CN102964346B

CN102964346B - 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法

Info

Publication number: CN102964346B
Application number: CN201110257386.0A
Authority: CN
Inventors: 李学敏; 王瑛; 尉宏伟; 苗雨; 黄振斌
Original assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Current assignee: Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co Ltd; Sinochem Corp
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2011-09-01
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2031-09-01
Also published as: CN102964346A

Abstract

本发明公开了一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到目的产物。其中吡啶环加氢反应在低温低压条件下短时间完成；酰亚胺还原反应中采用廉价还原剂，条件温和、产率高、成本低、安全可靠；加氢脱苄基反应在常温常压下进行，避免了副产物的生成，并降低能耗。本发明所提供的制备方法工艺简单、成本低廉、反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠、适合于工业化生产。

Description

一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及医药莫西沙星侧链中间体的制备方法，具体涉及一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法。

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)(化学名称：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-[4aS，7aS)-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉酸)系德国Bayer公司研发的第四代氟喹诺酮类抗生素，具有广泛的抗菌作用，能有效的治疗多种细菌引起的感染，对革兰阳性菌，包括链球菌、黄金色葡萄菌、酿脓链球菌，比司帕沙星和环丙沙星具有更好抗菌活性。式I是莫西沙星的侧链，即合成莫西沙星的关键中间体(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。

结构如式I化合物的合成方法有以下几种：

美国专利US5770597公布了如下方法：

该方法起始原料廉价易得，但是反应步骤繁多，过程复杂，使用价格昂贵且极易燃的试剂四氢铝锂，要求反应溶剂绝对无水，反应后氢化铝锂的处理会有大量热量放出同时释放出氢气，随时有爆炸的危险，处理后的铝离子常会形成胶体，增加过滤和萃取的难度。这种方法只适合实验室小批量制备，不易于实现工业化生产。

中国医药工业杂志，2004，35(3)129-131；药物莫西沙星中间体的合成研究(浙江大学硕士论文)，徐亮2005；抗菌药物莫西沙星的合成(太原理工大学硕士论文)，翟红2007；专利EP0350733、WO201012277大致采用以下路线：

该路线在对吡啶环加氢时有两种方法，一种是先用Ru/C催化剂破坏吡啶的双键结构，再用Pd/C催化剂还原，需要分两次加氢还原，所需时间分别为22小时和7小时，此工艺过程复杂，所需时间也长。另外一种加氢方法是用钯碳作催化剂在8Mpa压力下于85℃加氢14小时，该方法所需温度较高，压力也高，对设备要求苛刻且在高温高压下有副反应发生。该路线在还原酰亚胺为胺的过程中，用到氢化铝锂或红铝，二者不但价格昂贵，而且反应活性高，遇到潮气或溶剂中含有微量水会立即着火甚至发生爆炸，另外淬灭反应时容易形成胶体，后处理非常困难。在最后一步加氢脱去苄基保护基时，仍需要高温高压下反应16小时，对设备要求较高。综上所述该路线也不适合工业化生产。

鉴于以上合成工艺存在的弊端，制备莫西沙星的关键中间体式I化合物依然是本领域技术人员所关注的课题。

发明内容

本发明目的在于提供一种适合工业化生产的莫西沙星医药中间体(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法。

发明人经过深入细致的研究，提出了以下新工艺路线：以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到如式I所示的莫西沙星关键中间体。

本发明的技术方案如下：

一种制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，反应式如下：

操作步骤如下：

1).式VIII所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苯胺反应制备式VII所示的化合物6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮；

2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物VI中的酰亚胺基团，制备式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶；所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物；

3).将化合物V进行手性拆分得到式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶；

4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物IV上的亚胺酰胺化，制备式III所示的化合物；

5).在有机溶剂中常温、常压钯碳催化氢解脱去化合物III的苄基，制备式II所示的化合物；

6).在强碱或强酸作用下脱去化合物II的酰胺基团，得到式I所示的(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。

本发明的制备方法具体包括如下步骤：

1、结构如式VIII的吡啶二羧酸，在醋酸酐中于回流温度下脱水，然后与苄胺反应，制备结构如式VII的6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮(具体操作条件是本领域的技术人员所熟悉的)；将制备的化合物VII于高压釜中催化加氢制得如式VI的6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮；所述的催化加氢过程中催化剂选自5％的钯碳或10％的钯碳(有市售)，催化剂的用量相对于6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的质量比为1∶10～100。加氢反应压力为1～10MPa，优选为2～4MPa。反应温度为20～100℃，优选为20～40℃；反应时间为1～10小时，优选为1～4小时。所述的酸性溶剂中含有质量浓度为1～100％的有机酸或浓度为1～20％的无机酸，余量为水或有机溶剂；所述的有机酸选自三氟乙酸、乙酸、丙酸或丁酸；所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环等。溶剂用量相对于6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的质量比为5～100∶1，优选为5～20∶1。

