KR101150627B1 - Ｎ-알킬-2(하이드록시-4 벤조일)-3 벤조퓨란의 제조 방법및 이의 중간 생성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 2-(n-알킬)-3-(4-하이드록시벤조일)벤조퓨란의 제조 방법 및 중간 생성물에 관한 것이다:
화학식 Ⅰ
Figure 112006044152017-pct00019
상기 식에서,
R은 탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
R1은 탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 할로겐 원자 또는 나이트로 라디칼이다.

Description

Ｎ-알킬-2(하이드록시-4 벤조일)-3 벤조퓨란의 제조 방법 및 이의 중간 생성물{PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-ALKYL-2(HYDROXY-4 BENZOYL)-3 BENZOFURANS AND ITS INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명은 2-(n-알킬)-3-(4-하이드록시벤조일)벤조퓨란의 제조 방법 및 이의 구현을 위한 중간 생성물에 관한 것이다.
2-(n-알킬)-3-(4-하이드록시벤조일)벤조퓨란, 특히 2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란, 항부정맥제 드로네다론용의 중간 생성물의 제조를 위한 선택적인 경로에 대한 연구가 계속되고 있다.
프랑스 특허 제 FR-A-2 665 444 호에서, 2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란은 다이클로로에탄중 주석 테트라클로라이드의 존재하에, 2-(n-부틸)-5-나이트로벤조퓨란(NBBF)과 아니소일 클로라이드와의 반응 및 이어지는 다이클로로에탄중 알루미늄 클로라이드와의 반응에 의해서 제조된다.
이러한 합성의 주된 문제점은 값비싼 반응물인 p-아니스산 또는 이의 산 클로라이드의 사용이다.
더욱이, NBBF는 프랑스 특허 제 FR-A-2 803 846 호에 개시된 기술에 따라 2-쿠마라논으로부터 제조될 수 있거나, 또는 2-하이드록시벤즈알데하이드로부터 제조될 수 있다.
프랑스 특허 제 FR-A-2 803 846 호에 따라서, NBBF는 2-쿠마라논을 펜탄산 무수물 및 펜탄산 염과 반응시켜, 목적 NBBF를 제조하도록 아세트산중 40% 황산의 작용을 거치는 호변이성질체 (3-(1-하이드록시펜틸리덴)-5-나이트로-3H-벤조퓨란-2-온 및 3-펜타노일-5-나이트로-3H-벤조퓨란-3-온)의 혼합물을 제조함으로써 수득될 수 있다.
그러므로, 양호한 수율을 가지고, 수행하기 간단하고 양호한 순도의 생성물을 생성하는 2-(n-알킬)-3-(4-하이드록시벤조일)벤조퓨란, 특히 2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란의 제조 방법을 이용가능하게 하는 것이 바람직할 것이다.
사실 긴 연구 후에, 본 출원인은 농축 산 촉매의 존재하에 3-(1-하이드록시알킬리덴)-3H-벤조퓨란-2-온 화합물 또는 이의 3-알카노일-3H-벤조퓨란-2-온 케톤 호변이성질체 형태의 반응이 2-(n-알킬)-3-카복시벤조퓨란의 형성을 촉진함을 놀랍게도 발견하였다.
이러한 합성 경로의 다른 놀라운 구성요소는 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 반응에서 2 및 6 위치에서 치환되지 않은 페놀 에터의 파라 위치에서의 선택적인 반응이고, 필수적으로 4-알콕시 유도체 및 극소량의 2-알콕시 유도체를 수득하는 것을 가능하게 한다.
이러한 눈에 띄는 특성은 예비적인 분리를 수행할 필요 없이 4-알콕시 유도체 및 2-알콕시 유도체의 혼합물상에 탈알킬화 단계를 수행하고, 양호한 수율 및 양호한 순도를 갖는 목적 생성물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
이러한 이유로, 본원의 대상발명(subject-matter)은 (a) 하기 화학식 Ⅱ의 2-알킬-3-카복시벤조퓨란을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계; 이어서, (b) 루이스 산의 존재하에 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 a의 알킬 페닐 에터와 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 2-알킬-3-(4-알콕시벤조일)벤조퓨란 및 하기 화학식 Ⅳa의 2-알킬-3-(2-알콕시벤조일)벤조퓨란의 혼합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 혼합물을 탈알킬화 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 2-(n-알킬)-3-(4-하이드록시벤조일)벤조퓨란을 제조하고, 필요에 따라 단리시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112006044152017-pct00001
Figure 112006044152017-pct00002
Figure 112006044152017-pct00003
Figure 112006044152017-pct00004
Figure 112006044152017-pct00005
Figure 112006044152017-pct00006
상기 식에서,
R은 탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
R1은 탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 할로겐 원자 또는 나이트로 라디칼이고;
X는 할로겐 원자이고;
R2는 탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이다.
화학식 Ⅰ 및 이하에서, 용어 "탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼"은, 예를 들어 프로필, 에틸 또는 메틸 라디칼을 나타낸다. 용어 "탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼"은, 예를 들어 n-펜틸, n-프로필 또는 에틸 라디칼, 바람직하게는 n-부틸 라디칼을 나타낸다. 용어 "탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼"은, 예를 들어 프로폭시 또는 에폭시 라디칼, 바람직하게는 메톡시 라디칼을 나타낸다. 용어 "할로겐 원자" 또는 "X 치환체"는, 예를 들어 요오드 또는 브롬 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.
벤조퓨란 고리계는 4개의 R1 라디칼, 바람직하게는 2개의 R1 라디칼 및 특히 단지 1개의 R1 라디칼을 포함할 수 있다.
R1 라디칼은 바람직하게는 5 또는 7 위치, 특히 5 위치에 위치한다.
할로겐화제로서 사용될 수 있는 것은, 예를 들어 삼 염화인(PCl3), 오염화 인(PCl5), 옥시염화 인(POCl3), 옥살릴 클로라이드((COCl)2), 포스겐(COCl2) 및 특히 싸이온일 클로라이드(SOCl2)이다.
본 발명을 구현하는 바람직한 조건하에, 할로겐화제가 화학식 Ⅱ의 화합물에 대한 할로겐화제의 몰비 1 내지 5, 바람직하게는 1.1 내지 2의 값으로 사용된다.
본 발명을 구현하는 다른 바람직한 조건하에, 할로겐화 반응은 상온 내지 반응 매질의 환류 온도의 온도에서 일어난다.
본 발명을 구현하는 또 다른 바람직한 조건하에, 화학식 Ⅱ의 2-알킬-3-카복시벤조퓨란과 할로겐화제의 반응은 유리하게는 할로겐화 지방족 및/또는 방향족 탄 화수소, 특히 클로로벤젠 또는 알킬 페닐 에터, 특히 아니솔인 유기 용매의 존재하에 수행된다.
본 발명을 구현하는 바람직한 조건하에, 알킬 페닐 에터가 화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 알킬 페닐 에터의 몰비 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 2, 특히 약 1.2로 사용된다.
본 발명을 구현하는 다른 바람직한 조건하에, 화학식 Ⅲ의 화합물과 알킬 페닐 에터의 반응 온도는 -5℃ 내지 상온, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃이다.
이러한 반응은 바람직하게는 할로겐화 지방족 및/또는 방향족 탄화수소, 특히 클로로벤젠, 또는 알킬 페닐 에터, 특히 아니솔인 유기 용매의 존재하에 유리하게 수행된다.
화학식 Ⅲ의 화합물과 알킬 페닐 에터의 반응에 사용된 루이스 산은, 예를 들어 알루미늄 할라이드, 붕소 할라이드, 티타늄 할라이드, 주석 할라이드, 비스무트 할라이드 또는 철 할라이드, 바람직하게는 알루미늄 클로라이드일 수 있다.
본 발명을 구현하는 바람직한 조건하에, 루이스 산이 화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 루이스 산의 몰비 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 1.5, 특히 약 1.2로 사용된다.
탈알킬화를 수행하는데 사용될 수 있는 것은, 예를 들어 문헌[Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 3, John Wiley and Sons, New York, 3rd edition, 1999, pages 250-254]에 기술된 기술이다.
바람직하게는, 탈알킬화제로서 사용될 수 있는 것은 피리딘 염산, 요오드화 수소산 또는 브롬화수소산이고, 특히 가열은 루이스 산의 존재하에 수행된다.
