WO2023010192A1 - Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits - Google Patents

Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits Download PDF

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WO
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dimethoxybenzylidene
carbohydrazide
picolinohydrazide
hydrogen
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PCT/BR2022/050304
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English (en)
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Gabriela BARREIRO
Danilo Pereira De SANT’ANA
Luis Eduardo Reina GAMBA
Carlos Alberto Manssour Fraga
Eliezer Jesus de Lacerda BARREIRO
Lídia Moreira LIMA
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Eurofarma Laboratórios S.A.
Universidade Federal Do Rio De Janeiro – Ufrj
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Definitions

  • the present invention relates to A/-Acyhydrazonic compounds inhibitors of Nav 1.7 and/or Nav 1.8, their obtaining processes, compositions containing these, uses, kits and treatment methods to treat or prevent pathologies related to pain.
  • the present invention is found in the fields of medicinal chemistry, organic synthesis, as well as the treatment of pain-related diseases.
  • Physiological pain is an important protection mechanism designed to alert the body about actual or potential injuries that may endanger its integrity.
  • physiological pain can be classified into nociceptive pain and inflammatory pain.
  • Nociceptive pain is characterized by having a high activation threshold, which remains until the stimulus that generated it is eliminated.
  • Inflammatory pain which arises as a response to tissue damage, is characterized by having a low activation threshold and is a consequence of the activity of cellular and molecular mediators of the inflammatory process in the sensitization of nociceptors (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389 , 237).
  • neuropathic pain currently has a high prevalence and impact (Smith. Pain. 2020, 161 , 1 :S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol. (Paris.) 2019, 175(1-2):16; Scholz. Nature Neurosci., 2002, 5,1062; Costigan. Annu. Rev. Neurosci., 2009, 32, 1 ).
  • Neuropathic pain is defined by the International Association for the Study pain (IASP) as pain initiated or caused by a dysfunction or primary lesion in the central and/or peripheral nervous system (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343).
  • Central neuropathic pain comes from spinal cord injuries or central nervous system diseases like multiple sclerosis or Parkinson's disease (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963).
  • Peripheral neuropathic pain can be caused by trauma, metabolic disorders, chemical neurotoxicity, infection or tumor invasion, among others.
  • neuropathic pain syndromes are chemotherapy-induced neuropathic pain, complex regional pain, neuropathy related to viral infection, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy, phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and postsurgical neuralgia (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
  • Voltage-gated sodium channels play a key role in the transmission of pain-related stimuli. These channels are activated in response to membrane depolarization allowing the generation and propagation of action potentials in neurons (and other electrically excitable cells) by controlling the flow of sodium ions across membranes.
  • voltage-gated sodium channels are heteromeric transmembrane proteins composed of one ⁇ subunit and two ⁇ helper subunits. The a subunit is organized into four homologous domains (1-IV) each with six transmembrane segments (S1 - S6). The S4 segment of each domain is characterized by presenting a conserved region of arginine residues, which act as sensors of the intra- and extracellular electrical environment of the neuron.
  • the a subunits can also be classified according to their susceptibility to blockade by tetrodotoxin (TTX), being classified as sensitive to tetrodotoxin (Nav 1.1 , Nav 1 .2, Nav 1 .3, Nav 1 .4, Nav 1 .6 and Nav 1.7) or resistant to tetrodotoxin (Nav 1.5, Nav 1.8 and Nav 1.9) ( Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593).
  • TTX tetrodotoxin
  • Each of these a subunits has a different expression and function profile, so that some of them are essential for the proper functioning of organs such as the heart and/or brain.
  • non-selective blockade of these channels is related to several types of adverse effects, such as migraine, epilepsy, paralysis and muscular and cardiac syndromes, among others (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal.Channels, 2015, 9(6), 360).
  • Nav channels 1.1 , 1 .2 and 1 .3 are mainly expressed in the brain.
  • the Nav 1.4 and Nav 1.5 channels are found primarily in skeletal and cardiac muscle, respectively.
  • Nav 1 .6 channels are expressed in the central and peripheral nervous system, while Nav 1 .9 channels are selectively expressed in C-type nociceptive fibers in the dorsal root ganglion.
  • Nav 1 .7 and Nav 1 .8 channels are mainly found in the peripheral nervous system and are directly related to pain transmission processes (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389 ; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093 ).
  • Nav 1.7 sodium channels are expressed widely in the olfactory epithelium, sympathetic ganglion and dorsal root ganglion, predominantly in nociceptive fibers C and A ⁇ 5.
  • a large amount of evidence supports the important role of Nav 1 .7 sodium channels in pain transmission processes.
  • gain-of-function related mutations in the gene (SCN9A) encoding the Nav 1.7 sodium channel, are associated with extreme pain disorders such as congenital pain hypersensitivity, paroxysmal extreme pain disorder, and primary erythromelalgia.
  • loss-of-function gene mutations SCN9A
  • Nav 1.8 sodium channels show increased expression in the peripheral nervous system, largely (but not exclusively) in C-type nociceptive fibers in the dorsal root ganglion. Recent evidence including elevated Nav 1.8 expression levels in chronic pain states, Nav 1.8 knockout animal data, and analgesic activity of Nav 1.8-specific desensitizing oligodeoxynucleotides, among others (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27(1), 230; Payne. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; Bagal. Med. Chem. Lett. 2015, 6(6) 650; Kort. J. Med. Chem. 2008 , 51, 407; Zhang.
  • the present invention refers to N-acylhydrazonic derivatives endowed with novelty and inventive activity as an alternative and/or complement for the treatment of pain-related diseases.
  • the present invention discloses A/-acylhydrazonic compounds with inhibitory activity of Nav 1.7 and/or 1.8, against pathologies related to pain, in addition to compositions, uses, kits, treatment methods and related preparation processes.
  • the present invention relates to compound(s) of Formula (I): Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and isomer thereof, wherein: A is selected from the group consisting of
  • - Ri is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-6 alkoxy, 2-morpholinoethoxy, C3-6 cycloalkyloxy or C1-5 haloalkyloxy;
  • R2 and FU are independently selected from the group consisting of hydrogen or branched or linear C1-6 alkyl
  • - Rs is selected from the group consisting of hydrogen, heterocycle or substituted heterocycle, or Re;
  • - R ⁇ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, trifluoromethyl.
  • R7, Rs, R9, R and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-6 alkoxy.
  • compositions comprising one or more compound(s) of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, solvates and isomers thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • kits according to the present invention may comprise such compositions and delivery devices, which may include ampoules, syringes and the like.
  • kits according to the present invention comprise more than one compound of Formula (I) arranged in one or more pharmaceutical forms, including without limitation tablets, accompanied by instructions for administration.
  • the present invention also relates to methods of treatment, prevention, relief, suppression and/or control of pain-related diseases neuropathic. Also taught are uses of compound(s) of general Formula (I) to prepare a medicament for the treatment of pathologies related to neuropathic pain. Finally, the present invention teaches processes for obtaining compound(s) of general Formula (I).
  • the present invention presents, in a first embodiment, the compound of Formula (I): Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof, wherein:
  • A is selected from the group consisting of
  • - Ri is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-6 alkoxy, 2-morpholinoethoxy, C3-6 cycloalkyloxy or C1-5 haloalkyloxy;
  • R2 and FU are independently selected from the group consisting of hydrogen or branched or linear C1-6 alkyl
  • - Rs is selected from the group consisting of hydrogen, heterocycle or substituted heterocycle, or Re;
  • - R ⁇ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, trifluoromethyl.
  • R7, Rs, R9, R and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, linear or branched C1-6 alkoxy.
  • A is .
  • A is . In another preferred embodiment, A is . In another preferred embodiment, A is selected from among or '. In yet another preferred embodiment, A is selected from the group consisting of
  • Ri is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, 2-morpholinoethoxy, cyclopropoxy; cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclobutyloxy or trifluoromethoxy.
  • Ri is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, 2-morpholinoethoxy, cyclopentyloxy, or trifluoromethoxy.
  • Ri is selected from the group consisting of chlorine, methoxy, ethoxy, isopropoxy or 2-morpholinoethoxy. In yet another preferred embodiment, Ri is selected from the group consisting of chloro, methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy or cyclopentyloxy. In another preferred embodiment, Ri is methoxy.
  • R2 and R4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. In a preferred embodiment, R2 and R4 are independently selected from hydrogen or methyl. In another preferred embodiment, R2 and R4 are each hydrogen. In yet another preferred embodiment, R4 is selected from hydrogen or methyl.
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, thiophene, furan, 1 /-/-pyrrol-2-yl, 1 -methyl-1 /-/-pyrrol-2-yl, 1 -ethyl- 1H-pyrrol-2-yl, 1H-/-imidazol-5-yl, 1H-pyrazol-5-yl, 2-oxazol, 2-thiazole, 5-oxazole, 5-thiazole, 1,3,4 - oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 3-isoxazole, 5-isoxazole, 3-isothiazole, 5-isothiazole, isoxazolpyridin-3-yl; pyridin-4-yl, pyridin-2-yl; 2-morpholinopyridin-3-yl, 4-((dimethylamino)methyl)thiophen-2-yl or Re.
