JP2002524546A - 立体選択性ニトロ化合物の製造方法 - Google Patents
立体選択性ニトロ化合物の製造方法Info
- Publication number
- JP2002524546A JP2002524546A JP2000570140A JP2000570140A JP2002524546A JP 2002524546 A JP2002524546 A JP 2002524546A JP 2000570140 A JP2000570140 A JP 2000570140A JP 2000570140 A JP2000570140 A JP 2000570140A JP 2002524546 A JP2002524546 A JP 2002524546A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethanesulfonate
- magnesium
- aryl
- arylalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
(57)【要約】
本発明は、触媒錯体と塩基の存在下でのジカルボニル化合物とニトロスチレン化合物の反応による立体選択性ニトロ化合物の製造に関する。
Description
【０００１】 （発明の背景） ニトロオレフィン（例えば、ＩＩＩ）へのβ−ジカルボニル化合物（例えば、
ＩＶ）の付加反応により、ニトロメチル基の２つのエナンチオマーＶａ及びＶｂ
のいずれかを得ることができる。現在、触媒作用を利用してＶａまたはＶｂの形
成を選択する方法はない。
ＩＶ）の付加反応により、ニトロメチル基の２つのエナンチオマーＶａ及びＶｂ
のいずれかを得ることができる。現在、触媒作用を利用してＶａまたはＶｂの形
成を選択する方法はない。
【０００２】
【化６】
【０００３】 （発明の要旨） 本発明は、リガンド及び金属錯体を含んでなる触媒錯体と塩基の存在下で、式
ＩＩＩ（式中、Ｒ１はアリール、アルキルまたはアリールアルキルである）を有
するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２及びＲ３は独立してアルコキシ、
アルキル、アリールアルキルまたはアリールから選択され、Ｒ３はアルコキシで
ある）を有するβ−ジカルボニル化合物からニトロメチル化合物をエナンチオマ
ー選択的に製造する方法を提供し、前記リガンドは、式Ｉ：
ＩＩＩ（式中、Ｒ１はアリール、アルキルまたはアリールアルキルである）を有
するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２及びＲ３は独立してアルコキシ、
アルキル、アリールアルキルまたはアリールから選択され、Ｒ３はアルコキシで
ある）を有するβ−ジカルボニル化合物からニトロメチル化合物をエナンチオマ
ー選択的に製造する方法を提供し、前記リガンドは、式Ｉ：
【０００４】
【化７】 〔式中、 Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルか
らなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって３、４、５も
しくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 を有するか、または式ＩＩ：
らなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって３、４、５も
しくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 を有するか、または式ＩＩ：
【０００５】
【化８】 〔式中、ｎは１〜３であり、Ｒ１５及びＲ１６は独立してアルキル、アリール及
びアリールアルキルからなる群から選択される〕 を有し得る。
びアリールアルキルからなる群から選択される〕 を有し得る。
【０００６】 （発明の詳細な説明） 本発明は、リガンド及び金属錯体を含んでなる触媒錯体と塩基の存在下で、式
ＩＩＩ（式中、Ｒ１はアリール、アルキルまたはアリールアルキルである）を有
するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２及びＲ３は独立してアルコキシ、
アルキル、アリールアルキルまたはアリールから選択され、Ｒ３はアルコキシで
ある）を有するβ−ジカルボニル化合物からニトロメチル化合物をエナンチオマ
ー選択的に製造する方法であって、前記リガンドが式Ｉ：
ＩＩＩ（式中、Ｒ１はアリール、アルキルまたはアリールアルキルである）を有
するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２及びＲ３は独立してアルコキシ、
アルキル、アリールアルキルまたはアリールから選択され、Ｒ３はアルコキシで
ある）を有するβ−ジカルボニル化合物からニトロメチル化合物をエナンチオマ
ー選択的に製造する方法であって、前記リガンドが式Ｉ：
【０００７】
【化９】 〔式中、 Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルか
らなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって３、４、５も
しくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 を有するか、または式ＩＩ：
らなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって３、４、５も
しくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 を有するか、または式ＩＩ：
【０００８】
【化１０】 〔式中、ｎは１〜３であり、Ｒ１５及びＲ１６は独立してアルキル、アリール及
びアリールアルキルからなる群から選択される〕 を有し得る、前記方法を提供する。
びアリールアルキルからなる群から選択される〕 を有し得る、前記方法を提供する。
【０００９】 本発明のより好ましい実施態様は、立体選択的ニトロ化合物を得るための、塩
基と触媒錯体の存在下でのニトロスチレン化合物及びケトエステル基質のマイケ
ル付加反応を提供する。
基と触媒錯体の存在下でのニトロスチレン化合物及びケトエステル基質のマイケ
ル付加反応を提供する。
【００１０】 本発明の別の好ましい実施態様は、ニトロ化合物を得るための、塩基と触媒錯
体の存在下でのニトロスチレン化合物及びケトエステル基質のマイケル付加反応
を提供する。
体の存在下でのニトロスチレン化合物及びケトエステル基質のマイケル付加反応
を提供する。
【００１１】 本発明の別の好ましい実施態様は、塩基と触媒錯体の存在下でアリールニトロ
