CZ279305B6 - Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin - Google Patents
Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279305B6 CZ279305B6 CS923932A CS393292A CZ279305B6 CZ 279305 B6 CZ279305 B6 CZ 279305B6 CS 923932 A CS923932 A CS 923932A CS 393292 A CS393292 A CS 393292A CZ 279305 B6 CZ279305 B6 CZ 279305B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- preparation
- carboxylic acids
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 2-substituted pyrimidine-4-carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 16
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 8
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- YMDSUQSBJRDYLI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 YMDSUQSBJRDYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=N1 BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 241000108056 Monas Species 0.000 claims 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 abstract description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LMTSRHRQRKAZEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 LMTSRHRQRKAZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- UXXQEVFRPLIOHJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 UXXQEVFRPLIOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLVMYMOPOSRGRA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC=CC(C(O)=O)=N1 PLVMYMOPOSRGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- LABUICGMCRSWEE-UHFFFAOYSA-N butyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 LABUICGMCRSWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- GGTNGWOGJHJQCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=N1 GGTNGWOGJHJQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007003 mineral medium Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/38—Pseudomonas
- C12R2001/40—Pseudomonas putida
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Nové kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylové obecného vzorce I, jakož i mikrobiologický způsob jejich přípravy. Vychází se z 2-halogen-4-methylpyrimidinu obecného vzorce II. Pro způsob se používá mikroorganismus Pseudomonas putida, který zužitkuje xylenŕ
Description
Kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použiti pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylových kyselin a deriváty 2-substituovaných-pyrimidin-4-karboxylových kyselin.
Oblast techniky
Vynález se týká kyselin obecného vzorce nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových
I
kde X znamená atom halogenu, způsobu jejich přípravy, kdy se vychází z 2-halogen-4-methylpyrimidinu. Vynález se také týká jejich použití pro přípravu nových derivátů kyseliny 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové obecného vzorce III
(III)
HO- nebo kde znamená atom halogenu, skupiny NH2~,
C^-C^-alkoxy a R2 znamená C^-C^-alkoxyskupinu nebo atom halogenu s tou výjimkou, že když R-^ znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu.
2-halogenpyrimidin-4.-karboxylové kyseliny podle vynálezu jsou ve formě amidů kyselin důležitými meziprodukty pro farmaceutické účinné látky, jak je uvedeno v EP 435 749.
Dosavadní stav techniky
Ze stavu techniky EP-A 442 430 je sice známo, že se methylové skupiny na pěti- nebo šestičlenných heterocyklech přeměňují pomocí mikroorganismů rodu Pseudomonas na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Není vsak znám ani chemický ani mikrobiologický způsob přípravy konkrétních 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je tedy dát k použití hospodárný a ekologický mikrobiologický způsob přípravy nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin.
-1CZ 279305 B6
Úkol se řeší pomocí nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin podle patentového nároku 1 a novým způsobem jejich přípravy podle patentového nároku 3.
Způsob se podle vynálezu provádí tak, že se jako substrát 2-halogen-4-methylpyrimidin obecného vzorce II
kde X má uvedený význam, přemění pomocí mikroorganismu Pseudomonas putida (DSM 6737), který zužitkuje xylen, nebo pomocí jeho descendentů a mutantů na konečný produkt podle vzorce I.
Mikroorganismus Pseudomonas putida (DSM 6737) byl uložen 11.10.1991 u Německé sbírky mikroorganismů a buněčných kultur GmbH (DSM), Mascheroderweg lb, 3300 Braunschweig, BRD.
Jako substrát se pro reakci používají komerční 2-halogen-4-methylpyrimidiny obecného vzorce II
(II) kde X znamená atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodně se jako 2-halogen-4-methylpyrimidin používá 2-chlor-4-methylpyrimidin, kde X znamená chlor. Před vlastní biotransformací je vhodné indukovat enzymy mikroorganismu xylenem nebo jeho izomery, jako například p-xylenem nebo m-xylenem, popřípadě jejich směsmi, Výhodně m-xylenem.
