JP5400840B2 - Ｎ−アルキル−２（ヒドロキシ−４ベンゾイル）−３ベンゾフラン及びその中間体の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、２−（ｎ−アルキル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフランの新規調製方法及びその実施のための中間体に関する。

抗不整脈ドロネダロンの中間体、２−（ｎ−アルキル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、特に２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを調製するための他の経路が常に追究されている。

ＦＲ−Ａ−２ ６６５４４４では、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランは、ジクロロエタン中において４塩化スズの存在下で２−（ｎ−ブチル）−５−ニトロベンゾフラン（ＮＢＢＦ）とアニソイルクロリドとを反応させ、次いでジクロロエタン中で塩化アルミニウムと反応させることによって調製される。

この合成法の重大な問題点は、ｐ−アニス酸又はその酸塩化物を使用することで、これらは高価な反応物である。

さらに、ＮＢＢＦは、ＦＲ−Ａ−２ ８０３８４６で開示された技術によれば、２−クマラノン、又は２−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製することができる。

ＦＲ−Ａ−２ ８０３８４６によれば、ＮＢＢＦは、２−クマラノンと無水ペンタン酸及びペンタン酸塩とを反応させ、互変異性体（３−（１−ヒドロキシペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン及び３−ペンタノイル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン）の混合物を生成し、酢酸中において硫酸４０％を作用させ、求めるＮＢＢＦを生成することによって得ることができる。

したがって、２−（ｎ−アルキル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン、特に２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの高収率で、実施が簡単で、高純度の生成物を生成する調製方法を利用できることが望ましいだろう。

実際には、長年の研究の末、当出願人の会社は驚くべきことに、３−（１−ヒドロキシアルキリデン）−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン化合物又はその３−アルカノイル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンケトン互変異性体を濃酸触媒存在下で反応させると２−（ｎ−アルキル）−３−カルボキシベンゾフランの形成を促進することを発見した。

この合成経路の他の驚くべき要素は、本質的に４−アルコキシ誘導体及びごくわずかの２−アルコキシ誘導体を得ることを可能にする、フリーデル−クラフツ反応における２位及び６位が未置換のフェノールエーテルのパラ位における選択的反応である。

この独特の特徴は、予備分離を実施する必要なしに、４−アルコキシ誘導体及び２−アルコキシ誘導体の混合物の脱アルキル化段階を実施することを可能にし、高収率及び高純度で所望する生成物を得ることを可能にする。

仏国追加特許公開第６６５４４４号明細書 仏国追加特許公開第８０３８４６号明細書

この理由のため、本出願の主題は、
Ｒは炭素原子１個から５個を含む直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表し、Ｒ１は炭素原子１個から３個を含む直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、炭素原子１個から３個を含む直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基、ハロゲン原子又はニトロ基を表す式（Ｉ）の２−（ｎ−アルキル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン

を、
（ａ）Ｒ及びＲ１が既に示された意味を有する式（ＩＩ）の２−アルキル−３−カルボキシベンゾフラン

とハロゲン化剤とを反応させて、Ｘがハロゲン原子を表し、Ｒ及びＲ１が既に示された意味を有する式（ＩＩＩ）の化合物

を生成し、
（ｂ）次に、式ＩＩＩの化合物をＲ２が炭素原子１個から５個を含む直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基を表す式

のアルキルフェニルエーテルと、ルイス酸の存在下で反応させ、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が既に示された意味を有する式（ＩＶ）の２−（アルキル）−３−（４−アルコキシベンゾイル）ベンゾフラン及び式（ＩＶａ）の２−アルキル−３−（２−アルコキシベンゾイル）ベンゾフランの混合物を生成し、

ｃ）該混合物に脱アルキル化反応を行って式（Ｉ）の生成物を生成し、所望するならば該生成物が単離される調製方法である。

式（Ｉ）及び以下において、「炭素原子１個から３個を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基」という用語は、たとえば、プロピル、エチル又はメチル基を表す。「炭素原子１個から５個を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基」という用語は、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−プロピル又はエチル基、好ましくはｎ−ブチル基を表す。「炭素原子１個から５個を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシ基」という用語は、たとえば、プロポキシ又はエトキシ基、好ましくはメトキシ基を表す。「ハロゲン原子」又は「Ｘ置換基」という用語は、たとえば、ヨウ素又は臭素原子、好ましくは塩素原子を表す。