スチレン化合物を１，３−ジカルボニル基質と反応させることによる２−アリー
ルニトロエタン誘導体の製造方法に関する。
スチレン化合物を１，３−ジカルボニル基質と反応させることによる２−アリー
ルニトロエタン誘導体の製造方法に関する。
【００１２】 本発明の更に好ましい実施態様は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１はアリールである）
を有するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２はアリールまたはアルキルで
あり、Ｒ３はアルコキシである）を有するβ−ジカルボニル化合物を反応させる
方法に関する。
を有するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２はアリールまたはアルキルで
あり、Ｒ３はアルコキシである）を有するβ−ジカルボニル化合物を反応させる
方法に関する。
【００１３】 本発明の更に好ましい実施態様は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１は置換３，４−ジオ
キサニルフェニルである）を有するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２は
アリールまたはアルキルであり、Ｒ３はアルコキシである）を有するβ−ジカル
ボニル化合物を反応させる方法に関する。本明細書に開示された方法及び中間体
は、医薬品、特にエンドセリンアンタゴニストの製造において有用である。特に
、本明細書に開示された方法及び中間体は、ピロリジンコアを有するエンドセリ
ンアンタゴニストを合成し、高い光学純度で得るのに有用である。
キサニルフェニルである）を有するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２は
アリールまたはアルキルであり、Ｒ３はアルコキシである）を有するβ−ジカル
ボニル化合物を反応させる方法に関する。本明細書に開示された方法及び中間体
は、医薬品、特にエンドセリンアンタゴニストの製造において有用である。特に
、本明細書に開示された方法及び中間体は、ピロリジンコアを有するエンドセリ
ンアンタゴニストを合成し、高い光学純度で得るのに有用である。
【００１４】 明瞭にする目的で、下記用語は本明細書において定義される。
【００１５】 本明細書中、用語「低級アルキル」または「アルキル」は、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。この例にはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチル
ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに
限定されない。
子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。この例にはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチル
ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに
限定されない。
【００１６】 本明細書中、用語「アルコキシ」は、Ｒ４１Ｏ−（式中、Ｒ４１は上に定義し
た低級アルキルである）を指す。アルコキシの例にはエトキシ、ｔ−ブトキシ等
が含まれるが、これらに限定されない。
た低級アルキルである）を指す。アルコキシの例にはエトキシ、ｔ−ブトキシ等
が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】 本明細書中、用語「アリール」は、１個以上の芳香環を有する単環式または二
環式炭素環系を指す。この例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、
ナフチリジニル、インダニル、インデニル等が含まれるが、これらに限定されな
い。アリール基は未置換でも、または低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ
、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル及びカルボキサミドから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい。更に、置換アリール基にはテトラフルオロフェニル及びペンタフ
ルオロフェニルが含まれる。
環式炭素環系を指す。この例にはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、
ナフチリジニル、インダニル、インデニル等が含まれるが、これらに限定されな
い。アリール基は未置換でも、または低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ
、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル及びカルボキサミドから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてもよい。更に、置換アリール基にはテトラフルオロフェニル及びペンタフ
ルオロフェニルが含まれる。
【００１８】 本明細書中、用語「アリールアルキル」は、上に定義したアリール基が低級ア
ルキル基に結合している基を指し、例えばベンジル等である。
ルキル基に結合している基を指し、例えばベンジル等である。
【００１９】 本明細書中、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子及び１〜３個
の環を有する脂肪族環系を指す。この例にはシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれるが、これらに限定さ
れない。シクロアルキル基は未置換でも、または低級アルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アル
コキシカルボニル及びカルボキサミドから独立して選択される１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。
の環を有する脂肪族環系を指す。この例にはシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれるが、これらに限定さ
れない。シクロアルキル基は未置換でも、または低級アルキル、ハロアルキル、
アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アル
