CZ279305B6 - Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin - Google Patents

Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ279305B6
CZ279305B6 CS923932A CS393292A CZ279305B6 CZ 279305 B6 CZ279305 B6 CZ 279305B6 CS 923932 A CS923932 A CS 923932A CS 393292 A CS393292 A CS 393292A CZ 279305 B6 CZ279305 B6 CZ 279305B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
formula
preparation
carboxylic acids
halogen atom
Prior art date
Application number
CS923932A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr. Kiener
Rainer Dipl. Biol. Glöckler
Gerhard Dr. Stucky
Original Assignee
Lonza A.G.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza A.G. filed Critical Lonza A.G.
Publication of CZ393292A3 publication Critical patent/CZ393292A3/cs
Publication of CZ279305B6 publication Critical patent/CZ279305B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/38—Pseudomonas
    • C12R2001/40—Pseudomonas putida

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Nové kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylové obecného vzorce I, jakož i mikrobiologický způsob jejich přípravy. Vychází se z 2-halogen-4-methylpyrimidinu obecného vzorce II. Pro způsob se používá mikroorganismus Pseudomonas putida, který zužitkuje xylenŕ

Description

Kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použiti pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylových kyselin a deriváty 2-substituovaných-pyrimidin-4-karboxylových kyselin.
Oblast techniky
Vynález se týká kyselin obecného vzorce nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových
I
kde X znamená atom halogenu, způsobu jejich přípravy, kdy se vychází z 2-halogen-4-methylpyrimidinu. Vynález se také týká jejich použití pro přípravu nových derivátů kyseliny 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové obecného vzorce III
(III)
HO- nebo kde znamená atom halogenu, skupiny NH2~,
C^-C^-alkoxy a R2 znamená C^-C^-alkoxyskupinu nebo atom halogenu s tou výjimkou, že když R-^ znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu.
2-halogenpyrimidin-4.-karboxylové kyseliny podle vynálezu jsou ve formě amidů kyselin důležitými meziprodukty pro farmaceutické účinné látky, jak je uvedeno v EP 435 749.
Dosavadní stav techniky
Ze stavu techniky EP-A 442 430 je sice známo, že se methylové skupiny na pěti- nebo šestičlenných heterocyklech přeměňují pomocí mikroorganismů rodu Pseudomonas na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Není vsak znám ani chemický ani mikrobiologický způsob přípravy konkrétních 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je tedy dát k použití hospodárný a ekologický mikrobiologický způsob přípravy nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin.
-1CZ 279305 B6
Úkol se řeší pomocí nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin podle patentového nároku 1 a novým způsobem jejich přípravy podle patentového nároku 3.
Způsob se podle vynálezu provádí tak, že se jako substrát 2-halogen-4-methylpyrimidin obecného vzorce II
kde X má uvedený význam, přemění pomocí mikroorganismu Pseudomonas putida (DSM 6737), který zužitkuje xylen, nebo pomocí jeho descendentů a mutantů na konečný produkt podle vzorce I.
Mikroorganismus Pseudomonas putida (DSM 6737) byl uložen 11.10.1991 u Německé sbírky mikroorganismů a buněčných kultur GmbH (DSM), Mascheroderweg lb, 3300 Braunschweig, BRD.
Jako substrát se pro reakci používají komerční 2-halogen-4-methylpyrimidiny obecného vzorce II
(II) kde X znamená atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodně se jako 2-halogen-4-methylpyrimidin používá 2-chlor-4-methylpyrimidin, kde X znamená chlor. Před vlastní biotransformací je vhodné indukovat enzymy mikroorganismu xylenem nebo jeho izomery, jako například p-xylenem nebo m-xylenem, popřípadě jejich směsmi, Výhodně m-xylenem.
Xyleny používané k indukci mohou buď být přítomné během reakce substrátu, anebo se zamezí jejich přísun před reakcí substrátu. Koncentrace induktoru se obvykle volí tak, aby byla nižší než minimální inhibiční koncentrace enzymů, zodpovědných za reakci.
