得る。別の例では、腎毒素は違法薬物または重金属であり得る。

特定の実施形態では、対象は外傷または挫傷を経験している。

特定の実施形態では、対象は臓器移植手術（例えば、腎臓移植手術または心臓移植手術）を受けることになっているか、または受けたことがある。

特定の実施形態では、対象は低灌流を伴う手術を受けることになっているか、または受けたことがある。

特定の実施形態では、対象は心臓胸部手術または血管手術を受けることになっているか、または受けたことがある。

特定の実施形態では、対象は膀胱の正常な排出を妨げる薬剤（例えば、抗コリン作用薬）を受けることになっているか、または受けたことがある。

特定の実施形態では、対象は良性前立腺肥大または癌（例えば、前立腺癌、卵巣癌、または結腸直腸癌）を有する。

特定の実施形態では、対象は腎臓結石を有する。

特定の実施形態では、対象は閉塞した尿道カテーテルを有する。

特定の実施形態では、対象は結晶尿を生じるまたはもたらす薬剤、ミオグロビン尿症を生じるまたはもたらす薬剤、あるいは膀胱炎を生じるまたはもたらす薬剤を服用したことがある。

本明細書で説明される他の実施形態は、対象における傷害から腎臓を保護するための方法に関する。本方法は、対象に１５－ＰＧＤＨ阻害剤の有効量を投与して、対象の腎臓を傷害から保護することを含む。いくつかの実施形態では、対象は虚血性または腎毒性の損傷に曝されている、または曝されることになる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は酸化的損傷（例えば、活性酸素または窒素種などのフリーラジカルによる）に曝されている。

なおさらなる実施形態は、ヒト対象の腎臓を移植の際に急性腎傷害から保護するための方法に関する。本方法は、対象に１５－ＰＧＤＨ阻害剤の有効量を投与して、対象の腎臓を傷害から保護することを含む。特定の実施形態では、本方法はさらにヒト対象に１５－ＰＧＤＨ阻害剤の１回以上の用量を臓器移植の前および／または後（例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、４８、７２、９６、１６８時間、または１週間、２週間、３週間、または１か月）に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、腎虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）または急性腎傷害（ＡＫＩ）を予防、治療、またはその重症度を低減するのに使用される可能性がある１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、推定的阻害剤化合物が１５－ＰＧＤＨを発現する細胞に適用されて、１５－ＰＧＤＨ活性に対する機能的効果が決定されるアッセイを使用して特定することができる。可能性ある阻害剤によって処理された１５－ＰＧＤＨを含む試料またはアッセイは、阻害剤を伴わないコントロール試料を比較して効果の程度を試験する。コントロール試料（モジュレータで未処理）は、１００％の相対的な１５－ＰＧＤＨ活性値が割り当てられる。１５－ＰＧＤＨの阻害は、コントロールと比較して１５－ＰＧＤＨ活性値が約８０％、任意に５０％または２５％、１０％、５％、もしくは１％であるときに達成される。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤として試験される薬剤は、任意の小さい化学分子または化合物であり得る。一般的に、試験化合物は小さい化学分子、天然産物、またはペプチドである。アッセイは、アッセイステップを自動化し、任意の都合の良い供給源から化合物をアッセイに用意することによって、大規模な化学ライブラリーをスクリーニングするように設計され、一般的には並行して実施される（例えば、ロボットアッセイにおけるマイクロタイタープレートでのマイクロタイターフォーマットにおいて）。

いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｉ）を有する化合物を含むことができ、

式中、ｎは０～２であり、
Ｙ^１、Ｙ^２、およびＲ^１は同一または異なり、各々、水素、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５～１４の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたＣ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファナミド（－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２でＲは独立してＨ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍ）、リン酸塩、リン酸エステル［－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２でＲ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル］、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、
Ｙ^１とＹ^２が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
Ｕ^１はＮ、Ｃ－Ｒ^２、またはＣ－ＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、
Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ^１とＲ^２は結合して単環式または多環式環を形成し得、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なり、各々Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ^３またはＲ^４は不在であり得、
Ｘ^１およびＸ^２は独立してＮまたはＣであり、Ｘ^１および／またはＸ^２がＮであるとき、Ｙ^１および／またはＹ^２はそれぞれ存在せず、
Ｚ^１はＯ、Ｓ、ＣＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１～８アルキルであり、直鎖、分岐、または環状であり、非置換または置換であり、
あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）を有する化合物を含むことができ、

式中、ｎは０～２であり、
Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、およびＸ^７は独立してＮまたはＣＲ^ｃであり、
Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^ｃは独立して、水素、置換または非置換Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５～１４の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたＣ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファナミド（－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２でＲは独立してＨ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍ）、リン酸塩、リン酸エステル［－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２でＲ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル］、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ_６とＲ_７が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
Ｕ^１はＮ、Ｃ－Ｒ^２、またはＣ－ＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ_１とＲ_２は結合して単環式または多環式環を形成し得、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なり、各々Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ^３またはＲ^４は不在であり得、
Ｚ^１はＯ、Ｓ、ＣＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１～８アルキルであり、直鎖、分岐、または環状であり、非置換または置換であり、
あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。

さらに他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は以下の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を有する化合物を含むことができ、

式中、ｎは０～２であり、
Ｘ^６は独立してＮまたはＣＲ^ｃであり、
各Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^ｃは独立して、水素、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５～１４の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたＣ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファナミド（－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２でＲは独立してＨ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍ）、リン酸塩、リン酸エステル［－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２でＲ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル］、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ_６とＲ_７が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
Ｕ^１はＮ、Ｃ－Ｒ^２、またはＣ－ＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ_１とＲ_２は結合して単環式または多環式環を形成し得、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なり、各々Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ^３またはＲ^４は不在であり得、
Ｚ^１はＯ、Ｓ、ＣＲ^ａＲ^ｂまたはＮＲ^ａであり、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立してＨまたはＣ_１～８アルキルであり、直鎖、分岐、または環状であり、非置換または置換であり、
あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、分岐、直鎖、または環状アルキルからなる群から選択され、

ｎ_２＝０～６であり、ＸはＣＦ_ｙＨ_ｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌ_ｙＨ_ｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ^７１、ＯＲ^７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^７３）_２、

（ｎ_３＝０～５、ｍ＝１～５）、および

（ｎ_４＝０～５）のいずれかである。

他の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して以下のうちの１つであり得、

各 Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、Ｒ^６６、Ｒ^６７、Ｒ^６８、Ｒ^６９、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、およびＲ^７４は同一または異なり、独立して、水素、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５～１４の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたＣ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファナミド（－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２でＲは独立してＨ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍ）、リン酸塩、リン酸エステル［－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２でＲ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル］、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水溶性を改善する基、例えば、リン酸エステル（－ＯＰＯ_３Ｈ_２）、リン酸エステルに結合したフェニル環（－ＯＰＯ_３Ｈ_２）、１つ以上のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、あるいはそのような基で置換されたアリールまたはヘテロアリール環であることができる。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（Ｖ）を有する化合物を含むことができ、

式中、ｎは０～２であり、
Ｘ^６は独立してＮまたはＣＲ^ｃであり、
各Ｒ^１、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^ｃは各々独立して、水素、置換または非置換のＣ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５～１４の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたＣ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファナミド（－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２でＲは独立してＨ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍ）、リン酸塩、リン酸エステル［－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２でＲ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル］、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｒ_６とＲ_７が結合して単環式または多環式環を形成し得、環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり、
Ｕ^１はＮ、Ｃ－Ｒ^２、またはＣ－ＮＲ^３Ｒ^４であり、Ｒ^２はＨ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ_１とＲ_２は結合して単環式または多環式環を形成し得、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なり、各々Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ_２）_ｎ１ＯＲ’（ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ_３、ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２Ｘ、（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＯＯＲ’（Ｒ’はＨまたは低級アルキル基）からなる群から選択され、Ｒ^３またはＲ^４は不在であり得、
ならびにその薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、分岐、直鎖、または環状アルキルからなる群から選択され、

、ｎ_２＝０～６であり、ＸはＣＦ_ｙＨ_ｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌ_ｙＨ_ｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ^７１、または^７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ^７３）_２、

