【発明の詳細な説明】
ジヒドロピリミジノンの製造方法 発明の分野
本発明は、５−（アルキル又はアルコキシ）カルボニル−６−アルキル−４−
（アリール又はアルキル）−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの製造
方法であって、β−ケトエステル又はジケトン、アルデヒド、及び尿素を結合さ
せることを特徴とする該方法を提供する。より詳細には、反応は、ホウ素試薬、
金属塩、及び触媒の存在下、１個の容器内で行い、現行方法からよりもかなり高
い収率が可能となる。発明の背景
ジヒドロピリミジノン化合物は、降圧剤として有用なカルシウムチャンネルブ
ロッカーとして広範に研究されてきた[K.S.Atwal ら、J.Med.Chem 34，806(1991
)；K.S.Atwal ら、J.Med.Chem 33，2629(1990)；H.Cho ら、J.Med.Chem 32,2399
(1989)；Baldwin ら、米国特許第4,675,321号（1987年6月23日発行）を参照され
たい]。最近、幾つかのジヒドロピリミジノンが、前立腺過形成（ＢＰＨ）の治
療に有用なアルファ
１ａアンタゴニストとして同定された［ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ９６／１４８４
６（1996年5月23日公開）参照］。
多数のアルデヒドと、尿素及びβ−ケトエステルの反応により、テトラヒドロ
ピリミジノンが得られることが[Biginelli,Gazz.Chim.Ital., 23, 360(1893)]に
より見出された。Biginelli反応が研究され、改良され、テトラヒドロピリミジ
ノンの生成機構が提案された[K.Folkers and T.B.Johnson,J.Am.Chem.Soc.，55,
3784(1933)；J.D.Fissekis and F.Sweet，J.Am.Chem.Soc.，95,8741(1973)]。過
去において、ジヒドロピリミジノンの合成は、Folker 法の原理に従い、即ちプ
ロトン性溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨ）中で触媒量の酸（例えば
ＨＣＩ、Ｈ2ＳＯ4）存在下に、β−ケトエステル、アリールアルデヒド及び尿素
を用い、数時間加熱還流して行われた［K.Folkers andT.B.Johnson，上記］。
しかし、Fo1kers 法には幾つかの欠点がある。第１に、収率の大部分は約５０
％以下であった。第２に、ＨＰＬＣアッセイにより、しばしば出発物質であるβ
−ケトエステルとアリールアルデヒドのかなりの部分が、副生成物であるアルキ
リデンを生成するように消費されることが見出される。第３に、溶媒系
として酢酸を使用する場合、反応の停止に多量の塩基水溶液を必要とし、重炭酸
ナトリウム溶液又は炭酸ナトリウム溶液の使用によりかなりの泡立ちが起る。
最近、ジヒドロピリミジノン製造の代替の段階的方法が提案された［例えば K
.S.Atwal and B.C.O'Reilly，Heterocyc1es,26（５），1185(1987)；H.Cho ら、
J.Org.Chem.，50，4227(1985)を参照されたい］。しかし、これらの方法では数
段階が必要であり、これらの方法の収率は更にしばしば比較的低い。
即ち、不所望の副生成物の生成を減少させ、より高い収率とより容易な反応停
止が可能となる、ジヒドロピリミジノンの製造方法の改良の必要性がある。
それ故、本発明の目的は、式（Ｉ）
を有するジヒドロピリミジノン化合物の改良製造方法を得ることである。
本発明の更なる目的は、カルシウムチャンネルブロッカーと
して有用な、又はＮ−３位置で更に誘導体化できうる（例えば米国特許第４，６
７５，３２１号に記載のようにアシル化、又は Cho ら、J.Med.Chem 32，2399(1
989)に記載のようにアルコキシカルボニル化）カルシウムチャンネルブロッカー
の中間体として有用な式（III）を有するアリール−ジヒドロピリミジノン化合物の改良製造方法を得ることであ
る。
本発明の更なる目的は、上記の従来の公知の方法よりもより高い収率とより容
易な反応停止が可能となる、式（Ｉ）と（III）のジヒドロピリミジノン化合物
の改良製造方法を得ることである。発明の概要
本発明は、
式Ｉ
を有する化合物の製造方法であって、
ホウ素試薬、金属塩及び触媒の存在下、
を反応させ、式（Ｉ）［式中、
Ｒ1、Ｒ7及びＲ8は各々独立に、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-10アルキル、
非置換もしくは置換されているアリール、又は非置換もしくは置換されているＣ1-10
アルキルから選択される（アルキル上の置換基は、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ
ゲン化Ｃ1-6アルコキシ又はアリールから選択される）；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、ＯＲ6、非置換のＣ3-6シクロアルキル又は一置換、二
置換、もしくは三置換されているＣ3-6シクロアルキルである（シクロアルキル
上の置換基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲン化Ｃ1-6アルコキシから選択される）；
Ｒ3及びＲ9は各々独立に、水素、Ｃ1-10アルキル、又は
から選択される；
各Ｒ4は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6