コキシカルボニル及びカルボキサミドから独立して選択される１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。
【００２０】 前記触媒錯体は、リガンド及び金属錯体を反応させて形成される。リガンド及
び金属錯体を溶媒の存在下で反応させてもよい。触媒錯体を形成するのに要する
時間は使用する特定リガンド及び金属錯体により異なり得る。例えば、特定リガ
ンド及び金属錯体は、使用した反応物質に依存してたった３０分間または数時間
ほどの長時間を要し得る。或いは、当業者はリガンド、金属錯体及び溶媒に、塩
基、ニトロオレフィン化合物及びジカルボニル化合物を同時に添加することもで
きる。触媒錯体の形成に適した溶媒にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエ
ン、ジクロロメタン及びクロロホルムが含まれるが、これらに限定されない。好
ましい溶媒はクロロホルムである。
び金属錯体を溶媒の存在下で反応させてもよい。触媒錯体を形成するのに要する
時間は使用する特定リガンド及び金属錯体により異なり得る。例えば、特定リガ
ンド及び金属錯体は、使用した反応物質に依存してたった３０分間または数時間
ほどの長時間を要し得る。或いは、当業者はリガンド、金属錯体及び溶媒に、塩
基、ニトロオレフィン化合物及びジカルボニル化合物を同時に添加することもで
きる。触媒錯体の形成に適した溶媒にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエ
ン、ジクロロメタン及びクロロホルムが含まれるが、これらに限定されない。好
ましい溶媒はクロロホルムである。
【００２１】 本発明に適したリガンドは、式Ｉ：
【００２２】
【化１１】 〔式中、 Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、アルキル、アリール及びアリールアルキルか
らなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって３、４、５も
しくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 を有するか、または式ＩＩ：
らなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって３、４、５も
しくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリールアルキル及びアリール
からなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合してい
る環と一緒になって二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 を有するか、または式ＩＩ：
【００２３】
【化１２】 〔式中、ｎは０〜３であり、Ｒ１５及びＲ１６は独立してアルキル、アリール及
びアリールアルキルからなる群から選択される〕 を有し得る。
びアリールアルキルからなる群から選択される〕 を有し得る。
【００２４】 本発明においてより好ましいリガンドは、式ＶＩまたはＶＩＩ：
【００２５】
【化１３】 〔式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、Ｘ’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、Ｒ１ ５ 及びＲ１６は上に定義した通りである〕 を有するもの及び式ＶＩまたはＶＩＩのエナンチオマーである。
【００２６】 本発明のより好ましい実施態様では、下記構造式：
【００２７】
【化１４】 〔式中、Ｒ９及びＲ１０は独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成する〕 を有する式Ｉのリガンドを使用する。
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成する〕 を有する式Ｉのリガンドを使用する。
【００２８】 本発明の別の好ましい実施態様では、下記構造式：
【００２９】
【化１５】 〔式中、Ｒ９及びＲ１０は独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成する〕 を有する式ＶＩのリガンド及びそのエナンチオマーを使用する。
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成する〕 を有する式ＶＩのリガンド及びそのエナンチオマーを使用する。
【００３０】 本発明の別の好ましい実施態様では、下記構造式：
【００３１】
【化１６】 〔式中、Ｒ９及びＲ１０は独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成し、Ｒ１ １ 、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリール及びアリー
ルアルキルからなる群から選択される〕 を有する式Ｉ及びＶＩのリガンドを使用する。
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成し、Ｒ１ １ 、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリール及びアリー
ルアルキルからなる群から選択される〕 を有する式Ｉ及びＶＩのリガンドを使用する。
【００３２】 本発明の別の好ましい実施態様では、下記構造式：
【００３３】
【化１７】 〔式中、Ｒ９及びＲ１０は独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成し、Ｒ１ １ 、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリール及びアリー
ルアルキルからなる群から選択される〕 を有する式Ｉ及びＶＩのリガンドを使用する。
びアリールアルキルから選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはインダニルを形成し、Ｒ１ １ 、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、アルキル、アリール及びアリー
ルアルキルからなる群から選択される〕 を有する式Ｉ及びＶＩのリガンドを使用する。
【００３４】 触媒錯体を与えるために好適な金属錯体には、トリフルオロメタンスルホン酸
マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリ
フルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリ
フルオロメタンスルホン酸ニッケル、臭化マグネシウム、臭化銅、臭化亜鉛、臭
