JP2000143593A - ２―（トリハロアセチル）―３―（置換アミノ）―２―プロペノエ―トの製造方法 - Google Patents
２―（トリハロアセチル）―３―（置換アミノ）―２―プロペノエ―トの製造方法Info
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- JP2000143593A JP2000143593A JP11319772A JP31977299A JP2000143593A JP 2000143593 A JP2000143593 A JP 2000143593A JP 11319772 A JP11319772 A JP 11319772A JP 31977299 A JP31977299 A JP 31977299A JP 2000143593 A JP2000143593 A JP 2000143593A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 医薬および農業用のトリハロメチル置換複素
環状化合物の合成中間体として有用である。２−（トリ
ハロアセチル）−３−（置換アミノ）−２−プロペノエ
ートおよびそれらの関連する誘導体の、新規で便利な１
工程の製造方法の提供 【解決手段】 一般反応式１による製造方法、例えばエ
チルトリフルオロアセトアセテートとジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）ジメチルアセタールを、酢酸のような有
機酸の存在下に反応させるエチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−２−プロペノエートの製造方法。
環状化合物の合成中間体として有用である。２−（トリ
ハロアセチル）−３−（置換アミノ）−２−プロペノエ
ートおよびそれらの関連する誘導体の、新規で便利な１
工程の製造方法の提供 【解決手段】 一般反応式１による製造方法、例えばエ
チルトリフルオロアセトアセテートとジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）ジメチルアセタールを、酢酸のような有
機酸の存在下に反応させるエチル３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−２−プロペノエートの製造方法。
Description
【０００１】本発明は、２−（トリハロアセチル）−３
−（置換アミノ）−２−プロペノエートおよびそれらの
関連する誘導体の、新規で便利な１工程の製造方法に関
する。これらの化合物は、医薬および農業用のトリハロ
メチル置換複素環状化合物の合成中間体として有用であ
る。
−（置換アミノ）−２−プロペノエートおよびそれらの
関連する誘導体の、新規で便利な１工程の製造方法に関
する。これらの化合物は、医薬および農業用のトリハロ
メチル置換複素環状化合物の合成中間体として有用であ
る。
【０００２】Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ誘導体が有機合成
において有用な中間体であることは公知であり、たとえ
ば、Ｂｕｒｎｅｔｔらの、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，
４５（１９９７）およびＫｒａｌｊらのＪ．Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３４，２４７（１９９
７）に開示されている。特に、ベータ−ケトエステルの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン誘導体（１）は、置換
された複素環状化合物の合成において使用されてきてお
り、それらの多くが重要な医薬および農業的用途を有し
ている。たとえば、Ｇｅｌｉｎらの、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，５６６（１９８３）およびＭｏｓｔｉらのＦａｒｍ
ａｃｏ，４７，４２７（１９９２）に開示されている。
において有用な中間体であることは公知であり、たとえ
ば、Ｂｕｒｎｅｔｔらの、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，
４５（１９９７）およびＫｒａｌｊらのＪ．Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３４，２４７（１９９
７）に開示されている。特に、ベータ−ケトエステルの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン誘導体（１）は、置換
された複素環状化合物の合成において使用されてきてお
り、それらの多くが重要な医薬および農業的用途を有し
ている。たとえば、Ｇｅｌｉｎらの、Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，５６６（１９８３）およびＭｏｓｔｉらのＦａｒｍ
ａｃｏ，４７，４２７（１９９２）に開示されている。
【０００３】
【化３】 Ｒａはアルキル、アルケニル、またはアリール Ｒｂはアルキル
【０００４】トリフルオロメチル基が、それが置換する
化合物の物理化学的特性および生物活性を顕著に変える
ことも認識されており、たとえば、Ｂａｎｋｓらの編に
よる、”Ｏｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹ
ｏｒｋ，ＮＹ（１９９４）およびＷｅｌｃｈらの編によ
る、”Ｆｌｕｏｒｉｎｅ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）に
記載されている。したがって、エチルトリフルオロアセ
トアセテート（３）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン
誘導体（２）の利用は、医薬および農業的用途のための
トリフルオロメチル置換複素環状化合物の構成に関し、
簡単ではあるが鍵となる中間体を提供するものである。
化合物の物理化学的特性および生物活性を顕著に変える
ことも認識されており、たとえば、Ｂａｎｋｓらの編に
よる、”Ｏｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎｓ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹ
ｏｒｋ，ＮＹ（１９９４）およびＷｅｌｃｈらの編によ
る、”Ｆｌｕｏｒｉｎｅ ｉｎ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）に
記載されている。したがって、エチルトリフルオロアセ
トアセテート（３）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン
誘導体（２）の利用は、医薬および農業的用途のための
トリフルオロメチル置換複素環状化合物の構成に関し、
簡単ではあるが鍵となる中間体を提供するものである。
【０００５】
【化４】
【０００６】ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）アセター
ルは、合成有機化学において多くの機能を有しており、
そのひとつの機能は、活性化されたアルキル部分を有す
るＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン誘導体の形成であ
り、たとえば、Ａｂｄｕｌｌａらの、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，３５，１６７５（１９７５）に記載されてい
る。すなわち、以下のスキーム１により、エチルアセト
アセテートは活性メチレン部位でＤＭＦジメチルアセタ
ールと容易に反応し、良い収率でＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレン誘導体を生成する。たとえば、Ｂｅｃｋら
の、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２
４，６９３（１９８７）を参照。
ルは、合成有機化学において多くの機能を有しており、
そのひとつの機能は、活性化されたアルキル部分を有す
るＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン誘導体の形成であ
り、たとえば、Ａｂｄｕｌｌａらの、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ，３５，１６７５（１９７５）に記載されてい
る。すなわち、以下のスキーム１により、エチルアセト
アセテートは活性メチレン部位でＤＭＦジメチルアセタ
ールと容易に反応し、良い収率でＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチレン誘導体を生成する。たとえば、Ｂｅｃｋら
