CN1752085A - 芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途 - Google Patents
芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1752085A CN1752085A CNA2004100781661A CN200410078166A CN1752085A CN 1752085 A CN1752085 A CN 1752085A CN A2004100781661 A CNA2004100781661 A CN A2004100781661A CN 200410078166 A CN200410078166 A CN 200410078166A CN 1752085 A CN1752085 A CN 1752085A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylene radical
- hydrazine
- formyl hydrazine
- pyridyl
- pyridine formyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I芳酰肼类化合物,其几何异构体或其可药用盐或水合物,它们的制备方法,含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及芳酰肼类化合物,其几何异构体或药学上可接受的盐或水合物,它们的制备方法,含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
背景技术
近来的研究表明,CD4在免疫排斥反应以及一些自身免疫疾病如风湿、类风湿、牛皮癣、多发性硬化症中扮演着非常重要的角色。
CD4为单链跨膜糖蛋白,表达于Th细胞之上。人CD4分子量为55kDa,由435个氨基酸残基组成,胞膜外、跨膜区、胞浆内分别有374、21和40个氨基酸残基。胞膜外区结构属IgSF成员,两个N-连接糖基化位点,共有四个IgSF结构域(D1~D4)(White,R.A.H.,Mason,D.W.,1978,J.Exp.Med.148,664-673),其中D1和D3为V样区,D3无二硫键,D2和D4为C2样区,D2的二硫键是在β片层中形成的,还有特征性疏水穿膜功能区和一短的伴有潜在丝氨酸磷酸化部位的胞浆功能区。胞浆区的三个丝氨酸(Ser408,ser415,se431)可能是PKC底物,胞浆区CxcpJI基序是与P56lck结合的位点。CD4分子作为CD4+细胞表面的糖蛋白随着CD4+T细胞的分布而分布,在各种器官中有所差异,在外周血和淋巴器官中,CD4+T细胞为辅助性T细胞(Th),包括Th0,Th1和Th2亚群。在胸腺中,CD4阳性细胞包括CD4单阳性细胞(Th)以及CD4 CD8双阳性的不成熟T细胞。此外,CD4还表达于某些B细胞、EBV转化的B细胞以及脑细胞等。
在同种异基因移植排斥反应中,CD4+T细胞参与了不同类型的排斥反应(Abbas AK et al,ed.Cellular and Molecular Immunology,3rd ed.,P 362-381,1997.),其在各类排斥反应中的角色也有所不同(Janeway C.et al.P 115-162 Immunobiology,4th ed.):在急性体液排斥反应中,以抗MHC分子的抗体和抗内皮细胞表面分子抗体结合相应的抗原激活补体系统导致血管损害为主,同时在炎症CD4+T细胞的效应机制参与下,导致血管炎;在急性细胞性排斥反应中,炎症性CD4+T细胞/巨嗜细胞的效应机制的参与导致间质细胞损害;在慢性排斥反应中,主要是炎症性CD4+T细胞/巨嗜细胞相关的慢性炎症,导致间质纤维化,移植物内血管硬化。可见,在各种类型的免疫排斥反应中都有CD4+T细胞的参与。而CD4二聚化或齐聚化后与MHC-II类分子的结合是CD4+T细胞活化参与免疫排斥反应的关键条件之一(Gould DS andAuchincloss H.,Immunology Today,1999(20):77-82.)。因此,抑制CD4二聚化或齐聚化这一活性形式的形成或阻断CD4与MHC-II类分子的结合可以预防或抑制同种异基因移植排斥反应。
自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态(Zhu Y,Bao L,Zhu S,Chen Z,et al Exp Neurol 2002Sep;177(1):314-20),由自身抗体和(或)自身应答性T淋巴细胞介导的对自身抗原发生免疫应答引起。而T细胞的活化需要双信号刺激,其中,TCR与抗原肽-MHC分子复合物的形成是关键的信号之一。在该复合物的形成过程中,CD4分子与MHC-II类分子的结合是其稳定的一个重要条件。CD4抑制剂可以选择性地抑制CD4分子活性形式的形成或阻断CD4与MHC-II类分子的结合,从而不能形成稳定的TCR与抗原肽-MHC分子复合物,导致T细胞活化所需要的双信号刺激中的一个关键信号无能,因而自身抗体和(或)自身应答性T淋巴细胞介导的对自身抗原发生免疫应答不能发生,故CD4抑制剂可以应用于自身免疫疾病如类风湿,牛皮癣,多发性硬化症,系统性红斑狼疮等的预防和治疗。由于上述环节是自身抗原和外来抗原引发的免疫反应的一个共同环节,故CD4抑制剂对移植排斥反应和自身性免疫疾病皆有作用。
发明内容
本发明的目的在于寻找并开发能够选择性地抑制CD4分子活性形式的形成或阻断CD4分子与MHC-II类分子结合从而实现免疫抑制作用的化合物。
本发明人经过研究已经发现通式I所表示的化合物可作用于CD4分子因而具有免疫抑制作用,可用于但不限于器官移植中的抗免疫排斥反应和/或预防和/或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮癣、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等。
因此,本发明的一方面涉及式I芳酰肼类化合物,其几何异构体或其可药用盐或水合物:
其中:
R1是氢原子或C1-C6烷基;
Ar1和Ar2各自独立地选自:3-吲哚基,5-吲哚基,2-喹啉基,4-喹啉基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基,2-呋喃基,3-呋喃基;上述基团未被取代或被1或2个选自下面的取代基取代:卤素,硝基,羟基,三氟甲基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷氧酰基,氨基,羧基,苯基,苄基,苯磺酰基。
本发明的另一方面涉及药物组合物,其包括至少一种通式I化合物或其几何异构体或其可药用盐或水合物以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明的再一方面涉及式I化合物或其药用盐或水合物的制备方法,其包括使芳基醛或芳基酮在醇或醚溶剂中与芳基酰肼进行反应。
本发明的另一方面涉及至少一种式I化合物、或其几何异构体或其可药用盐或水合物用于制备预防和/或治疗器官移植中的排斥反应或自身免疫疾病的药物的用途。
根据本发明的一个优选实施方式,式I化合物具有如下定义,其中R1是氢原子;Ar1为取代或未被取代的3-吲哚基或5-吲哚基,所述取代基选自甲氧基,甲基,甲氧酰基,苄基,苯基;Ar2是2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-噻吩基或2-呋喃基。
根据本发明的另一个优选实施方式,式I化合物具有如下定义,其中R1是氢原子;Ar1为2-喹啉基或4-喹啉基;Ar2为2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-噻吩基或2-呋喃基。
根据本发明的另一个优选实施方式,式I化合物具有如下定义,其中R1是氢原子;Ar1为2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基;Ar2为3-吲哚基。
根据本发明的另一个优选实施方式,式I化合物具有如下定义,其中R1为氢原子;Ar1为2-噻吩基,4-甲基噻吩-2-基,5-溴噻吩-2-基,2-吡咯基,1-苯磺酰基吡咯-2-基或1-甲基吡咯-2-基;Ar2为3-吡啶基或4-吡啶基。
根据本发明的另一个优选实施方式,式I化合物具有如下定义,其中R1为氢原子;Ar1为1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-基;Ar2为2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-噻吩基。
本发明更优选下面表1所列的化合物或其几何异构,或其可药用盐或水合物:
表1
根据本发明,式I化合物可以按照以下方法制备:
式I化合物的合成通法:
将式IV化合物和式V化合物在四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇或乙醚等溶剂中,于0-100℃搅拌反应0.1-100小时,过滤,精制,干燥而得。
上述反应所用到的原料之一式IV化合物可以按照以下所述方法进行制备。例如,当式IV化合物中的Ar1是取代或未取代的吲哚基,即下面的式IVa化合物时,其中,R1如式I所定义;R3,R4可以分别独立选自卤素,硝基,羟基,三氟甲基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷氧酰基,氨基,羧基,苯基,苄基,苯磺酰基;X是卤原子;
可以甲苯、四氢呋喃、乙醚或苯等为溶剂,并以无水碳酸钾、无水碳酸钠、三乙胺或吡啶为脱酸剂,使式II化合物(购买自试剂公司)与R2-X(其中R2是苄基,甲氧酰基,甲基)于0-120℃反应0-100小时得到式IV化合物的特例IVa化合物。
上述反应所用到的另一个原料式V化合物可以按照以下所述方法进行制备。例如,当式V化合物中的Ar2是取代或未取代的吲哚基,即V为下面的式Va化合物时,其中,R10,R11,R12分别独立选自是卤素,硝基,羟基,三氟甲基,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C1-C6烷氧酰基,氨基,羧基,苯基,苄基,苯磺酰基,
