KR20070083928A

KR20070083928A - 피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070083928A
Application number: KR1020077010043A
Authority: KR
Inventors: 로랑 뒤크리; 브루노 리티너
Original assignee: 론자 아게
Priority date: 2004-11-05
Filing date: 2005-11-04
Publication date: 2007-08-24
Also published as: CN101056863A; IL182808A0; DE602005006150T2; IL182808A; CA2585539A1; DE602005006150D1; CN101056863B; US20080119651A1; ZA200703633B; EP1809609A1; WO2006048297A1; JP2008518996A; EP1809609B1; ATE392417T1

Abstract

하기 화학식 (I) 의 피리미딘-5-카르복실레이트 [식 중, R 은 C₁ _-4 알킬이고, R¹ 은 C₁ _-4 알킬 또는 트리플루오로메틸이고, R² 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고, X 는 히드록시, 염소 또는 브롬임] 가 화학식 (II) 의 3-옥소알카노에이트와 우레아 및 화학식 R²C(OR)₃ (III) 의 오르토에스테르로부터 제조된다. 중간체 2-아실-3-우레이도아크릴레이트는, 단리되지 않고, 반응하여, 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 [(I), X = OH] 또는 이의 히드레이트를 제공하며, 이는 대응 클로로 또는 브로모 화합물 (I, X = Cl, Br) 로 임의 전환된다.

Description

피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PYRIMIDINE-5-CARBOXYLATES}

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 피리미딘-5-카르복실레이트, 및 상기 피리미딘-5-카르복실레이트의 히드레이트 (여기서, 하기 X 는 히드록시임) 의 제조 방법에 관한 것이다:

[식 중, R 은 C₁ _-4 알킬이고, R¹ 은 C₁ _-4 알킬, 트리플루오로메틸 또는 치환될 수 있는 페닐이고, R² 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고, X 는 히드록시, 염소 또는 브롬임].

또한 신규 화합물로서의 상기 히드레이트에 관한 것이다.

이하, C₁ _-4 알킬은, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 선형 또는 분지형 알킬기, 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 의미하는 것으로 이해된다. 페닐기는, 반응을 방해하지 않는 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 특히, 페닐기는, 동일하거나 또는 상이할 수 있고 C₁ _-4 알킬, 할로겐, C₁ _-4 알콕시 등으로부터 선택될 수 있는 1 내지 5 개의 치환기로 치환될 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물, 특히 R¹ 이 트리플루오로메틸이고, R² 가 수소인 화합물은, 예를 들어, 곰팡이 제거제의 제조 (EP-A-O 569 912) 및 항염증성 화합물 (US-A-5 852 028) 로서 유용한 중간체이다.

에틸 2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (I, R = Et, R¹ = CF₃, R² = H, X = OH) 의 공지된 합성은, 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트를 제공하는, 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 및 트리-에틸 오르토포르메이트의 반응, 및 이러한 에톡시메틸렌 화합물과 우레아의 반응, 및 중간체 우레이도메틸렌 화합물의 후속 가수분해를 포함한다 (M. S. S. Palanki 등, J. Med . Chem. 2000, 43, 3995-4004; US-A-5 852 028; cf. EP-A-O 569 912). 이러한 3-단계 공정은, 제 1 단계에서 격렬한 반응 조건 (무수 아세트산, 120 ~ 140 ℃) 을 요구하며, 전체 공정이 장황하다는 단점을 갖는다.

에틸 트리플루오로아세토아세테이트와 에틸 오르토 포르메이트 및 우레아의 반응을 1 단계로 합치는 것 또한 가능하지만 (E. D. Bergmann 등, J. Chem . Soc . Abstr. 1959, 3278-3285; Chem . Abstr . 1960, 54, 6736i-6738i), 수율이 중간 정도일 뿐이고, 고리화 반응을 수행하기 전에 우레이도메틸렌 화합물을 단리해야 한다. 또한, 옥시염화인을 이용하여 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트를 2-클로로 화합물로 전환시킬 수 있다는 것이 알려져 있다 (US-A-5 852 028). 이러한 반응은 다량의 포스페이트 폐기물을 생성한다는 단점을 갖는다.