탈알킬화 반응에 사용된 루이스 산은, 예를 들어 알루미늄 할라이드, 붕소 할라이드, 티타늄 할라이드, 주석 할라이드, 비스무트 할라이드 또는 철 할라이드, 바람직하게는 알루미늄 클로라이드일 수 있다.
본 발명을 구현하는 바람직한 조건하에, 탈알킬화 단계에서 루이스 산이 화학식 Ⅳ 및 Ⅳa의 화합물에 대한 루이스 산의 몰비 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 5, 특히 약 3으로 사용된다.
탈알킬화 단계에서 가열 온도는 40℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 65℃일 수 있다.
탈알킬화는 특히 바람직하게는 할로겐화 지방족 및/또는 방향족 탄화수소, 더욱 바람직하게는 클로로벤젠인 유기 용매의 존재하에 수행된다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 농축 수용액중 80% 내지 95%의 산 촉매, 예를 들어 바람직하게는 카복실산중, 특히 아세트산중 90%의 농축 황산을 사용하여 3-(1-하이드록시알킬리덴)-3H-벤조퓨란-2-온 화합물 또는 이의 3-알카노일-3H-벤조퓨란-2-온 케톤 호변이성질체 형태를 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 중간 생성물 화합물은 매우 이로운 특성을 가진다. 이들은 프리델-크래프트 반응에 의해서, 필수적으로 4-알콕시 유도체 및 극소량의 2-알콕시 유도체를 일반적으로 95/5 내지 97/3의 비율로 용이하게 생성한다.
이러한 기대치 않은 특성은 예비적인 분리를 수행할 필요 없이 4-알콕시 유도체 및 2-알콕시 유도체의 혼합물에 대한 탈알킬화 단계를 수행하는 것을 가능하 게 하고, 따라서 양호한 수율 및 양호한 순도를 갖는 목적 생성물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
이러한 이유로, 본 발명의 다른 대상발명은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물이다:
Figure 112006044152017-pct00007
상기 식에서,
R3은 하이드록실 라디칼이거나, 또는 바람직하게는 상기 X의 의미를 가지고;
R4는 탄소 원자수 2 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
R'1은 나이트로 라디칼이다.
용어 "탄소 원자수 2 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼"은, 예를 들어 에틸, n-프로필 또는 펜틸 라디칼 및 바람직하게는 n-부틸 라디칼을 나타낸다.
벤조퓨란 고리계는 2개의 R'1 라디칼 및 바람직하개는 단지 1개의 R'1 라디칼을 포함할 수 있다.
R'1 라디칼은 바람직하게는 5 또는 7 위치, 특히 5 위치에 위치한다.
마지막으로, 본원의 대상발명은 하기 화학식 Ⅵ의 3-(1-하이드록시알킬리덴)-3H-벤조퓨란-2-온 또는 하기 화학식 Ⅶ의 3-알카노일-3H-벤조퓨란-2-온 케톤 호변이성질체 형태를, 바람직하게는 카복실산중, 특히 아세트산중에서 가열하고, 농축 수용액중 80중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 내지 95중량%의 산 촉매에 의하여, 예를 들어 브뢴스테드산, 예컨대 80중량% 내지 95중량%, 특히 90중량%의, 농축 염산 및 특히 황산에 의해 처리하는 단계, 및 이어서 화학식 Ⅱ의 목적 생성물을 단리시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅱ의 2-(n-알킬)-3-카복시벤조퓨란의 제조 방법이다:
Figure 112006044152017-pct00008
Figure 112006044152017-pct00009
상기 식에서,
R4 및 R'1은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 대기압 또는 가압하에서 수행될 수 있다.
상기 방법을 구현하는 바람직한 조건은 또한 상기 표적 발명의 다른 대상발명에, 특히 화학식 Ⅴ의 화합물에 적용된다.
하기 실시예는 본원을 예시한다.
실시예 1
2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란의 제조
A 단계
무수 대기하에 교반하면서, 2-(n-부틸)-3-카복시-5-나이트로벤조퓨란 133g을 클로로벤젠 400g을 포함하는 반응기에 충진한다.
혼합물을 약 80℃의 온도로 가온한 후, 싸이온일 클로라이드 108g을 약 20분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 매질을 9시간동안 교반하면서 약 80℃의 온도에서 유지시킨다.
과량의 싸이온일 클로라이드 및 일부 클로로벤젠을 증류 용기내의 온도가 80℃를 초과하지 않게 하면서 진공하에 증류시킨다.