2、在溶剂中，利用复配技术增强金属硼氢化物的还原性，还原化合物VI中的酰亚胺基团，得到式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶。所述的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物，溶剂用量相对于式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的质量比为1～50∶1；优选1～10∶1。所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为1～10∶1；优选1～5∶1。金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与作为复配剂的碘、酸或甲醇的摩尔比为1∶1～5，在反应过程中依次加入即可。当采用酸作复配剂时，所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。路易斯酸的选择是本领域的技术人员所熟悉的，例如可以是氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、氯化镁、氯化钙、氯化钴、硫酸铁、四氯化钛、三氟化硼乙醚或其任意混合物。反应条件为：反应温度-10～100℃；反应时间1～24小时。具体操作方式如下：先将化合物VI加入到溶剂中，然后于-10～30℃下依次加入硼氢化物及复配剂，加入完毕于30～100℃反应1～24小时。

3、将式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶在极性溶剂中与手性拆分剂成盐，形成非对应异构体，进而拆分得到式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶；所述的手性拆分剂选自(S)-扁桃体酸、(R)-扁桃酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸，优选(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸；拆分剂用量相对于式V所示的化合物的摩尔比为1～3∶1；所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物，溶剂用量相对于式V所示的化合物的质量比为5～10∶1。

4、在敷酸剂作用下，利用酰氯或酸酐保护结构如式IV的(S，S)-6-苄基-八氢吡咯并 [3，4-b]吡啶上的亚胺得到结构如式III的化合物；所述的酰氯选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯或苯甲酰氯；所述的酸酐选自醋酸酐或BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)；酰氯或酸酐的用量相对于式IV所示的化合物(S，S)-6-苄基-八氢-吡咯的摩尔比为1～3∶1；所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。

5、结构如式III的化合物在有机溶剂中利用钯碳催化氢解得到结构如式II的化合物；所述的钯碳催化剂选自5％钯碳或10％钯碳，催化剂的用量与原料的质量比为1∶10～100；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃或上述溶剂的混合物；用以氢解苄基的氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯；反应温度为20～40℃；反应压力1～2MPa；反应时间8～10小时。

6、结构如式II的化合物在溶剂中与强碱或者强酸作用脱去保护剂得到结构如式I的化合物。所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，所述的强酸选自浓盐酸或三氟乙酸；强碱的用量相对于式II所示的化合物的摩尔比为1～3∶1；强酸的用量相对于式II所示的化合物的为1～5∶1；反应温度0～100℃，优选30～100℃。

本发明解决了现有制备方法中存在的三大难题：(1)吡啶环加氢时能够在低温低压下短时间内完成，条件缓和，避免了高温高压所产生的副产物；(2)用廉价的还原剂在温和条件下将酰亚胺还原为胺，产率高、成本低、安全可靠；(3)氢化脱苄基时在常温常压下进行，避免了高温高压副产物的生成，降低了能耗。本发明所提供的制备方法工艺简单、成本低廉、反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠、适合于工业化生产。

具体实施方式

以下具体实例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例中所用原料均可以购得。

实例1、6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的合成

在反应器中加入76.44g吡啶二羧酸和170ml醋酐，搅拌下回流反应应4.5小时，减压脱溶，向残余物中加入200ml二氧六环，开启搅拌器，室温下滴加20.5ml苄胺，加入完毕后保温反应1.5小时，减压脱溶，残余物中加入190ml醋酐和5.54g醋酸钠，于125℃反应3.5小时，降温到室温，过滤，得到100g 6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮。

向高压反应釜中加入10％稀盐酸800ml，100g 6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，10g 钯碳催化剂(5％)，然后用氮气置换掉高压釜中的氧气，通入氢气置换高压釜中的氮气，开启搅拌器，于20～40℃，3～4Mpa下反加氢反应4小时，取样TLC薄层色谱分析原料消失，此时即为反应终点，过滤减压浓缩得到101g6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，浅黄色粘稠液体。HPLC分析含量98.5％，收率99.01％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(2H，dt，J＝11.85，5.9Hz)，1.68(1H，dt，J＝6.8，13.4Hz)，1.94(1H，dt，J＝5.9，13.4Hz)，2.66(1H，dt，J＝11.8，5.9Hz)，2.78(1H，dt，J＝11.8，5.9Hz)，2.84(1H，dd，J＝6.8，7.3Hz)，3.83(1H，d，J＝7.3)，4.66(2H，s)，7.26-7.36(5H，m)。

