CN102993103A - N1，n3-二烷基取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

N1，n3-二烷基取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N1，N3-二烷基取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生及其制备方法，向加有3,4-二氢嘧啶-2酮、四丁基硫酸氢铵和溴代烷烃的圆底烧瓶中，缓慢滴加50%w/v氢氧化钠溶液，常温搅拌；反应完成后，用1mol/L的盐酸中和，加入乙酸乙酯分液，经干燥和分离即可制得。本发明制备方法简单，反应条件温和，产率较高，原料易回收，操作简便安全，为细胞毒素类药物的生产提供了一种新途径。

Description

N1,N3-二烷基取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药用的化合物及制备方法，特别涉及一种N1，N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物及制备方法。
背景技术
3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物（DHPM）是一类具有特殊杂环骨架结构以及药理学特性的化合物。研究发现简单的DHPM类化合物具有抗病毒，抗肿瘤，抗菌，消炎等活性，而一些多官能化的DHPM类化合物具有降压、α1a-拮抗、钙拮抗和抗癌等活性。N功能化的DHPM通常具有更广泛、更优良的药理活性。细胞毒素类药物是一类通过干扰细胞基本代谢的化合物，包括烷化剂和抗代谢剂。并且，抗代谢剂之一就是嘧啶类似物。N烷基化的DHPM类化合物具有与其类似的结构，研究探索此类化合物的合成和活性具有重要的意义。N烷基化的DHPM类化合物因为具有一个嘧啶环和烷基长链，可以阻断脱氧嘧啶核苷的合成、互换以及烷化作用与DNA交叉连结，从而干扰DNA的合成。虽然近几年对于N烷基化的研究报道很多，但是主要集中在对N1或N3特定部位的合成，而对于N1、N3全部烷基化的研究报道还很少。
发明内容
本发明旨在提供一种N1，N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物，并且提供了一种制备这类化合物的方法及其在治疗中的应用。
本发明方案如下：
一种N1、N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物，该衍生物的结构具有以下通式：
其中
R1为H，所述H可被OCH3、CH3、H、Cl或F取代；
R2为C2H5，所述C2H5可被CH3、C2H5、i-C3H7或t-C4H9取代；
R3为n-C4H8Br，所述n-C4H8Br可被n-C4H8Br、n-C5H10Br、n-C6H12Br、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11或n-C6H13取代；
当通式中R1为H，R2为C2H5时，R3为n-C4H8Br、n-C5H10Br、n-C6H12Br、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11或n-C6H13;
当通式中R1为H，R3为n-C4H8Br时，R2为CH3、C2H5、i-C3H7或t-C4H9；当通式中R2为C2H5，R3为n-C4H8Br时，R1为OCH3、CH3、H、Cl或F。
上述N1，N3-二烷基取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：1）将3,4-二氢嘧啶-2酮、四丁基硫酸氢铵置于烧瓶中，加入溴代烷烃，常温搅拌5分钟；
2）滴加氢氧化钠溶液，3分钟滴完，常温搅拌6~8小时，跟踪反应完全；
3）将反应完成后的溶液用盐酸中和，加入乙酸乙酯分液，取上层溶液，经干燥和分离得到目标化合物。
实验发现，3,4-二氢嘧啶-2酮、四丁基硫酸氢铵以及溴代烷烃物质的量比优选为：1:（2～2.5）:30。第（2）步反应中，缓慢滴加浓度为50%w/v的氢氧化钠溶液，且氢氧化钠与3,4-二氢嘧啶-2酮物质的量比为：（8~10）:1。
在第（3）步中，为了提高产物纯度，分离方法优选采用柱层析方法，收集第二个洗脱点的溶液，再经脱溶和干燥。更优的方案是，首先用体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂，用于洗脱原料溴代烷烃；之后，再改用体积比为1:（6～8）的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂。
在第（2）步跟踪反应完全的方法优选点板跟踪原料消失方法（即TLC方法），当然也可采用气相色谱跟踪原料消失方法(即GC方法)或高效液相色谱跟踪原料消失方法(即HPLC方法)等判断有机化学反应完成与否的方法。
本发明与现有技术相比，有以下优点：无溶剂条件下反应，原料易回收，后处理简单；反应条件温和，产率较高，操作简便安全，为细胞毒素类药物的生产提供一种新途径。
具体实施方式
下面结合具体实验实例对本发明作进一步详细的描述。
实施例1
a.称取4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮（1.32mmol，0.35g）、四丁基硫酸氢铵（2.60mmol，0.90g）于圆底烧瓶中，加入1,4-二溴丁烷（0.04mol，4.9mL），常温搅拌5分钟；
b.向上述溶液中滴加氢氧化钠溶液（50%w/v，1mL），3分钟滴完,常温搅拌6小时，TLC跟踪反应完成。
c.用1mol/L的浓盐酸中和，加入乙酸乙酯分液，取上层溶液，加入无水硫酸镁干燥后，用200-300目硅胶进行柱层析。首先用体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂，用于洗脱原料溴代烷烃；之后，再改用体积比为1:6的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作进行洗脱，收集第二个点。经脱溶、干燥得浅黄色液体，产率为90%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.27(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.63-1.87(m,8H,2×CH2CH2),2.49(s,3H,6-CH3),2.86-2.92(m,1H,NCH2),3.37-3.46(m,4H,2×CH2Br),3.58-3.64(m,1H,NCH2),3.79-3.84(m,1H,NCH2),3.97-4.03(m,1H,NCH2),4.13-4.21(m,2H,ester-CH2),5.33(s,1H,CH),7.21-7.31(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:165.98,153.41,148.44,141.66,128.58,127.84,126.46,104.60,60.30,58.35,45.97,42.35,33.30,33.05,29.86,29.84,28.45,26.22,16.26,14.28。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例2