の、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２
４，６９３（１９８７）を参照。
【０００７】
【化５】
【０００８】種々のベータ−ケトエステルのＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチレン誘導体が文献に報告されている
が、エチルトリフルオロアセトアセテート（３）からの
そのような誘導体の調製は成功していなかった。実際、
（３）とＤＭＦアセタールとの反応は、（２）を単離し
なければ望ましくない生成物が得られることが報告され
ている。たとえば、Ｂｅｃｋらの、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４，７３９（１９８７）を
参照。したがって、化合物（２）は生物学的に有用なト
リフルオロメチル置換複素環状化合物の合成のためには
利用可能ではなく、それは商業的に利用可能ではなかっ
た。
メチルアミノメチレン誘導体が文献に報告されている
が、エチルトリフルオロアセトアセテート（３）からの
そのような誘導体の調製は成功していなかった。実際、
（３）とＤＭＦアセタールとの反応は、（２）を単離し
なければ望ましくない生成物が得られることが報告され
ている。たとえば、Ｂｅｃｋらの、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２４，７３９（１９８７）を
参照。したがって、化合物（２）は生物学的に有用なト
リフルオロメチル置換複素環状化合物の合成のためには
利用可能ではなく、それは商業的に利用可能ではなかっ
た。
【０００９】
【化６】
【００１０】本発明者は、一般的な１工程反応により、
エチルトリフルオロアセトアセテートとＤＭＦアセター
ルから、エチル ２−トリフルオロアセチル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化
合物２）を調製することのできる、条件を見いだした。
具体的には、エチルトリフルオロアセトアセテートとＤ
ＭＦアセタールを、酢酸のような有機酸の存在下に反応
させることにより、良好な収率（６１−８５％）で、化
合物２を調製できることを見いだした。理論により拘束
されることは望まないが、アルコール副生成物の攻撃に
よる化合物２からのトリフルオロアセチル基の損失が抑
制されるために、この条件で反応がうまくゆくと考えら
れる。有機酸の非存在下ではすべての場合において、エ
チル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノ
エート（化合物４）が、主生成物として形成される。全
体的な結果を以下のスキーム２に示す。
エチルトリフルオロアセトアセテートとＤＭＦアセター
ルから、エチル ２−トリフルオロアセチル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化
合物２）を調製することのできる、条件を見いだした。
具体的には、エチルトリフルオロアセトアセテートとＤ
ＭＦアセタールを、酢酸のような有機酸の存在下に反応
させることにより、良好な収率（６１−８５％）で、化
合物２を調製できることを見いだした。理論により拘束
されることは望まないが、アルコール副生成物の攻撃に
よる化合物２からのトリフルオロアセチル基の損失が抑
制されるために、この条件で反応がうまくゆくと考えら
れる。有機酸の非存在下ではすべての場合において、エ
チル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノ
エート（化合物４）が、主生成物として形成される。全
体的な結果を以下のスキーム２に示す。
【００１１】
【化７】 式中、Ｒはアルキルである。
【００１２】エチルトリフルオロアセトアセテートとＤ
ＭＦジメチルアセタールとを、触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に反応させることにより、化合物２を
調製する事を意図したＢｅｃｋらの上記の結果と比較す
るとわれわれの結果は驚くべきものである。この反応で
はエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロ
ペノエート（化合物４）が、７５％の収率で得られた。
メタノール副生成物がさらに目的化合物２と反応して、
目的とされていない化合物とメチルトリフルオロアセテ
ートを生成したものと考えられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノメチレンのエチルトリフルオロアセトアセテート
誘導体を合成する他の唯一のルートは、Ｂａｒｔｎｉｋ
らの、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ３３，８７５１（１９９
６）に記載されている。彼らはエチル ２−トリフルオ
ロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−
２−プロペノエート（化合物６）を、スキーム３に示す
ようにして合成した。これは１工程のβ−ケトエステル
／ＤＭＦアセタール反応により行われたものではなく、
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ条件においてケトエステルをクロロ
アクロレイン（化合物５）に転化し、ついでこの中間体
をジイソプロピルアミンで処理するという２工程の反応
で化合物６を得たものである。
ＭＦジメチルアセタールとを、触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に反応させることにより、化合物２を
調製する事を意図したＢｅｃｋらの上記の結果と比較す
るとわれわれの結果は驚くべきものである。この反応で
はエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロ
ペノエート（化合物４）が、７５％の収率で得られた。
メタノール副生成物がさらに目的化合物２と反応して、
目的とされていない化合物とメチルトリフルオロアセテ
ートを生成したものと考えられる。Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノメチレンのエチルトリフルオロアセトアセテート
誘導体を合成する他の唯一のルートは、Ｂａｒｔｎｉｋ
らの、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ３３，８７５１（１９９
６）に記載されている。彼らはエチル ２−トリフルオ
ロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−
２−プロペノエート（化合物６）を、スキーム３に示す
ようにして合成した。これは１工程のβ−ケトエステル
／ＤＭＦアセタール反応により行われたものではなく、
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ条件においてケトエステルをクロロ
アクロレイン（化合物５）に転化し、ついでこの中間体
をジイソプロピルアミンで処理するという２工程の反応
で化合物６を得たものである。
【００１３】
【化８】
【００１４】本発明方法は、ＰＯＣｌ３の使用に伴う問
題、および燐および塩素を含む副生成物の廃棄の問題を
有しない。さらに、本発明は１工程の方法なので、１つ
の反応容器中で、非常に生産性が高く経済的な条件で運
転することができる。
題、および燐および塩素を含む副生成物の廃棄の問題を
有しない。さらに、本発明は１工程の方法なので、１つ
の反応容器中で、非常に生産性が高く経済的な条件で運
転することができる。
【００１５】すなわち、本発明は、有機酸および任意の
溶剤の存在下における、式（ＩＩ）を有するトリハロア
セチル化合物と式（ＩＩＩ）を有するアセタールとの反
応により、式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
溶剤の存在下における、式（ＩＩ）を有するトリハロア
セチル化合物と式（ＩＩＩ）を有するアセタールとの反
応により、式（Ｉ）の化合物を製造する方法：
【００１６】
【化９】
【００１７】式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であ
り、ＢはＲ，ＯＲ，Ｎ（Ｒ）２またはＳＲであり、Ｒは
水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アル
キニル、フェニルであるか、またはハロ、アルキルおよ
びハロアルキルから独立に選択された３個以下の置換基
で置換されたフェニルであるか、またはフェンアルキル
であるか、またはフェニル環がハロ、アルキルおよびハ
