HU213186B - Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU213186B
HU213186B HU9301296A HU129693A HU213186B HU 213186 B HU213186 B HU 213186B HU 9301296 A HU9301296 A HU 9301296A HU 129693 A HU129693 A HU 129693A HU 213186 B HU213186 B HU 213186B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
reacting
compounds
mixture
Prior art date
Application number
HU9301296A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70593A (en
HU9301296D0 (en
Inventor
Brian Geoffrey Cox
Gareth Andrew Deboos
Jan Michael Fielden
John David Jones
Paul Wilkinson
Chemical Industries P Imperial
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27562839&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU213186(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909024960A external-priority patent/GB9024960D0/en
Priority claimed from GB909024992A external-priority patent/GB9024992D0/en
Priority claimed from GB919110592A external-priority patent/GB9110592D0/en
Priority claimed from GB919112832A external-priority patent/GB9112832D0/en
Priority claimed from GB919112833A external-priority patent/GB9112833D0/en
Priority claimed from GB919113914A external-priority patent/GB9113914D0/en
Priority claimed from GB919113911A external-priority patent/GB9113911D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU9301296D0 publication Critical patent/HU9301296D0/hu
Publication of HUT70593A publication Critical patent/HUT70593A/hu
Publication of HU213186B publication Critical patent/HU213186B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7

Description

W (CH3O)2 CH-CHCO2CH3 vagy csoportot jelent, és Z1 halogénatomot jelent -, oly módon, hogy (II) képletű vegyületet ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatnak - a képletben R fématomot jelent -, majd a kapott terméket (III) általános képletű vegyülettel reagáltatják - a képletben Z1 és Z2 halogénatomot jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti szintézisben felhasználható benzofuranon-származékok előállítására.
(I)
CH.OCB, (Π) (ΠΙ)
A leírás terjedelme: 22 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 213 186 Β
A találmány tárgya eljárás fungicid vegyületek előállításához közbenső termékekként felhasználható fenoxipirimidin-vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az említett eljárásban közbenső termékekként felhasználható 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuranonok előállítására. A találmány értelmében továbbá lényegében tiszta 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran2(3H)-ont állítunk elő 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-ont és egyéb vegyületeket és gyártásközi közbenső termékeket tartalmazó keverékekből. Végül a találmány tárgyát képezi a 3-formil-benzofuran2(3H)-on előállítási eljárása.
Ismert, hogy a 3-(ot-metoxi-metilén)-benzofuran2(3H)-on 3-formil-benzofuran-2(3H)-on metilezésével állítható elő. Metilezőszerként diazometánt vagy metanolos kénsavoldatot használnak [J. A. Elix és B. A. Ferguson: Australian Journal of Chemistry 26 (5), 1079-1091 (1973)].
A benzofuran-2(3H)-on formilezésére már végeztek kísérleteket, ezek azonban eredménytelenek voltak [A. D. Hármon és C. R. Hutchinson: Journal of Organic Chemistry 40 (24), 3474-3480 (1975)].
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
I I
W (CH3O)2 CH-CHCQ>CHa vagy CH3O-CH=CCO2CH3 csoportot jelent, és Z1 halogénatomot jelentoly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R fématomot jelent -, majd (b) az (a) lépésben kapott termékeket (ΙΠ) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben Z1 és Z2 halogénatomot jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z1 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent -, oly módon, hogy a (Π) képletű vegyületet metoxid-anion és adott esetben egy további bázis jelenlétében (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 jelentése a fenti és Z2 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent.
A (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben Z1 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent - a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy (a) a (II) képletű vegyületet ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent - és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 jelentése a fenti és Z2 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent -, és a felsorolt reakciókat metanol jelenlétében végezzük.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z1 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent -, oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent - és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket (III) általános képletű'vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z! jelentése a fenti és Z2 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben W és Z1 jelentése a fenti - oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R fématomot jelent -, majd (b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy a (Π) képletű vegyület és egy ROCH3 általános képletű vegyület - az utóbbi képletben R fématomot jelent reakciójával kapott terméket (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy a (II) képletű vegyület és metoxid-anion (előnyösen ROCH3 általános képletű vegyületből - a képletben R fématomot jelent - származó metoxid-anion) metanol jelenlétében végrehajtott reakciójával kapott terméket metanol jelenlétében (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint acetál-származék azaz W helyén
I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 csoportot tartalmazó vegyület - és akrilát-származék - azaz W helyén
I (CH3O)CH=CCO2CH3 csoportot tartalmazó vegyület - keveréke formájában kapjuk. A termék-keverékben az acetál- és akrilát-vegyület aránya több tényezőtől, köztük a felhasznált oldószer jellegétől függően változik. (A felhasználható oldószerek egyes képviselőit és a jelenlétükben kapott termék-keverék összetételét az 1. táblázatban közöljük). A találmány tárgya tehát továbbá eljárás W helyén
I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 csoportot és W helyén I
CH3OCH-C-CO2CH3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z1 jelentése a fenti - oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R fématomot jelent -, majd (b) az (a) lépésben kapott terméket egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 jelentése a fenti és Z2 halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent -,
HU 213 186 Β mimellett a reakciókat adott esetben metanol jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással a (IV) és (V) általános képletű vegyületek keverékét (IV):(V) = (100:0)(2:98) arányban, jellemzően (IV):(V) = (99:1)-(25:75) arányban, különösen (IV):(V) = (97:3)-(32:68) arányban, például (IV):(V) = (90:10)-(70:30) arányban tartalmazó termékeket állíthatunk elő.
A találmány tárgya tehát továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) és (V) általános képletű vegyületek - a képletekben Z1 jelentése a fenti - (IV):(V) = (100:0)-(2:98) arányú keverékeinek előállítására oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti -, mimellett a reakciókat metanol jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent - és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd (c) az így kapott (IV) általános képletű vegyületből metanolt hasítunk le.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, lényegében tiszta (V) általános képletű vegyületek - a képletben Z1 jelentése a fenti - előállítására oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk metanol jelenlétében, majd (c) a (b) lépésben kapott, (IV) és (V) általános képletű vegyületeket (IV):(V) = (100:0)-(2:98) arányban tartalmazó keverékben lévő (IV) általános képletű vegyületből metanolt hasítunk le.
A találmány tárgya továbbá eljárás (VI) általános képletű vegyületek és sztereoizomerjeik előállítására - a képletben Y és Z egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoportot jelent -, oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és
1. (c) a (b) lépésben kapott termék-keverékben lévő, W helyén (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből metanolt hasítunk le, majd (d) a'(c) lépésben kapott terméket egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Y és Z jelentése a fenti -; vagy
2. (c) a (b) lépésben kapott terméket egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Y és Z jelentése a fenti -, majd (d) (i) a kapott (VI) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy (ii) a (c) lépésben kapott termék-keverékben lévő (VIII) általános képletű vegyületből - a képletben Y és Z jelentése a fenti - metanolt hasítunk le, vagy (iii) a (c) lépésben kapott termék-keverékből elkülönítjük a (VILI) általános képletű vegyületet, és ebből metanolt hasítunk le; vagy
3. (c) a (b) lépésben kapott termék-keverékből elkülönítjük a W helyén
I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 csoportot és a W helyén
I
CH3O-CH=CH-CO2CH3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, és
I (d) (i) a W helyén CH3O-CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Y és Z jelentése a fenti -, vagy
I (ii) a W helyén (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a képződött termékből metanolt hasítunk le, vagy
I (iii) a W helyén (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből metanolt hasítunk le, és az így kapott terméket egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Y és Z jelentése a fenti.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoport, oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd (c) egy (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-származékkal reagáltatunk - a képletben Z és Y jelentése a fenti.