アルコキシ、ニトロ、Ｃ1-10アルキル、又はハロゲン化Ｃ1-10アルキルから選択
される；
各Ｒ5は独立に、水素又はＣ1-10アルキルから選択される；
Ｒ6は、非置換又は置換されているＣ1-10アルキルから選択される（アルキル上
の置換基は、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシもしくはアリール、
非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のＣ3-6シクロアルキルから選択され
る
（シクロアルキル上の置換基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン
化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、又は
非置換もしくは置換されているアリールから選択される）；及び
ｎは１〜５の整数である］
を有する化合物を生成させることを特徴とする該方法を提供する。好ましくは、
Ｒ9は水素である。より好ましくは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素であり、化合物Ｉは
、式
を有する。
本発明の一実施態様内に、金属塩は、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（
II）、硫酸銅（II）、酢酸銅（II）、臭化ニッケル（II）又は酢酸パラジウム（
II）から選択される；
触媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、硫酸、ＭｓＯＨ、ジクロロ酢酸
、ＨＢｒ・ＰＰｈ3、又はＮＨ4ＯＡｃから選択される；
Ｒ1は、水素又はＣ1-8アルキルから選択される；
Ｒ2はＣ1-8アルキル又はＯＲ6である；
Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル又は
から選択される；
各Ｒ4は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルコキシ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル又
はハロゲン化Ｃ1-8アルキルから選択される；
各Ｒ5は独立に、水素又はＣ1-8アルキルから選択される；
Ｒ6はＣ1-8アルキルである；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素である；及び
ｎは０〜３の整数である；
であることを特徴とする方法がある。
本発明の一クラス内に、化合物Ｉ
の単離工程を更に含むことを特徴とする方法がある。
本発明の一サブクラス内に、ホウ素試薬、金属塩及び触媒の存在下、
を反応させて、化合物（II）
（式中、全ての変化しうる基は上記定義の通りである（即ち、変化しうる基の各
々は、一般的方法の最も広範な記述に記載されているように、及び本発明の第１
の実施態様で記載されているように両方で定義されることができる））を生成さ
せることを特徴とする方法がある。好ましくは、Ｒ9は水素である。より好まし
くは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素であり、化合物IIは、
式を有する。
ホウ素試薬、金属塩及び触媒の存在下、
を反応させて、化合物（III）
（式中、式中、全ての変化しうる基は上記定義の通りである（即ち、変化しうる
基の各々は、一般的方法の最も広範な記述に記
載されているように、及び本発明の第１の実施態様で記載されているように両方
で定義されることができる））
を生成させることを特徴とする方法は、本発明の例である。
反応は１個の容器内で行うことを特徴とする方法は、本発明の例である。
反応は、エーテル、アルコール、ハロゲン化炭化水素、又は酸から選択される
溶媒中で行うことを特徴とする方法は、本発明の例である。好ましくは、溶媒は
、テトラヒドロフラン、メタノール、塩化メチレン、又は酢酸から選択される。
最適には、溶媒はテトラヒドロフランである。
ホウ素試薬は、ＢＦ3、ＢＦ3・２Ｈ2Ｏ、ＢＦ3・Ｍｅ2Ｓ、ＢＦ3・ＨＯＡｃ、
ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＦ3・Ｍｅ2Ｏ、ＢＦ3・ｔ−ＢｕＯＭｅ、ＢＦ3・ＣＨ3ＯＨ
又はＢＦ3・ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択されることを特徴とする方法は、本発
明の例である。好ましくは、ホウ素試薬はＢＦ3・Ｅｔ2Ｏである。
金属塩は、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、硫酸銅（II）、酢酸
銅（II）、臭化ニッケル（II）、酢酸パラジウム（II）、臭化銅又はアセト酢酸
パラジウムから選択されることを特徴とする方法は、本発明の例である。好まし
くは、金
属塩は、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、硫酸銅（II）、酢酸銅（
II）、臭化ニッケル（II）又は酢酸パラジウム(11)から選択される。より好まし
くは、金属塩は、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化ニッケル（II）、又は酢酸
パラジウム（II）から選択される。最適には、金属塩は酸化銅（Ｉ）である。
触媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、硫酸、ＭｓＯＨ、ジクロロ酢