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, thiophene, pyridin-3-yl; pyridin-4-yl, pyridin-2-yl; 2-morpholinopyridin-3-yl, 4-((dimethylamino)methyl)thiophen-2-yl, or Re.
  • Rs is selected from the group consisting of thiophene, 4-((dimethylamino)methyl)thiophen-2-yl, pyridinyl, 2-morpholinopyridin-3-yl or Re.
  • Rs is selected from the group consisting of thiophene, 2-morpholinopyridin-3-yl or Re.
  • R3 is thiophene or Re.
  • Rs is Re.
  • Rs is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or trifluoromethyl. In a preferred embodiment, Rs is selected from the group consisting of hydrogen, fluorine or trifluoromethyl. In another preferred embodiment, Rs is selected from hydrogen or fluorine.
  • Rz, Rs, R9, R10 and Rn are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methoxy, ethoxy, propoxy or isopoxy.
  • Rz is selected from hydrogen, chlorine, fluorine or methoxy. In another preferred embodiment, Rz is hydrogen. [0028] In a preferred embodiment, Rs and R10 are independently selected from hydrogen or methoxy.
  • Rg is hydrogen
  • Rn is selected from the group consisting of hydrogen, chlorine or fluorine. In another preferred embodiment, Rn is hydrogen.
  • the compound(s) of Formula (I) is (are) selected from the group consisting of: (E)-5-(4-chlorophenyl)-/V-( thiophen-2-ylmethylene)furan-2-carbohydrazide (Compound 1); (E)-5-(4-chlorophenyl)-N'-(3,5-dimethoxybenzylidene)furan-2-carbohydrazide (Compound 2);
  • the compound(s) Formula (I) are inhibitors voltage-gated Nav 1 .7 and/or Nav 1 .8 voltage-gated sodium channels. In a preferred embodiment, the compound(s) Formula (I) are dual inhibitors of voltage-gated sodium channels Nav 1.7 and Nav 1.8.
  • the compound(s) of Formula (I) may be basic in nature and, accordingly, pharmaceutically acceptable salts may be obtained by addition of organic or inorganic acids.
  • organic acids that can be used are fumaric, maleic, benzoic, lactic acid, among others.
  • inorganic acids hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, among others, can be mentioned.
  • the compound(s) of Formula (I) can be obtained in the form of crystals, which can optionally be presented as pharmaceutically acceptable solvates, in which the solvent is incorporated in stoichiometric proportions or not at the crystalline network.
  • the crystallization solvent is water, resulting in pharmaceutically acceptable hydrates.
  • the compound(s) of Formula (I) may exhibit more than one isomer, including without limitation, spatial isomerism, such as geometric and optical isomerism.
  • C1-6 straight or branched alkyl refers to straight or branched chain saturated hydrocarbons such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, but is not limited to these.
  • linear or branched C1-6 alkoxy refers to alkyl groups attached to a radical oxygen, including methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, isoproxy, isobutoxy, tert-butoxy, but not limited to to these.
  • C1-e haloalkyloxy refers to alkoxy groups bonded to a halogen, including groups such as trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy , 2-fluoroethoxy, 2- chloroethoxy, 2,2-dichloroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 3,3-difluoropropoxy, 3-fluoroproxy, 3-chloropropoxy, 3,3-dichloropropoxy, 3,3,3- trichloropropoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, 5,5,5-trifluoropentoxy, but not limited to these.
  • C3-6 cycloalkyloxy refers to groups such as cyclopropoxy; cyclopen
  • heterocycle or “substituted heterocycle” refers to groups such as thiophene, furan, 1 /-/-pyrrol-2-yl, 1-methyl-1H-pyrrol-2-yl, 1-ethyl -1 H-pyrrol-2-yl, 1 /-/-imidazol-5-yl, 1 H-pyrazol-5-yl, 2-oxazol, 2-thiazole, 5-oxazole, 5-thiazole, 1,3, 4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 3-isoxazole, 5-isoxazole, 3-isothiazol, 5-isothiazole, isoxazolpyridin-3-yl; pyridin-4-yl, pyridin-2-yl; 2-morpholinopyridin-3-yl, 4-((dimethylamino)methyl)thiophen-2-yl, not limited to these.
  • the present invention features a composition comprising a therapeutically effective amount of compound(s) of Formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof; and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions are considered to be any substance, other than the active pharmaceutical ingredient, which has been assessed for its safety and which is intentionally added to the dosage form. Such excipients are selected according to the pharmaceutical dosage form of interest, its route of administration, physical-chemical compatibility with the active ingredient and its effect on efficacy.
  • excipients are widely known in the prior art and are classified according to their function, including without limitation diluents, binders, disintegrants or disintegrators, lubricants, suspending agents, thickeners, solvents, surfactants, glidants, anti-caking agents or flow agents, coating agents, plasticizers, sweeteners, sweeteners, isotonic agents, dyes and pigments, preservatives, antioxidants, modifying or pH control agents, complexing agents, chelating agents, flavorings, flavorings, viscosity modifying agents , opacifiers, permeation promoters, among others.
  • compositions can be administered by various routes including oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular, rectal, but not limited to these.
  • present invention features the use of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and isomer thereof to prepare a medicament for treating pathologies related to neuropathic pain.
  • said pathologies are selected from the group consisting of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, viral infection-related neuropathy, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy, phantom limb pain , post-herpetic neuralgia, trigeminal neuralgia and postsurgical neuralgia.
  • the present invention features a method of treating, preventing, alleviating, suppressing and/or controlling pathologies related to neuropathic pain comprising administering an effective amount of compound(s) of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate and isomer thereof.
  • the method is for the treatment, prevention, alleviation, suppression and/or control of peripheral neuropathic pain, chemotherapy-induced neuropathy, complex regional pain, viral infection-related neuropathy, neuropathy secondary to tumor infiltration, diabetic neuropathy , phantom limb pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and postsurgical neuralgia.
  • the administration of at least one compound of Formula (I) is selected from the group comprising oral, sublingual, nasal, parenteral, injectable, submuscular, topical, transdermal, ocular and rectal routes.
  • the process further comprises a step (c) of forming compound(s) of Formula (I) in which R4 is linear or branched C1-6 alkyl from the nucleophilic substitution reaction of a compound obtained in (b), with linear or branched C1-6 alkyl halides in the presence of inorganic base and polar aprotic solvents.
  • step (b) said catalyst is selected from concentrated hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, or combinations thereof and said solvent is selected from dimethylformamide, alcohols, or combinations thereof .
  • said inorganic base can be selected from K2CO3 or NaH.
  • compounds of Formula Ia can be prepared from condensation reactions of intermediates of Formula III with intermediates of Formula II, without or under acid catalysis using concentrated hydrochloric acid, acetic acid, acid trifluoroacetic acid or formic acid in suitable solvents such as DMF or alcohols such as methanol, ethanol or propanol.
  • suitable solvents such as DMF or alcohols such as methanol, ethanol or propanol.
  • the intermediates of Formula III can be prepared by means of a hydrazinolysis reaction from the corresponding esters (Formula IV) obtained following methods IV-A to IV-C.
  • Intermediates of Formula II are commercially available. Details of such methodologies are described below.
  • Biological assays were performed on Chinese hamster ovary (CHO) cells that stably express human sodium channels Nav 1 .8 and Nav 1 .7.
  • Compounds of Formula (I) were diluted in eight concentrations in the extracellular solution composed of physiological saline solution, buffered with HEPES (mM): NaCl, 137; KCI, 4; CaCl 2 , 3.8; MgCh, 1; HEPES, 10; Glucose, 10; pH 7.4.
  • the extracellular solution is composed of (mM) CsCl, 50; CsF, 90; MgCk, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7.2.
  • the duration of exposure of each compound with cells expressing Nav 1.7 or Nav 1.8 was at least five minutes and assays were performed at room temperature.
  • Protocol 1 A holding voltage of -90 mV was established followed by a 200 ms voltage step for -120 mV, followed by a 10 mV voltage step for 1 second for Nav 1.8 or 0 mV for Nav 1. 7, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step to 10 mV for Nav 1 .8 or 0 mV for Nav 1 .7 (TP1 A) before returning to the holding voltage of -90 mV.
  • Protocol 2 A holding voltage of -100 mV was established followed by an inactivation voltage step to -40 mV for 8 seconds, followed by a -100 mV step for 20 ms, followed by a 20 ms step to 10 mV to Nav 1.8 or 0 mV to Nav 1.7 (TP1 A) before returning to the -100 mV holding voltage.
  • the protocols were repeated at a frequency of 0.1 Hz (Protocol 1 ) or 0.05 Hz (Protocol 2) and the amplitude of the current was quantified throughout the recording of the TP1A phase. The variation in the current peak amplitude was evaluated according to the Formula described below, after exposing the cells expressing the channels to each concentration of the different compounds:
  • % Blockade (1 - (ITP1A, molecule / ITP1A, basal) X 100%, where ITPIA, basal and ITPIA, moiecuia represent the peaks of incoming sodium currents in TP1A before exposure to the compound and in the presence of the compound, respectively.
