JP3127159B2 - ピリミジン化合物の製造方法 - Google Patents

ピリミジン化合物の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は殺菌剤（fungicide）の製造における中間体
として使用し得るフェノキイピリミジン化合物の製造方
法、上記製造方法における中間体である３−（α−メト
キシ）メチレンベンゾフラノンの製造方法、ある種の３
−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラノン、実質的に
純粋な３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オンを得る方法であって、上記の化合物と他の
化合物とこの方法における中間体との混合物から、実質
的に純粋な３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン
−２（3H）−オンを得る方法及び３−ホルミルベンゾフ
ラン−２（3H）−オンの製造に関する。
３−ホルミルベンゾフラン−２（3H）−オンをジアゾ
メタン又は硫酸含有メタノール（methanolic sulphuric
acid）でメチル化することにより３−（α−メトキ
シ）メチレンベンゾフラン−２（3H）−オンを製造し得
ることは公知である［J.A.Elix及びB.A.Ferguson,Austr
alian Journal of Chemistry 26（５）1079−91（197
3）参照］。
ベンゾフラン−２（3H）−オンをホルミル化うる試み
は成功しなかったと報告されている［A.D.Harmon及びC.
R.Hutchinson,Journal of Organic Chmistry,40（24）3
474−3480（1975）参照］。
本発明によれば、 （ａ）式（II）（式中のR1,R2,R3及びR4は後記の意義を
有する）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属であ
る）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）（式中のZ1及びZ2は
ハロゲン原子である）の化合物とを反応させることを特
徴とする、式（Ｉ）（式中のＷは（CH3O）2CH.CHCO2CH3
又はCH3O.CH＝CCO2CH3であり;Z1はハロゲン原子であり;
R1,R2,R3及びR4は、全て水素である）の化合物の製造方
法が提供される。
本発明の一つの要旨によれば、式（Ｘ）の化合物と、
一般式（III）（式中のZ1は後記の意義を有し、Z2はハ
ロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合物とを、メ
トキシドアニオン及び場合により他の適当な塩基の存在
下で反応させることを特徴とする、式（IV）（式中のZ1
はハロゲン原子、好ましくは塩素である）の化合物の製
造方法が提供される。
本発明の別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属
である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反
応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）（式中のZ1は後
記の意義を有し、Z2はハロゲン原子、好ましくは塩素で
ある）の化合物とを反応させることを特徴とする、一般
式（IV）（式中のZ1はハロゲン原子、好ましくは塩素で
ある）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属
である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反
応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）（式中のZ1は後
記の意義を有し、Z2はハロゲン原子、好ましくは塩素で
ある）の化合物とを反応させることを特徴とする、一般
式（Ｖ）：（式中のZ1はハロゲン原子、好ましくは塩素
である）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（II）（式中のR1,R2,R3及びR4は前記の意義を
有する）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属であ
る）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）（式中のZ1及びZ2は
前記の意義を有する）の化合物とを反応させること、及
び工程（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特徴と
する、式（Ｉ）（式中のW,R1,R2,R3及びR4は前記の意義
を有する）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、式（II）の化合物と
式ROCH3（式中のＲは金属である）の化合物とを反応さ
せることにより得られる化合物と、式（III）の化合物
とを反応させることを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の
製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、式（II）の化合物と
メトキシドアニオン［好ましくは、式ROCH3（式中のＲ
は金属である）の化合物からのメトキシドアニオン］と
をメタノールの存在下で反応させて得られる化合物と、
式（III）の化合物とをメタノールの存在下で反応させ
ることを特徴とする、式（IV）の化合物の製造方法が提
供される。
本発明の方法によれば、通常、式（Ｉ）の化合物はア
セタール（この場合、Ｗは（CH3O）2CH.CHCO2CH3であ
る）とアクリレート（この場合、ＷはCH3O.CH＝CCO2CH3
である）との混合物として得られる（アセタールとアク
リレートとの比率は使用される溶剤の種類を包含する多
数の要因によって変動する。溶剤の例は表１に示されて
いる）。従って、本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（II）の化合物と式ROCH3（式中のＲは金属で
ある）の化合物とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）（式中のZ1は前記の
意義を有しており、Z2はハロゲン原子、好ましくは塩素
である）の化合物とを、場合により、メタノールの存在
下で反応させることを特徴とする、式（Ｉ）（式中のＷ
は （CH3O）2CH.CHCO2CH3及びCH3O.CH＝CCO2CH3であり;Z1,
R1,R2,R3及びR4は前記の意義を有する）の化合物の混合
物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、（IV）：（Ｖ）の比
率が100:0〜2:98;特に、（IV）：（Ｖ）の比率が99:1〜
25:75、特に、（IV）：（Ｖ）の比率が97:3〜32:68（例
えば、（IV）：（Ｖ）の比率が90:10〜70:30）である、
式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物が製造さ
れる。
本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属
である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反
応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）（式中のZ1及びZ
2は前記の意義を有する）の化合物とをメタノールの存
在下で反応させることを特徴とする、（IV）：（Ｖ）の
比率が100:0〜2:98である、式（IV）の化合物と式
（Ｖ）の化合物（これらの式中のZ1は前記の意義を有す
る）の混合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属で
ある）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反応
させ； ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）の化合物とを反応
させることにより式（IV）の化合物を製造し；ついで ｃ）式（IV）の化合物から適当な方法でメタノールを除
去すること；及び工程（ａ）及び（ｂ）をメタノールの
存在下で行うことを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の製
造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ）式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3の化合物及び場合に
より他の適当な塩基とを反応させ； ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）の化合物とを反応
させることにより、（IV）：（Ｖ）の比率が100:0〜2:9
8である、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合
物を製造し；ついで、 ｃ）上記混合物中の式（IV）の化合物から適当な方法で
メタノールを除去し、それによって、上記混合物から実
質的に純粋な式（Ｖ）の化合物を得ること；及び工程
（ａ）及び（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特
徴とする、式（Ｖ）の化合物（式中のZ1は前記の意義を
有する）の製造方法が提供される。
本発明によれば、更に、式（Ｘ）の化合物と式ROCH3
（式中のＲは金属である）の化合物とを反応させること
からなる方法の生成物が提供される。
本発明によれば、式（Ｘ）の化合物と式ROCH3（式中
のＲは金属である）の化合物とをメタノールの存在下で
反応させることからなる方法の生成物が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 （ａ）式（II）の化合物と式ROCH3の化合物とを反応さ
せ； （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応さ
せ；ついで １）（ｃ）（ｂ）の生成物の混合物中の、Ｗが （CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化合物からメタ
ノールを除去し；ついで （ｄ）（ｃ）の生成物と、式（VII）（式中のＺ及びＹ
は前記の意義を有する）の化合物と反応させる；か又は ２）（ｃ）（ｂ）の生成物と式（VII）（式中のＺ及び
Ｙは前記の意義を有する）の化合物とを反応させ；つい
で （ｄ）（ｉ）式（VI）の化合物を分離する；か又は、 （ii）（ｃ）からの生成物の混合物中の，式（VIII）