HU 213 186 Β
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoport, oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk, és a reakciót metanol jelenlétében végezzük;
(b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd (c) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z és Y jelentése a fenti.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Zés Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoport, oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) és (V) általános képletű vegyületek (IV);(V) = (100:0)-(2:98) arányú keverékévé alakítjuk, és (c) a (b) lépésben kapott keveréket bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1—4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoport, oly módon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk;
(c) a kapott (IV) általános képletű vegyületből metanolt hasítunk le, majd (d) az így kapott (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoport, oly mó<jon, hogy (a) a (II) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) és (V) általános képletű vegyületek (IV):(V) = (100:0)-(2:98) arányú keverékévé alakítjuk;
(c) a kapott keverékben lévő (IV) általános képletű vegyületből metanolt lehasítva a keveréket lényegében tiszta (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, és (d) a kapott (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy (1) (a) a (XIII) képletű vegyületet ortohangyasavtrimetil-észterrel reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket egy ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R fématomot jelent -, és (c) a (b) lépésben kapott terméket egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; vagy (2) (a) a (ΧΠΙ) képletű vegyületet egy karbonsav(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket egy ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R fématomot jelent -, és (c) a (b) lépésben kapott terméket egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; vagy (3) (a) a (IX) képletű vegyületet ciklizáljuk, és a kapott terméket ortohangyasav-trimetil-észterrel vagy egy karbonsav-(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk;
(b) az (a) lépésben kapott terméket egy ROCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R fématomot jelent -, és (c) a (b) lépésben kapott terméket egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás (VI) általános képletű vegyületek és sztereoizomerjeik előállítására a képletben
Z és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoport oly módon, hogy (1) a következő eljárások valamelyikével (Π) képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjeit állítjuk elő:
(i) a (ΧΙΠ) képletű vegyületet - előnyösen aktiválószer, például egy savanhidrid jelenlétében - ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk, vagy (ii) a (XVII) képletű vegyületet megfelelő hőmérsékleten egy savanhidriddel és ortohangyasav-trimetilészterrel reagáltatjuk, vagy (iii) a (XVII) képletű vegyületet ciklizáljuk, és a kapott terméket - előnyösen aktiválószer, például egy
HU 213 186 Β savanhidrid jelenlétében - ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk, vagy (iv) a (ΧΙΠ) és (XVII) képletű vegyületek keverékét egy savanhidriddel és ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk, vagy (v) a (XIII) képletű vegyületet egy karbonsav-(dimetoxi-metil)-észterrel, például ecetsav-(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk;
(2) (a) a (II) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk, és (b) a (2) (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatva (IV) és (V) általános képletű vegyületet (IV):(V) = (100:0)-(2:98) arányban tartalmazó keverékké alakítjuk, majd (3) (a) a (IV) és (V) általános képletű vegyületek keverékében lévő (IV) általános képletű vegyületből metanolt hasítunk le, és (b) az így kapott, lényegében tiszta (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatva - a képletben Z és Y jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy (4) a (IV) és (V) általános képletű vegyületek keverékét vagy egy (IV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatva - a képletben Z és Y jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás (VI) általános képletű vegyületek és sztereoizomerjeik előállítására a képletben Z és Y jelentése a fenti - oly módon, hogy (1) a következő eljárások valamelyikével (Π) képletű vegyületet vagy annak sztereoizomerjeit állítjuk elő:
(1) a (XIII) képletű vegyületet - előnyösen aktiválószer, például egy savanhidrid jelenlétében - ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk, vagy (ii) a (XVII) képletű vegyületet megfelelő hőmérsékleten egy savanhidriddel és ortohangyasav-trimetilészterrel reagáltatjuk, vagy (iii) a (XVII) képletű vegyületet ciklizáljuk, és a kapott terméket - előnyösen aktiválószer, például egy savanhidrid jelenlétében - ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk, vagy (iv) a (ΧΙΠ) és (XVII) képletű vegyületek keverékét egy savanhidriddel és ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk, vagy (v) a (ΧΙΠ) képletű vegyületet egy karbonsav-(dimetoxi-metil)-észterrel, például ecetsav-(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk;
(2) (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent - és adott esetben egy további bázissal reagáltatjuk, és (b) a kapott terméket egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti - reagáltatva (V) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd (3) a kapott (V) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z és Y jelentése a fenti.
Az előzőekben felsorolt összes eljárás során a (Π) képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület mólarányát előnyösen (2:1)-(1:1), célszerűen (1,5:1)(1:1) értéken tartjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű vegyület előállítására oly módon, hogy (i) a (XIII) képletű vegyületet ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk; vagy (ii) (a) a (EX) képletű vegyületet ciklizáljuk, és (b) a kapott terméket ortohangyasav-trimetil-észterrel vagy egy karbonsav-(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk; vagy (iii) a (IX) képletű vegyületet megfelelő hőmérsékleten egy savanhidriddel és ortohangyasav-trimetilészterrel reagáltatjuk; vagy (iv) a (ΧΠΙ) képletű vegyületet egy karbonsav-(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű 3(a-metoxi-metilén)-benzofuranon-származék és sztereoizomerjei előállítására oly módon, hogy a (ΧΙΠ) képletű vegyületet ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen aktiválószer, például egy savanhidrid jelenlétében végezzük.
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű vegyület előállítására oly módon, hogy (a) a (IX) képletű vegyületet ciklizáljuk, és (b) az így kapott terméket ortohangyasav-trimetilészterrel reagáltatjuk.
A (b) lépést előnyösen aktiválószer, például egy savanhidrid jelenlétében végezzük.
Oltalmi igényünk az (a) és (b) lépések önmagukban, valamint kombinációban való végrehajtására egyaránt kiterjed.
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű vegyület előállítására oly módon, hogy a (IX) és (ΧΙΠ) képletű vegyületek keverékét megfelelő hőmérsékleten ortohangyasav-trimetil-észterrel és egy savanhidriddel reagáltatjuk.
A találmány tárgya végül eljárás (II) képletű vegyület előállítására oly módon, hogy a (IX) képletű vegyületet megfelelő hőmérsékleten egy savanhidriddel és ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk.
Az ROCH3 általános képletű vegyületeket - a képletben R fématomot, előnyösen alkálifématomot, például nátrium- vagy káliumatomot jelent - metoxid-anion forrásként használjuk. ROCH3 általános képletű vegyületként például nátrium-metoxidot használhatunk.
A metoxid anion képlete CH3O. Ezt az aniont előnyösen alkálifém-kation, például nátriumion semlegesítheti.
A (VI) általános képletű vegyületekben Z és Y egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatomot, fluoratomot, cianocsoportot, nitrocsoportot vagy -CSNH2 vagy -CONH2 csoportot jelenthet.
Az alkilcsoportok (amelyek adott esetben alkoxi-, halogénezett alkil- és halogénezett alkoxi-csoportok részét képezik) egyenes és elágazó láncú csoportok egyaránt lehetnek, amelyek közül példaként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil- és terc-butil-csoportot említjük meg.
HU 213 186 Β
A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk. A halogénatom előnyösen klóratom lehet.
Az acilcsoportok karbonsavakból levezethető acilcsoportok lehetnek, amelyek közül az 1-6 szénatomos alkanoilcsoportokat (így az acetilcsoportot), valamint a benzolgyűrűn adott esetben halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó benzoilcsoportot említjük meg.
I
A W helyén CH3O-CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, valamint a (II), (V), (VI), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek két geometriai izomer, azaz (E)- és (Z)-izomer formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárások főként a megfelelő (E)-izomereket szolgáltatják.
Amennyiben egy reakciót metanol jelenlétében végzünk, a metanolt előnyösen 0,5-8 ekvivalens, célszerűen 0,5-6 ekvivalens, például 1—4 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A találmány szerint előállítható vegyületek előnyös képviselője a (Π) képletű vegyület.
A találmány szerinti eljárásokat összefoglalóan az
I. reakcióvázlaton szemléltetjük. Az I. reakcióvázlaton feltüntetett képletekben W, Z, Z1, Z2 és Y jelentése a fenti.
A (II) képletű vegyületet a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) képletű vegyületet megfelelő oldószerben (például a reagensként felhasznált ortohangyasav-trimetil-észterben vagy közömbös oldószerben, például szénhidrogén oldószerben, így toluolban), megfelelő nyomáson (előnyösen 0,101— 5,05-105 Pa nyomáson, rendszerint légköri nyomáson) és megfelelő hőmérsékleten (előnyösen 20-180 °C-on, célszerűen 90-130 °C-on, például 95-110 °C-on) ortohangyasav-trimetil-észterrel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen savanhidrid, célszerűen egy alkánkarbonsav-anhidrid, például ecetsavanhidrid vagy izovajsavanhidrid jelenlétében végezzük. Ebben az esetben reakcióközegként például a savanhidridet, az ortohangyasav-trimetil-észter reagenst, a savanhidrid és a reagens keverékét és/vagy közömbös oldószert, például szénhidrogén oldószert, így toluolt alkalmazhatunk.
A (II) képletű vegyületet a találmány értelmében egy kétlépéses eljárással is előállíthatjuk. Az első lépésben a (IX) képletű vegyületet ciklizáljuk. A ciklizálást célszerűen úgy végezzük, hogy a (IX) képletű vegyületet melegítjük. A reakciót előnyösen egy további sav (például jégecet) jelenlétében végezzük; a további savat célszerűen katalitikus mennyiségben használjuk. A reakciót adott esetben megfelelően magas forráspontú közömbös oldószer, például egy szénhidrogén oldószer, így toluol vagy xilol jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete előnyösen 20-250 °C, célszerűen 50-200 ’C, például 90-150 °C lehet. A reakciót 1,03-104—50,65-105 nyomáson, előnyösen légköri nyomáson vagy a rendszer autogén nyomásán hajtjuk végre. Ha a ciklizációt oldószeres közegben végezzük, a reakciót előnyösen a felhasznált oldószer (vagy az oldószer/víz azeotrop elegy) forráspontján hajtjuk végre. A ciklizáció során képződő vizet előnyösen eltávolítjuk a reakcióelegyből.
A második lépésben a (IX) képletű vegyület ciklizálásával kapott terméket ortohangyasav-trimetil-észterrel réagáltatva (II) képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót megfelelő oldószer, például ortohangyasav-trimetil-észter és/vagy egy közömbös oldószer, így egy szénhidrogén oldószer (például toluol) jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete előnyösen 20-180 °C, célszerűen 90-130 ’C, például 95-110 ’C lehet. A reakcióelegyhez az ortohangyasav-trimetil-észteren kívül előnyösen egy savanhidridet, célszerűen egy alkánkarbonsavanhidridet (például ecetsavanhidridet vagy izovaj savanhidridet) is adunk. Ebben az esetben reakcióközegként a savanhidridet vagy a savanhidrid és az ortohangyasav-trimetil-észter reagens elegyét is felhasználhatjuk.
A (IX) képletű vegyület ciklizációjában termékként nagy valószínűséggel a megfelelő (XIII) képletű vegyület képződik. A fenti kétlépéses reakciót egy műveletsorban, a közbenső tennék elkülönítése nélkül is végrehajthatjuk.
A (II) képletű vegyületet a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IX) képletű vegyületet savanhidriddel (előnyösen alkánkarbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy izovajsavanhidriddel) reagáltatjuk. A reakciót adott esetben oldószer jelenlétében végezzük; oldószerként például ecetsavanhidridet, trimetil-ortoformiátot vagy ezek keverékét és/vagy közömbös oldószert, például egy szénhidrogén oldószert, így toluolt vagy xilolt használhatunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 20-250 ’C, célszerűen 50-200 ’C, például 90-150 ’C lehet. A reakciót l,01 104-50,65 1 05 Pa nyomáson, rendszerint légköri nyomáson vagy a rendszer autogén nyomásán végezzük.