Xyleny používané k indukci mohou buď být přítomné během reakce substrátu, anebo se zamezí jejich přísun před reakcí substrátu. Koncentrace induktoru se obvykle volí tak, aby byla nižší než minimální inhibiční koncentrace enzymů, zodpovědných za reakci.
Přísun sloučenin, používaných k indukci, se výhodně zamezí během reakce substrátu podle způsobu provedení buď zastavením přísunu, nebo odstředěním buněk.
Jmenovaný kmen roste obvykle s xyleny, jako je p-xylen, m-xylen, popřípadě jejich směsi, výhodně s m-xylenem jako jediným zdrojem uhlíku a energie v minerálním médiu (Kulla a spol., Arch. Mikrobiol. 135, 1983, str. 1 - 7), v komplexním médiu (Nutrient Broth Nr. 2 Oxoid Ltd. , GB) , nebo v minimálním médiu, jehož složení je uvedeno v tabulce 1. Růstový substrát se přivádí do média v plynné formě podle údajů od Glause a Walkera (J. Gen. Micro
-2CZ 279305 B6 biol. 36, 1964, str. 107-122), přičemž rychlost plynování je účelně 0,5 V/min.
Před přidáním substrátu se buňky pěstují v kultivačním médiu až na optickou hustotu od 1 do 200 při 650 nm, výhodně až na optickou hustotu od 5 do 100 při 650 nm.
Reakce se může provádět bud’ při jednorázovém nebo kontinuálním přidání substrátu tak, aby koncentrace substrátu v kultivačním médiu nepřesáhla 20 % (hmotn./obj.). Výhodně se přidání substrátu provádí tak, aby koncentrace substrátu v kultivačním médiu nepřesáhla 5 % (hmotn./obj). Přidání substrátu může být také podle způsobu provedení současně s enzymovým induktorem, například se přidá směs enzymového induktóru a substrátu.
Reakce se účelně provádí v rozmezí pH od 4 do 11, výhodně od 6 do 10.
Reakce se účelně provádí při teplotě od 15 do 50 °C, výhodně od 25 do 40 ’C.
Reakce se obvykle provádí po dobu od 1 do 24 hod.
Při reakci vzniklé 2-halogenpyrimidin-4-karboxyíové kyseliny obecného vzorce I
kde X znamená atom halogenu, jsou chemickou cestou obtížně dostupné a nejsou dosud v literatuře popsány. Výhodnou sloučeninou je 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová kyselina.
Vynález se rovněž týká použití 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin vzorce I k přípravě derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III
(III) kde R^ znamená atom halogenu, skupinu NH2~, a R2 znamená C-^-C^-alkoxyskupinu nebo atom že když R-^ je HO-skupina, R2 neznamená atom
HO- nebo C1-C4~alkoxy halogenu s výjimkou, halogenu.
Tyto deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III s výjimkou, že Rj neznamená NH2~skupinu, nebyly rovněž dosud chemicky dostupné a jsou tím součásti vynálezu. Způsob jejich přípravy se provádí chemickou cestou, vychází
-3-4 se z 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I klasickou esterifikací, amidací, halogenací nebo alkohololýzou.
Vhodné zbytky R-j_ a R2 nových derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin jsou:
R^ = atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor, nebo Cj-C^-alkoxy-, jako například methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo butoxy-, výhodně methoxy- nebo butoxy- a
R2 = atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo když R·^ znamená HO-skupinu
R2 = C^-C^-alkoxy- jako například methoxy-, ethoxy-, propoxynebo butoxy-, výhodně ethoxy-.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
Pséudomonas putida (DSM 6737) se pěstuje podle EP-A 442 430 s m-xylenem, jako jediným zdrojem uhlíku a energie, v 7 litrovém fermentoru o pracovním objemu 4,5 1. Dávkování růstového substrátu se spojí přes měření xylenu v odpadních plynech bioreaktoru s rozvodem (EP-P 442 430).