Přísun sloučenin, používaných k indukci, se výhodně zamezí během reakce substrátu podle způsobu provedení buď zastavením přísunu, nebo odstředěním buněk.
Jmenovaný kmen roste obvykle s xyleny, jako je p-xylen, m-xylen, popřípadě jejich směsi, výhodně s m-xylenem jako jediným zdrojem uhlíku a energie v minerálním médiu (Kulla a spol., Arch. Mikrobiol. 135, 1983, str. 1 - 7), v komplexním médiu (Nutrient Broth Nr. 2 Oxoid Ltd. , GB) , nebo v minimálním médiu, jehož složení je uvedeno v tabulce 1. Růstový substrát se přivádí do média v plynné formě podle údajů od Glause a Walkera (J. Gen. Micro
-2CZ 279305 B6 biol. 36, 1964, str. 107-122), přičemž rychlost plynování je účelně 0,5 V/min.
Před přidáním substrátu se buňky pěstují v kultivačním médiu až na optickou hustotu od 1 do 200 při 650 nm, výhodně až na optickou hustotu od 5 do 100 při 650 nm.
Reakce se může provádět bud’ při jednorázovém nebo kontinuálním přidání substrátu tak, aby koncentrace substrátu v kultivačním médiu nepřesáhla 20 % (hmotn./obj.). Výhodně se přidání substrátu provádí tak, aby koncentrace substrátu v kultivačním médiu nepřesáhla 5 % (hmotn./obj). Přidání substrátu může být také podle způsobu provedení současně s enzymovým induktorem, například se přidá směs enzymového induktóru a substrátu.
Reakce se účelně provádí v rozmezí pH od 4 do 11, výhodně od 6 do 10.
Reakce se účelně provádí při teplotě od 15 do 50 °C, výhodně od 25 do 40 ’C.
Reakce se obvykle provádí po dobu od 1 do 24 hod.
Při reakci vzniklé 2-halogenpyrimidin-4-karboxyíové kyseliny obecného vzorce I
kde X znamená atom halogenu, jsou chemickou cestou obtížně dostupné a nejsou dosud v literatuře popsány. Výhodnou sloučeninou je 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová kyselina.
Vynález se rovněž týká použití 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin vzorce I k přípravě derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III
(III) kde R^ znamená atom halogenu, skupinu NH2~, a R2 znamená C-^-C^-alkoxyskupinu nebo atom že když R-^ je HO-skupina, R2 neznamená atom
HO- nebo C1-C4~alkoxy halogenu s výjimkou, halogenu.
Tyto deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III s výjimkou, že Rj neznamená NH2~skupinu, nebyly rovněž dosud chemicky dostupné a jsou tím součásti vynálezu. Způsob jejich přípravy se provádí chemickou cestou, vychází
-3-4 se z 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I klasickou esterifikací, amidací, halogenací nebo alkohololýzou.
Vhodné zbytky R-j_ a R2 nových derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin jsou:
R^ = atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor, nebo Cj-C^-alkoxy-, jako například methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo butoxy-, výhodně methoxy- nebo butoxy- a
R2 = atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně chlor nebo když R·^ znamená HO-skupinu
R2 = C^-C^-alkoxy- jako například methoxy-, ethoxy-, propoxynebo butoxy-, výhodně ethoxy-.
Příklady provedení
Příklad 1
Příprava kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
Pséudomonas putida (DSM 6737) se pěstuje podle EP-A 442 430 s m-xylenem, jako jediným zdrojem uhlíku a energie, v 7 litrovém fermentoru o pracovním objemu 4,5 1. Dávkování růstového substrátu se spojí přes měření xylenu v odpadních plynech bioreaktoru s rozvodem (EP-P 442 430).
Když se dosáhne optické hustoty při 650 nm hodnoty 20, zamezí se přívod růstového substrátu a buněčná suspenze se smísí s 5,0 g (0,04 mol) 2-chlor-4-methylpyrimidinu. Po 4,5 hod. se již výchozí materiál nedá prokázat chromatografií na tenké vrstvě. Kyselina 2-chlorpyrimidin-4-kařboxylová se dále nemetabolizovala. Bezbuněčný fermentačni roztok se zahustí až na 100 ml a pH se upraví pomocí H2SO4 na 2,0 a extrahuje se 5krát pokaždé se 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se zahustí až dosucha a zbytek se dvakrát překrystalizuje z vody. Získají se 2,2 g (0,014 mol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové, což odpovídá výtěžku 28 %, vztaženo na použitý 2-chlor-4-methylpyrimidin.
XH-NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ v ppm 2,5, s; 8,05, d; 9,05, d.
Tabulka 1
Složení média:
- MgCl2 . 6 H20 0,8 g/i
— CaGl2 0,16 g/1
- (nh4)2so4 2 g/i
i
4CZ 279305 B6
- NH4C1 5 g/1
- Na2SO4 0,25 g/i
- kh2po4 0,4 g/i
- Na2HPO4 0,9 g/i
- stopové prvky 1 ml/l
- FeEDTA 15 ml/1
Složení roztoku stopových prvků:
- KOH 15 g/1
- EDTANa2 . 2H2O 10 g/i
“ ZnSO^ · 7H2O 9 g/i
- MnCl2 . 4H2O 4 g/i
- H3BO3 2,7 g/i
- CoCl2 . 6H2O 1,8 g/i
- CuCl2 . 2H2O 1,5 g/i
- NÍC12 . 6H2O 0,18 g/i
- Na2Mo04 . 2H2O 0,2 g/i
Složení FeEDTA:
EDTA Na2 . 2H2O 5 g/i
FeSo4 . 7H2O 2 g/i
Příklad 2
Příprava chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
K roztoku 3,0 g (18,9 mmol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové v 60 ml thionylchloridu se přidá 12 kapek dimethylformamidu. Reakční roztok se pak po dobu 6 hod. zahřívá na teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se přebytečný thionylchlorid odstraní na rotačním odpařovacím zařízení a zbytek se destiluje (teplota varu přibližně 100 °C/0,l kPa). Získají se 2,5 g produktu, což odpovídá výtěžku 88 %, vztaženo na použitou kyselinu 2-chlorpyrimidin-4-karboxylovou, který v předloze krystalizuje
Teplota táni : 52,2 - 53,1 °C 1H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ v ppm 7,25. s; 7,95, d; 9,0 d.
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
Roztok 0,5 g (2,82 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové v 10 ml methanolu se míchá 45 min. při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vleje na 80 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a 3krát se extrahuje pokaždé s 50 ml ethylacetátu. Spojená organické fáze se promyje 60 ml nasyceného roztoku NaCl, su-5CZ 279305 B6 ší se nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení při vysokém vakuu se získá 0,50 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 100 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 93,6 - 96,6 °C.
Ih-NMR: (DMSO, 300 MHz) δ v ppm 2,5, s; 3,95, s; 8,1, d;
9,1, d.
Příklad 4
Příprava butylesteru kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové
Roztok 0,52 g (2,93 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimídin-4-karboxylové v 10 ml butanolu se míchá 1,5 hod. při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vleje na 80 ml nasyceného roztoku NAHCOg a 3krát se extrahuje pokaždé š 60 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje 60 ml nasyceného roztoku NaCl, suší se nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 0,53 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 85 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 67,9 - 68,8 °C.
1H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ v ppm 1,0, t; 1,5, m; 1,8, m;
4,5, t; 7,25, s; 7,55, d;
8,9, d.
Příklad 5
Příprava 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu
Ke 20 ml tetrahydrofuranu se přivádí plynný amoniak při -6 °C po dobu 35 min., pak se zahřeje na 10 °C a přidá se 1,5 g (8,47 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové. Reakční směs se míchá po dobu 45 min. při teplotě místnosti. Pak se zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Pak se zbytek vlije na 90 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a vodní fáze se 3krát extrahuje pokaždé s 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší se nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 1,07 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 80 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 147,2 - 151,4 C.
1H-NMR: (CDC13, 300 MHz) δ v ppm 6,2, br.s; 7,25, s;
7,7, br.s; 8,1, d; 8,9, d.
Přiklad 6
Příprava kyseliny 2-ethoxypyrimidin-4-karboxylové
-6CZ 279305 B6
Suspenze 1,6 g (10 mmol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové ve 40 ml 0,75 molárního roztoku methanolátu sodného v ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4,5 hod. Pak se reakční roztok ochladí na 40 °C a přidá se 80 ml jednonormálního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodní fáze se 3krát extrahuje pokaždé s 60 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se suší nad Na2SO4 a zahustí na rotačním odpařovacím zaříz.ení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 1,55 g produktu jako slabě hnědý prášek, což odpovídá výtěžku 91 %, vztaženo na použitou kyselinu 2-chlorpyrimidin-4-karboxylovou.
Teplota tání: 177,4 - 178,1 °C.
^H-NMR: (CDC13, 300 MHz) S v ppm 1,5, t; 4,5, m; 7,25, s;
7,75, d; 8,85, d.
Průmyslová využitelnost
2-halogenpyrimidin-4-karboxylové kyseliny podle vynálezu jsou ve formě amidů kyselin důležitými meziprodukty pro farmaceutické účinné látky.

Claims (11)

1. Kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylové obecného vzorce I (I) kde X znamená atom halogenu.
2. Kyselina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je kyselina 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová.
3. Způsob přípravy obecného vzorce I kyselin 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových atom halogenu, vyznačující se kde X znamená tím, že se 2-halogen-4-methylpyrimidin obecného vzorce II (II) spontánními mutanty na konečný produkt obecného vzorce kde X znamená atom halogenu, přemění jako substrát s xylen zužitkujícím mikroorganismem Pseudomonas putida DSM 6737 a/nebo jeho
I.
4.
Způsob že se podle nároku 3, vyznačující jako 2-halogen-4-methylpyrimidin vzorce 2-chlor-4-methylpyrimidin, kde X s e
II znamená chlor.
tím, použije
5.
Způsob podle alespoň jednoho z jící se tím, že jsou monas putida DSM 6737 indukovány n a č unároků 3 a 4, v enzymy mikroorganismu Pseudoxylenem.
6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 3 až 5, v že se přeměna provádí při že % jící se tím, nebo kontinuálním přidání substrátu tak, substrátu v kultivačním médiu nepřesáhne 20 objem.
yznačujednorázovém koncentrace hmotnosti na
7. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 3 až 6 jící
11 a při se t i m, že se přeměna provádí teplotě od 15 do 50 °C.
v při pH nač od 4 u— do
8.
Použití vzorce I kyselin 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových obecného
COOH (I) kde X znamená atom halogenu, pro přípravu chemickou cestou derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III kde R-j_ znamená atom halogenu, skupinu NH2~, HO- nebo C1-C4-alkoxyskupinu a R2 znamená C-]_-C4- alkoxyskupinu nebo
-8CZ 279305 B6 atom halogenu s výjimkou, že když znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu.
9. Deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce III (III) kde R-l znamená atom halogenu, skupinu HO- nebo C1-C4-alkoxyskupinu a R2 znamená C1-C4-alkoxyskupinu nebo atom halogenu s výjimkou, že když znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu a R3 a R2 neznamenají současně methoxyskupinu.
10. Deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny podle nároku 9, kde znamená atom chloru, methoxyskupinu nebo butoxyskupinu a R2 znamená atom chloru.
11. Deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny podle nároku 9, kde R3 znamená HO-skupinu a R2 znamená ethoxyskupinu.