（式中のR1,R2,R3,R4,Y及びＺは前記の意義を有する）
の化合物からメタノールを除去するか、又は、 （iii）（ｃ）からの生成物の混合物から式（VIII）の
化合物を分離しついでこの化合物からメタノールを除去
する；か又は、 ３）（ｃ）（ｂ）からの生成物の混合物中の、Ｗが （CH3O）2CH.CHCO2CH3及びCH3O.CH＝CCO2CH3である式
（Ｉ）の化合物を分離し；ついで （ｄ）（ｉ）ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化
合物と、式（VII）（式中のＹ及びＺは前記の意義を有
する）の化合物を反応させる；か又は、 （ii）Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化合
物と、式（VII）の化合物とを反応させ、ついで、かく
形成された生成物からメタノールを除去する；か又は、 （iii）Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化
合物からメタノールを除去し；ついで、かく形成された
生成物と式（VII）（式中のＹ及びＺは前記の意義を有
する）の化合物とを反応させる； ことを特徴とする、式（VI）（式中のR1,R2,R3及びR4は
前記の意義を有し、Ｙ及びｚは、各々、水素、ハロゲ
ン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ア
ルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、CSNH2、CONH2又はニト
ロである）の化合物及びその立体異性体の製造方法が提
供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ） 式（Ｘ）の化合物と式ROCH3（式中のＲは金属で
ある）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反応
させ； ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応させ
ることにより式（Ｖ）の化合物を製造し；ついで ｃ） 式（Ｖ）の化合物と式（VII）（式中のＺ及びＹ
は前記の意義を有する）のフェノールとを塩基の存在下
で反応させることを特徴とする、式（VI）（式中のＺ及
びＹは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキ
ル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアル
コキシ、CSNH2、CONH2又はニトロでありR1,R2,R3及びR4
は水素である）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ） 式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属
である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反
応させ； ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応させ
ることにより式（Ｖ）の化合物を製造し；ついで ｃ） 式（IV）の化合物と式（VII）（式中のＺ及びＹ
は前記の意義を有する）のフェノールとを塩基の存在下
で反応させること及び工程（ａ）及び（ｂ）をメタノー
ルの存在下で行うことを特徴とする、式（VI）（式中の
Ｚ及びＹは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4アル
キル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロア
ルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロであり、R1,R2,R3及
びR4は水素である）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ） 式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属
である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反
応させ； ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応させ
ることにより、（IV）：（Ｖ）の比率が100:0〜2:98で
ある、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物を
製造し；ついで ｃ） 上記の混合物と式（VII）のフェノールとを塩基
の存在下で反応させること及び工程（ａ）及び（ｂ）を
メタノールの存在下で行うことを特徴とする、式（VI）
（式中のＺ及びＹは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、
C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロであり、R
1,R2,R3及びR4は水素である）の化合物の製造方法が提
供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ） 式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3の化合物及び場合
により他の適当な塩基とを反応させ； ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応させ
ることにより式（IV）の化合物を製造し； ｃ） 式（IV）の化合物から適当な方法を使用してメタ
ノールを除去して式（Ｖ）の化合物を製造し；ついで ｄ） 式（Ｖ）の化合物と式（VII）のフェノールとを
塩基の存在下で反応させること及び工程（ａ）及び
（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特徴とする、
式（VI）（式中のＺ及びＹは、各々、水素、ハロゲン、
シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコ
キシ、C1-4ハロアルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロで
あり、R1,R2,R3及びR4は水素である）の化合物の製造方
法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ａ） 式（Ｘ）の化合物と、式ROCH3の化合物及び場合
により他の適当な塩基とを反応させ； ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応させ
ることにより、式（IV）：（Ｖ）の比率が100:0〜2:98
である、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物
を製造し； ｃ） 上記混合物中の式（IV）の化合物から適当な方法
を使用してメタノールを除去して、上記混合物から式
（Ｖ）の化合物を実質的に純粋な形で製造し；ついで ｄ） 式（ｖ）の化合物と式（VII）のフェノールとを
塩基の存在下で反応させること及び工程（ａ）及び
（ｂ）をメタノールの存在下で行うことを特徴とする、
式（VI）（式中のＺ及びＹは、各々、水素、ハロゲン、
シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコ
キシ、C1-4ハロアルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロで
ありR1,R2,R3及びR4は水素である）の化合物の製造方法
が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 ｉ）（ａ）式（XIV）（式中の（式中のR1,R2,R3及びR4
は前記の意義を有する）の化合物とオルトギ酸トリメチ
ルとを反応させ； （ｂ）（ａ）の生成物と式ROCH3（式中のＲは金属であ
る）の化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（III）の化合物を反応させ
る；か又は ii）（ａ）式（XIV）（式中のR1,R2,R3及びR4は前記の
意義を有する）の化合物とジメトキシメチルカルボキシ
レートとを反応させ； （ｂ） （ａ）の生成物と式ROCH3（式中のＲは金属で
ある）の化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（III）の化合物とを反応さ
せ；か又は iii）（ａ）式（IX）の化合物を環化し、ついでかく形
成された生成物とオルトギ酸トリメチル又はジメトキシ
メチルカルボキシレートとを反応させ； （ｂ） （ａ）の生成物と式ROCH3（式中のＲは金属で
ある）の化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（III）の化合物を反応させ
る； ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供
される。
本発明の更に別の要旨によれば、 １）ｉ）式（XIII）の化合物とオリトギ酸トリメチルと
を（好ましくは酸無水物のごとき活性化剤の存在下で）
反応させるか、又は ii）式（XVII）の化合物と酸無水物及びオルトギ酸トリ
メチルとを適当な温度で反応させるか；又は iii）式（XVII）の化合物を環化し、ついでかく形成さ
れた生成物とオルトギ酸トリメチルとを（好ましくは酸
無水物のごとき活性化剤の存在下で）反応させるか；又
は iv）式（XIII）の化合物と式（XVII）の化合物との混合
物と、酸無水物及びオルトギ酸トリメチルとを反応させ
るか；又は ｖ）式（XIII）の化合物とジメトキシメチルカルボキシ
レート（例えばジメトキシメチルアセテート）とを反応
させる； ことにより、式（Ｘ）の化合物及びその立体異性体を形
成させ； ２）ａ）式（Ｘ）の化合物と式ROCH3の化合物及び場合
により他の適当な塩基とを反応させ；ついで ｂ）（２）（ａ）の生成物と一般式（III）の（式中のZ
1及びZ2は前記の意義を有する）化合物とを反応させる
ことにより、（IV）：（Ｖ）の比率が100:0〜2:98であ
る、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物を製
造し；ついで ３）ａ）式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物
を適当な方法を使用して処理して、式（IV）の化合物か
らメタノールを除去し、かくして、上記混合物から式
（Ｖ）の化合物を実質的に純粋な形で製造し；ついで ｂ）実質的に純粋な形の式（Ｖ）の化合物と、式（VI
I）（式中のＺ及びＹは前記の意義を有する）の化合物