实例2、6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的合成

向高压反应釜中加入15％的稀硫酸500ml，100g 6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，10g钯碳(5％)，然后用氮气置换掉高压釜中的氧气，通入氢气置换高压釜中的氮气，开启搅拌器，于30～40℃，3.5～4.5Mpa下反加氢反应6小时，取样TLC薄层色谱分析原料消失，此时即为反应终点，过滤减压浓缩得到98.5g 6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，浅黄色粘稠液体。HPLC分析含量97.85％，收率96.50％。

实例3、6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的合成

向高压反应釜中加入5％的醋酸甲醇溶液800ml，100g 6-苄基-吡咯[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，6g钯碳(10％)，然后用氮气置换掉高压釜中的氧气，通入氢气置换高压釜中的氮气，开启搅拌器，于20～30℃，3～5Mpa下反加氢反应8小时，取样TLC薄层色谱分析原料消失，此时即为反应终点，过滤减压浓缩得到96.5g 6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮，浅黄色粘稠液体。HPLC分析含量97.12％，收率94.50％。

实例4、6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的合成

在氮气保护下，向500ml的三口烧瓶中加入200ml甲苯，冰水浴冷却到0℃，开启搅拌器，加入14.8g硼氢化钠固体，然后缓慢加入15.21g三氟乙酸，有气体放出，并伴随放热现象。将6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮24.4g用30ml甲苯溶解后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应体系中，反应剧烈，有气体生产，并伴随放热现象。在滴加过程中保持反应温度不超过30℃，半小时滴加完毕，加入完毕后升温到60℃反应3小时。取样TLC薄层色谱分析原料消失，此时即为反应终点。向反应体系加入100ml饱和食盐水，冷却至室温，过滤出不溶物，分出有机相，水相用100ml甲苯萃取，合并有机相，干燥脱溶得19.3g 6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，棕色油状物。收率89.7％，HPLC分析含量97.8％。

GC-MS(m/e，216，M⁺)，(m/e，173，PhCH₂(C₄H₆N)CH₂)，(m/e，118，PhCH₂NHCH)，(m/e，91，PhCH₂ )，(m/e，42，CHCH₂NH)。

实例5、6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的合成

在氮气保护下，向500ml的三口烧瓶中加入200ml甲苯，冰水浴冷却到0℃，开启搅拌器，加入14.8g硼氢化钠固体，然后加入10g醋酸，有气体放出，并伴随放热现象。将6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮24.4g用30ml甲苯溶解后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应体系中，反应剧烈，有气体生产，并伴随放热现象。在滴加过程中保持反应温度不超过30℃，半小时滴加完毕，加入完毕后升温到60℃反应3小时。取样TLC薄层色谱分析原料消失，此时即为反应终点。向反应体系加入100ml饱和食盐水，冷却至室温，过滤出不溶物，分出有机相，水相用100ml甲苯萃取，合并有机相，干燥脱溶得18.2g 6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，棕色油状物。收率84.5％，HPLC分析纯度98.5％。

实例6、6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶的合成

在氮气保护下，向500ml的三口烧瓶中加入200ml甲苯，冰水浴冷却到0℃，开启搅拌器，加入14.8g硼氢化钠固体，然后缓慢加入10.1g碘，有气体放出，并伴随放热现象。将6-苄基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮24.4g用40ml甲苯溶解后加入到滴液漏斗中，缓慢滴加到反应体系中，反应剧烈，有气体生产，并伴随放热现象。在滴加过程中保持反应温度不超过30℃，半小时滴加完毕，加入完毕后升温到60℃反应5小时。取样TLC薄层色谱分析原料消失，此时即为反应终点。向反应体系加入150ml饱和食盐水，冷却至室温，过滤出不溶物，分出有机相，水相用200ml甲苯萃取，合并有机相，干燥脱溶得16.53g 6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，棕色油状物。收率76.6％，HPLC分析纯度98.12％。

实例7、(S，S)-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶合成

向250ml圆底三口烧瓶中加入125ml丁醇，50g 6-苄基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶，于室温搅拌2小时。升温到50℃，在搅拌下滴加50％的L-(+)-酒石酸水溶液50g，滴加完毕后保温搅拌2小时，然后缓慢降至室温静置过夜，有大量无色晶体析出，过滤，滤饼依次用丁醇、乙醇洗涤，然后在丁醇与水的混合溶液中重结晶得到38.1g(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的酒石酸盐。