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为1,5-二溴戊烷。洗脱掉1,5-二溴戊烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:7，得浅黄色液体，产率为87%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.28(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.38-1.68(m,8H,2×CH2CH2),1.82-1.89(m,4H,2×CH2),2.47(s,3H,6-CH3),2.85-2.90(m,1H,NCH2),3.35-3.43(m,4H,2×CH2Br),3.54-3.60(m,1H,NCH2),3.74-3.80(m,1H,NCH2),3.93-3.99(m,1H,NCH2),4.11-4.22(m,2H,ester-CH2),5.32(s,1H,CH),7.21-7.30(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.11,153.38,148.69,141.90,128.51,127.75,126.45,104.38,60.27,58.46,46.91,43.10,33.66,33.50,32.30,29.02,26.81,25.40,25.33,16.30,14.30。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二(5-溴戊基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例3
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为1,6-二溴己烷。洗脱掉1,6-二溴己烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:8，得浅黄色液体，产率为87%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.24-1.32(m,7H,ester-CH3,2×CH2),1.41-1.45(m,4H,2×CH2),1.46-1.68(m,4H,2×CH2),1.79-1.85(m,4H,2×CH2),2.47(s,3H,6-CH3),2.82-2.88(m,1H,NCH2),3.36-3.40(m,4H,2×CH2Br),3.52-3.58(m,1H,NCH2),3.74-3.80(m,1H,NCH2),3.94-4.00(m,1H,NCH2),4.13-4.22(m,2H,ester-CH2),5.32(s,1H,CH),7.22-7.30(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.16,153.39,148.81,141.94,128.48,127.72,126.46,104.25,60.24,58.36,46.96,43.19,33.84,33.78,32.62,29.72,27.82,27.80,27.46,26.03,25.94,16.31,14.31。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二(6-溴己基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例4
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为1-溴丙烷，氢氧化钠溶液改为0.8mL。洗脱掉1-溴丙烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6，得浅黄色液体，产率为92%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(t,6H,J=7.5Hz,2×CH3),1.27(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.51-1.65(m,4H,2×CH2),2.47(s,3H,6-CH3),2.79-2.83(m,1H,NCH2),3.49-3.54(m,1H,NCH2),3.71-3.77(m,1H,NCH2),3.91-3.97(m,1H,NCH2),4.13-4.20(m,2H,ester-CH2),5.33(s,1H,CH),7.23-7.29(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.24,153.45,148.98,142.08,128.45,127.63,126.53,104.09,60.16,58.34,48.69,44.96,23.14,20.92,16.26,14.30,11.29,11.17。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二丙基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例5