とを塩基の存在下で反応させて、前記したごとき式（V
I）の化合物を得るか；又は ４）式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の混合物又は
式（IV）の化合物と、式（III）（式中のＺ及びＹは前
記の意義を有する）のフェノールとを塩基の存在下で反
応させて、前記したごとき式（VI）の化合物を得るこ
と；及び工程（２）（ａ）及び（２）（ｂ）をメタノー
ルの存在下で行う；ことを特徴とする、式（VI）（式中
のＺ及びＹは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ア
ルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロ
アルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロであり、R1,R2,R3
及びR4は前記の意義を有する）の化合物及びその立体異
性体の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、 １）ｉ）式（XIII）の化合物とオリトギ酸トリメチルと
を（好ましくは酸無水物のごとき活性化剤の存在下で）
反応させるか、又は ii）式（XVII）の化合物と酸無水物及びオルトギ酸トリ
メチルとを適当な温度で反応させるか；又は iii）式（XVII）の化合物を環化し、ついでかく形成さ
れた生成物とオルトギ酸トリメチルとを（好ましくは酸
無水物のごとき活性化剤の存在下で）反応させるか；又
は iv）式（XIII）の化合物と式（XVII）の化合物との混合
物と、酸無水物及びオルトギ酸トリメチルとを反応させ
るか；又は ｖ）式（XIII）の化合物とジメトキシメチルカルボキシ
レート（例えばジメトキシメチルアセテート）とを反応
させる； ことにより、式（Ｘ）の化合物又はその異性体を形成さ
せ； ２）ａ）式（Ｘ）の化合物と式ROCH3（式中のＲは金属
である）の化合物及び場合により他の適当な塩基とを反
応させ；ついで ｂ）（２）（ａ）の生成物と式（III）（式中のZ1及びZ
2は前記の意義を有する）化合物とを反応させることに
より、式（Ｖ）の化合物を製造し；ついで ３）式（Ｖ）の化合物と式（VII）（式中のＺ及びＹは
前記の意義を有する）のフェノールとを塩基の存在下で
反応させる；ことを特徴とする、式（VI）（式中のZ,Y,
R1,R2,R3及びR4は前記の意義を有する）の化合物及びそ
の立体異性体の製造方法が提供される。
前記した方法の全てにおいて、式（II）又は（Ｘ）の
化合物と式（III）の化合物のモル比は2:1〜1:1である
ことが好ましく、1.5:1〜1:1であることがより好まし
い。
本発明の更に別の要旨によれば、 ｉ）式（XIV）（式中のR1,R2,R3及びR4は前記の意義を
有する）の化合物とオルトギ酸トリメチルとを反応させ
るか；又は ii）（ａ）式（IX）（式中のR1,R2,R3及びR4は前記の意
義を有する）の化合物を環化し、ついで （ｂ）かく形成された生成物とオルトギ酸トリメチル又
はジメトキシメチルカルボキシレートとを反応させる
か；又は iii）式（IX）（式中のR1,R2,R3及びR4は前記の意義を
有する）の化合物と酸無水物及びオルトギ酸トリメチル
とを適当な温度で反応させるか；又は iv）式（XIV）（式中のR1,R2,R3及びR4は前記の意義を
有する）の化合物と酸無水物とジメトキシメチルカルボ
キシレートとを反応させる；ことを特徴とする、式（I
I）（式中のR1,R2,R3及びR4は各々、水素、ハロゲン、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アセトキシ又はアシル
である）の化合物の製造方法が提供される。
本発明によれば、式（XIV）（式中のR1,R2,R3及びR4
は前記の意義を有する）の化合物とオルトギ酸トリメチ
ルとを反応させることを特徴とする、式（II）（式中の
R1,R2,R3及びR4は各々、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4
アルキル、C1-4アルコキシ又はアシルである）の３−α
（メトキシ）メチレンベンゾフラノンの製造方法が提供
される。反応は酸無水物のごと活性化剤の存在下で行う
ことが好ましい。
本発明の別の要旨によれば、 ａ）式（IX）の化合物を環化し、ついで ｂ）かく形成された生成物とオルトギ酸トリメチルとを
反応させることを特徴とする、一般式（II）の化合物の
製造方法が提供される。工程（ｂ）の反応は酸無水物の
ごと活性化剤の存在下で行うことが好ましい。本発明に
は工程（ａ）及び（ｂ）の各々及びその組合せが包含さ
れる。
本発明の更に別の要旨によれば、式（IX）の化合物と
式（XIV）の化合物の混合物とオルトギ酸トリメチル及
び酸無水物とを適当な温度で反応させることを特徴とす
る、一般式（II）の化合物の製造方法が提供される。
本発明の更に別の要旨によれば、式（IX）の化合物
と、酸無水物及びオルトギ酸トリメチルとを適当な温度
で反応させることを特徴とする、一般式（II）の化合物
の製造方法が提供される。
式ROCH3（式中のＲは金属、好ましくは、アルカリ金
属、例えば、ナトリウム又はカリウムである）の化合物
はメトキシドイオンの供給源である。式ROCH3の化合物
は例えばナトリウムメトキシドである。
メトキシドアニオンはCH3O-アニオンであり、このア
ニオンはアルカリ金属（例えばナトリウム）メトキシド
の形で存在することが好ましい。
式（VI）の化合物は水素、弗素、シアノ、CSNH2、CON
H2及びニトロからなる群から選ばれた可変基（variable
s）Ｚ及びＹを有することが好ましい。
アルキル部分及びアルコキシ、ハロアルキル及びハロ
アルコキシのアルキル部分は直鎖であるか又は分岐鎖で
あり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピル、ｎ−ブチル又はtert−ブチルである。
ハロゲンとしては弗素、臭素及び沃素、好ましくは、
塩素が挙げられる。
アシルとしてはカルブアシル（carbacyl）が挙げら
れ、このカルブアシルとしてはC1-6アルカノイル（例え
ばアセチル）及びベンジル（フェニル部分が場合により
ハロゲン、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルにより置換
されている）が挙げられる。
一般式（Ｉ）（ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である場合），
（II），（Ｖ），（VI），（Ｘ），（XI）及び（XII）
の化合物は（Ｅ）及び（Ｚ）−異性体と呼ばれる２つの
幾何異性体の形で存在し得る。本発明の方法によれば、
主として、（Ｅ）−異性体が製造される。
反応をメタノールの存在下で行う場合には、メタノー
ルは0.5〜８当量（equivalent）、好ましくは、0.5〜６
当量、例えば、１〜４当量の範囲で存在させることが好
ましい。
前記した方法の全てにおいてR1,R2,R3及びR4の全てが
水素であることが好ましい。
本発明の更に別の要旨によれば、1,R2,R3及びR4が、
各々、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、アセトキシ又はアシルであるが、その全てが水素で
はない、式（II）の化合物が提供される。
前記した本発明の方法は反応工程図Ｉに図式的に示さ
れている。工程図Ｉを通じてZ,Z1,Z2,Y,R1,R2,R3及びR4
は前記の意義を有する。
式（II）の化合物は式（XIV）の化合物とオルトギ酸
トリメチルとを、適当な溶剤（例えばオルトギ酸トリメ
チル又は炭化水素溶剤例えばトルエンのごとき不活性溶
剤）中で、適当な圧力、好ましくは、１〜５気圧、、通
常、大気圧の下でかつ適当な温度（好ましくは、20〜18
0℃、好適には、90〜130℃、例えば、95〜110℃）で反
応させることにより調製し得る。この反応においては、
酸無水物（好ましくは、アルキル酸無水物、例えば、無
水酢酸又は無水iso−酪酸）をオルトギ酸トリメチルと
共に使用することが好ましく、この場合には、適当な溶
剤は酸無水物、オルトギ酸トリメチル又はこれらの２者
の混合物及び／又は炭化水素溶剤、例えばトルエンのご
とき不活性溶剤であり得る。
別法として、式（II）の化合物は２工程法で調製し得
る。第１工程は式（IX）の化合物の環化を、好適にはこ
の化合物を加熱することにより、好ましくは、他の適当
な酸（例えば、氷酢酸）の存在下で（この酸は触媒量で
存在することが好ましい）、かつ、場合により、適度な
高さの沸点を有するかつ不活性な溶剤（例えば、炭化水
素溶剤例えばトルエン又はキシレン）中で、適当な温
度、好ましくは、20〜250℃、好適には、50〜200℃、例
えば、90〜150℃の温度でかつ0.1〜10気圧の範囲の適当
な圧力、好ましくは、大気圧又は自生圧力（autogenic
pressure）の下で行うことからなる。溶剤を使用する場
合には、環化を行う温度はこの溶剤又はこの溶剤と水と
の共沸混合物の沸点であることが好ましい。更に、環化
によって生ずる水を反応中に除去することが好ましい。
第２工程は式（IX）の化合物の環化生成物とオルトギ
酸トリメチルとを、適当な溶剤（例えば、オルトギ酸ト
リメチル及び／又は炭化水素溶剤例えばトルエンのごと
き不活性溶剤）中でかつ適当な温度（好ましくは、20〜
180℃、好適には、90〜130℃、例えば、95〜110℃）で
反応させて、式（II）の化合物を得ることからなる。こ
の反応においては、酸無水物（好ましくは、アルキル酸
無水物、例えば、無水酢酸又は無水iso−酪酸）をオル
トギ酸トリメチルと共に使用することが好ましい。この
場合には適当な溶剤は酸無水物であるか又はオルトギ酸
トリメチルと酸無水物との混合物であり得る。
式（IX）の化合物の環化生成物は式（XIV）の化合物
であることが好ましい。この２工程法の２つの工程を
“ワン−ポット”法（“one−pot"process）中で組合せ
得る。
別法として、式（II）の化合物の調製は、式（IX）の
化合物と酸無水物（好ましくは、アルキル酸無水物、例
えば、無水酢酸又は無水iso−酪酸）及びオルトギ酸ト
リメチルとを、場合により適当な溶剤（例えば、無水酢
酸又はオルトギ酸トリメチル又はこれらの２者の混合物
及び／又は，場合により、炭化水素溶剤、例えばトルエ
ン又はキシレンのごとき不活性溶剤）中で、適当な温度
（好ましくは、20〜250℃、好適には、50〜200℃、例え
ば、90〜150℃の温度）でかつ0.1〜10気圧の範囲の適当
な圧力、好ましくは、大気圧又は自生圧力の下で反応さ
せることにより行い得る。
別法として、式（II）の化合物の調製は、式（XIV）
の化合物と式（IX）の化合物の混合物と、オルトギ酸ト
リメチル及び酸無水物（好ましくは、アルキル酸無水
物、例えば、無水酢酸又は無水iso−酪酸）とを、場合
により適当な溶剤（例えば、無水酢酸又はオルトギ酸ト
リメチル又はこれらの２者の混合物、又は、これらの一
方又は両者と炭化水素溶剤、例えばトルエン又はキシレ