A (Π) képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) és (IX) képletű vegyületek keverékét reagáltatjuk ortohangyasav-trimetil-észterrel és egy savanhidriddel, előnyösen egy alkánkarbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel vagy izovajsavanhidriddel. A reakciót adott esetben oldószer jelenlétében végezzük; oldószerként például ecetsavanhidridet, ortohangyasav-trimetil-észtert vagy ezek keverékét, vagy a felsoroljak) és egy közömbös oldószer, például egy szénhidrogén oldószer (így toluol vagy xilol) keverékét használhatjuk. A reakció hőmérséklete előnyösen 20250 ’C, célszerűen. 50-200 ’C, például 90-150 ’C lehet. A reakciót előnyösen 1,01 -104—50,65· 105 Pa nyomáson, rendszerint légköri nyomáson vagy a rendszer autogén nyomásán végezzük.
Megfelelő körülmények között a reakcióban felhasznált savanhidrid (például ecetsavanhidrid) és az ortohangyasav-trimetil-észter egymással reakcióba léphet, és karbonsav-(dimetoxi-metil)-észtert, például ecetsav-(dimetoxi-metil)-észtert képezhet. Ennek megfelelően a (II) képletű vegyületet és sztereoizomerjeit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIII) képletű vegyületet egy karbonsav-(dimetoxi-meti))-észterrel, előnyösen ecetsav-(dimetoxi-metil)-észterrel reagáltatjuk. A reak6
HU 213 186 Β ciót előnyösen 20-180 ’C-on, célszerűen 90-130 ’Con, például 95-100 ’C-on végezzük.
A (Π) képletű vegyület előállítására ismertetett valamennyi eljárást előnyösen olyan berendezésben hajtjuk végre, amely lehetővé teszi az illékony melléktermékek eltávolítását.
A (IX) képletű vegyületet a szakirodalomban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Ugyancsak ismert módszerekkel állíthatjuk elő a (XIII) képletű vegyületet; az utóbbit a (IX) képletű vegyületből is kialakíthatjuk a korábban ismertetett eljárásokkal.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a W helyén
I
CH3O-CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket bázis jelenlétében (VII) általános képletű fenol-származékokkal - a képletben Z és Y jelentése a fenti - reagáltatjuk. Bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat, például nátriumvagy kálium-karbonátot használunk. A reakciót adott esetben megfelelő réztartalmú katalizátor, például rézhalogenid [előnyösen réz(I)-klorid] jelenlétében végezzük. A reakció közegeként előnyösen poláris oldószereket, például Ν,Ν-dimetil-formamidot használhatunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 0-150 ’C, például 40-130 ’C lehet.
I
A W helyén CH3O-CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a W helyén
I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből metanolt hasítunk le. A metanol lehasításának egy előnyös módszere szerint a W helyén
I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket - amelyek adott esetben a megfelelő, W helyén
I
CH3O-CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel képezett keverék formájában állnak rendelkezésre - 60-300 ’C-on hőkezeljük. A reakciót adott esetben katalizátor, előnyösen savas katalizátor jelenlétében végezzük. Ha katalizátorként kálium-hidrogén-szulfátot használunk, a reakció hőmérséklete 100-300 ’C, előnyösen 140-300 ’C (például 160— 250 ’C), különösen előnyösen 140-160 ’C lehet; míg ha katalizátorként p-toluol-szulfonsavat használunk, a reakció előnyös hőmérséklet-tartománya 80-300 ’C, különösen előnyösen 80-160 ’C. A reakciót adott esetben csökkentett nyomáson (előnyösen 1,33 102-66,5 1 02 Pa például 6,65 1O2—39,9 1 02 Pa nyomáson), adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében végezzük.
I
A W helyén (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből - amelyek adott esetben a megfelelő, W helyén
I
CH3O-CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekkel képezett keverékek formájában állnak rendelkezésre - úgy is lehasíthatunk metanolt, hogy a kiindulási anyagot vagy anyagkeveréket előállítása során savasan kezeljük, majd a'kiindulási anyagot vagy anyagkeveréket 100300 ’C-on, előnyösen 140-300 ’C-on (például 160250 ’C-on), különösen előnyösen 140-160 ’C-on hőkezeljük. A hőkezelést adott esetben csökkentett nyomáson, előnyösen 1,33-66,5-102 Pa (például 6,6539,9 102) Pa nyomáson végezzük.
I
A W helyén (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 és CH3OI
CH=C-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keverékét úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet ROCH3 általános képletű vegyülettel (előnyösen nátrium-metoxiddal) és adott esetben egy további bázissal reagáltatunk, majd a képződött terméket egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 és Z2 jelentése a fenti. Mindkét reakciólépést adott esetben metanol jelenlétében végezzük. Reakcióközegként megfelelő oldószereket, például étereket (így tetrahidrofuránt, terc-butil-étert vagy dietil-étert), metil-észtereket (például 2-5 szénatomos alkánkarbonsavak metil-észtereit), aromás szénhidrogéneket (például xilolt vagy toluolt), acetonitrilt, piridint, klórozott szénhidrogéneket (így szén-tetrakloridot), dietoxi-metánt vagy metil-izobutil-ketont használhatunk. A reakció hőmérséklete előnyösen -10 ’C és 100 ’C közötti érték lehet; a reakciót például 0-50 ’C-on végezhetjük. Az egyedi (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel, például kromatografálással különíthetjük el a képződött keverékből.
A (VI) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a W helyén
I I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 és CH3O-CH=CCO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keverékét vagy egy W helyén
I (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű fenol-vegyülettel reagáltatunk - a képletben Z és Y jelentése a fenti. Bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot használunk. A reakciót adott esetben réztartalmú katalizátor, például réz-halogenid, előnyösen réz(I)-klorid jelenlétében végezzük. A reakció közegeként előnyösen poláris oldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamidot használunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 0-150 ’C, például 40-130 ’C lehet.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként a (II) képletű vegyületet használjuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyben még visszamaradhat kevés reagálatlan (II) képletű vegyület. Szükség van ennek a reagálatlan kiindulási anyagnak az elkülönítésére annak érdekében, hogy azt további reakciókban felhasználhassuk.
HU 213 186 Β
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű vegyület lényegében tiszta állapotban való elkülönítésére a (II) képletű vegyületet, egy acetál-vegyületet és egy akrilát-vegyületet tartalmazó elegyekből. A találmány értelmében a következőképpen járunk el:
(a) a kiindulási elegyet egy bázis vizes oldatával hozzuk érintkezésbe, és így (XI) általános képletű vegyületet alakítunk ki az elegyben - a képletben M alkálifém- vagy alkáliföldfém-atomot jelent és n értéke 1 vagy 2 (β) az (a) lépésben kapott terméket savval kezelve (XII) képletű vegyületet alakítunk ki, és (γ) a (β) lépésben kapott terméket erős sav jelenlétében metanollal reagáltatjuk;
mimellett az (a) vagy (β) lépés után a képződött (XI) vagy (XII) képletű vegyületet elkülönítjük.
A találmány tárgyát képezi továbbá a (XI) általános képletű vegyületek előállítási eljárása - a képletben M alkálifématomot (előnyösen nátrium- vagy káliumatomot) vagy alkáliföldfém-atomot (előnyösen kalciumvagy magnéziumatomot) jelent, és n értéke az M fématom vegyértékétől függően 1 vagy 2.
A találmány tárgya továbbá eljárás (II) képletű vegyület lényegében tiszta állapotban való elkülönítésére a (II) képletű vegyületet, egy acetált és egy akrilátot tartalmazó elegyekből oly módon, hogy (a) a kiindulási elegyet egy alkálifém-hidroxid vagy egy alkáliföldfém-hidroxid vizes oldatával érintkezésbe hozva (XI) általános képletű vegyületet alakítunk ki - a képletben M alkálifématomot (például nátrium- vagy káliumatomot, előnyösen nátriumatomot) vagy alkáliföldfém-atomot (például kalciumatomot) jelent és n értéke 1 vagy 2 (β) az (a) lépésben kapott terméket savval kezelve (XII) képletű vegyületet alakítunk ki; és (γ) a (β) lépésben kapott terméket erős ásványi sav jelenlétében metanollal reagáltatjuk; mimellett az (a) vagy (β) lépés után a képződött (XI) vagy (XII) képletű vegyületet elkülönítjük.
Az (a) lépésben bázisként alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidroxidokat (például kalcium-karbonátot vagy -hidroxidot) is felhasználhatunk, előnyösen azonban alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) alkalmazunk.
A (β) lépésben savként szerves savakat (például ecetsavat) is felhasználhatunk, azonban előnyösen ásványi savakat (például sósavat vagy kénsavat) alkalmazunk.
A (γ) lépésben erős savként előnyösen erős ásványi savat, például kénsavat vagy sósavat használunk.
NMR spektrumaik adatai alapján a (XI) és (ΧΠ) képletű vegyületek elsődlegesen enolos formában képződnek.
A fentiekben ismertetett eljárást különösen előnyösen alkalmazhatjuk (II) képletű vegyület lényegében tiszta állapotban való elkülönítésére a (II) képletű vegyületet és acetál-vegyületet - elsősorban (XVI) általános képletű acetál-vegyületeket, különösen (TV) képletű acetál-vegyületet - és/vagy akrilát-vegyületeket elsősorban (XV) általános képletű akrilát-vegyületeket, különösen (V) képletű akrilát-vegyületet - tartalmazó elegyekből.