（ｎ_３＝０～５、ｍ＝１～５）、および

（ｎ_４＝０～５）のいずれかである。

他の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は、各々独立して、以下のうちの１つであり得、

各Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^４８、Ｒ^４９、Ｒ^５０、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、Ｒ^５６、Ｒ^５７、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、Ｒ^６６、Ｒ^６７、Ｒ^６８、Ｒ^６９、Ｒ^７０、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、およびＲ^７４は同一または異なり、独立して、水素、置換または非置換Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_２０アリール、５～６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル（環原子のうちの１～３個は独立してＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、５～１４の環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリル（環原子のうちの１～６個は独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）、Ｏ、およびＳから選択される）、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキル、ハロ、シリル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１～Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボニル（－ＣＯ－アルキル）およびＣ_６～Ｃ_２０アリールカルボニル（－ＣＯ－アリール）を含む）、アシルオキシ（－Ｏ－アシル）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルコキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールカルボナト（－Ｏ－（ＣＯ）－Ｏ－アリール）、カルボキシ（－ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（－ＣＯＯ^－）、カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル－カルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル））、アリールカルバモイル（－（ＣＯ）－ＮＨ－アリール）、チオカルバモイル（－（ＣＳ）－ＮＨ_２）、カルバミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－ＮＨ_２）、シアノ（－ＣＮ）、イソシアノ（－Ｎ^＋Ｃ^－）、シアナト（－Ｏ－ＣＮ）、イソシアナト（－Ｏ－Ｎ^＋＝Ｃ^－）、イソチオシアナト（－Ｓ－ＣＮ）、アジド（－Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ^－）、ホルミル（－（ＣＯ）－Ｈ）、チオホルミル（－（ＣＳ）－Ｈ）、アミノ（－ＮＨ_２）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、ヒドロキシルによって置換されたＣ_１～Ｃ_２４アルキルアミノ、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールアミノ、Ｃ_２～Ｃ_２４アルキルアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アルキル）、Ｃ_６～Ｃ_２０アリールアミド（－ＮＨ－（ＣＯ）－アリール）、スルファナミド（－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２でＲは独立してＨ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである）、イミノ（－ＣＲ＝ＮＨでＲは水素、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５～Ｃ_２０アリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アルカリール、Ｃ_６～Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アルキル）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリール、アラルキルなど）、アリールイミノ（－ＣＲ＝Ｎ（アリール）でＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（－ＮＯ_２）、ニトロソ（－ＮＯ）、スルホ（－ＳＯ_２－ＯＨ）、スルホナト（－ＳＯ_２－Ｏ^－）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルファニル（－Ｓ－アルキル、「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（－Ｓ－アリール、「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキルスルフィニル（－（ＳＯ）－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルフィニル（－（ＳＯ）－アリール）、Ｃ^１～Ｃ_２４アルキルスルホニル（－ＳＯ_２－アルキル）、Ｃ_５～Ｃ_２０アリールスルホニル（－ＳＯ_２－アリール）、スルホンアミド（－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＹ_２（Ｙは独立してＨ、アリール、またはアルキルである）、ホスホノ（－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）^２）、ホスフィナト（－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－））、ホスホ（－ＰＯ_２）、ホスフィノ（－ＰＨ_２）、ポリアルキルエーテル（－［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍ）、リン酸塩、リン酸エステル［－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２でＲ＝Ｈ、メチル、または他のアルキル］、生理的ｐＨで正または負の電荷を有すると予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んだ基、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、あるいはその薬学的に許容される塩、互変異性体、または溶媒和物である。

さらに他の実施形態では、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水溶性を改善する基、例えば、リン酸エステル（－ＯＰＯ_３Ｈ_２）、リン酸エステルに結合したフェニル環（－ＯＰＯ_３Ｈ_２）、１つ以上のメトキシエトキシ基で置換されたフェニル環、またはモルホリン、あるいはそのような基で置換されたアリールまたはヘテロアリール環であることができる。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）を有する化合物の例は、米国特許出願公開第２０１５／００７２９９８号、同第２０１７／０１６５２４１号、同第２０１７／０１７３０２８号、同第２０１８／０１１８７５６号、およびＷＯ２０１８／２１８２５１に記載されるものから選択され、これらのすべては参照によってそれらの全体が組み込まれる。

特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉａ）２．５μＭの濃度で、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築体を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで刺激することができる（１００の値がベースラインを超えたレポーター出力の倍増を示すスケールを使用）、ｉｉａ）２．５μＭ濃度で、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築体を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を、７５を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで刺激することができる、ｉｉｉａ）７．５μＭ濃度で、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築体を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を、７０を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで刺激することができる、およびｉｖａ）７．５μＭ濃度で、ＴＫ－レニラルシフェラーゼレポーターを発現する陰性コントロールＶ９ｍ細胞株を、２０を超えるレベルに活性化しない、およびｖａ）組換え１５－ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を１μＭ未満のＩＣ_５０で阻害することから選択することができる。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、ｉｂ）２．５μＭ濃度で、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築体を発現するＶａｃｏ５０３レポーター細胞株を刺激して、ルシフェラーゼ出力を増加させることができる、ｉｉｂ）２．５μＭの濃度で、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築体を発現するＶ９ｍレポーター細胞株を刺激して、ルシフェラーゼ出力を増加させることができる、ｉｉｉｂ）７．５μＭ濃度で、１５－ＰＧＤＨルシフェラーゼ融合構築体を発現するＬＳ１７４Ｔレポーター細胞株を刺激して、ルシフェラーゼ出力を増加させることができる、ｉｖｂ）７．５μＭ濃度で、ＴＫ－レニラルシフェラーゼレポーターを発現する陰性コントロールＶ９ｍ細胞株を、バックグラウンドを２０％超えるルシフェラーゼレベルまで活性化しない、およびｖｂ）組換え１５－ＰＧＤＨタンパク質の酵素活性を１μＭ未満のＩＣ_５０で阻害する。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は組換え１５－ＰＧＤＨの酵素活性を約５ｎＭ～約１０ｎＭの組換え１５－ＰＧＤＨ濃度において、１μＭ未満のＩＣ_５０で、または好ましくは２５０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、またはより好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、またはより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ_５０で、またはより好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ_５０で阻害することができる。

いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は対象の組織または血液に、短鎖デヒドロゲナーゼ酵素の活性を阻害するのに有効な量で投与することができる。１５－ＰＧＤＨ阻害剤は対象の組織または血液に、組織または血液中のプロスタグランジンレベルを増加させるのに有効な量で投与することができる。

いくつかの実施形態では、式（Ｖ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩ）を有する化合物を含むことができ、

、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。

効果的には、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＤＧＨ阻害剤（ＳＷ０３３２９１）は、ｉ）組換え１５－ＰＧＤＨを１ｎＭ濃度で阻害する、ｉｉ）細胞株における１５－ＰＧＤＨを１００ｎＭ濃度で阻害する、ｉｉｉ）細胞株によるＰＧＥ_２産生を増加させる、ｉｖ）幅広いｐＨ範囲にわたって水溶液中で化学的に安定している、ｖ）肝細胞抽出物とインキュベートしたとき化学的に安定している、ｖｉ）肝細胞株とインキュベートしたとき化学的に安定している、ｖｉｉ）マウスに腹腔内注入したとき、２５３分の血漿半減期を示す、かつｖｉｉｉ）マウスに０．６μｍｏｌｅ／マウスおよび１．２μｍｏｌｅ／マウスで腹腔内注入したとき２４時間にわたって即時毒性はなく、マウスに０．３μｍｏｌｅ／マウスを毎日２回２１日間腹腔内注入したときも毒性がないことを示すことが認められた。

他の実施形態では、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩａ）を有する化合物を含むことができ、

またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。

さらに他の実施形態では、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩｂ）を有する化合物を含むことができ、

、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である。

他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体を含むことができる。さらに他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含むことができる。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約５０重量％未満および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％超の混合物、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約２５重量％未満および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約７５重量％超の混合物、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約１０重量％未満および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９０重量％超の混合物、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約１重量％未満および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９９重量％超の混合物、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約５０重量％超および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％未満の混合、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約７５重量％超および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約２５重量％未満の混合物、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約９０重量％超および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１０重量％未満の混合物、または式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約９９重量％超および式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１重量％未満の混合物を含むことができる。

なおさらなる実施形態では、１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的になる、またはそれからなることができる。さらに別の実施形態では、ＰＤＧＨ阻害剤は、式（ＶＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体から本質的になる、またはそれからなることができる。