ンのごとき不活性溶剤との混合物）中で、適当な温度
（好ましくは、20〜250℃、好適には、50〜200℃、例え
ば、90〜150℃の温度）でかつ0.1〜10気圧の範囲の適当
な圧力、通常、大気圧又は自生圧力の下で反応させるこ
とにより行い得る。
適当な条件下では、酸無水物（例えば、無水酢酸）は
オルトギ酸トリメチルと反応してジメトキシメチルカル
ボキシレート（例えば、ジメトキシメチルアセテート）
を形成し得る。従って、更に別の方法においては、式
（II）の化合物の調製は、式（XIV）の化合物とジメト
キシメチルカルボキシレート（好ましくは、ジメトキシ
メチルアセテート）とを、適当な温度，好ましくは、20
〜180℃、好適には、90〜130℃（例えば、95〜100℃）
の温度で反応させることにより行い得る。本発明の別の
要旨によれば、式（XIV）の化合物とジメトキシメチル
カルボキシレートとを、適当な温度，好ましくは、20〜
180℃、好適には、90〜130℃（例えば、95〜110℃）の
温度で反応させることを特徴とする、式（II）の化合物
及びその立体異性体の製造方法が提供される。
式（II）の化合物の製造方法の全てについて、この方
法を行う装置が揮発性副生物を除去するのに適合するも
のであることが好ましい。
式（Ｘ）の化合物は３−（α−メトキシ）−メチレン
ベンゾフラン−２（3H）−オンである。
式（IX）の化合物は標準的な文献に記載の方法で調製
し得る。化合物（IX）から化合物（XIV）を製造するた
めの前記した方法の他に、化合物（XIV）は文献に記載
の方法で調製し得る。
一般式（VI）の化合物はの調製は、ＷがCH3O.CH＝CCO
2CH3である式（Ｉ）の化合物と、一般式（VII）（式中
のＺ及びＹは前記の意義を有する）のフェノールとを、
適当な塩基（好ましくは、アルカリ金属（例えばナトリ
ウム又はカリウム）炭酸塩）の存在下、かつ場合によ
り、適当な銅触媒（例えば、ハロゲン化銅、好ましく
は、塩化第一銅）の存在下、適当な溶剤（例えば、極性
溶剤、例えば、N,N−ジチルホルムアミド）中で、適当
な温度（好ましくは、０〜150℃、例えば、40〜130℃）
の温度で反応させることにより行い得る。
ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化合物は、Ｗ
が（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化合物から適
当な方法を使用してメタノールを除去することによって
調製し得る。Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）
の化合物であってかつＷが CH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化合物との混合物で
あり得る式（Ｉ）の化合物からメタノールを除去する方
法は、上記化合物又は混合物を60〜300℃の温度まで加
熱すること、そしてこの加熱を、場合により適当な触
媒、好ましくは、酸触媒［例えば、硫酸水素カリウム
（この場合には、100〜300℃、好ましくは、140〜300℃
（例えば160〜250℃）、より好ましくは、140〜160℃の
温度がより適当である）又はｐ−トルエンスルホン酸
（この場合には、80〜300℃、好ましくは、80〜160℃の
温度がより適当である）］の存在下で、場合により減圧
下で（好適には、１〜50mmHg、例えば、５〜30mmHg）、
そして、場合により、適当な溶剤の存在下で行うことか
らなる。
別法として、Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式
（Ｉ）の化合物がこの化合物の単独からなるか又はＷが
CH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化合物との混合物で
ある場合に、Ｗが （CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化合物からのメ
タノールの除去は、この化合物又は混合物を調製する時
に酸性処理（acidic work−up）を行いついでこの化合
物又は混合物を、場合により減圧下で（好適には、１〜
50mmHg、例えば、５〜30mmHg）、100〜300℃、好ましく
は、140〜300℃（例えば160〜250℃）、より好ましく
は、140〜160℃の温度で加熱することにより行い得る。
Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3及びCH3O.CH＝CCO2CH3であ
る式（Ｉ）の化合物の混合物の調製は、式（II）の化合
物と、式ROCH3の化合物（好ましくは、ナトリウムメト
キシド）及び場合により他の適当な塩基とを反応させつ
いでかく形成された生成物と式（III）（式中のZ1及びZ
2は前記の意義を有する）の化合物との反応させること
により行い得る；二つの工程は、場合によりメタノール
の存在下、適当な溶剤（好ましくは、エーテル（例え
ば、テトラヒドロフラン、tert−ブチルエーテル又はジ
エチルエーテル）、メチルエステル（例えば、（C1-4ア
ルキル）CHO2CH3）、芳香族炭化水素（例えば、キシレ
ン又はトルエン）、アセトニトリル、ピリジン、塩素化
炭化水素（例えば、四塩化炭素）、ジエトキシメタン又
はメチルイソブチルケトン）中で、適当な温度（好まし
くは、−10〜100℃、例えば、０〜50℃）で行われる。
式（Ｉ）の化合物はこれらの二つの化合物の混合物から
標準的な方法（例えば、クロマトグラフィー）により単
離し得る。
別法として、式（Ｉ）の化合物の調製は、Ｗが （CH3O）2CH.CHCO2CH3及びCH3O.CH＝CCO2CH3である式
（Ｉ）の化合物の混合物又はＷが（CH3O）2CH.CHCO2CH3
である式（Ｉ）の化合物と、一般式（VII）（式中のＺ
及びＹは前記の意義を有する）のフェノールとを、適当
な塩基（好ましくは、アルカリ金属（例えばナトリウム
又はカリウム）炭酸塩）及び場合により適当な銅触媒
（例えばハロゲン化銅、好ましくは、塩化第一銅）の存
在下、適当な溶剤（好ましくは、極性溶剤、例えば、N,
N−ジメチルホルムアミド）中で、適当な温度（好まし
くは、０〜150℃、例えば、40〜130℃）で反応させるこ
とにより行い得る。
式（IV）及び式（Ｖ）の化合物を製造する方法におい
ては、式（Ｘ）の化合物が使用される。これらの方法が
完了したとき、若干の式（Ｘ）の化合物が反応混合物中
に残留することがあり得るので、他の反応で使用するた
めには、この化合物を分離し得ることが好ましい。
本発明によれば、式（Ｘ）の化合物とアセタールとア
クリレートとからなる混合物から、式（Ｘ）の化合物を
実質的に純粋な形で得る方法であって、 α）塩基の水溶液と上記混合物とを接触させて、式（X
I）（式中のＭはアルカリ金属又はアルカリ土金属であ
り、ｎは１又は２である）の化合物を製造し； β）工程（α）の生成物を酸と接触させて、式（XII）
の化合物を製造し；ついで γ）工程（β）の生成物を強酸の存在下でメタノールと
反応させ；そして、工程（α）又は工程（β）において
式（XI）又は式（XII）の化合物を分離することを特徴
とする、式（Ｘ）の化合物を前記混合物から実質的に純
粋な形で得る方法が提供される。
本発明の別の要旨によれば、Ｍがアルカリ金属（特
に、ナトリウム又はカリウム）又はアルカリ土金属（特
に、カルシウム又はマグネシウム）であり、ｎが（必要
な原子価に応じて）１又は２である、一般式（XI）の化
合物が提供される。
本発明の別の要旨によれば、式（Ｘ）の化合物とアセ
タールとアクリレートとからなる混合物から、式（Ｘ）
の化合物を実質的に純粋な形で得る方法であって、 α）アルキル金属水酸化物の水溶液と上記混合物とを接
触させて、式（XI）（式中のＭはアルカリ金属（例えば
ナトリウム又はカリウム、好ましくは、ナトリウム）又
はアルカリ土金属（例えば、カルシウム）であり、ｎは
１又は２である）の化合物を製造し； β）工程（α）の生成物を酸と接触させて、式（XII）
の化合物を製造し；ついで γ）工程（β）の生成物を強酸の存在下でメタノールと
反応させ；そして、工程（α）又は工程（β）において
式（XI）又は式（XII）の化合物を分離することを特徴
とする、式（Ｘ）の化合物を前記混合物から実質的に純
粋な形で得る方法が提供される。
工程（α）において、塩基はアルカリ土金属（例え
ば、カルシウム）炭酸塩又は水酸化物であり得るが、ア
ルカリ金属炭酸塩又は水酸化物（例えば、水酸化ナトリ
ウム又はカリウム）であることが好ましい。
工程（β）において、酸は有機酸（例えば、酢酸）で
あり得るが無機酸（例えば、塩酸又は硫酸）であること
が好ましい。
工程（γ）において、強酸は強無機酸（例えば、硫酸
又は塩酸）であることが好ましい。
式（XI）の化合物及び式（XII）の化合物は、その核
磁気共鳴スペクトルから、主として、エノール型で存在
するものと思われる。
式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で得る方法は、
アセタール、特に、式（XVI）のアセタール、特に、式
（IV）のアセタールを更に含有する混合物、又は、アク
リレート、特に、式（XV）のアクリレート、特に、式
（Ｖ）のアクリレートを更に含有する混合物、又はアセ
タールとアクリレートの混合物を更に含有する混合物か
ら式（Ｘ）の化合物を得るのに特に有用である。
（XVI）のアセタール及び式（XV）のアクリレートに
おいて、R5部分はアリール（好ましくはフェニル）、ベ
ンジル又はヘテロアリール（好ましくは、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル又はトリアジニルヘテロサイ
クル）部分であり、これらの部分は、場合により、ハロ
ゲン（特に、塩素、弗素又は臭素）、ヒドロキシ、Ｓ
（Ｏ）nR6（ｎは0,1又は２であり、R6はC1-4アルキル
（特に、メチル）、ベンジル、フェノキシ又はピリジニ
ルオキシにより置換されている（最後の三つは、場合に
より、ハロゲン（特に、塩素又は弗素）、シアノ、C1-4
アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハ
ロアルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロにより置換され
ている）。
実質的に純粋な形の式（Ｘ）の化合物は純度が85％以
上の化合物である。
直前に述べた方法は反応工程図IIに示されている。反
応工程図IIにおいては、Ｍ及びｎは前記の意義を有す
る。
式（XI）の化合物は、塩基（好ましくは、水酸化ナト
リウム）の水溶液と、式（Ｘ）の化合物と溶剤（例え
ば、水又はキシレンのごとき不活性炭化水素溶剤）から
なる混合物とを適当な温度、好ましくは、周囲温度で接
触させることにより調製し得る。
式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物と酸（有機
酸、例えば、酢酸）又は好ましくは無機酸（例えば塩
酸）とを適当な溶剤（例えば水）中で適当な温度（好ま