A (XVI) általános képletű acetál-vegyületekben és a (XV) általános képletű akrilát-vegyületekben R5 gyűrűs csoportot, éspedig arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), benzilcsoportot vagy heteroarilcsoportot (előnyösen piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy triazinilcsoportot) jelent, amelyekhez adott esetben egy vagy több szubsztituens, éspedig halogénatom (előnyösen klór-, fluor- vagy brómatom), hidroxilcsoport, -S(O)nR6 általános képletű csoport (ahol n értéke 0, 1 vagy 2, R6 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent), vagy a gyűrűn adott esetben halogén- (elsősorban klór- vagy fluor-), ciano-,
1-4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitro-szubsztituenst hordozó benzil-, fenoxi- vagy piridinil-oxiszubsztituens kapcsolódhat.
A „lényegében tiszta (II) képletű vegyület” megjelölésen 85%-osnál nagyobb tisztaságú (II) képletű vegyületet értünk.
Az előzőekben ismertetett eljárást a II. reakcióvázlaton szemléltetjük. A II. reakcióvázlaton bemutatott képletekben M és n jelentése a fenti.
A (XI) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) képletű vegyületet tartalmazó keveréket oldószer (például víz vagy közömbös szénhidrogén oldószer, így xilol) jelenlétében egy bázis (például nátriumhidroxid) vizes oldatával hozzuk érintkezésbe. A kezelést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (XII) képletű vegyület előállítása során a (XI) általános képletű vegyületeket savval kezeljük. Savként szerves savakat (például ecetsavat) is felhasználhatunk, előnyösebb azonban ásványi savakat (például sósavat) felhasználnunk. A kezelést megfelelő oldószer, például víz jelenlétében végezzük; a kezelés hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet lehet.
A (Π) képletű vegyület előállítása során a (ΧΠ) képletű vegyületet megfelelő oldószerben (például metanolban), sav (előnyösen erős ásványi sav, például kénsav vagy sósav) jelenlétében metanollal reagáltatjuk.
A (II) képletű vegyület lényegében tiszta állapotban · való elkülönítése során a (II) képletű vegyületet vízben szuszpendálva tartalmazó keverékhez vizes lúgoldatot (előnyösen vizes nátrium-hidroxid oldatot) adunk, a kapott elegyet keverjük, majd szűrjük. Ezután a szűrlethez savat (előnyösen sósavat) adunk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és kívánt esetben szárítjuk. Ezután a szilárd anyagot metanol és erős sav (például kénsav) elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer lepárlása után a (II) képletű vegyületet lényegében tiszta állapotban kapjuk. Kívánt esetben a terméket kristályosítással (például metanolból végzett kristályosítással) tovább tisztíthatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás (XI) általános képletű vegyületek - a képletben M alkálifématomot
HU 213 186 Β jelent és n értéke 1 - előállítására oly módon, hogy a (ΧΠΙ) képletű vegyületet tetrahidrofuránban, megfelelő hőmérsékleten (előnyösen -20 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, például 0-30 ’C-on) egy alkálifém-alkoxiddal és egy alkil-formiáttal reagáltatjuk. A reakció során a (XI) általános képletű vegyületeket adott esetben sztereoizomerjeik formájában kapjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás a (XII) képletű vegyület és sztereoizomerjei előállítására oly módon, hogy
a) a (XIII) képletű vegyületet tetrahidrofuránban, megfelelő hőmérsékleten (előnyösen -20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, például 0-30 ’C-on) egy alkálifém-alkoxiddal és egy alkil-formiáttal reagáltatjuk, és
b) a képződött terméket savval kezeljük.
Az alkálifém-alkoxid előnyösen nátrium-alkoxid lehet, azonban kálium-alkoxidot is felhasználhatunk.
Az alkálifém-alkoxidokban és az alkil-formiátokban szereplő alkilcsoport egyenes és elágazó láncú csoport egyaránt lehet, és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhat. Az alkilcsoportok közül példaként a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és terc-butilcsoportot említjük meg.
A (XII) képletű vegyületet általában úgy állítjuk elő, hogy egy alkálifém-alkoxid (előnyösen nátriummetoxid) és tetrahidrofurán elegyéhez benzofurán2(3H)-ont adunk, majd az elegyhez hozzáadjuk az alkil-formiát (előnyösen metil-formiát) tetrahidrofurános oldatát. Megfelelő idő elteltével a reakcióelegyet vízhez adjuk, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk, és szerves oldószerrel (például diklór-metánnal) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, végül a szerves oldószert lepároljuk. Maradékként a nyers (XII) képletű vegyületet kapjuk.
Megjegyezzük, hogy a (IX), illetve (XVII) képletű vegyületek ciklizálására a korábbiakban ismertetett módszereken kívül a rokonszerkezetű vegyületek ciklizálására alkalmas más ismert megoldások is alkalmasak. Ilyen eljárásokat ismertet például a Chem. Pharm. Bull. 33 (4), 1414-1418. (1985), a Bull. Soc. Chim. Francé 1956, 78-93., a J. Org. Chem. 40 (24), 34743480. (1975) és a Chem. Bér. 1909, 834-835. közlemény. Hasonlóan, metanol lehasítására a korábbiakban ismertetett módszereken kívül a rokonszerkezetű vegyületek azonos átalakítására korábban már leírt más módszerek (például a 0 178 826, 0 278 595 és 0 242 081 sz. európai közzétételi iratban ismertetett eljárások) is alkalmasak. Az igénypontsorozatban a ciklizálással, illetve a metanol lehasításával kapcsolatban használt „ismert módon” megjelölésen a leírásban részletesen ismertetett megoldásokon kívül ezeket a rokonszerkezetű vegyületek azonos átalakítására alkalmas, ismert módszereket is értjük.
A találmány szerinti eljárásokat az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A 15. példában a találmány szerintivel analóg eljárást ismertetünk. A példaként ismertetett műveletekben az összes reakciót nitrogénatmoszférában végeztük. A példákban közölt NMR-spektrum-adatok csak a legjellemzőbb vonalak adatait tartalmazzák.
1. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása
10.2 g benzofuran-2(3H)-on, 30 cm3 ecetsavanhidrid és 12,1 g ortohangyasav-trimetil-észter elegyét 12 órán át 100-105 ’C-on keveijük. Ezalatt a reakcióelegyből távozó alacsony forráspontú folyékony komponenseket Dean-Stark elválasztó feltétben gyűjtjük össze.
A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 60 ’C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. Barna szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot 100 cm3 diklór-metánban oldjuk, az oldatot kétszer 50 cm3 vízzel mossuk, és 60 ’C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. 13,5 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket azonos reakcióból származó további nyers termékfrakciókkal egyesítjük, metanolban felvesszük, és az elegyet csontszénnel derítjük. Ezután a metanolos oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 10 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük, a kivált anyagot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk, és csökkentett nyomáson 50 ’C-on szántjuk. Törtfehér szilárd anyagot kapunk; op.: 102-103 ’C.
’H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,6 (1H, s), 7,6-7,1 (4H, m), 4,15 (3H, s) ppm; ’3C-NMR-spektrum adatai (CDC13, 62,9 MHz): 169,9,
160,1, 152,0, 128,3, 123,9, 123,0, 122,8, 110,4,
103,9, 63,9 ppm.
Tömegspektrum (molekula-ion m/z): 176.
2. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása más módszerrel
15.2 g o-hidroxi-fenil-ecetsav, 95 cm3 toluol és 5 cm3 jégecet keverékét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a reakcióelegy már nem tartalmaz oldatlan kiindulási anyagot. A forralás ideje alatt a hűtőhöz kapcsolt Dean-Stark feltétben 2,2 ml víz gyűlik össze. A reakcióelegyet lehűtjük, és éjszakán át állni hagyjuk.
A reakcióelegyhez 40 cm3 ecetsavanhidridet adunk, majd a reakcióelegyből lepárolunk 100 cm3 alacsony forráspontú oldószert (főtömegében toluolt). Amaradékot 50 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük, 15,9 g ortohangyasav-trimetil-észtert adunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet 20 órán át 100-105 ’C-on tartjuk. Ekkor a reakcióelegy gázkromatográfiás elemzés szerint a kiindulási anyagnak már csak 5%-át tartalmazza.
A reakcióelegy feldolgozását és a termék tisztítását az 1. példában leírtak szerint végezzük.
3. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása más módszerrel g benzofuran-2(3H)-on, 11,3 g o-hidroxi-fenilecetsav, 60 cm3 ecetsavanhidrid és 23,7 g ortohangya9
HU 213 186 Β sav-trimetil-észter elegyét 14 órán át 100-105 “C-on tartjuk. Ezalatt a reakcióedényhez csatlakoztatott Dean-Stark feltétben kevés illékony anyag válik le. A reakcióelegy elemzése szerint a kiindulási anyag mintegy 5%-a reagálatlanul visszamaradt.
A reakcióelegyet 70 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 28,24 g tömegű nyers terméket azonos reakcióból származó további nyers termékfrakcióval egyesítjük, és metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa (1) általános képletű vegyület előállítása W =
I (CH3O)2CHCHCO2CH3, Z' = Cl)
8.8 g 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,78 g nátrium-metoxidot és 1,6 g metanolt adunk. A reagensek beadagolásakor a reakcióelegy megvörösödik, és exoterm reakció indul be (az elegy 20 ’C-ról 45 °C-ra melegedik). A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, 15 percig keverjük, majd 7,45 g 4,6-diklór-pirimidint adunk hozzá, és a keverést 22 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szüljük, és a szűrőlepényt 50 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és 30 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott narancsvörös, olajos maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz 100 ml vizet adunk. Az elegyet összerázzuk, a vizes fázist tömény vizes sósavoldattal semlegesítjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 50 “C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. 15,66 g viszkózus, zavaros, narancsvörös, olajszerű maradékot kapunk. ’H-NMR-spektrum alapján ez az anyag főtömegében (I) általános képletű vegyületből áll
I (W = (CH3O)2CHCHCO2CH3, Z1 = Cl). ’H-NMR-spektrum adatai (CDC13): 7,7-7,1 (4H, m),
6.9 (IH, s), 5,0 (IH, d), 4,2 (IH, d), 3,55 (3H, s),
3,4 (3H, s), 3,2 (3H, s) ppm.