他の実施形態では、式（Ｖ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩ）を有する化合物を含むことができ、

、
およびその薬学的に許容される塩である。

効果的には、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、ｉ）組換え１５－ＰＧＤＨを３ｎＭ濃度で阻害する、ｉｉ）細胞株によるＰＧＥ_２産生を２０ｎＭで増加させる、ｉｉｉ）幅広いｐＨ範囲にわたって水溶液中で化学的に安定している、ｉｖ）マウス、ラット、およびヒトの肝臓抽出物とインキュベートしたとき、化学的に安定している、ｖ）マウスに腹腔内注入したとき、３３分の血漿半減期を示す、ｖｉｉｉ）５０ｍｇ／ｋｇ体重でマウスに腹腔内注入したとき、２４時間にわたって即時毒性を示さない、およびｉｘ）水（ｐＨ＝３）に１ｍｇ／ｍＬで溶解性であることが認められた。

他の実施形態では、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩａ）を有する化合物を含むことができ、

、
およびその薬学的に許容される塩である。

さらに他の実施形態では、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、以下の式（ＶＩＩｂ）を有する化合物を含むことができ、

、
およびその薬学的に許容される塩である。

他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体を含むことができる。さらに他の実施形態では、１５－ＰＤＨＧ阻害剤は、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）または（－）光学異性体の少なくとも１つの混合物を含むことができる。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約５０重量％未満および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％超の混合物、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約２５重量％未満および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約７５重量％超の混合物、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約１０重量％未満および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９０重量％超の混合物、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約１重量％未満および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約９９重量％超の混合物、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約５０重量％超および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約５０重量％未満の混合、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約７５重量％超および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約２５重量％未満の混合物、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約９０重量％超および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１０重量％未満の混合物、または式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体の約９９重量％超および式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体の約１重量％未満の混合物を含むことができる。

なおさらなる実施形態では、１５－ＰＤＧＨ阻害剤は、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（＋）光学異性体から本質的になる、またはそれからなることができる。さらに別の実施形態では、ＰＤＧＨ阻害剤は、式（ＶＩＩ）を有する１５－ＰＧＤＨ阻害剤の（－）光学異性体から本質的になる、またはそれからなることができる。

他の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、本明細書で説明される方法で使用され得ることが理解されよう。これらの他の１５－ＰＧＤＨ阻害剤は既知の１５－ＰＧＤＨ阻害剤を含むことができ、例えば、米国特許出願公開第２００６／００３４７８６号および米国特許第７，７０５，０４１号で説明されている式（Ｉ）および（ＩＩ）のテトラゾール化合物、式（Ｉ）の２－アルキリデンアミノオキシアセトアミド化合物、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の複素環式化合物、ならびに式（ＩＩＩ）のピラゾール化合物、米国特許出願公開第２００７／００７１６９９号で説明されている式（Ｉ）のベンジリデン－１，３－チアゾリジン化合物、米国特許出願公開第２００７／００７８１７５号で説明されているフェニルフリルメチルチアゾリジン－２，４－ジオンおよびフェニルチエニルメチルチアゾリジン－２，４－ジオン化合物、米国特許出願公開第２０１１／０２６９９５４号で説明されているチアゾリデンジオン誘導体、米国特許第７，２９４，６４１号で説明されているフェニルフラン、フェニルチオフェン、またはフェニルピラゾール化合物、米国特許第４，７２５，６７６号で説明されている５－（３，５－二置換フェニルアゾ）－２－ヒドロキシベンゼン－酢酸および塩ならびにラクトン、そして米国特許第４，８８９，８４６号で説明されているアゾ化合物が含まれる。

さらに他の例は以下の刊行物で説明されている。Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．２０１５；９７：３５－４１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｌｅｆａ．２０１５．０３．００５．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２５８９９５７４、Ｐｉａｏ ＹＬ ｅｔ ａｌ．Ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｗ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ．２０１４；９１（６）：３２５－３２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｐｌｅｆａ．２０１４．０９．０１１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２５４５８９００、Ｃｈｏｉ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ（２） ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｆｏｒ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１３；２１（１５）：４４７７－８４． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１３．０５．０４９．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２３７９１８６８、Ｗｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１；５４（１４）：５２６０－４．Ｅｐｕｂ ２０１１／０６／１０．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ２００３９０ｕ．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２１６５０２２６、Ｄｕｖｅａｕ ＤＹ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｉｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＮＡＤ（＋）－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１４；２４（２）：６３０－５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１３．１１．０８１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２４３６０５５６；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３９７０１１０、Ｄｕｖｅａｕ ＤＹ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｗｏ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＭＬ３８７ ａｎｄ ＭＬ３８８，ｏｆ ｈｕｍａｎ ＮＡＤ＋－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ．Ｐｒｏｂｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＮＩＨ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ（ＭＤ）２０１０、Ｗｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ＳＡＲ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ １５－ＰＧＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１０；１８（４）：１４２８－３３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃ．２０１０．０１．０１６．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ： ２０１２２８３５、Ｗｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｓ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１１；５４（１４）：５２６０－４．Ｅｐｕｂ ２０１１／０６／１０．ｄｏｉ：１０．１０２１／ｊｍ２００３９０ｕ．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２１６５０２２６、Ｊａｄｈａｖ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＮＡＤ＋－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ （ＨＰＧＤ）．Ｐｒｏｂｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＮＩＨ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ （ＭＤ）２０１０、Ｎｉｅｓｅｎ ＦＨ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＮＡＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ １５－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１０；５（１１）：ｅ１３７１９．Ｅｐｕｂ ２０１０／１１／１３．ｄｏｉ： １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１３７１９．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２１０７２１６５、ＰＭＣＩＤ：２９７０５６２；Ｍｉｃｈｅｌｅｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ １５－ＰＧＤＨ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ＵＳ２００８／０２０６３２０Ａ１，２００８、およびＲｏｚｏｔ，Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｅ／ｍａｋｅｕｐ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ ２－ａｌｋｙｌｉｄｅｎｅａｍｉｎｏｏｘｙａｃｅｔａｍｉｄｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｆｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｉｒ ｏｒ ｅｙｅｌａｓｈｅｓ ａｎｄ／ｏｒ ｓｌｏｗｉｎｇ ｌｏｓｓ ｔｈｅｒｅｏｆ．ＵＳ７３９６５２５Ｂ２，２００８。

本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、それを必要とする対象（例えば、ヒト対象）における急性腎傷害を治療、予防、またはその症状もしくは重症度を低減するために使用することができる。１５－ＰＧＤＨ阻害剤はまた、それを必要とする対象における慢性腎疾患の発症を予防するのに有用である。特定の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、急性腎傷害を引き起こし得る、または引き起こす損傷後に、それを必要とする対象における慢性腎疾患の発症を予防するのに有用である。さらに、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、それを必要とする対象において急性または慢性腎傷害から腎臓を保護するための方法で使用することができる。さらに、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、薬剤または化学物質の使用に少なくとも部分的に起因する腎機能不全または腎不全を有する患者を治療するための方法で使用することができる。

急性腎傷害は、通常、損傷のタイプに基づいて２つの主要なカテゴリに分類される。第１のカテゴリーは、虚血性急性腎傷害（あるいは腎低灌流と呼ばれる）であり、第２のカテゴリーは腎毒性急性腎傷害である。前者は、損なわれた腎臓への血流（腎低灌流）および酸素送達に起因し、一方、後者は腎臓に対する毒性損傷から生じる。損傷のこれらのカテゴリーは共に、急性尿細管壊死（ＡＴＮ）と呼ばれる二次的状態を引き起こし得る。