ベンゾフラン環系は、Ｒ１基４個、好ましくはＲ１基２個、特にＲ１基ちょうど１個を含むことができる。

該Ｒ１基は、５位又は７位、特に５位に位置する。

ハロゲン化剤として、たとえば、３塩化リンＰＣｌ_３、５塩化リンＰＣｌ_５、オキシ塩化リンＰＯＣｌ_３、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）_２、ホスゲンＣＯＣｌ_２、特に塩化チオニルＳＯＣｌ_２を使用することが可能である。

本発明を実施するために好ましい条件下で、使用するハロゲン化剤の量はハロゲン化剤／式（ＩＩ）の化合物のモル比が１から５の値、好ましくは１．１から２の値であるようにする。

本発明を実施するためのその他の好ましい条件下で、ハロゲン化反応は、周囲温度と反応媒体の還流温度との間の温度で行う。

本発明を実施するために好ましいさらにその他の条件下で、式（ＩＩ）の２−アルキル−３−カルボキシベンゾフランとハロゲン化剤との反応は、ハロゲン化脂肪族及び／又は芳香族炭化水素、特にクロロベンゼン、又はアルキルフェニルエーテル、特にアニソールであることが有利な有機溶媒の存在下で実施する。

本発明を実施するために好ましい条件下で、使用するアルキルフェニルエーテルの量はアルキルフェニルエーテル／式（ＩＩＩ）の化合物のモル比が１から１０の範囲、好ましくは１から２の範囲、特に約１．２と等しくなるようにする。

本発明を実施するためのその他の好ましい条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物とアルキルフェニルエーテルとの反応の温度は、５℃と周囲温度との間、好ましくは０℃と５℃との間である。

該反応は、ハロゲン化脂肪族及び／又は芳香族炭化水素、特にクロロベンゼン、又はアルキルフェニルエーテル、特にアニソールであることが好ましい有機溶媒の存在下で実施すると有利である。

式（ＩＩＩ）の化合物とアルキルフェニルエーテルとの間の反応で使用するルイス酸は、たとえば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化チタン、ハロゲン化スズ、ハロゲン化ビスマス又はハロゲン化鉄、好ましくは塩化アルミニウムであることができる。

本発明を実施するために好ましい条件下で、使用するルイス酸の量はルイス酸／式（ＩＩＩ）の化合物のモル比が１から１０の範囲、好ましくは１から１．５の範囲、特に約１．２と等しくなるようにする。

脱アルキル化の実施において、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３章、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３版、１９９９、２５０〜２５４ページに記載されている技術を使用することができる。

好ましくは、脱アルキル化剤として、ピリジン塩酸塩、ヨウ化水素酸又は臭化水素酸を使用し、特にルイス酸の存在下で加熱を実施する。

脱アルキル化反応で使用したルイス酸は、たとえば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ホウ素、ハロゲン化チタン、ハロゲン化スズ、ハロゲン化ビスマス又はハロゲン化鉄、好ましくは塩化アルミニウムであることができる。

本発明を実施するために好ましい条件下で、使用するルイス酸の量はルイス酸／式（ＩＶ）及び（ＩＶａ）の化合物のモル比が１から１０の範囲、好ましくは２から５の範囲、特に約３と等しい値であるようにする。

脱アルキル化段階の加熱温度は、４０℃から１００℃の範囲、好ましくは５０℃から６５℃の範囲であることができる。

該脱アルキル化は、特に好ましくはハロゲン化脂肪族及び／又は芳香族炭化水素、より好ましくはクロロベンゼンである有機溶媒の存在下で実施する。

式（ＩＩ）の化合物は、３−（１−ヒドロキシアルキリデン）−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン化合物若しくはそれらの３−アルカノイル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンケトン互変異性体型を酸触媒の８０から９５％濃縮水性溶液、たとえば、好ましくはカルボン酸、特に酢酸に溶かした９０％濃硫酸を使用して処理することによって調製することができる。

式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物は、非常に有利な特性を備えている。フリーデルクラフツ反応によって、それらから本質的に４−アルコキシ誘導体及びごくわずかの２−アルコキシ誘導体が一般的に９５／５から９７／３の比で容易に生じる。

この予期せぬ特性によって、予め分離を実施することなく４−アルコキシ誘導体及び２−アルコキシ誘導体の混合物の脱アルキル化段階を実施し、したがって所望する生成物を高収率及び高純度で得ることが可能である。

この理由のため、本発明の他の主題は、Ｒ３がヒドロキシル基を表し、又は、好ましくはＸ、Ｒ４の意味が炭素原子２個から５個を含む直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表し、Ｒ’_１がニトロ基を表す式（Ｖ）の化合物、

である。

「炭素原子２個から５個を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基」という用語は、たとえば、エチル、ｎ−プロピル又はペンチル遊離基、好ましくはｎ−ブチル基を表す。

ベンゾフラン環系は、Ｒ’_１基２個、好ましくはＲ’_１基１個を含むことができる。

該Ｒ’_１基は、５位又は７位、特に５位に位置する。

最後に、本出願の主題は、
Ｒ４は既に示した意味を有し、Ｒ’１は既に示した意味を有する式（ＶＩ）の３−（１−ヒドロキシアルキリデン）−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン

又は式（ＶＩＩ）のその３−アルカノイル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンケトン型互変異性体

を好ましくはカルボン酸、特に酢酸中で加熱することによって、及び少なくとも８０重量％、好ましくは８０重量％と９５重量％との間の酸触媒濃縮水溶液、たとえば、８０重量％と９５重量％との間、特に９０％濃度の塩酸、特に硫酸などのブレーンステッド酸によって処理し、次に式（ＩＩ）の求める生成物を単離することを特徴とする、式（ＩＩ）の２−（ｎ−アルキル）−３−カルボキシベンゾフランの調製方法である。

該反応は、大気圧若しくは圧力下で実施することができる。

前記の方法を実施するために好ましい条件はまた、前記に標的とした本発明のその他の主題、特に式（Ｖ）の化合物に適用する。

以下の実施例は、本特許出願を例示する。

２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの調製
段階Ａ
２−（ｎ−ブチル）−３−カルボキシ−５−ニトロベンゾフラン１３３ｇを、撹拌しながら無水雰囲気下でクロロベンゼン４００ｇを含む反応容器に入れる。

該混合物の温度を約８０℃温度にした後、塩化チオニル１０８ｇを約２０分かけて添加し、次に該反応媒体の温度を撹拌しながら約８０℃に９時間維持する。

余分の塩化チオニル及びクロロベンゼンの一部は、蒸留容器の温度を８０℃より高くしないで真空下で蒸留される。

混合物１５０ｇを蒸留した後、酸塩化物の溶液（約３６０ｇ）を冷却して、以下の段階で使用する。

段階Ｂ
クロロベンゼン３５０ｇ及び塩化アルミニウム８０ｇを他の反応容器に導入し、次に約０℃の温度に冷却する。

アニソール６１ｇをこの温度で１５分間かけて添加し、次に段階Ａの酸塩化物溶液を、反応媒体の温度を５℃未満に維持しながら約１時間かけて添加する。

該温度は、約１時間かけて約２０℃まで上昇させる。

周囲温度で３時間撹拌した後、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン１７１ｇ及び２−（ｎ−ブチル）−３−（２−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン４ｇの形成を、外部較正を装備したＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって定量的に測定する。

段階Ｃ
クロロベンゼン６８０ｇ及び塩化アルミニウム１２０ｇを添加し、反応媒体を６０℃で７時間加熱する。

該媒体をその後水４００ｇで加水分解する。沈降による分離は、約６０℃の温度で行わせ、有機相は６０℃で水６００ｇで３回抽出する。

得られた有機槽は減圧下において６０℃で共沸蒸留することによって乾燥させる。

該媒体を周囲温度まで冷却し、次に３℃で２時間維持する。

固形生成物を濾過し、次にクロロベンゼン３６０ｇで洗浄する。

減圧下で一定の重量になるまで乾燥した後、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン１３８．５ｇが灰色味を帯びたベージュ色の固形物の形態で得られ、酸滴定によって９９．５％と測定された。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；δ１．３（ｓ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ１．７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ２．８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ５．５（ｓ、１Ｈ）；δ７．７及び６．９（ＡＢ系、Ｊ_ＡＢ＝７Ｈｚ、４Ｈ）；δ７．５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；δ８．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；δ８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）
２−（ｎ−ブチル）−３−カルボキシ−５−ニトロベンゾフランの調製
開始物質２−（ｎ−ブチル）−３−カルボキシ−５−ニトロベンゾフランは、以下の方法で調製することができる。

３−（１−ヒドロキシペンチリデン）−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン２６３ｇ、酢酸４８０ｇ及び９０％濃硫酸１９０ｇを３首丸底フラスコに入れる。

