CN101367767B - 一种3,4-二氢嘧啶-2-酮的室温无溶剂合成方法 - Google Patents
一种3,4-二氢嘧啶-2-酮的室温无溶剂合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3，4-二氢嘧啶-2-酮的室温无溶剂合成方法，所述合成方法如下：在无溶剂条件下，式(II)所示的醛类化合物、式(III)所示的β-二羰基化合物和式(IV)所示的化合物在酸催化剂作用下，室温搅拌反应，TLC检测反应终点，反应结束后过滤得到滤渣，滤渣经洗涤、干燥得到式(I)所示的产品。本发明方法操作简单、反应收率高、产品纯度好、过程环境友好、生产成本低、适合工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法。
(二)背景技术
3，4-二氢嘧啶-2-酮及其衍生物是重要的医药中间体，由于其独特的结构和潜在的药理性质，具有众多的生物活性，可以制成降压剂、钙拮抗剂、抗过敏剂，还具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、消炎等作用。其中最具有生物活性的是Batzelladine生物碱，由于其能够有效地抑制HIV膜蛋白gp-120和人类CD4细胞的结合，可成为治疗艾滋病(AIDS)的很有潜力的先导化合物。因此3，4-二氢嘧啶酮及其衍生物的合成引起了人们广泛的关注。
最早合成该化合物是在浓盐酸催化下于乙醇溶液中加热回流乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲三组分得到了3，4-二氢嘧啶酮，该反应产率低(20-50％)，反应时间长(24h左右)。为此，人们做了大量的研究工作，不断寻找新催化剂和采用新方法来合成3，4-二氢嘧啶酮，如用氯化锆，硼酸，固体酸，碘化钐，离子液体，多聚磷酸酯等做催化剂，微波、固相等技术来促进反应进行。很多报道的方法存在缺陷，如试剂昂贵、反应时间长、收率不高。此外这些反应都是在有机溶剂中，高温下进行的，不符合绿色化学要求，造成了成本偏高。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种操作简单、反应收率高、产品纯度好、过程环境友好、生产成本低、适合工业化生产的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种式(I)所示的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法：在无溶剂条件下，式(II)所示的醛类化合物、式(III)所示的β-二羰基化合物和式(IV)所示的化合物在酸催化剂作用下，搅拌反应，TLC检测，反应结束后过滤得到滤渣，滤渣经洗涤、干燥得到产品；反应方程式如下：
式(I)～(IV)中，R1选自下列之一：C6H5、H、CH3、CH3CH2、4-O2NC6H4、3-O2NC6H4，4-HOC6H4、C6H5CH＝CH；R2选自下列之一：OEt、OMe、Me、Ph；X选自O或S。化合物(IV)即为脲或硫脲。
本发明所述酸催化剂可选自下列之一：柠檬酸、草酸、甲酸、乙酸、三氯化铁、氯化锌。优选下列之一：甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸。
本发明所述的技术方案，投料物质的量比推荐如下：醛类化合物:β-二羰基化合物:化合物(IV):酸催化剂＝1:1～1.5:1～1.5:0.05～0.30，更优选醛类化合物:β-二羰基化合物:化合物(IV):酸催化剂＝1:1:1.5:0.1。
本发明的反应推荐在室温下进行，所述“室温”即指外界环境的自然温度，不需加热或降温。反应进程通过TLC检测进行监控，所述的反应时间推荐0.5～10小时，优选0.5～2小时，更优选1小时。
所述的洗涤推荐采用如下步骤：滤渣先用冰水洗涤，然后用乙醇-水溶液洗涤，再用水洗涤。所述乙醇-水溶液优选体积浓度40％的乙醇-水溶液。
具体推荐所述的合成方法按照如下步骤进行：反应容器中，加入物质的量比为1:1:1.5:0.1的醛类化合物、β-二羰基化合物、化合物(IV)和酸催化剂，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，滤渣用冰水洗涤，然后用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，烘干即得产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
a)本发明在整个过程中，除洗涤时使用少量的乙醇水溶液外，不使用任何溶剂，避免了因使用溶剂而造成的能耗高、污染严重、毒害性和易爆燃性等缺陷，对环境友好，符合绿色化学的思想。同时降低了制备成本。
b)本发明方法无需加热，有效避免了在高温下引发的副反应，提高了转化率和产品纯度，同时降低了生产成本。
c)采用“一锅法”制备，操作简单；反应结束直接洗涤除去催化剂，即可得到高纯度的产品，无需进行重结晶。
d)催化剂价格便宜易得。
综上，本发明所述3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法操作简单、反应收率高、产品纯度好、过程环境友好、生产成本低、适合工业化生产，是一种较理想的合成方法。
(四)具体实施方式：
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、26.03g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、18.02g(0.3mol)脲、2.88g(0.015mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品49.94g，收率96.0％。
实施例2
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、20.03g(0.2mol)乙酰丙酮、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1.5小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品44.89g，收率97.6％。
实施例3
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、26.03g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、18.02g(0.3mol)脲、1.81g(0.02mol)草酸，混合均匀，室温搅拌1.5小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品51.02g，收率98.1％。
实施例4
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、20.03g(0.2mol)乙酰丙酮、18.02g(0.3mol)脲、1.35g(0.015mol)草酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品44.36g，收率96.4％。
实施例5
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、26.03g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、22.84g(0.3mol)硫脲、2.88g(0.015mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品52.65g，收率95.4％。
