CN101450951A - 托吡酯的制备方法 - Google Patents
托吡酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101450951A CN101450951A CNA2007100930922A CN200710093092A CN101450951A CN 101450951 A CN101450951 A CN 101450951A CN A2007100930922 A CNA2007100930922 A CN A2007100930922A CN 200710093092 A CN200710093092 A CN 200710093092A CN 101450951 A CN101450951 A CN 101450951A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- topiramate
- methylene dichloride
- volume
- mixed solvent
- ratio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
一种托吡酯的制备方法,包括如下步骤:(1)酯化反应:双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯,反应是在0℃~40℃的温度下,在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行;(2)氨化反应:将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中,在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低,反应得到托吡酯粗品;(3)精制:将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65~70℃条件下用无水乙醇溶解,无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8~1.2ml/g;然后滴加环己烷,析出结晶得托吡酯。该方法安全可靠,产率较高;而且原材料易得。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种制备托吡酯的方法。
背景技术
托吡酯具有抗痉挛活性,临床常用来治疗癫痫。托吡酯最早由Johnson & Johnson公司开发,后许可给Ortho-McNeil,1996年FDA首次批准托吡酯作为治疗成人癫痫小发作的辅助用药在美国上市,托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市,包括阿根廷、澳大利亚、加拿大、中国、德国、爱尔兰、挪威、新西兰、南非、西班牙、瑞典、英国和美国等国家。
①美国专利US4,513,006及J.Med.Chem.198730(5)880中均给出了下面的路线制备托吡酯。
双丙酮果糖 托吡酯
双丙酮果糖与氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反应来制备托吡酯。氨基磺酰氯为剧毒试剂且来源受限。另外NaH与DMF化合是一个不可控制的放热反应,因此有发生爆炸的可能。
②上面说到的美国专利US4,513,006及美国专利US4,582,916还提供了下面的一种途径制备托吡酯。
在该路线中,第一步采用二氯甲烷、二乙醚等做溶剂,第二步反应采用二氯甲烷、乙腈等做溶剂。该路线和方法①相比有一定的进步,产率约为1%~60%,但是收率同样低下不适宜工业化生产。
③中国专利ZL92111591.1同样采用了②的路线,但是对两步反应的溶剂做了改进。第一步反应采用甲苯做溶剂,第二步反应采用四氢呋喃做溶剂。改进后的方法,收率有所提高也较适宜工业化生产。由于第一步反应中采用甲苯做溶剂,但是甲苯对双丙酮果糖的溶解性并不是十分好,往往需要加热或者剧烈的搅拌下才能很好溶解。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足,本发明旨在提供一种新的且改进的制备符合药用标准的托吡酯的方法,该方法利用易于得到的原材料,在安全的条件下进行,并得到相对高的产量。为克服已有技术的弊端,本发明采用了②的路线,并对两步反应的溶剂进行了改进,进而形成了本发明的技术方案。
本发明的目的是这样实现的:一种托吡酯的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)酯化反应:双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯,反应是在0℃~40℃的温度下,在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行;
双丙酮果糖和磺酰氯的物质的量的比为1:1.0~1.8;吡啶与双丙酮果糖的物质的量的比为1:1.0~1.5;甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中,甲苯与二氯甲烷的体积之比为6:4~9.7:0.3;
(2)氨化反应:将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中,在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低,反应得到托吡酯粗品;反应在15℃~25℃的条件下进行;四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中,四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为6:4~9.7:0.3;所述四氢呋喃/二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为9~15(ml/g);
(3)精制:将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65~70℃条件下用无水乙醇溶解,无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8~1.2ml/g;然后滴加环己烷,析出结晶,经冷却、过滤即可得托吡酯;环己烷的用量为无水乙醇体积的0.5~5倍。
相比现有技术,本发明使用非爆炸性和易得到的磺酰氯为原料,以经济和/或安全的方法得到了较高的产率。具有如下主要优点:
1、较现有技术中采用具有潜在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多,另外本发明使用了磺酰氯和氨气来代替了高毒性和腐蚀性的氨基磺酰氯,在安全的条件下进行,并得到相对高的产量;而且磺酰氯在市场也易得到,价格比氨基磺酰氯便宜很多。
2、由于反应的每一步都选择了特定的溶剂体系,使本发明方法的产率高达90%以上。
3、本发明采用的混合溶剂使得反应的选择性提高,并对双丙酮果糖的溶解性大大增加使得反应更易于操作。
4、本发明在氨气参与反应的时候以较低的压力,0.1atm~0.5atm即使得反应完成。
具体实施方式
按照本发明方法,托吡酯通过两步法合成。第一步是双丙酮果糖与磺酰氯在一定比例混合的甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中,最好是甲苯/二氯甲烷=9:1(体积)的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯。生成的磺酸酯继续与氨气在四氢呋喃/二氯甲烷组成的混合溶剂中,最好是四氢呋喃/二氯甲烷=9:1(体积)的混合溶剂中反应生成托吡酯粗品。托吡酯粗品采用无水乙醇和环己烷重结晶得到符合药用标准的托吡酯。
