CN1204325A - 二氢嘧啶酮类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了5－(烷基或烷氧基)羰基－6－烷基－4－(芳基或烷基)－3,4－2(1H)－二氢嘧啶酮类化合物的制备方法,该方法是在硼试剂、金属盐(例如Cu₂O)和催化剂(例如酸)的存在下,使β－酮酯或二酮与一种醛和尿素化合。这种反应典型地在溶剂中一步完成,以提供比公知方法的产率更高且更容易后处理的二氢嘧啶酮类化合物。

Description

二氢嘧啶酮类化合物的制备方法

发明领域

本申请涉及在1995年12月14日提交的临时申请U．S．系列号No．60／008，641，此申请的内容纳入本文作为参考文献。

本发明提供了5-(烷基或烷氧基)羰基-6-烷基-4-(芳基或烷基)-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮类化合物的制备方法，该方法是使β-酮酯或二酮、醛和尿素化合。更具体地说，反应在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下一步完成，以提供比目前使用的方法高得多的产率。

发明背景

二氢嘧啶酮类化合物已被广泛研究作为可用作抗高血压药的钙通道阻滞剂。〔参看例如，K．S．Atwal等人，J．Med．Chem 34，806(1991)；K．S．Atwal等人，J．Med．Chem 33，2629(1990)；H．Cho等人，J．Med．Chem 32，2399(1989)；于1987年6月23日授予Baldwin等人的U．S．专利No．4，675，321〕。近来，许多二氢嘧啶酮类化合物已被鉴定作为可用于治疗良性前列腺增生(BPH)的α 1a拮抗剂(alpha la antagonists)。〔参看PCT国际专利申请WO 96／14846，公开于1996年5月23日〕

Biginelli〔Gazz．Chim．Ital．，23，360(1893)〕发现大量的醛与尿素和β-酮酯反应能得到一种四氢嘧啶酮。该Biginelli反应已经被研究、改善，且已提出生成四氢嘧啶酮的机理。〔K．Folkers和T．B．Johnson，J．Am．Chem．Soc．，55，3784(1933)；J．D．Fissekis和F．Sweet，J．Am．Chem．Soc．，95，8741(1973)〕。因此，在过去，二氢嘧啶酮类化合物的合成极常根据Folkers方法的规则用β-酮酯、芳醛和尿素来完成，Folkers方法的规则即，催化量的酸(例如，HCl，H₂SO₄)在质子溶剂(例如，MeOH，EtOH，AcOH)中并加热至回流几小时。〔K．Folkers和T．B．Johnson，同上〕

但是，使用Folkers方法有一些缺点。首先，产率大多在50％左右或低于50％。第二，HPLC分析经常显示有相当一部分的β-酮酯和芳醛起始原料生成了亚烷基副产物。第三，在用乙酸作为溶剂系统时，需要大量的碱水对反应进行后处理，而碳酸氢钠或碳酸钠溶液的使用导致反应剧烈起泡。

更近期，提出了制备二氢嘧啶酮类化合物的分步方法〔参看例如，K．S．Atwal和B．C．O’Reilly，Heterocycles，26(5)，1185(1987)；H．Cho等人，J．Org．Chem．，50，4227(1985)〕。但是，这些方法需要几个步骤且从这些方法得到的产率还经常相对较低。

因此，仍需要一种改善的方法来制备二氢嘧啶酮类化合物，从而减少不需要的副产物的生成，使产率更高且更容易后处理。

因此，本发明的目的之一是提供式(Ⅰ)的二氢嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法：

本发明的另一个目的是提供式(Ⅲ)的芳基-二氢嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法：

该类化合物可用作钙通道阻滞剂或用作中间体，该中间体可在N-3位上进一步衍生(例如，描述在美国专利No．4，675，321中的酰基化，或描述在Cho等人，J．Med．Chem．32，2399(1989)中的烷氧基羰基化)，以提供钙通道阻滞剂。