ロアルキルから独立に選択された３個以下の置換基で置
換されたフェンアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどち
らもアルキルまたはアルケニルであるか、またはそれら
が結合している窒素原子と共に４−モルホリニル、１−
ピペリジニル、１−ピロリジニル、チオモルホリン−４
−イル、１−ピロリルまたは１−イミダゾリルを形成
し、Ｒ３およびＲ４はどちらも、アルキル、シクロアル
キル、ベンジルまたはフェネチルであるか、またはそれ
らが結合している酸素原子と共に１，３−ジオキサン−
２−イル、１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｘｏｌａｎ）
−２−イル、またはカテク−２−イル（ｃａｔｅｃｈ−
２−ｙｌ）を形成し、Ｘはフロオロまたはクロロであ
り、有機酸が蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、トルイル酸、またはフェニル酢酸であ
る、を提供する。
り、ＢはＲ，ＯＲ，Ｎ（Ｒ）２またはＳＲであり、Ｒは
水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アル
キニル、フェニルであるか、またはハロ、アルキルおよ
びハロアルキルから独立に選択された３個以下の置換基
で置換されたフェニルであるか、またはフェンアルキル
であるか、またはフェニル環がハロ、アルキルおよびハ
ロアルキルから独立に選択された３個以下の置換基で置
換されたフェンアルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどち
らもアルキルまたはアルケニルであるか、またはそれら
が結合している窒素原子と共に４−モルホリニル、１−
ピペリジニル、１−ピロリジニル、チオモルホリン−４
−イル、１−ピロリルまたは１−イミダゾリルを形成
し、Ｒ３およびＲ４はどちらも、アルキル、シクロアル
キル、ベンジルまたはフェネチルであるか、またはそれ
らが結合している酸素原子と共に１，３−ジオキサン−
２−イル、１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｘｏｌａｎ）
−２−イル、またはカテク−２−イル（ｃａｔｅｃｈ−
２−ｙｌ）を形成し、Ｘはフロオロまたはクロロであ
り、有機酸が蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、トルイル酸、またはフェニル酢酸であ
る、を提供する。
【００１８】本明細書において、アルキルの用語は、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、お
よびｎ−ヘキシルのような直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、並びにたとえばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソアミル、お
よびα−メチルネオペンチルのような分岐（Ｃ３−
Ｃ６）アルキルをいう。シクロアルキルの用語は、たと
えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなシク
ロ（Ｃ５−Ｃ６）アルキルをいう。アルケニルの用語
は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル基をいい、たとえば
アリルおよび２−ブテニルがあげられる。アルキニルの
用語は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル基をいい、たと
えばプロパルギルおよび２−ブチニルがあげられる。ハ
ロの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
をいう。ハロアルキルの用語は、１以上のハロで置換さ
れた直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルをい
い、たとえばトリフルオロメチル、ペルフルオロエチ
ル、および２，２，２−トリフルオロエチルがあげられ
る。フェンアルキルの用語は、フェン（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキルをいい、たとえばベンジルおよびフェネチルがあ
げられる。
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、お
よびｎ−ヘキシルのような直鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、並びにたとえばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソアミル、お
よびα−メチルネオペンチルのような分岐（Ｃ３−
Ｃ６）アルキルをいう。シクロアルキルの用語は、たと
えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルのようなシク
ロ（Ｃ５−Ｃ６）アルキルをいう。アルケニルの用語
は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル基をいい、たとえば
アリルおよび２−ブテニルがあげられる。アルキニルの
用語は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル基をいい、たと
えばプロパルギルおよび２−ブチニルがあげられる。ハ
ロの用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード
をいう。ハロアルキルの用語は、１以上のハロで置換さ
れた直鎖または分岐鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルをい
い、たとえばトリフルオロメチル、ペルフルオロエチ
ル、および２，２，２−トリフルオロエチルがあげられ
る。フェンアルキルの用語は、フェン（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキルをいい、たとえばベンジルおよびフェネチルがあ
げられる。
【００１９】本発明の好ましい態様においては、Ａは酸
素原子であり、ＢはＲまたはＯＲであり、Ｒは水素原
子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニ
ル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、またはフェニルである
か、またはフルオロ、クロロ、（Ｃ １−Ｃ２）アルキル
およびハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され
た３個以下の置換基で置換されたフェニルであるか、ま
たはフェン（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであるか、またはフ
ェニル環がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
およびハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され
た３個以下の置換基で置換されたフェン（Ｃ１−Ｃ２）
アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらも（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである
か、またはそれらが結合している窒素原子と共に４−モ
ルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、チ
オモルホリン−４−イル、１−ピロリルまたは１−イミ
ダゾリルを形成し、Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ６）アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチルであるか、またはそれらが結合
している酸素原子と共に１，３−ジオキサン−２−イ
ル、１，３−ジオキソラン−２−イル、またはカテク−
２−イルを形成し、Ｘはフロオロまたはクロロであり、
有機酸が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、またはフェニル酢
酸である。
素原子であり、ＢはＲまたはＯＲであり、Ｒは水素原
子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニ
ル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、またはフェニルである
か、またはフルオロ、クロロ、（Ｃ １−Ｃ２）アルキル
およびハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され
た３個以下の置換基で置換されたフェニルであるか、ま
たはフェン（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであるか、またはフ
ェニル環がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
およびハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立に選択され
た３個以下の置換基で置換されたフェン（Ｃ１−Ｃ２）
アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらも（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルである
か、またはそれらが結合している窒素原子と共に４−モ
ルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、チ
オモルホリン−４−イル、１−ピロリルまたは１−イミ
ダゾリルを形成し、Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ６）アルキル、ベ
ンジルまたはフェネチルであるか、またはそれらが結合
している酸素原子と共に１，３−ジオキサン−２−イ
ル、１，３−ジオキソラン−２−イル、またはカテク−
２−イルを形成し、Ｘはフロオロまたはクロロであり、
有機酸が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、またはフェニル酢
酸である。
【００２０】本発明のさらに好ましい態様においては、
Ａは酸素原子であり、ＢはＯＲであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ
２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ
４）アルキニル、フェニル、またはフェン（Ｃ１−
Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらも（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルで
あるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に４
−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
ル、チオモルホリン−４−イル、１−ピロリルまたは１
−イミダゾリルを形成し、Ｒ３およびＲ４はどちらも、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシル、またはベン
ジルであるか、またはそれらが結合している酸素原子と
共に１，３−ジオキソラン−２−イルを形成し、Ｘはフ
ロオロであり、有機酸が酢酸、プロピオン酸、またはフ
ェニル酢酸である。
Ａは酸素原子であり、ＢはＯＲであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ
２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ
４）アルキニル、フェニル、またはフェン（Ｃ１−
Ｃ２）アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらも（Ｃ
１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルで
あるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に４
−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
ル、チオモルホリン−４−イル、１−ピロリルまたは１
−イミダゾリルを形成し、Ｒ３およびＲ４はどちらも、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシル、またはベン
ジルであるか、またはそれらが結合している酸素原子と
共に１，３−ジオキソラン−２−イルを形成し、Ｘはフ
ロオロであり、有機酸が酢酸、プロピオン酸、またはフ
ェニル酢酸である。
【００２１】本発明のさらに好ましい態様においては、
Ａは酸素原子であり、ＢはＯＲであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ
２）アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらもメチル
であり、Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ３）ア
ルキル、またはシクロヘキシルであるか、またはそれら
が結合している酸素原子と共に１，３−ジオキソラン−
２−イルを形成し、Ｘはフロオロであり、有機酸が酢酸
である。
Ａは酸素原子であり、ＢはＯＲであり、Ｒは（Ｃ１−Ｃ
２）アルキルであり、Ｒ１およびＲ２はどちらもメチル
であり、Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ３）ア
ルキル、またはシクロヘキシルであるか、またはそれら
が結合している酸素原子と共に１，３−ジオキソラン−
２−イルを形成し、Ｘはフロオロであり、有機酸が酢酸
である。
【００２２】本発明の方法は、約０℃から約１５０℃ま
たは反応混合物の還流温度の低い方の温度までの温度範
囲で都合よく行うことができる。約１８℃から約３５℃
までの周囲温度条件が非常に好ましい。これらの温度に
おける典型的な反応時間は、使用されるアセタールの種
類に応じて変化し、約０．５時間から約５時間の範囲で
ある。反応は溶剤の存在下または非存在下で行うことが
できる。溶剤を使用しない場合には、反応を容易にする
ために、化学量論量よりも過剰のアセタールを使用する
ことができる。溶剤が存在する場合には、好ましい溶剤
は極性溶剤であり、たとえば、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、および１，４−ジオキサンがあげられる
がこれらに限定されるものではない。ヘキサンのような
非極性溶媒が使用される場合には、溶剤と反応体との間
に２相系が生成される。それにもかかわらず、そのよう
な溶剤タイプを使用しても反応はうまく進行する。
たは反応混合物の還流温度の低い方の温度までの温度範
囲で都合よく行うことができる。約１８℃から約３５℃
までの周囲温度条件が非常に好ましい。これらの温度に
おける典型的な反応時間は、使用されるアセタールの種
類に応じて変化し、約０．５時間から約５時間の範囲で
ある。反応は溶剤の存在下または非存在下で行うことが
できる。溶剤を使用しない場合には、反応を容易にする
ために、化学量論量よりも過剰のアセタールを使用する
ことができる。溶剤が存在する場合には、好ましい溶剤
は極性溶剤であり、たとえば、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、および１，４−ジオキサンがあげられる
がこれらに限定されるものではない。ヘキサンのような
非極性溶媒が使用される場合には、溶剤と反応体との間
に２相系が生成される。それにもかかわらず、そのよう
な溶剤タイプを使用しても反応はうまく進行する。
【００２３】より好適な酸は弱有機酸であり、たとえば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トルイル酸、お
よびフェニル酢酸があげられるがこれらに限定されるも
のではない。トリフルオロ酢酸のような強酸も効果があ
るが、副生成物を生成して収率を低下させる場合があ
る。典型的にはアセタールが、トリハロアセチル化合物
と有機酸の混合物に攪拌下に加えられる。逆の添加手順
も用いることができる。溶剤を使用する場合には、溶剤
はアセタール、トリハロアセチル化合物、またはその両
方とともに存在することができる。化学量論的には、ト
リハロアセチル化合物１当量と反応するためには、アセ
タールと有機酸の２当量が必要とされる。過剰のアセタ
ールおよび／または有機酸も使用できる。反応完了後、
反応混合物は水にそそぎ込まれ、ついでメチレンクロラ
イドで抽出される。有機抽出物が水で洗浄され、硫酸マ
グネシウムのような一般的な乾燥剤を使用して乾燥さ
れ、濃縮され、式（Ｉ）の化合物が得られる。生成物
は、所望の場合には典型的な溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン混合物を使用したカラムクロマトグラフによ
り、さらに精製されることができる。
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、トルイル酸、お