  • % Blocking' 100% - ((% Blocking - % CP) * (100% / (%V - % CP)), where %V and % CP represent the averages of current inhibition values with a vehicle (DMSO) and positive controls, respectively.Positive control sodium currents were assumed to be 100%.
  • % Blocking' (% 100 / [1 + ([Test] / ICso) N ], where [Test] represents the concentration of the evaluated molecule, ICso is the concentration of the compound that generates half of the maximum inhibition, N is the coefficient of Hill and % Blocking' is the percentage of sodium channel current (Nav 1 .8 and Nav 1 .7) inhibited at each concentration of the evaluated molecule. Data were obtained by nonlinear regression (nonlinear least squares) with XLfit for Excel (Microsoft, Redmond, WA).
  • ND IC50 value not available. Percent inhibition below 10% at 10 pM concentration.

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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos N-Acilidrazônicos inibidores de Nav 1.7 e/ou Nav 1.8. Mais especificamente, a presente invenção relata compostos N-acilidrazônicos que compreendem a Fórmula (I), em que os substituintes R1 a R4 são selecionados independentemente dos grupos definidos no relatório descritivo, bem como seus processos de obtenção, composições compreendendo pelo menos um destes compostos, usos, métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor e kits. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.

Description

COMPOSTOS N-ACILIDRAZÔNICOS INIBIDORES DE Nav 1.7 E/OU Nav 1.8, SEUS PROCESSOS DE OBTENÇÃO, COMPOSIÇÕES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMENTO DESTES E KITS
Figure imgf000003_0001
[0001] A presente invenção refere-se a compostos A/-Acilidrazônicos inibidores de Nav 1 .7 e/ou Nav 1 .8, seus processos de obtenção, composições contendo estes, usos, kits e métodos de tratamento para tratar ou prevenir patologias relacionadas à dor. A presente invenção encontra-se nos campos da química medicinal, síntese orgânica, bem como no tratamento de doenças relacionadas com a dor.
Fundamentos da
Figure imgf000003_0002
[0002] A dor fisiológica é um importante mecanismo de proteção desenvolvido para alertar o organismo sobre lesões reais ou potenciais que podem colocar em risco sua integridade. Em termos gerais, a dor fisiológica pode ser classificada em dor nociceptiva e dor inflamatória. A dor nociceptiva é caracterizada por apresentar um alto limiar de ativação, que permanece até que o estímulo que a gerou seja eliminado. A dor inflamatória, que surge como uma resposta ao dano tecidual, se caracteriza por apresentar um baixo limiar de ativação e é consequência da atividade dos mediadores celulares e moleculares do processo inflamatório na sensibilização de nociceptores (Schaible. Langenbecks Arch. Surg. 2004, 389, 237). Quando estes processos nociceptivos permanecem na ausência de estímulos nocivos ou em resposta a estímulos não nocivos, o papel protetor e de reparo da dor perde sua funcionalidade, constituindo-se um quadro mal adaptativo da plasticidade neural e, como consequência, um estado patológico de dor crônica. Entre as síndromes incluídas nesta classificação, a dor neuropática apresenta grande prevalência e impacto na atualidade (Smith. Pain. 2020, 161 , 1 :S127; Cavalli. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2019, 33:2058738419838383; Bouhassira. Rev Neurol (Paris). 2019, 175(1 -2):16; Scholz. Nature Neurosci., 2002, 5,1062; Costigan. Annu. Rev. Neurosci., 2009, 32, 1 ).
[0003] A dor neuropática é definida pela Associação internacional para o estudo da dor (IASP, pelas suas siglas em inglês) como a dor iniciada ou causada por uma disfunção ou lesão primária no sistema nervoso central e/ou periférico (Dworkin. Clin. J. Pain, 2002, 18(6), 343). A dor neuropática central é proveniente de lesões na medula espinhal ou doenças do sistema nervoso central como esclerose múltipla ou doença de Parkinson (Ducreux. Brain, 2006, 129, 963). Já a dor neuropática periférica pode ser causada por trauma, desordens metabólicas, neurotoxicidade química, infecção ou invasão tumoral, entre outras. Dentro das síndromes mais comuns de dor neuropática se encontram a dor neuropática induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica (Pak. Curr. Pain Headache Rep., 2018, 22(2), 9).
[0004] Na atualidade, não existe um tratamento específico para o controle das patologias relacionadas com a dor neuropática. No entanto, a alternativa de primeira linha consiste no uso de analgésicos opioides, e - como coadjuvantes - anestésicos locais, anticonvulsivantes e antidepressivos. Não obstante, os efeitos adversos e a pouca eficácia limitam drasticamente o uso destes agentes no controle das diversas patologias relacionadas com a dor (Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975).
[0005] Os canais de sódio dependentes de voltagem (Nav) desempenham um papel fundamental na transmissão de estímulos relacionados à dor. Estes canais são ativados em resposta à depolarização da membrana permitindo a geração e propagação de potenciais de ação em neurônios (e outras células eletricamente excitáveis), mediante o controle do fluxo de íons de sódio através das membranas. Estruturalmente, os canais de sódio dependentes de voltagem são proteínas transmembrana heteroméricas constituídas por uma subunidade a e duas subunidades [3 auxiliares. A subunidade a está organizada em quatro domínios homólogos (l-IV) cada um com seis segmentos transmembrana (S1 - S6). O segmento S4 de cada domínio se caracteriza por apresentar uma região conservada de resíduos de arginina, os quais atuam como sensores do ambiente elétrico intra- e extracelular do neurônio. Este mecanismo permite transformar alterações do campo elétrico celular em mudanças conformacionais específicas que, por sua vez, regulam a ativação, desativação e inativação dos canais de sódio dependentes de voltagem (Catterall. Nat. Chem. Biol., 2020, 16, 1314; Wisedchaisri. Cell., 2019, 178(4), 993; Clairfeuille. Science, 2019, 363, 1302). [0006] Em mamíferos, têm sido identificadas nove subunidades a (Nav 1.1 - Nav 1.9) e quatro subunidades auxiliares [3 ([31 -[34). As subunidades a podem também ser classificadas quanto à sua suscetibilidade de bloqueio pela tetrodotoxina (TTX), sendo classificadas como sensíveis à tetrodotoxina (Nav 1.1 , Nav 1 .2, Nav 1 .3, Nav 1 .4, Nav 1 .6 e Nav 1 .7) ou resistentes à tetrodotoxina (Nav 1.5, Nav 1.8 e Nav 1.9) (Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593). Cada uma destas subunidades a apresentam um perfil diferenciado de expressão e função de forma que algumas delas são essenciais para o adequado funcionamento de órgãos como coração e/ou cérebro. Desta maneira, o bloqueio não seletivo destes canais está relacionado com diversos tipos de efeitos adversos, tais como enxaqueca, epilepsia, paralisia e síndromes musculares e cardíacas, entre outros (Bagal. J. Med. Chem., 2013, 56(3), 593; Bagal. Channels, 2015, 9(6), 360).
[0007] Em termos gerais, os canais de sódio estão distribuídos principalmente no sistema nervoso central e periférico, em neurônios e glias. Os canais Nav 1.1 , 1 .2 e 1 .3 são principalmente expressos no cérebro. Os canais Nav 1 .4 e Nav 1 .5 se encontram principalmente nos músculos esqueléticos e cardíacos, respectivamente. Os canais Nav 1 .6 são expressos no sistema nervoso central e periférico, enquanto os canais Nav 1 .9 são expressos, de maneira seletiva, em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Por outro lado, os canais Nav 1 .7 e Nav 1 .8 encontram-se, principalmente, no sistema nervoso periférico e estão relacionados diretamente aos processos de transmissão da dor (Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093).
[0008] Os canais de sódio Nav 1.7 são expressos amplamente no epitélio olfatório, gânglio simpático e gânglio da raiz dorsal, predominantemente nas fibras nociceptivas C e A<5. Uma grande quantidade de evidências suportam o importante papel dos canais de sódio Nav 1 .7 nos processos de transmissão da dor. Por exemplo, mutações relacionadas ao ganho de função no gene (SCN9A), que codifica o canal de sódio Nav 1 .7, estão associadas a distúrbios de dor extrema como hipersensibilidade congênita à dor, desordem de dor extrema paroxística e eritromelalgia primária. Por outro lado, mutações relacionadas à perda de função do gene (SCN9A), estão relacionadas à insensibilidade congênita à dor em indivíduos que, em termos gerais, estão livres de comprometimento motor ou cognitivo (Vetter. Pharmacology & Therapeutics,
2017, 172, 73; Ahuja. Science, 2015, 350(6267), 1491 ; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Safina. J. Med. Chem., 2021 , 64, 2953; Luo. J. Med. Chem., 2019, 62, 831 ; Bankar. Cell Reports, 2018, 24, 3133).