본 발명의 목적은, 높은 수율을 가능하게 하고 공업적 규모의 제조에 적절한, 하기 화학식 (I) 의 피리미딘-5-카르복실레이트의 간단하면서, 대안적인 제조 방법을 제공하는 것이다.

비교적 온화한 조건 하에서 임의의 중간체의 단리 없이 원-포트 반응 (one-pot 반응) 으로 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트의 합성을 수행하는 것이 가능하다는 것을 알아내었다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I) 의 피리미딘-5-카르복실레이트를 하기 단계 (i) ~ (iii) 에 의해 제조하는데, 여기서, 하기 단계 (i) 및 (ii) 는 임의의 중간체의 단리 없이 원-포트 반응으로 수행한다:

[식 중, R 은 C₁ _-4 알킬이고, R¹ 은 C₁ _-4 알킬 또는 트리플루오로메틸이고, R² 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고, X 는 히드록시, 염소 또는 브롬임],

(i) 하기 화학식 (II) 의 3-옥소알카노에이트를 우레아 및 하기 화학식 (III) 의 오르토에스테르와 반응시켜, 하기 화학식 (IV) 의 2-아실-3-우레이도아크릴레이트를 수득하는 단계:

[식 중, R 및 R¹ 은 앞서 정의된 바와 같음],

[식 중, R 및 R² 는 앞서 정의된 바와 같음],

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 앞서 정의된 바와 같음],

(ii) 상기 2-아실-3-우레이도아크릴레이트 (IV) 를 반응시켜, 하기 화학식 (I) 의 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트를 수득하는 단계:

[식 중, R 은 앞서 정의된 바와 같음], 및, 임의로는

(iii) 상기 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트를 대응 클로로 또는 브로모 화합물 (I, X = Cl, Br) 로 전환시키는 단계.

마무리 작업 조건 및 치환기 R¹ 및 R² 의 성질에 따라, 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트가 하기 화학식 (Ia) 의 히드레이트, 또는 이의 토토머를 형성할 수 있음을 알아내었다:

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 앞서 정의된 바와 같음].

고리화 단계 (ii) 를 강염기, 바람직하게는 하기 화학식 (V) 의 알칼리 알콕사이드의 존재 하에서 수행할 수 있다:

M-OR (V)

[식 중, M 은 알칼리 금속이고, R 은 앞서 정의된 바와 같음].

그러나, 고리화 단계 (ii) 에서 염기의 존재는 필수적이지 않고, 단계 (i) 및 (ii) 의 반응 둘 다를 원-포트 반응에서 뿐 아니라 동일한 공정 단계에서 (두 반응 단계가 진행되기에 충분한 시간 동안 염기의 첨가 없이 출발 물질 (II), (III) 및 우레아의 혼합물을 단순 가열함으로써) 수행하는 것이 가능하다는 것을 알아내었다.

바람직한 구현예에서, 3-옥소알카노에이트 (II), 오르토에스테르 (III) 및, 존재하는 경우, 알콕사이드 (V) 뿐 아니라 중간체 (IV) 및 생성물 (I) 에서의 R 은 에틸이다.

또다른 바람직한 구현예에서, 3-옥소알카노에이트 (II) 에서의 R¹ 은 트리플루오로메틸이고, 즉, 3-옥소알카노에이트가 트리플루오로아세토아세테이트이고, 따라서, 4-트리플루오로메틸피리미딘-5-카르복실레이트 (I) 가 수득된다.

바람직하게는, 오르토에스테르 (III) 및, 결과적으로, 2-아실-3-우레이도아크릴레이트 (IV) 및 피리미딘-5-카르복실레이트 (I) 에서의 R² 가 수소여서, 즉, 오르토에스테르가 오르토포르메이트이다.

존재하는 경우, 알칼리 알콕사이드 (V) 에서의 알칼리 금속 M 으로는, 임의의 알칼리 금속, 즉, 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 또는 세슘이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 금속이 나트륨이다.

2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트의 2-클로로- 또는 2-브로모-피리미딘-5-카르복실레이트로의 전환은, 2-히드록시-피리미딘을 2-할로피리미딘으로 전환시키는, 당업계에 공지된 방법을 이용해 수행할 수 있다.