CS923932A 1992-01-24 1992-12-28 Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin CZ279305B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH20092 1992-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ393292A3 CZ393292A3 (en) 1993-12-15
CZ279305B6 true CZ279305B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=4181533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923932A CZ279305B6 (cs) 1992-01-24 1992-12-28 Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5591853A (cs)
EP (1) EP0552760A1 (cs)
JP (1) JPH05306273A (cs)
CZ (1) CZ279305B6 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK77398A3 (en) * 1995-12-14 1999-02-11 Merck & Co Inc Process for making dihydropyrimidinones
CN106083734A (zh) * 2016-07-28 2016-11-09 安徽赛迪生物科技有限公司 一种制备2‑氯嘧啶‑4甲酸的方法
CN110642789B (zh) * 2019-11-25 2020-05-26 天津凯莱英制药有限公司 2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法
CN111393376B (zh) * 2020-05-11 2022-05-13 安徽赛迪生物科技有限公司 一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
IE70430B1 (en) * 1990-02-13 1996-11-27 Lonza Ag Microbiological oxidation of methyl groups in heterocyclic compounds
US5213973A (en) * 1990-06-06 1993-05-25 Lonza Ltd. Microbiological process for oxidation of methyl groups

Also Published As

Publication number Publication date
EP0552760A1 (de) 1993-07-28
CZ393292A3 (en) 1993-12-15
JPH05306273A (ja) 1993-11-19
US5591853A (en) 1997-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS61239899A (ja) 光学活性アルフア‐アリールアルカン酸の生物工学的製造方法
SK278491B6 (en) Microorganism agrobacterium sp. and microbiological producing method for hydroxylated derivatives of pyrazine
CZ279305B6 (cs) Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin
HU211052B (en) Method for preparing 2-aryl-propionic acids in stereo-specific form, pharmaceutical compositions containing them and microorganisms for preparation
JPH0859619A (ja) ２−ハロゲノピリジンアルデヒド類の製造方法および新規な２−ハロゲノピリジンアルデヒド類
US4673761A (en) Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
KR100274205B1 (ko) 질소-헤테로사이클릭-카르복시산의 미생물학적 히드록시화 방법
US5284767A (en) Microorganisms useful for the production of hydroxylated heterocycles
US6165777A (en) Process for the resolution of cis 1,2-indane diols using Pseudomonas putida
US5110943A (en) Certain phenoxy (or 5-trifluoromethyl-pyridyl-oxy)-phenoxy-2-yl-propane derivatives
US5994540A (en) Di-and trisubstituted pyridines and their preparation
US3040054A (en) 2, 2'-(1, 4-diaminotetramethylene) bis(4-thiazolecarboxylic acid), salts and process
US5166060A (en) Process for the preparation of pyridine-2,3-dicarboxylic acids
US4453005A (en) Process for preparing substituted phenylalkenoic acids
JP4347906B2 (ja) 生物学的変換
US4649213A (en) Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
JPH08285A (ja) 光学活性α−メチルアルカンジカルボン酸−ω−モノエステル及びその対掌体ジエステルを製造する方法
JPH0247994B2 (ja) Nnarukiru22cheniruketonnoseizoho
US4052436A (en) Fluorene-2-acetic acids and derivatives, process and method of using
JPS6363397A (ja) 光学活性α−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造方法
CZ76393A3 (en) Micro-biological process for preparing derivatives of malonyl-7-aminocephalosporanic acid
JPH0576390A (ja) 光学活性なカルボン酸の製造方法
Kameda et al. Studies on Acylase Activity and Microörganisms. XVII. Optical Resolution of Tryptophan, 2-Aminohexanedioic Acid, and 2-Aminoöctanoic Acid by Metabolism of Soil Bacteria on Benzoyl Derivatives of DL-Amino Acids
亀田幸雄 et al. Studies on Acylase Activity and Microörganisms. XVII. Optical Resolution of Tryptophan, 2-Aminohexanedioic Acid, and 2-Aminoöctanoic Acid by Metabolism of Soil Bacteria on Benzoyl Derivatives of DL-Amino Acids
JPH0418075A (ja) ５―ジアルキルアミノ―２―クロロ―８―ホルミルキノリン類及びその製造方法