13C-NMR-spektrum adatai (CDC13): 170,8, 170,4,
162,0, 158,4, 150,2, 130,0, 129,1, 127,3, 126,7,
122,4, 107,9, 104,8, 55,5, 53,6, 52,2, 48,0 ppm.
5. példa (I) általános képletű vegyület [(E)-izomer) előállítása
I (W = CH3O-CH=C-CO2CH3, Z1 = Cl)
A 4. példában leírtak szerint kapott viszkózus, zavaros, narancsvörös olaj kis részletéhez katalitikus mennyiségű kálium-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 30 percig 250 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 60 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
’H-NMR-spektrum adatai (CDC13): 8,6 (IH, s), 7,5 (IH, s), 7,5-7,1 (4H, m), 6,8 (IH, s), 3,7 (3H, s),
3,6 (3H, s) ppm.
I3C-NMR-spektrum adatai (CDC13, 62,9 MHz): 170,6,
167.5, 162,1, 160,9, 155,8, 150,2, 133,1, 129,6,
126.5, 126,3, 122,2, 107,6, 107,3, 62,3, 51,9 ppm.
6. példa (1) általános képletű vegyület [(E)-izomer) előállítása I (W = CH3O-CH=C-CO2CH3, Zl=Cl) más módszerrel ml metil-acetát és 1,6 g metanol elegyében 2,84 g nátrium-metoxidot szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0-5 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz 1 perc alatt, részletekben 8,8 g 3-(ot-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-ont adunk, miközben az elegy hőmérsékletét 20 °C alatti értéken tartjuk. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 7,45 g 4,6-diklór-pirimidint adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 19 órán át 20-25 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet újból 0-5 °C-ra hűtjük, és további 1,0 g nátrium-metoxidot, 0,56 g metanolt és 2,61 g
4,6-diklór-pirimidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten keveijük.
Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrőlepényt kétszer 20 ml metil-acetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és 60 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlást kellően hosszú ideig végezzük ahhoz, hogy az illékony pirimidin-vegyület-maradékok is eltávozzanak. 17,02 g viszkózus, zavaros, vörös olajos maradékot kapunk.
Ezt az olajos anyagot Kugelrohr-készülékben 1 órán át 160 °C hőmérsékleten, 26,6-102 Pa nyomáson tartjuk. Ezután az olajos anyaghoz 0,16 g kálium-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 2 órán át 160 ’Con, 26,6· 102 Pa nyomáson tartjuk. A kapott olajos anyagot lehűtjük, 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 1 ml 36 tömeg%-os vizes sósavoldatot tartalmazó 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 30 ’C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 3 órán át 180 ’C hőmérsékleten, 26,6· 102 Pa nyomáson tartjuk. 12,11 g viszkózus, vörös, kátrányos anyagot kapunk, ami az elemzési adatok szerint nyers cím szerinti vegyület. Ezt az anyagot közvetlenül felhasználjuk a 7. példában ismertetett reakcióhoz.
7. példa (VI) általános képletű vegyület [(E)-izomer] előállítása (Z=H, Y = 2-ciano)
12,11 g, a 6. példa szerint kapott vegyület, 4,15 g
2-ciano-fenol, 6,9 g kálium-karbonát, 0,11 g réz(I)-klorid és 83 cm3 Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 90 percig 120 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a maradékot 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 70 ’C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. 15,87 g nyers terméket kapunk.
Ezt a nyers terméket 16 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, majd az oldatot 0-5 ’C-ra hűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, kétszer 10 ml petroléter10
HU 213 186 Β rei (fp.: 60-80 °C) mossuk, és csökkentett nyomáson, 50 °C-ra felfűtött szántószekrényben szárítjuk. 8,71 g sötétbarna szilárd anyagot kapunk.
’H-NMR-spektrum adatai (CDClj): 8,4 (1H, s), 7,67,8 (2H, m), 7,5 (1H, s), 7,2-7,5 (6H, m), 6,4 (1H, s), 3,7 (3H, s), 3,6 (3H, s) ppm.
8. példa (I) általános képletű vegyület
I [(E)-izomer, Z' = Cl, W = CH3O-CH=C-CO2CH3] előállítása más módszerrel
18,03 g (I) általános képletű vegyületet (Z1 = Cl, W I = (CH3O)2CHCHCO2CH3), amit savas feldolgozást is magában foglaló módszerrel állítottunk elő, Kugelrohrkészülékben 4 órán át 160 °C-on, 13,3102 Pa nyomáson hőkezelünk. 13,82 g cím szerinti vegyületet kapunk igen viszkózus, vörös olaj formájában.
9. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása más módszerrel
7,95 g ortohangyasav-trimetil-észter, 25 cm3 izovajsavanhidrid és 7,6 g o-hidroxi-fenil-ecetsav elegyét 19 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezalatt az alacsony forráspontú folyékony komponenseket Dean-Stark feltétben összegyűjtjük.
A reakcióelegyet 85 ’C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,64 g fekete, olajos maradékot kapunk, amit 20 ml forró metanolban felveszünk. Hűtés hatására az oldatból 4,16 g cím szerinti vegyület válik ki kristályos anyag formájában.
70. példa (VI) általános képletű vegyület [(E)-izomer, Z = H,
Y = 2-ciano] előállítása más módszerrel
14,47 g, a 4. példában leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyület Z1 = Cl,
I
W = (CH3O)2CHCHCO2CH3), 4,26 g 2-ciano-fenol, 7,05 g kálium-karbonát, 0,12 g réz(I)-klorid és 85 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 90 percig 120 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 30 ’C alatti hőmérsékletre hűtjük, szüljük, és a szűrőlepényt 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 80 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezzel eltávolítjuk az N,N-dimetil-formamidot.
A fekete, olajos maradékot 15 ml forró metanolban oldjuk, és az oldatot 3 hétig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyből a cím szerinti vegyület néhány kristálya válik ki. A kapott termék ’H-NMR-spektrumának adatai megegyeznek a 7. példában megadottakkal.
77. példa (I) általános képletű vegyület
I [(E)-izomer, Z’ =Cl, W= CH3OCH-CCO2CH3] előállítása más módszerrel
250 ml űrtartalmú lombikba nitrogénatmoszférában
6,25 g (0,11 mól) nátrium-metoxidot, 100 ml metilacetátot és 3,52 g (0,11 mól) metanolt mérünk be, és az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük. Az elegybe a hőmérsékletet 10 °C alatti értéken tartva 21,12 g (0,12 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-ont adagolunk. A reagens beadagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.
Ezután az elegyhez 15,05 g (0,10 mól) 4,6-diklórpirimidint adunk, a kapott elegyet éjszakán át (körülbelül 20 óra) 20-25 ’C-on keverjük, majd egy hétvégén keresztül állni hagyjuk.
A reakcióelegyet forgó bepárló készüléken 40 ’Con bepároljuk. A kapott vörös, olajos maradékot 200 ml toluolban oldjuk, és az oldatot csontszénen átszűrjük. A szűrőanyagot 50 ml toluollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 200 ml vízzel mossuk, majd forgó bepárló készüléken 60 °C-on bepároljuk. 33,15 g viszkózus, vörös olajat kapunk.
A viszkózus, vörös olaj 23,15 g-os részletéhez 0,14 g kálium-hidrogén-szulfátot adunk, és az elegyet 1 órán át 120-130 ’C hőmérsékleten, 15,96 1 02 Pa nyomáson hőkezeljük. A kapott anyagot 80 ’C-ra hűtjük, és 150 ml toluolban oldjuk. A toluolos oldatot 150 ml vízzel mossuk, majd forgó bepárló készüléken 75 ’C-on bepároljuk. 20,51 g nyers terméket kapunk.
Ezt a nyers terméket 25 ml izopropil-acetátból kristályosítjuk. 10,6 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 104-106 ’C.
’H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,5-7,1 (4H, m), 6,8 (1H, s),
3,7 (3H, s), 3,6 (3H, s) ppm.
72. példa (I) általános képletű vegyület I (Z’ = Cl, W = CH3OCH=CCO2CH3) előállítása
2,97 g (0,055 mól) nátrium-metoxid és 19,60 g acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten, 2 perc alatt 11,40 g (0,065 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-ont adunk. A reakcióelegy körülbelül 40 ’C-ra melegedik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 7,45 g (0,05 mól) 4,6-diklór-pirimidint adunk hozzá. A kapott vörösesbarna oldatot 6,25 órán át 60 ’C-on tartjuk, majd az oldószert 60 ’C-on, nyomáson lepároljuk. 21,85 g vörös, félig szilárd maradékot kapunk. Ez az anyag gázkromatográfiás elemzés szerint körülbelül 55% cím szerinti vegyületet tartalmaz körülbelül 2,5% olyan (I) általános képletű vegyülettel együtt, ahol Z’ klóratomot és W (CH3O)2CHCHCO2CH3 képletű csoportot jelent.
A nyers terméket izopropil-acetátból kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 103-105 ’C-on olvadó szilárd anyag formájában kapjuk. A kapott anyag gázkromatográfiás elemzés szerint tiszta. ’H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,6 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2-7,5 (4H, m), 6,8 (1H, s),
3,7 (3H, s), 3,6 (3H, s) ppm.
’3C-NMR-spektrum adatai (CDC13, 62,9 MHz): 170,3,
HU 213 186 Β
167.2, 161,8, 160,6, 158,5, 149,9, 132,8, 129,2,
126,1, 125,9, 121,9, 107,2, 106,9, 61,9, 51,5 ppm.