[0009] Os canais de sódio Nav 1.8 apresentam maior expressão no sistema nervoso periférico, amplamente (mas não exclusivamente) em fibras nociceptivas do tipo C no gânglio da raiz dorsal. Evidências recentes que incluem níveis de expressão elevada de Nav 1 .8 em estados de dor crônica, dados com animais Nav 1.8 knockout e atividade analgésica de oligodeoxinucleotídeos dessensibilizantes específicos para Nav 1.8, entre outros (Brown. Bioorg. Med. Chem., 2019, 27(1 ), 230; Payne. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(10), 2654; Bagal. Med. Chem. Lett. 2015, 6(6) 650; Kort. J. Med. Chem. 2008, 51 , 407; Zhang. Neuropharmacology, 2010, 59, 201 e 207), suportam o papel do canal de sódio Nav 1 .8 no desenvolvimento e no processo de patologias relacionadas a dor (Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Lei. Drug Discovery Today, 2019, 24(7), 1389; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093).
[0010] Desta maneira, os canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1.7 e Nav 1 .8 são considerados alvos terapêuticos promissores para o tratamento de disfunções relacionadas a dor neuropática (Kornecook. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2017, 362, 146; Kingwell. Nat. Rev. Drug Discov., 2019, 18, 321 ; Bagal. Channels (Austin), 2015, 9(6), 360; Lera-Ruiz. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7093; Deuis. Neuropharmacology, 2017, 127, 87 e 108; Kushnarev. Expert Opin. Investig. Drugs, 2020, 29(3), 259; McKerrall. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett.,
2018, 28, 3141 ; Emery. Expert Opin. Ther. Targets, 2016, 20(8), 975; Bagal. Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., 2014, 24, 3690).
[0011] Um grande número de compostos tem sido descrito na literatura por sua capacidade de atuar como bloqueadores dos canais de sódio Nav 1 .7 e 1 .8. No entanto, estes apresentam uma grande diversidade estrutural, fato que não permite que se estabeleça um grupamento farmacofórico em comum.
[0012] A literatura patentária contém diversos exemplos de compostos que atuam como bloqueadores dos canais de sódio. Particularmente, bloqueadores dos canais de sódio seletivos Nav 1.7 são descritos em US10550080, US9765029 e US10000475. Adicionalmente, alguns documentos descrevem bloqueadores seletivos dos canais de sódio Nav 1.8 como W02020261 1 14, W02020092667, US9163042, WO201 4120808, W02014120815,
WO201 8213426, WO2019014352, WO2015006280 e US7928107. Estes documentos revelam compostos com estruturas distintas da presente invenção. [0013] Ainda, existem documentos patentários que descrevem inibidores duais de Nav 1 .7 e 1 .8, incluindo WO2018235851 , US8629149, JP2017001991 que revelam, respectivamente, piridil aminas, derivados de oxopiperazina e benzoxazolonas. Contudo, todos estes documentos da técnica anterior revelam compostos com estruturas e características físico-químicas distintas da presente invenção.
[0014] Neste contexto, é vantajoso o desenvolvimento de novas alternativas de compostos que possam atuar como inibidores de Nav 1 .7 e/ou Nav 1 .8 que possuam ação farmacológica adequada e, preferencialmente, propiciem efeitos adversos mitigados. Portanto, a presente invenção se refere a derivados N- acilidrazônicos dotados de novidade e atividade inventiva como alternativa e/ou complementação do tratamento de doenças relacionadas à dor.
Sumário da invenção
[0015] A presente invenção divulga compostos A/-acilidrazônicos com atividade inibitória de Nav 1.7 e/ou 1.8, frente a patologias relacionadas a dor, além de composições, usos, kits, métodos de tratamento e processos de preparação relacionados.
[0016] A presente invenção refere-se a composto(s) de Fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato, e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é selecionado do grupo consistindo de
Figure imgf000008_0001
- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado, 2-morfolinoetóxi, cicloalquilóxi C3-6 ou haloalquilóxi C1-5;
- R2 e FU são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio ou alquil C1-6 ramificado ou linear;
- Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclo ou heterociclo substituído, ou Re;
- Rõ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, trifluorometil.
- Re é
Figure imgf000008_0002
- R7, Rs, R9, R e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado.
[0017] Adicionalmente, a presente invenção também se refere composições compreendendo um ou mais composto(s) de Fórmula (I) ou seus sais, solvatos e isômeros farmaceuticamente aceitáveis; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] Adicionalmente, os kits de acordo com a presente invenção podem compreender tais composições e dispositivos de aplicação, que podem incluir ampolas, seringas e outros. Alternativamente, os kits de acordo com a presente invenção compreendem mais de um composto de Fórmula (I) dispostos em uma ou mais formas farmacêuticas, incluindo sem limitações, comprimidos, acompanhado de instruções de administração.
[0019] A presente invenção ainda se refere a métodos de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de doenças relacionadas à dor neuropática. Também são ensinados usos de composto(s) de Fórmula geral (I) para preparar um medicamento para 0 tratamento de patologias relacionadas à dor neuropática. Finalmente, a presente invenção ensina processos de obtenção de composto(s) de Fórmula geral (I).
Descrição detalhada da invenção
[0020] A presente invenção apresenta em uma primeira modalidade, o composto de Fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
A é selecionado do grupo consistindo de
Figure imgf000009_0002
- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado, 2-morfolinoetóxi, cicloalquilóxi C3-6 ou haloalquilóxi C1-5;
- R2 e FU são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio ou alquil C1-6 ramificado ou linear;
- Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclo ou heterociclo substituído, ou Re;
- Rõ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, trifluorometil.
- Re é
Figure imgf000009_0003
- R7, Rs, R9, R e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado. [0021] Em uma concretização, A é . Em outra concretização preferencial, u
A é F?: . Em mais uma concretização preferencial, A é
Figure imgf000010_0001
. Em outra concretização preferencial, A é
Figure imgf000010_0002
. Em uma outra concretização preferencial, A é selecionado dentre
Figure imgf000010_0003
ou '. Em mais uma concretização preferencial, A é selecionado do grupo consistindo de
Figure imgf000010_0004
[0022] Em uma concretização, Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, bromo, flúor, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, 2-morfolinoetóxi, ciclopropóxi; ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, ciclobutilóxi ou trifluorometóxi. Em uma concretização preferencial, Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, 2-morfolinoetóxi, ciclopentilóxi, ou trifluorometóxi. Em uma outra concretização preferencial, Ri é selecionado do grupo consistindo de cloro, metóxi, etóxi, isopropóxi ou 2-morfolinoetóxi. Em mais uma concretização preferencial, Ri é selecionado do grupo consistindo de cloro, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, trifluorometóxi ou ciclopentilóxi. Em uma outra concretização preferencial, Ri é metóxi.
[0023] Em uma concretização, R2 e R4 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, propil ou isopropil. Em uma concretização preferencial, R2 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou metil. Em uma outra concretização preferencial, R2 e R4 são, cada qual, hidrogênio. Em mais uma concretização preferencial, R4 é selecionado dentre hidrogênio ou metil.
[0024] Em uma concretização, R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tiofeno, furano, 1 /-/-pirrol-2-il, 1 -metil-1 /-/-pirrol-2-il, 1 -etil-1 H-pirrol-2- il, 1 /-/-imidazol-5-il, 1 H-pirazol-5-il, 2-oxazol, 2-tiazol, 5-oxazol, 5-tiazol, 1 ,3,4- oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 3-isoxazol, 5-isoxazol, 3-isotiazol, 5-isotiazol, isoxazolpiridin-3-il; piridin-4-il, piridin-2-il; 2-morfolinopiridin-3-il, 4- ((dimetilamino)metil)tiofen-2-il ou Re. Em uma concretização preferencial, R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tiofeno, piridin-3-il; piridin-4-il, piridin-2-il; 2-morfolinopiridin-3-il, 4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il, ou Re. Em uma outra concretização preferencial, Rs é selecionado do grupo consistindo de tiofeno, 4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il, piridinil, 2-morfolinopiridin-3-il ou Re. Em mais uma concretização preferencial, Rs é selecionado do grupo consistindo de tiofeno, 2-morfolinopiridin-3-il ou Re. Em outra concretização preferencial, R3 é tiofeno ou Re. Em outra concretização preferencial, Rs é Re.
[0025] Em uma concretização, Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, bromo, flúor ou trifluorometil. Em uma concretização preferencial, Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor ou trifluorometil. Em uma outra concretização preferencial, Rs é selecionado dentre hidrogênio ou flúor.
[0026] Em uma concretização Rz, Rs, R9, R10 e Rn são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metóxi, etóxi, propóxi ou isopróxi.
[0027] Em uma concretização preferencial, Rz é selecionado dentre hidrogênio, cloro, flúor ou metóxi. Em uma outra concretização preferencial, Rzé hidrogênio. [0028] Em uma concretização preferencial, Rs e R10 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou metóxi.
[0029] Em uma concretização preferencial, Rg é hidrogênio.
[0030] Em uma concretização preferencial, Rn é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro ou flúor. Em uma outra concretização preferencial, Rn é hidrogênio.