将所得38.1g酒石酸盐溶于60ml水中，搅拌下加入30％氢氧化钠水溶液20ml，室温搅拌0.5小时，用环己烷(200ml×3)萃取，干燥脱溶，得到22g(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，黄色粘液。收率44％，ee＝99.2％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.32-1.42(2H，m)，1.47-1.67(2H，m)，2.02(1H，br，s)，2.13-2.2(1H，m)，2.48-2.57(2H，m)，2.56-2.70(2H，dd J＝8.8Hz)，2.79(1H，dd，J＝5.4，10.3Hz)，2.92(1H，dt，J＝12.7，3.9Hz)，3.16(1H，dt，J-8.8Hz)，2.76(1H，dd，J＝5.4，10.3Hz)，2.93(1H，dt，J＝12.7Hz)，3.16(1H，dt，J＝5.4，2.0Hz)，3.64-3.69(2H，m)，7.26-7.34(5H，m)。

实例8、(S，S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶合成

将10g(S，S)-八氢-6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶溶解在100ml二氯甲烷中，开启搅拌器，加入10ml三乙胺，在冰浴冷却下滴加溶有4.76g醋酸酐的二氯甲烷溶液12ml，滴加完毕后冰浴冷却搅拌2小时，TLC检测原料完全消失即为反应终点，加入50ml水分出有机相，干燥脱溶得到11.2g(S，S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶，浅黄色油状液体，收率94.11％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.68-1.85(4H，m)，1.93(3H，s)，2.21(1H，br)，2.58-2.87(5H，m)，3.68-3.73(2H，m)，3.87(1H，br)，4.65(1H，br)，7.26-7.34(5H，m)。

实例9、(S，S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶合成

将10g(S，S)-八氢-6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶溶解在50ml甲苯中，开启搅拌器，加入8ml三乙胺，在冰浴冷却下滴加溶有3.6g乙酰氯的甲苯溶液15ml，滴加完毕后冰浴冷却搅拌1小时，TLC检测原料完全消失即为反应终点，加入60ml水分出有机相，干燥脱溶得到10.15g(S，S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶，浅黄色油状液体，收率82.5％。

实例10、(S，S)-2-叔丁氧羰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶合成

将10g(S，S)-八氢-6-苄基-吡咯并[3，4-b]吡啶溶解在100ml二氯甲烷中，开启搅拌器，加入10ml三乙胺，在冰浴冷却下滴加溶有10.07g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液20ml，滴加完毕后冰浴冷却搅拌2小时，TLC检测原料完全消失即为反应终点，加入50ml水分出有机相，干燥脱溶得到15.10g(S，S)-2-叔丁氧羰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶，浅黄色油状液体，收率95.02％。

例11、制备(S，S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶

将11.2g(S，S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶溶于100ml甲醇中，加入11g钯碳(5％)，开启搅拌器于室温下滴加10ml甲酸，立即有气体放出，2小时滴加完毕，然后于室温搅拌反应过夜，TLC检测原料消失完毕，即为反应终点。过滤，回收钯碳，滤液减压脱溶得到7.0g(S，S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，浅黄色粘稠状液体，收率96.25％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.66-1.72(2H，m)，2.03(3H，s)，2.11-2.22(2H，m)，2.42-2.88(2H，m)，3.10-3.74(5H，m)，3.88-3.99(1H，br)，4.51-4.66(1H，m)。

实例12、(S，S)-2-叔丁氧羰基-6H-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶合成

将15.10g(S，S)-2-叔丁氧羰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶溶于100ml甲醇中，加入1.1g钯碳(10％)，开启搅拌器，于室温下滴加10ml甲酸，立即有气体放出，2小时滴加完毕，然后于室温搅拌反应过夜，TLC检测原料消失，即为反应终点。过滤，回收钯碳，滤液减压脱溶得到10.43g(S，S)-2-叔丁氧羰基-6H-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶，浅黄色粘稠状液体，收率93.54％。

例13、制备(S，S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶

在高压釜中加入11.2g(S，S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶，加入100ml甲醇，11g钯碳(5％)。通入氮气置换出釜内空气，然后于室温下通入氢气，于1Mpa下反应5小时，TLC检测原料消失即为反应终点。过滤，回收钯碳，滤液减压脱溶得到7.15g(S，S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，浅黄色粘稠状液体，收率98.35％，ee＝98.2％。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.64-1.70(2H，m)，2.01(3H，s)，2.01-2.21(2H，m)，2.40-2.87(2H，m)，3.08-3.73(5H，m)，3.87-3.99(1H，br)，4.50-4.65(1H，m)。