本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)和(Ⅲ)的二氢嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法，如上所述使产率比公知的方法更高且更容易后处理。

发明概述

本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物的制备方法：

该方法包括使下述化合物

和下述化合物

在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下反应，以生成化合物(Ⅰ)：其中：

R¹、R⁷和R⁸每一个都独立地选自氢、卤素、卤代C_1-10烷基、未取代的或取代的芳基或未取代或取代的C_1-10烷基，其中烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；R²是C_1-10烷基、OR⁶、未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中在环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代的C_1-6烷氧基；

R³和R⁹每一个都独立地选自氢、C_1-10烷基或

每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、硝基、C_1-10烷基或卤代C_1-10烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-10烷基；

R⁶选自未取代或取代的C_1-10烷基，其中在烷基上的取代基选自C_{1 -6}烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和

n是从1到5的整数。优选的，R⁹是氢；更优选的，R⁷、R⁸和R⁹是氢且化合物Ⅰ具有下式：

在本发明方法的一个实施方案中：

金属盐选自氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)；

催化剂选自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃或NH₄OAc；

R¹选自氢或C_1-8烷基；

R²是C_1-8烷基或OR⁶；

R³选自C_1-8烷基或每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、C_1-5烷氧基、硝基、C_1-8烷基或卤代C_1-8烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-8烷基；

R⁶是C_1-8烷基；

R⁷、R⁸和R⁹是氢；和

n是从1到3的整数。

本发明方法还包括分离化合物Ⅰ的步骤：

本发明方法的子方法包括使

在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下生成化合物(Ⅱ)的方法：

其中，所有的可变量都如上限定(即，每一个可变量都可用描述在通用方法最宽范围说明中的来限定，以及用描述在本发明第一个实施方案中的来限定)。优选的，R⁹是氢；更优选的，R⁷、R⁸和R⁹是氢且化合物Ⅱ具有下式：本发明方法的说明性实例包括使

在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下生成化合物Ⅲ的方法：

其中，所有的可变量限定如上(即，每一个可变量都可用描述在通用方法最宽范围说明中的来限定以及用描述在本发明第一个实施方案中的来限定)。

本发明方法的说明性实例是反应一步完成。

本发明方法的说明性例证是反应在溶剂中进行的方法，其中溶剂选自醚、醇、卤代烃或酸。优选的，溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷或乙酸。最优选的，溶剂是四氢呋喃。

例证本发明的是这样的方法，其中硼试剂选自BF₃、BF₃·2H₂O、BF₃·Me₂S、BF₃·HOAc、BF₃·Et₂O、BF₃·Me₂O、BF₃·t-BuOMe、BF₃·CH₃OH或BF₃·CH₃CH₂CH₂OH。优选的，硼试剂是BF₃·Et₂O。

本发明的实例之一是这样的方法，其中金属盐选自氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、溴化铜或乙酰乙酸钯。优选的，金属盐选自氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)。更优选的，金属盐选自氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅰ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)。最优选的，金属盐是氧化铜(Ⅰ)。

本发明的进一步说明是这样的方法，其中催化剂选自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃、NH₄OAc、三乙胺、吡啶、辛可宁、奎宁或奎尼定。优选的，催化剂选自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃或NH₄OAc。更优选的，催化剂选自乙酸、三氟乙酸或甲醇。最优选的，催化剂是乙酸。

本发明的进一步例证是这样的方法，其中金属盐选自氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅰ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)；催化剂选自乙酸、三氟乙酸或甲醇；溶剂选自四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷。优选的，金属盐是氧化铜(Ⅰ)，催化剂是乙酸及溶剂是四氢呋喃。最优选的，金属盐是氧化铜(Ⅰ)，催化剂是乙酸，溶剂是四氢呋喃及反应一步完成。