[0031] Em uma concretização preferencial, o(s) composto(s) de Fórmula (I) é (são) selecionado(s) do grupo consistindo de: (E)-5-(4-clorofenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida (Composto 1 ); (E)-5-(4-clorofenil)-N'-(3,5-dimetoxibenzilideno)furan-2-carbohidrazida (Composto 2);
(E)-5-(4-etoxifenil)-A/'-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida (Composto 3); (E)-5-(4-etoxifenil)-/V-((2-morfolinopiridin-3-il)metilene)furan-2-carbohidrazida (Composto 4);
(E)-A/-((4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)metileno)-5-(4-etoxifenil)furan-2- carbohidrazida (Composto 5);
(E)-5-(4-etoxifenil)-/V-(piridin-3-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida (Composto 6); (E)-5-(4-isopropoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida (Composto 7);
(E)-A/-((4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)metileno)-5-(4-isopropoxifenil)furan-2- carbohidrazida (Composto 8);
(E)-5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida
(Composto 9);
(E)-6-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida (Composto 10);
(E)-6-(4-clorofenil)-A/-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida (Composto 1 1 );
(E)-6-(4-etoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida (Composto 12);
(E)-6-(4-isopropoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 13);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 14);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-propoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 15);
(E)-5-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)nicotinohidrazida (Composto 16);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)nicotinohidrazida
(Composto 17);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-etoxifenil)nicotinohidrazida (Composto 18);
(E)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-isopropoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 19);
(E)-2-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)isonicotinohidrazida
(Composto 20);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)isonicotinohidrazida
(Composto 21 );
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-etoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 22);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-isopropoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 23);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isopropoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 24);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 25); (E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-propoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 26);
(E)-5-(4-butoxifenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)nicotinohidrazida
(Composto 27); fE)-5-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)nicotinohidrazida
(Composto 28);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 29);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-propoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 30);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)picolinohidrazida (Composto 31 );
(E)-6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzilideno)picolinohidrazida (Composto 32);
(E)-A/-(2-clorobenzilideno)-6-(4-etoxifenil)picolinohidrazida (Composto 33);
(E)-A/-(2,6-diclorobenzilideno)-6-(4-etoxifenil)picolinohidrazida (Composto 34);
(E)-A/-(2-cloro-6-fluorobenzilideno)-6-(4-etoxyfenil)picolinohidrazida
(Composto 35);
(E)-6-(4-etoxifenil)-A/'-(2-metoxibenzilideno)picolinohidrazida (Composto 36);
(E)-6-(4-etoxifenil)-A/'-((2-morfolinopiridin-3-il)metileno)picolinohidrazida
(Composto 37);
(E)-2-(4-butoxifenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)isonicotinohidrazida
(Composto 38);
(E)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)isonicotinohidrazida
(Composto 39);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)picolinohidrazida
(Composto 40);
(E)-6-(4-butoxifenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 41 );
(E)-4-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida (Composto 42);
(E)-4-(4-clorofenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida (Composto 43);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-etoxifenil)picolinohidrazida (Composto 44);
(E)-4-(4-etoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida (Composto 45); E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-isopropoxifenil)picolinohidrazida (Composto 46); (E)-4-(4-isopropoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida (Composto 47); (E)-4-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida (Composto 48);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)picolinohidrazida (Composto 49);
(E)-4-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 50);
(E)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)picolinohidrazida (Composto 51 );
(E)-2-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 52);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-etoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 53);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-isopropoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 54);
(E)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-4- carbohidrazida (Composto 55) ;
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno) -2-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidina-4- carbohidrazida (Composto 56);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 57); E A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-propoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 58);
(E)-2-(4-butoxifenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-4-carbohidrazida (Composto 59);
(E)-4-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 60);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-etoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 61 );
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-isopropoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida (Composto 62);
(E)-4-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-2- carbohidrazida (Composto 63); E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidina-2- carbohidrazida (Composto 64);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-metoxifenil)pirimidina-2- carbohidrazida(Composto 65);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-propoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida
(Composto 66);
(E)-4-(4-butoxifenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-2-carbohidrazida
(Composto 67);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-4-fluoropicolinohidrazida
(Composto 68);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-4-trifluorometil)picolinohidrazida
(Composto 69);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-etoxifenil)-4-fluoronicotinohidrazida
(Composto 70);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)furan-2-carbohidrazida
(Composto 71 );
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-carbohidrazida
(Composto 72);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)oxazol-5-carbohidrazida
(Composto 73);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenol)oxazol-4-carbohidrazida
(Composto 74);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-(4-metoxifenol)-1 ,2,4-oxadiazol-5- carbohidrazida (Composto 75);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)tiazol-4-carbohidrazida
(Composto 76);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-tiadiazol-3- carbohidrazida (Composto 77);
(E)-5-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-N-metilfuran-2-carbohidrazida
(Composto 78);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-A/-metilpicolinohidrazida (Composto 79).
[0032] Em uma concretização, o(s) composto(s) Fórmula (I) são inibidores seletivos dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1 .7 e/ou Nav 1 .8. Em uma concretização preferencial, o(s) composto(s) Fórmula (I) são inibidores duais dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1 .7 e Nav 1 .8.
[0033] Em algumas concretizações, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ter natureza básica e, consequentemente, sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos pela adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos não limitativos de ácidos orgânicos que podem ser utilizados são ácidos fumárico, maleico, benzoico, lático, dentre outros. Dentre os ácidos inorgânicos podem-se mencionar ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, dentre outros.
[0034] Em algumas concretizações, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem ser obtidos na forma de cristais, que podem ser opcionalmente apresentados como solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que o solvente é incorporado em proporções estequiométricas ou não à rede cristalina. Em concretizações adicionais, o solvente de cristalização é a água, resultando em hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
[0035] Finalmente, em algumas concretizações, o(s) composto(s) de Fórmula (I) podem apresentar mais de um isômero, incluindo sem limitação, isomeria espacial, como isomeria geométrica e ótica.
Figure imgf000016_0001
[0036] Com o objetivo de clareza ou elucidação dos termos usados na presente invenção, são apresentadas as definições a seguir, sendo que o escopo não se limita a estas.
[0037] O termo “alquil Ci-6 linear ou ramificada” refere-se a hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada saturados como metil, etil, propil, butil, isopropil, tert- butil, pentil, hexil, não se limitando a estes.
[0038] O termo “alcóxi Ci-6 linear ou ramificada” refere-se a grupos alquil ligados a um oxigênio radicalar, incluindo metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi, hexóxi, isopróxi, isobutóxi, tert-butóxi, não se limitando a estes.
[0039] O termo “haloalquilóxi Ci-e” refere-se a grupos alcóxi ligados a um halogênio, incluindo grupos como trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2- cloroetoxi, 2,2-dicloroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 3,3- difluoropropoxi, 3-fluoroproxi, 3-cloropropoxi, 3,3-dicloropropoxi, 3,3,3- tricloropropoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, 5,5,5-trifluoropentoxi, não se limitando a estes. [0040] O termo “cicloalquilóxi C3-6” refere-se a grupos como ciclopropóxi; ciclopentilóxi; ciclohexilóxi; ciclobutilóxi, não se limitando a estes.
[0041] O termo “heterociclo” ou “heterociclo substituído” refere-se a grupos como tiofeno, furano, 1 /-/-pirrol-2-il, 1 -metil-1 H-pirrol-2-il, 1 -etil-1 H-pirrol-2-il, 1 /-/- imidazol-5-il, 1 H-pirazol-5-il, 2-oxazol, 2-tiazol, 5-oxazol, 5-tiazol, 1 ,3,4- oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 3-isoxazol, 5-isoxazol, 3-isotiazol, 5-isotiazol, isoxazolpiridin-3-il; piridin-4-il, piridin-2-il; 2-morfolinopiridin-3-il, 4- ((dimetilamino)metil)tiofen-2-il, não se limitando a estes.
[0042] Em uma segunda concretização, a presente invenção apresenta uma composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0043] Considera-se como excipientes farmaceuticamente aceitáveis qualquer substância, diferente do insumo farmacêutico ativo, que tenha sido avaliada quanto a sua segurança e que seja adicionada intencionalmente a forma de dosagem. Tais excipientes são selecionados de acordo com a forma de dosagem farmacêutica de interesse, sua via de administração, compatibilidade físico- química com 0 ingrediente ativo e 0 efeito na eficácia.
[0044] Além disso, os ditos excipientes são amplamente conhecidos no estado da técnica e são classificados de acordo com sua função, incluindo sem limitação diluentes, aglutinantes, desintegrantes ou desagregantes, lubrificantes, agentes de suspensão, espessantes, solventes, surfactantes, deslizantes, antiaglomerantes ou agentes de fluxo, agentes de revestimento, plastificantes, edulcorantes, adoçantes, agentes de isotonicidade, corantes e pigmentos, conservantes, antioxidantes, agentes modificadores ou de controle de pH, agentes complexantes, agentes quelantes, aromatizantes, flavorizantes, agentes modificadores de viscosidade, opacificantes, promotores de permeação, dentre outros.
[0045] As composições farmacêuticas podem ser administradas por diversas vias incluindo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular, retal, mas não se limitando a estas. [0046] Em uma terceira concretização, a presente invenção apresenta o uso de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática.