しくは周囲温度）で接触させることにより調製し得る。
式（Ｘ）の化合物は、式（XII）の化合物とメタノー
ルとを酸（好ましくは強無機酸、例えば硫酸又は塩酸）
の存在下、適当な溶剤（例えばメタノール）中で接触さ
せることにより調製し得る。
式（Ｘ）の化合物を実質的に純粋な形で調製するため
には、水中に懸濁させた式（Ｘ）の化合物からなる混合
物に塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）水溶液を添加
しついで得られた混合物を攪拌しついで濾過する。つい
で濾液に酸（好ましくは塩酸）を添加して固体生成物を
形成させ、これを濾過により捕集しついで乾燥し得る。
固体生成物を還流下でかつ強酸（例えば硫酸）の存在下
で加熱する。溶剤を蒸発させて式（Ｘ）の化合物を実質
的に純粋な形で得る。（例えばメタノールから）結晶化
させることにより純度を増大させ得る。
本発明によれば、式（XIII）の化合物とアルカリ金属
アルコキシドとギ酸アルキルとをテトラヒドロフラン中
で適当な温度（好ましくは、−20〜100℃、より好まし
くは、−10〜50℃、例えば、０〜30℃）で反応させるこ
とを特徴とする、一般式（XI）（式中のＭはアルカリ金
属であり、ｎは１又は２である）の化合物及びその立体
異性体の製造方法が提供される。
本発明の特定の要旨によれば、 ａ）式（XIII）の化合物とアルカリ金属アルコキシドと
ギ酸アルキルとをテトラヒドロフラン中で適当な温度
（好ましくは、−20〜100℃、より好ましくは、−10〜5
0℃、例えば、０〜30℃）で反応させ；ついで ｂ）かく得られた生成物を適当な酸と接触させることを
特徴とする、式（XII）の化合物及びその立体異性体の
製造方法が提供される。
アルカリ金属アルコキシドのアルカリ金属部分は、例
えばカリウムであるが、ナトリウムであることが好まし
い。
ギ酸アルキル及びアルカリ金属アルコキシドのアルキ
ル部分は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖
であることが好ましい。例えば、アルキル部分は、各
々、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル又はtert−ブチルである。
一般式（XII）の化合物を調製するためには、本発明
の方法をテトラヒドロフラン中のアルカリ金属アルコキ
シド（好ましくはナトリウムメトキシド）の混合物にベ
ンゾフラン−２（3H）−オンを添加しついでテトラヒド
ロフラン中のギ酸アルキル（好ましくはギ酸メチル）の
溶液を添加することにより行うことが好都合である。適
当な時間後、反応混合物を水に添加し、溶液を酸性化し
ついで有機溶剤（例えばジクロルメタン）で抽出する。
抽出物を一緒にし、水で洗浄しついで有機溶剤を蒸留に
より除去して粗生成物を得る。
実施例 下記の実施例は、実施例15以外、本発明を例示するも
のである。実施例15は本発明の方法に類似する方法を示
すために包含させたものである。全ての反応を窒素雰囲
気下で行った。
NMRデーターは、これが示されている場合、選択的で
ある；各シグナルを表示する試みは行わなかった。実施
例を通じて下記の略号を使用した： mpt＝融点 brs＝広範囲の一重項 s ＝一重項 gc ＝ガスクロマトグラフィー d ＝二重項 m ＝多重項 t ＝三重項 MS ＝質量スペクトル 実施例 １ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラ
ン−２（3H）−オンの製造法を例示する。
ベンゾフラン−２（3H）−オン（10.2g）、無水酢酸
（30cm3）及びオルトギ酸トリメチル（12.1g）を100〜1
05℃で12時間攪拌した。この間に低沸点液体をデイーン
−スターク（Dean and Stark）装置を使用して捕集し
た。
反応混合物を冷却しついで減圧下で濃縮して（60℃の
水浴温度を使用）褐色固体を得た。これをジクロルメタ
ン（100cm3）に溶解し、この溶液を水で洗浄し（2x50cm
3）ついで減圧下で濃縮して（60℃の水浴温度を使用）
粗生成物（13.5g）を得た。この粗生成物の若干を類似
の実験からの粗生成物に添加し、全粗生成物をメタノー
ルに溶解し、活性炭で処理した。この後、メタノール溶
液を30分間還流させ、10℃以下に冷却し、濾過しついで
残渣を冷メタノールで洗浄した。残渣を真空下、50℃で
乾燥して、102−103℃のmptを有するオフホワイト色固
体を得た。
同様の実験から得られた生成物からは以下のごとき物
理的データーが得られた:1H NMR（CDCl3,250MHz）：δ
7.6（1H,s）;7.6−7.1（4H,m）,4.15（3H,s）ppm。13C
NMR（CDCl3,62.9MHz）：δ169.9,160,1,150.0,123.9,12
3.0,122.8,110.4,103.9,63.9ppm。MS:分子イオンM/z17
6。
実施例 ２ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラ
ン−２（3H）−オンの別の製造法を例示する。
ｏ−ヒドロキシフェニル酢酸（15.2g）、トルエン（9
5cm3）及び氷酢酸（5cm3）を混合し、４時間加熱、還流
させた；この時間の経過後には、未溶解出発物質は存在
しなかった。この時間中に水（2.2ml）がデイーン−ス
ターク装置内で捕集された。ついで、反応混合物を冷却
し、一夜放置した。
ついで反応混合物に無水酢酸（40cm3）を添加し、低
沸点溶剤（主としてトルエン）（100cm3）を留去した。
50℃に冷却した後、反応混合物にオルトギ酸トリメチル
（15.9g）を添加しついで反応混合物を100〜105℃で20
時間加熱した。ガスクロマトグラフィーによる分析は約
５％の出発物質が残留していることを示した。
反応混合物を実施例１と同様に処理し、精製した。
実施例 ３ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラ
ン−２（3H）−オンの別の製造法を例示する。
ベンゾフラン−２（3H）−オン（10.g）、ｏ−ヒドロ
キシフェニル酢酸（11.3g）、無水酢酸（60cm3）及びオ
ルトギ酸トリメチル（23.7g）を100〜105℃で14時間加
熱した。この間に、若干の揮発性生成物をデイーン−ス
ターク装置内で捕集した。反応混合物の分析は約５％の
出発物質がなお存在していることを示した。
反応混合物を減圧下で濃縮して（70℃の水浴）、粗生
成物（28.24g）を得た。これを類似の実験からの粗生成
物と一緒にし、メタノールから再結晶させて標題化合物
をえた。
実施例 ４ 本実施例はR1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Z1が
塩素であり、Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）
の化合物の製造法を例示する。
（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3H）−
オン（8.8g）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶解し
た。これにナトリウムメトキシド（2.78g）とメタノー
ル（1.6g）を添加した。添加中に反応混合物は赤色に変
化し、発熱した（反応混合物は20℃から45℃になっ
た）。反応混合物を20℃に冷却し、15分間攪拌し、4,6
−ジクロルピリミジン（7.45g）を添加しついで反応混
合物を22時間攪拌した。ついで反応混合物を濾過し、残
渣をジクロルメタン（50ml）で洗浄した。濾液と洗浄液
を一緒にし、30℃の水浴温度を使用して減圧下で蒸発さ
せてオレンジ色油状物を得た。これをジクロルメタン
（200ml）に溶解し、これに水（100ml）を添加した。混
合物を振盪し、水性相を濃塩酸で中和し、有機相を分離
しついで減圧下で蒸発させて（50℃の水浴温度を使
用）、粘稠な、濁ったオレンジ色油状物（15.66g）を得
た。プロトンNMRはこの油状物は、主として、Z1が塩素
であり、Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3であり、Ｘが酸素で
あり、R1、R2、R3及びR4が水素である式（Ｉ）の化合物
からなることを示した。
類似の実験から得られた生成物から以下のごとき物理
的データーが得られた：1 H NMR（CDCl3）：δ8.6（1H,s）;7.7−7.1（4H,m）;6.
9（1H,s）;5.0（1H,d）;4.2（1H,d）;3.55（3H,s）;3.4
（3H,s）;3.2（3H,s）ppm。13 C NMR（CDCl3）：δ170.8,170.4,162.0,158.4,150.2,
130.0,129.1,127.3,126.7,122.4,107.9,104.8,55.5,53.
6,55.2,48.0ppm。
実施例 ５ 本実施例はR1、R2、R3及びR4が水素であり、Z1が塩素
であり、ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化合物
の（Ｅ）−異性体の製造法を例示する。
少量の粘稠な、濁ったオレンジ色油状物（実施例４で
調製）を触媒量の硫酸水素カリウムと共に250℃で30分
間加熱した。冷却後、反応混合物をジクロルメタン（50
ml）に溶解し、溶液を水（50ml）で洗浄した。有機相を
分離し、減圧下で蒸発させて（60℃の水浴温度を使用）
残渣を得た。
類似の実験から得られた生成物から以下のごとき物理
的データーが得られた：1 H NMR（CDCl3）：δ8.6（1H,s）;7.5（1H,s）;7.5−7.
1（4H,m）;6.8（1H,s）;3.7（3H,s）;3.6（3H,s）ppm。13 C NMR（CDCl3,62.9MHz）：δ170.6,167.5,162.1,160.
9,155.8,150.2,133.1,129.6,126.5,126.3 122.2,107.6,
107.3,62.3,51.9ppm。
実施例 ６ 本実施例はR1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Z1が
塩素であり、ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化
合物の（Ｅ）−異性体の別の製造法を例示する。
ナトリウムメトキシド（2.84g）を酢酸メチル（30m
l）及びメタノール（1.6g）に溶解し、懸濁液を０〜５
℃に冷却した。この懸濁液に（α−メトキシ）メチレン
ベンゾフラン−２（3H）−オン（8.8g）を、温度を20℃
以下に保持するために１分間に亘って少量づつ添加し
た。反応混合物を室温まで昇温させついで4,6−ジクロ
ルピリミジン（7.45g）を添加した。反応混合物を20〜2
5℃で約19時間攪拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却
しついで反応混合物にナトリウムメトキシド（1.0g）、
メタノール（0.56g）及び4,6−ジクロルピリミジン（2.