可以与R9-OH相应的醇为溶剂,在硫酸、盐酸或DCC的催化下,使式VI化合物(购自试剂公司)与其中R9是C1-C6烷基的R9-OH于0-120℃反应1-100小时得到VII,后以水合肼或四氢呋喃为溶剂,使式VII化合物与水合肼于0-150℃反应1-100小时,得到式V化合物的特例式Va化合物。
采用类似的方法,可以制备得到Ar1和Ar2分别为其它杂环基团的式I化合物。
根据本发明,本发明化合物的可药用盐包括其与无机或有机酸形成的酸加成盐或与碱形成的碱加成盐。其中酸加成盐包括但不限于:盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,硝酸盐,硫酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐,磷酸氢盐,乙酸盐,丙酸盐,丁酸盐,三甲基乙酸盐,己二酸盐,藻酸盐,乳酸盐,柠檬酸盐,酒石酸盐,琥珀酸盐,马来酸盐,富马酸盐,苦味酸盐,天冬氨酸盐,葡糖酸盐,苯甲酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐;碱加成盐包括但不限于:铵盐,碱金属盐如钠和钾盐,碱土金属盐如钙和镁盐,有机碱盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺盐,以及氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐。
根据本发明,本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用:口服,喷雾吸入,直肠用药,鼻腔用药,颊部用药,阴道用药,局部用药,非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药和局部用药方式。
当口服用药时,本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式,包括但不限于片剂,胶囊,水溶液或水悬浮液。其中,片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉,另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要,以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂,芳香剂或着色剂。
当直肠用药时,本发明化合物一般可制成栓剂的形式,其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态,而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时,特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官,如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时,本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式,具体说明如下:
当眼部局部施用时,本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式,所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水,其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用,也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时,本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式,其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于:矿物油,液体凡士林,白凡士林,丙二醇,聚氧化乙烯,聚氧化丙烯,乳化蜡和水;洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于:矿物油,脱水山梨糖醇单硬脂酸酯,吐温60,十六烷酯蜡,十六碳烯芳醇,2-辛基十二烷醇,苄醇和水。
当下肠道局部施用时,本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式,另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药,包括无菌注射水或油悬浮液,或无菌注射溶液。其中,可使用的载体和溶剂包括水,林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外,灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质,如单甘油酯或二甘油酯。
除此之外,本发明化合物还可与其它免疫抑制药物一起施用,这些物质包括但不限于:环孢菌素A、甾体激素、FK506、RPM,Leflunomide,DSG,SKF105685MZ,RS61443BQR等。
另外需要指出,本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01~300mg/kg体重/天。
附图说明
图1显示的是采用HPB-A11细胞混合淋巴细胞培养中本发明代表性化合物的免疫抑制实验结果。
图2显示的是采用人外周血混合淋巴细胞培养中本发明代表性化合物的免疫抑制实验结果。
具体实施方式
下面的实施例是将进一步详细说明本发明,但对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定,温度计未经较正。1H NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由Micromass-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1:N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
1.1 1-苄基-3-吲哚醛
将0.72克(5mmol)3-吲哚醛(自制)和0.64克(5mmol)碳酸钾加到有25ml四氢呋喃的中,搅拌,加入0.72克(5mmol)溴苄,室温反应24小时,加入大约5ml水,搅拌5小时,蒸除溶剂,再加入20ml水,搅拌3小时,过滤,干燥,得到标题化合物,其为类白色固体800毫克;收率:68.02%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)5.53(s,2H),7.21-7.35(m,7H),7.56-7.58(dd,1H,J1=6.2Hz,J2=1.7Hz),8.11-8.13(dd,1H,J1=6.2Hz,J2=2.2Hz),8.42(s,1H),9.95(s,1H)。
1.2 N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
将210毫克自制的1-苄基-3-吲哚醛溶于10ml热的无水乙醇,再加入139毫克3-吡啶甲酰肼(购自ACROS公司),在50℃反应两小时,自然降温到室温反应48小时,抽滤,得到标题化合物,其为类白色固体,用无水乙醇重结晶得N-(1-苄基3-吲哚亚甲基)-3-吡啶甲酰肼280毫克,收率:88.05%,熔点:188-191℃。
EI-MS[M+]=354.3(m/e)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)5.48(s,1H),7.26-7.33(m,7H),7.31-7.33(m,2H),8.1(s,1H),8.25(d,1H),8.30(d,1H),8.61(s,1H),8.74(d,1H),9.07-9.08(d,1H),11.71(s,1H)。元素分析计算值C 74.56% H 5.12% N 15.81%实测值:C 74.51% H 5.13% N 15.99%。
按照与实施例1.2相同方法制备,采用不同的反应物(芳香醛和芳酰肼)代替1.1中的1-苄基-3-吲哚醛和3-吡啶甲酰肼可以制备得到以下化合物:
实施例2:N-(吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用芳香醛为3-吲哚醛,采用的芳香肼为3-吡啶甲酰肼(购自ACROS公司),得到标题化合物,其为类白色固体,收率74.24%,熔点:209-211℃。
EI-MS[M+]=264.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.6-11.7(s,1H),9.08-9.07(s,1H),8.75-8.74(m,1H),8.61(m,1H),8.31-8.25(m,2H),7.86-7.85(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.46-7.44(d,1H,J=7.7Hz),7.22-7.16(m,2H)。
元素分析计算值:C 68.17%,H 4.58%N 21.20%实测值:C 68.41%,H 4.53%,N 21.00%。
实施例3:N-(吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率75.09%,熔点:264-266℃。
EI-MS[M+]=269.0(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.13-7.25(m,3H),7.43-7.47(t,1H,J=7.6Hz),7.82-7.89(m,2H),8.08-8.09(d,1H,J=3.1Hz),8.25-8.27(d,1H,J=7.8Hz),8.59(s,1H),11.45-11.68(m,2H)。