具体地说,本发明使双丙酮果糖和磺酰氯反应,反应是在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺,特别是吡啶叔胺或杂环胺存在的碱性条件下,在约0℃~40℃的温度下,在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中(甲苯/二氯甲烷=6:4~9.7:0.3),特别是在甲苯/二氯甲烷=9:1(体积)的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯。
然后再使磺酸酯和氨气反应,反应温度约为15℃~25℃,反应在四氢呋喃/二氯甲烷组成的混合溶剂中(四氢呋喃/二氯甲烷=6:4~9.7:0.3),特别是在四氢呋喃/二氯甲烷=9:1(体积)的混合溶剂中反应生成托吡酯粗品。
得到的托吡酯粗品可以在加热下用无水乙醇溶解,然后滴加环己烷析出结晶。冷却,过滤即可得到符合药用标准的托吡酯。
实施例1:
1、酯化:
在装有搅拌、温度计、氮气保护、尾气吸收装置的5000ml三口烧瓶中依次加入磺酰氯196g,甲苯/二氯甲烷(9:1)1600ml,在流动氮气保护下,降温至-5~0℃,滴加313.2g双丙酮果糖和116g吡啶的1600ml甲苯/二氯甲烷(9:1)溶液,控制滴加温度在-5~0℃,约2.0小时内滴毕,尾气用碱水吸收。滴毕,自然升温搅拌,约1小时后,温度升高到12~15℃,开始计时反应,控制反应温度在15~20℃。反应3小时后,停止氮气保护,反应液用含柠檬酸96g的800ml水溶液洗涤一次,再用含柠檬酸48g、柠檬酸三钠38.4g的1600ml水溶液分两次洗涤,最后再用800ml纯化水分两次洗涤。洗涤后的有机层减压浓缩至干,得到氯磺酸酯。
2、氨化
将上步所得氯磺酸酯投入到5L反应釜中,加入四氢呋喃/二氯甲烷(9:1)3200ml,密闭反应釜,开启搅拌。外接低温冷却循环,内温降至10以下,开始缓慢间歇通入氨气,保持内温10℃以下,内压0.5atm以内,约2小时后,通入氨气压力不再明显降低,关闭外冷却循环,自然升温,其间保持内压0.5atm以内。直到内温20℃,开始计时,保持内温20±2℃,反应6小时以上。
反应毕,排氨,开釜,反应液过滤后,减压浓缩母液近干,所得固体加入400ml95%乙醇,70℃外温加热,溶清后滴加400ml纯化水,保持内温65~70℃。滴毕,加入20g活性炭,保持内温65~70℃,脱色30分钟后,趁热过滤,用40ml热乙醇洗涤。母液保持在45±3℃,用20%氢氧化钠溶液调节pH≈7-8后,缓慢滴加200ml纯化水,滴毕后自然冷却析晶。降温至25±5℃析晶2小时,冰浴,降温至0~5℃保温析晶1小时后过滤,用500ml纯化水洗涤。所得湿品减压45℃约6小时烘干。收烘得粗品(yield:90±3%)。
3、精制:
取粗品100g,加入100ml的无水乙醇,70℃溶清后,保持内温67±3℃滴加150ml的环己烷,滴毕,自然降温析晶,然后缓慢降温至约25℃,保持25±5℃析晶2小时后,冰浴,在0~5℃析晶1小时后过滤,用100ml纯化水洗涤。所得湿品减压并在45℃条件下进行6小时的烘干,即得托吡酯精品(yield:94±3%)。
本发明方法由双丙酮果糖在适当的溶剂体系中与硫酰氯反应得到氯磺酸酯,氯磺酸酯继续在另一溶剂体系中与氨气作用得到托吡酯,并以经济和安全的方法得到了较高的产率。
Claims (5)
1、一种托吡酯的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)酯化反应:双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯,反应是在0℃~40℃的温度下,在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行;
双丙酮果糖和磺酰氯的物质的量的比为1:1.0~1.8;吡啶与双丙酮果糖的物质的量的比为1:1.0~1.5;甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中,甲苯与二氯甲烷的体积之比为6:4~9.7:0.3;
(2)氨化反应:将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中,在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低,反应得到托吡酯粗品;反应在15℃~25℃的条件下进行;四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中,四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为6:4~9.7:0.3;所述四氢呋喃/二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为9~15(ml/g);
(3)精制:将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65~70℃条件下用无水乙醇溶解,无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8~1.2ml/g;然后滴加环己烷,析出结晶,经冷却、过滤即可得托吡酯;环己烷的用量为无水乙醇体积的0.5~5倍。
2、根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法,其特征在于步骤(1)中,甲苯与二氯甲烷的体积之比为9:1。
3、根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法,其特征在于步骤(2)中,四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为为9:1。
4、根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法,其特征在于步骤(2)中,氨化反应的压力为:0.1atm-3atm,优选为0.1atm-1atm。
5、根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法,其特征在于步骤(3)中,环己烷的用量为无水乙醇体积的1~3倍,优选为1.5倍。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200710093092 CN101450951B (zh) | 2007-11-30 | 2007-11-30 | 托吡酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200710093092 CN101450951B (zh) | 2007-11-30 | 2007-11-30 | 托吡酯的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101450951A true CN101450951A (zh) | 2009-06-10 |
CN101450951B CN101450951B (zh) | 2012-10-10 |
Family