[0047] Em uma concretização preferencial, as ditas patologias são selecionadas do grupo consistindo de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. [0048] Em uma quarta concretização, a presente invenção apresenta um método de tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de patologias relacionadas à dor neuropática compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de composto(s) de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes. Em uma concretização preferencial, o método é para o tratamento, prevenção, alívio, supressão e/ou controle de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção viral, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica. Em uma outra concretização preferencial, a administração do pelo menos um composto de Fórmula (I) é selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal.
[0049] Em uma quinta concretização da invenção, são apresentados processos de obtenção de composto(s) de Fórmula (I) compreendendo as seguintes etapas:
(a) Formação do intermediário de Fórmula III:
Figure imgf000018_0001
Fórmula III a partir da reação de hidrazinólise de um intermediário de Fórmula IV:
Figure imgf000018_0002
Fórmula IV
(b) obtenção de um composto Fórmula I em que FU é hidrogênio;
Figure imgf000019_0001
Fórmula I a partir da condensação dos intermediários de Fórmula II:
Figure imgf000019_0002
Fórmula II e Fórmula III, com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; em que, A, Ri, R2, R3, Rs, Re, Rz, Rs, R9, R10, Rn são independentemente selecionados dos grupos anteriormente descritos.
[0050] Em uma concretização, 0 processo compreende adicionalmente uma etapa (c) de formação de composto(s) de Fórmula (I) em que R4 é alquil C1-6 linear ou ramificada a partir da reação de substituição nucleofílica de um composto obtido em (b), com haletos de alquila C1-6 linear ou ramificada em presença de base inorgânica e solventes apróticos polares.
[0051] Em uma concretização do processo, na etapa (b) 0 dito catalisador é selecionado dentre ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ou combinações destes e 0 dito solvente é selecionado dentre dimetilformamida, álcoois, ou combinações destes. Em uma outra concretização, na etapa (c) a dita base inorgânica pode ser selecionada dentre K2CO3 ou NaH.
[0052] O(s) composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção foram preparados a partir da rota sintética descrita no Esquema geral 1. No entanto, aqueles versados na técnica notarão prontamente que detalhamentos adicionais e/ou modificações no arranjo de uma ou mais etapas podem ser realizados sem que se afaste dos processos aqui ensinados. Tais variações podem ser, sem limitação, combinações de solventes e catalizadores, incluindo aqueles estereoseletivos, grupos protetores, dentre outros.
[0053] No Esquema geral 1 a seguir, descreve-se a formação dos intermediários de Fórmula II, III e IV, além da formação do(s) composto(s) de Fórmula (I), sendo que a Fórmula la corresponde aos compostos em que R4 é hidrogênio e a Fórmula lb corresponde aos compostos em que R4 é um grupo alquil C1-6 (representado por R no esquema), a partir destes intermediários.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0004
Esquema geral 1
[0054] Como ilustrado no Esquema geral 1 , os compostos da Fórmula la podem ser preparados a partir de reações de condensação dos intermediários da Fórmula III com os intermediários de Fórmula II, sem ou mediante catálise ácida usando ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico em solventes adequados, como DMF ou álcoois como metanol, etanol ou propanol. Os compostos da Fórmula lb (R = R4 sendo grupo alquil Ci- 6), podem ser obtidos a partir de uma etapa adicional, partindo-se dos compostos da Fórmula la, mediante reações de substituição nucleofílica com haletos de alquila correspondentes, em presença de uma base inorgânica como K2CO3 ou NaH e solventes apróticos polares. Por sua vez, os intermediários da Fórmula III, podem ser preparados mediante reação de hidrazinólise a partir dos ésteres correspondentes (Fórmula IV) obtidos seguindo os métodos IV-A a IV-C. Os intermediários de Fórmula II, podem ser obtidos comercialmente. Os detalhes de tais metodologias são descritos a seguir.
Figure imgf000020_0002
dos Compostos da Fórmula IV:
Método IV-A:
Intermediários IV-1 - IV-33/IV-52- IV-59
Figure imgf000020_0003
[0055] Num balão de 25 ml_ de fundo redondo foram adicionados 1 mmol do 5- bromofuran-2-carboxilato de metila, 1 ,5 mmol do ácido 4-clorofenilborônico e 0,075 mmol de Pd(PPh3)2Cl2. Foram adicionados 5 m L de tolueno e 5 m L MeOH. Uma vez dissolvidos os reagentes, foram adicionados 20 mmol de Na2CÜ3 como uma solução 2M em água destilada. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 80 °C. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi filtrada em Celite e concentrada.
Posteriormente, o óleo resultante foi dissolvido com água destilada (25 ml_) e extraído com AcOEt (3 x 25 m L). As fases orgânicas foram juntadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obter o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/AcOEt: 100/0 — 60/40) (Tabela i ).
[0056] Para os compostos IV-17 a IV-28, o solvente foi substituído por dioxano, o catalizador usado foi Pd(PPIi3)4 e a temperatura foi mantida em 110 °C por 12 horas (Tabela 1 ).
[0057] Para os compostos IV-29 a IV-33 o solvente foi substituído por dioxano e a temperatura foi mantida a 110 °C por 12 horas (Tabela 1 ).
Tabela 1. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o Método IV-A.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Método IV-B:
Intermediários IV-34 - IV-43
Figure imgf000023_0001
[0058] Num balão de 25 ml_, foram adicionados 1 ,3 mmol de 5-(4- hidroxifenil)nicotinato de metila, 3 equivalentes de carbonato de césio e 9 ml_ de acetona. Subsequentemente, foram adicionados 2 equivalentes de iodeto de metila em 1 ml_ de acetona. A mistura reacional foi mantida sob agitação a 40 °C. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com H2O (25 ml_) e extraída com AcOEt (3 x 25 ml_). As fases orgânicas foram juntadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. A purificação foi realizada por cromatografia em coluna (n-Hexano/AcOEt: 90/10 — 70/30) fornecendo o intermediário de interesse (Tabela 2).
Tabela 2. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo 0 Método IV-B.
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0002
Método IV-C:
[0059] Para a síntese dos intermediários IV-44 a IV-51 (Tabela 4), é necessária a síntese dos precursores IV-44Í - IV-51 i, que se obtém através de duas etapas (IV-C-i e IV-C-ii), como se descreve a seguir.
Etapa IV-C-i
Precursores IV-44Í - IV-51 i
Figure imgf000024_0001
[0060] Num balão de fundo redondo foram adicionados 12,6 mmol do 2,4- dibromopirimidina, 12,8 mmol do 2,4-dibromopirimidina, 1 ,26 mmol de Pd(dppf)Cl2CH2Cl2, 25,2 mmol de Na2CÜ3 20 ml_ de MeCN e 2 ml_ de H2O. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 80 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com água destilada (30 ml_) e extraída com AcOEt (3 x 10 m L) . As fases orgânicas foram juntadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas até obtenção do produto, que foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/AcOEt: 3/1 — 0/1 ) (Tabela 3).
[0061] Para 0 composto IV-47Í, 0 solvente foi substituído por uma mistura dioxano/FkO 10:1 , usando como catalizador Pd(dppf)Cl2CH2Cl2. [0062] Para os compostos IV-48Í a IV-51 i, o reagente de partida usado foi 2,4- dicloropirimidina e o solvente uma mistura dioxano/FhO 10:1. Adicionalmente, como catalizador foi usado Pd(PPh3)4 e como base K2CO3. T abela 3. Precursores obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo a etapa IV-C-i do Método IV-C.
Figure imgf000025_0002
Etapa IV-C-ii
Intermediários IV-44 - IV-51
CO, PdCI2(dppf), TEA
MeOH, 25-80°C, 12 hrs
Figure imgf000025_0001
[0063] Num balão de fundo redondo contendo 7,4 mmol de 2-bromo-4-(4- clorofenil)pirimidina em 5 ml_ de MeOH, foram adicionados 14,8 mmol de TEA e 371 pmol de PdCl2(dppf). Subsequentemente, a mistura reacional desgaseificada, purgada com CO e mantida, sob atmosfera de CO (50 Psi), em agitação a 80 °C por 12 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional concentrada até obter o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano/AcOEt: 3/1 — 0/1 ) (Tabela 4). Tabela 4. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo a etapa IV-C-ii do Método IV-C.
Figure imgf000026_0002
Obtenção dos Compostos da Fórmula III: Intermediários III- 1 - 111-59
Figure imgf000026_0001
[0064] Em um balão contendo 8,8 mmol de 5-(4-clorofenil)furan-2-carboxilato de metila (intermediário IV-1 ), dissolvidos em 15 m L de etanol, foram adicionados 3 equivalentes de hidróxido de hidrazina. O meio reacional foi então submetido a aquecimento a 50 °C. Quando foi detectado o consumo total do éster de partida por CCF, o solvente foi concentrado a metade do volume sob pressão reduzida, e foram adicionados 25 m L de água destilada fria, levando a precipitação de um sólido que foi filtrado e lavado com 25 ml_ de água destilada fria e 15 ml_ de n- hexano, fornecendo a hidrazida de interesse (Tabela 5).
Tabela 5. Intermediários obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o método descrito na obtenção dos compostos da Fórmula III.
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
Exemplos
[0065] Os exemplos a seguir, descritos detalhadamente, servem para ilustrar concretizações da presente invenção sem possuir, porém, qualquer caráter limitativo ao escopo de proteção desta.
[0066] O(s) composto(s) de Fórmula (I) da presente invenção foram obtidos a partir da condensação dos intermediários de Fórmula III, obtidos conforme metodologias descritas anteriormente sem se limitar a estas, com aldeídos comerciais de Fórmula II, conforme Esquema geral 1 .
Exemplo 1. Obtenção dos Compostos da Fórmula (I):
Figure imgf000029_0001
[0067] Em um balão contendo 1 mmol de 5-(4-clorofenil)furan-2-carbohidrazida (intermediário 111-1 ), dissolvida em 10 ml_ de etanol, foram adicionadas quantidades catalíticas de HCI concentrado. Subsequentemente, foram adicionados 1 ,1 mmol de tiofeno-2-carbaldeido dissolvidos em 2 ml_ de etanol. O meio reacional permaneceu sob agitação até o consumo total do material de partida (detectado por CCF). Após concentração até metade do volume do meio reacional sob pressão reduzida, adicionou-se 10 mL de água destilada gelada mantendo a mistura em banho de gelo. Após filtração e lavagem com 15 mL de água gelada e 15 mL de hexano, foi obtido o composto 1 (Tabela 6).
Tabela 6. Compostos obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo o método descrito para formação do Composto 1 .
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Exemplo 2. Obtenção dos Compostos da Fórmula lb
Compostos 78 -79
Figure imgf000040_0001
[0068] Em um balão contendo 3,57 mmol do (E^-M-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-
(4-metoxifenil)pirazina-2-carbohidrazida, dissolvidos em 50 ml_ de DMF, foram adicionados 4,28 mmol de NaH (60% de pureza) a 0 °C. A mistura foi aquecida a 20 °C por 2 horas. Posteriormente, foram adicionados 9,86 mmol de iodeto de metano. Subsequentemente, a mistura reacional foi mantida em agitação a 20 °C por 2 horas. Após consumo total do reagente de partida (monitorado por CCF), a mistura reacional foi diluída com uma solução de NH4CI. O produto foi filtrado e usado sem subsequente purificação. Foram obtidas 232 mg (90% de rendimento) do composto de interesse (Tabela 7). Tabela 7. Compostos obtidos, a partir dos reagentes correspondentes, seguindo método descrito.
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0001
Exemplo 3. Testes in vitro
[0069] Os ensaios biológicos foram realizados em células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam os canais de sódio humanos Nav 1 .8 e Nav 1 .7 de forma estável.
[0070] O protocolo experimental voltage-clamp utilizando a configuração de células inteira foi estabelecido na plataforma automatizada ScreenPatch® 384P (SP384PE, Nanion Technologies, Livingston, NJ) e o registro dos resultados foi realizado com um Nanion 384-well Patch Clamp chip (NPC) (Nanion Technologies, Livingston, NJ).
[0071] Compostos de Fórmula (I), foram diluídos em oito concentrações na solução extracelular composta por solução fisiológica salina, tamponada com HEPES (mM): NaCI, 137; KCI, 4; CaCI2, 3,8; MgCh, 1 ; HEPES, 10; Glicose, 10; pH 7,4. A solução extracelular é composta por (mM) CsCI, 50; CsF, 90; MgCk, 5; EGTA, 5; HEPES, 10; pH 7,2. A duração da exposição de cada composto com as células expressando Nav 1 .7 ou Nav 1 .8 foi de, pelo menos, cinco minutos e os ensaios foram realizados a temperatura ambiente.
[0072] As medidas das correntes de sódio do Nav 1 .8 e Nav 1 .7 foram obtidas utilizando os protocolos de voltagem descritos abaixo:
Protocolo 1 : Uma voltagem holding de -90 mV foi estabelecida seguida por uma fase de voltagem de 200 ms para -120 mV, seguido por uma etapa de voltagem de 10 mV por 1 segundo para Nav 1 .8 ou 0 mV para Nav 1 .7, seguido por uma etapa de -100 mV por 20 ms, seguido de uma etapa de 20 ms para 10 mV para Nav 1 .8 ou 0 mV para Nav 1 .7 (TP1 A) antes de retornar para a voltagem de holding de -90 mV.
Protocolo 2: Uma voltagem holding de -100 mV foi estabelecida seguida por uma etapa de voltagem de inativação a -40 mV por 8 segundos, seguido por uma etapa de -100 mV por 20 ms, seguida de uma etapa de 20 ms para 10 mV para Nav 1.8 ou 0 mV para Nav 1.7 (TP1 A) antes de retornar para a voltagem de holding de -100 mV. [0073] Os protocolos foram repetidos em uma frequência de 0,1 Hz (Protocolo 1 ) ou 0,05 Hz (Protocolo 2) e a amplitude da corrente foi quantificada ao longo do registro da fase TP1A. A variação na amplitude do pico da corrente foi avaliada de acordo com a Fórmula descrita abaixo, após a exposição das células expressando os canais, a cada concentração dos diferentes compostos:
% Bloqueio = (1 - (ITP1A, molécula / ITP1A, basal) X 100%, onde ITPIA, basai e ITPIA, moiécuia representam os picos de entrada de correntes de sódio no TP1 A antes da exposição ao composto e na presença do composto, respectivamente.
[0074] A diminuição na amplitude do pico da corrente, após a exposição das células aos compostos, foi utilizada para calcular a percentagem de bloqueio relativo dos canais em relação ao controle positivo de acordo com a Fórmula abaixo:
% Bloqueio’ = 100% - ((% Bloqueio - % CP) * (100% / (%V - % CP)), onde %V e % CP representam as médias dos valores da inibição da corrente com um veículo (DMSO) e controles positivos, respectivamente. As correntes de sódio do controle positivo foram consideradas como 100%.
% Bloqueio’ = (% 100 / [1 + ([Teste] / ICso)N], onde [Teste] representa a concentração da molécula avaliada, ICso é a concentração do composto que gera metade da inibição máxima, N é o coeficiente de Hill e % Bloqueio’ é a porcentagem da corrente do canal de sódio (Nav 1 .8 e Nav 1 .7) inibida em cada concentração da molécula avaliada. Os dados foram obtidos por regressão não linear (nonlinear least squares) com XLfit para Excel (Microsoft, Redmond, WA).
[0075] Os compostos foram testados em pelo menos um ensaio para obtenção do valor de ICso. Para os compostos que foram testados em dois ou mais ensaios, os resultados são descritos como a média dos valores de ICso. Tabela 8. Valores de ICso para compostos selecionados entre 1 -79 nos canais Nav 1 .8 e Nav 1 .7, Protocolo 1 .
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
ND = Valor de IC50 não disponível. Porcentagem de inibição abaixo de 10% a uma concentração 10 pM.
Tabela 9. Valores de IC50 para compostos selecionados entre 14-77 nos canais Nav 1 .8 e Nav 1 .7, Protocolo 2
Figure imgf000044_0002
[0076] A partir desses resultados, fica comprovada a atividade inibitória de Nav 1 .7 e/ou 1 .8, cuja aplicação é prontamente realizada por aqueles versados na técnica em composições farmacêuticas, que podem compreender um ou mais dos referidos compostos de Fórmula I, kits, além de usos no tratamento de patologias relacionadas a dor. [0077] Em particular, tais resultados indicam a possibilidade de uso dos compostos de Fórmula (I) na preparação de medicamentos para tratamento de condições como dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
[0078] Deve-se compreender que as concretizações descritas acima são meramente ilustrativas e que diversas modificações podem ser realizadas por um técnico no assunto às mesmas sem que se afaste do escopo da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção não deve ser considerada limitada às concretizações exemplificativas descritas no presente pedido.

Claims

44 REINVINDICAÇÕES
1 .COMPOSTO caracterizado por compreender Fórmula (I)
Figure imgf000046_0001
Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:
A é selecionado do grupo consistindo de
Figure imgf000046_0002
- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi Ci-6 linear ou ramificado, 2-morfolinoetóxi, cicloalquilóxi C3-6 ou haloalquilóxi C1-6;
- R2 e FU são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio ou alquil C1-6 ramificado ou linear;
- R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclo, heterociclo substituído, ou Re;
- Rõ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, trifluorometil.
- Re é
Figure imgf000046_0003
- R7, Rs, R9, R e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo fato de que
- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, bromo, flúor, 45 metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, 2-morfolinoetóxi, ciclopropóxi; ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, ciclobutilóxi ou trifluorometóxi;
- FÍ2 e FÍ4 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, propil ou isopropil;
- Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tiofeno, furano, 1 /-/-pirrol- 2-il, 1 -metil-1 H-pirrol-2-il, 1 -etil-1 H-pirrol-2-il, 1 /-/-imidazol-5-il, 1 H-pirazol-5-il, 2- oxazol, 2-tiazol, 5-oxazol, 5-tiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 3-isoxazol, 5- isoxazol, 3-isotiazol, 5-isotiazol, isoxazolpiridin-3-il; piridin-4-il, piridin-2-il; 2- morfolinopiridin-3-il, 4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il ou Re;
- Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, bromo, flúor ou trifluorometil.