혼합물 150g을 증류시킨 후, 산 클로라이드 용액(약 360g)을 냉각하고 다음 단계에서 사용한다.
B 단계
클로로벤젠 350g 및 알루미늄 클로라이드 80g을 다른 반응기에 도입하고, 이어서 약 0℃의 온도까지 냉각한다.
이 온도에서 15분에 걸쳐 아니솔 61g을 첨가하고, 이어서 A 단계로부터의 산 클로라이드 용액을 약 1시간에 걸쳐 반응 매질의 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 첨가한다.
온도를 약 1시간에 걸쳐 약 20℃까지 상승시킨다.
상온에서 3시간동안 교반한 후, 외부 눈금을 갖는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)에 의해 2-(n-부틸)-3-(4-메톡시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 171g 및 2-(n-부틸)-3-(2-메톡시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 4g의 형성을 정량적으로 측정한다.
C 단계
클로로벤젠 680g 및 알루미늄 클로라이드 120g을 첨가하고, 반응 매질을 60℃에서 7시간동안 가열한다.
이어서 매질을 물 400g으로 가수분해한다. 약 60℃의 온도에서 침전에 의한 분리를 일으키고, 60℃에서 유기 상을 물 600g으로 3회 추출한다.
생성된 유기 상을 60℃에서 감압하에 공비 증류에 의해 건조한다.
매질을 상온으로 냉각하고, 이어서 3℃에서 2시간동안 유지시킨다.
고체 생성물을 여과하고, 이어서 클로로벤젠 360g으로 세척한다.
감압하에 정중량(constant weight)으로 건조한 후, 2-(n-부틸)-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 138.5g을 산적정(acidimetry)에 의해 99.5%로 분석되는 회색을 띤 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 0.8(t, J=7.6Hz 3H); δ 1.3(s, J=7.6Hz, 2H); δ 1.7(q, J=7.6Hz, 2H); δ 2.8 (t, J=7.6Hz, 2H); δ 5.5(s, 1H); δ 7.7 및 6.9(AB 시스템, JAB=7Hz, 4H); δ 7.5(d, J=9Hz, 1H); δ 8.15(dd, J=2.4Hz, J=9Hz, 1H); δ 8.26(d, J=2.4Hz, 1H)
2-(n-부틸)-3-카복시-5-나이트로벤조퓨란의 제조
출발 물질 2-(n-부틸)-3-카복시-5-나이트로벤조퓨란을 하기 방식으로 제조할 수 있다:
3-(1-하이드록시펜틸리덴)-5-나이트로-3H-벤조퓨란-2-온 263g, 아세트산 480g 및 90% 농축 황산 190g을 3목 원형바닥 플라스크에 충진한다.
초기 온도를 127 내지 128℃로 하고 교반하면서, 혼합물을 2시간동안 환류한다.
반응 매질을 약 10℃까지 냉각하고, 이어서 침전물을 여과한다.
수득된 고체를 아세트산 10g 및 이어서 물 300g으로 세척한다.
건조한 후, 산적정에 의해 99%로 분석되는 베이지색 생성물 202.5g을 수득한다.
용융점: 207℃(DSC, 메틀러(Mettler) 2673, 3℃/분)
1H NMR(d6-DMSO): δ 0.90(t, J=7.6Hz, 3H); δ 1.30(m, 2H); δ 1.70(m, 2H); δ 3.19(t, J=7.6Hz, 2H); δ 7.83(d, J=9Hz, 1H); δ 8.20(dd, J=2.5Hz, J=9Hz, 1H); δ 8.66(d, J=2.5Hz, 1H).
실시예 2
2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란의 제조
A 단계
무수 대기하에 교반하면서, 2-(n-부틸)-3-카복시-5-나이트로벤조퓨란 56g을 아니솔 116g을 포함하는 반응기에 충진한다.
혼합물을 약 80℃의 온도에 이르게 한 후, 싸이온일 클로라이드 28g을 약 20분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 교반하면서 반응 매질을 약 80℃의 온도에서 3시간동안 유지시킨다.
과량의 싸이온일 클로라이드 및 일부 아니솔을 증류 용기의 온도가 80℃를 초과하지 않게 하면서 감압하에 증류시킨다.
혼합물 6g을 증류시킨 후, 산 클로라이드 용액(약 170g)을 냉각한다.
B 단계
약 0℃까지 냉각하면서, 아니솔 80g을 다른 반응기에 도입하고, 이어서 알루미늄 클로라이드 34g을 첨가하고, 반응 매질의 온도가 5℃를 초과하지 않도록 교반하면서 앞서서 0℃로 냉각된 산 클로라이드 용액을 약 1시간에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 매질이 상온으로 되게 한다.
이 온도에서 1시간동안 교반한 후, 2-(n-부틸)-3-(4-메톡시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 71g 및 2-(n-부틸)-3-(2-메톡시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 2.4g을 외부 눈금을 갖는 HPLC에 의해 정량적으로 측정하였다.
C 단계
반응 매질의 온도를 65℃ 미만으로 유지시키기 위해 수은 40mm의 압력하에 현탁액을 증류시킨다. 아니솔 130g을 증류시킨 후, 잔기를 클로로벤젠 550g에 녹이고, 이어서 알루미늄 클로라이드 69g을 첨가하고, 반응 매질의 온도를 교반하면 서 약 60℃까지 상승시킨다.
이 온도에서 7시간 후, 온도를 약 60℃에서 유지시키면서 물 170g으로 매질을 가수분해하고, 이어서 침전에 의한 분리 후, 유기 상을 약 60℃의 온도에서 물 250g으로 3회 세척한다.
생성된 유기 상의 HPLC 분석은 2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 66.4g 및 2-(n-부틸)-3-(2-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 2.3g의 형성을 나타낸다.
실시예 1과 같은 방식으로 진행하여, 2-(n-부틸)-3-(4-하이드록시벤조일)-5-나이트로벤조퓨란 53.8g을 수득하고, 생성물은 산적정에 의해 99.4%로 분석된다.
실시예 3
2-(n-부틸)-3-클로로카본일-5-나이트로벤조퓨란의 제조
무수 대기하에 교반하면서, 2-(n-부틸)-3-카복시-5-나이트로벤조퓨란 133g을 클로로벤젠 400g을 포함하는 반응기에 충진한다.
혼합물을 약 80℃의 온도에 이르게 한 후, 싸이온일 클로라이드 108g을 약 20분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 반응 매질을 교반하면서 약 80℃의 온도에서 9시간동안 유지시킨다.
과량의 싸이온일 클로라이드 및 일부 클로로벤젠은 증류 용기내의 온도가 80℃를 초과하지 않도록 하면서 진공하에 증류시켰다.
혼합물 150g을 증류시킨 후, 산 클로라이드 용액(약 360g)을 냉각한다.
교반하면서 n-헵탄 850g을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 냉각 한다. 수득된 침전물을 여과하고, n-헵탄 1ℓ로 세척하고, 이어서 습기의 제외없이 진공하에 건조한다.
목적 산 클로라이드 85g을 수득한다.
용융점: 66.2℃(DSC, 메틀러 2673, 5℃/분)
1H NMR(CDCl3): δ 0.95(t, J=7.6Hz, 3H); δ 1.45(m, J=7.6Hz, 2H); δ 1.8(m, J=7.6Hz, 2H); δ 3.23(t, J=7.6Hz, 2H); δ 7.6(d, J=9.1Hz, 1H); δ 8.3(dd, J1=9.1Hz, J2=2.3Hz, 1H); δ 9.0(d, J=2.3Hz, 1H).