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为1-溴丁烷，氢氧化钠溶液改为0.8mL。洗脱掉1-溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6.5，得浅黄色液体，产率为90%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:0.90(q,6H,J=7.5Hz,2×CH3),1.26-1.34(m,7H,2×CH2,ester-CH3),1.43-1.65(m,4H,2×CH2),2.47(s,3H,6-CH3),2.79-2.84(m,1H,NCH2),3.52-3.58(m,1H,NCH2),3.76-3.82(m,1H,NCH2),3.95-4.01(m,1H,NCH2),4.12-4.21(m,2H,ester-CH2),5.32(s,1H,CH),7.23-7.29(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.25,153.41,149.01,142.08,128.44,127.64,126.55,104.07,60.16,58.31,46.74,43.15,31.95,29.74,20.10,20.04,16.28,14.30,13.82,13.77。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二丁基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例6
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为1-溴戊烷，氢氧化钠溶液改为0.8mL。洗脱掉1-溴戊烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6.5，得浅黄色液体，产率为88%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:0.88(td,6H,J=3,7.5Hz,2×CH3),1.22-1.34(m,11H,2×CH2CH2,ester-CH3),1.46-1.64(m,4H,2×CH2),2.47(s,3H,6-CH3),2.78-2.84(m,1H,NCH2),3.51-3.57(m,1H,NCH2),3.75-3.81(m,1H,NCH2),3.95-4.00(m,1H,NCH2),4.14-4.19(m,2H,ester-CH2),5.33(s,1H,CH),7.23-7.29(m,5H,phenyl)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:166.26,153.40,149.06,142.10,128.43,127.63,126.54,104.07,60.15,58.28,47.00,43.35,29.62,29.02,28.96,27.33,22.42,22.39,16.29,14.30,14.03,14.01。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二戊基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例7
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为1-溴己烷，氢氧化钠溶液改为0.8mL。洗脱掉1-溴己烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:7，得浅黄色液体，产率为85%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:0.86(q,6H,J=7Hz,2×CH3),1.26-1.29(m,15H,2×CH2CH2CH2,ester-CH3),1.45-1.64(m,4H,2×CH2),2.47(s,3H,6-CH3),2.78-2.84(m,1H,NCH2),3.51-3.57(m,1H,NCH2),3.75-3.81(m,1H,NCH2),3.96-3.99(m,1H,NCH2),4.12-4.21(m,2H,ester-CH2),5.32(s,1H,CH),7.23-7.30(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.25,153.38,149.06,142.10,128.43,127.62,126.54,104.04,60.15,58.30,47.04,43.40,31.52,31.50,29.89,27.59,26.59,26.48,22.61,22.56,16.29,14.30,14.05,14.03。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-乙氧羰基1,3-二己基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例8
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-对甲氧基苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，四丁基硫酸氢铵改为3.2mmol，常温搅拌8小时。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6，得浅黄色液体，产率为92%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.27(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.62-1.87(m,8H,2×CH2CH2),2.49(s,3H,6-CH3),2.86-2.91(m,1H,NCH2),3.38-3.41(m,4H,2×CH2Br),3.58-3.64(m,1H,NCH2),3.75-3.81(m,4H,NCH2,OCH3),3.96-4.05(m,1H,NCH2),4.11-4.19(m,2H,ester-CH2),5.26(s,1H,CH),6.81-6.84(m,2H,β-phenyl),7.13-7.16(m,2H,α-phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.06,159.18,153.34,148.06,133.84,127.75,113.89,104.77,60.28,57.92,55.26,45.80,42.36,33.33,33.06,29.90,28.50,26.19,16.26,14.30。核磁数据表明上述方法制备得到了4-对甲氧基苯基-5-乙氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例9
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-对甲基苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，四丁基硫酸氢铵改为3.2mmol，常温搅拌8小时。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:7，得浅黄色液体，产率为90%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.28(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.63-1.80(m,8H,2×CH2CH2),2.31(s,3H,phenyl-CH3),2.48(s,3H,6-CH3),2.84-2.90(m,1H,NCH2),3.36-3.41(m,4H,2×CH2Br),3.57-3.63(m,1H,NCH2),3.77-3.83(m,1H,NCH2),3.97-4.02(m,1H,NCH2),4.17(qd,2H,J=2,7Hz,ester-CH2),5.28(s,1H,CH),7.08-7.12(m,4H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.05,153.45,148.24,138.67,137.59,129.25,126.40,104.73,60.29,58.10,45.89,42.35,33.32,33.04,29.89,28.48,26.23,21.08,16.27,14.29。核磁数据表明上述方法制备得到了4-对甲基苯基-5-乙氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例10
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-对氯苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，四丁基硫酸氢铵改为3.2mmol，常温搅拌8小时。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:7，得浅黄色液体，产率为85%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.27(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.62-1.87(m,8H,2×CH2CH2),2.31(s,3H,phenyl-CH3),2.49(s,3H,6-CH3),2.83-2.88(m,1H,NCH2),3.38-3.42(m,4H,2×CH2Br),3.59-3.65(m,1H,NCH2),3.77-3.83(m,1H,NCH2),3.95-4.01(m,1H,NCH2),4.14-4.21(m,2H,ester-CH2),5.30(s,1H,CH),7.16-7.18(m,2H,β-phenyl),7.26-7.28(m,2H,α-phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:165.85,153.21,148.69,140.25,133.66,128.78,127.91,104.18,60.43,57.89,45.98,42.46,33.24,32.98,29.85,29.80,28.45,26.18,16.33,14.30。核磁数据表明上述方法制备得到了4-对氯苯基-5-乙氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例11
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-对氟苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮，四丁基硫酸氢铵改为3.2mmol，常温搅拌8小时。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6，得浅黄色液体，产率为92%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.25(t,3H,J=7Hz,ester-CH3),1.59-1.85(m,8H,2×CH2CH2),2.31(s,3H,phenyl-CH3),2.49(s,3H,6-CH3),2.83-2.88(m,1H,NCH2),3.37-3.40(m,4H,2×CH2Br),3.58-3.64(m,1H,NCH2),3.75-3.81(m,1H,NCH2),3.94-4.00(m,1H,NCH2),4.11-4.20(m,2H,ester-CH2),5.29(s,1H,CH),6.97(t,2H,J=8.5Hz,β-phenyl),7.17-7.20(m,2H,α-phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:165.91,153.21,148.48,128.26,128.20,115.58,115.41,104.43,60.39,57.88,45.91,42.45,33.26,32.99,29.86,29.83,28.46,26.17,16.31,14.29。核磁数据表明上述方法制备得到了4-对氟苯基-5-乙氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例12
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-苯基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:6，得浅黄色液体，产率为86%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.65-1.85(m,8H,2×CH2CH2),2.49(s,3H,6-CH3),2.85-2.91(m,1H,NCH2),3.38(q,4H,J=7Hz,2×CH2Br),3.58-3.64(m,1H,NCH2),3.72(s,1H,ester-CH3),3.80-3.85(m,1H,NCH2),3.97-4.03(m,1H,NCH2),5.32(s,1H,CH),7.20-7.31(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:166.46,153.43,148.74,141.57,128.66,127.90,126.37,104.41,58.26,51.42,46.03,42.41,33.28,33.03,29.88,29.84,28.45,26.26,16.33。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-甲氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例13
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-苯基-5-异丙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:7，得浅黄色液体，产率为82%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.18(d,3H,J=6Hz,ester-CH3),1.28(d,3H,J=6Hz,ester-CH3),1.62-1.86(m,8H,2×CH2CH2),2.49(s,3H,6-CH3),2.87-2.93(m,1H,NCH2),3.36-3.41(m,4H,2×CH2Br),3.58-3.63(m,1H,NCH2),3.78-3.84(m,1H,NCH2),3.96-4.02(m,1H,NCH2),5.00-5.07(m,1H,ester-CH),5.31(s,1H,CH),7.21-7.31(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:165.50,153.43,148.16,141.70,128.54,127.83,126.53,104.96,67.77,58.41,45.97,42.34,33.31,33.06,29.87,29.86,28.48,26.23,22.12,21.82,16.23。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-异丙氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例14
采用与实施例1基本相同的工艺，原料改为4-苯基-5-叔丁氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。洗脱掉1,4-二溴丁烷后，洗脱剂改为乙酸乙酯和石油醚体积比1:8，得浅黄色液体，产率为92%。
产物的核磁表征数据如下：1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:1.45(s,9H,3×ester-CH3),1.62-1.88(m,8H,2×CH2CH2),2.45(s,3H,6-CH3),2.87-2.92(m,1H,NCH2),3.36-3.42(m,4H,2×CH2Br),3.55-3.61(m,1H,NCH2),3.78-3.84(m,1H,NCH2),3.95-4.01(m,1H,NCH2),5.28(s,1H,CH),7.21-7.32(m,5H,phenyl)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ:165.41,153.52,147.12,141.66,128.54,127.80,126.48,106.24,80.83,58.61,45.87,42.27,33.33,33.09,29.90,29.86,28.51,28.29,26.21,16.18。核磁数据表明上述方法制备得到了4-苯基-5-叔丁氧羰基1,3-二(4-溴丁基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2-酮。
实施例15
采用与实施例1基本相同的工艺，原料中的四丁基硫酸氢铵分别改为四丁基溴化铵，实验发现反应不发生；改为四丁基碘化铵，可以制得浅黄色液体物质，并经光谱验证，物质与实施例1的为同种物质，但与实施例1相比，浅黄色液体物质的产率均较低。

Claims (9)

1.一种NN3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物，其结构具有以下通式：
Figure FDA00002649732100011
其中
R1为H，所述H可被OCH3、CH3、H、Cl或F取代；
R2为C2H5，所述C2H5可被CH3、C2H5、i-C3H7或t-C4H9取代；
R3为n-C4H8Br，所述n-C4H8Br可被n-C4H8Br、n-C5H10Br、n-C6H12Br、n-C3H7、n-C4H9、n-C5H11或n-C6H13取代。
2.一种如权利要求1所述的N1，N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1）将3,4-二氢嘧啶-2酮、四丁基硫酸氢铵置于烧瓶中，加入溴代烷烃，常温搅拌5分钟；
2）滴加氢氧化钠溶液，3分钟滴完，常温搅拌6~8小时，跟踪反应完全；
3）将反应完成后的溶液用盐酸中和，加入乙酸乙酯分液，取上层溶液，经干燥和分离得到目标化合物。
3.如权利要求2所述的N1，N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，所述3,4-二氢嘧啶-2酮、四丁基硫酸氢铵以及溴代烷烃摩尔比为：1:（2~2.5）:30。
4.如权利要求2所述的N1，N3-二烷基取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，所述的第（2）步反应中，所述氢氧化钠溶液的浓度为50%w/v，且氢氧化钠与3,4-二氢嘧啶-2酮摩尔为：（8~10）:1。
5.如权利要求2所述的N1、N3二取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的第（3）步中的分离采用柱层析方法，收集第二个洗脱点的溶液，再经脱溶和干燥。
6.如权利要求5所述的N1，N3-二烷基的取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的柱层析先用体积比为1:20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗脱原料溴代烷烃；再改用体积比为1:（6～8）的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂作为洗脱剂。
7.如权利要求2所述的N1、N3二取代3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的第（2）步跟踪反应完全的方法优选TLC点板跟踪原料消失方法。
8.如权利要求5所述的N1，N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的第（3）步跟踪分离完成的方法优选TLC点板跟踪法。
9.如权利要求6所述的N1，N3-二烷基取代的3,4-二氢嘧啶-2酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的第（3）步跟踪分离完成的方法优选TLC点板跟踪法。
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