피리미딘-5-카르복실레이트로서, X 가 염소인 화합물이 바람직하다. 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트의 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트로의 전환은 바람직하게는 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드를 이용하여 수행하며, N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 티오닐 클로라이드가 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 방법의 반응 단계 (i) 및 (ii) 는, 계획한 반응 온도 이상의 비등점을 갖는 임의의 비활성 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 내에서 수행할 수 있다. 용매를 전혀 사용하지 않는 것 조차 가능한데, 이는 특히 3 몰의 알코올 (ROH) 이 반응 단계 (i) 에서 부산물로서 형성되기 때문이다.

바람직한 구현예에서, 반응 단계 (i) 및 (ii) 는 화학식 R-OH 의 알코올을 용매로서 사용하여 수행하며, 여기서, R 은, 3-옥소알카노에이트 (II), 오르토에스테르 (III) 및 알칼리 알콕사이드 (V) 에서와 동일한 C₁ _-4 알킬이다.

할로겐화 단계 (iii) 에서의 용매로는, 반응 조건 하에서 비활성인 임의의 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 또는 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소이다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 이들은 유리하게는 단계 (i) 에서 60 내지 100 ℃ 의 범위이고, 염기가 사용되는 경우, 단계 (ii) 에서 0 내지 50 ℃ 이고, 단계 (iii) 에서 60 내지 110 ℃ 이다.

반응 시간은 반응 온도 및 출발 물질의 반응성에 의존한다.

상기한 바와 같이, 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트는 상기 화학식 (Ia) 에 도시한 것과 같은 히드레이트를 형성할 수 있다. 히드레이트가 형성되는지의 여부는 주로 치환기 R¹ 및 R² 의 성질 및 마무리 작업 조건에 의존한다. 이들 히드레이트는 다수의 토토머 형태로 나타날 수 있는데, 화학식 (Ia) 는, 관찰된 NMR 데이터와 가장 일치하는 토토머를 나타낸다.

화학식 Ia 의 4-히드록시-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 [식 중, R 은 C₁ _-4 알킬이고, R¹ 은 트리플루오로메틸이고, R² 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬임] 는 신규 화합물이며, 또한 본 발명의 목적이다. 특히 바람직하게는, R 이 메틸 또는 에틸이고, R² 가 수소인 4-히드록시-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트이다.

하기 비제한적 실시예로 본 발명을 예시할 것이다.

실시예 1

에틸 2-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트

(I, R = Et, R¹ = CF₃, R² = H, X = OH)

질소 분위기 하에서, 우레아 (2.9 g, 0.05 몰), 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (8.9 g, 0.05 몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (7.9 g, 0.05 몰) 를 에탄올 (10 mL) 에 용해시키고, 용액을 80 ℃ 로 4 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 나트륨 에톡사이드 용액 (에탄올 중 21 중량%, 16.9 g, 0.05 몰) 을 동일한 온도에서 15 분에 걸쳐 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 물 (75 mL) 및 아세트산 (2 mL) 을 20 내지 30 ℃ 에서 첨가했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크 (filter cake) 를 물 (20 mL) 로 세정하고, 45 ℃ 에서 건조했다.

수율: 8.2 g (72 %) 백색 고체.

실시예 2

에틸 2-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트 히드레이트

(에틸 4-히드록시-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 - Ia, R = Et, R¹ = CF₃, R² = H)

질소 분위기 하에서, 우레아 (1.63 kg, 27.1 몰), 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (5.00 kg, 27.1 몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (4.43 kg, 29.9 몰) 를 에탄올 (5.0 L) 에 용해시키고, 용액을 80 ℃ 로 5 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 에톡사이드 용액 (에탄올 중 21 중량%, 9.68 kg, 29.9 몰) 을 동일한 온도에서 1 내지 2 시간에 걸쳐 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 염산 (33 중량%, 4.50 kg, 40.7 몰) 및 물 (15.0 L) 의 혼합물을 20 내지 30 ℃ 에서 서서히 첨가했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 물 (24 L) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 15 시간 동안 건조했다.