实施例6
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、26.03g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、22.84g(0.3mol)硫脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1.5小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品53.01g，收率96.0％。
实施例7
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、20.03g(0.2mol)乙酰丙酮、22.84g(0.3mol)硫脲、1.35g(0.015mol)草酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品47.01g，收率95.5％。
实施例8
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、20.03g(0.2mol)乙酰丙酮、22.84g(0.3mol)硫脲、1.81g(0.02mol)草酸，混合均匀，室温搅拌1.5小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品47.91g，收率97.4％。
实施例9
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、23.22g(0.2mol)乙酰乙酸甲酯、18.02g(0.3mol)脲、2.88g(0.015mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品47.01g，收率95.5％。
实施例10
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、23.22g(0.2mol)乙酰乙酸甲酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1.5小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品47.95g，收率97.5％。
实施例11
100mL圆底烧瓶中，加入21.22g(0.2mol)苯甲醛、23.22g(0.2mol)乙酰乙酸甲酯、22.84g(0.3mol)硫脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品50.80g，收率97.0％。
实施例12
100mL圆底烧瓶中，加入30.23g(0.2mol)对硝基苯甲醛、23.22g(0.2mol)乙酰乙酸甲酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1.5小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品55.80g，收率95.9％。
实施例13
100mL圆底烧瓶中，加入27.21g(0.2mol)对甲氧基苯甲醛、26.03g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品55.68g，收率96.0％。
实施例14
100mL圆底烧瓶中，加入24.01g(0.2mol)对甲基苯甲醛、23.22g(0.2mol)乙酰乙酸甲酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品49.87g，收率95.9％。
实施例15
100mL圆底烧瓶中，加入28.02g(0.2mol)对氯苯甲醛、26.03g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品56.45g，收率96.0％。
实施例16
100mL圆底烧瓶中，加入26.41g(0.2mol)肉桂醛、26.02g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品55.49g，收率97.0％。
实施例17
100mL圆底烧瓶中，加入24.41g(0.2mol)对羟基苯甲醛、26.02g(0.2mol)乙酰乙酸乙酯、18.02g(0.3mol)脲、3.84g(0.02mol)柠檬酸，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，冰水洗涤，用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，固体干燥称量，得产品53.27g，收率96.5％。
Claims (8)
1.一种式(I)所示的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述合成方法如下：在无溶剂条件下，式(II)所示的醛类化合物、式(III)所示的β-二羰基化合物和式(IV)所示的化合物在酸催化剂作用下，室温搅拌反应，TLC检测反应终点，反应结束后过滤得到滤渣，滤渣经洗涤、干燥得到产品；所述酸催化剂选自下列之一：柠檬酸、草酸、甲酸、乙酸、三氯化铁、氯化锌；反应方程式如下：
式(I)～(IV)中，R1选自下列之一：C6H5、H、CH3、CH3CH2、4-O2NC6H4、3-O2NC6H4，4-HOC6H4、C6H5CH＝CH；R2选自下列之一：OEt、OMe、Me、Ph；X选自O或S。
2.如权利要求1所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述的投料物质的量比醛类化合物：β-二羰基化合物：化合物(IV)：酸催化剂为1：1～1.5：1～1.5：0.05～0.30。
3.如权利要求1所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述的洗涤为：滤渣先用冰水洗涤，然后用少量乙醇-水溶液洗涤，再用水洗涤。
4.如权利要求1～3之一所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述的酸催化剂选自下列之一：甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸。
5.如权利要求1～3之一所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述的反应时间为0.5～2小时。
6.如权利要求4所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述的反应时间为0.5～2小时。
7.如权利要求2所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述的投料物质的量比醛类化合物∶β-二羰基化合物∶化合物(IV)∶酸催化剂＝1∶1∶1.5∶0.1。
8.如权利要求1所述的3，4-二氢嘧啶-2-酮的合成方法，其特征在于所述合成方法按照如下步骤进行：反应容器中，加入物质的量比为1∶1∶1.5∶0.1的醛类化合物、β-二羰基化合物、化合物(IV)和酸催化剂，混合均匀，室温搅拌1小时，抽滤，滤渣用冰水洗涤，然后用少量40％乙醇—水溶液洗涤，再用水洗涤，烘干即得产品。
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