例14、制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶

将7.0g(S，S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶加入到100ml三口烧瓶中，加入10％氢氧化钠20ml，在搅拌下回流5小时。取样TLC分析，茚三酮显色，原料完全消失，冷却至室温，用100ml二氯甲烷分三次萃取，干燥脱溶得到4.8g(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，棕黄色液体，收率89.5％。[α]_D ²⁰＝-2.23。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.64-1.70(2H，m)，2.01-2.21(2H，m)，2.40-2.87(2H，m)，3.08-3.73(5H，m)，3.87-3.99(1H，br)，7.24-8.03(1H，m)，8.50(1H，s)。

例15、制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶

将7.0g(S，S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶加入到100ml三口烧瓶中，加入35％浓盐酸20ml，在搅拌下回流反应3小时。取样TLC分析，原料完全消失，冷却至室温，用15％氢氧化钠调节pH＝12，二氯甲烷100ml分三次萃取，干燥脱溶得到4.8g(S，S)- 八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，棕黄色液体，收率85.5％。[α]_D ²⁰＝-2.30。

例16、制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶

将实例7所得10.43g(S，S)-2-叔丁氧羰基-6H-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶加入到50ml二氯甲烷中，开启搅拌器，室温下滴加5.0g三氟乙酸，滴加完毕于室温反应0.5小时，取样TLC分析，原料完全消失即为反应终点。向反应溶液中滴加15％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，二氯甲烷100ml分三次萃取，然后用正己烷100ml萃取，合并有机相干燥脱溶得到5.86g(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶，棕黄色液体，收率99.5％。

Claims

1.一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，反应式如下：

操作步骤如下：

1).式Ⅷ所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苄胺反应制备式Ⅶ所示的化合物6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮，在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式Ⅵ所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮；

2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物Ⅵ中的酰亚胺基团，制备式Ⅴ所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物；

3).将化合物Ⅴ进行手性拆分得到式Ⅳ所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；

4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物Ⅳ上的亚胺酰胺化，制备式Ⅲ所示的化合物；

5).在有机溶剂中常温、常压或反应温度为20～40℃、反应压力1～2MPa条件下钯碳催化氢解脱去化合物Ⅲ的苄基，制备式Ⅱ所示的化合物；

6).在强碱或强酸作用下脱去化合物Ⅱ的酰胺基团，得到式Ⅰ所示的(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶；

R为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；

步骤1)所述的催化剂选自5％钯碳或10％钯碳，催化剂的用量相对于式Ⅶ化合物6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的质量比为1：10～100；所述的酸性溶剂中含有质量浓度为1～100％的有机酸或1～20％的无机酸，余量为水或有机溶剂；所述的有机酸选自三氟乙酸、乙酸、丙酸或丁酸；所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或二氧六环；溶剂用量相对于式Ⅶ化合物的质量比为5～20：1；反应压力2～4MPa；反应温度20～40℃；反应时间1～4小时；

步骤2)所用的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物，溶剂用量相对于式Ⅵ所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的质量比为1～10：1；所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物；金属硼氢化物用量相对于式Ⅵ所示的化合物的摩尔比为1～5：1；反应温度为-10～100℃；反应时间为1～24小时；金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与复配剂碘、酸或甲醇的摩尔比为1：1～5；当采用酸作复配剂时，所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸；

步骤4)中所述的酰氯选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯或苯甲酰氯；所述的酸酐选自醋酸酐或BOC酸酐；酰氯或酸酐的用量相对于式Ⅳ所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯的摩尔比为1～3：1；所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；

步骤5)中所述的钯碳催化剂选自5％钯碳或10％钯碳，催化剂的用量与原料的质量比为1：10～100；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或上述溶剂的混合物；用以氢解苄基的氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯；

当所述氢源为甲酸时，常温常压反应时间8～10小时；

当所述氢源为氢气、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯时，反应温度为20～40℃、反应压力1～2MPa，反应时间8～10小时；

步骤6)中所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，所述的强酸选自浓盐酸或三氟乙酸；强碱的用量相对于式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1～3：1；强酸的用量相对于式Ⅱ所示的化合物的为1～5：1；反应温度0～100℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中将式Ⅴ所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶在极性溶剂中与手性拆分剂成盐，形成非对应异构体，进而拆分得到式Ⅳ所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶；所述的手性拆分剂选自(S)-扁桃体酸、(R)-扁桃酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸，D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸；拆分剂用量相对于式Ⅴ所示的化合物的摩尔比为1～3：1；所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物，溶剂用量相对于式Ⅴ所示的化合物的质量比为5～10：1。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述的手性拆分剂选自(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸。