CN102010374A - 可生物降解的离子液体催化3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法。所用催化剂是可生物降解的季铵阳离子结构的离子液体，原料为芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素，水为反应介质，在催化剂作用下进行合成反应得到3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)采用季铵阳离子结构的离子液体，原料来源广泛，制备方便；活性高、用量少；对水稳定，催化剂不失活，可循环使用；(2)离子液体可以生物降解，环境友好；(3)采用水相反应方法，避免了使用有机溶剂对环境造成污染，且后处理方便；(4)反应条件较温和、反应时间较短，产品收率82～94％。是一种高效、环境友好的合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的方法，有利于大规模工业化生产。
Description
一技术领域
本发明涉及一种可生物降解的酸性功能离子液体在水相中催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的新方法，属于化学材料制备技术领域。本方法适用于以芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素为原料，合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的场合。
二背景技术
近年来的研究发现3，4-二氢嘧啶-2-酮(硫酮)类化合物(DHPMs)具有广泛的生理活性，许多3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、α1a-肾上腺素拮抗、Y(NPY)拮抗等生理活性，是重要的药物中间体。一些含有二氢嘧啶母体核的海洋生物碱具有令人感兴趣的生理活性，如生物碱batzelladine对杀灭HIVgp-120-CD4病毒有效果。部分结构简单的DHPMs如Monastrol和(R)-SQ 32，926被认为是极具前景的抗癌药物之一。
基于DHPMs独特的生理活性，有关此类化合物的研究近年来又掀起了新的热潮。研究人员不断努力尝试了很多方法来改进这个合成路线，目前文献所报道的较新的技术包括催化合成法、固相合成法、外加能场等方法。这些方法存在下列1项或1项以上的缺点：催化剂的制备过程复杂；设备腐蚀严重；操作工艺复杂；只能适于实验室或小规模操作，不具备大规模工业化应用等。
离子液体是指在室温范围内(一般为100℃下)呈现液态的完全由离子构成的物质体系。一般由有机阳离子和无机阴离子、有机阴离子组成，其性能主要由组成的阳离子和阴离子共同决定，可以采用分子设计，对其进行调整。离子液体的Lewis酸碱性和
酸性可以根据需要进行调节，因此，离子液体也被成为“可以设计的溶剂”。近年来，离子液体在有机合成中的应用十分活跃，其中作为催化剂在DHPMs中的应用也有报道，如Zheng等(Zheng R W，Wang X X，Xu H，Du J X.
acidic ionic liquid：An efficient and reusable catalyst for the synthesis of 3，4-dihydropyrimidin-2(1H)-one[J].Synth Commun.2006，36(11)：1503-1513)报道了3-羧甲基-1-甲基咪唑硫酸氢盐催化合成DHPMs的方法。Shaabani等(Shaabani A，Rahmati A.Ionic liquid promoted efficient synthesis of 3，4-dihydropyrimidine-2-(1H)-ones[J].Catal Lett.2005，100(3-4)：177-179)以四甲基胍三氟乙酸盐离子液体为催化剂合成DHPMs，在100℃下反应5～50min，产率为80～95％。Peng等(Peng J，Deng Y.Ionic liquids catalyzed Biginelli reaction under solvent-free conditions[J].Tetrahedron Lett.2001，42(34)：5917-5919)则使用中性的1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或六氟磷酸盐作为反应的催化剂，反应在30min左右完成，产率77～99％。
由于咪唑型离子液体成本昂贵，不利于大规模推广应用。此外，一系列的研究表明(Garcia M T，Gathergood N，Scammells P J.Biodegradable ionic liquids Part II.Effect of the anion and toxicology[J].Green Chem.2005，7：9-14)，常规的如咪唑、吡啶类的离子液体可降解性很差，不易通过目前使用最广泛的生物处理工艺或生物自净作用降解。
三发明内容
本发明的目的在于提供一种以水作反应介质替代有机溶剂、催化剂与产品易分离、产品纯度高、作催化剂的离子液体可生物降解的合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，即以芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素为原料，离子液体为催化剂，水为反应介质，在常压下加热回流实现DHPMs合成反应。
本发明所用的离子液体催化剂结构如下：
活性污泥法实验结果表明，含有该离子液体催化剂的废水容易进行生化反应，说明该离子液体可以生物降解。
本发明所用物料的摩尔比为芳香醛∶1，3-二羰基化合物∶脲素＝1∶1∶1～2，催化剂用量为芳香醛摩尔数的1～10％，水的用量为物料总质量的50～80％，所述的物料、离子液体与水按照比例一次性投料混合搅拌。
本发明所述反应的温度为80～100℃。
本发明所述反应的时间为10～60分钟。
本发明所述DHPMs合成反应完毕后形成固-液两相体系，过滤得到固体粗产物，将粗产物用水洗涤后用乙醇重结晶得到纯DHPMs产品。过滤的水相中含有离子液体催化剂及过量的尿素，可不经处理重复使用，按芳香醛∶1，3-二羰基化合物∶脲素＝1∶1∶1的比例投料进行下一批合成反应。
本发明所依据的化学反应原理如下：
其中：R1为芳香基团；R2为甲基、苯基；R3为甲基、甲氧基、乙氧基。
依据本发明提供的合成柠檬酸三丁酯的方法，其技术关键是采用可生物降解的季铵阳离子结构的离子液体催化原料芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素进行反应得到3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)采用季铵阳离子结构的离子液体，原料来源广泛，制备方便；活性高、用量少；对水稳定，催化剂不失活，可循环使用；(2)离子液体可以生物降解，环境友好；(3)采用水相反应方法，避免了使用有机溶剂对环境造成污染，且后处理方便；(4)反应条件较温和、反应时间较短，产品收率82～94％。是一种高效、环境友好的合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的方法，有利于大规模工业化生产。