該混合物は、撹拌しながら、内部温度約１２７〜１２８℃で２時間還流させる。

該反応媒体は、約１０℃まで冷却し、次に沈殿を濾過する。

得られた固形物を酢酸１０ｇ、次いで水３００ｇで洗浄する。

乾燥後、ベージュ色の生成物２０２．５ｇが得られ、酸滴定によってその生成物は９９％であると測定された。
融点：２０７℃（ＤＳＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ２６７３、３℃／分）
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；δ
１．３０（ｍ、２Ｈ）；δ１．７０（ｍ、２Ｈ）；δ３．１９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ７．８３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；δ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；δ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。

２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの調製
段階Ａ
２−（ｎ−ブチル）−３−カルボキシ−５−ニトロベンゾフラン５６ｇを、撹拌しながら無水雰囲気下でアニソール１１６ｇを含む反応容器に入れる。

該混合物を約８０℃の温度にした後、塩化チオニル２８ｇを約２０分かけて添加し、次に撹拌しながら該反応媒体の温度を約８０℃に３時間維持する。

余分の塩化チオニル及びアニソールの一部は、蒸留容器の温度を８０℃より高くすることなく減圧下で蒸留される。

混合物６ｇを蒸留した後、酸塩化物の溶液（約１７０ｇ）を冷却する。

段階Ｂ
アニソール８０ｇを他の反応容器に導入し、約０℃で冷却を実施し、次に塩化アルミニウム３４ｇを添加し、０℃に冷却した前記酸塩化物を撹拌しながら、反応媒体の温度が５℃を超えないように約１時間かけて添加し、次に該反応媒体を周囲温度まで戻す。

この温度で１時間撹拌した後、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン７１ｇ及び２−（ｎ−ブチル）−３−（２−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン２．４ｇの形成を、外部較正を装備したＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって定量的に測定する。

段階Ｃ
該反応媒体の温度を６５℃未満に維持するために、該懸濁液を水銀柱４０ｍｍで蒸留する。アニソール１３０ｇを蒸留した後、残渣をクロロベンゼン５５０ｇに溶解し、次に塩化アルミニウム６９ｇを添加し、撹拌しながら該反応媒体の温度を約６０℃にする。

７時間この温度にした後、温度を約６０℃に維持しながら該媒体を水１７０ｇで加水分解し、次に沈降によって分離した後、有機相を約６０℃の温度で水２５０ｇによって３回洗浄する。

得られた有機相のＨＰＬＣ分析は、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン６６．４ｇ及び２−（ｎ−ブチル）−３−（２−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン２．３ｇの形成を示唆する。

実施例２と同様の方法で処理することによって、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン５３．８ｇが回収され、その生成物は酸滴定によって９９．４％と測定された。

２−（ｎ−ブチル）−３−クロロカルボニル−５−ニトロベンゾフランの調製
２−（ｎ−ブチル）−３−カルボキシ−５−ニトロベンゾフラン１３３ｇを撹拌しながら、無水雰囲気下で、クロロベンゼン４００ｇを含む反応容器に入れる。

該混合物の温度を約８０℃にした後、塩化チオニル１０８ｇを約２０分かけて添加し、次に撹拌しながら該反応媒体の温度を約８０℃に９時間維持する。

余分な塩化チオニル及びクロロベンゼンの一部は、蒸留容器の温度が８０℃を超えないように真空下で蒸留される。

混合物１５０ｇを蒸留した後、酸塩化物の溶液（約３６０ｇ）を冷却する。

ｎ−ヘプタン８５０ｇを撹拌しながら添加し、該反応混合物を０℃で１時間冷却する。得られた沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタン１リットルで洗浄し、次に水分を除去した真空下で乾燥させる。

予定した酸塩化物８５ｇが得られる。
融点：６６．２℃（ＤＳＣ、Ｍｅｔｔｌｅｒ ２６７３，５℃／分）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；δ１．４５（ｍ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ１．８（ｍ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ３．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；δ７．６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；δ８．３（ｄｄ、Ｊ１＝９．１Ｈｚ、Ｊ２＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；δ９．０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

Claims (2)

1. 式（ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｒ３がヒドロキシル基又はＸを表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ４が炭素原子２個から５個からなる直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を表し、Ｒ’_１がニトロ基を表す］の化合物。
2. Ｒ’_１が５位のニトロ基を表し、Ｒ４がｎ−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。