수율: 4.98 kg (72 %) 백색 고체

실시예 3

에틸 2- 클로로 -4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트

(I, R = Et, R¹ = CF₃, R² = H, X = Cl)

에틸 2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 히드레이트 (3.00 kg, 11.8 몰; 실시예 2 에 따라 제조함) 을 톨루엔 (15 L) 에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 (0.46 kg, 6.4 몰) 및 티오닐 클로라이드 (3.78 kg, 31.8 몰) 를 첨가했다. 혼합물을 70 ℃ 로 1 시간 동안 교반 하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (9 L) 을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 로 가온했다. 유기상을 분리시키고, 다시 물 (9 L) 로 40 ℃ 에서 처리하고, 분리시켰다. 용매 및 N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에서 증류 제거시키고 (120 → 20 mbar, 40 → 60 ℃), 잔류물 (3.4 kg) 을 100 ℃/5 mbar 에서 증류시켰다.

수율: 2.66 kg (88 %) 무색 오일.

실시예 4

메틸 2-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트

(I, R = Me, R¹ = CF₃, R² = H, X = OH)

질소 분위기 하에서, 우레아 (14.1 g, 0.24 몰), 메틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (40.0 g, 0.24 몰) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (27.5 g, 0.26 몰) 를 메탄올 (35 mL) 에 용해시키고, 용액을 65 ℃ 로 20 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드 (22.0 g, 0.41 몰) 및 메탄올 (25 mL) 을 동일한 온도에서 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL) 및 아세트산 (50 mL) 을 20 내지 30 ℃ 에서 첨가했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 물 (80 mL) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 건조시켰다.

수율: 24.9 g (48 %) 백색 고체.

실시예 5

메틸 2-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트 히드레이 트

(메틸 4-히드록시-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 - Ia, R = Me, R¹ = CF₃, R² = H)

질소 분위기 하에서, 우레아 (12.0 g, 0.20 몰), 메틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (33.5 g, 0.20 몰) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (23.3 g, 0.22 몰) 를 메탄올 (34 mL) 에 용해시키고, 용액을 65 ℃ 에서 15 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 나트륨 메톡사이드 용액 (메탄올 중 21 중량%, 59.3 g, 0.23 몰) 을 동일한 온도에서 2 시간에 걸쳐 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반한 후, 염산 (37 중량%, 21.7 g, 0.22 몰) 및 물 (136 mL) 의 혼합물을 20 내지 30 ℃ 에서 서서히 첨가했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 물 (136 mL) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 건조했다.

수율: 17.5 g (37 %) 백색 고체.

실시예 6

에틸 2-히드록시-4- 메틸피리미딘 -5- 카르복실레이트

(I, R = Et, R¹ = Me, R² = H, X = OH)

질소 분위기 하에서, 우레아 (15.7 g, 0.26 몰), 에틸 3-옥소부티레이트 (34.0 g, 0.26 몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (42.6 g, 0.29 몰) 를 80 ℃ 로 28 시간 동안 가열하면서, 에탄올을 증류 제거시켰다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 에탄올 (100 mL) 및 나트륨 에톡사이드 용액 (에탄올 중 21 중량%, 127.0 g, 0.39 몰) 을 동일한 온도에서 1 시간에 걸쳐 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 2 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (136 mL) 및 아세트산 (19 mL) 을 20 내지 30 ℃ 에서 첨가했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 물 (172 mL) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 건조했다.

수율: 23.1 g (48 %) 백색을 띠는 고체.

실시예 7

에틸 2-히드록시-4- 페닐피리미딘 -5- 카르복실레이트

(I, R = Et, R¹ = Me, R² = H, X = OH)

질소 분위기 하에서, 우레아 (7.8 g, 0.13 몰), 에틸 벤조일아세테이트 (25.0 g, 0.13 몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (23.3 g, 0.16 몰) 를 80 ℃ 로 20 시간 동안 가열하면서, 에탄올을 증류 제거시켰다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 에탄올 (150 mL) 및 나트륨 에톡사이드 용액 (에탄올 중 21 중량%, 63.2 g, 0.20 몰) 을 동일한 온도에서 1 시간에 걸쳐 교반 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 2 시간 동안 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (80 mL) 및 아세트산 (20 mL) 을 20 내지 30 ℃ 에서 첨가했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2 × 150 mL). 배합된 유기상을 증발시키고, SiO₂ 상에서 크로마토그래피에 의해 정제했다.