元素分析计算值:C 62.44% H 4.12% N 15.60% S 11.91%实测值:C 62.12% H 4.12% N 15.67% S 11.11.92%。
实施例4:N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩酸肼。
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为5-甲氧基-3-吲哚醛(实验室自制),采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼(购自ACROS公司),得到标题化合物,其为类白色固体,收率57.04%,熔点:192-195℃。
EI-MS[M+]=299.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.80(s,3H),6.48-6.86(d,1H,J=8.6Hz),7.21(s,1H),7.33-7.36(dd,1H,J1=9.1Hz,J2=4.1Hz),7.78-7.79(m,1H),7.81(s,1H),7.83-7.84(m,1H),8.10-8.11(d,1H),8.30(s,1H),11.4(s,1H),11.5(s,1H)。
实施例5:N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼。
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为5-甲氧基-3-吲哚醛,采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼(购自ACROS公司),得到标题化合物,其为类白色固体,收率:88.59%,熔点:246-248℃。
EI-MS[M+]=294.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.80(s,3H),6.85-6.87(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz),7.34-7.36(d,1H,J=8.8Hz),7.80-7.84(m,4H),8.61(d,1H,J=1.9Hz),8.77-8.78(dd,2H,J1=6.1Hz,J2=1.4Hz),11.51(s,1H),11.73(s,1H)
元素分析计算值:C 65.30% H 4.79% N 19.04%实测值:C 65.34%H 4.77% N 19.01%。
实施例6:N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为5-甲氧基-3-吲哚醛,采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼(北京芳草医药化工研制公司),得到标题化合物,其为白色固体,收率:90.97%,熔点:242-244℃。
EI-MS[M+]=294.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.81(s,3H),6.86-6.88(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz),7.35-7.37(d,1HJ=8.5Hz),7.54-7.58(m,1H),7.81(s,1H),7.87(s,1H),8.26-8.29(m,1H,),8.61(s,1H),8.74-8.76(dd,1H,J1=4.7Hz,J2=1.6Hz),9.09(s,1H),11.5-11.7(s,1H)。
元素分析计算值:C 65.30% H 4.79% N 19.04%实测值:C 65.09%H 4.78% N 18.77%。
实施例7:N-(1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-苯基-3,5-二甲基-4-吡唑甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,反应后得固体,用洗脱剂(乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇=5∶5∶1),硅胶柱层析,得到标题化合物,其为白色固体,收率:79.93%,熔点:170-172℃。
EI-MS[M+]=319.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.48(s,3H),2.49(s,3H),7.44-7.48(m,1H),7.50-7.59(m,5H),8.23-8.25(dt,1H,J1=8.1Hz,J2=2.0Hz),8.48(s,1H),8.75-8.76(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.4Hz),9.05-9.06(d,1H,J=1.4Hz),11.73(s,1H)。
元素分析计算值:C 67.70% H 5.37% N 21.93%实测值:C 67.47%H 5.36% N 21.97%。
实施例8:N-(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-甲基-3-吲哚醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为浅黄绿色固体,收率:80.94%,熔点:265-268℃。
EI-MS[M+]=278.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.84(s,3H),7.20-7.24(td,1H,J1=8.0Hz,J2=1.2Hz),7.27-7.31(td,1H,J1=8.0Hz,J2=1.2Hz),7.51-7.53(d,1H,J=8.0Hz),7.82-7.84(m,2H),7.88(s,1H),8.28-8.30(d,1H,J=8.0Hz),8.60(s,1H),8.77-8.79(m,2H),11.75(s,1H)。
元素分析计算值:C 69.05% H 5.07% N 20.13%实测值:C 68.59%H 5.04% N 19.91%。
实施例9:N-(吲哚-3-基)亚甲基-2-呋喃甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-呋喃甲酰肼(购自ACROS公司),得到标题化合物,其为白色固体,收率86.95%,熔点:274-276℃。
EI-MS[M+]=253.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.69-6.70(m,1H),7.15-7.25(m,3H),7.43-7.45(d,1H,J=8.0Hz),7.82(d,1H,J=1.8Hz),7.92(s,1H),8.26-8.28(d,1H,J=8.0Hz),8.61(s,1H),11.52(s,1H),11.61(s,1H)。
元素分析计算值:C 66.40% H 4.38% N 16.59%实测值:C 66.37%H 4.30% N 16.38%。
实施例10:N-(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-甲基-3-吲哚醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率:88.12%,熔点:268-270℃。
EI-MS[M+]=278.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.52(s,3H),7.08-7.15(m,1H),7.32-7.34(dd,1H,J1=6.2Hz,J2=1.7Hz),7.56-7.58(dd,1H,J1=7.1.J2=5.6Hz),8.20-8.27(m,2H),8.67(s,1H),8.74-8.76(dd,1H,J1=4.8Hz J2=1.7Hz),9.07-9.08(d,1H,J=2.2Hz),11.52(s.1H),11.61(s,1H),
元素分析计算值:C 69.05% H 5.07% N 20.13%实测值:C 69.01%H 5.04% N 19.97%。
实施例11:N-(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-甲基-3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼(购自ACROS公司),得到标题化合物,其为浅黄白色固体,收率:41.36%,熔点:230-232℃。
EI-MS[M+]=283.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.53(s,3H),7.08-7.13(m,2H),7.21-7.23(m,1H),7.32-7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.82-7.83(d,1H,J=4.8Hz),7.87-7.88(d,1H,J=2.8Hz),8.09(s,1H),8.19-8.20(d,1H,J=7.2Hz),8.42(s,1H),8.65(s,1H)。
元素分析计算值:C 63.58% H 4.62% N 14.83%实测值:C 63.59%H 4.66% N 14.78%。
实施例12:N-(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基-2-呋喃甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-甲基-3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-呋喃甲酰肼,得到标题化合物,其为浅黄色固体,收率:56.18%,熔点:131-134℃。