- Rz, RS, Rg, RIO e Rn são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, flúor, bromo, metóxi, etóxi, propóxi ou isopróxi.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, metóxi, etóxi, isopropóxi, propóxi, butóxi, 2-morfolinoetóxi, ciclopentilóxi, ou trifluorometóxi;
- R2 e R4 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou metil;
- Rsé selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tiofeno, piridin-3-il; piridin- 4-il, piridin-2-il; 2-morfolinopiridin-3-il, 4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il, ou Rs;
- Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor ou trifluorometil;
- Rz é selecionado dentre hidrogênio, cloro, flúor ou metóxi;
- Rs e Rio são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou metóxi;
- Rg é hidrogênio;
- Rn é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro ou flúor.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo de: (E)-5-(4-clorofenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida (Composto 1 ); (E)-5-(4-clorofenil)-N'-(3,
5-dimetoxibenzilideno)furan-2-carbohidrazida (Composto 2);
(E)-5-(4-etoxifenil)-A/'-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida (Composto 3); 46
(E)-5-(4-etoxifenil)-A/'-((2-morfolinopiridin-3-il)metilene)furan-2-carbohidrazida (Composto 4);
(E)-A/-((4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)metileno)-5-(4-etoxifenil)furan-2- carbohidrazida (Composto 5);
(E)-5-(4-etoxifenil)-/V-(piridin-3-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida
(Composto 6);
(E)-5-(4-isopropoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida
(Composto 7);
(E)-A/-((4-((dimetilamino)metil)tiofen-2-il)metileno)-5-(4-isopropoxifenil)furan-2- carbohidrazida
(Composto 8);
(E)-5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)furan-2-carbohidrazida
(Composto 9);
(E)-6-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 10);
(E)-6-(4-clorofenil)-A/-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 1 1 );
(E)-6-(4-etoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 12);
(E)-6-(4-isopropoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 13);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-metoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 14);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-propoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 15);
(E)-5-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)nicotinohidrazida
(Composto 16);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)nicotinohidrazida
(Composto 17);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-etoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 18);
(E)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-isopropoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 19);
(E)-2-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)isonicotinohidrazida
(Composto 20);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)isonicotinohidrazida
(Composto 21 );
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-etoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 22);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-isopropoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 23);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-isopropoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 24);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 25);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-propoxifenil)nicotinohidrazida
(Composto 26);
(E)-5-(4-butoxifenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)nicotinohidrazida
(Composto 27); fE)-5-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)nicotinohidrazida
(Composto 28);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 29);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-propoxifenil)isonicotinohidrazida
(Composto 30);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 31 );
(E)-6-(4-etoxifenil)-/V-(2-fluorobenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 32);
(E)-A/-(2-clorobenzilideno)-6-(4-etoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 33);
(E)-A/-(2,6-diclorobenzilideno)-6-(4-etoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 34);
(E)-A/-(2-cloro-6-fluorobenzilideno)-6-(4-etoxyfenil)picolinohidrazida
(Composto 35);
(E)-6-(4-etoxifenil)-A/'-(2-metoxibenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 36);
(E)-6-(4-etoxifenil)-A/'-((2-morfolinopiridin-3-il)metileno)picolinohidrazida
(Composto 37);
(E)-2-(4-butoxifenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)isonicotinohidrazida
(Composto 38);
(E)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)isonicotinohidrazida
(Composto 39);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)picolinohidrazida
(Composto 40);
(E)-6-(4-butoxifenil)-A/'-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 41 );
(E)-4-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 42); (E)-4-(4-clorofenil)-A/'-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 43);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-etoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 44);
(E)-4-(4-etoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 45); E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-isopropoxifenil)picolinohidrazida
(Composto 46);
(E)-4-(4-isopropoxifenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 47);
(E)-4-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)picolinohidrazida
(Composto 48);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)picolinohidrazida
(Composto 49);
(E)-4-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)picolinohidrazida
(Composto 50);
(E)-/V-(tiofen-2-ilmetileno)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)picolinohidrazida
(Composto 51 );
(E)-2-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-4-carbohidrazida
(Composto 52);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-etoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida
(Composto 53);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-isopropoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida
(Composto 54);
(E)-2-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-4- carbohidrazida
(Composto 55);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno) -2-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidina-4- carbohidrazida
(Composto 56);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida
(Composto 57);
(E A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-propoxifenil)pirimidina-4-carbohidrazida
(Composto 58);
(E)-2-(4-butoxifenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-4-carbohidrazida
(Composto 59);
(E)-4-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-2-carbohidrazida
(Composto 60);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-etoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida 49
(Composto 61 );
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-isopropoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida
(Composto 62);
(E)-4-(4-(ciclopentiloxi)fenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-2- carbohidrazida
(Composto 63);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidina-2- carbohidrazida
(Composto 64);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-metoxifenil)pirimidina-2- carbohidrazida
(Composto 65);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-4-(4-propoxifenil)pirimidina-2-carbohidrazida
(Composto 66);
(E)-4-(4-butoxifenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)pirimidina-2-carbohidrazida
(Composto 67);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-4-fluoropicolinohidrazida
(Composto 68);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-4-trifluorometil)picolinohidrazida
(Composto 69);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-etoxifenil)-4-fluoronicotinohidrazida
(Composto 70);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)furan-2-carbohidrazida
(Composto 71 );
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)tiofeno-2-carbohidrazida
(Composto 72);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)oxazol-5-carbohidrazida
(Composto 73);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenol)oxazol-4-carbohidrazida
(Composto 74);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-3-(4-metoxifenol)-1 ,2,4-oxadiazol-5- carbohidrazida
(Composto 75);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-2-(4-metoxifenil)tiazol-4-carbohidrazida
(Composto 76);
(E)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-5-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-tiadiazol-3- carbohidrazida (Composto 77); 50
(E)-5-(4-clorofenil)-/V-(3,5-dimetoxibenzilideno)-N-metilfuran-2-carbohidrazida (Composto 78);
(E)-A/-(3,5-dimetoxibenzilideno)-6-(4-etoxifenil)-A/-metilpicolinohidrazida (Composto 79).
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser inibidor seletivo dos canais de sódio dependentes de voltagem Nav 1 .7 e/ou Nav 1 .8.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caraterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais compostos de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável destes, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caraterizada por ser formulada como uma composição oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular ou retal.
8. USO DE COMPOSTO(S) DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar patologias relacionadas à dor neuropática.
9. USO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelas ditas patologias serem selecionadas do grupo consistindo de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
10. MÉTODO DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO, ALÍVIO, SUPRESSÃO E/OU CONTROLE de patologias relacionadas à dor neuropática caracterizado pela administração de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato, solvato e isômero farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
1 1. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser para o tratamento ou profilaxia de dor neuropática periférica, neuropatia induzida por quimioterapia, dor regional complexa, neuropatia relacionada à infecção virai, neuropatia secundaria à infiltração de tumor, neuropatia diabética, dor do 51 membro fantasma, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo e neuralgia pós-cirúrgica.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10 ou 1 1 , caracterizado por a administração do pelo menos um composto de Fórmula (I) ser selecionada do grupo compreendendo via oral, sublingual, nasal, parenteral, injetável, submuscular, tópica, transdérmica, ocular e retal.
13. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE COMPOSTO DE FÓRMULA (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender as etapas:
(a) Formação do intermediário de Fórmula III:
Figure imgf000053_0001
Fórmula III a partir da reação de hidrazinólise de um intermediário de Fórmula IV:
Figure imgf000053_0002
Fórmula IV
(b) obtenção de composto Fórmula I em que R4 é hidrogênio;
Figure imgf000053_0003
Fórmula I a partir da condensação dos intermediários de Fórmula II:
Figure imgf000053_0004
Fórmula II e Fórmula III, com ou sem presença de catalisador e um solvente adequado; em que:
A é selecionado do grupo consistindo de
Figure imgf000053_0005
52
- Ri é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado, 2-morfolinoetóxi, cicloalquilóxi C3-6 ou haloalquilóxi C1-6;
- R2 e FU são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio ou alquil C1-6 ramificado ou linear;
- Rs é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclo ou heterociclo substituído, ou Re;
- Rõ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, trifluorometil.
- Re é
Figure imgf000054_0001
- R7, Rs, R9, R e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alcóxi C1-6 linear ou ramificado.
14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por compreender adicionalmente uma etapa (c) de formação de composto de Fórmula (I) em que R4 é alquil C1-5 linear ou ramificada a partir da reação de substituição nucleofílica de um composto obtido na etapa (b), com haletos de alquila C1-6 linear ou ramificada em presença de base inorgânica e solventes apróticos polares.
15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por na etapa (b) 0 dito catalisador ser selecionado dentre ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido fórmico e 0 dito solvente é selecionado dentre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, álcoois, ou combinações destes.
16. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado por na etapa (c) a dita base inorgânica ser selecionada dentre K2CO3 ou NaH.
17. KIT caracterizado por compreender uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 6; e um dispositivo de aplicação.
PCT/BR2022/050304 2021-08-02 2022-08-02 Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits WO2023010192A1 (pt)

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