수율: 6.3 g (27 %) 백색을 띠는 고체

실시예 8

메틸 2-히드록시-4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-5- 카르복실레이트 히드레이트

질소 분위기 하에서, 우레아 (8.8 g, 0.15 몰), 메틸 4,4,4-트리플루오로-3- 옥소부티레이트 (25.0 g, 0.15 몰) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (17.2 g, 0.16 몰) 를 메탄올 (25 mL) 에 용해시키고, 용액을 65 ℃ 로 5 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 (100 mL) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 건조했다.

수율: 12.8 g (36 %) 백색 고체

NMR: 실시예 5 참조.

실시예 9

질소 분위기 하에서, 우레아 (13.1 kg, 217.0 몰), 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (39.9 kg, 216.3 몰) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (35.4 kg, 239.1 몰) 를 에탄올 (40 L) 에 용해시키고, 용액을 80 ℃ 로 5 시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 에탄올 (40 L) 로 세정하고, 50 ℃ 에서 15 시간 동안 건조시켰다.

수율: 40.1 kg (73 %) 백색 고체

NMR: 실시예 2 참조.

실시예 10

(I, R = Et, R¹ = CF₃, R² = H, X = Cl)

에틸 2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실레이트 (2.0 g, 0.01 몰) 를 톨루엔 (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.31 g, 약 0.004 몰) 에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (5.05 g, 0.04 몰) 를 첨가했다. 혼합물을 70 ℃ 로 2 시간 동안 교반 하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 물로 세정했다 (3 × 20 mL). 용매 및 N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에서 증류 제거시켜 (120 → 30 mbar, 45 ℃), 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득했다 (2.3 g).

Claims

하기 단계 (i) ~ (iii) 를 포함하는, 하기 화학식 (I) 의 피리미딘-5-카르복실레이트 또는 이의 히드레이트 (하기 X 가 히드록시인 경우) 의 제조 방법으로서, 하기 단계 (i) 및 (ii) 를, 임의의 중간체 단리 없이, 원-포트 반응 (one-pot reaction) 으로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법:

[식 중,

R 은 C₁ _-4 알킬이고,

R¹ 은 C₁ _-4 알킬, 트리플루오로메틸 또는 치환될 수 있는 페닐이고,

R² 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬이고,

X 는 히드록시, 염소 또는 브롬임];

(i) 하기 화학식 (II) 의 3-옥소알카노에이트를 우레아 및 하기 화학식 (III) 의 오르토에스테르와 반응시켜, 하기 화학식 (IV) 의 2-아실-3-우레이도아크 릴레이트를 수득하는 단계:

[식 중, R 및 R¹ 은 앞서 정의된 바와 같음],

[식 중, R 및 R² 는 앞서 정의된 바와 같음],

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 앞서 정의된 바와 같음],

(ii) 상기 2-아실-3-우레이도아크릴레이트 (IV) 를 반응시켜, 하기 화학식 (I) 의 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 또는 이의 히드레이트를 수득하는 단계:

[식 중, R, R¹ 및 R² 는 앞서 정의된 바와 같음], 및, 임의로는

(iii) 상기 2-히드록시피리미딘-5-카르복실레이트 또는 이의 히드레이트를 대응 클로로 또는 브로모 화합물 (I, X = Cl, Br) 로 전환시키는 단계.
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (ii) 를 하기 화학식 (V) 의 알칼리 알콕사이드의 존재 하에서 수행하는 방법:

M-OR (V)

[식 중, M 은 알칼리 금속이고, R 은 앞서 정의된 바와 같음].
제 1 항에 있어서, 상기 단계 (ii) 를 염기의 첨가 없이 수행하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 에틸인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 이 트리플루오로메틸인 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 가 수소인 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 염소인 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 단계 (iii) 에서의 전환을 옥시염화인 또는 티오닐 클로라이드를 이용해 수행하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 단계 (iii) 에서의 전환을 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 티오닐 클로라이드를 이용해 수행하는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (i) 및 (ii) 를, 용매로서의 화학식 R-OH 의 알코올 [식 중, R 은 제 1 항에 정의된 바와 같음] 내에서 수행하는 방법.
하기 화학식의 4-히드록시-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 또는 이의 토토머:

[식 중, R 은 C₁ _-4 알킬이고, R² 는 수소 또는 C₁ _-4 알킬임].
제 11 항에 있어서, R 이 메틸 또는 에틸이고, R² 가 수소인 4-히드록시-2-옥소-4-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트.