本发明的更具体的说明是这样的方法，其中反应在温度范围为约40℃到100℃下进行。优选的，反应在温度约65℃下进行。

本发明更具体的例证是这样的方法，其中反应加热1到20小时，优选6到20小时，最优选约18小时。

本发明的另一个方面是式(Ⅳ)和(Ⅴ)的化合物及其盐：

其中，R¹、R⁷和R⁸每一个都独立地选自氢、卤素、卤代C_1-10烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的C_1-10烷基，其中烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；R²是C_1-10烷基、OR⁶、未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中在环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；

R³和R⁹每一个都独立地选自氢、C_1-10烷基或

每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、硝基、C_1-10烷基或卤代C_1-10烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-10烷基；

R⁶选自未取代或取代的C_1-10烷基，其中在烷基上的取代基选自C_{1 -6}烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和

n是从1到5的整数。

在本发明该方面的一个特殊实施方案中：

R¹选自氢或C_1-8烷基；

R²选自C_1-8烷基或OR⁶，其中R⁶是C_1-8烷基；

R³选自C_1-8烷基或每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-5烷氧基、硝基、C_1-8烷基或卤代C_1-8烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-8烷基；

R⁷、R⁸和R⁹是氢；和

n是从1到3的整数。发明的详细说明

本发明提供了根据下列反应流程以高产率制备二氢嘧啶酮类化

R¹、R⁷和R⁸每一个都独立地选自氢、卤素、卤代C_1-10烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的C_1-10烷基，其中烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；R²是C_1-10烷基、OR⁶、未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中在环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；

R³和R⁹每一个都独立地选自氢、C_1-10烷基或

每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、硝基、C_1-10烷基或卤代C_1-10烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-10烷基；

R⁶选自未取代或取代的C_1-10烷基，其中在烷基上的取代基选自C_{1 -6}烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和

n是从1到5的整数。优选的，R⁷、R⁸和R⁹是氢和化合物Ⅰ具有下式：

本发明一个优选的实施方案是式(Ⅱ)的4-芳基-嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法，如下所示。

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和n如上限定。优选的，R⁷、R⁸和R⁹是氢且化合物Ⅱ具有下式：

本发明的最优选的实施方案是式(Ⅲ)的4-芳基-嘧啶酮类化合物的改善了的制备方法，如下所示。

其中，R¹、R⁴、R⁶和n如上限定。

式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物可用作钙通道阻滞剂和α-1a拮抗剂。更具体地说，式(Ⅲ)的化合物特别优选地用作钙通道阻滞剂，或用作能在N-3位上进一步衍生的中间体(例如，描述在美国专利No．4，675，321中的酰基化，或描述在Cho等人，J．Med．Chem．32，2399(1989)中的烷氧基羰基化)，以提供钙通道阻滞剂。类似地，式(Ⅲ)的化合物特别优选地用作α 1a拮抗剂，或用作能在N-3位进一步衍生的中间体，如公开于1996年5月23日的WO 96／14846所描述。

反应在一种溶剂中一步完成，其中溶剂选自氧化的有机溶剂(例如，醇、醚)、卤代烃或酸。优选的，溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷或乙酸。最优选的，溶剂是四氢呋喃。

很宽范围的各种β-酮酯或二酮(A)和取代苯甲醛(B’)有市售，使得可制备具有许多各种R¹、R²和R³取代基的芳基-二氢嘧啶酮类化合物。此外，除了芳醛，也可以在本发明中用烷基醛，以得到式(Ⅳ)的烷基-嘧啶酮类化合物：

此外，N-取代尿素和O-取代尿素(例如，O-甲基异脲)能用来替代尿素(C”)，以得到相应的N-取代的二氢嘧啶酮类化合物。许多N-取代尿素有市售的，和／或能被本领域普通技术人员很容易制备出。

起始原料的比例A∶B∶C优选为1∶1∶1．5，但是，改变比例(例如，A∶B∶C为2∶1∶3、1∶1∶3或2∶1∶1．5)也会得到比现有技术方法(例如，Folkers方法)高的产率。