よびフェニル酢酸があげられるがこれらに限定されるも
のではない。トリフルオロ酢酸のような強酸も効果があ
るが、副生成物を生成して収率を低下させる場合があ
る。典型的にはアセタールが、トリハロアセチル化合物
と有機酸の混合物に攪拌下に加えられる。逆の添加手順
も用いることができる。溶剤を使用する場合には、溶剤
はアセタール、トリハロアセチル化合物、またはその両
方とともに存在することができる。化学量論的には、ト
リハロアセチル化合物１当量と反応するためには、アセ
タールと有機酸の２当量が必要とされる。過剰のアセタ
ールおよび／または有機酸も使用できる。反応完了後、
反応混合物は水にそそぎ込まれ、ついでメチレンクロラ
イドで抽出される。有機抽出物が水で洗浄され、硫酸マ
グネシウムのような一般的な乾燥剤を使用して乾燥さ
れ、濃縮され、式（Ｉ）の化合物が得られる。生成物
は、所望の場合には典型的な溶離剤として酢酸エチル／
ヘキサン混合物を使用したカラムクロマトグラフによ
り、さらに精製されることができる。
【００２４】以下の実施例および表１は本発明の説明の
ために示される。表１は酢酸の存在下および非存在下に
おける、エチルトリフルオロアセトアセテート（ＥＴＦ
ＡＡ）と種々のＤＭＦアセタールとの反応からの、所望
の化合物２と副生成物４との収率を比較する。酢酸の存
在下におけるＤＭＦジメチルアセタールとの反応では、
目的化合物である化合物２、エチル ２−トリフルオロ
アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロ
ペノエートが６１．８％の収率で得られる。酢酸の非存
在下では、生成物の収率の逆転が起こり、望ましくない
化合物である化合物４、エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−２−プロペノエートが主生成物として形成
される。酢酸の存在下におけるＤＭＦジプロピルアセタ
ールまたはＤＭＦジシクロヘキシルアセタールとの反応
では、目的化合物２がほとんど排他的に得られる。さら
に、酢酸の非存在下では、望ましくない化合物である化
合物４が主生成物として形成される。
ために示される。表１は酢酸の存在下および非存在下に
おける、エチルトリフルオロアセトアセテート（ＥＴＦ
ＡＡ）と種々のＤＭＦアセタールとの反応からの、所望
の化合物２と副生成物４との収率を比較する。酢酸の存
在下におけるＤＭＦジメチルアセタールとの反応では、
目的化合物である化合物２、エチル ２−トリフルオロ
アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロ
ペノエートが６１．８％の収率で得られる。酢酸の非存
在下では、生成物の収率の逆転が起こり、望ましくない
化合物である化合物４、エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−２−プロペノエートが主生成物として形成
される。酢酸の存在下におけるＤＭＦジプロピルアセタ
ールまたはＤＭＦジシクロヘキシルアセタールとの反応
では、目的化合物２がほとんど排他的に得られる。さら
に、酢酸の非存在下では、望ましくない化合物である化
合物４が主生成物として形成される。
【００２５】
【化１０】
【００２６】
【表１】
【００２７】実施例１：酢酸の存在下におけるエチルト
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジメチルアセター
ルとの反応 ２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のエチ
ルトリフルオロアセトアセテート（４．６ｇ、０．０２
５モル）と酢酸（３．０ｇ、０．０５モル）の攪拌され
た混合物に、ＤＭＦジメチルアセタール（６．２ｇ、
０．０５モル）を、反応混合物の温度が３５℃を越えな
いような速度で滴下した。添加後、混合物を薄層クロマ
トグラフ（ＴＬＣ）でモニターしながらさらに３０分攪
拌し反応を完了させた。黄色の反応混合物を水にそそぎ
入れ、ついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水
でおよびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶剤を蒸発により除去し、黄色油状物を得、カラム
クロマトグラフ（シリカゲル；Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン＝
７：３）で生成物を分離した。エチル ２−トリフルオ
ロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プ
ロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）を、静置する
と固形化する油状物として得た。収量３．７ｇ、収率６
１．８％であった。化合物はヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合
物から再結晶化され、オフホワイトの固形物を得た。融
点：４３−４５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．
３（ｔ，３Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｓ，３
Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）。
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−７２ｐｐｍ エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペ
ノエート（化合物４；Ｒｆ：０．５）を、灰−黄色油状
物として得た。収量０．７１ｇ、収率１９．８％であっ
た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．２５（ｔ，３
Ｈ）；２．９（ｂｒ，６Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；
７．５（ｄ，１Ｈ）。 １９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−
７１ｐｐｍ
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジメチルアセター
ルとの反応 ２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のエチ
ルトリフルオロアセトアセテート（４．６ｇ、０．０２
５モル）と酢酸（３．０ｇ、０．０５モル）の攪拌され
た混合物に、ＤＭＦジメチルアセタール（６．２ｇ、
０．０５モル）を、反応混合物の温度が３５℃を越えな
いような速度で滴下した。添加後、混合物を薄層クロマ
トグラフ（ＴＬＣ）でモニターしながらさらに３０分攪
拌し反応を完了させた。黄色の反応混合物を水にそそぎ
入れ、ついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水
でおよびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た。溶剤を蒸発により除去し、黄色油状物を得、カラム
クロマトグラフ（シリカゲル；Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン＝
７：３）で生成物を分離した。エチル ２−トリフルオ
ロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プ
ロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）を、静置する
と固形化する油状物として得た。収量３．７ｇ、収率６
１．８％であった。化合物はヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合
物から再結晶化され、オフホワイトの固形物を得た。融
点：４３−４５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．
３（ｔ，３Ｈ）；２．９（ｓ，３Ｈ）；３．３（ｓ，３
Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）。
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−７２ｐｐｍ エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペ
ノエート（化合物４；Ｒｆ：０．５）を、灰−黄色油状
物として得た。収量０．７１ｇ、収率１９．８％であっ