EI-MS[M+]=267.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.50(s,3H),6.68-6.69(m,1H),7.07-7.14(m,2H),7.22-7.23(d,1H,J=3.2Hz),7.31-7.33(d,1H,J=6.8Hz),7.91(s,1H),8.17-8.19(d,1H,J=6.8Hz),8.69(s,1H)。
元素分析计算值:C 67.41% H 4.90% N 15.72%实测值:C 67.13%H 4.94% N 15.70%。
实施例13:N-(喹啉-2-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-喹啉甲醛,采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼,得到标题化合物,其为浅褐色固体,收率:47.45%,熔点:225-227℃。
EI-MS[M+]=281.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.27-7.29(t,1H,J=4.0Hz),7.64-7.68(t,1H,J=8.0Hz),7.80-7.84(t,1H,J=8.0Hz),7.95-8.60(m,7H),12.23(s,1H)。
元素分析计算值:C 63.81% H 4.28% N 14.88%实测值:C 63.93%H 3.96% N 14.86%。
实施例14:N-(吲哚-3-基)亚甲基-2-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-吡啶甲酰肼(购自东京化成株式会社),得到标题化合物,其为类白色固体,收率:77.27%,熔点:226-228℃。
EI-MS[M+]=264.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.15-7.23(m,2H),7.44-7.46(dd,1H,J1=7.7Hz,J2=0.8Hz),7.65-7.66(m,1H),7.79-7.08(s,1H),8.05-8.07(td,1H,J1=7.4Hz,J2=1.4Hz),8.12-8.14(dd,1H J1=7.7Hz,J2=0.8Hz),8.31-8.33(dd,1H J1=7.4Hz,J2=0.8Hz),8.70-8.72(dd,1H J1=4.6Hz,J2=0.8Hz),8.78(d,1H,J=1.1Hz),11.61(s,1H),11.83(s,1H)。
元素分析计算值:C 68.17% H 4.58% N 21.20%实测值:C 68.04%H 4.23% N 21.26%。
实施例15:N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-2-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为5-甲氧基3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率44.22%,熔点:135-138℃。
EI-MS[M+]=294.3(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.81(s,3H),6.85-6.88(d,1H,J1=8.8Hz,J2=2.5Hz),7.34-7.36(d,1H,J=8.8Hz),7.65-7.66(m,1H),7.74(s,1H),7.87-7.88(d,1H,J=2.4Hz),8.05-8.07(td,1H,J1=7.7Hz,J2=1.4Hz),8.12-8.14(dd,1H,J1=7.7Hz,J2=0.8Hz),8.70-8.71(dd,1H J1=4.7Hz,J2=0.8Hz),8.76(s,1H),11.49(s,1H),11.82(s,1H)。
元素分析计算值:C 65.30% H 4.79% N 19.04%实测值:C 64.78%H 4.83% N 18.92%。
实施例16:N-(喹啉-4-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为4-喹啉甲醛,采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:60.38%,熔点:236-238℃。
EI-MS[M+]=276.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.76-7.79(m,1H),7.84-7.90(m,4H),8.12-8.14(d,1H,J=8.3Hz),8.77-8.79(d,1H,J=8.0Hz),8.84-8.85(dd,2H,J1=6.1Hz,J2=1.4Hz),9.02-9.03(d,1H,J=4.7Hz),9.11(s,1H),12.46(s,1H)。
元素分析计算值:C 69.55% H 4.38% N 20.28%实测值:C 69.22%H 4.27% N 20.00%。
实施例17:N-(喹啉-4-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为4-喹啉甲醛,采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:37.95%,熔点:200-202℃。
EI-MS[M+]=281.0(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.28(s,1H),7.73-8.13(m,6H),8.38(s,1H),8.75-8.77(m,1H),8.93-9.07(m,2H)。
元素分析计算值:C 64.04% H 3.94% N 14.94%实测值:C 63.91%H 3.73% N 14.85%。
实施例18:N-(喹啉-4-基)亚甲基-2-呋喃甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为4-喹啉甲醛,采用的芳酰肼为2-呋喃甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:71.70%,熔点:226-228℃。
EI-MS[M+]=265.0(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.76-6.77(m,1H),7.75-7.77(t,1H,J=7.4Hz),7.83-7.87(m,2H),8.02(s,1H),8.11-8.13(d,1H,J=6.8Hz),8.70-8.72(d,1H,J=7.1Hz),8.99-9.01(d,1H,J=4.7Hz),9.14(s,1H),12.24(s,1H)。
元素分析计算值:C 67.92% H 4.18% N 15.84%实测值:C 67.74%H 4.09% N 15.48%。
实施例19:N-(喹啉-4-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为4-喹啉甲醛,采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:71.26%,熔点:185-187℃。
EI-MS[M+]=276.0(m/e)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.62-7.65(m,1H),7.75-7.89(m,3H),8.12-8.14(d,1H,J=8.3Hz),8.32-8.34(d,1H,J=8.0Hz),8.78-8.83(m,2H),9.01-9.02(d,1H,J=4.4Hz),9.09(s,1H),9.14(d,1H,J=1.4Hz),12.41(s,1H)。
元素分析计算值:C 69.55% H 4.38% N 20.28%实测值:C 69.37%H 4.31% N 20.22%。
实施例20:N-(吡咯-2-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-吡咯甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为黄色固体,收率:77.88%,熔点:226-229℃。
EI-MS[M+]=214.0(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.15-6.16(t,1H,J1=3.0Hz),6.52-6.53(dd,1H J1=3.6Hz,J2=1.1Hz),6.94(s,1H),7.79-7.80(dd,2H J1=4.4Hz,J2=1.6Hz),8.29(s,1H),8.75-8.76(dd,2H J1=4.4Hz,J2=1.6Hz),11.60(s,1H),11.78(s,1H)。
元素分析计算值:C 61.67% H 4.71% N 26.15%实测值:C 61.66%H 4.67% N 25.76%。
实施例21:N-(3-甲基噻吩-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为3-甲基-2-噻吩甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为浅黄白色固体,收率:61.25%,熔点:214-215℃。
EI-MS[M+]=244.9(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.49(s,3H),6.84(s,1H),7.27(s,1H),7.53-7.56(m,1H),8.20-8.22(d,1H,J=7.2Hz),8.57(s,1H),8.74(d,1H,J=3.3Hz),9.03(s,1H),11.91(s,1H)。
元素分析计算值:C 58.76% H 4.52% N 17.13%实测值:C 58.83%H 4.54% N 16.97%。
实施例22:N-(1-甲基吡咯-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-甲基-2-吡咯甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为黄色固体,收率:52.63%,熔点:155-158℃。
EI-MS[M+]=228.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)3.87(s,3H),6.11-6.13(t,1H,J=3.0Hz),6.53-6.55(m,1H),6.99(s,1H),7.54-7.58(m,1H),8.21-8.24(dt,1H J1=8.0Hz,J2=1.6Hz),8.36(s,1H),8.74-8.76(dd,1H,J1=4.7Hz,J2=1.6Hz),9.04(d,1H,J=1.6),11.71(s,1H)。
元素分析计算值:C 63.15% H 5.30% N 24.55%实测值:C 62.88%H 5.27% N 24.19%。
实施例23:N-(1-苯磺酸基吡咯-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-苯磺酸基-2-吡咯甲醛(购自ALDRICH公司),采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为褐色固体,收率:53.67%,熔点:215-217℃。
EI-MS[M+]=354.0(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.49-6.51(t,1H,J=3.4Hz),6.92-6.93(d,1H,J=2.2),7.57-7.71(m,4H),7.77-7.81(t,1H,J=7.3Hz),7.97-7.99(d,2H,J=7.6Hz),8.25-8.27(d,1H,J=7.9Hz),8.78-8.79(dd,1H,J=4.5Hz,J2=1.1Hz),8.94(s,1H),9.07-9.08(d,1H,J=2.0Hz),12.14(s,1H)。
元素分析计算值:C 57.62% H 3.98% N 15.81%实测值:C 57.41%H 3.92% N 15.66%。
实施例24:N-(4-溴噻吩-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为4-溴-2-噻吩甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为褐色固体,收率:68.18%,熔点:212-214℃。
EI-MS[M+]=308.9(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.29-7.30(d,1H,J=4.0Hz),7.36-7.37(d,1H,J=4.0Hz),7.56-7.59(dd,1H,J1=7.9Hz,J2=4.8Hz),8.21-8.24(d t,1H,J1=7.8Hz,J2=2.0Hz),8.58(s,1H),8.76-8.77(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.7Hz),9.03-9.04(d,1H,J=1.7Hz),12.07(s,1H)。
元素分析计算值:C 42.60% H 2.60% N 13.55%实测值:C 42.88%H 2.48% N 13.44%。
实施例25:N-(吡啶-3-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
25.1 3-吲哚酸甲酯的合成
将0.48克3-吲哚甲酸溶于10ml甲醇中,加入0.55克DCC,室温反应24小时,过滤,取滤液,蒸除溶剂,得浅黄白色固体0.60克(直接用于下步反应)。
25.2 3-吲哚甲酰肼的合成
将25.1所得3-吲哚酸甲酯0.6克溶于20ml四氢呋喃中,加入80%水合肼2.5ML,加热到30-40℃反应4-10小时,蒸除溶剂,得到标题化合物,其为浅黄白固体,用无水乙醇重结晶得白色固体0.42克。用乙酸乙酯∶石油醚=1∶1薄层层析为单斑点,直接用于下步反应。
25.3 N-(吡啶-3-基)亚甲基-3-吲哚酸肼的合成
将自制的3-吲哚酸肼0.413克(2.5mmol)加热到50℃,全溶于无水乙醇,加入0.321克(3.0mmol)3-吡啶甲醛(购自ACROS公司),搅拌,N2保护反应,同时让反应体系自然降温,到室温后在反应24小时,静置,过滤,得类白色固体360毫克。收率:75.76%,熔点:261-263℃。
EI-MS[M+]=264.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.17-7.26(m,2H),7.387.42(m,1H),7.51-7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.88-7.91(td,1H,J1=7.6Hz,J2=1.7Hz),7.97-7.99(d,1H,J=7.8Hz),8.21-8.34(m,3H),8.61-9.62(m,1H),11.64(s,1H),11.81(s,1H)。
元素分析计算值:C 68.17% H 4.58% N 21.20%实测值:C 68.07%H 4.55% N 20.99%。
实施例26:N-(吡啶-4-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
按实施例25.3方法,采用的芳香醛为4-吡啶甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吲哚甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率:54.55%,熔点:302-303℃。
EI-MS[M+]=264.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.14-7.23(m,2H),7.48-7.50(d,1H,J=7.8Hz),7.65-7.66(d,2H,J=5.1Hz),8.19-8.29(m,3H,),8.64-8.65(d,2H,J=5.1Hz),11.67(s,1H),11.80(s,1H)。
元素分析计算值:C 68.17% H 4.58% N 21.20%实测值:C 67.77%H 4.51% N 21.02%。
实施例27:N-(5-溴噻吩-2-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
按实施例25.3方法,采用的芳香醛为5-溴噻吩-2-甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吲哚甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率:75.76%,熔点:214-216℃。
EI-MS[M+]=264(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.15-7.21(m,2H),7.46-7.49(m,2H),7.74-(s,1H),8.19(s,2H),8.52(s,1H),11.50(s,1H),11.79(s,1H)。
实施例28:N-(吡啶-4-基)亚乙基-3-吲哚甲酰肼
按实施例25.3方法,采用的芳香醛为4-乙酰基吡啶(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吲哚甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率:79.14%,熔点:287-288℃。
EI-MS[M+]=278.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)2.37(s,3H),7.16-7.20(m,2H),7.47-7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.74-7.76(d,2H,J=5.9Hz),8.20-8.22(d,1H,J=7.6Hz),8.33-8.34(d,1H,J=2.8Hz),8.63-8.65(d,2H,J=5.9Hz),10.44(s,1H),11.82(s,1H)。
元素分析计算值:C 69.05% H 5.07% N 20.13%实测值:C 68.91%H 5.01% N 20.11%。
实施例29:N-(吡啶-3-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
按实施例25.3方法,采用的芳香醛为3-吡啶甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吲哚甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:60.61%,熔点:273-274℃ EI-MS[M+]=264.2(m/e),1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.14-7.22(m,2H),7.47-7.50(m,2H),8.12-8.14(d,1H,J=7.8),8.20-8.36(m,3H),8.59-8.60(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.7Hz),8.87(d,1H,J=1.4Hz),11.57(s,1H),11.77(s,1H)。
元素分析计算值:C 68.17% H 4.58% N 21.20%实测值:C 67.79%H 4.45% N 21.03%。
实施例30 N-(吡咯-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
将0.47克(3mmol)2-吡咯甲醛(购自ACROS公司)加到15ML乙醇中,加入0.415克(3mmol)尼可酰肼,N2保护下室温反应48小时,过滤,干燥,用无水乙醇精制,得400毫克白色固体,收率:57.72%,熔点:231-233℃.
EI-MS 231.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.15-6.16(q,1H,J=3.1Hz),6.52((s,1H),6.93(d,1H,J=1.1Hz),7.55-7.57(m,1H),8.22-8.24(m,1H),8.27(s,1H),8.74-8.75(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=3.4Hz),9.04-9.05(d,1H,J=1.6),11.58(s,1H),11.65(s,1H)。
元素分析计算值:C 61.67% H 4.71% N 26.15%实测值:C 61.45%H 4.65% N 25.79%。
实施例31:N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-苄基-3-吲哚甲醛,采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为浅黄白色固体,收率:87.88%,熔点:188-191℃。
EI-MS[M+]=354.3(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)5.48(s,1H),7.26-7.33(m,7H),7.31-7.33(m,2H),8.1(s,1H),8.25(d,1H,J=2.0Hz),8.30(d,1H,J=1.2Hz),8.61(s,1H),8.74(d,1H,J=1.8Hz),9.07-9.08(d,1H,J=1.5Hz),11.71(s,1H)。
元素分析计算值:C 74.56% H 5.12% N 15.81%,实测值:C 74.51%H 5.13% N 15.99%。
实施例32:N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
32.1 1-甲氧酰基-3-吲哚醛的合成
将1.45克(0.01mol)3-吲哚醛溶于25ml无水四氢呋喃,加入三乙胺1.10克,搅拌,滴加氯甲酸甲酯1.10克(0.01mol),加毕,搅拌1小时,回流2小时,蒸除溶剂,加入冰水搅拌洗涤,抽滤,所得固体薄层层析为单斑点,称重1.72克。(直接用于下步反应)。
32.2 N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-甲氧酰基-3-吲哚甲醛,采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼(购自ACROS公司),得到标题化合物,其为白色固体,收率:76.45%,熔点:185-187℃。
EI-MS[M+]=327.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)4.04(s,3H),7.23-7.25(t,1H,J=3.9Hz),7.37-7.41(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.86-7.87(d,1H,J=4.0Hz),7.94(s,1H),8.15-8.17(d,1H,J=8.2Hz),8.23(s,1H),8.43-8.45(d,1H,J=7.3Hz),8.60(s,1H),11.92(s,1H)。
元素分析计算值:C 58.70% H 4.00% N 12.84%实测值:C58.95% H 3.90% N 12.81%。
实施例33:N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-甲氧酰基-3-吲哚甲醛(自制),采用的芳酰肼为3-吲哚甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:48.61%,熔点:195-197℃。
EI-MS[M+]=360.3(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)4.04(s,3H),7.13-7.22(m,2H),7.36-7.39(t,1H,J=7.6Hz),7.42-7.49(m,2H),8.14-8.24(m,4H),8.45(s,1H),8.50(s,1H),11.34(s,1H),11.70(s,1H)。
元素分析计算值:C 66.66% H 4.48% N 15.55%实测值:C66.18% H 4.53% N 15.26%。
实施例34:N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,所用芳香醛为1-甲氧酰基-3-吲哚甲醛,采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:50.72%,熔点:168-169℃。
EI-MS[M+]=322.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)4.15(s,3H),7.38-7.47(m,2H),7.55-7.59(m,1H),8.14-8.16(d,1H,J=8.1Hz),8.24(s,1H),8.26-8.28(d,1H,J=7.9Hz),8.46-8.48(d,1H,J=7.6Hz),8.62(s,1H),8.74-8.78(dd,1H,J=5.0Hz),9.10(s,1H),11.90(s,1H)。
元素分析计算值:C 63.35% H 4.38% N 17.38%实测值:C 62.99%H 4.37% N 17.22%。
实施例35:N-(吡啶-2-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
按实施例25.3方法,所用芳香醛为2-吡啶甲醛,采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:75.76%,熔点:260-261℃。
EI-MS[M+]=264.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.14-7.22(m,2H),7.38-7.41(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.88(m,1H),7.95-7.97(d,1H,J=7.8Hz),8.20-8.334(m,3H),8.60-8.62(d,1H,J=4.2Hz),11.59(s,1H),11.79(s,1H)。
元素分析计算值:C 68.17% H 4.58% N 21.20%实测值:C 67.70%H 4.57% N 21.26%。
实施例36:N-(噻吩-2-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼
按实施例25.3方法,所用芳香醛为2-噻吩甲醛(购自ACROS公司),采用的芳酰肼为3-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率:84.76%,熔点:263-264℃。
EI-MS[M+]=269.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.12-7.21(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.63-7.65(m,1H),7.87-7.88(m.1H),8.21-8.37(m,3H),11.26(s,1H),11.70(s,1H)。
元素分析计算值:C 62.44% H 4.12% N 15.60%实测值:C 62.11%H 4.07% N 15.60%。
实施例37:N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-甲氧酰基-3-吲哚甲醛,采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为白色固体,收率:28.57%,熔点:190-193℃。
EI-MS[M+]=322.2(m/e)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)4.04(s,3H),7.38-7.48(m,2H),7.84-7.86(dd,2H,J1=6.0,J2=1.4),8.15-8.17(d,1H,J=8.1),8.28-8.30(s,1H),8.45-8.47(d,1H,J=7.6),8.63(s,1H),8.78-8.80(dd,2H,J1=6.0,J2=1.4),12.11(s,1H)。
元素分析计算值:C 63.35% H 4.38% N 17.38%实测值:C 63.20%H 4.31% N 17.33%。
实施例38:N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-苄基-3-吲哚甲醛,采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率:72.19%,熔点:238-240℃。
EI-MS[M+]=354.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)5.48(s,1H),7.16-7.33(m,8H),7.52-7.54(d,1H,J=7.32Hz),7.82-7.84(d,2H,J=6.0Hz),8.29-8.31(d,1H,J=7.0Hz),8.63(s,1H),8.77-8.78(m,2H),11.77(s,1H)。元素分析计算值:C 74.56% H 5.12% N 15.81%实测值:C 74.21%H 5.14% N 15.81%。
实施例39:N-(吲哚-5-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为5-吲哚甲醛(购自ALDRICH公司),采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为黄白色固体,收率:62.50%,熔点:264-265℃。
EI-MS[M+]=264.2(m/e),1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.52(s,1H),7.40(s,1H),7.46-7.48(d,1H,J=8.6Hz),7.60(d,1H,J=1.2Hz),7.82-7.87(m,3H),8.52(s,1H),8.77-8.78(m,2H),11.34(s,1H),11.87(s,1H)。
元素分析计算值:C 68.17% H 4.58% N 21.20%实测值:C 67.86%H 4.58% N 20.88%。
实施例40:N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为1-苄基-3-吲哚醛,采用的芳酰肼为2-噻吩甲酰肼,得到标题化合物,其为浅黄色固体,收率:58.80%,熔点:185-188℃。
EI-MS[M+]=359.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)5.48(s,2H),7.16-7.34(m,8H),7.51-7.53(m,1H),7.83-7.84(d,1H,J=5.0Hz),7.89-7.90(d,1H,J=3.4Hz),8.04(s,1H),8.27-8.29(d,1H,J=7.6Hz),8.60(s,1H),11.6(s,1H)。
元素分析计算值:C 70.17% H 4.77% N 11.69%实测值:C 69.83%H 4.84% N 11.88%。
实施例41:N-(喹啉-2-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-喹啉甲醛,采用的芳酰肼为4-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为浅黄色固体,收率38.65%,熔点:187-190℃。
EI-MS[M+]=276.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.65-7.69(t,1H,J=8.0Hz),7.80-7.84(m,1H,),7.87-7.88(dd,2H J1=6.0Hz,J2=1.6Hz),8.03-8.05(d,1H,J=8.0Hz),8.07-8.09(d,1H,J=8.5Hz),8.14-8.17(d,1H,J=8.8Hz),8.45-8.47(d,1H,J=8.8Hz),8.64(s,1H),8.83-8.84(dd,2H,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz),12.45(s,1H)。
元素分析计算值:C 69.55% H 4.38% N 20.28%实测值:C69.54% H 4.31% N 19.95%。
实施例42:N-(吡啶-4-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为4-吡啶甲醛(购自ACROS公司),芳酰肼为2-噻吩甲酰肼,得到标题化合物,其为类白色固体,收率79.36%,熔点:183-185℃。
EI-MS[M+]=231.8(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.25-7.26(m,1H),7.69-7.73(d,2H),7.95-8.10(m,2H),8.42(s,1H),8.67-8.68(d,2H),12.15(s,1H)。
元素分析计算值:C 57.13% H 3.92% N 18.17%实测值:C 57.03%H 3.81% N 18.16%。
实施例43:N-(2-苯基吲哚-3-基)亚甲基-2-吡啶甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为2-苯基-3-吲哚醛(购自ALDRICH公司),芳酰肼为2-吡啶甲酰肼,得到标题化合物,其为黄色固体,收率73.53%,熔点:234-237℃。
EI-MS[M+]=340.2(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.17-7.28(m,2H),7.44-7.46(d,1H,J=7.8Hz),7.50-7.53(t,1H,J=7.6Hz),7.58-7.66(m,3H),7.70-7.72(s,1H),7.72-7.74(m,1H),8.02-8.07(td,1H,J1=7.6Hz,J2=1.7Hz),8.12-8.14(d,1H,J=7.6Hz),8.50-8.53(d,1H,J=7.6Hz),8.68-8.70(d,1H,J=4.2Hz),8.99(s,1H),11.78(s,1H),12.05(s,1H)。
元素分析计算值:C 74.10% H 4.74% N 16.46%实测值:C 73.80%H 4.79% N 16.49%。
实施例44:N-(吲哚-5-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼
按实施例1.2方法,采用的芳香醛为5-吲哚醛,芳酰肼为2-噻吩甲酰肼,得到标题化合物,其为浅红白色固体,收率53.90%,熔点:207-210℃。
EI-MS[M+]=269.1(m/e),
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)6.51(s,1H),7.21-7.23(t,1H,J=4.8Hz),7.39-7.40(t,1H,J=2.8Hz),7.48-7.50(m,1H),7.60-8.50(m,5H),11.30(s,1H),11.58(s,1H)。
元素分析计算值:C 62.44% H 4.12% N 15.60%实测值:C 62.32%H 4.11% N 15.60%。
实施例45:细胞系(HPB-ALL细胞)混合淋巴细胞培养(MTT法)考察芳酰肼类化合物的免疫抑制作用
将正常传代的HPB-ALL细胞重悬于10%FCS的1640培养基(购于GIBCO公司)中,调整浓度为5×105/ml,接种于96孔平底板中,50μl/孔;将正常传代的Daudi细胞重悬于10%FCS的1640培养基中,调整浓度为2×105/ml,用30Gy的60Coγ射线进行照射后,接种于上述同一96孔平底板中,50μl/孔;同时在各孔中加入梯度稀释(1μm,10μm和100μm)的待筛选的本发明实施例化合物,10μl/孔,设溶剂对照和阳性对照,于5%CO2,37℃细胞培养箱培养48小时,每孔加入MTT(5mg/ml)10μl,震荡3~5分钟后,置5%CO2,37℃细胞培养箱继续培养4~6小时,每孔加入含0.01N盐酸的10%SDS 100μl,震荡3~5分钟后,置于5%CO2,37℃细胞培养箱继续培养过夜,次日于酶联仪上测定570nm的光密度值。根据光密度值得到药物对细胞增殖作用的抑制率。
药物对细胞增殖作用的抑制率(%)=(溶剂对照组平均OD-给药组平均OD值)/模型对照组平均OD值。结果见图1。结果显示,本发明化合物呈现较好的免疫抑制作用。
实施例46:人外周血混合淋巴细胞培养(PBMC-MLR)考察芳酰肼类化合物的免疫抑制作用(3H-TdR)
取两份人(供血者和受血者)外周血(采自301医院),分别用无菌生理盐水等倍稀释后,用人淋巴细胞分离液进行分离,淋巴细胞分离液∶稀释后的人外周血≈1∶2,离心,2000rpm,20分钟,吸取中间的白膜层,即单个核细胞(PBMC)层,用5倍体积的无菌生理盐水洗涤,离心,2000rpm,10分钟,将沉淀打匀后再用无菌生理盐水洗涤,离心,1500rpm,10分钟,将沉淀重悬于含10%人AB血清的1640培养基中,调整浓度为1×106/ml,将其中一份作为反应细胞,接种于96孔U型培养板中,100μl/孔;将另一份作为刺激细胞,用30Gy的60Coγ射线进行照射,接种于同一96孔U型培养板中,100μl/孔,同时在各孔中加入梯度稀释(1μm,10μm和100μm)的本发明化合物,设溶剂对照和阳性对照,于5%CO2,37℃细胞培养箱培养5天后,加入3H-TdR(购于北京原子能研究院)1μCi/孔,继续培养12-16小时,收集细胞,测定3H-TdR掺入率(cpm)。然后计算出本发明实施例化合物的抑制率。结果见图2。结果显示本发明化合物呈现良好的免疫抑制作用。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的化合物,其中:
R1是氢原子;
Ar1为取代或未被取代的3-吲哚基或5-吲哚基,所述取代基选自甲氧基,甲基,甲氧酰基,苄基,苯基;
Ar2是2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-噻吩基或2-呋喃基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中:
R1是氢原子;
Ar1为2-喹啉基或4-喹啉基;
Ar2为2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-噻吩基或2-呋喃基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中:
R1是氢原子;
Ar1为2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基;
Ar2为3-吲哚基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中:
R1为氢原子,
Ar1为2-噻吩基,4-甲基噻吩-2-基,5-溴噻吩-2-基,2-吡咯基,1-苯磺酰基吡咯-2-基或1-甲基吡咯-2-基。
Ar2为3-吡啶基或4-吡啶基。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中:
R1为氢原子,
Ar1为1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-基,
Ar2为2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-噻吩基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其选自以下化合物或其几何异构体,或其可药用盐或水合物:
N-(吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩酰肼,
N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(1-甲基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(吲哚-3-基)亚甲基-2-呋喃甲酰肼,
N-(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(2-甲基吲哚-3-基)亚甲基-2-呋喃甲酰肼,
N-(喹啉-2-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(吲哚-3-基)亚甲基-2-吡啶甲酰肼,
N-(5-甲氧基吲哚-3-基)亚甲基-2-吡啶甲酰肼,
N-(喹啉-4-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(喹啉-4-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(喹啉-4-基)亚甲基-2-呋喃甲酰肼,
N-(喹啉-4-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(吡咯-2-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(吡咯-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(3-甲基噻吩-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(1-甲基吡咯-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(1-苯磺酰基吡咯-2-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(4-溴噻吩-2-基)亚甲基3-吡啶甲酰肼,
N-(吡啶-3-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(吡啶-4-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(吡啶-4-基)亚乙基-3-吲哚甲酰肼,
N-(吡啶-3-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(1-甲氧酰基吲哚-3-基)亚甲基-3-吡啶甲酰肼,
N-(吡啶-2-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(噻吩-2-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(吡啶-4-基)亚甲基-1-甲氧酰基-3-吲哚甲酰肼,
N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(吲哚-5-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(1-苄基吲哚-3-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(2-苯基吲哚-3-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,
N-(2-苯基吲哚-3-基)亚甲基-2-吡啶甲酰肼,
N-(1-苯基-3,5-二甲基吡唑-4-基)亚甲基-3-吲哚甲酰肼,
N-(吲哚-5-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼,
N-(喹啉-2-基)亚甲基-4-吡啶甲酰肼,和
N-(吡啶-4-基)亚甲基-2-噻吩甲酰肼。
9.权利要求1-7任一项所要求的化合物或其几何异构体或其可药用盐或水合物用于制备预防或治疗器官移植中的排异反应和/或自身免疫疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途,所述的自身免疫疾病为多发性硬化症,红斑狼疮综合症,牛皮癣或类风湿。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100781661A CN100355748C (zh) | 2004-09-20 | 2004-09-20 | 芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途 |
PCT/CN2004/001309 WO2006032173A1 (fr) | 2004-09-20 | 2004-11-17 | Composés hydrazides aryliques et utilisation de ceux-ci dans la préparation d'un agent immunodépresseur |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100781661A CN100355748C (zh) | 2004-09-20 | 2004-09-20 | 芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1752085A true CN1752085A (zh) | 2006-03-29 |
CN100355748C CN100355748C (zh) | 2007-12-19 |
Family
ID=36089832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004100781661A Expired - Fee Related CN100355748C (zh) | 2004-09-20 | 2004-09-20 | 芳酰肼类化合物及其用于制备免疫抑制剂的用途 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100355748C (zh) |
WO (1) | WO2006032173A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111349080A (zh) * | 2018-12-24 | 2020-06-30 | 天津师范大学 | 一种吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
CN111349038A (zh) * | 2018-12-24 | 2020-06-30 | 天津师范大学 | 一类吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
WO2023010192A1 (pt) * | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Eurofarma Laboratórios S.A. | Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits |
CN116496198A (zh) * | 2023-06-26 | 2023-07-28 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | 一种4-羟基-2'-(1-苄基-5-硝基吡咯甲叉)-苯甲酰肼衍生物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2602248A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | University Of Leicester | Novel pyrrole compounds |
CN108467363B (zh) * | 2018-04-26 | 2021-01-05 | 河南师范大学 | 具有生物活性的苯并[h]喹啉取代希夫碱衍生物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT302033B (de) * | 1968-08-22 | 1972-09-25 | Agfa Gevaert Ag | Photographisches Material |
US3886211A (en) * | 1968-12-10 | 1975-05-27 | Ciba Geigy Corp | Carboxylic acid hydrazide derivatives |
RO71756A2 (ro) * | 1977-12-23 | 1981-07-30 | Intreprinderea De Medicamente,Ro | Derivati de izonicotinoil-&-(beta)tenilidenhidrazone si procedeu de preparare |
GB2135299B (en) * | 1983-02-14 | 1986-08-13 | Hokko Chemical Industry & Co L | Insecticidal benzoyl hydrazone derivatives |
EP0219451B1 (en) * | 1985-08-20 | 1991-03-20 | Sandoz Ag | Semicarbazones and thiosemicarbazones |
WO1987003872A1 (en) * | 1985-12-26 | 1987-07-02 | Nippon Soda Co., Ltd. | Hydrazone derivatives |
FR2615188B1 (fr) * | 1987-05-14 | 1989-11-17 | Meram Laboratoires Sa | Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
DE4207401A1 (de) * | 1992-03-09 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Mikrobizide hydrazone |
NZ333863A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-29 | Novartis Ag | Pesticidal compositions containing hydrazine derivatives |
JP3688111B2 (ja) * | 1998-03-13 | 2005-08-24 | 科学技術振興事業団 | 樹脂固定化ヒドラジドとその誘導体並びにピラゾロン類の固相合成法 |
US6001937A (en) * | 1998-11-17 | 1999-12-14 | Occidental Chemical Corporation | Reducing scale in vinyl polymerizations |
DE69910083T2 (de) * | 1999-05-28 | 2004-04-15 | Cheil Jedang Corp. | Katecholhydrazon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten |
US6323228B1 (en) * | 2000-09-15 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | 3-substituted indole angiogenesis inhibitors |
WO2002102301A2 (en) * | 2000-12-07 | 2002-12-27 | Cytovia, Inc. | Substituted indole-2-carboxylic acid benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
-
2004
- 2004-09-20 CN CNB2004100781661A patent/CN100355748C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-17 WO PCT/CN2004/001309 patent/WO2006032173A1/zh active Application Filing
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111349080A (zh) * | 2018-12-24 | 2020-06-30 | 天津师范大学 | 一种吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
CN111349038A (zh) * | 2018-12-24 | 2020-06-30 | 天津师范大学 | 一类吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
CN111349080B (zh) * | 2018-12-24 | 2022-08-26 | 天津师范大学 | 一种吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
CN111349038B (zh) * | 2018-12-24 | 2022-09-16 | 天津师范大学 | 一类吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
WO2023010192A1 (pt) * | 2021-08-02 | 2023-02-09 | Eurofarma Laboratórios S.A. | Compostos n-acilidrazônicos inibidores de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits |
CN116496198A (zh) * | 2023-06-26 | 2023-07-28 | 中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所) | 一种4-羟基-2'-(1-苄基-5-硝基吡咯甲叉)-苯甲酰肼衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100355748C (zh) | 2007-12-19 |
WO2006032173A1 (fr) | 2006-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1266138C (zh) | 促旋酶抑制剂和其用途 | |
CN1220682C (zh) | 抑制因子Xa的杂环衍生物 | |
CN1099413C (zh) | 某些稠合n-吡咯甲酰苯胺;一类新的脑gaba受体配体 | |
CN1138546C (zh) | 用作细胞因子的某些1,4,5-三取代咪唑化合物 | |
CN100338061C (zh) | 炔-芳基磷酸二酯酶-4抑制剂 | |
CN1260781A (zh) | 具有综合的5ht1a、5ht1b和5ht1d受体拮抗剂活性的吲哚衍生物 | |
CN1500080A (zh) | 稠合杂环化合物 | |
CN1514824A (zh) | 用作抗肿瘤剂的苯甲酰基磺酰胺类化合物和磺酰基苄脒类化合物 | |
CN1213306A (zh) | 新的取代咪唑化合物 | |
CN1051359A (zh) | 提高了水溶度的咪唑并[4,5-b]喹啉氧烷酰胺 | |
CN1745077A (zh) | 促旋酶抑制剂及其用途 | |
CN101035761A (zh) | 作为聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂、治疗由坏死或细胞程序死亡导致的组织损伤或疾病的3,6-取代的5-芳基氨基-1h-吡啶-2-酮衍生物和相关化合物 | |
TW201011011A (en) | Oxazole derivatives useful as inhibitors of FAAH | |
CN1040755C (zh) | 杂环化合物的制备方法 | |
CN1441800A (zh) | β3肾上腺素能激动剂 | |
CN1045776C (zh) | 吡啶环取代的噻唑烷和噁唑烷以及它们作为降血糖药的用途 | |
CN1458924A (zh) | 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途 | |
CN1812972A (zh) | 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途 | |
CN1119856A (zh) | Hiv逆转录酶抑制剂 | |
CN1608065A (zh) | 苯基取代的三唑及其作为选择性alk5激酶抑制剂的用途 | |
CN1206407A (zh) | 取代的乙烯基吡啶衍生物和含有它们的药物 | |
CN1511151A (zh) | 3-喹啉-2(1h)-亚基二氢吲哚-2-酮衍生物 | |
CN100351237C (zh) | 杂环化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物以及其在医药中的用途 | |
CN1224624C (zh) | 1,8-二氮杂萘-2(1h)-酮衍生物 | |
CN1036572A (zh) | 用于降血糖的噻唑烷二酮衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20071219 Termination date: 20190920 |