四具体实施方式
实施例1
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，60mmol(3.6g)尿素、1mmol(0.43g)的催化剂、30mL水，于90℃下混合搅拌30分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率94％。
实施例2
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(5.8g)乙酰乙酸甲酯，60mmol(3.6g)尿素、1mmol(0.43g)的催化剂、25mL水，于90℃下混合搅拌30分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-苯基-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率91％。
实施例3
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(5.0g)乙酰丙酮，90mmol(5.4g)尿素、1mmol(0.43g)的催化剂、50mL水，于100℃下混合搅拌20分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙酰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率87％。
实施例4
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(6.76g)茴香醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，60mmol(3.6g)尿素、1mmol(0.43g)的催化剂、30mL水，于90℃下混合搅拌30分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-对甲氧基苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率90％。
实施例5
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(7.56g)对硝基苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，75mmol(4.5g)尿素、2mmol(0.86g)的催化剂、40mL水，于100℃下混合搅拌60分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-对硝基苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率85％。
实施例6
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(8.31g)3，4-二甲氧基苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，75mmol(4.5g)尿素、5mmol(2.16g)的催化剂、40mL水，于100℃下混合搅拌60分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-(3，4-二甲氧基)苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率82％。
实施例7
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(8.1g)苯甲酰丙酮，70mmol(4.2g)尿素、4mmol(1.72g)的催化剂、30mL水，于100℃下混合搅拌50分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙酰基-6-苯基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率84％。
实施例8
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)水杨醛，50mmol(5.0g)乙酰丙酮，70mmol(4.2g)尿素、4mmol(1.72g)的催化剂、40mL水，于100℃下混合搅拌50分钟，冷却后过滤并用冷水洗涤，乙醇重结晶得到4-邻羟苯基-5-乙酰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率86％。
附图是可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成工艺流程图。
Claims (6)
1.一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于：以可生物降解的离子液体为催化剂，芳香醛、1，3-二羰基化合物、脲素为原料，水为反应介质，在常压下加热回流实现3，4-二氢嘧啶-2-酮合成反应。
2.根据权利要求1所述的一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于作为催化剂的离子液体具有如下结构：
3.根据权利要求1所述的一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于：所用物料的摩尔比为芳香醛∶1，3-二羰基化合物∶脲素＝1∶1∶1～2，催化剂用量为芳香醛摩尔数的1～10％，水的用量为物料总质量的50～80％，所述的物料、离子液体与水按照比例一次性投料混合搅拌。
4.根据权利要求1所述的一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于：反应的温度为80～100℃。
5.根据权利要求1所述的一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于：反应的时间为10～60分钟。
6.根据权利要求1所述的一种可生物降解的离子液体催化3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于：反应完毕后形成固-液两相体系，过滤得到固体粗产物，将粗产物用水洗涤后用乙醇重结晶得到纯DHPMs产品。过滤的水相中含有离子液体催化剂及过量的尿素，可不经处理重复使用，按芳香醛∶1，3-二羰基化合物∶脲素＝1∶1∶1的比例投料进行下一批合成反应。
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