た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．２５（ｔ，３
Ｈ）；２．９（ｂｒ，６Ｈ）；４．５（ｄ，１Ｈ）；
７．５（ｄ，１Ｈ）。 １９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）−
７１ｐｐｍ
【００２８】実施例２：酢酸の非存在下におけるエチル
トリフルオロアセトアセテートとＤＭＦジメチルアセタ
ールとの反応 酢酸を反応混合物に添加せずに、実施例１の手順を繰り
返した。反応終了後、残留した黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；エーテル：ヘキサン＝７：
３）で生成物を分離した。エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒｆ：
０．５）を、油状物の形態で、主生成物として得た。収
量２．１ｇ、収率５８．４％であった。エチル ２−ト
リフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−２−プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）は少
量生成物として得た。収量０．８５ｇ、収率１４．２％
であった。
トリフルオロアセトアセテートとＤＭＦジメチルアセタ
ールとの反応 酢酸を反応混合物に添加せずに、実施例１の手順を繰り
返した。反応終了後、残留した黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；エーテル：ヘキサン＝７：
３）で生成物を分離した。エチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒｆ：
０．５）を、油状物の形態で、主生成物として得た。収
量２．１ｇ、収率５８．４％であった。エチル ２−ト
リフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−２−プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）は少
量生成物として得た。収量０．８５ｇ、収率１４．２％
であった。
【００２９】実施例３：酢酸の存在下におけるエチルト
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジイソプロピルア
セタールとの反応 エチルトリフルオロアセトアセテート（４．６ｇ、０．
０２５モル）と酢酸（３．０ｇ、０．０５モル）の攪拌
された混合物に、５ｍｌのＴＨＦで希釈したＤＭＦジイ
ソプロピルアセタール（８．７５ｇ、０．０５モル）
を、反応温度を３５℃以下に保持するような速度で滴下
した。周囲温度で３時間混合物を攪拌して反応を完了さ
せ（ＴＬＣ測定）、水にそそぎ入れ、ついでエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を水でおよびブライン溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた黄色
油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲ
ル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で生成物を分離
し、エチル ２−トリフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物２；
Ｒｆ：０．３）を、主生成物として得た。収量４．８５
ｇ、収率８１．２％であった。この反応では、トレース
量（ＴＬＣ測定）のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒｆ：０．
５）しか得られなかった。
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジイソプロピルア
セタールとの反応 エチルトリフルオロアセトアセテート（４．６ｇ、０．
０２５モル）と酢酸（３．０ｇ、０．０５モル）の攪拌
された混合物に、５ｍｌのＴＨＦで希釈したＤＭＦジイ
ソプロピルアセタール（８．７５ｇ、０．０５モル）
を、反応温度を３５℃以下に保持するような速度で滴下
した。周囲温度で３時間混合物を攪拌して反応を完了さ
せ（ＴＬＣ測定）、水にそそぎ入れ、ついでエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を水でおよびブライン溶液で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた黄色
油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフ（シリカゲ
ル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で生成物を分離
し、エチル ２−トリフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物２；
Ｒｆ：０．３）を、主生成物として得た。収量４．８５
ｇ、収率８１．２％であった。この反応では、トレース
量（ＴＬＣ測定）のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒｆ：０．
５）しか得られなかった。
【００３０】実施例４：酢酸の非存在下におけるエチル
トリフルオロアセトアセテートとＤＭＦジイソプロピル
アセタールとの反応 酢酸を反応混合物に添加せずに、実施例３の手順を繰り
返した。反応終了後、残留した黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）で生成物を分離した。エチル ３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒ
ｆ：０．５）を、油状物の形態で、主生成物として得
た。収量２．３ｇ、収率６４．１％であった。エチル
２−トリフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２−プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．
３）は少量生成物として得た。収量１．１５ｇ、収率１
９．４％であった。
トリフルオロアセトアセテートとＤＭＦジイソプロピル
アセタールとの反応 酢酸を反応混合物に添加せずに、実施例３の手順を繰り
返した。反応終了後、残留した黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）で生成物を分離した。エチル ３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒ
ｆ：０．５）を、油状物の形態で、主生成物として得
た。収量２．３ｇ、収率６４．１％であった。エチル
２−トリフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２−プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．
３）は少量生成物として得た。収量１．１５ｇ、収率１
９．４％であった。
【００３１】実施例５：酢酸の存在下におけるエチルト
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジシクロヘキシル
アセタールとの反応 ２５ｍｌの無水ＴＨＦ中のエチルトリフルオロアセトア
セテート（３．０ｇ、０．０１６モル）と酢酸（２．０
ｇ、０．０３３モル）の攪拌された混合物に、室温で、
ＤＭＦジシクロヘキシルアセタール（８．５ｇ、０．０
３３モル）を、反応温度を３５℃以下に保持するような
速度で滴下した。周囲温度で２．５時間混合物を攪拌し
て反応を完了させ（ＴＬＣ測定）、水にそそぎ入れ、つ
いでエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水でおよび
ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、濃縮し
た。得られた黄色油状物を、カラムクロマトグラフ（シ
リカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で生成物を
分離し、エチル ２−トリフルオロアセチル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化
合物２；Ｒｆ：０．３）を、唯一の生成物として得た。
収量３．２５ｇ、収率８５％であった。この反応では、
トレース量（ＴＬＣ測定）のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒ
ｆ：０．５）しか得られなかった。
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジシクロヘキシル
アセタールとの反応 ２５ｍｌの無水ＴＨＦ中のエチルトリフルオロアセトア
セテート（３．０ｇ、０．０１６モル）と酢酸（２．０
ｇ、０．０３３モル）の攪拌された混合物に、室温で、
ＤＭＦジシクロヘキシルアセタール（８．５ｇ、０．０
３３モル）を、反応温度を３５℃以下に保持するような
速度で滴下した。周囲温度で２．５時間混合物を攪拌し
て反応を完了させ（ＴＬＣ測定）、水にそそぎ入れ、つ
いでエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水でおよび
ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ ４で乾燥し、濃縮し
た。得られた黄色油状物を、カラムクロマトグラフ（シ
リカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で生成物を
分離し、エチル ２−トリフルオロアセチル−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化
合物２；Ｒｆ：０．３）を、唯一の生成物として得た。
収量３．２５ｇ、収率８５％であった。この反応では、
トレース量（ＴＬＣ測定）のエチル ３−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒ
ｆ：０．５）しか得られなかった。
【００３２】実施例６：酢酸の非存在下におけるエチル
トリフルオロアセトアセテートとＤＭＦジシクロヘキシ
ルアセタールとの反応 酢酸を反応混合物に添加せずに、実施例５の手順を繰り
返した。反応終了後、残留した黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）で生成物を分離した。エチル ３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒ
ｆ：０．５）を、油状物の形態で、主生成物として得
た。収量１．４５ｇ、収率６２．８％であった。エチル
２−トリフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−２−プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．
３）は少量生成物として得た。収量０．８ｇ、収率２
１．２％であった。
トリフルオロアセトアセテートとＤＭＦジシクロヘキシ
ルアセタールとの反応 酢酸を反応混合物に添加せずに、実施例５の手順を繰り
返した。反応終了後、残留した黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）で生成物を分離した。エチル ３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−プロペノエート（化合物４；Ｒ
ｆ：０．５）を、油状物の形態で、主生成物として得
た。収量１．４５ｇ、収率６２．８％であった。エチル
２−トリフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−２−プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．
３）は少量生成物として得た。収量０．８ｇ、収率２
１．２％であった。
【００３３】実施例７：酢酸の存在下、溶剤の非存在下
におけるエチルトリフルオロアセトアセテートとＤＭＦ
ジイソプロピルアセタールとの反応 エチルトリフルオロアセトアセテート（４．６ｇ、０．
０２５モル）と酢酸（３．０ｇ、０．０５モル）の攪拌
された混合物に、室温で、ＤＭＦジイソプロピルアセタ
ール（８．７５ｇ、０．０５モル）を、反応温度を３５
℃以下に保持するような速度で滴下した。周囲温度で２
時間混合物を攪拌して反応を完了させ（ＴＬＣ測定）、
水にそそぎ入れ、ついでエーテルで抽出した。エーテル
抽出物を水でおよびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。得られた黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）で生成物を分離し、エチル ２−トリフルオロ
アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロ
ペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）を、主生成物と
して得た。収量４．５ｇ、収率７５％であった。
におけるエチルトリフルオロアセトアセテートとＤＭＦ
ジイソプロピルアセタールとの反応 エチルトリフルオロアセトアセテート（４．６ｇ、０．
０２５モル）と酢酸（３．０ｇ、０．０５モル）の攪拌
された混合物に、室温で、ＤＭＦジイソプロピルアセタ
ール（８．７５ｇ、０．０５モル）を、反応温度を３５
℃以下に保持するような速度で滴下した。周囲温度で２
時間混合物を攪拌して反応を完了させ（ＴＬＣ測定）、
水にそそぎ入れ、ついでエーテルで抽出した。エーテル
抽出物を水でおよびブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濃縮した。得られた黄色油状物を、カラムク
ロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）で生成物を分離し、エチル ２−トリフルオロ
アセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロ
ペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）を、主生成物と
して得た。収量４．５ｇ、収率７５％であった。
【００３４】実施例８：蟻酸の存在下におけるエチルト
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジメチルアセター
ルとの反応 １５ｍｌのＴＨＦ中のエチルトリフルオロアセトアセテ
ート（４．６ｇ、０．０２５モル）と蟻酸（２．３ｇ、
０．０５モル）の攪拌された混合物に、ＤＭＦジメチル
アセタール（６．２ｇ、０．０５モル）を、反応温度を
３５℃以下に保持するような速度で滴下した。周囲温度
で４５分混合物を攪拌し反応を完了させ（ＴＬＣ測
定）、水にそそぎ入れ、ついでエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を水でおよびブライン溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた黄色油状物を、カ
ラムクロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３）で生成物を分離し、エチル ２−トリフル
オロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−
プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）を、主生成
物として得た。収量３．２ｇ、収率５３％であった。エ
チル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノ
エート（化合物４；Ｒｆ：０．５）は油状物の形態で、
少量生成物として得られた。収量０．８５ｇ、収率２
３．７％であった。
リフルオロアセトアセテートとＤＭＦジメチルアセター
ルとの反応 １５ｍｌのＴＨＦ中のエチルトリフルオロアセトアセテ
ート（４．６ｇ、０．０２５モル）と蟻酸（２．３ｇ、
０．０５モル）の攪拌された混合物に、ＤＭＦジメチル
アセタール（６．２ｇ、０．０５モル）を、反応温度を
３５℃以下に保持するような速度で滴下した。周囲温度
で４５分混合物を攪拌し反応を完了させ（ＴＬＣ測
定）、水にそそぎ入れ、ついでエーテルで抽出した。エ
ーテル抽出物を水でおよびブライン溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた黄色油状物を、カ
ラムクロマトグラフ（シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３）で生成物を分離し、エチル ２−トリフル
オロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−
プロペノエート（化合物２；Ｒｆ：０．３）を、主生成
物として得た。収量３．２ｇ、収率５３％であった。エ
チル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペノ
エート（化合物４；Ｒｆ：０．５）は油状物の形態で、
少量生成物として得られた。収量０．８５ｇ、収率２
３．７％であった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Claims (10)