61g）を更に添加した。反応混合物を室温で23時間攪拌
した。
ついで反応混合物を濾過し、残渣を酢酸メチルで洗浄
した（2x20ml）。濾液と洗浄液を一緒にし、（60℃の水
浴温度を使用してかつ揮発性ピリミジンを除去するのに
十分な時間）減圧下で蒸発させて、粘稠な、濁った赤色
油状物（17.02g）を得た。
ついでこの油状物をクーゲルロール（Kugelrohr）装
置を使用して160℃、20mmHgで２時間加熱した。油状物
を冷却し、ジクロルメタン（100ml）に溶解し、この溶
液を36％塩酸（1cm3）を含有する水（100ml）で洗浄し
た。有機相を分離し、減圧下で蒸発させて（30℃の水浴
温度を使用）、油状物を得た。この油状物を180℃、20m
mHgで３時間加熱した。分析により、残留する粘稠な赤
色タール（12.11g）は粗化合物（VII）であることが示
され、これを次ぎの工程（実施例７）で直接使用した。
実施例 ７ 本実施例はR1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Ｚが
水素であり、Ｙが２−シアノであり、そして異性体が
（Ｅ）−異性体である、式（VI）の化合物の製造法を例
示する。
実施例６で調製した化合物（12.11g）、２−シアノフ
ェノール（4.15g）、炭酸カリウム（6.9g）、塩化第一
銅（0.11g）及びN,N−ジメチルホルムアミド（83cm3）
を混合し、120℃で90分間加熱した。ついで反応混合物
を濾過し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド（20ml）
で洗浄した。濾液と洗浄液を一緒にし、減圧下で蒸発さ
せて（70℃の水浴温度を使用）、粗生成物（15.87g）を
得た。
粗生成物を還流下、メタノール（16ml）に溶解しつい
で０〜５℃に冷却した；生成した結晶を濾別し、60−80
石油エーテルで洗浄し（2x10ml）ついで真空中、50℃で
乾燥して、暗褐色固体（8.71g）を得た。
類似の実験から得られた生成物から以下のごとき物理
的データーが得られた:1H NMR（CDCl3,）：δ8.4（1H,
s）;7.6−7.8（2H,m）;7.5（1H,s）;7.2−7.5（6H,m）;
6.4（1H,s）;3.7（3H,s）;3.6（3H,s）ppm。
実施例 ８ 本実施例はR1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Z1が
塩素であり、ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化
合物の（Ｅ）−異性体の別の調製方法を例示する。
粗生成物（Ｉ）（Z1が塩素であり、ＷがCH3O.CH＝CCO
2CH3であり、Ｘが酸素であり、R1、R2、R3及びR4が全て
水素である）（酸処理を含む方法により調製）（18.03
g）をクーゲルロール装置を使用して160℃、10mmHgで４
時間加熱した。標題化合物を非常に粘稠な赤色油状物
（13.82g）として得た。
実施例 ９ 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラ
ン−２（3H）−オンの別の製造法を例示する。
オルトギ酸トリメチル（7.95g）、無水iso−酪酸（25
cm3）及びｏ−ヒドロキシフェニル酢酸（7.6g）を混合
し、100℃で19時間加熱した。この間に低沸点液体をデ
イーン−スターク装置を使用して捕集した。
ついで反応混合物を減圧下で濃縮して（85℃の水浴温
度を使用）、黒色油状物（8.64g）を得た。この黒色油
状物を熱メタノール（20ml）に溶解しついでこの溶液を
冷却して標題化合物を結晶生成物（4.16g）として得
た。
実施例 10 本実施例はＺが水素であり、Ｙが２−シアノであり、
R1、R2、R3及びR4が全て水素であり、異性体が（Ｅ）−
異性体である、式（VI）の化合物の別の製造法を例示す
る。
粗生成物（Ｉ）（Ｘは酸素であり;R1、R2、R3及びR4
は全て水素であり、Z1は塩素であり、Ｗは（CH3O）2CH.
CHCO2CH3である）（14.47g）（実施例４に類似する方法
で調製）、２−シアノフェノール（4.26g）、炭酸カリ
ウム（7.05g）、塩化第一銅（0.12g）及びN,N−ジメチ
ルホルムアミド（85cm3）を混合し、120℃で90分間加熱
した。ついで反応混合物を30℃以下に冷却し、濾過し、
残渣をN,N−ジメチルホルムアミド（20ml）で洗浄し
た。濾液と洗浄液を一緒にし、減圧下で濃縮して（80℃
の水浴温度を使用）、N,N−ジメチルホルムアミドを除
去した。
得られた黒色油状物を熱メタノール（15ml）に溶解し
た。この溶液を室温で３週間放置した後に、生成物の結
晶が若干生成した。この生成物の1H NMRは実施例７で得
られたものと同一であった。
実施例 11 本実施例はR1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Z1が
塩素であり、ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化
合物の（Ｅ）−異性体の別の製造法を例示する。
ナトリウムメトキシド（6.25g,0.11モル）、酢酸メチ
ル（100ml）及びメタノール（3.52g,0.11モル）を窒素
雰囲気下、250mlフラスコに装入し、０〜５℃に冷却し
た。この混合物に温度を10℃以下に保持しながら３−
（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3H）−オ
ン（21.12g,0.12モル）を添加し、添加が終了後、反応
混合物を室温まで昇温させた。
ついで反応混合物に4,6−ジクロルピリミジン（15.05
g,0.10モル）を添加し、反応混合物を20〜25℃で一夜
（約20時間）攪拌しついで週末に亘って放置した。
反応混合物を回転蒸発器上で40℃で蒸発させて、赤色
油状物を得た。赤色油状物をトルエン（200ml）に溶解
し、木炭を通過させて濾過した；木炭をトルエン（50m
l）で更に洗浄した。トルエン溶液と洗浄液を一緒に
し、水（200ml）で洗浄しついで回転蒸発器上で60℃で
蒸発させて、粘稠な赤色油状物（33.15g）を得た。
粘稠な赤色油状物の一部（23.15g）を硫酸水素カリウ
ム（0.14g）と共に120〜130℃、12mmHgで１時間加熱し
た。この混合物を80℃に冷却し、トルエン（150ml）に
溶解した。トルエン溶液を水（150ml）で洗浄しついで
回転蒸発器上で75℃で蒸発させて、粗生成物（20.51g）
を得た。
粗生成物を酢酸iso−プロピル（25ml）から再結晶さ
せて標題化合物（10.6g,mpt104〜６℃）を得た。1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ8.6（1H,s）;7.5（1H,s）;
7.5−7.1（4H,m）;6.8（1H,s）;3.7（3H,s）;3.6（3H,
s）ppm。
実施例 12 本実施例はR1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Z1が
塩素であり、ＷがCH3O.CH＝CCO2CH3である式（Ｉ）の化
合物の製造法を例示する。
ナトリウムメトキシド（2.97g,0.055モル）とアセト
ニトリル（19.60g）を周囲温度でフラスコに装入し、３
−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3H）−
オン（11.40g,0.065モル）を２分間に亘って添加した；
反応混合物の温度が約40℃に上昇した。反応混合物を周
囲温度に冷却しついで4,6−ジクロルピリミジン（7.45
g,0.05モル）を添加して赤−褐色溶液を得、これを60℃
で6.25時間加熱した。溶剤を60℃、圧力15mmHgで留去し
て赤色半固体生成物（21.85g）を得た。生成物のガスク
ロマトグラフィー分析は、標題化合物の濃度は約55％で
あり、R1、R2、R3及びR4が全て水素であり、Z1が塩素で
あり、Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化合
物の濃度は約2.5％であることを示した。
粗生成物を酢酸iso−プロピルを使用して再結晶させ
て標題化合物を固体生成物（mpt103〜105℃）として得
た；これはガスクロマトグラフィー分析によれば純粋で
あった。
この固体生成物の物理的データー下記の通りであっ
た：1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ8.6（1H,s）;7.5（1H,s）;
7.2−7.5（4H,m）;6.8（1H,s）;3.7（3H,s）;3.6（3H,
s）ppm。13C NMR（CDCl3,62.9MHz）：δ170.3,167.2,16
1.8,160.6,158.5,149.9,132.8,129.2,126.1,125.9,121.
9,107.2,106.9,61.9,51,5ppm。質量スペクトル分析はm/
z320における分子イオンを示した。
実施例 13 本実施例は３−（（α−メトキシ）メチレン）−５−
クロルベンゾフラン−２（3H）−オンの製造法を例示す
る。
５−クロルベンゾフラン−２（3H）−オン（4g,0.02
モル）、無水酢酸（16.7g,0.16モル）及びオルトギ酸ト
リメチル（4.24g,0.04モル）を100℃で２時間加熱し
た。その後、反応混合物を20℃に冷却しついで減圧下で
濃縮して（水浴温度70℃）、粗生成物を暗赤色タール
（3.7g）として得た。
このタールを熱メタノール（5ml）に溶解し、得られ
た溶液を放冷した。溶液から固体が晶出した。
上記したごとき、粗生成物を熱メタノールに溶解する
操作と結晶固体を得る操作を２回繰返して、標題化合物
を128−130℃の融点を有する淡黄褐色固体（0.3g）とし
て得た。1H NMR（CDCl3,250MHz）：δ7.6（1H,s）;7.6
−7.0（3H,m）;4.2（3H,s）ppm。
実施例 14 本実施例は３−（（α−メトキシ）メチレン）−５−
アセトキシベンゾフラン−２（3H）−オンの製造法を例
示する。
無水酢酸（25ml）と５−ヒドロキシベンゾフラン−２
（3H）−オン（1g,0.0067モル）を窒素雰囲気下、室温
で10分間攪拌した。その後、オルトギ酸トリメチル（1.