Když se dosáhne optické hustoty při 650 nm hodnoty 20, zamezí se přívod růstového substrátu a buněčná suspenze se smísí s 5,0 g (0,04 mol) 2-chlor-4-methylpyrimidinu. Po 4,5 hod. se již výchozí materiál nedá prokázat chromatografií na tenké vrstvě. Kyselina 2-chlorpyrimidin-4-kařboxylová se dále nemetabolizovala. Bezbuněčný fermentačni roztok se zahustí až na 100 ml a pH se upraví pomocí H2SO4 na 2,0 a extrahuje se 5krát pokaždé se 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se zahustí až dosucha a zbytek se dvakrát překrystalizuje z vody. Získají se 2,2 g (0,014 mol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové, což odpovídá výtěžku 28 %, vztaženo na použitý 2-chlor-4-methylpyrimidin.
| XH-NMR: (DMSO-d6, | 300 MHz) δ v ppm 2,5, s; 8,05, d; 9,05, d. | |
| Tabulka 1 | ||
| Složení média: | ||
| - MgCl2 . 6 H20 | 0,8 | g/i |
| — CaGl2 | 0,16 | g/1 |
| - (nh4)2so4 | 2 | g/i |
i
4CZ 279305 B6
| - NH4C1 | 5 | g/1 |
| - Na2SO4 | 0,25 | g/i |
| - kh2po4 | 0,4 | g/i |
| - Na2HPO4 | 0,9 | g/i |
| - stopové prvky | 1 | ml/l |
| - FeEDTA | 15 | ml/1 |
Složení roztoku stopových prvků:
| - KOH | 15 | g/1 |
| - EDTANa2 . 2H2O | 10 | g/i |
| “ ZnSO^ · 7H2O | 9 | g/i |
| - MnCl2 . 4H2O | 4 | g/i |
| - H3BO3 | 2,7 | g/i |
| - CoCl2 . 6H2O | 1,8 | g/i |
| - CuCl2 . 2H2O | 1,5 | g/i |
| - NÍC12 . 6H2O | 0,18 | g/i |
| - Na2Mo04 . 2H2O | 0,2 | g/i |
Složení FeEDTA:
| EDTA Na2 . 2H2O | 5 | g/i |
| FeSo4 . 7H2O | 2 | g/i |
Příklad 2
Příprava chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
K roztoku 3,0 g (18,9 mmol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové v 60 ml thionylchloridu se přidá 12 kapek dimethylformamidu. Reakční roztok se pak po dobu 6 hod. zahřívá na teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se přebytečný thionylchlorid odstraní na rotačním odpařovacím zařízení a zbytek se destiluje (teplota varu přibližně 100 °C/0,l kPa). Získají se 2,5 g produktu, což odpovídá výtěžku 88 %, vztaženo na použitou kyselinu 2-chlorpyrimidin-4-karboxylovou, který v předloze krystalizuje
Teplota táni : 52,2 - 53,1 °C 1H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ v ppm 7,25. s; 7,95, d; 9,0 d.
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
Roztok 0,5 g (2,82 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové v 10 ml methanolu se míchá 45 min. při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vleje na 80 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a 3krát se extrahuje pokaždé s 50 ml ethylacetátu. Spojená organické fáze se promyje 60 ml nasyceného roztoku NaCl, su-5CZ 279305 B6 ší se nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení při vysokém vakuu se získá 0,50 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 100 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 93,6 - 96,6 °C.
Ih-NMR: (DMSO, 300 MHz) δ v ppm 2,5, s; 3,95, s; 8,1, d;
9,1, d.
Příklad 4
Příprava butylesteru kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
Roztok 0,52 g (2,93 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimídin-4-karboxylové v 10 ml butanolu se míchá 1,5 hod. při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vleje na 80 ml nasyceného roztoku NAHCOg a 3krát se extrahuje pokaždé š 60 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje 60 ml nasyceného roztoku NaCl, suší se nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 0,53 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 85 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 67,9 - 68,8 °C.
1H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ v ppm 1,0, t; 1,5, m; 1,8, m;
4,5, t; 7,25, s; 7,55, d;
8,9, d.
Příklad 5
Příprava 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu
Ke 20 ml tetrahydrofuranu se přivádí plynný amoniak při -6 °C po dobu 35 min., pak se zahřeje na 10 °C a přidá se 1,5 g (8,47 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové. Reakční směs se míchá po dobu 45 min. při teplotě místnosti. Pak se zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Pak se zbytek vlije na 90 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a vodní fáze se 3krát extrahuje pokaždé s 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 1,07 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 80 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 147,2 - 151,4 C.
1H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ v ppm 6,2, br.s; 7,25, s;
7,7, br.s; 8,1, d; 8,9, d.
Přiklad 6
Příprava kyseliny 2-ethoxypyrimidin-4-karboxylové
-6CZ 279305 B6
Suspenze 1,6 g (10 mmol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové ve 40 ml 0,75 molárního roztoku methanolátu sodného v ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4,5 hod. Pak se reakční roztok ochladí na 40 °C a přidá se 80 ml jednonormálního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodní fáze se 3krát extrahuje pokaždé s 60 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se suší nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zaříz.ení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 1,55 g produktu jako slabě hnědý prášek, což odpovídá výtěžku 91 %, vztaženo na použitou kyselinu 2-chlorpyrimidin-4-karboxylovou.
Teplota tání: 177,4 - 178,1 °C.
^H-NMR: (CDC13, 300 MHz) S v ppm 1,5, t; 4,5, m; 7,25, s;
7,75, d; 8,85, d.
Průmyslová využitelnost
2-halogenpyrimidin-4-karboxylové kyseliny podle vynálezu jsou ve formě amidů kyselin důležitými meziprodukty pro farmaceutické účinné látky.
Claims (11)
1. Kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylové obecného vzorce I (I) kde X znamená atom halogenu.
2. Kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je kyselina 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová.
3. Způsob přípravy obecného vzorce I kyselin 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových atom halogenu, vyznačující se kde X znamená tím, že se 2-halogen-4-methylpyrimidin obecného vzorce II (II) spontánními mutanty na konečný produkt obecného vzorce kde X znamená atom halogenu, přemění jako substrát s xylen zužitkujícím mikroorganismem Pseudomonas putida DSM 6737 a/nebo jeho
I.
4.
Způsob že se podle nároku 3, vyznačující jako 2-halogen-4-methylpyrimidin vzorce 2-chlor-4-methylpyrimidin, kde X s e
II znamená chlor.
tím, použije
5.
Způsob podle alespoň jednoho z jící se tím, že jsou monas putida DSM 6737 indukovány n a č unároků 3 a 4, v enzymy mikroorganismu Pseudoxylenem.
6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 3 až 5, v že se přeměna provádí při že % jící se tím, nebo kontinuálním přidání substrátu tak, substrátu v kultivačním médiu nepřesáhne 20 objem.
yznačujednorázovém koncentrace hmotnosti na
7. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 3 až 6 jící
11 a při se t i m, že se přeměna provádí teplotě od 15 do 50 °C.
v při pH nač od 4 u— do
8.
Použití vzorce I kyselin 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových obecného
COOH (I) kde X znamená atom halogenu, pro přípravu chemickou cestou derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III kde R-j_ znamená atom halogenu, skupinu NH2~, HO- nebo C1-C4-alkoxyskupinu a R2 znamená C-]_-C4- alkoxyskupinu nebo
-8CZ 279305 B6 atom halogenu s výjimkou, že když znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu.
9. Deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce III (III) kde R-l znamená atom halogenu, skupinu HO- nebo C1-C4-alkoxyskupinu a R2 znamená C1-C4-alkoxyskupinu nebo atom halogenu s výjimkou, že když znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu a R3 a R2 neznamenají současně methoxyskupinu.
10. Deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny podle nároku 9, kde znamená atom chloru, methoxyskupinu nebo butoxyskupinu a R2 znamená atom chloru.
11. Deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny podle nároku 9, kde R3 znamená HO-skupinu a R2 znamená ethoxyskupinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH20092 | 1992-01-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ393292A3 CZ393292A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ279305B6 true CZ279305B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=4181533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923932A CZ279305B6 (cs) | 1992-01-24 | 1992-12-28 | Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5591853A (cs) |
| EP (1) | EP0552760A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05306273A (cs) |
| CZ (1) | CZ279305B6 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0882026A4 (en) * | 1995-12-14 | 1999-04-07 | Merck & Co Inc | PROCESS RELATING TO THE MANUFACTURE OF DIHYDROPYRIMIDINONES |
| CN106083734A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-11-09 | 安徽赛迪生物科技有限公司 | 一种制备2‑氯嘧啶‑4甲酸的方法 |
| CN110642789B (zh) * | 2019-11-25 | 2020-05-26 | 天津凯莱英制药有限公司 | 2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法 |
| CN111393376B (zh) * | 2020-05-11 | 2022-05-13 | 安徽赛迪生物科技有限公司 | 一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| IE70430B1 (en) * | 1990-02-13 | 1996-11-27 | Lonza Ag | Microbiological oxidation of methyl groups in heterocyclic compounds |
| US5213973A (en) * | 1990-06-06 | 1993-05-25 | Lonza Ltd. | Microbiological process for oxidation of methyl groups |
-
1992
- 1992-12-28 CZ CS923932A patent/CZ279305B6/cs unknown
-
1993
- 1993-01-20 JP JP5007683A patent/JPH05306273A/ja active Pending
- 1993-01-21 EP EP93100885A patent/EP0552760A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-23 US US08/344,122 patent/US5591853A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5591853A (en) | 1997-01-07 |
| CZ393292A3 (en) | 1993-12-15 |
| JPH05306273A (ja) | 1993-11-19 |
| EP0552760A1 (de) | 1993-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61239899A (ja) | 光学活性アルフア‐アリールアルカン酸の生物工学的製造方法 | |
| US5173412A (en) | Microbiological process for the production of hydroxylated pyrazine derivatives | |
| CZ279305B6 (cs) | Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin | |
| JPH0859619A (ja) | ２−ハロゲノピリジンアルデヒド類の製造方法および新規な２−ハロゲノピリジンアルデヒド類 | |
| US4673761A (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| US5306630A (en) | Microbiological process for hydroxylation of nitrogen-heterocyclic-carboxylic acids | |
| US5284767A (en) | Microorganisms useful for the production of hydroxylated heterocycles | |
| US5110943A (en) | Certain phenoxy (or 5-trifluoromethyl-pyridyl-oxy)-phenoxy-2-yl-propane derivatives | |
| US5994540A (en) | Di-and trisubstituted pyridines and their preparation | |
| US3040054A (en) | 2, 2'-(1, 4-diaminotetramethylene) bis(4-thiazolecarboxylic acid), salts and process | |
| US6165777A (en) | Process for the resolution of cis 1,2-indane diols using Pseudomonas putida | |
| US5166060A (en) | Process for the preparation of pyridine-2,3-dicarboxylic acids | |
| US4536515A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
| US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
| US5266482A (en) | Agrobacterium useful for the microbiological process for the production of hydroxylated pyrazine derivatives | |
| JPH08285A (ja) | 光学活性α−メチルアルカンジカルボン酸−ω−モノエステル及びその対掌体ジエステルを製造する方法 | |
| JPH0247994B2 (ja) | Nnarukiru22cheniruketonnoseizoho | |
| JPS6384496A (ja) | ４−オキソピメリン酸モノエステルの製造方法 | |
| US4052436A (en) | Fluorene-2-acetic acids and derivatives, process and method of using | |
| JPS6363397A (ja) | 光学活性α−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Kameda et al. | Studies on Acylase Activity and Microörganisms. XVII. Optical Resolution of Tryptophan, 2-Aminohexanedioic Acid, and 2-Aminoöctanoic Acid by Metabolism of Soil Bacteria on Benzoyl Derivatives of DL-Amino Acids | |
| JPH07213295A (ja) | 微生物を用いた４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| JPH0710803A (ja) | ２−アリール−２−ジフルオロメチルマロン酸、２−アリール−３，３−ジフルオロプロピオン酸及びそれらの製造法 | |
| JPH0338265B2 (cs) | ||
| 亀田幸雄 et al. | Studies on Acylase Activity and Microörganisms. XVII. Optical Resolution of Tryptophan, 2-Aminohexanedioic Acid, and 2-Aminoöctanoic Acid by Metabolism of Soil Bacteria on Benzoyl Derivatives of DL-Amino Acids |