Tömegspektrum molekula-ion m/z: 320.
13. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-5-klór-benzofuran-2( 3H)-on előállítása g (0,02 mól) 5-klór-benzofuran-2(3H)-on, 16,7 g (0,16 mól) ecetsavanhidrid és 4,24 g (0,04 mól) ortohangyasav-trimetil-észter elegyét 2 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, majd 70 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk.
3,7 g nyers terméket kapunk sötétvörös, kátrányos anyag formájában.
Ezt az anyagot 5 ml forró metanolban oldjuk, és a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. Az oldatból szilárd anyag kristályosodik ki.
A fenti oldási/kristályosítási műveletet még kétszer megismételjük. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk halványbama, 128-130 °C-on olvadó szilárd anyag formájában.
'H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,6 (1H, s), 7,6-7,0 (3H, m), 4,2 (3H, s) ppm.
14. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-5-acetoxi-benzofuran-2(3H)on előállítása g 5-hidroxi-benzofuran-2(3H)-on (0,0067 mól) és 25 ml ecetsavanhidrid elegyét 10 percig szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez 1,06 g (0,01 mól) ortohangyasav-trimetil-észtert adunk, és a kapott elegyet 12 órán át 100+5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az elegyből rózsaszínű szilárd anyag válik ki.
A reakcióelegyet 70 °C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. Rózsaszínű szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 50 ml hideg vízzel mossuk. A szerves fázist 70 “C-os vízfürdőről csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,15 g cím szerinti vegyületet kapunk 206-210 °C-on olvadó rózsaszínű tűkristályok formájában.
'H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,6 (1H, s), 7,4-6,9 (3H, m), 4,2 (3H, s), 2,3 (3H, s) ppm.
I3C-NMR-spektrum adatai (CDC13, 100,6 MHz):
169,8, 169,5, 160,7, 149,0, 146,6, 123,2, 121,0,
116.3, 110,6, 103,4, 63,8, 21,1 ppm.
15. példa
3-(a-Etoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása az előző példákban ismertetettektől eltérő módszerrel
6,7 g (0,05 mól) benzofuran-2(3H)-ont nitrogénatmoszférában, 20-25 “C-on 40 g toluolban oldunk. Az oldathoz 12,15 g dietoxi-metil-acetátot adunk, és a reakcióelegyet 28 órán át 100-105 “C-on tartjuk. Ezalatt az alacsony forráspontú melléktermékeket desztillációval eltávolítjuk. A kapott elegyről ledesztilláljuk a toluolt és a reagálatlan dietoxi-metil-acetátot. 9,53 g sárga szilárd anyagot kapunk, amit metanolból kristályosítunk, és a kristályosított anyagot 50 “C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 101-102 “C-on olvadó szilárd anyag formájában.
'H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 1,5 (3H, t), 4,4 (2H, q), 7,1-7,6 (4H, m), 7,7 (1H, s) ppm.
13C-NMR-spektrum adatai (CDC13, 62,9 MHz): 169,8,
158,9, 151,5, 127,8, 123,6, 122,7, 122,7, 110,0,
103,2,72,8, 15,4 ppm.
Tömegspektrum molekula-ion m/z: 190.
16. példa
3-Formil-benzofuran-2(3H)-on előállítása g tetrahidrofurán és 4,05 g (0,075 mól) nátrium-metoxid elegyét nitrogénatmoszférában 15 “C-ra hűtjük. Az elegyhez 5 perc alatt 6,7 g (0,05 mól) benzofuran-2(3H)-ont adunk; a reagens beadagolása közben az elegy hőmérsékletét 30 °C alatti értéken tartjuk. Az elegyet 15-20 “C-ra hűtjük, és az elegyhez 2 óra alatt 3,9 g (0,065 mól) metil-formiát 5 g tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük. A képződött sárga szuszpenziót 50 g vízhez adjuk, és az így kapott oldatot 36 tömeg%-os vizes sósavoldattal pH - 4 értékre savanyítjuk. A savas oldatot kétszer 65 g diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 g vízzel mossuk, majd a diklór-metánt lepároljuk. Viaszos szilárd anyag formájában 7,41 g cím szerinti vegyületet kapunk nyers állapotban.
Az így kapott termék folyadékkromatogramját hiteles 3-formil-benzofuran-2(3H)-on-minta folyadékkromatogramjával hasonlítottuk össze; a folyadékkromatogramok egyezése alapján a tennék a kívánt vegyületnek bizonyult.
17. példa
3-(a-Hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-onból
8,8 g (0,05 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran2(3H)-on 50 g vízzel készített szuszpenziójához 4,5 g 47 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,05 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 36 tömeg%-os vizes sósavoldattal pH ~ 4 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűijük, vízzel mossuk, és 50 “C-on szárítjuk. 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 168-170 °C.
'H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 8,1 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,1-7,3 (3K m) ppm.
18. példa
3-(a-Hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on nátriumsó előállítása 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran2(3H)-onból
8,8 g (0,05 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on 50 g vízzel készített szuszpenziójához
4,5 g 47 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,05 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz) adunk. A re12
HU 213 186 Β akcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, 10 g tetrahidrofuránnal mossuk, és 50 ’C-on szárítjuk. 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: >300 °C.
'H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 250 MHz): 9,4 (IH, s), 7,5 (IH, d), 6,7-7,0 (3H, m) ppm. ’3C-NMR-spektrum adatai (DMSO-d^ 62,9 MHz):
178,3, 172,7, 147,6, 129,8, 121,7, 119,6, 117,3,
107,6, 91,2 ppm.
79. példa
3-(a-Hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on-káliumsó előállítása 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran2(3H)-onból
4.4 g (0,025 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran2(3H)-on 100 g vízzel készített szuszpenziójához 1,73 g 85 tömeg%-os tisztaságú kálium-hidroxidot (=0,026 mól kálium-hidroxid) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a vizet 60 °C-on, csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd anyagot 60 °C-on szárítjuk. 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: >300 ’C.
’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-dó, 250 MHz): 9,3 (IH, s), 7,5 (IH, s), 6,6-6,9 (3H, m) ppm. I3C-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 62,9 MHz):
178,3, 172,7, 147,6, 129,8, 121,7, 119,5, 117,3,
107.6, 91,1 ppm.
20. példa
3-(o.-Hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása nátriumsójából
6.4 g (0,035 mól) 3-(a-hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on-nátriumsó 50 g vízzel készített szuszpenziójához 4,0 g 36 tömeg%-os vizes sósavoldatot (0,04 mól sósavat tartalmaz) adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, 10 g vízzel mossuk, és 50 ’Con szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 168-170’C.
’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 250 MHz): 8,1 (IH, s), 7,6 (IH, d), 7,1-7,3 (3H, m) ppm. 13C-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 62,9 MHz):
169.7, 160,0, 150,5, 127,0, 123,8, 123,5, 122,0,
109,9, 100,4 ppm.
27. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása 3-( a-hidroxi-metilén )-benzofuran-2( 3H)-onból
4,9 g (0,03 mól) 3-(a-hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on és egy csepp 98 t%-os kénsavat tartalmazó metanol elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert 60 ’C-on, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 5,3 g maradékot kapunk, amely gázkromatográfiás elemzés alapján - a hiteles minta gázkromatogramjával összehasonlítva - a cím szerinti vegyületnek bizonyult. A termék mintáját metanolból kristályosítjuk. 102-103 ’C-on olvadó kristályos anyagot kapunk.
’H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,6 (IH, s), 7,6 (IH, d), 7,1-7,3 (3H, m), 4,2 (3H, s) ppm.
22. példa
3-(d-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on elkülönítése az azt tartalmazó vegyületkeverékből, 3-(ahidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on elkülönítésén keresztül
1,1 g (0,007 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-ont tartalmazó vegyületkeverék 200 g vízzel készített szuszpenziójához 0,56 g 47 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,007 mól nátriumhidroxidot tartalmaz) adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 36 tömeg%-os vizes sósavoldattal pH - 4 értékre savanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 60 ’C-on szárítjuk. A kapott 0,8 g szilárd anyagot egy csepp 98 tömeg%-os kénsavat tartalmazó metanolhoz adjuk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 4 órán át. Az oldószert 40 ’C-on, csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,9 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 102-103 ’C (metanolból kristályosítva).
’H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,6 (IH, s), 7,6 (IH, d), 7,1-7,3 (3H, m), 4,2 (3H, s) ppm.
23. példa
3-(a-Metoxi-metilén)-benzojuran-2(3H)-on elkülönítése az azt tartalmazó vegyületkeverékből, 3-(ahidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on-nátriumsó elkülönítésén keresztül
3-(a-Metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-ont tartalmazó vegyületkeverék és 20 g xilol elegyéhez
8,5 g 47 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot (0,1 mól nátrium-hidroxidot tartalmaz) adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 10 g vízzel és 8 g xilollal mossuk, végül szárítjuk. 10 g így kapott szilárd anyagot 50 g vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 36 tömeg%-os vizes sósavoldattal pH - 1 értékre savanyítjuk. A szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk. 7,5 g így kapott termék és egy csepp 98 tömeg%-os kénsavat tartalmazó 40 g metanol elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 102-103 ’C (metanolból kristályosítva).
’H-NMR-spektrum adatai (CDC13, 250 MHz): 7,6 (IH, s), 7,6 (IH, d), 7,1-7,3 (3H, m), 4,2 (3H, s) ppm.