ID=40733452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200710093092 Expired - Fee Related CN101450951B (zh) | 2007-11-30 | 2007-11-30 | 托吡酯的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101450951B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101979395A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-02-23 | 南京理工大学 | 一种托吡酯的制备方法 |
CN106397502A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种托吡酯的合成工艺 |
CN107778335A (zh) * | 2016-08-29 | 2018-03-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种托吡酯的精制方法 |
CN110655542A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型 |
CN118479985A (zh) * | 2024-07-16 | 2024-08-13 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种氯磺酰异氰酸酯的合成方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU651244B2 (en) * | 1991-09-19 | 1994-07-14 | Mcneilab, Inc. | Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol |
-
2007
- 2007-11-30 CN CN 200710093092 patent/CN101450951B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101979395A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-02-23 | 南京理工大学 | 一种托吡酯的制备方法 |
CN101979395B (zh) * | 2010-09-17 | 2013-04-24 | 南京理工大学 | 一种托吡酯的制备方法 |
CN107778335A (zh) * | 2016-08-29 | 2018-03-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种托吡酯的精制方法 |
CN107778335B (zh) * | 2016-08-29 | 2021-07-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种托吡酯的精制方法 |
CN106397502A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种托吡酯的合成工艺 |
CN110655542A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的晶型 |
CN118479985A (zh) * | 2024-07-16 | 2024-08-13 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种氯磺酰异氰酸酯的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101450951B (zh) | 2012-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101450951B (zh) | 托吡酯的制备方法 | |
CN106699570B (zh) | (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法 | |
CN103664912B (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
CN114805314B (zh) | 一种恩赛特韦的合成方法 | |
CN102229613B (zh) | 阿森纳平的合成工艺 | |
CN103601686A (zh) | 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法 | |
CN102153567B (zh) | 一种制备头孢西丁酸的方法 | |
CN103319414A (zh) | 替米沙坦制备工艺的改进 | |
CN106349245A (zh) | 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途 | |
CN102351778A (zh) | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 | |
CN107098822B (zh) | 一种制备普仑司特关键中间体3-氨基-2-羟基苯乙酮的制备方法 | |
CN113735847B (zh) | 一种盐酸小檗碱的合成制备方法 | |
CN101993447A (zh) | 一种人工合成普拉格雷的方法 | |
CN103483324A (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
CN102964346B (zh) | 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 | |
CN101402589B (zh) | 一种2-溴-4-硝基苯乙腈的合成方法 | |
CN103288708B (zh) | 1-芳基-2-二氢吲哚酮衍生物的制备方法 | |
CN105175316B (zh) | 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法 | |
CN110590683B (zh) | 一种靶向药物azd3759中间体的制备方法 | |
CN107311939B (zh) | 一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法 | |
CN103059018A (zh) | 吡喹酮的生产工艺 | |
CN107216271A (zh) | 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法 | |
CN112479993A (zh) | 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法 | |
CN101514201A (zh) | (4,7-顺)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和莫西沙星的制备方法 | |
EP3026047A1 (en) | Method for producing heterocyclic compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121010 Termination date: 20141130 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |