JP3688111B2 - 樹脂固定化ヒドラジドとその誘導体並びにピラゾロン類の固相合成法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、樹脂固定化ヒドラジドとその誘導体並びにピラゾロン類の固相合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、たとえばペプチド合成等においては、樹脂担体を用いての固相合成の方法が知られており、このような固相合成法は、類縁の多種類の化合物群を一挙に合成するのに有効な手段であって、各種化学反応にも固相合成法を適用することが考えられてきている。
【０００３】
しかしながら、実際には、化学合成の主流である液相反応に比べて固相反応ではこれを適用することのできる反応が限られているという問題があった。
【０００４】
固相合成法についてのこのような従来技術の状況にあって、この出願の発明者らは、有機合成において最も基本的でかつ重要な炭素−炭素結合生成反応を固相上で効率的に行うことにより、固相合成法の有効性を高めることを検討してきた。
【０００５】
特に、この出願の発明者らは、アシルヒドラゾンを出発物質としてマンニッヒ型反応を触媒を用いて行う新しい方法を見出したことから、この方法の効率性を実用的にさらに向上させることのできる固相合成法を確立することが重要な課題となっていた。
【０００６】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりのマンニッヒ型反応を固相合成法として実現するための新しい技術的手段を提供し、さらに具体的には、固相合成によるマンニッヒ型反応の適用によるピラゾロン類の合成方法を提供することをも課題としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記課題を解決するために、第１の発明として、次式
【０００８】
【化１６】
【０００９】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドを、第２の発明として、次式
【００１０】
【化１７】
【００１１】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、第３の発明として、次式
【００１２】
【化１８】
【００１３】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされることを特徴とする樹脂固定化β−ヒドラジノエステルを提供する。
【００１４】
そして、この出願は、第４の発明として、前記第１の発明の樹脂固定化ヒドラジドの製造方法であって、次式
【００１５】
【化１９】
【００１６】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされるカルボン酸樹脂をエステル化し、次いでヒドラジンと反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法を、第５の発明として、前記第４の発明の製造方法において、次式
【００１７】
【化２０】
【００１８】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされる樹脂をカルボキシル化して次式
【００１９】
【化２１】
【００２０】
のカルボン酸樹脂とすることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法を、第６の発明として、前記第２の発明の樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法であって、次式
【００２１】
【化２２】
【００２２】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされる高分子固定化ヒドラジドを、次式
Ｒ1−ＣＨＯ
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド類と反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法を、第７の発明として、前記第３の発明の樹脂固定化β−ヒドラジノエステルの製造方法であって、次式
【００２３】
【化２３】
【００２４】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式
【００２５】
【化２４】
【００２６】
（Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｒ5は炭化水素基を示す）
で表わされるケテンシリルアセタールと反応させることを特徴とする樹脂固定化β−ヒドラジノエステルの製造方法を提供する。
【００２７】
また、この出願の第８の発明として、次式
【００２８】
【化２５】
【００２９】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式
【００３０】
【化２６】
【００３１】
（Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ5は炭化水素基を示す）
で表わされるケテンシリルアセタール類と反応させて、次式
【００３２】
【化２７】
【００３３】
（Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じものを示す）
で表わされる樹脂固定化β−ヒドラジノエステルを合成し、次いで固相からの切出しと環化反応を行い、次式（Ａ）（Ｂ）
【００３４】
【化２８】
【００３５】
（Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じものを示す）
の少くともいずれかで表わされるピラゾロン類を合成することを特徴とするピラゾロン類の合成方法を、さらに第９の発明として、前記第６の発明の合成方法において、次式
【００３６】
【化２９】
【００３７】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラジドを、次式
Ｒ1−ＣＨＯ
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド類と反応させて、次式
【００３８】
【化３０】
【００３９】
（Ｐ、およびＲ1は、前記と同じものを示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンとするピラゾロン類の合成方法をも提供する。
【００４０】
【発明の実施の形態】
この出願においては、まず前記第１の発明および第２の発明のとおり、樹脂固定化ヒドラジドと、樹脂固定化ヒドラゾンを提供するが、これらは、マンニッヒ型反応による固相合成法を可能とするものとしてこれまでに全く知られていないものである。
【００４１】
樹脂固定化ヒドラジド，
樹脂固定化ヒドラゾン
のいずれの場合においても、前記のとおり、Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、この主鎖：Ｐを構成する樹脂高分子については、付加重合体、縮重合体、それらの架橋体のいずれのものであってもよいが、たとえば炭素−炭素二重結合を持つアルケン類の付加重合もしくはその架橋重合体であるものが適当なものとして考慮される。アルケン類としては、脂肪族オレフィン、脂肪族ジェンをはじめ、α，β−脂肪族不飽和カルボン酸またはそのエステル、α，β−脂肪族不飽和ニトリルやスチレン、α−メチルスチレン、ジビニルベンゼン等の芳香族アルケン類の付加重合体もしくはその部分架橋体等が例示される。
【００４２】
もちろん、縮重合体としてのポリエステル、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリアミド等の各種のものも考慮される。
【００４３】
側鎖のフェニル基は、主鎖：Ｐとともに形成されるものであってもよいし、あるいは主鎖：Ｐの形成の後に、グラフト、もしくはペンダント付加等により形成されるものであってもよい。いずれの場合であっても、固相合成反応を阻害することのない、あるいはさらには反応を活性化する各種の置換基を有していてもよい。アルキル基、アリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、複素環基等の置換基が考慮される。
【００４４】
なお、前記の樹脂固定化ヒドラゾンにおけるＲ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、もしくは複素環基であって、炭化水素基は、鎖状または環状の、飽和また不飽和の、脂肪族もしくは芳香族、芳香脂肪族の各種のものでよく、複素環基も同様に、含酸素、含窒素等の各種の複素環基であってよい。そして、これらは、固相合成反応を阻害することのない、あるいはさらに反応を活性化する各種の置換基、たとえばアルキル基、アリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、複素環基等の各種のものが考慮される。
【００４５】
前記の樹脂固定化ヒドラジドについては、たとえば、前記のとおり、樹脂高分子を、カルボキシル化してカルボン酸樹脂とし、このものをエステル化した後にヒドラジンと反応させる等の方法によって製造することができる。
【００４６】
カルボキシル化は、たとえばFrechetらの方法に従い、ＢｕＬｉとの反応に次いでＣＯ2を反応させることにより実施される。もちろん、この方法に限られることはない。カルボン酸樹脂からの樹脂固定化ヒドラジドの製造についても同様に、ヒドラジンとの反応には様々な態様が考慮されることになる。たとえばカルボン酸樹脂をエステル化し、次いで、ヒドラジン−水和物を反応させる。反応には溶媒を使用しなくともよいが、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を有機溶媒として使用することも有効である。その他、ニトリル類や、ピリジン、ピペリジン等の含窒素複素環化合物も考慮される。
【００４７】
ヒドラジン−水和物は、カルボン酸エステル樹脂に対して、０．５〜５当量比程度の割合で使用するのが適当である。反応温度は、３０〜１３０℃程度、さらには６０〜１１０℃程度とすることが考慮される。
【００４８】
前記の樹脂固定化ヒドラゾンは、樹脂固定化ヒドラジドに対し、Ｒ1ＣＨＯで表わされるアルデヒド類と反応させることにより得られる。
【００４９】
反応は、溶媒を使用し、１０〜７０℃程度、さらには３０〜６０℃程度の温度で反応させるのが適当である。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類等が、またこれらと酢酸との混合溶媒が適当なものとして考慮される。
【００５０】
樹脂固定化ヒドラジドに対するアルデヒド類の反応時の使用割合は、当量比として、１〜１０の範囲とするのが適当である。
【００５１】
前記の樹脂固定化ヒドラゾンは、固相マンニッヒ型反応のための基質として用いることができる。この反応は、樹脂固定化ヒドラゾンを、前記のケテンシリルアセタール類と反応させることにより行われる。
【００５２】
ここで、前記式中のＲ2〜Ｒ4については、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基であって、樹脂固定化ヒドラジンにおけるＲ1と同様の種類のうちから選ばれたものとすることができる。
【００５３】
また、Ｒ5は、脂肪族、あるいは芳香族、芳香脂肪族炭化水素のうちの各種のものであってよい。
【００５４】
以上のようなケテンシリルアセタール類との固相反応は、たとえば、溶媒中において、希土類ルイス酸触媒を用いて行うことができる。溶媒としては、たとえばハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アルコール類さらには水、もしくはこれらの適当な混合溶媒とすることができる。
【００５５】
希土類ルイス酸は、ルイス酸性を持つ、希土類金属の化合物であってよく、スカンジウム（Ｓｃ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、サマリウム（Ｓｍ）、ネオジウム（Ｎｄ）等の希土類元素の、有機酸エステル塩、アルコラート、有機金属化合物、有機錯体化合物等として形成されたものであってよい。なかでも、希土類トリフレート、たとえばＳｃ（ＯＴｆ）3がより適当なものとして例示される。
【００５６】
樹脂固定化ヒドラゾンに対するケテンシリルアセタール類の使用割合は、一般的には、０．５〜１０当量比、さらには１〜７当量比とすることが考慮される。希土類ルイス酸触媒については、当量比として、一般的には０．０１〜１、さらには、０．１〜０．６程度とするのが適当である。
【００５７】
反応温度としては−２０〜４０℃、さらには、室温もしくはその近傍とするのが適当である。
【００５８】
以上の固相反応によって、この発明では、前記のβ−ヒドラジノエステルを得る。
【００５９】
このβ−ヒドラジノエステルは、各種の含窒素有機化合物のライブラリー構築のための重要な手段となるものである。
【００６０】
この発明においては、β−ヒドラジノエステル類を樹脂より切り出し環化反応させることにより前記の式（Ａ）（Ｂ）のいずれかで表わされるピラゾロン類を合成する。
【００６１】
この反応は、たとえばアルコール性溶媒を用いての金属アルコラートや塩基による反応として容易に行うことができる。アルコラートや塩基は、加熱条件下に、樹脂固定化β−ヒドラジノエステル類に対し、当量比として、一般的には０．８〜１０さらには３〜７の割合で用いるのが適当である。
【００６２】
樹脂固定化β−ヒドラジノエステル類を各種のものとすることにより、各種ピラゾロン類のライブラリーが効率的に固相合成されることになる。樹脂固定化β−ヒドラジノエステル類は、樹脂からの切り出しによってβ−アミノ酸、β−ラクタム類への合成に利用できるだけでなく、前記ピラゾロン類も、生理活性物質としての医薬品への合成中間体等として有用である。
【００６３】
以上実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００６４】
【実施例】
（実施例１）
次の反応式に従って、樹脂固定化ヒドラジドを製造し、次いでアルデヒドと反応させて樹脂固定化ヒドラジンを製造した後、ピラゾロンの固相合成を行った。
【００６５】
【化３１】
【００６６】
【化３２】
【００６７】
＜１＞カルボン酸樹脂
室温下、Aldrich社製Polystyrene/divinylbenzen copolymer,１％ cross-linked （１）（２００−４００mesh，Approx.,５．０ｇ）にシクロヘキサン（４０ｍｌ）を加え、そこに、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４．０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍ in hexane）（２０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加える。６５℃で４時間攪拌した後、樹脂をろ別し、シクロヘキサンで３回洗浄し、スラリー状にしたＣＯ2・テトラヒドロフラン混合液を加える。続いて、テトラヒドロフラン：１Ｎ塩酸＝１：１で３回、テトラヒドロフランで３回、水：テトラヒドロフラン＝１：１で３回、水で３回、水：テトラヒドロフラン＝１：１で３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄した後、室温、減圧下で１０時間乾燥すると、カルボン酸樹脂（２）（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜２＞メチルエステル樹脂
前記＜１＞において製造したカルボン酸樹脂（２）（５．０ｇ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、塩化チオニル（８．０ｍｌ，１０９．６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加える。６０℃まで昇温させ、１０時間攪拌した後、樹脂をろ別し、メタノールで３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄する。これを室温、減圧下で１０時間乾燥すると、メチルエステル樹脂（３）（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜３＞樹脂固定化ヒドラジド
前記＜２＞において製造したメチルエステル樹脂（２．０ｇ）にヒドラジン・一水和物（２０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した後、樹脂をろ別し、水で５回、水：ジオキサン＝１：１で３回、ジオキサンで３回、エーテルで５回洗浄する。これを室温、減圧下で１０時間乾燥すると、アシルヒドラジン樹脂（４）（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜４＞樹脂固定化ヒドラゾン
前記＜３＞において製造した樹脂固定化アシルヒドラジン樹脂（４）（２００．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：酢酸＝２０：１（３．０ｍｌ）を加え、３−フェニルプロピオンアルデヒド（１００．６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍｌ）を加えた後、５０℃まで昇温する。５時間攪拌した後、樹脂をろ別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、水で３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄する。これを室温、減圧下で１０時間乾燥すると、Ｒ1＝−（ＣＨ2）2Ｐｈのアシルヒドラゾン樹脂（５）（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜５＞樹脂固定化β−ヒドラジノエステル
前記＜４＞により製造されたアシルヒドラゾン樹脂（５）（２００．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にスカンジウム(III)トリフラート（２２．１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２．０ｍｌ）を加え、さらにＲ2，Ｒ3，Ｒ4＝Ｍｅのイソ酪酸メチルエステル由来のケテンシリルアセタール（１３１．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温下１２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、樹脂をろ別し、塩化メチレンで３回、テトラヒドロフランで３回、水で３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄した後、室温、減圧下で１０時間乾燥すると、Ｒ1＝−（ＣＨ2）2Ｐｈ、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4＝Ｍｅのβ−ヒドラジノエステル樹脂（６）（０．６４ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜６＞ピラゾロン
前記＜５＞により製造したβ−ヒドラジノエステル樹脂（１３４．０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）にメタノール（２．０ｍｌ）と、ナトリウムメトキシド（２３．２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下８時間攪拌する。アンバーライト（ＩＲＣ−７６）を加えた後、樹脂をろ別し、ろ液を減圧下溶媒留去し残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製すると、Ｒ1＝−（ＣＨ2）2Ｐｈ、Ｒ2，Ｒ3＝Ｍｅの式（Ａ）で表わされるピラゾロン（７）（１４．７ｍｇ，８０％）が得られる。
（実施例２）
実施例１と同様にして、各種のピラゾロン類を固相合成した。
【００６８】
その結果を表１に示した。
【００６９】
【表１】
【００７０】
（実施例３）
実施例１＜１＞において、ポリスチレンにｐｈ（ＣＨ2）4ＣＯＣｌを用いて、フリーデルクラッツ反応を行い、次いでＡｌＣｌ3−ＬＡＨ還元を行った後にカルボキシル化してカルボン酸樹脂を製造した。その後は実施例１と同様にしてピラゾロンの固相合成を行った。
【００７１】
その結果を表２に示した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
固定化樹脂を変更することにより、特に、表２のように、スペーサー炭化水素鎖を導入することにより、ピラゾロン（Ａ）（Ｂ）の選択性を変化させることができる。
【００７４】
なお、以上の実施例１〜３において合成されたピラゾロンについて、その物性値を以下に例示する。
【００７５】
【表３】
【００７６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、固相合成によるマンニッヒ型反応の適用によるピラゾロン類の合成が可能となり、ピラゾロン類が効率的なライブラリー構築も可能となる。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、樹脂固定化ヒドラジドとその誘導体並びにピラゾロン類の固相合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、たとえばペプチド合成等においては、樹脂担体を用いての固相合成の方法が知られており、このような固相合成法は、類縁の多種類の化合物群を一挙に合成するのに有効な手段であって、各種化学反応にも固相合成法を適用することが考えられてきている。
【０００３】
しかしながら、実際には、化学合成の主流である液相反応に比べて固相反応ではこれを適用することのできる反応が限られているという問題があった。
【０００４】
固相合成法についてのこのような従来技術の状況にあって、この出願の発明者らは、有機合成において最も基本的でかつ重要な炭素−炭素結合生成反応を固相上で効率的に行うことにより、固相合成法の有効性を高めることを検討してきた。
【０００５】
特に、この出願の発明者らは、アシルヒドラゾンを出発物質としてマンニッヒ型反応を触媒を用いて行う新しい方法を見出したことから、この方法の効率性を実用的にさらに向上させることのできる固相合成法を確立することが重要な課題となっていた。
【０００６】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりのマンニッヒ型反応を固相合成法として実現するための新しい技術的手段を提供し、さらに具体的には、固相合成によるマンニッヒ型反応の適用によるピラゾロン類の合成方法を提供することをも課題としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記課題を解決するために、第１の発明として、次式
【０００８】
【化１６】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドを、第２の発明として、次式
【００１０】
【化１７】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、第３の発明として、次式
【００１２】
【化１８】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされることを特徴とする樹脂固定化β−ヒドラジノエステルを提供する。
【００１４】
そして、この出願は、第４の発明として、前記第１の発明の樹脂固定化ヒドラジドの製造方法であって、次式
【００１５】
【化１９】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされるカルボン酸樹脂をエステル化し、次いでヒドラジンと反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法を、第５の発明として、前記第４の発明の製造方法において、次式
【００１７】
【化２０】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされる樹脂をカルボキシル化して次式
【００１９】
【化２１】
のカルボン酸樹脂とすることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法を、第６の発明として、前記第２の発明の樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法であって、次式
【００２１】
【化２２】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされる高分子固定化ヒドラジドを、次式
Ｒ1−ＣＨＯ
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド類と反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法を、第７の発明として、前記第３の発明の樹脂固定化β−ヒドラジノエステルの製造方法であって、次式
【００２３】
【化２３】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式
【００２５】
【化２４】
（Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｒ5は炭化水素基を示す）
で表わされるケテンシリルアセタールと反応させることを特徴とする樹脂固定化β−ヒドラジノエステルの製造方法を提供する。
【００２７】
また、この出願の第８の発明として、次式
【００２８】
【化２５】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式
【００３０】
【化２６】
（Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ5は炭化水素基を示す）
で表わされるケテンシリルアセタール類と反応させて、次式
【００３２】
【化２７】
（Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同じものを示す）
で表わされる樹脂固定化β−ヒドラジノエステルを合成し、次いで固相からの切出しと環化反応を行い、次式（Ａ）（Ｂ）
【００３４】
【化２８】
（Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同じものを示す）
の少くともいずれかで表わされるピラゾロン類を合成することを特徴とするピラゾロン類の合成方法を、さらに第９の発明として、前記第６の発明の合成方法において、次式
【００３６】
【化２９】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラジドを、次式
Ｒ1−ＣＨＯ
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド類と反応させて、次式
【００３８】
【化３０】
（Ｐ、およびＲ1は、前記と同じものを示す）
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンとするピラゾロン類の合成方法をも提供する。
【００４０】
【発明の実施の形態】
この出願においては、まず前記第１の発明および第２の発明のとおり、樹脂固定化ヒドラジドと、樹脂固定化ヒドラゾンを提供するが、これらは、マンニッヒ型反応による固相合成法を可能とするものとしてこれまでに全く知られていないものである。
【００４１】
樹脂固定化ヒドラジド，
樹脂固定化ヒドラゾン
のいずれの場合においても、前記のとおり、Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、この主鎖：Ｐを構成する樹脂高分子については、付加重合体、縮重合体、それらの架橋体のいずれのものであってもよいが、たとえば炭素−炭素二重結合を持つアルケン類の付加重合もしくはその架橋重合体であるものが適当なものとして考慮される。アルケン類としては、脂肪族オレフィン、脂肪族ジェンをはじめ、α，β−脂肪族不飽和カルボン酸またはそのエステル、α，β−脂肪族不飽和ニトリルやスチレン、α−メチルスチレン、ジビニルベンゼン等の芳香族アルケン類の付加重合体もしくはその部分架橋体等が例示される。
【００４２】
もちろん、縮重合体としてのポリエステル、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリアミド等の各種のものも考慮される。
【００４３】
側鎖のフェニル基は、主鎖：Ｐとともに形成されるものであってもよいし、あるいは主鎖：Ｐの形成の後に、グラフト、もしくはペンダント付加等により形成されるものであってもよい。いずれの場合であっても、固相合成反応を阻害することのない、あるいはさらには反応を活性化する各種の置換基を有していてもよい。アルキル基、アリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、複素環基等の置換基が考慮される。
【００４４】
なお、前記の樹脂固定化ヒドラゾンにおけるＲ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、もしくは複素環基であって、炭化水素基は、鎖状または環状の、飽和また不飽和の、脂肪族もしくは芳香族、芳香脂肪族の各種のものでよく、複素環基も同様に、含酸素、含窒素等の各種の複素環基であってよい。そして、これらは、固相合成反応を阻害することのない、あるいはさらに反応を活性化する各種の置換基、たとえばアルキル基、アリール基等の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、複素環基等の各種のものが考慮される。
【００４５】
前記の樹脂固定化ヒドラジドについては、たとえば、前記のとおり、樹脂高分子を、カルボキシル化してカルボン酸樹脂とし、このものをエステル化した後にヒドラジンと反応させる等の方法によって製造することができる。
【００４６】
カルボキシル化は、たとえばFrechetらの方法に従い、ＢｕＬｉとの反応に次いでＣＯ2を反応させることにより実施される。もちろん、この方法に限られることはない。カルボン酸樹脂からの樹脂固定化ヒドラジドの製造についても同様に、ヒドラジンとの反応には様々な態様が考慮されることになる。たとえばカルボン酸樹脂をエステル化し、次いで、ヒドラジン−水和物を反応させる。反応には溶媒を使用しなくともよいが、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）を有機溶媒として使用することも有効である。その他、ニトリル類や、ピリジン、ピペリジン等の含窒素複素環化合物も考慮される。
【００４７】
ヒドラジン−水和物は、カルボン酸エステル樹脂に対して、０．５〜５当量比程度の割合で使用するのが適当である。反応温度は、３０〜１３０℃程度、さらには６０〜１１０℃程度とすることが考慮される。
【００４８】
前記の樹脂固定化ヒドラゾンは、樹脂固定化ヒドラジドに対し、Ｒ1ＣＨＯで表わされるアルデヒド類と反応させることにより得られる。
【００４９】
反応は、溶媒を使用し、１０〜７０℃程度、さらには３０〜６０℃程度の温度で反応させるのが適当である。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類等が、またこれらと酢酸との混合溶媒が適当なものとして考慮される。
【００５０】
樹脂固定化ヒドラジドに対するアルデヒド類の反応時の使用割合は、当量比として、１〜１０の範囲とするのが適当である。
【００５１】
前記の樹脂固定化ヒドラゾンは、固相マンニッヒ型反応のための基質として用いることができる。この反応は、樹脂固定化ヒドラゾンを、前記のケテンシリルアセタール類と反応させることにより行われる。
【００５２】
ここで、前記式中のＲ2〜Ｒ4については、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基であって、樹脂固定化ヒドラジンにおけるＲ1と同様の種類のうちから選ばれたものとすることができる。
【００５３】
また、Ｒ5は、脂肪族、あるいは芳香族、芳香脂肪族炭化水素のうちの各種のものであってよい。
【００５４】
以上のようなケテンシリルアセタール類との固相反応は、たとえば、溶媒中において、希土類ルイス酸触媒を用いて行うことができる。溶媒としては、たとえばハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アルコール類さらには水、もしくはこれらの適当な混合溶媒とすることができる。
【００５５】
希土類ルイス酸は、ルイス酸性を持つ、希土類金属の化合物であってよく、スカンジウム（Ｓｃ）、イッテルビウム（Ｙｂ）、イットリウム（Ｙ）、ランタン（Ｌａ）、サマリウム（Ｓｍ）、ネオジウム（Ｎｄ）等の希土類元素の、有機酸エステル塩、アルコラート、有機金属化合物、有機錯体化合物等として形成されたものであってよい。なかでも、希土類トリフレート、たとえばＳｃ（ＯＴｆ）3がより適当なものとして例示される。
【００５６】
樹脂固定化ヒドラゾンに対するケテンシリルアセタール類の使用割合は、一般的には、０．５〜１０当量比、さらには１〜７当量比とすることが考慮される。希土類ルイス酸触媒については、当量比として、一般的には０．０１〜１、さらには、０．１〜０．６程度とするのが適当である。
【００５７】
反応温度としては−２０〜４０℃、さらには、室温もしくはその近傍とするのが適当である。
【００５８】
以上の固相反応によって、この発明では、前記のβ−ヒドラジノエステルを得る。
【００５９】
このβ−ヒドラジノエステルは、各種の含窒素有機化合物のライブラリー構築のための重要な手段となるものである。
【００６０】
この発明においては、β−ヒドラジノエステル類を樹脂より切り出し環化反応させることにより前記の式（Ａ）（Ｂ）のいずれかで表わされるピラゾロン類を合成する。
【００６１】
この反応は、たとえばアルコール性溶媒を用いての金属アルコラートや塩基による反応として容易に行うことができる。アルコラートや塩基は、加熱条件下に、樹脂固定化β−ヒドラジノエステル類に対し、当量比として、一般的には０．８〜１０さらには３〜７の割合で用いるのが適当である。
【００６２】
樹脂固定化β−ヒドラジノエステル類を各種のものとすることにより、各種ピラゾロン類のライブラリーが効率的に固相合成されることになる。樹脂固定化β−ヒドラジノエステル類は、樹脂からの切り出しによってβ−アミノ酸、β−ラクタム類への合成に利用できるだけでなく、前記ピラゾロン類も、生理活性物質としての医薬品への合成中間体等として有用である。
【００６３】
以上実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００６４】
【実施例】
（実施例１）
次の反応式に従って、樹脂固定化ヒドラジドを製造し、次いでアルデヒドと反応させて樹脂固定化ヒドラジンを製造した後、ピラゾロンの固相合成を行った。
【００６５】
【化３１】
【化３２】
＜１＞カルボン酸樹脂
室温下、Aldrich社製Polystyrene/divinylbenzen copolymer,１％ cross-linked （１）（２００−４００mesh，Approx.,５．０ｇ）にシクロヘキサン（４０ｍｌ）を加え、そこに、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（４．０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム（１．５４Ｍ in hexane）（２０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加える。６５℃で４時間攪拌した後、樹脂をろ別し、シクロヘキサンで３回洗浄し、スラリー状にしたＣＯ2・テトラヒドロフラン混合液を加える。続いて、テトラヒドロフラン：１Ｎ塩酸＝１：１で３回、テトラヒドロフランで３回、水：テトラヒドロフラン＝１：１で３回、水で３回、水：テトラヒドロフラン＝１：１で３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄した後、室温、減圧下で１０時間乾燥すると、カルボン酸樹脂（２）（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜２＞メチルエステル樹脂
前記＜１＞において製造したカルボン酸樹脂（２）（５．０ｇ）にメタノール（３０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、塩化チオニル（８．０ｍｌ，１０９．６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加える。６０℃まで昇温させ、１０時間攪拌した後、樹脂をろ別し、メタノールで３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄する。これを室温、減圧下で１０時間乾燥すると、メチルエステル樹脂（３）（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜３＞樹脂固定化ヒドラジド
前記＜２＞において製造したメチルエステル樹脂（２．０ｇ）にヒドラジン・一水和物（２０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間攪拌した後、樹脂をろ別し、水で５回、水：ジオキサン＝１：１で３回、ジオキサンで３回、エーテルで５回洗浄する。これを室温、減圧下で１０時間乾燥すると、アシルヒドラジン樹脂（４）（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜４＞樹脂固定化ヒドラゾン
前記＜３＞において製造した樹脂固定化アシルヒドラジン樹脂（４）（２００．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：酢酸＝２０：１（３．０ｍｌ）を加え、３−フェニルプロピオンアルデヒド（１００．６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍｌ）を加えた後、５０℃まで昇温する。５時間攪拌した後、樹脂をろ別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、水で３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄する。これを室温、減圧下で１０時間乾燥すると、Ｒ1＝−（ＣＨ2）2Ｐｈのアシルヒドラゾン樹脂（５）（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜５＞樹脂固定化β−ヒドラジノエステル
前記＜４＞により製造されたアシルヒドラゾン樹脂（５）（２００．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にスカンジウム(III)トリフラート（２２．１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２．０ｍｌ）を加え、さらにＲ2，Ｒ3，Ｒ4＝Ｍｅのイソ酪酸メチルエステル由来のケテンシリルアセタール（１３１．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温下１２時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、樹脂をろ別し、塩化メチレンで３回、テトラヒドロフランで３回、水で３回、テトラヒドロフランで３回、エーテルで５回洗浄した後、室温、減圧下で１０時間乾燥すると、Ｒ1＝−（ＣＨ2）2Ｐｈ、Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4＝Ｍｅのβ−ヒドラジノエステル樹脂（６）（０．６４ｍｍｏｌ／ｇ）が得られる。
＜６＞ピラゾロン
前記＜５＞により製造したβ−ヒドラジノエステル樹脂（１３４．０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）にメタノール（２．０ｍｌ）と、ナトリウムメトキシド（２３．２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下８時間攪拌する。アンバーライト（ＩＲＣ−７６）を加えた後、樹脂をろ別し、ろ液を減圧下溶媒留去し残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製すると、Ｒ1＝−（ＣＨ2）2Ｐｈ、Ｒ2，Ｒ3＝Ｍｅの式（Ａ）で表わされるピラゾロン（７）（１４．７ｍｇ，８０％）が得られる。
（実施例２）
実施例１と同様にして、各種のピラゾロン類を固相合成した。
【００６８】
その結果を表１に示した。
【００６９】
【表１】
（実施例３）
実施例１＜１＞において、ポリスチレンにｐｈ（ＣＨ2）4ＣＯＣｌを用いて、フリーデルクラッツ反応を行い、次いでＡｌＣｌ3−ＬＡＨ還元を行った後にカルボキシル化してカルボン酸樹脂を製造した。その後は実施例１と同様にしてピラゾロンの固相合成を行った。
【００７１】
その結果を表２に示した。
【００７２】
【表２】
固定化樹脂を変更することにより、特に、表２のように、スペーサー炭化水素鎖を導入することにより、ピラゾロン（Ａ）（Ｂ）の選択性を変化させることができる。
【００７４】
なお、以上の実施例１〜３において合成されたピラゾロンについて、その物性値を以下に例示する。
【００７５】
【表３】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、固相合成によるマンニッヒ型反応の適用によるピラゾロン類の合成が可能となり、ピラゾロン類が効率的なライブラリー構築も可能となる。
Claims (9)
- 次式
で表わされることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジド。 - 次式
- 次式
で表わされることを特徴とする樹脂固定化β−ヒドラジノエステル。 - 請求項１の樹脂固定化ヒドラジドの製造方法であって、次式
で表わされるカルボン酸樹脂をエステル化し、次いでヒドラジンと反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラジドの製造方法。 - 請求項４の製造方法において、次式
で表わされる樹脂をカルボキシル化して次式
- 請求項２の樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法であって、次式
で表わされる高分子固定化ヒドラジドを、次式
Ｒ1−ＣＨＯ
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド類と反応させることを特徴とする樹脂固定化ヒドラゾンの製造方法。 - 請求項３の樹脂固定化β−ヒドラジノエステルの製造方法であって、次式
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式
で表わされるケテンシリルアセタールと反応させることを特徴とする樹脂固定化β−ヒドラジノエステルの製造方法。 - 次式
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンを、次式
で表わされるケテンシリルアセタール類と反応させて、次式
で表わされる樹脂固定化β−ヒドラジノエステルを合成し、次いで固相からの切出しと環化反応を行い、次式（Ａ）（Ｂ）
の少くともいずれかで表わされるピラゾロン類を合成することを特徴とするピラゾロン類の合成方法。 - 請求項６の合成方法において、次式
で表わされる樹脂固定化ヒドラジドを、次式
Ｒ1−ＣＨＯ
（Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示す）
で表わされるアルデヒド類と反応させて、次式
で表わされる樹脂固定化ヒドラゾンとするピラゾロン類の合成方法。
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