24. példa
3-( a-Hidroxi-metilén)-benzofitran-2( 3H)-on-kalciumsó előállítása 3-(a-metoxi-metilén)-benzofuran2(3 H)-onból
1,12 g (0,02 mól) kalcium-oxid és 750 g víz elegyéhez 3,5 g (0,02 mól) 3-(a-metoxi-metilén)-benzo13
HU 213 186 Β furan-2(3H)-ont adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 25 g vízzel mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 270 °C (bomlás).
’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 250 MHz): 9,2 (IH, s), 7,5 (IH, d), 6,7-7,0 (3H, m) ppm.
25. példa
3-(a-Hidroxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on előállítása kalciumsójából g (0,015 mól) 3-(a-hidroxi-metilén)-benzofuran2(3H)-on-kalciumsó 25 g vízzel készített szuszpenziójához 2,0 g 36 tömeg%-os vizes sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 10 g vízzel mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 169-171 °C.
Ή-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6, 250 MHz): 8,1 (IH, s), 7,6 (IH, d), 7,1-7,3 (3H, m) ppm.
26. példa
Z1 helyén klóratomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület előállítása
1,08 g Z1 helyén klóratomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet és 5,68 g Z1 helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet tartalmazó toluolos oldathoz 0,285 g p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 85-90 °C-on, 172,9299,6-102 Pa nyomáson tartjuk; eközben az elegyből kidesztilláljuk a reakció során képződő metanolt. A toluolt 80 °C-on, 19,9 102 Pa nyomáson ledesztilláljuk. 6,23 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami folyadékkromatográfiás elemzés szerint a hiteles mintával azonosnak bizonyult.
27. példa
I
W helyén (CH3O)2CHCHCO2CH2 csoportot (A), illetve
I
CH-iOCH-CCOiCH-, csoportot (B) tartalmazó (1) általános képletű vegyületek (Z! = Cl) keverékének előállítása
Az (A) és (B) vegyület keverékének előállítási körülményeit (felhasznált oldószer; a reagensek mőlaránya; reakcióhőmérséklet) az I. táblázatban foglaljuk össze. Az I. táblázatban az (A) és (B) vegyület egymáshoz viszonyított tömegarányát is megadjuk; a tömegarányt a gázkromatográfiás görbe alatti területek alapján számítottuk ki.
Az I. táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése
a következő:
NaOMe: nátrium-metoxid
DCP: 4,6-diklór-pirimidin
FÜR: 3-(oc-metoxi-metilén)-benzofuran-2(3H)-on
MeOH: metanol
MeAc: metil-acetát
Xyl: xilol
Tol: toluol
MeBut: metil-butirát
TButE: terc-butil-éter
CC14: szén-tetraklorid
DEM: dietoxi-metán
MIBK: metil-izobutil-keton
THF: tetrahidrofurán
DEE: dietil-éter
ACN: acetonitril
Pyr: piridin
/. táblázat
Oldó- szer Reagensek mólaránya Hő- mér- séklet C Termékek aránya
Me- OH FÜR NaO- Me DCP (A) (B)
Me- OH >10 1 2 2 20 97,0 3,0
Me- OH >10 1 6 6 20 96,0 4,0
MeAc 4,4 1,3 1,2 1 20 92,3 7,7
Xyl 4,4 2 1,1 1 5 91,9 8,1
Xyl 4,4 2 1,1 1 20 91,8 8,2
MeAc 4,4 1,3 1,1 1 20 87,5 12,5
Tol 1 1 1 1 20 84,8 15,2
Me- But 1 I 1 1 20 84,5 15,5
TbutE 1 1 1 1 20 82,5 17,5
MeAc 1,45 1 1,5 1,6 20 82,1 17,9
Me- OH >10 1,3 1 1 20 81,8 18,2
Xyl 2 1,3 1,1 1 20 81,4 18,6
MeAc 1,3 1,3 1,1 1 20 81,1 18,9
MeAc 1,45 1 1,5 1,6 20 80,5 19,5
MeAc 1,45 1 1,5 1,6 20 80,4 19,6
CC14 1 1 1 1 20 80,4 19,7
DEM 1 1 1 1 20 80,0 20,0
MIBK 1 1 1 1 20 79,5 20,5
MeAc 1 1 1 1 20 79,4 20,6
THF 8 1 2 2 20 79,0 21,0
DEE 1 1 1 1 20 78,2 21,8
THF 8 1 2 2 20 78,1 21,9
THF 1,3 1 1,3 1,3 20 77,5 22,5
MeAc 1 1 1 1 20 77,5 22,5
MeAc 1 1 1 1 20 75,5 22,5
Tol 2 1,3 1,1 1 45 75,7 24,3
THF 1 1 1 1 20 75,6 24,4
THF 1,2 1 3 3 20 75,5 24,5
MeAc 1 1 1 1 20 75,5 24,5
MeAc 1,35 1 1,35 1,35 20 75,4 24,6
THF 1 1 1 1 20 75,2 24,8
Me- OH 10 1 1 1 20 74,5 25,8
HU 213 186 Β
Oldó- szer Reagensek mól aránya Hő- mér- séklet ’C Termékek aránya
Me- OH FÜR NaO- Me DCP (A) (B)
ACN 1 1 1 1 20 74,1 25,9
THF 0,9 1 0,9 0,9 20 72,1 27,9
MeAc 1,1 1,3 1,1 1 20 69,1 30,9
THF 1 1 1 1 50 61,5 38,5
MeAc 1 1,3 1,1 1 65 60,1 39,9
Pyr 1 1 1 1 20 45,2 54,8
ACN 1 1,3 1,1 1 65 43,1 56,9
Tol 1 1,3 1,1 1 60 41,9 58,1
ACN 1 1,3 1,1 1 45 32,7 67,3
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítá-

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
I I
W (CH3O)2CH-CH-CO2CH3 vagy CH3O-CH=CCO2CH3 képletű csoportot jelent, és Z1 halogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent reagáltatunk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Z1 és Z2 halogénatomot jelent - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1991. november 12.)
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z1 halogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületet metoxid anion és adott esetben egy további bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Z1 és Z2 halogénatomot jelent - reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. november 16.)
3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z1 halogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy (a) (Π) képletű vegyületet metanol jelenlétében egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent - és adott esetben egy további bázissal reagáltatunk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z’ és Z2 halogénatomot jelent. (Elsőbbsége: 1991. június 14.)
4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Z1 halogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy (a) (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent
- és adott esetben egy további bázissal reagáltatunk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 és Z2 halogériatomot jelent. (Elsőbbsége: 1991. június 14.)
5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
I I
W (CH3O)2CH-CH~CO2CH3 vagy CH3O-CH=CCO2CH3 képletű csoportot jelent, és Z1 halogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy (a) (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent reagáltatunk, és (b) az (a) lépésben kapott terméket metanol jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a képletben Z1 és Z2 halogénatomot jelent. (Elsőbbsége: 1991. november 12.)
6. Eljárás (VI) általános képletű vegyületek és sztereoizomeijeik előállítására - a képletben
Y és Z egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, halogénezett 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogénezett 1-4 szénatomos alkoxi-, -CSNH2, -CONH2 vagy nitrocsoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy (a) a (II) képletű vegyületet egy ROCH3 általános képletű vegyülettel - a képletben R fématomot jelent reagáltatunk,
HU9301296A 1990-11-16 1991-11-12 Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives HU213186B (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909024960A GB9024960D0 (en) 1990-11-16 1990-11-16 Chemical process
GB909024992A GB9024992D0 (en) 1990-11-16 1990-11-16 Chemical progress
GB919110592A GB9110592D0 (en) 1991-05-16 1991-05-16 Chemical process
GB919112832A GB9112832D0 (en) 1991-06-14 1991-06-14 Chemical process
GB919112833A GB9112833D0 (en) 1991-06-14 1991-06-14 Chemical process
GB919113914A GB9113914D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Chemical process
GB919113911A GB9113911D0 (en) 1991-06-27 1991-06-27 Chemical process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301296D0 HU9301296D0 (en) 1993-08-30
HUT70593A HUT70593A (en) 1995-10-30
HU213186B true HU213186B (en) 1997-03-28

Family

ID=27562839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301296A HU213186B (en) 1990-11-16 1991-11-12 Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5847138A (hu)
EP (2) EP0592435B1 (hu)
JP (1) JP3127159B2 (hu)
KR (3) KR100231969B1 (hu)
CN (2) CN1040749C (hu)
AT (2) ATE194601T1 (hu)
AU (1) AU646313B2 (hu)
BG (1) BG62047B1 (hu)
BR (1) BR9107087A (hu)
CA (2) CA2095848C (hu)
CZ (2) CZ283215B6 (hu)
DE (2) DE69132318T2 (hu)
DK (2) DK0940394T3 (hu)
ES (2) ES2175860T3 (hu)
GB (1) GB9122430D0 (hu)
GR (1) GR3034428T3 (hu)
HU (1) HU213186B (hu)
IE (1) IE913753A1 (hu)
IL (4) IL117709A (hu)
MY (1) MY107905A (hu)
NZ (2) NZ248281A (hu)
PH (1) PH31039A (hu)
PT (1) PT99509B (hu)
RO (1) RO111078B1 (hu)
SK (1) SK281055B6 (hu)
WO (1) WO1992008703A1 (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405492D0 (en) * 1994-03-21 1994-05-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9415291D0 (en) * 1994-07-28 1994-09-21 Zeneca Ltd Chemical process