酸、ＨＢｒ・ＰＰｈ3、ＮＨ4ＯＡｃ、トリエチルアミン、ピリジン、シンコニン
、キニン又はキニジンから選択されることを特徴とする方法も、本発明の更なる
例である。好ましくは、触媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノール、硫酸、
ＭｓＯＨ、ジクロロ酢酸、ＨＢｒ・ＰＰｈ3、又はＮＨ4ＯＡｃから選択される。
より好ましくは、触媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸又はメタノールから選択され
る。最適には、触媒は酢酸である。
金属塩は、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化ニッケル（II）、又は酢酸パラ
ジウム（II）から選択され、触媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸又はメタノールか
ら選択され、溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール又は塩化メチレンから選
択されること
を特徴とする方法は、本発明の更なる例である。好ましくは、金属塩は酸化銅（
Ｉ）であり、触媒は酢酸であり、溶媒はテトラヒドロフランである。最適には、
金属塩は酸化銅（Ｉ）であり、触媒は酢酸であり、溶媒はテトラヒドロフランで
あり、反応は１個の容器内で行う。
より詳細には、反応は、温度範囲約４０℃〜１００℃で行うことを特徴とする
方法は、本発明の例である。好ましくは、反応は、温度約６５℃で行う。
より詳細には、反応液を、１〜２０時間、好ましくは６〜２０時間、最適には
約１８時間加熱することを特徴とする方法は、本発明の例である。
本発明の別の面は、式（IV）及び（Ｖ）
［式中、
Ｒ1、Ｒ7及びＲ8は各々独立に、水素、ハロゲン、ハロゲン化
Ｃ1-10アルキル、非置換もしくは置換されているアリール、又は非置換もしくは
置換されているＣ1-10アルキルから選択される（アルキル上の置換基は、Ｃ1-6
アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ又はアリールから選択される）；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、ＯＲ6、非置換のＣ3-6シクロアルキル又は一置換、二
置換、もしくは三置換されているＣ3-6
シクロアルキルである（シクロアルキル上の置換基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ1- 6
アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲン化Ｃ1-6ア
ルコキシから選択される）；
Ｒ3及びＲ9は各々独立に、水素、Ｃ1-10アルキル、又は
から選択される；
各Ｒ4は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6
アルコキシ、ニトロ、Ｃ1-10アルキル、又はハロゲン化Ｃ1-10アルキルから選択
される；
各Ｒ5は独立に、水素又はＣ1-10アルキルから選択される；
Ｒ6は、非置換又は置換されているＣ1-10アルキルから選択される（アルキル上
の置換基は、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシもしくはアリール、
非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のＣ3-6シクロアルキルから選択され
る（シクロアルキル上の置換基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、又
は非置換もしくは置換されているアリールから選択される）；及び
ｎは１〜５の整数である］
を有する化合物、並びにそれらの塩である。
本発明のこの面の一つの特定の実施態様では、
Ｒ1は、水素又はＣ1-8アルキルから選択される；
Ｒ2はＣ1-8アルキル又はＯＲ6である（Ｒ6はＣ1-8アルキルである）；
Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル又は
から選択される；
各Ｒ4は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-5アルコキシ、ニトロ、Ｃ1-8ア
ルキル又はハロゲン化Ｃ1-8アルキルから選択される；
各Ｒ5は独立に、水素又はＣ1-8アルキルから選択される；
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は水素である；及び
ｎは０〜３の整数である；
であることを特徴とする。発明の詳細な説明
本発明は、以下の反応スキーム［式中、
Ｒ1、Ｒ7及びＲ8は各々独立に、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ1-10アルキル、
非置換もしくは置換されているアリール、又は非置換もしくは置換されているＣ1-10
アルキルから選択される（アルキル上の置換基は、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ
ゲン化Ｃ1-6アルコキシ又はアリールから選択される）；
Ｒ2は、Ｃ1-10アルキル、ＯＲ6、非置換のＣ3-6シクロアルキル又は一置換、二
置換、もしくは三置換されているＣ3-6
シクロアルキルである（シクロアルキル上の置換基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ1- 6
アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はハロゲン化Ｃ1-6ア
ルコキシから選択される）；
Ｒ3及びＲ9は各々独立に、水素、Ｃ1-10アルキル、又は
から選択される；
各Ｒ4は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6
アルコキシ、ニトロ、Ｃ1-10アルキル、又
はハロゲン化Ｃ1-10アルキルから選択される；
各Ｒ5は独立に、水素又はＣ1-10アルキルから選択される；
Ｒ6は、非置換又は置換されているＣ1-10アルキルから選択される（アルキル上
の置換基は、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルコキシもしくはアリール、
非置換又は一置換、二置換もしくは三置換のＣ3-6シクロアルキルから選択され
る（シクロアルキル上の置換基は独立に、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ、又
は非置換もしくは置換されているアリールから選択される）；及び
ｎは１〜５の整数である］
により、高収率のジヒドロピリミジノンの製造方法を提供する。
好ましくは、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9 は水素であり、化合物Ｉは式
を有する。
本発明の一好適実施態様内に、以下の式（II）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びｎは上記定義の通りである］
の４−アリール−ピリミジノンの改良製造方法がある。好ましくは、Ｒ7、Ｒ8及
びＲ9は水素であり、化合物IIは、式
を有する。
本発明の最適な実施態様内に、以下の式（III）
［Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6及びｎは上記定義の通りである］の４−アリール−ピリミジノ
ンの改良製造方法がある。
式（Ｉ）、（II）、及び（III）の化合物は、カルシウムチャンネルブロッカ
ー及びアルファ１ａアンタゴニストとして有用である。より詳細には、式（III
）の化合物は、カルシウムチャンネルブロッカーとして、又はＮ−３位置で更に
誘導体化され（例えば、米国特許第４，６７５，３２１号に記載のアシル化、又
はChoら、J.Med.Chem 32，2399(1989)に記載のアルコキシカルボニル化）、カル
シウムチャンネルブロッキング剤
を得ることができる中間体として特に好ましい。同様に、式（III）の化合物は
、アルファ１ａアンタゴニストとして、又はＷＯ９６／１４８４６（1996年５月
２３日公開）に記載のようにＮ−３位置で更に誘導体化できる中間体として特に
好ましい。
反応は、１個の容器内で、酸素化有機溶媒（例えば、アルコール、エーテル）
、ハロゲン化炭化水素又は酸から選択される溶媒中で行う。好ましくは、溶媒は
、テトラヒドロフラン、メタノール、塩化メチレン、又は酢酸から選択される。
最適には、溶媒はテトラヒドロフランである。
多数のβ−ケトエステル又はジケトン（Ａ）及び置換基を有するベンズアルデ
ヒド（Ｂ′）は市販されており、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のために非常に多様な置換基
を有するアリール−ジヒドロピリミジノンの製造を可能なものとする。更に、ア
リールアルデヒドの他に、本発明でアルキルアルデヒドを用い、式（IV）
のアルキル−ピリミジノンを得ることも可能である。更に、Ｎ−置換尿素及びＯ
−置換尿素（例えば、Ｏ−メチルイソウレア）を、尿素（Ｃ″）の代わりに用い
て、対応するＮ−置換ジヒドロピリミジノンを得ることができる。幾つかのＮ−
置換尿素は市販されており、及び／又は当業者が容易に製造できよう。
出発物質の比は好ましくはＡ：Ｂ：Ｃが１：１：１．５であるが、比を変えて
も（例えばＡ：Ｂ：Ｃが２：１：３、１：１：３又は２：１：１．５）、従来技
術の方法（例えば、Folker法）よりも高い収率が得られた。
ホウ素試薬、金属塩及び触媒という先例のない組合せ下に、１個の容器内で、
β−ケトエステル又はジケトン（Ａ）、アルデヒド又はケトン（Ｂ）及び尿素（
Ｃ）の反応により、公知方法によって得られるよりも高収率で、５−（アルキル
又はアルコキシ）カルボニル−６−アルキル−４−（アリール又はアルキル）−
３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン（Ｉ）が得られる。本発明で使用す
るホウ素試薬はＢＦ3であり、種々の形態で市販されており、その全てを本発明
の方法で使用できる。より詳細には、ホウ素試薬は、ＢＦ3、ＢＦ3・２Ｈ2Ｏ、
ＢＦ3・Ｍｅ2Ｓ、ＢＦ3・ＨＯＡｃ、ＢＦ3・Ｒ2Ｏ（例えば、
ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＢＦ3・Ｍｅ2Ｏ、ＢＦ3・tert-ブチルメチルエーテレート）、
ＢＦ3・ＲＯＨ（例えば、ＢＦ3・ＣＨ3ＯＨ、ＢＦ3・ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ
）から選択される。
好ましくは、ホウ素試薬はＢＦ3・Ｅｔ2Ｏである。
種々の金属塩が、本発明の新規反応で使用できる。例えば、塩化銅（Ｉ）、酸
化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、硫酸銅（II）、酢酸銅（II）、臭化ニッケル（II）
、酢酸パラジウム（II）、臭化銅又はアセト酢酸パラジウム全てを金属塩として
