CN103265513A

CN103265513A - 制备2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法

Info

Publication number: CN103265513A
Application number: CN2013101237185A
Authority: CN
Inventors: 刘桂云; 于辉
Original assignee: Dezhou University
Current assignee: Dezhou University
Priority date: 2013-03-25
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2013-08-28

Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，涉及医药化工技术领域，本发明方法将原料式(II)2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃在有机溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，在100～175℃温度范围内进行脱烷基反应，然后通过酸解反应、酸洗、碱处理以及分离步骤制备式(I)产品。本发明方法具有反应时间短、收率高、产品纯度高等优点。

Description

制备2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及制备2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法。

背景技术

2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃是制备抗心律失常药物的中间体，尤其是2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃是制备抗心律失常药物盐酸胺碘酮所必须的中间体。其结构如下：

其中R代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷基。

它是通过具有式(II)结构的2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃经过脱烷基化反应制备而得。

其中R1代表1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基，R如上定义；

在ZL200480038285.2专利中，用2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在路易斯酸存在下于加热温度40-100℃下，在氯苯中脱烷基化反应7小时，于60℃水解、60℃水洗涤后得2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，反应式如下：

其中R代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷基，R1代表包含1-3个碳原子的直链或支链的烷基、包含1-3个碳原子的直链或支链的烷氧基、卤素原子或硝基，R2代表1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基。

我们采用该工艺中的技术参数用于制备2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的试验，通过数批所得结果：产品收率在70％-73％之间；产品纯度在97.8％-98.5％之间。此方法的产品收率和纯度都不甚理想。

上述制备方法的主要问题是脱烷基化反应由于温度低致使反应时间过长，脱烷基反应不够完全，使产品纯度不高；脱烷基反应产物处理过程中没有酸解和酸洗步骤，这样会造成脱烷基反应不彻底，导致产品收率低，杂质高。

发明内容

为克服上述现有技术的不足，经充分研究试验之后，本发明提供了一种制备2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，

其中R代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷基，

通过提高脱烷基化反应的温度，在105～175℃下进行，将脱烷基化反应时间缩短为1-5小时；脱烷基反应产物的水解是在酸的参与下使反应完全，提高产品收率，具体工艺步骤如下：

(1)将式(II)的2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃加入有机溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，在105～175℃温度范围内，进行脱烷基化反应，

其中R1代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷氧基，R如上定义；

(2)然后使用酸对脱烷基反应产物进行酸解反应、酸洗处理；

(3)最后使用碱处理步骤(2)的产物，通过分离步骤得到式(I)的产物。

上述工艺中酸解和酸洗使用的酸为无机酸，优选盐酸；碱可为碱金属或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钠。

上述工艺中各反应物的优选摩尔配比为2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃∶有机溶剂∶路易斯酸催化剂∶酸∶碱＝1∶10～20∶1～5∶5～10∶5～10。有机溶剂为芳香烃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选甲苯。路易斯酸为卤化铝、卤化硼、卤化钛、卤化锡、卤化铋、卤化铁，优选三氯化铝。脱烷基化反应温度在105～175℃，优选105～120℃；反应1-5小时优选3小时。酸解反应温度在40～80℃，优选50～60℃；酸解时间为0.5-2小时，优选1小时。产品收率在90％左右，纯度在99.5％以上。

采用本发明方法的优点是：

1、脱烷基化反应时间缩短，降低了能耗。

2、酸解反应使产品收率增高，纯度增加，质量更优。

具体实施方式

制备盐酸胺碘酮中间体2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃我们采用的起始原料为2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃，纯度不低于99.0％。

实施例1：

将100g2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃与170ml甲苯投入三口烧瓶中，加入入43g三氯化铝，升温，于105～120℃保温反应3小时，降温至50-60℃向料液中加入100m1盐酸和170ml水，保温搅拌1小时，静置分层，弃去水层，收集有机层。

向料液中加入40ml盐酸和300ml水，搅拌，静置分层，分去水层。将66g氢氧化钠和400ml水混合后加入有机层，搅拌，静置分层，收集碱液层放入三口烧瓶中。向料液中滴加稀盐酸调PH至2，搅拌，析料，过滤，用水洗至中性，抽干，得2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃，收率为90.2％。经HPLC分析，纯度为99.8％。

实施例2：

将8092-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃与270ml甲苯投入三口烧瓶中，搅拌加热，加入173g无水三氯化铝，升温至105～120℃保温反应3小时，降温至50-60℃，向料液中加入130ml盐酸和220ml水，保温搅拌1小时，静置分层，弃去水层，收集有机层。

向料液中加入50ml盐酸和375ml水，搅拌，静置分层，分去水层。将80g氢氧化钠和480ml水混合后加入有机层，搅拌，静置分层，收集碱液层放入三口烧瓶中。向料液中滴加稀盐酸调PH至2，搅拌，析料，过滤，用水洗至中性，抽干，得2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃。收率为89.0％。经HPLC分析，纯度为99.8％。

实施例3：

将5092-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)苯并呋喃与340ml甲苯投入三口烧瓶中，加入210g无水三氯化铝，升温至105～120℃，保温反应3小时。降温至50-60℃，向料液中加入100m1盐酸和170ml水，保温搅拌1小时，静置分层，弃去水层，收集有机层。

向料液中加入40ml盐酸和300ml水，搅拌，静置分层，分去水层。将64g氢氧化钠和400ml水混合后加入有机层，搅拌，静置分层，收集碱液层放入三口烧瓶中。向料液中滴加稀盐酸调PH至2，搅拌，析料，过滤，用水洗至中性，抽干，得2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃，收率为88.6％。经HPLC分析，纯度为99.5％。

Claims

1.一种制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，

其中R代表包含1-5个碳原子的直链或支链的烷基，

其特征在于通过提高脱烷基化反应的温度，在105～175℃下进行，将脱烷基化反应时间缩短为1-5小时；脱烷基反应产物的水解是在酸的参与下使反应完全，提高产品收率，具体工艺步骤如下：

(2)然后使用酸对脱烷基反应产物进行酸解反应、酸洗处理；

2.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于有机溶剂可为芳香烃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选甲苯。

3.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于脱烷基化反应温度范围优选105～120℃。

4.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于脱烷基化反应时间为1～5小时，优选3小时。

5.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于酸解反应温度控制在40～80℃，优选50～60℃。

6.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于酸解时间为0.5-2小时，优选1小时。

7.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于酸解和酸洗使用的酸为无机酸，优选盐酸。

8.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于碱可为碱金属或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钠。

9.根据权利要求1所述的制备式(I)2-烷基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃的方法，其特征在于2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃、有机溶剂、路易斯酸催化剂、酸和碱之间的摩尔数之比为2-烷基-3-(4-烷氧基苯甲酰基)苯并呋喃∶有机溶剂∶路易斯酸催化剂∶酸∶碱＝1∶5～20∶1～10∶5～10∶5～10。