β-酮酯或二酮(A)、醛或酮(B)和尿素(C)一步完成的反应，该反应未有前例地结合了硼试剂、金属盐和催化剂，以比公知方法高的产率得到5-(烷基或烷氧基)羰基-6-烷基-4-(芳基或烷基)-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(Ⅰ)。用在本发明的硼试剂是BF₃，市售商品有各种形式，所有这些都能用于本发明方法。更具体地说，硼试剂选自BF₃、BF₃·2H₂O、BF₃·Me₂S、BF₃·HOAc、BF₃·R₂O(例如，BF₃·Et₂O、BF₃·Me₂O、BF₃·叔丁基甲醚)、BF₃·ROH(例如，BF₃·CH₃OH、BF₃·CH₃CH₂CH₂OH)。优选的，硼试剂是BF₃·Et₂O。

各种金属盐能用在本发明的新型反应中。例如，氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、溴化铜或乙酰乙酸钯均可用作金属盐。优选的，金属盐是氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)。更优选的，金属盐是氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅰ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)。最优选的，用在反应中的金属盐是氧化铜(Ⅰ)。在该反应中，对于一个完全等量的反应，催化量的金属盐是优选的。

用在该反应中的催化剂可以是许多不同的布朗斯台德(Bronsted)酸或碱或醇。例如，合适的催化剂包括，乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃、NH₄OAc、三乙胺、吡啶、辛可宁、奎宁或奎尼定，但不限于这些。优选的，催化剂选自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃或NH₄OAc。更优选的，催化剂选自乙酸、三氟乙酸或甲醇。最优选的，乙酸用作催化剂。

反应可在温度范围为约40℃到约100℃下进行。优选的，温度约为65℃。将反应混合物加热1到20小时，该时间取决于使用的起始原料。优选的，反应混合物加热6到20小时；最优选的为约18小时。

本发明特别优选的实施方案中，1eq．的β-酮酯(A)、1eq．的芳醛(B)和1．5eq．的尿素(C)在1．3eq．的BF3·Et2O、10mol％Cu2O和10mol％AcOH的存在下，在THF中65℃下反应18小时，以高产率得到二氢嘧啶酮(Ⅰ)。

用在本说明书中的缩写如下：

AcOH或HOAc=乙酸

DMSO     =二甲亚砜

Et      =乙基

EtOAc   =乙酸乙酯

EtOH    =乙醇

eq．     =当量

Me      =甲基

MeOH    =甲醇

MsOH    =甲磺酸

NH₄OAc  =乙酸铵

Ph     =苯基

THF     =四氢呋喃

本文使用的术语“烷基”包括特定碳原子数的直链或支链链烷烃(例如，C_1-10烷基)，或是此范围内的任何碳原子数的直链或支链链烷烃(例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，等。)。

本文使用的术语“卤代烷基”包括特定碳原子数的直链或支链链烷烃(例如，卤代C_1-10烷基)，或是此范围内，其中烷基链上的一个或多个氢原子被卤原子取代的任何碳原子数的直链或支链链烷烃(例如，CF₃)。

本文使用的术语“烷氧基”是指特定碳原子数的直链或支链烷氧基化物(例如，C_1-6烷氧基)，或是此范围内的任何碳原子数的直链或支链烷氧基化物(例如，甲氧基、乙氧基等。)。

本文使用的术语“卤代烷氧基”包括特定碳原子数的直链或支链烷氧基化物(例如，卤代C_1-6烷氧基)，或是此范围内，其中一个或多个氢原子被卤原子取代的任何碳原子数的直链或支链烷氧基化物(例如，OCF₃)。

本文使用的术语“芳基”是指未取代的、单-、二-、三-、或四-或五-取代的芳基，例如苯基或萘基。优选的，芳基是未取代的、单-、二-或三-取代的。可在苯基或萘基上取代的取代基的实例包括，卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基，但不限于这些。

