CN102399836A - 生物催化清洁合成3,4-二氢嘧啶-2-酮 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的方法。以面包用活性干酵母为催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、尿素为原料，2-甲基四氢呋喃为溶剂，在常温常压下搅拌进行反应。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液中的溶剂经蒸馏可以回收循环使用。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)催化剂来源广泛，制备方便；活性高、成本低；(2)溶剂成本较低，毒性较小，其原料是由玉米芯、甘蔗渣等农副产品加工得到的糠醛，属绿色化工产品，环境友好；(3)反应条件温和。反应结束后经过滤、蒸馏、重结晶即可得到纯产品，与乙酸乙酯萃取-干燥-过滤-浓缩-重结晶后处理方法相比，工艺更加简单、操作流程更方便而且污染很小。
Description
一技术领域
本发明涉及一种生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的新方法，属于生物化工技术领域。本方法适用于以面包用活性干酵母为催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、尿素为原料，2-甲基四氢呋喃为溶剂，在常温常压下合成3，4-二氢嘧啶-2-酮化合物的场合。
二背景技术
3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物(DHPMs)具有广泛的生理活性，许多3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物具有抗病毒、抗菌、抗肿瘤、α1a-肾上腺素拮抗、Y(NPY)拮抗等生理活性，是重要的药物中间体。一些含有二氢嘧啶母体核的海洋生物碱具有令人感兴趣的生理活性，如生物碱batzelladine对杀灭HIV gp-120-CD4病毒有效果。部分结构简单的DHPMs如Monastrol和(R)-SQ 32，926被认为是极具前景的抗癌药物之一。
目前文献所报道的较新的化学技术、物理技术包括催化合成法、固相合成法、微波外加能场等方法。这些方法存在下列1项或1项以上的缺点：催化剂的制备过程复杂；设备腐蚀严重；操作工艺复杂；只能适于实验室或小规模操作，不具备大规模工业化应用等。生物化工是生物技术的一个重要组成部分，将为解决人类所面临的资源、能源、食品、健康和环境等重大问题起到积极的作用。目前活性干酵母产品种类有面包、酒精、葡萄酒用的活性干酵母。近年来，面包用活性干酵母在有机合成中的应用十分活跃，Kumar等(A.Kumar，R.A.Maurya.Tetrahedron Letters.2007，48：4569-4571)报道了面包酵母催化合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物，反应在葡萄糖-磷酸盐缓冲液中进行，结束后用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，除去干燥剂浓缩后得到粗产品，再用甲醇重结晶得到目标化合物，这种萃取-干燥-过滤-浓缩-重结晶后处理有机溶剂消耗量大，步骤多，污染较大。本发明不同于上述生物催化法，反应介质为2-甲基四氢呋喃，反应结束经过滤-蒸馏-重结晶即可得到纯产品。
三发明内容
本发明的目的在于提供一种以面包用活性干酵母代替化学类催化剂，溶剂源于可再生资源，催化剂与产品易分离、反应条件温和、工艺流程简单的合成合成3，4-二氢嘧啶-2-酮类化合物的方法。
实现本发明目的的技术解决方案为：以面包用活性干酵母为催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲素为原料，2-甲基四氢呋喃为溶剂，在常温常压下搅拌进行反应。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用乙醇重结晶得 到纯产品。所用的芳香醛结构如下：
其中R可以是H、卤素、硝基、甲基、甲氧基、羟基中的任一种基团。
本发明所用原料的摩尔比为芳香醛∶乙酰乙酸乙酯∶脲素＝1∶1∶1～2，催化剂用量为物料总质量的5～10％，溶剂的用量为物料总质量的80～90％，将原料、催化剂、溶剂等物料按照比例投料混合搅拌。
本发明所述反应的时间为24～48小时。
本发明所依据的化学反应原理如下：
其中：R可以是H、卤素、硝基、甲基、甲氧基、羟基中的任一种基团。
依据本发明提供的生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的方法，其技术关键是以面包用活性干酵母为催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲素为原料，2-甲基四氢呋喃为溶剂，在常温常压下搅拌进行反应得到目标产品。本发明与现有技术相比，其优点为：(1)活性干酵母为催化剂，原料来源广泛，制备方便；活性高、成本低；(2)溶剂2-甲基四氢呋喃成本较低，毒性较小，其原料是由玉米芯、甘蔗渣等农副产品下脚料加工得到的糠醛，属于属绿色化工产品，环境友好；(3)反应在常温常压下进行，条件温和。反应结束后经过滤、蒸馏、重结晶即可得到纯产品，与乙酸乙酯萃取-干燥-过滤-浓缩-重结晶后处理方法相比，工艺更加简单、操作流程更加方便而且污染很小。是一种高效、环境友好的合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的方法，有利于大规模工业化生产。
四附图说明
附图是本发明生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的流程图。
五具体实施方式
以下通过实施例详述本发明，这些实施例只为清楚公开本发明，不作为对本发明的限制。
实施例1
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，60mmol(3.6g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌48小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率76％。
实施例2
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，50mmol(3.0g)尿素、20g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌24小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率83％。
实施例3