虚血性急性腎傷害の最も一般的な原因は、血管内容量の減少、心拍出量の低下、全身性血管拡張、および腎血管収縮である。血管内容量の減少は、出血（例えば、術後、産後、または外傷の後）、胃腸の低下（例えば、下痢、嘔吐、経鼻胃低下由来）、腎機能低下（例えば、利尿薬、浸透圧性利尿、尿崩症によって生じる）、皮膚および粘膜の喪失（例えば、火傷、高熱症）、ネフローゼ症候群、肝硬変、または毛細血管漏出によって生じ得る。心拍出量の低下は、心原性ショック、心膜疾患（例えば、限定的、収縮性、タンポナーデ）、うっ血性心不全、心臓弁膜症、肺疾患（例えば、肺高血圧症、肺塞栓症）、または敗血症に起因し得る。全身性血管拡張は、肝硬変、アナフィラキシー、または敗血症の結果であり得る。最後に、腎血管収縮は、初期敗血症、肝腎症候群、急性高カルシウム血症、薬剤関連（例えば、ノルエピネフリン、バソプレシン、非ステロイド性抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシニューリン阻害剤）、または放射性造影剤の使用によって生じ得る。本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、急性腎傷害または虚血性急性腎傷害の上記原因のいずれかによって引き起こされる他の任意の腎傷害を治療、またはその症状もしくは重症度を低減するために使用することができる。さらに、本明細書で説明されるこれらの１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、虚血性急性腎傷害の上記原因への曝露後の急性腎傷害または他の任意の腎傷害の発症を防ぐために使用することができる。

腎毒性急性腎傷害は、しばしば腎毒性剤などの腎毒素への暴露に関連している。腎毒性剤の例には、抗生物質（例えば、ゲンタマイシンなどのアミノグリコシド）、化学療法剤（例えば、シスプラチナ）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン）、セファロリジンなどのセファロスポリン、シクロスポリン、殺虫剤（例えば、パラコート）、環境汚染物質（例えば、トリクロロエチレン、ジクロロアセチレン）、アムホテリシンＢ、プロムシイン、アミノヌクレオシド（ＰＡＮ）、Ｘ線造影剤（例えば、アセトリゾエート、ジアトリゾエート、ヨーダミド、イオグリケート、イオタラメート、イオキシタラメート、メトリゾエート、メトリザミド、イオヘキソール、イオパミドール、イオペントール、イオプロミド、およびイオベルソル）、非ステロイド性抗炎症薬、抗レトロウイルス薬、免疫抑制剤、腫瘍薬、またはＡＣＥ阻害薬が含まれる。腎毒素は、例えば、外傷、挫傷、違法薬物、鎮痛剤乱用、銃創、または重金属であり得る。本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、急性腎傷害または腎毒性急性腎傷害の上記原因のいずれかによって引き起こされる他の任意の腎傷害を治療、またはその症状もしくは重症度を低減することができる。さらに、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、腎毒性急性腎傷害の上記原因への曝露後の急性腎傷害または他の任意の腎傷害の発症を防ぐことができる。

特定の実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、虚血または腎毒素／腎毒性薬剤などの損傷への曝露後のＡＴＮの発症を防止することができる。特定の実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、虚血または腎毒素／腎毒性薬剤への曝露後のＡＴＮを治療、またはその症状もしくは重症度を低減することができる。

特定の実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、虚血または腎毒素／腎毒性薬剤への曝露後の糸球体ろ過の低下を防止することができる。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、虚血または腎毒素／腎毒性薬への曝露後の尿細管上皮傷害および／または壊死を防止することができる。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、微小血管透過性を減少させ、血管緊張を改善し、かつ／または内皮細胞の炎症を低減することができる。他の実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、虚血または腎毒素／腎毒性薬剤への曝露後に腎臓における血流を回復することができる。さらなる実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、慢性腎不全を予防することができる。

また、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、低灌流を合併した手術に起因する急性腎傷害を治療または予防することができる。ある特定の実施形態では、手術は心臓手術、大血管手術、大外傷、または銃創の治療に関連する手術のうちの１つである。一実施形態では、心臓手術は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）である。別の実施形態では、心臓手術は弁手術である。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、腎臓移植または心臓移植などの臓器移植後の急性腎傷害を治療または予防することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、有効循環血液量の減少および腎低灌流後の急性腎傷害を治療または予防することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、膀胱の正常な排出を妨げる薬物療法（例えば、抗コリン薬）を受けている対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。特定の実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、閉塞した尿道カテーテルを有する対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、結晶尿症を引き起こす薬剤を受けている対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、ミオグロビン尿症を引き起こすまたはもたらす薬剤を受けている対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、膀胱炎を引き起こす、またはもたらす薬剤を受けている対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、良性前立腺肥大症または前立腺癌を有する対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、腎結石を有する対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。

いくつかの実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、腹部悪性腫瘍（例えば、卵巣癌、結腸直腸癌）を有する対象における急性腎傷害を治療または予防することができる。

特定の実施形態では、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤を使用して、急性腎傷害を治療または予防することができ、敗血症は急性腎傷害を引き起こさない、またはもたらさない。

急性腎傷害は、一般的には最初の損傷（例えば、虚血または腎毒性損傷）後の数時間から数日以内に発生する。したがって、本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、損傷の前、または損傷（例えば、本明細書で説明される手術または腎毒素損傷）後１時間～３０日以内（例えば、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１５日、２０日、２５日、２８日、または３０日）に投与することができる。

対象は、リスク傷害不全喪失ＥＳＲＤ（ＲＩＦＬＥ）基準または急性腎傷害ネットワーク基準（Ｂａｇｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２３（５）：１５６９－１５７４（２００８）、Ｌｏｐｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．，６（１）：８－１４（２０１３））に基づいて急性腎傷害を有する、または発症するリスクを有することが決定され得る。

特定の実施形態では、本開示の方法は、血清、血漿、または尿のクレアチニンまたは血液尿素窒素（ＢＵＮ）のうちの１つ以上のレベルを測定し、血清または尿の好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、血清または尿のインターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、血清または尿のシスタチンＣ、あるいは尿ＫＩＭ－１のレベルを測定して決定し、健常なコントロール対象と比較して、本対象が急性腎傷害を有する、または発症するリスクを有するか評価することを含む。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤の有効性は、様々な動物モデルで評価することができる。急性腎傷害の動物モデルには、例えば、Ｈｅｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１６９：２８６－２９６（２０１１）、Ｈｅｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，４（６）：６２９－６４１（２００９）、Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｎ． Ｆａｉｌ．，３３（１０）：１０１３－１０１８ （２０１１）、Ｗｅｉ Ｑ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３０３（１１）：Ｆ１４８７－９４ （２０１２）で公表されているものが含まれる。

治療の有効性は多くの利用可能な診断ツールによって測定され得、身体検査、血液検査、全身および毛細血管の血圧測定、タンパク尿（例えば、アルブミン尿）、顕微鏡的および肉眼的血尿、血清クレアチニンレベルの評価、糸球体ろ過率の評価、腎生検の組織学的評価、尿中アルブミンクレアチニン比、アルブミン排泄率、クレアチニンクリアランス率、２４時間尿中タンパク質分泌、および腎イメージング（例えば、ＭＲＩ、超音波）が含まれる。

いくつかの実施形態では、対象に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量は、対象の内因性腎ＰＧＥ２レベルを誘発するのに有効な量であり得る。

他の実施形態では、対象に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量は、腎血管拡張を誘発し、低酸素症に対する耐性を高め、腎血行動態を改善し、腎酸化ストレスを減少し、腎炎症を低減し、腎機能を維持するのに有効な量であり得る。

他の実施形態では、対象に投与される１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量は、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）およびＮＧＡＬレベルを低減し、髄質尿細管損傷を軽減し、髄質急性尿細管壊死（ＡＴＮ）およびアポトーシスを低減し、高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）および炎症性サイトカインの誘発を低減し、腎細動脈を調節する血管平滑筋細胞における腎ＥＰ４ ＰＧＥ２受容体およびＡ２Ａアデノシン受容体を誘発し、腎ｃＡＭＰ、ＡＭＰ、およびアデノシンレベルを増加し、かつ／またはクレアチニンおよびＫＩＭ－１の誘発を阻害するのに有効な量である。

いくつかの実施形態では、本医薬組成物は非経口または経口剤形に製剤化され得る。経口投与用の固体剤形は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤に賦形剤を、必要に応じて結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および／または香味剤と共に加え、得られる混合物を錠剤、糖衣錠、顆粒、粉末、またはカプセルの形態に成型することによって製造され得る。本組成物に加えることができる添加剤は、当該技術分野における通常のものであり得る。例えば、賦形剤の例には、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微細結晶セルロース、ケイ酸塩などが挙げられる。例示的な結合剤には、水、エタノール、プロパノール、スイートシロップ、スクロース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、メチルセルロース、エチルセルロース、セラック、ホスホン酸カルシウム、およびポリピロリドンが挙げられる。崩壊剤の例には、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、およびラクトースが挙げられる。さらに、精製されたタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールを潤滑剤として使用し得、スクロース、トウヒ、クエン酸、酒石酸を香味剤として使用し得る。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤（例えば、それらは噴霧することができる）にすることができる。

本明細書で説明される１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、香味剤、緩衝剤、安定剤などと組み合わせて、従来の方法に従って溶液、シロップ、またはエリキシルなどの経口液体剤形に組み込まれ得る。緩衝液の一例はクエン酸ナトリウムであり得る。安定剤の例には、トラガカント、アカシア、およびゼラチンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、例えば、皮下、筋肉内、または静脈内経路のために、そこにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定剤、弛緩剤、局所麻酔剤を加えることによって、注入剤形に組み込まれ得る。ｐＨ調整剤および緩衝剤の例には、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられる。安定剤の例には、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、およびチオ乳酸が挙げられる。局所麻酔剤は、プロカインＨＣｌ、リドカインＨＣｌなどであり得る。弛緩剤は、塩化ナトリウム、グルコースなどであり得る。

他の実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、当該技術分野で知られている薬学的に許容される担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオバター、または脂肪酸トリグリセリドを、必要に応じて、Ｔｗｅｅｎなどの界面活性剤と共にそれらに加えることによって、従来の方法に従って坐薬に組み込まれ得る。

本医薬組成物は、上で考察されたような様々な剤形に製剤化され得、そして経口、吸入、経皮、皮下、静脈内、または筋肉内経路を含む様々な経路を通して投与され得る。投与量は、薬学的または治療的に有効な量であり得る。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効投与量は、様々な実施形態において様々な量で存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤の治療有効量は、約１０～１０００ｍｇの範囲の量（例えば、約２０ｍｇ～１，０００ｍｇ、３０ｍｇ～１，０００ｍｇ、４０ｍｇ～１，０００ｍｇ、５０ｍｇ～１，０００ｍｇ、６０ｍｇ～１，０００ｍｇ、７０ｍｇ～１，０００ｍｇ、８０ｍｇ～１，０００ｍｇ、９０ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１０～９００ｍｇ、１０～８００ｍｇ、１０～７００ｍｇ、１０～６００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、１００～９００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～７００ｍｇ、１００～６００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、２００～９００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～７００ｍｇ、２００～６００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、３００～７００ｍｇ、３００～６００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、４００ｍｇ～１，０００ｍｇ、５００ｍｇ～１，０００ｍｇ、１００ｍｇ～９００ｍｇ、２００ｍｇ～８００ｍｇ、３００ｍｇ～７００ｍｇ、４００ｍｇ～７００ｍｇ、および５００ｍｇ～６００ｍｇ）であり得る。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ以上の量で存在する。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、約１０００ｍｇ、９５０ｍｇ、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５００ｍｇ、４５０ｍｇ、４００ｍｇ、３５０ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、または１００ｍｇ以下の量で存在する。

他の実施形態では、治療有効投与量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～４００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～３００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～２００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～９０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～８０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～７０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～６０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～４０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～３０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。

さらに他の実施形態では、治療有効投与量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０８ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０７ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０６ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０５ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１９ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１８ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１７ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１６ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１２ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００８ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００７ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００６ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００５ｍｇ／ｋｇ重量、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～０．００２ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００３ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００６ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００７ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００８ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００９ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、０．００２ｍｇ／ｋｇ体重、０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、０．００４ｍｇ／ｋｇ体重、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、０．００６ｍｇ／ｋｇ体重、０．００７ｍｇ／ｋｇ体重、０．００８ｍｇ／ｋｇ体重、０．００９ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０６ｍｇ／ｋｇ体重、０．０７ｍｇ／ｋｇ体重、０．０８ｍｇ／ｋｇ体重、０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、または０．１ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。特定の個人のための有効用量は、個人の必要性に応じて経時的に変化（例えば、増加または減少）し得る。

いくつかの実施形態では、治療有効投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日以上の投与量であり得る。様々な実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤またはその薬学的塩の量は、患者に０．０１μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～１０００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～８００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～７００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～６００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ～５００μｇ／ｋｇ、または０．１μｇ／ｋｇ～４００μｇ／ｋｇの用量をもたらすのに十分のものである。

様々な実施形態は、異なる投与計画を含み得る。いくつかの実施形態では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤は、持続注入を介して投与することができる。いくつかの実施形態では、持続注入は静脈内である。他の実施形態では、持続注入は皮下である。単一対象のための投与計画は、一定の間隔である必要はなく、対象の必要性に応じて経時的に変化させることができる。

一態様では、１５－ＰＧＤＨ阻害剤の有効量を含む医薬組成物は、少なくとも２回投与される。別の態様では、医薬組成物は少なくとも５回投与される。さらに別の態様では、医薬組成物は少なくとも１０回投与される。当業者は、治療される特定の疾患または障害、または対象が前治療にどのように反応しているかに基づいて本組成物を投与する頻度を決定することができる。当業者はまた、虚血再灌流傷害事象が生じる時間に対して、前、後、またはその両方を含めていつ治療を投与するかを決定することができる。

一実施形態では、対象は虚血再灌流傷害事象の前に１５－ＰＧＤＨ阻害剤によって治療される。一態様では、対象は本事象の少なくとも数日前から、または虚血再灌流傷害事象の数分前近くに開始して治療することができる。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤療法は、虚血再灌流傷害の約２時間前、８時間前、２４時間前、または２６時間前に開始することができる。当業者は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤が様々な時点で投与され得、虚血再灌流傷害の約２、８、２４、または２６時間前だけではないことを理解するだろう。一態様では、虚血再灌流傷害事象の前に治療するための時間の範囲は、約１．０分～約７２時間であり得る。別の態様では、虚血再灌流傷害事象の前に治療するための時間の範囲は、約１０分～約４８時間であり得る。別の態様では、虚血再灌流傷害事象の前に治療するための時間の範囲は、約３０分～約２４時間であり得る。

一実施形態では、対象は前述のように、ＩＲＩ事象後、または前および後の両方で１５－ＰＧＤＨ阻害剤によって治療される。一態様では、対象は虚血再灌流虚血再灌流傷害事象の数分後などの直後に開始して治療することができる。例えば、１５－ＰＧＤＨ阻害剤療法は、虚血再灌流傷害の約３０分後、２時間後、８時間後、２４時間後、または４８時間後に開始することができる。当業者は１５－ＰＧＤＨ阻害剤がその上、様々な時間で投与され得ることを理解するであろう。

本発明の方法は、虚血再灌流傷害の治療に有用であるため、本方法はさらに虚血再灌流傷害に関連する他の疾患および障害を治療することを含み、限定されないが、心筋虚血再灌流傷害および脳虚血再灌流傷害が含まれる。

この実施例では、ＰＧＥ２異化作用における律速段階を触媒することに関与している１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）の酵素機能を阻害する、１５－ＰＧＤＨ阻害剤（ＳＷ０３３２９１）を使用して内因性ＰＧＥ２レベルを増加させた。１５－ＰＧＤＨの阻害は、内因性ＰＧＥ２およびｃＡＭＰレベルを増加させ、傷害および疾患のいくつかのマウスモデルにおける組織修復を増強することが示されている。本試験は、１５－ＰＧＤＨ阻害によって内因性ＰＧＥ２レベルを増加させることが腎血管拡張をもたらし、虚血性ＡＫＩに対する腎保護を付与することを示した。

材料および方法
動物
雄Ｃ５７／ＢＬ６マウス（１０週齢、体重２０～２５ｇ）は、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．（Ｄａｅｊｅｏｎ、韓国）から購入した。実験の前に、マウスはすべて標準ケージで個別に飼育し、Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ Ｉｎｊｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物管理施設で特定の病原体を含まない条件下で順応させた。動物の飼育および動物を含む実験手順は、Ｉｎｊｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの施設内動物管理使用委員会（プロトコル番号２０１６－０１０）によって承認された。

腎虚血再灌流傷害モデル
マウスは気化器を使用してイソフルランによって麻酔し、加熱パッド上に置いて体温を３７℃に維持した。両方の腎動脈を背側の切開を通して識別し、２０、３０、３５、または３７分間クランプ固定した。再灌流をクランプの解放時に視覚的に確認した。外科的創傷を閉じ、マウスに生理食塩水１ｍＬを腹腔内投与した。マウスは、意識が回復するまで加温インキュベーター内に維持し、餌と水の自由な利用によって回復させた。ＳＷ０３３２９１（１８０４０、Ｃａｙｍａｎ）、インドメタシン、ｅｇｌａｎｄｉｎ（２１９、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、ＰＧＥ２（Ｐ０４０９、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、各々５ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルをＡＫＩの１時間前、直後、および１２時間後に３回投与した。血清および腎臓組織は腎ＩＲＩの２４時間後に収集した。

ＰＧＥ２レベルの測定
２４時間の再灌流後、腎臓組織を採取し、インドメタシン（１０μｇ／ｍＬ）を含む氷冷ＰＢＳで洗浄し、液体窒素で瞬間凍結した。次に、腎臓組織（約２０ｍｇ）を、組織ホモジナイザーを使用して、インドメタシン（１０μｇ／ｍＬ）を含む冷ＰＢＳ の５００μＬ中でホモジナイズした。懸濁液を氷水浴中で、１０秒間の冷却を伴う１０秒間の超音波処理のサイクルを使用して１分間超音波処理し、次いでそれらを１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清をＰＧＥ２アッセイのために収集した。タンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイによって決定した（２３２２５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。上清中のＰＧＥ２レベルは、ＰＧＥ２ ＥＬＩＳＡキット（ＳＫＧＥ００４Ｂ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して三重測定した。ＰＧＥ２レベルは、ｎｇ ＰＧＥ２／ｍｇタンパク質として表した。

腎機能の評価
腎機能は、２４時間の再灌流後のクレアチニン（ＫＢ０２－Ｈ１、Ａｒｂｏｒ Ａｓｓａｙｓ）、リポカリン－２（ＮＧＡＬ、ＭＬＣＮ２０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、および腎傷害分子－１（ＫＩＭ－１、ＭＫＭ１００、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の血清レベルを決定することによって評価した。

壊死性およびアポトーシス性細胞死アッセイ
壊死を評価するため、厚さ５μｍのパラフィン切片をＨ＆Ｅで染色した。尿細管傷害は、虚血性傷害に最も敏感なゾーンである外側髄質における少なくとも２０の別々の視野（４００倍）を検査した病理学者によるスコアリングシステムに従って、半定量的にスコア化した。スコアリングシステムは以下の通りであった。０：損傷なし、１：斑状の孤立した単細胞壊死、２：尿細管壊死＜２５％、３：尿細管壊死２５～５０％、４：尿細管壊死＞５０％。セクションごとに少なくとも２０の連続する高倍率視野（倍率、４００倍）が、実験の詳細を知らされていない２人のオペレーターによってスコアー化された。アポトーシスの頻度を分析するために、厚さ５μｍのパラフィン切片に、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ仲介ｄＵＴＰニックエンド標識（ＴＵＮＥＬ）アッセイ（ＡＰＴ１１０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を製造業者のプロトコルに従って実施した。ＴＵＮＥＬ陽性細胞を外側髄質における少なくとも５つの別々の視野（倍率６４０倍）でカウントし、アポトーシスインデックス（％、アポトーシス細胞数／全細胞数）をＧＥＮＡＳＩＳソフトウェアを使用して計算した。

外側髄質における腎血管拡張の評価
血管拡張を定量化するために、外側髄質の内側細動脈領域を、α－ＳＭＡ染色切片を使用して決定した。メイヤーのヘマトキシリンで対比染色した後、外側髄質のα－ＳＭＡ陽性血管の内側面積（２５倍）を、ＩｍａｇｅＪを使用して測定した。結果は腎動脈外側髄質の平均面積として表される。抗体を表２に列挙する。

炎症性サイトカインレベルの測定
炎症性サイトカインｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、それぞれリアルタイムＰＣＲおよびＥＬＩＳＡによって測定された。腎臓組織および血清は、２４時間の再灌流後に採取された。総ＲＮＡは凍結した腎臓組織から、ＴＲＩｚｏｌ試薬（１５５９６０１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造業者のプロトコルに従って使用して抽出された。ＲＮＡはオリゴｄＴプライマーを使用してｃＤＮＡに変換された。ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、およびＩＬ－１βのｍＲＮＡレベルは、ＳＹＢＲグリーンＰＣＲマスターミックスおよび表１に列挙されたプライマーを使用したリアルタイムＰＣＲによって決定された。ＥＬＩＳＡでは、凍結した腎臓組織をリン酸緩衝液中でホモジナイズした。血清ＩＬ－１７（Ｍ１７００、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＴＮＦ－α（ＭＴＡ００Ｂ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、およびＩＬ－１β（ＭＬＢ００Ｃ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）は、市販のＥＬＩＳＡキットを製造業者の取扱説明書に従って使用して測定された。

活性酸素種レベルの測定
活性酸素種（ＲＯＳ）レベルは、脳溶解物中の脂質過酸化の最終産物であるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の測定によって決定された。遊離ＭＤＡはチオバルビツール酸（ＴＢＡ）と９５℃で反応させてＭＤＡ－ＴＢＡ付加物を生成させ、５３２ｎｍの波長で比色によって定量することができる。ＭＤＡレベルは脂質過酸化（ＭＤＡ）アッセイキット（ａｂ１１８９７０、Ａｂｃａｍ）を使用して腎臓溶解物中で測定された。結果は総タンパク質レベルで補正し、μＭ ＭＤＡ／ｇタンパク質として表す。

ｃＡＭＰおよびアデノシンレベルの測定
２４時間の再灌流後、腎臓組織を採取し、１０倍容量の０．１Ｍ ＨＣｌ中でホモジナイズし、１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。タンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイによって決定された。腎臓組織中のｃＡＭＰレベルは、ｃＡＭＰ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＥＬＩＳＡキット（ＡＤＩ－９００－１６３、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）アデノシンアッセイキット（ＫＡ４５４７、ａｂｎｏｖａ）、および高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定された。

ＰＧＥ２およびアデノシン受容体の評価
ＰＧＥ２受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、およびＥＰ４）およびアデノシン受容体（Ａ_２Ａ）のｍＲＮＡレベルは、ＳＹＢＲグリーンＰＣＲマスターミックスおよび表１に列挙されたプライマーを用いたリアルタイムＰＣＲによって決定された。それらのタンパク質レベルはウエスタンブロッティングアッセイおよび免疫蛍光分析によって決定された。抗体を表２に列挙する。

統計分析
統計分析は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施し、その後、３例以上の実験群を比較したときにボンフェローニ事後検定を実施した。ｐ＜０．０５の値は、統計的有意性を示すとみなした。カプランマイヤー積制限法を使用して生存曲線を作成した。生存データは、マンテルコックスのログランク検定によって分析した。

結果
１５－ＰＧＤＨ阻害は虚血性ＡＫＩを有するマウスにおける腎機能障害を軽減する
内因性ＰＧＥ２は、アラキドン酸からシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）および様々なシンターゼによって合成され、１５－ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ（１５－ＰＧＤＨ）によって分解される。内因性ＰＧＥ２レベルはＮＳＡＩＤ（ＣＯＸ－２の阻害に選択的なものを含む）によって低減され、内因性ＰＧＥ２分解を阻害する１５－ＰＧＤＨ阻害剤（ＳＷ０３３２９１）によって増加される（図１Ａ）。１５－ＰＧＤＨが腎臓における内因性ＰＧＥ２発現を調節することを確認するために、１５－ＰＧＤＨノックアウト（ＫＯ）および野生型（ＷＴ）マウスの内因性ＰＧＥ２レベルを評価した。１５－ＰＧＤＨ ＫＯマウスは、腎臓組織における内因性ＰＧＥ２レベルの有意な増加を示した（図１Ｂ）。ＳＷ０３３２９１による１５－ＰＧＤＨの薬理学的阻害は同様に、２．５または５ｍｇ／ｋｇのＳＷ０３３２９１の投与後３時間で腎臓組織における内因性ＰＧＥ２レベルを用量依存的に上方調節した（図１Ｃ）。ＳＷ０３３２９１（５ｍｇ／ｋｇ）によって誘発されたＰＧＥ２のレベルは、薬剤注入後、１時間でベースラインのほぼ２倍でピークに達し、３時間で同様であった（図１Ｄ）。３０分間の両側虚血傷害（ＩＲＩ－３０分、中程度の傷害）を受けているマウスは、ＮＧＡＬ、クレアチニン、およびＫＩＭ－１レベルの増加を指標としたとき、コントロールマウスと比較して有意に高い虚血性ＡＫＩを示し、ＩＲＩ－２０分（軽度の傷害）は示さなかった（図１Ｅ～Ｇ）。腎ＩＲＩからの保護において１５－ＰＧＤＨを阻害する効果を決定するため、マウスにＩＲＩ－３０分を実施し、ビヒクル（ＩＲＩ－ビヒクル）またはＳＷ０３３２９１（ＩＲＩ－ＳＷ０３３２９１）の３用量を腎ＩＲＩの１時間前、直後、および１２時間後に投与した（図１Ｈ）。追加の比較として、マウスの並行群にインドメタシン、外因性ＰＧＥ１、またはＰＧＥ２のいずれかを投与した（図１Ｈ）。血清ＮＧＡＬ、クレアチニン、およびＫＩＭ－１レベルが腎傷害のマーカーとして決定された。予想されたように、クレアチニン、ＮＧＡＬ、およびＫＩＭ－１の増加を指標としたとき、ＩＲＩ－ビヒクルは有意な虚血性ＡＫＩを示した（図１Ｉ～Ｋ）。しかしながら、ＩＲＩ－ＳＷ０３３２９１はＩＲＩから腎臓を顕著に保護し、クレアチニン、ＮＧＡＬ、およびＫＩＭ－１をＩＲＩ－ビヒクル動物と比較して有意に低減させた（図１Ｉ～Ｋ）。ＳＷ０３３２９１によって腎臓内のその場でＰＧＥ２を生成することは、外因性ＰＧＥ１またはＰＧＥ２のいずれかの全身投与よりも有効であった（図１Ｉ～Ｋ）。対照的に、インドメタシンの３用量によって内因性ＰＧＥ２産生を阻害すると、ＩＲＩを有意に悪化させた。要約すると、これらの結果は、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を介して内因性ＰＧＥ２レベルを増加することが、虚血性ＡＫＩにおける腎機能障害を改善するが、一方、腎機能障害はＣＯＸの阻害によって悪化されることを示唆する。外因性ＰＧＥ１またはＰＧＥ２を一般的な耐用量で投与することは、ＳＷ０３３２９１を投与することによって腎臓で直接的にＰＧＥ２を生成するよりも腎保護のために有効ではない。

１５－ＰＧＤＨ阻害は、虚血性ＡＫＩを有するマウスの腎壊死およびアポトーシスを改善する
腎ＩＲＩの際、尿細管上皮細胞は、傷害、アポトーシス、および急性尿細管壊死（ＡＴＮ、すなわち、尿細管に損傷をもたらすＡＫＩ）を受ける。結果として、虚血後のうっ血は外側髄質中で持続し、低酸素症を悪化させることによって腎傷害を激化させる。肉眼的病理学によって、ＩＲＩ－ビヒクル群マウスは、シャム群マウスと比較して外側髄質における組織うっ血の増加を示し、ＳＷ０３３２９１で処置することによって改善し、インドメタシンで処置することによって悪化した（図２Ａ）。ＩＲＩ－ビヒクルマウスの組織病理学評価によって、尿細管拡張、広範な尿細管壊死、およびアポトーシスを伴う急性尿細管損傷の特徴が明らかにされた（図２ＢおよびＤ）。しかしながら、ＳＷ０３３２９１処置はＩＲＩマウスにおける腎傷害を著しく緩和し、組織学的腎傷害スコアおよびＴＵＮＥＬ陽性アポトーシス細胞の数を低減させた（図２ＣおよびＥ）。対照的に、ＩＲＩ－インドメタシン群マウスはさらに激化した腎傷害を示した。さらに、ＳＷ０３３２９１によってその場でＰＧＥ２を生成することは、外因性ＰＧＥ１またはＰＧＥ２のいずれかの全身投与よりも再度有効であった（図９）。これらのデータは、腎虚血の直前に開始した、１５－ＰＧＤＨ阻害剤の３用量によってマウスを処置することは、外側髄質における尿細管損傷を軽減し、ＡＴＮおよびアポトーシスの両方を低減することを示唆する。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤治療は、虚血性ＡＫＩ後の炎症反応を抑制する
炎症反応は、虚血性ＡＫＩの病状に対して拡張段階の際に寄与する。高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）は、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）分子の一タイプであり、ＩＲＩの主要なメディエータおよび炎症性サイトカインのインデューサである。ＳＷ０３３２９１処置は、ＨＭＧＢ１タンパク質のレベルをＩＲＩ－ビヒクル群と比較して３０％低減し、一方、インドメタシン処置はＨＭＧＢ１を５０％増加した（図３ＡおよびＢ）。腎炎症をさらに調査するために、腎組織における炎症性サイトカインＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、およびＩＬ－１βのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルをリアルタイムＰＣＲおよびＥＬＩＳＡによって決定した（図３Ｃ～Ｈ）。ＩＲＩ－ビヒクル群マウスは、シャム群と比較して、ＩＬ－１７およびＴＮＦ－αの有意な増加を示した。ＩＬ－１βタンパク質も増加したが、統計的有意性に達しなかった（Ｐ＝０．０８）。しかしながら、ＩＲＩ－ＳＷ０３３２９１群マウスは、ＩＬ－１７およびＴＮＦ－αの誘発の遮断ならびにＩＬ－１βタンパク質の減少を示した。対照的に、ＩＲＩ－インドメタシン群マウスは、炎症性サイトカインの誘発の増加を示した。ＩＲＩマウスのＳＷ０３３２９１処置は、さらに抗炎症性サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１０、およびその関連ファミリーメンバーＩＬ－２４を有意に誘発した（図１０）。これらのデータは、１５－ＰＧＤＨ阻害剤による処置が、腎細胞への損傷を防止することとと並行して、ＨＭＧＢ１および炎症性サイトカインの両方の誘発を低減することを示唆する。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤処置は、ｃＡＭＰ／ＡＭＰ／アデノシンシグナル化経路の誘発と同等に外側髄質における腎血管拡張を誘発する
１５－ＰＧＤＨ阻害剤処置は虚血性腎傷害の多数の測定値を低下させたため、外側髄質におけるα－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）陽性腎細動脈領域を定量化することによって決定される腎微小血管の形態へのその影響を直接的に評価した。ＩＲＩ－ビヒクル群における腎細動脈面積の平均は、シャムマウスのそれと同様であった。しかしながら、ＩＲＩマウスの腎細動脈面積はＳＷ０３３２９１による処置によって有意に増加したが、一方、それはインドメタシンによる処置によって有意に減少した（図４ＡおよびＢ）。興味深いことに、正常なマウスの腎細動脈面積の平均は、ＳＷ０３３２９１の投与によっても増加した（図４ＡおよびＢ）。内因性ＰＧＥ２の血管拡張効果は、腎輸入細動脈におけるｃＡＭＰ依存性メカニズムによって媒介されることが知られている。さらに、アデノシンは腎血管拡張の認められたメディエータである。アデノシンの誘導体であるｃＡＭＰおよびＡＭＰのレベルはシャム群と比較してＩＲＩ－ビヒクル群マウスにおいてすべて有意に減少したが、これらの変化は、ＩＲＩマウスをＳＷ０３３２９１で処置することによって大幅に逆転した（図４ＣおよびＤ）。同様に、腎臓におけるアデノシンのレベルはＩＲＩマウスでは２９％減少したが、同様にＳＷ０３３２９１によって増加した（図６Ａ）。ＳＷ０３３２９１はさらに、血清アデノシンのレベルを有意に増加させた（図６Ｂ）。これらのシグナル化経路に対するＳＷ０３３２９１の影響をさらに調査するため、ＰＧＥ２およびアデノシン受容体に対する本薬剤の影響をさらに特徴付けした。シャムおよびＩＲＩマウスと比較して、ＳＷ０３３２９１はＥＰ４受容体ｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルを有意に増加させた（２．３倍まで）（図５Ｄ～Ｆ）が、ＥＰ１、２、または３には影響しなかった。対照的に、インドメタシンはＥＰ４ ｍＲＮＡを低減させたが、血管収縮に関与することが知られている受容体であるＥＰ１のｍＲＮＡレベルを４０％増加させた。さらに、シャムおよびＩＲＩマウスと比較して、ＳＷ０３３２３９１はアデノシンＡ_２Ａ受容体タンパク質のレベルも誘発した（図６ＣおよびＤ）。免疫組織化学検査は、ＥＰ４およびＡ_２Ａ受容体の両方のＳＷ０３３２９１誘発が、腎細動脈の収縮または拡張を直接的に調節するα－ＳＭＡ陽性血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）に局在化されたことを示した（図５Ｇ、図６Ｅ）。したがって、１５－ＰＧＤＨ阻害による腎血管拡張の誘発は、ＥＰ４、ｃＡＭＰ（ＥＰ４のＰＧＥ２刺激の既知産物である）、アデノシン、およびＡ_２Ａアデノシン受容体を含む下流メディエータの誘発と良く相関しており、ＶＳＭＣに標的化されるＥＰ４ ＰＧＥ２受容体およびアデノシンＡ_２Ａ受容体の両方の誘発を伴う。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤の単回用量による前処理は腎機能障害を軽減する
ＳＷ０３３２９１を投与する３用量計画における個々の用量の寄与についてさらに洞察を得るために、ＩＲＩの２４時間前に投与されたＳＷ０３３２９１の単回用量のみ（前）、対ＩＲＩの直後に投与された単回投与（後）、対ＩＲＩの２４時間前、直後、および１２時間後に与えられる本発明者らの標準３用量（両方）の効果を比較した（図７Ａ）。驚くべきことに、ＳＷ０３３２９１のＩＲＩ前単回投与は、全３回用量投与計画と同じようにＡＫＩの改善に有効であった（図７Ｂ～Ｄ）。これらの調査結果は、ＩＲＩの前に投与されたＳＷ０３３２９１の単回用量はＡＫＩを誘発することに対する予防法を提供することができることを示唆する。１用量のみのＳＷ０３３２９１によるＩＲＩ後短期間の治療は、併用の前治療剤がない場合、ＡＫＩを改善するには不十分であった（図７Ｂ～Ｄ）。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤の単回用量による前治療は、ＡＫＩ誘発された酸化ストレスを軽減し、腎ＰＧＥ２における傷害誘発性増加を阻止する
単回用量の１５－ＰＧＤＨ阻害剤前治療による虚血性ＡＫＩの予防のメカニズムに関するさらなる洞察を得るために、ＡＫＩの様々なマーカーの誘発の時間経過に対する本薬剤の効果を試験した。ＩＲＩマウスでは、酸化ストレスのマーカーであるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）が腎ＩＲＩ直後に増加し始め、２時間でベースラインを４８％上回るピークに達したが、ＳＷ０３３２９１のＩＲＩ前の単回用量はこの増加を鈍化させ、わずか１４％に低減した（図１１Ｅ）。ＮＧＡＬはＩＲＩマウスにおいて３時間で増加し始め、１２時間でベースラインを１７．２８倍上回ってピークに達し、ＳＷ０３３２９１による前処置はこのピーク誘発を２０％低減した（図３Ｆ）。さらに、ＩＲＩ－ＳＷ０３３２９１群マウスは、ＫＩＭ－１およびクレアチニンの誘発の極めて有効な遮断を示した（図３ＧおよびＨ）。興味深いことに、腎ＰＧＥ２も腎傷害による誘発を示し、ＩＲＩマウスにおける２つのピークである、ベースラインを８．４１倍超えるＩＲＩ直後のピークおよびベースラインを９．８３倍超えるＩＲＩの１４時間後のピークを示した（図１１Ａ）。ＳＷ０３３２９１のＩＲＩ前単回用量は、ＩＲＩ前のベースラインを５．１２倍超えるＰＧＥ２ピークを誘発し、ＰＧＥ２の０．５および１４時間での２つのＩＲＩ後ピークをほとんどブロックするのに十分であった（図１１Ａ）。さらに、ＳＷ０３３２９１による予防は、ＢＩ３０マウスの血清ＰＧＥ２レベルを２４時間で有意に減少させた（図１１Ｂ）。さらに、ＳＷ０３３２９１による前処置はＥＰ４およびＡ_２Ａ受容体の増加を、０．５時間でベースラインを２．４倍および１．６倍超えて促進した（図１１ＣおよびＤ）。したがって、ＩＲＩが血管拡張を誘発する前における１５－ＰＧＤＨ阻害剤による内因性ＰＧＥ２の予防的誘発は、ＰＧＥ２ ＥＰ４受容体およびアデノシンＡ_２Ａ受容体を誘発し、ＩＲＩ後の酸化ストレスを有意に軽減し、これによって腎傷害の多数のマーカーを低減した。さらに、内因性ＰＧＥ２の５倍の予防的誘発は、ＰＧＥ２傷害修復シグナルの実質的に８～１０倍高いＩＲＩ損傷後に誘発された「追い上げ」誘発をブロックした。