本文使用的术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。

下面提供的实施例进一步详细说明本发明，但是，并不是将本发明限制于这些实施例的细节。

实施例1

5-甲氧基羰基-6-甲基-4-苯基-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮

将AcOH(10mol％)、CuCl(10mol％)和1．3当量的BF₃·Et₂O(2．6mmol)加入装有在3．6ml干燥THF(0．5M)中的乙酰乙酸甲酯(0．2322g，2．0mmol)、苯甲醛(0．2122g，2．0mmol)和尿素(0．18g，3．0mmol)的一干燥圆底烧瓶中。反应加热到65℃并保持18小时。反应用1体积当量的10％Na₂CO₃溶液猝熄，并用EtOAc(1体积当量)稀释。含产物的有机相倒在甲苯中，标题化合物结晶出来，产率为88％；mp 204-208℃。

¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ 8．08(s，1H)，7．30(M，5H)，5．70(s，1H)，5．39(d，1H)，3．62(s，3H)，2．34(s，3H)。

实施例2

4-(3，4-二氟苯基)-6-乙基-5-甲氧基羰基-3，4-二氢-嘧啶-2(1H)-酮

将AcOH(10mol％)、Cu₂O(10 mol％)和1．3当量的BF₃·OEt₂(20．0mmol)加入装有在28ml干燥THF(0．5M)中的丙酰乙酸甲酯(2．0g，15．4mmol)、3，4-二氟苯甲醛(2．1885g，15．4mmol)和尿素(1．39g，23．1mmol)的一干燥圆底烧瓶中。反应加热到65℃并保持18小时。然后，将反应混合物用1体积当量的10％Na₂CO₃溶液猝熄，并用1体积当量的EtOAc稀释。含产物的有机相倒在甲苯中，标题化合物结晶出来，产率为90％；mp 180-184℃。

NMR¹H(250MHz，DMSO-d₆)δ 9．31(s，1H)，7．80(s，1H)，7．40(m，1H)，7．20(m，1H)，7．06(m，1H)，5．14(d，1H)，3．54(s，3H)，2．65(m，2H)，1．11(t，3H)。

实施例3

5-甲氧基羰基-6-甲氧基甲基-4-(3，4-二氟苯基)-3，4-二氢嘧啶-2(1H)-酮

将AcOH(10mol％)、CuCl(10mol％)或Cu(OAc)₂和1．3当量的BF₃·Et₂O(2．6mmol)加入装有在28ml干燥THF(0．5M)中的乙酰乙酸甲氧酯(2．0g，13．7mmol)、3，4-二氟苯甲醛(1．95g，13．7mmol)和尿素(1．23g，20．6mmol)的一干燥圆底烧瓶中。反应加热到65℃并保持最长达18小时。反应用1体积当量的10％Na₂CO₃溶液猝熄，并用EtOAc(1体积当量)稀释。含产物的有机相倒在甲苯中，标题化合物结晶出来，产率为90％；mp 116-120℃。

¹H NMR(250MHz，CDCl₃)δ7．70(br s，1H)，7．06(m，3H)，6．91(brs，1H)，5．32(s，1H)，4．62(s，2H)，3．63(s，3H)，3．44(s，3H)。

根据上述实施例中描述的方法，用容易得到的起始原料，本领域一名普通的技术人员能很容易地制备下表1中所示的化合物。

表Ⅰ

化学品名称    结构6-乙基-5-甲氧基羰基-4苯基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮6-乙基-5-甲氧基羰基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮

表Ⅰ(续表)化学品名称    结构4-(4-氯代苯基)-6-乙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮

6-乙基-5-甲氧基羰基-4-(4-硝基苯基)-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮

上述说明书提出了本发明的原则，同时为了说明的目的举出了实施例，应该可以理解，本发明的实践包括在下列权利要求及其等同的范围内引出的各种变化、改变和／或修改。

Claims (24)