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，60mmol(3.6g)尿素、15g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌36小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率81％。
实施例4
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，100mmol(6.0g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌30小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率75％。
实施例5
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(7.56g)对硝基苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，75mmol(4.5g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌30小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-对硝基苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶- 2-酮的纯品，产率58％。
实施例6
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(8.31g)3，4-二甲氧基苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，75mmol(4.5g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌30小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-(3，4-二甲氧基)苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率62％。
实施例7
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(7.0g)对氯苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，75mmol(4.5g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌30小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-对氯苯基-5-乙酰基-6-苯基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率66％。
实施例8
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(5.3g)水杨醛，50mmol(5.0g)乙酰丙酮，70mmol(4.2g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌30小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用95％乙醇重结晶得到4-邻羟苯基-5-乙酰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率56％。
实施例9
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(6.76g)茴香醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，60mmol(3.6g)尿素、10g催化剂、125mL溶剂，于常温常压下搅拌48小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-对甲氧基苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率56％。
实施例10
在100mL圆底烧瓶中，依次加入50mmol(6.0g)对甲基苯甲醛，50mmol(6.5g)乙酰乙酸乙酯，60mmol(3.6g)尿素、10g催化剂、200mL溶剂，于常温常压下搅拌30小时。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用无水乙醇重结晶得到4-对甲氧基苯基-5-乙氧基羰基-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2-酮的纯品，产率79％。
Claims (3)
1.一种生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的方法，其特征在于：以面包用活性干酵母为催化剂，芳香醛、乙酰乙酸乙酯、脲素为原料，2-甲基四氢呋喃为溶剂，在常温常压下搅拌进行反应。反应完毕后过滤，滤渣为催化剂，滤液通过蒸馏分离出的溶剂可以回收循环使用，剩余粗产物用乙醇重结晶得到纯产品。所用的芳香醛结构如下：
其中R可以是H、卤素、硝基、甲基、甲氧基、羟基中的任一种基团。
2.根据权利要求1所述的一种生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的方法，其特征在于：所用原料的摩尔比为芳香醛∶乙酰乙酸乙酯∶脲素＝1∶1∶1～2，催化剂用量为物料总质量的5～10％，溶剂的用量为物料总质量的80～90％，将原料、催化剂、溶剂等物料按照比例投料混合搅拌。
3.根据权利要求1所述的一种生物催化清洁合成3，4-二氢嘧啶-2-酮的方法，其特征在于：反应的时间为24～48小时。
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| CN102010374A (zh) * | 2009-09-08 | 2011-04-13 | 盐城师范学院 | 可生物降解的离子液体催化3,4-二氢嘧啶-2-酮的合成 |
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Non-Patent Citations (4)
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| 《Synthetic Communications》 20011231 Xiang Liu et al. Asymmetric reduction of aromatic ketones by the baker's yeast in organic solvent systems 摘要，第1525页倒数第2段 1-3 第31卷, 第10期 * |
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