FR2737086B1 (fr) * 1995-07-24 1997-08-22 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine
FR2739529B1 (fr) * 1995-10-05 1997-10-31 Rhone Poulenc Agrochimie Composition fongicide comprenant un compose analogue de la strobilurine
GB9617351D0 (en) * 1996-08-19 1996-10-02 Zeneca Ltd Chemical process
WO1998013361A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Herbicidal composition
GB9622345D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical process
US5849910A (en) * 1997-09-05 1998-12-15 American Cyanamid Company Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis aryloxy-pyrimidine compounds
US6277856B1 (en) 1998-09-25 2001-08-21 American Cynamid Co. Fungicidal mixtures
US6699874B2 (en) 1999-09-24 2004-03-02 Basf Aktiengesellschaft Fungicidal mixtures
US6608199B2 (en) 2000-07-07 2003-08-19 Syngenta Limited Synthesis of chlorinated pyrimidines
US6982331B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Syngenta Crop Protection, Inc. Synthesis of chlorinated pyrimidines
GB0508422D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Syngenta Ltd Chemical process
CN100427481C (zh) 2005-05-26 2008-10-22 沈阳化工研究院 一种芳基醚类化合物及其制备与应用
US20070284114A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Halliburton Energy Services, Inc. Method for removing a consumable downhole tool
US20080257549A1 (en) 2006-06-08 2008-10-23 Halliburton Energy Services, Inc. Consumable Downhole Tools
GB0619941D0 (en) 2006-10-09 2006-11-15 Syngenta Ltd Chemical process
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
IL181125A0 (en) * 2007-02-01 2007-07-04 Maktheshim Chemical Works Ltd Polymorphs of 3-(e)-2-{2-[6-(2-
US20080202764A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Halliburton Energy Services, Inc. Consumable downhole tools
US8327926B2 (en) 2008-03-26 2012-12-11 Robertson Intellectual Properties, LLC Method for removing a consumable downhole tool
US8235102B1 (en) 2008-03-26 2012-08-07 Robertson Intellectual Properties, LLC Consumable downhole tool
CN102190629B (zh) * 2010-03-17 2012-12-12 淄博万昌科技股份有限公司 利用丙烯腈废气氢氰酸制备嘧菌酯的方法
CN102190640B (zh) * 2010-03-17 2013-03-27 淄博万昌科技股份有限公司 利用丙烯腈废气氢氰酸制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法
CN102199127B (zh) * 2010-03-24 2012-12-12 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯的方法
CN102199137B (zh) * 2010-03-24 2013-03-20 淄博万昌科技股份有限公司 一种制备3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的方法
CN101973943B (zh) * 2010-09-26 2012-11-21 重庆紫光化工股份有限公司 (e)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法
CN102241651B (zh) * 2011-05-25 2013-01-23 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN102276538B (zh) * 2011-08-12 2015-01-28 河北威远生化农药有限公司 嘧菌酯及其关键中间体的制备方法
CN102417498B (zh) * 2011-08-24 2015-09-09 重庆紫光化工股份有限公司 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法
CN102311392B (zh) * 2011-08-24 2014-01-22 重庆紫光化工股份有限公司 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
CN102399195A (zh) * 2011-12-08 2012-04-04 北京颖新泰康国际贸易有限公司 一种嘧菌酯中间体的合成方法
CN103664846B (zh) * 2012-08-31 2015-10-21 中国中化股份有限公司 一种3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的制备方法
CN103214423B (zh) 2013-03-20 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种丙烯酸酯类化合物的制备方法
CN103265496B (zh) 2013-05-16 2015-02-25 北京颖泰嘉和生物科技有限公司 一种嘧菌酯的制备方法
TWI621614B (zh) 2013-05-28 2018-04-21 科麥農股份有限公司 4,6-雙(芳氧基)嘧啶衍生物的製備方法
CN103467387B (zh) 2013-09-05 2016-03-16 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法
WO2015102016A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Bhagiradha Chemicals & Industries Limited Process for the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3,3- dimethoxypropionate
CN104311493B (zh) * 2014-09-16 2016-08-24 重庆紫光国际化工有限责任公司 嘧菌酯的合成方法
CN104557825B (zh) * 2015-01-04 2016-06-15 尹山红 一种回收3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮的方法
CN104974097B (zh) * 2015-05-29 2018-04-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯的合成方法
CN104926736B (zh) * 2015-05-29 2019-05-17 重庆紫光化工股份有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的合成方法
CN105968057B (zh) * 2016-05-13 2019-03-26 安徽广信农化股份有限公司 一种嘧菌酯的合成工艺
CN107353255A (zh) * 2017-06-29 2017-11-17 上海应用技术大学 一种嘧菌酯中间体的合成方法
CN109721545B (zh) 2017-10-31 2020-09-11 南通泰禾化工股份有限公司 一种嘧菌酯中间体的制备方法
CN110294716B (zh) 2018-03-23 2021-05-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种嘧菌酯及其中间体的制备方法
CN108558818B (zh) * 2018-04-28 2020-08-28 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种甲氧甲烯基化合物的制备方法
TWI705961B (zh) * 2018-11-28 2020-10-01 興農股份有限公司 亞托敏的製備方法
CN112574125A (zh) * 2020-12-01 2021-03-30 维讯化工（南京）有限公司 一种提高嘧菌酯转化率的方法
CN114957134A (zh) 2022-05-26 2022-08-30 安徽广信农化股份有限公司 一种制备嘧菌酯及其中间体的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
EP0242081B1 (en) * 1986-04-17 1994-04-27 Zeneca Limited Fungicides
GB8903019D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Ici Plc Fungicides
GB8908875D0 (en) * 1989-04-19 1989-06-07 Ici Plc Fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
GR3034428T3 (en) 2000-12-29
MY107905A (en) 1996-06-29
BG62047B1 (bg) 1999-01-29
BG97737A (bg) 1994-03-31
SK48393A3 (en) 1993-10-06
CA2095848C (en) 2002-03-26
ATE215077T1 (de) 2002-04-15
GB9122430D0 (en) 1991-12-04
IE20010171A1 (en) 2003-03-05
PT99509A (pt) 1992-10-30
NZ240438A (en) 1994-06-27
IE913753A1 (en) 1992-05-20
BR9107087A (pt) 1994-03-22
CN1062139A (zh) 1992-06-24
CZ164996A3 (cs) 1998-02-18
PT99509B (pt) 1999-04-30
AU8870891A (en) 1992-06-11
KR100242581B1 (ko) 2000-03-15
ES2175860T3 (es) 2002-11-16
IL99884A0 (en) 1992-08-18
SK281055B6 (sk) 2000-11-07
IL99884A (en) 1999-05-09
CZ283215B6 (cs) 1998-02-18
JP3127159B2 (ja) 2001-01-22
EP0592435B1 (en) 2000-07-12
HUT70593A (en) 1995-10-30
JPH06502173A (ja) 1994-03-10
IL127167A (en) 2002-12-01
CA2347599A1 (en) 1992-05-17
KR100242580B1 (ko) 2000-03-15
IL117709A (en) 1999-12-31
NZ248281A (en) 1994-06-27
DE69132318D1 (de) 2000-08-17
US5847138A (en) 1998-12-08
ES2148155T3 (es) 2000-10-16
EP0940394A1 (en) 1999-09-08
DE69132971T2 (de) 2002-09-12
CA2095848A1 (en) 1992-05-17
CN1040749C (zh) 1998-11-18
CN1096454C (zh) 2002-12-18
WO1992008703A1 (en) 1992-05-29
EP0940394B1 (en) 2002-03-27
CZ85293A3 (en) 1994-04-13
IL117709A0 (en) 1996-07-23
DE69132971D1 (de) 2002-05-02
ATE194601T1 (de) 2000-07-15
DK0592435T3 (da) 2000-09-18
DK0940394T3 (da) 2002-07-01
RO111078B1 (ro) 1996-06-28
EP0592435A1 (en) 1994-04-20
DE69132318T2 (de) 2000-11-30
AU646313B2 (en) 1994-02-17
CA2347599C (en) 2006-01-31
CN1219537A (zh) 1999-06-16
KR100231969B1 (ko) 1999-12-01
PH31039A (en) 1997-12-29
CZ281966B6 (cs) 1997-04-16
HU9301296D0 (en) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213186B (en) Process for the preparation of fenoxy-pyrimidine derivatives
JP4303792B2 (ja) キノロン誘導体の製造方法
KR101150627B1 (ko) Ｎ-알킬-2(하이드록시-4 벤조일)-3 벤조퓨란의 제조 방법및 이의 중간 생성물
CZ20022178A3 (cs) Způsob přípravy pyrazolopyridazinových derivátů
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
KR100233068B1 (ko) 2-치환된 4,6-디알콕시피리미딘의 제조방법
US4960888A (en) Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds
HU208320B (en) Process for producing 0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolyl imidazolinones
US4789743A (en) Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines
KR19990008411A (ko) 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법
US4943675A (en) Anilinopyrimidine derivatives
JPH05279345A (ja) ４，６−ジアルコキシピリミジンの製造方法
RU2090561C1 (ru) Способ получения феноксипиримидиновых соединений
JP2805114B2 (ja) α，β−不飽和ケトエステル誘導体
US5821387A (en) Polyarenes from aryl ketones with application to synthesis of crisnatol mesylate
RU2159239C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(α-МЕТОКСИ)МЕТИЛЕНБЕНЗОФУРАНОНОВ
KR950001277B1 (ko) 옥시벤젠 유도체의 제조방법
KR920004782B1 (ko) 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법
JP2001199933A (ja) カフェー酸エステル誘導体の調製のためのワンポットプロセス
JPH07179433A (ja) フェノキシメチルピリミジン誘導体の製造方法
JPH1160513A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
JPH072666B2 (ja) ３―（３―ハロゲノ―４―アルコキシフェニル）―３―メチルブタナール類の製造方法
KR20070083928A (ko) 피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 방법
SK281056B6 (sk) Spôsob výroby 3-(alfa-metoxy)metylénbenzofuranónov
JPH0635449B2 (ja) ３‐〔（４‐ブロモ‐２‐フルオロフエニル）メチル〕‐３，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１‐フタラジン酢酸の改良された製造方法