Claims (21)

  1. (a) 하기 화학식 Ⅱ의 2-알킬-3-카복시벤조퓨란을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 단계; 이어서,
    (b) 루이스 산의 존재하에 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 a의 알킬 페닐 에터와 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 2-알킬-3-(4-알콕시벤조일)벤조퓨란 및 하기 화학식 Ⅳa의 2-알킬-3-(2-알콕시벤조일)벤조퓨란의 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 혼합물을 탈알킬화 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ의 2-(n-알킬)-3-(4-하이드록시벤조일)벤조퓨란을 제조하는 단계
    를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112011074249888-pct00010
    화학식 Ⅱ
    Figure 112011074249888-pct00011
    화학식 Ⅲ
    Figure 112011074249888-pct00012
    화학식 a
    Figure 112011074249888-pct00013
    화학식 Ⅳ
    Figure 112011074249888-pct00014
    화학식 Ⅳa
    Figure 112011074249888-pct00015
    상기 식에서,
    R은 탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
    R1은 탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 탄소 원자수 1 내지 3의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼, 할로겐 원자 또는 나이트로 라디칼이고;
    X는 할로겐 원자이고;
    R2는 탄소 원자수 1 내지 5의 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    할로겐화제가 삼염화 인(PCl3), 오염화 인(PCl5), 옥시염화 인(POCl3), 옥살릴 클로라이드((COCl)2), 포스겐(COCl2) 및 싸이온일 클로라이드(SOCl2)로 이루어진 군으로부터 선택된 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    할로겐화제가 화학식 Ⅱ의 화합물에 대한 할로겐화제의 몰비 1 내지 5로 사용되는 제조 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알킬 페닐 에터가 아니솔인 제조 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    할로겐화 지방족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 또는 이들 둘 다, 및 알킬 페닐 에터로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매의 존재하에, 화학식 Ⅱ의 화합물과 할로겐화제의 반응을 수행하는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    아니솔인 유기 용매의 존재하에, 화학식 Ⅱ의 화합물과 할로겐화제의 반응을 수행하는 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    알킬 페닐 에터가 화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 알킬 페닐 에터의 몰비 1 내지 10으로 사용되는 제조 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 Ⅲ의 화합물과 알킬 페닐 에터의 반응 온도가 -5℃ 내지 상온인 제조 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    할로겐화 지방족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 또는 이들 둘 다, 또는 알킬 페닐 에터인 유기 용매의 존재하에, 화학식 Ⅲ의 화합물과 알킬 페닐 에터의 반응을 수행하는 제조 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 Ⅲ의 화합물과 알킬 페닐 에터의 반응에 사용된 루이스 산이 알루미늄 할라이드, 붕소 할라이드, 티타늄 할라이드, 주석 할라이드, 비스무트 할라이드, 또는 철 할라이드인 제조 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    루이스 산이 화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 루이스 산의 몰비 1 내지 10으로 사용되는 제조 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    루이스 산의 존재하에 40℃ 내지 100℃의 온도에서 탈알킬화를 수행하는 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    탈알킬화 반응에 사용된 루이스 산이 알루미늄 할라이드, 붕소 할라이드, 티타늄 할라이드, 주석 할라이드, 비스무트 할라이드, 철 할라이드 또는 알루미늄 클로라이드인 제조 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    탈알킬화 단계에서 루이스 산이 화학식 Ⅳ 및 Ⅳa의 화합물에 대한 루이스 산의 몰비 1 내지 10으로 사용되는 제조 방법.
  15. 삭제
  16. 하기 화학식 Ⅴ의 화합물:
    화학식 Ⅴ
    Figure 112006044152017-pct00016
    상기 식에서,
    R3은 하이드록실 라디칼이거나 제 1 항에서 X에 대해 정의된 바와 같고;
    R4는 탄소 원자수 2 내지 5의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이고;
    R'1은 나이트로 라디칼이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R'1이 5 위치의 나이트로 라디칼이고, R4가 n-부틸 라디칼인 화합물.
  18. 하기 화학식 Ⅵ의 3-(1-하이드록시알킬리덴)-3H-벤조퓨란-2-온 또는 하기 화학식 Ⅶ의 3-알카노일-3H-벤조퓨란-2-온 케톤 호변이성질체 형태를 가열 및 농축 수용액중 80중량% 이상의 산 촉매에 의해 처리하는 단계; 및 이어서
    화학식 Ⅱ의 목적 생성물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 Ⅱ의 2-(n-알킬)-3-카복시벤조퓨란의 제조 방법:
    화학식 Ⅵ
    Figure 112006044152017-pct00017
    화학식 Ⅶ
    Figure 112006044152017-pct00018
    상기 식에서,
    R4 및 R'1은 제 16 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    화학식 Ⅵ 또는 화학식 Ⅶ의 화합물의 가열에 의한 처리를 카복실산중에서 수행하는 제조 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,
    농축 수용액중 산 촉매가 80중량% 내지 95중량%의 농축 황산인 제조 방법.
  21. 제 10 항에 있어서,
    화학식 Ⅲ의 화합물과 알킬 페닐 에터의 반응에 사용된 루이스 산이 알루미늄 클로라이드인 제조 방법.
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