使用できる。好ましくは、金属塩は、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（II
）、硫酸銅（II）、酢酸銅（II）、臭化ニッケル（II）又は酢酸パラジウム（II
）である。より好適には、金属塩は、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化ニッケ
ル（II）又は酢酸パラジウム（II）である。最適には、反応で用いる金属塩は酸
化銅（Ｉ）である。金属塩の触媒量は、本反応で十分な１当量が好ましい。
本発明で用いる触媒は、多数の異なるブレンステッド酸もしくは塩基又はアル
コールでありうる。例えば、適切な触媒には、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノ
ール、硫酸、ＭｓＯＨ、ジクロロ酢酸、ＨＢｒ・ＰＰｈ3、ＮＨ4ＯＡｃ、トリエ
チルアミン、ピリジン、シンコニン、キニン又はキニジンがあるが、そ
れらに限定されない。好ましくは、触媒は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタノー
ル、硫酸、ＭｓＯＨ、ジクロロ酢酸、ＨＢｒ・ＰＰｈ3、又はＮＨ4ＯＡｃから選
択される。最適には、酢酸を触媒として用いる。
反応は温度範囲約４０℃〜約１００℃で行うことができる。
好ましくは、温度は約６５℃である。反応混合液は、使用する出発物質に依存し
て１〜２０時間加熱する。好ましくは、反応混合液は６〜２０時間加熱する。最
適には約１８時間である。
本発明の特に好適な実施態様では、ＴＨＦ中、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ１．３当量、Ｃ
ｕ2Ｏ １０モル％、及びＡｃＯＨ １０モル％の存在下、β−ケトエステル（
Ａ）１当量、アリールアルデヒド（Ｂ）１当量、尿素（Ｃ）１．５当量を、６５
℃で１８時間反応させて、高収率でジヒドロピリミジノン（Ｉ）を得る。
本明細書で用いる略号は以下の通りである。
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特定の炭素原子数（例えばＣ1-10
アルキル）、又はこの範囲内の任意の炭素原子数（即ち、メチル、エチル、
１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）の直
鎖及び分枝鎖の両方のアルカンを含む。
本明細書で使用する“ハロゲン化アルキル”という用語は、特定の炭素原子数
（例えばハロゲン化Ｃ1-10アルキル）、又はこの範囲内の任意の炭素原子数の直
鎖及び分枝鎖の両方のアルカンであって、アルキル鎖上の水素原子の１個以上が
ハロゲン原子で置き換わっているもの（例えば、ＣＦ3）を含む。
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、特定の炭素原子数（例えば
Ｃ1-6アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の炭素原子数（即ち、メトキシ、エ
トキシなど）の直鎖及び分枝鎖の両方のアルコキシドを指す。
本明細書で使用する“ハロゲン化アルコキシ”という用語は、特定の炭素原子
数（例えばハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の炭素原子数
の直鎖及び分枝鎖の両方のアルコキシドであって、水素原子の１個以上がハロゲ
ン原子で置き換わっているもの（例えば、ＯＣＦ3）を含む。
本明細書で使用する“アリール”という用語は、フェニル又はナフチルのよう
な、非置換、一置換、二置換、三置換、四置換、又は五置換の芳香族基を指す。
好ましくは、アリール基は、非置換、一置換、二置換又は三置換である。フェニ
ル基又はナフチル基上に存在できる置換基の例には、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル又はハロゲン化Ｃ1-6アルコキシ
があるが、それらに限定されない。
本明細書で使用する“ハロゲン”という用語は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ
素を含むものとする。
本発明を更に明確にするために以下の実施例を記載するが、実施例という特定
の例に本発明を限定するものではない。実施例１ ５−メトキシカルボニル−６−メチル−４−フェニル−３，４ージヒドロピリミ ジン−２（１Ｈ）−オン 乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍ）３．６ｍＬ中、アセト酢酸メチル
（０．２３２２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．２１２２ｇ，２
．０ｍｍｏｌ）及び尿素（０．１８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラス
コに、ＡｃＯＨ（１０モル％）、ＣｕＣｌ（１０モル％）及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ
１．３当量（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で１８時間加熱した。
１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液の１容量当量で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１容量当量）で
希釈した。生成物を含む有機層をトルエンに入れ、標記化合物を結晶化させた。
その収率は８８％であった。融点２０４−２０８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０
（Ｍ，５Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，
３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。実施例２ ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−エチル−５−メトキシカルボニル− ３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン 乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍ）２８ｍＬ中、プロピオニル酢酸メチル（２．０ｇ，１
５．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２．１８８５ｇ，１
５．４ｍｍｏｌ）及び尿素（１．３９ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フ
ラスコに、ＡｃＯＨ（１０モル％）、Ｃｕ2Ｏ（１０モル％）及びＢＦ3・ＯＥｔ2
１．３当量（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で１８時間加熱
した。次に、反応混合液の反応を、１０％Ｎａ2ＣＯ3の１容量当量で止め、Ｅｔ
ＯＡｃ１容量当量で希釈した。生成物を含む有機層をトルエンに入れ、標記化合
物を結晶化させた。その収率は９０％であった。融点１８０−１８４℃。ＮＭＲ
1Ｈ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ
，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ
），５．１４（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１
．１１（ｔ，３Ｈ）。実施例３ ５−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−４−（３，４−ジフルオロフェ ニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン 乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍ）２８ｍＬ中、メトキシアセトアセテート（２．０ｇ，
１３．７ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．９５ｇ，１３
．７ｍｍｏｌ）及び尿素（１．２３ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を含む乾燥丸底フラ
スコに、ＡｃＯＨ（１０モル％）、ＣｕＣｌ（１０モル％）又はＣｕ（ＯＡｃ）2
、及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ １．３当量（２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６
５℃で１８時間加熱した。反応を、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液の１容量当量で止め、
ＥｔＯＡｃ（１容量当量）で希釈した。生成物を含む有機層をトルエンに入れ、
標記化合物を結晶化させた。その収率は９０％であった。融点１１６−１２０℃
。1
Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．
０６（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．
６２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，
３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
表１で下記の化合物は、容易に入手できる出発物質を用い、上記実施例に記載
した方法により、当業者が容易に製造できる。 上記明細書は本発明の原理を教示し、実施例は例示のためあるが、本発明の実
施は、以下の請求の範囲及びその均等物の範囲内の通常の変化、適応、及び／又
は改変の全てを包含することが理解されよう。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，
ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ
Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ
，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，
ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ
(72)発明者 サイドラー，ダニエル・アール
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ドーリング，ウルフ・エイチ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パターン，マイケル・エイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126