- 【請求項１】 有機酸および任意の溶剤の存在下におけ
る、式（ＩＩ）を有するトリハロアセチル化合物と式
（ＩＩＩ）を有するアセタールとの反応により、式
（Ｉ）の化合物を製造する方法： 【化１】 式中、Ａは酸素原子または硫黄原子であり、 ＢはＲ，ＯＲ，Ｎ（Ｒ）２またはＳＲであり、 Ｒは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、
アルキニル、フェニルであるか、またはハロ、アルキル
およびハロアルキルから独立に選択された３個以下の置
換基で置換されたフェニルであるか、またはフェンアル
キルであるか、またはフェニル環がハロ、アルキルおよ
びハロアルキルから独立に選択された３個以下の置換基
で置換されたフェンアルキルであり、 Ｒ１およびＲ２はどちらもアルキルまたはアルケニルで
あるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に４
−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニ
ル、チオモルホリン−４−イル、１−ピロリルまたは１
−イミダゾリルを形成し、 Ｒ３およびＲ４はどちらも、アルキル、シクロアルキ
ル、ベンジルまたはフェネチルであるか、またはそれら
が結合している酸素原子と共に１，３−ジオキサン−２
−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、またはカテ
ク−２−イルを形成し、 Ｘはフロオロまたはクロロであり、 有機酸が蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン
酸、安息香酸、トルイル酸、またはフェニル酢酸であ
る。 - 【請求項２】 Ａは酸素原子であり、 ＢはＲまたはＯＲであり、 Ｒは水素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−
Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、または
フェニルであるか、またはフルオロ、クロロ、（Ｃ １−
Ｃ２）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから
独立に選択された３個以下の置換基で置換されたフェニ
ルであるか、またはフェン（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであ
るか、またはフェニル環がフルオロ、クロロ、（Ｃ１−
Ｃ２）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから
独立に選択された３個以下の置換基で置換されたフェン
（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、 Ｒ１およびＲ２はどちらも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまた
は（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルであるか、またはそれらが
結合している窒素原子と共に４−モルホリニル、１−ピ
ペリジニル、１−ピロリジニル、チオモルホリン−４−
イル、１−ピロリルまたは１−イミダゾリルを形成し、 Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
シクロ（Ｃ５−Ｃ６）アルキル、ベンジルまたはフェネ
チルであるか、またはそれらが結合している酸素原子と
共に１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキソ
ラン−２−イル、またはカテク−２−イルを形成し、 Ｘはフロオロまたはクロロであり、 有機酸が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、またはフェニル酢
酸である、 請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ａは酸素原子であり、 ＢはＯＲであり、 Ｒは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニ
ル、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニル、フェニル、またはフェ
ン（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、 Ｒ１およびＲ２はどちらも（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまた
は（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルであるか、またはそれらが
結合している窒素原子と共に４−モルホリニル、１−ピ
ペリジニル、１−ピロリジニル、チオモルホリン−４−
イル、１−ピロリルまたは１−イミダゾリルを形成し、 Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
シクロヘキシル、またはベンジルであるか、またはそれ
らが結合している酸素原子と共に１，３−ジオキソラン
−２−イルを形成し、 Ｘはフロオロであり、 有機酸が酢酸、プロピオン酸、またはフェニル酢酸であ
る、 請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 Ａは酸素原子であり、 ＢはＯＲであり、 Ｒは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、 Ｒ１およびＲ２はどちらもメチルであり、 Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
またはシクロヘキシルであるか、またはそれらが結合し
ている酸素原子と共に１，３−ジオキソラン−２−イル
を形成し、 Ｘはフロオロであり、 有機酸が酢酸である、 請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 有機酸および任意の溶剤の存在下におけ
る、エチルトリフルオロアセトアセテートと式（ＩＩ
Ｉ）を有するアセタールとの反応により、エチル２−ト
リフルオロアセチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−２−プロペノエートを製造する方法： 【化２】 式中、Ｒ３およびＲ４はどちらも、アルキル、シクロア
ルキル、ベンジルまたはフェネチルであるか、またはそ
れらが結合している酸素原子と共に１，３−ジオキサン
−２−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、または
カテク−２−イルを形成し、 有機酸が蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン
酸、安息香酸、トルイル酸、またはフェニル酢酸であ
る。 - 【請求項６】 Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル、シクロ（Ｃ５−Ｃ６）アルキル、ベンジ
ルまたはフェネチルであるか、またはそれらが結合して
いる酸素原子と共に１，３−ジオキサン−２−イル、
１，３−ジオキソラン−２−イル、またはカテク−２−
イルを形成し、 有機酸が蟻酸、酢酸、プロピオン酸、またはフェニル酢
酸である、 請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ
４）アルキル、シクロヘキシル、またはベンジルである
か、またはそれらが結合している酸素原子と共に１，３
−ジオキソラン−２−イルを形成し、 有機酸が酢酸、プロピオン酸、またはフェニル酢酸であ
る、 請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 Ｒ３およびＲ４はどちらも、（Ｃ１−Ｃ
３）アルキル、またはシクロヘキシルであるか、または
それらが結合している酸素原子と共に１，３−ジオキソ
ラン−２−イルを形成し、 有機酸が酢酸である、 請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 溶剤の非存在下で行われる、請求項１か
ら５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、および１，４−ジオキサンから選択される極性溶媒
の存在下で行われる、請求項１から５のいずれか１項記
載の方法。
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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