1．制备式(Ⅰ)化合物的方法：

该方法包括使在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下反应，生成化合物(Ⅰ)：

其中，R¹、R⁷和R⁸每一个都独立地选自氢、卤素、卤代C_1-10烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的C_1-10烷基，其中烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；R²是C_1-10烷基、OR⁶、未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中在环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代的C_1-6烷氧基；

R³和R⁹每一个都独立地选自氢、C_1-10烷基或

每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、氰基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、硝基、C_1-10烷基或卤代C_1-10烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-10烷基；

R⁶选自未取代或取代的C_1-10烷基，其中在烷基上的取代基选自C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基或芳基；未取代的C_3-6环烷基或单-、二-或三-取代的C_3-6环烷基，其中环烷基上的取代基独立地选自羟基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或卤代C_1-6烷氧基；或未取代或取代的芳基；和

n是从1到5的整数。

2．权利要求1的方法，其中，金属盐选自氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)；

催化剂选自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃或NH₄OAc；

R¹选自氢或C_1-8烷基；

R²是C_1-8烷基或OR⁶；

R³选自C_1-8烷基或每一个R⁴都独立地选自氢、卤素、C_1-5烷氧基、硝基、C_1-5烷基或卤代C_1-8烷基；

每一个R⁵都独立地选自氢或C_1-8烷基；

R⁶是C_1-8烷基；

R⁷、R⁸和R⁹是氢；和

n是从1到3的整数。

3．权利要求1的方法，该方法进一步包括分离化合物Ⅰ的步骤：

4．权利要求3的方法，该方法包括使

在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下反应，以生成化合物(Ⅱ)：

5．权利要求4的方法，该方法包括使

在硼试剂、金属盐和催化剂的存在下生成化合物(Ⅲ)：

6．权利要求1的方法，其中反应一步完成。

7．权利要求1的方法，其中反应在溶剂中进行，该溶剂选自醚、醇、卤代烃或酸。

8．权利要求7的方法，其中溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷或乙酸。

9．权利要求8的方法，其中溶剂是四氢呋喃。

10．权利要求7的方法，其中硼试剂选自BF₃、BF₃·2H₂O、BF₃·Me₂S、BF₃·HOAc、BF₃·Et₂O、BF₃·Me₂O、BF₃·t-BuOMe、BF₃·CH₃OH或BF₃·CH₃CH₂CH₂OH。

11．权利要求10的方法，其中硼试剂是BF₃·Et₂O。

12．权利要求10的方法，其中金属盐选自氯化铜(Ⅰ)、氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅱ)、硫酸铜(Ⅱ)、乙酸铜(Ⅱ)、溴化镍(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、溴化铜或乙酰乙酸钯。

13．权利要求12的方法，其中金属盐选自氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅰ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)。

14．权利要求13的方法，其中金属盐是氧化铜(Ⅰ)。

15．权利要求12的方法，其中催化剂选自乙酸、三氟乙酸、甲醇、硫酸、MsOH、二氯乙酸、HBr·PPh₃、NH₄OAc、三乙胺、吡啶、辛可宁、奎宁或奎尼定。

16．权利要求15的方法，其中催化剂选自乙酸、三氟乙酸或甲醇。

17．权利要求16的方法，其中催化剂是乙酸。

18．权利要求11的方法，其中金属盐选自氧化铜(Ⅰ)、氯化铜(Ⅰ)、溴化镍(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)；催化剂选自乙酸、三氟乙酸或甲醇；及溶剂选自四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷。

19．权利要求18的方法，其中金属盐是氧化铜(Ⅰ)，催化剂是乙酸以及溶剂是四氢呋喃。

20．权利要求19的方法，其中反应一步完成。

21．权利要求20的方法，其中反应在温度范围为约40℃到100℃下完成。

22．权利要求21的方法，其中反应在温度为约65℃下进行。

23．权利要求21的方法，其中反应加热1到20小时。

24．权利要求23的方法，其中反应加热约18小时。