１５－ＰＧＤＨ阻害剤処置は非毒性であり、腎ＩＲＩ後の回復を促進する
ＡＫＩの設定におけるＳＷ０３３２９１の毒性の可能性を評価するため、マウスにおいて腎動脈を３０分間両側クランプし、その後再灌流することによって誘発された虚血性ＡＫＩ後の７日間にわたる生存および毎日の体重を試験し、ＳＷ０３３２９１処置期間は、本薬剤をＩＲＩ前に１回、続いてＡＫＩ後の７日間の間１日に２回投与することによって延長した（図１２Ａ）。すべてのＢＩ３０－ビヒクル群およびＢＩ３０－ＳＷ０３３２９１群マウスは７日目に生存した。しかしながら、ＳＷ０３３２９１処置マウスは、ビヒクル処置マウスよりもＰＯＤ７で体重を回復した（図１２ＢおよびＣ）。したがって、毒性の証拠はＳＷ０３３２９１の長期投与で認められなかった。ＳＷ０３３２９１の有益な効果が腎ＰＧＥ２の調節に起因することを裏付けることとして、ＢＩ３０－インドメタシン群は、ビヒクルコントロールを注入されたマウスよりもＰＯＤ７で２５％の生存率の低下および６％低い体重を示した（図１２ＢおよびＣ）。

本発明の上記の説明から、当業者は、改善、変更および修正を認識するであろう。当業者の範囲内のそのような改善、変更および修正は、添付の特許請求の範囲によってカバーされることが意図されている。本出願で引用されるすべての参考文献、刊行物、および特許は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (8)

1. 腎虚血再灌流傷害または腎虚血再灌流傷害と関連する急性腎傷害の予防または治療に使用するための、１５－ＰＧＤＨ阻害剤を含む医薬組成物であって、前記１５－ＰＧＤＨ阻害剤が前記虚血再灌流傷害の前に投与され、前記１５－ＰＧＤＨ阻害剤が以下の式を有する化合物、
   またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは溶媒和物である、医薬組成物。
2. 対象に投与される前記１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量が、前記対象の内因性腎ＰＧＥ２レベルを誘発するのに有効な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 対象に投与される前記１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量が、腎血管拡張を誘発し、低酸素症に対する耐性を高め、腎血行動態を改善し、腎酸化ストレスを減少し、腎炎症を低減し、かつ／または腎機能を維持するのに有効な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 対象に投与される前記１５－ＰＧＤＨ阻害剤の量が、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）およびＮＧＡＬレベルを低減し、髄質尿細管損傷を軽減し、髄質急性尿細管壊死（ＡＴＮ）およびアポトーシスを低減し、高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）および炎症性サイトカインの誘発を低減し、腎細動脈を調節する血管平滑筋細胞における腎ＥＰ４ ＰＧＥ２受容体およびＡ２Ａアデノシン受容体を誘発し、腎ｃＡＭＰ、ＡＭＰ、およびアデノシンレベルを増加し、かつ／またはクレアチニンおよびＫＩＭ－１の誘発を阻害するのに有効な量である、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記１５－ＰＧＤＨ阻害剤が前記虚血再灌流傷害の約１分～約７２時間前の範囲で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記虚血再灌流傷害が対象における移植と関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記移植が腎臓移植である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記虚血再灌流傷害が心臓血管手術または敗血症と関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
   

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