06g,0.01モル）を添加し、得られた反応混合物を100℃
（±５℃）で12時間加熱した。ついで反応混合物を室温
まで冷却し、反応混合物からピンク色固体を分離させ
た。
反応混合物を減圧下で濃縮して（水浴温度70℃）、ピ
ンク色固体からなる残渣を得た。ピンク色固体をジクロ
ルメタン（50ml）に溶解し、得られた溶液を冷水（50m
l）で洗浄した。ついで有機相を減圧下で濃縮して（水
浴温度70℃）、標題化合物を206−210℃の融点を有する
ピンク色針状結晶（1.15g）として得た。1H NMR（CDC
l3,250MHz）：δ7.6（1H,s）;7.4−6.9（3H,m）;4.2（3
H,s）;2.3（3H,s）ppm。13C NMR（CDCl3,100.6MHz）：
δ169.8,169,5,160.7,149.0,146.6,123.2,121.0,116.3,
110.6,103.4,63.8,21.1ppm。
実施例 15 本実施例は３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラ
ン−２（3H）−オンの別の製造法を例示する。
ベンゾフラン−２（3H）−オン（6.7g,0.05モル）を
窒素雰囲気下、20〜25℃でトルエン（40g）に溶解し
た。ジエトキシメチルアセテート（12.15g,0.075モル）
を添加し、反応混合物を、低沸点副生物を蒸留により除
去しながら、100〜105℃で28時間加熱した。トルエンと
未反応ジエトキシメチルアセテートを蒸留して黄色固体
生成物（9.53g）を得、これをメタノールから再結晶さ
せついで50℃で乾燥させて、標題化合物を101−102℃の
pmtを有する固体として得た。1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ1.5（3H,t）;4.4（2H,q）;
7.1−7.6（4H,m）;7.7（1H,s）ppm。13C NMR（CDCl3,6
2.9MHz）：δ169.8,158.9,151.5,127.8,123.6,122.7,11
0.0,103.2,72.8,15.4ppm。MS:分子イオンm/z190。
実施例 16 本実施例は３−ホルミルベンゾフラン−２（3H）−オ
ンの調製法を例示する。
テトラヒドロフラン（20g）とナチリウムメトキシド
（4.05g,0.075モル）の混合物を窒素雰囲気下、15℃に
冷却した。反応温度を30℃以下に保持しながら、ベンゾ
フラン−２（3H）−オン（6.7g,0.05モル）を５分間に
亘って添加した。混合物を15〜20℃に冷却し、テトラヒ
ドロフラン（5g）中のギ酸メチル（3.9g,0.065モル）の
溶液を２時間に亘って添加しついで反応混合物を16時間
攪拌した。得られた黄色懸濁液を水（50g）に添加しつ
いで溶液を36％塩酸を使用して約pH4に酸性化した。標
題化合物をジクロルメタンで抽出した（2x65g）。抽出
物を一緒にし、水（50g）で洗浄した。ジクロルメタン
を蒸留して、生成物を粗製品の状態でワックス状固体
（7.41g）として得た。
本実施例の生成物が３−ホルミルベンゾフラン−２
（3H）−オンであることの確認は、本実施例の生成物の
液体クロマトグラフと、先に調製したかつ分析した３−
ホルミルベンゾフラン−２（3H）−オンの試料の液体ク
ロマトグラフとを比較することにより行った。
実施例 17 ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3
H）−オンからの、３−（α−ヒドロキシ）メチレンベ
ンゾフラン−２（3H）−オンの調製。
水（50g）中の３−（α−メトキシ）メチレンベンゾ
フラン−２（3H）−オン（8.8g,0.05モル）の懸濁液
に、47％水酸化ナトリウム水溶液（4.5g,0.05モル）を
添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌しついで
36％塩酸を使用して約pH4に酸性化した。固体を濾過に
より捕集し、水で洗浄しついで50℃で乾燥して、標題化
合物（7.8g,mpt＝168−170℃）を得た。1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ8.1（1H,s）,7.6（1H,d）,
7.1−7.3（3H,m）ppm。
実施例 18 ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3
H）−オンからの、３−（α−ヒドロキシ）メチレンベ
ンゾフラン−２（3H）−オンのナトリウム塩の調製。
水（50g）中の３−（α−メトキシ）メチレンベンゾ
フラン−２（3H）−オン（8.8g,0.05モル）の懸濁液
に、47％水酸化ナトリウム水溶液（4.5g,0.05モル）を
添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌しついで
固体を濾過により捕集した。固体をテトラヒドロフラン
（10g）で洗浄しついで50℃で乾燥して、標題化合物
（7.1g,mpt＝＞300℃）を得た。1 H NMR（DMSO,250MHz）：δ9.4（1H,s）,7.5（1H,d）,
6.7−7.0（3H,m）ppm;13C NMR（DMSO,62.9MHz）：δ17
8.3,172.7,147.6,129.8,121.7,119.6,117.3,107.6,91.2
ppm。
実施例 19 ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3
H）−オンからの、３−（α−ヒドロキシ）メチレンベ
ンゾフラン−２（3H）−オンのカリウム塩の調製。
水（100g）中の３−（α−メトキシ）メチレンベンゾ
フラン−２（3H）−オン（4.4g,0.025モル）の懸濁液
に、85％水酸化カリウム（1.73g,0.026モル）を添加し
た。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。減圧下、
60℃で水を蒸留して標題化合物を固体として得、これを
60℃で乾燥した（4.7g,mpt＝＞300℃）。1 H NMR（DMSO,250MHz）：δ9.3（1H,s）,7.5（1H,s）,
6.6−6.9（3H,m）ppm。13C NMR（DMSO,62.9MHz）；δ17
8.3,172.7,147.6,129.8,121.7,119.5,117.3,107.6,91.2
ppm。
実施例 20 ３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オンの、そのナトリウム塩からの調製。
水（50g）中の３−（α−ヒドロキシ）メチレンベン
ゾフラン−２（3H）−オンのナトリウム塩（6.48g,0.03
5モル）の懸濁液に、36％塩酸（4.0g,0.04モル）を添加
した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌しその後、固
体を濾過により捕集した。固体を水（10g）で洗浄しつ
いで50℃で乾燥して、標題化合物（mpt＝168−170℃）
を得た。1H NMR（DMSO 250MHz）：δ8.1（1H,s）,7.6
（1H,d）,7.1−7.3（3H,m）ppm。13C NMR（DMSO,62.9MH
z）：δ169.7 160.0,150.5,127.0,123.8,123.5,122.0,1
09.9,100.4ppm。
実施例 21 ３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オンからの、３−（α−メトキシ）メチレンベ
ンゾフラン−２（3H）−オンの調製。
３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オン（4.9g,0.03モル）を少量の98％硫酸を含
有するメタノール中で還流下、５時間加熱した。溶剤を
減圧下、60℃で蒸留して残渣（5.3g）を得た；これは、
残渣のガスクロマトグラフと、先に調製した標題化合物
の試料（pmt（メタノールからの結晶）＝102−103℃）
のガスクロマトグラフとを比較することにより、標題化
合物と同定された。1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ7.6（1H,s）,7.6（1H,d）,
7.1−7.3（3H,m）,4.2（3H,s）ppm。
実施例 22 化合物の混合物からの、単離された３−（α−ヒドロ
キシ）メチレンベンゾフラン−２（3H）−オンを経て
の、３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オンの回収。
水（200g）中に懸濁させた化合物の混合物中に含有さ
れている３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−
２（3H）−オン（1.1g,0.007モル）に、47％水酸化ナト
リウム水溶液（0.56g,0.007モル）を添加した。反応混
合物を周囲温度で３時間攪拌しついで濾過した。濾液を
36％塩酸でpH約４に酸性化しついで固体生成物を濾過
し、60℃で乾燥した。固体生成物（0.8g）を少量の98％
硫酸を含有するメタノール中で還流下、４時間加熱し
た。溶剤を減圧下、40℃で蒸留して標題化合物（0.9g）
を固体（pmt（メタノールからの結晶）＝102−103℃）
として得た。1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ7.6（1H,s）,7.6（1H,d）,
7.1−7.3,（3H,m）,4.2（3H,s）ppm。
実施例 23 化合物の混合物からの、単離された３−（α−ヒドロ
キシ）メチレンベンゾフラン−２（3H）−オンのナトリ
ウム塩を経ての、３−（α−メトキシ）メチレンベンゾ
フラン−２（3H）−オンの回収。
キシレン（20g）中の化合物の混合物中に含有されて
いる３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オンに、47％水酸化ナトリウム水溶液（8.5g,
0.1モル）を添加した。反応混合物を周囲温度で24時間
攪拌しついで生成物を濾過により捕集した。固体生成物
を水（10g）及びキシレン（8g）で洗浄しついで乾燥し
た。生成物（10g）を水（50g）に懸濁させついで36％塩
酸でpH約１に酸性化した。固体生成物を濾過により捕集
しついで乾燥した。生成物（7.5g）を少量の98％硫酸を
含有するメタノール（40g）中で還流下、８時間加熱し
た。溶剤を減圧下で蒸留して標題化合物を得た。（pmt
（メタノールからの結晶）＝102−103℃）。1 H NMR（CDCl3,250MHz）：δ7.6（1H,s）,7.6（1H,s）,
7.1−7.3（3H,m）,4.2（3H,s）ppm。
実施例 24 ３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3
H）−オンからの、３−（α−ヒドロキシ）メチレンベ
ンゾフラン−２（3H）−オンのカルシウム塩の調製。
３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン−２（3
H）−オン（3.5g,0.02モル）を水（750g）中の酸化カル
シウム（1.12g,0.02モル）に添加した。反応混合物を周
囲温度で３時間攪拌しついで生成物を濾過により捕集し
た。固体を水（25g）で洗浄しついで50℃で乾燥して標
題化合物（3.3g,mpt＝270℃（分解））を得た。1 H NMR（DMSO 250MHz）：δ9.2（1H,s）,7.5（1H,d）,
6.7−7.0（3H,m）ppm。
実施例 25 ３−（α−ヒドロキシ）メチレンベンゾフラン−２
（3H）−オンの、そのカルシウム塩からの調製 水（25g）中の３−（α−ヒドロキシ）メチレンベン
ゾフラン−２（3H）−オンのカルシウム塩（3g,0.015モ
ル）の懸濁液に、36％塩酸（2.0g）を添加した。反応混
合物を周囲温度で２時間攪拌しついで固体を濾過により
捕集した。固体を水（10g）で洗浄しついで50℃で乾燥
して標題化合物（2.3g,mpt＝169−171℃）を得た。1 H NMR（DMSO 250MHz）：δ8.1（1H,s）,7.6（1H,d）,
7.1−7.3（3H,m）ppm。
実施例 26 本実施例はZ1が塩素である式（Ｖ）の化合物の製造を
例示する。
Z1が塩素である式（Ｖ）の化合物（1.08g）とZ1が塩
素である式（IV）の化合物（5.68g）とを含有するトル
エン溶液をｐ−トルエンスルホン酸（0.285g）で処理し
た。混合物を130−220mmHgの真空下、85〜90℃で５時間
加熱して、反応中の生成したメタノールを蒸留した。つ
いでトルエンを15mmHgの真空下、80℃で蒸留して、生成
物を得た；この生成物を既知の標準試料に対する液体ク
ロマトグラフィーにより分析した結果、標題化合物（6.
23g）を含有することが示された。
Ｗが（CH3O）2CH.CHCO2CH3（Ａ）又はCH3O.CH＝CCO2C
H3（Ｂ）であり;Xが酸素であり、R1,R2,R3及びR4が全て
水素であり、Z1が塩素である式（Ｉ）の化合物の調製を
表１に示す。製造条件及びその結果も表１に示す。
表１においては下記の略語を使用した： gc ＝ガスクロマトグラフィー NaOMe＝ナトリウムメトキシド DCP ＝4,6−ジクロルピリミジン FUR ＝３−（α−メトキシ）メチレンベンゾフラン
−２（3H）−オン MeOH ＝メタノール MeAc ＝酢酸メチル Xyl ＝キシレン Tol ＝トルエン MeBut＝酪酸メチル TButE＝tert−ブチルエーテル CCl4 ＝四塩化炭素 DEM ＝ジエトキシメタン MIBK ＝メチルイソブチルケトン THF ＝テトラヒドロフラン DEE ＝ジエチルエーテル ACN ＝アセトニトリル Pry ＝ピリジン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９１１０５９２．４ (32)優先日 平成３年５月16日(1991．5．16) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１１２８３３．０ (32)優先日 平成３年６月14日(1991．6．14) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１１２８３２．２ (32)優先日 平成３年６月14日(1991．6．14) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１１３９１４．７ (32)優先日 平成３年６月27日(1991．6．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９１１３９１１．３ (32)優先日 平成３年６月27日(1991．6．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 デボース，ガレス，アンドリユー イギリス国．ランカシヤー・ビイエル ０・９ジエイイー．ラムスボトム．ボル トン・ストリート．188．ヘスト・バン ク内 (72)発明者 ウイルキンソン，ポール イギリス国．マンチエスター・エム９・ ３キユキユ．ブラツクレー．ヒートン・ パーク・ロード．121 (72)発明者 コツクス，ブライアン・ジヨフレー イギリス国．チエシヤー・エスケイ12・ １エヌダブリユ．ポニイトン．クランバ ー・ロード．72 (72)発明者 フイールデン，ジヤン，マイケル イギリス国．バリー・ビイエル８・２テ イエス．ロウアークロフト．アシユイン グトン・ドライブ．19 (56)参考文献 特開 平２−264765（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−220178（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ；91：4692 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/34 C07D 307/83 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）式（II）： （式中のR1、R2、R3及びR4は後記の意義を有する）の化
    合物と、式ROCH3（式中のＲは金属である）の化合物と
    を反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）： （式中のZ1及びZ2はハロゲン原子である）の化合物とを
    反応させることを特徴とする、式（Ｉ）： （式中のＷは（CH3O）2CH.CHCO2CH3又はCH3O.CH＝CCO2C
    H3であり;Z1はハロゲン原子であり;R1、R2、R3及びR4は
    全て水素である）の化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】式（Ｘ）： の化合物と、一般式（III）： （式中のZ1は後記の意義を有し、Z2はハロゲン原子であ
    る）の化合物とを、メトキシドアニオン及び場合により
    他の適当な塩基の存在下で反応させることを特徴とす
    る、一般式（IV）： （式中のZ1はハロゲン原子である）の化合物の製造方
    法。
  3. 【請求項３】（ａ）式（Ｘ）： の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属である）の化合
    物及び場合により他の適当な塩基とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）： （式中のZ1は後記の意義を有し、Z2はハロゲン原子であ
    る）の化合物とを反応させること、及び、反応をメタノ
    ールの存在下で行うことを特徴とする、一般式（IV）： （式中のZ1はハロゲン原子である）の化合物の製造方
    法。
  4. 【請求項４】（ａ）式（Ｘ）： の化合物と、式ROCH3（式中のＲは金属である）の化合
    物及び場合により他の適当な塩基とを反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と一般式（III）： （式中のZ1は後記の意義を有し、Z2はハロゲン原子であ
    る）の化合物とを反応させることを特徴とする、一般式
    （Ｖ）： （式中のZ1はハロゲン原子である）の化合物の製造方
    法。
  5. 【請求項５】（ａ）式（II）： （式中のR1、R2、R3及びR4は後記の意義を有する）の化
    合物と、式ROCH3（式中のＲは金属である）の化合物と
    を反応させ；ついで （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）： （式中のZ1及びZ2はハロゲン原子である）の化合物とを
    反応させること及び工程（ｂ）をメタノールの存在下で
    行うことを特徴とする、式（Ｉ）： （式中のＷは（CH3O）2CH.CHCO2CH3又はCH3O.CH＝CCO2C
    H3であり;Z1はハロゲン原子であり;R1、R2、R3及びR4は
    全て水素である）の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】（ａ）式（II）の化合物と、式ROCH3の化
    合物とを反応させ； （ｂ）（ａ）の生成物と式（III）の化合物とを反応さ
    せ； （ｃ）（ｂ）からの生成物の混合物中の、Ｗが（CH3O）
    2CH.CHCO2CH3である式（Ｉ）の化合物からメタノールを
    除去し；ついで （ｄ）（ｃ）の生成物と、式（VII）： （式中のＺ及びＹは後記の意義を有する）の化合物とを
    反応させることを特徴とする、式（VI）： （式中のR1、R2、R3及びR4は請求の範囲１に記載の意義
    を有し、Ｙ及びＺは、各々、水素、ハロゲン、シアノ、
    C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C
    1-4ハロアルコキシ、CSNH2、CONH2又はニトロである）
    の化合物及びその立体異性体の製造方法。
  7. 【請求項７】工程（ａ）及び（ｂ）をメタノールの存在
    下で行う、請求の範囲１又は６に記載の方法。
  8. 【請求項８】（ａ）式（XIV）： （式中のR1、R2、R3及びR4は請求の範囲１に記載の意義
    を有する）の化合物と、オルトギ酸トリメチルとを反応
    させ； （ｂ）（ａ）の生成物と、式ROCH3（式中のＲは金属で
    ある）の化合物とを反応させ；ついで （ｃ）（ｂ）の生成物と式（III）の化合物とを反応さ
    せることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】工程（ｂ）及び（ｃ）をメタノールの存在
    下で行う、請求の範囲８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】式（XIV）： （式中のR1、R2、R3及びR4は後記の意義を有する）の化
    合物と、オルトギ酸トリメチルとを反応させることを特
    徴とする、式（II）： （式中のR1、R2、R3及びR4は全て水素である）の化合物
    の製造方法。
  11. 【請求項１１】α）式（Ｘ）の化合物と式（IV）のアセ
    タールと式（Ｖ）のアクリレートとからなる混合物を塩
    基の水溶液と接触させて、式（XI）： （式中のＭはアルカリ金属又はアルカリ土金属であり、
    ｎは１又は２である）の化合物を製造し； β）工程（α）の生成物を酸と接触させて、式（XI
    I）： の化合物を製造し；ついで γ）工程（β）の生成物とメタノールとを強酸の存在下
    で反応させ；そして、工程（α）又は工程（β）におい
    て式（XI）又は式（XII）の化合物を分離することを特
    徴とする、式（Ｘ）の化合物と式（IV）のアセタールと
    式（Ｖ）のアクリレートとからなる混合物から、式
    （Ｘ）： の化合物を実質的に純粋な形で得る方法。
  12. 【請求項１２】式（XIII）： の化合物とアルカリ金属アルコキシドとギ酸アルキルと
    をテトラヒドロフラン中で適当な温度で反応させること
    を特徴とする、式（XI）： （式中のＭはアルカリ金属又はアルカリ土金属であり、
    ｎは１又は２である）の化合物及びその立体異性体の製
    造方法。
  13. 【請求項１３】ａ）式（XIII）： の化合物とアルカリ金属アルコキシドとギ酸アルキルと
    をテトラヒドロフラン中で適当な温度で反応させ；つい
    で ｂ）かく得られた生成物を適当な酸と接触させることを
    特徴とする、一般式（XII）： の化合物及びその立体異性体の製造方法。
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