化ニッケル、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化ニッケル、マ
グネシウムアセチルアセトネート、銅アセチルアセトネート、亜鉛アセチルアセ
トネート及びニッケルアセチルアセトネートが含まれるが、これらに限定されな
い。より好ましい金属錯体はトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムである
。
マグネシウム、過塩素酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリ
フルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリ
フルオロメタンスルホン酸ニッケル、臭化マグネシウム、臭化銅、臭化亜鉛、臭
化ニッケル、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化ニッケル、マ
グネシウムアセチルアセトネート、銅アセチルアセトネート、亜鉛アセチルアセ
トネート及びニッケルアセチルアセトネートが含まれるが、これらに限定されな
い。より好ましい金属錯体はトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムである
。
【００３５】 本発明のために適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、イミ
ジアゾール（imidiazole）及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾールが含まれる
が、これらに限定されない。より好ましい塩基は２，６−ルチジン、Ｎ−メチル
モルホリン及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾールである。
ミン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、イミ
ジアゾール（imidiazole）及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾールが含まれる
が、これらに限定されない。より好ましい塩基は２，６−ルチジン、Ｎ−メチル
モルホリン及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾールである。
【００３６】 実施例１：リガンド合成
【００３７】
【化１８】
【００３８】 ビス（オキサゾリン）２ 三首丸底フラスコ（容量１Ｌ）にジエチルマロンイミデート二塩酸塩（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ；４６．２２ｇ，０．２０ｍｏｌ，１．０当量）を装入し、ＴＨＦ（２
５０ｍｌ）を添加した。反応容器に頭上攪拌機及び温度計を取り付けた。アミノ
インダノール（Ａｌｄｒｉｃｈ；２９．８４ｇ，０．２０ｍｏｌ，１．０当量）
を添加し、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した。５時間後、熱を除いた。
室温に冷却後、温度計、攪拌機及び滴下漏斗を備えた三首丸底フラスコ（容量２
Ｌ）に反応物を移した。反応物を氷水浴において〜５℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３ 水溶液（０．５Ｎ，１．２Ｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を反応温度が１５℃以下に
維持されるような速度で添加した。更に５℃以下に冷却した。上清のアリコート
を濾過した。
ｒｉｃｈ；４６．２２ｇ，０．２０ｍｏｌ，１．０当量）を装入し、ＴＨＦ（２
５０ｍｌ）を添加した。反応容器に頭上攪拌機及び温度計を取り付けた。アミノ
インダノール（Ａｌｄｒｉｃｈ；２９．８４ｇ，０．２０ｍｏｌ，１．０当量）
を添加し、冷却器を取り付け、反応物を加熱還流した。５時間後、熱を除いた。
室温に冷却後、温度計、攪拌機及び滴下漏斗を備えた三首丸底フラスコ（容量２
Ｌ）に反応物を移した。反応物を氷水浴において〜５℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３ 水溶液（０．５Ｎ，１．２Ｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を反応温度が１５℃以下に
維持されるような速度で添加した。更に５℃以下に冷却した。上清のアリコート
を濾過した。
【００３９】 生成物をフリット漏斗を介して濾過して集め、濾過ケーキを水（２００ｍｌ）
で２回洗浄した。生成物を窒素を流しながら減圧下、室温で一晩乾燥した。生成
物の重量は２８．７６ｇであった。これを分析したところ、２８．６２ｇ（純度
９９．５％，収率８７％）のビス（オキサゾリン）２を含んでいた。
で２回洗浄した。生成物を窒素を流しながら減圧下、室温で一晩乾燥した。生成
物の重量は２８．７６ｇであった。これを分析したところ、２８．６２ｇ（純度
９９．５％，収率８７％）のビス（オキサゾリン）２を含んでいた。
【００４０】 ２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ ７．３９（ｍ，２Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、５．２７（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ）、３．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．０，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ）、３．２０（ｍ，Ｈ，Ｃ２ −Ｈ２）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ
）。
ｒ−Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、５．２７（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ）、３．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．０，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ）、３．２０（ｍ，Ｈ，Ｃ２ −Ｈ２）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ
）。
【００４１】
【化１９】
【００４２】 ビス（オキサゾリン）３ ＴＨＦ（１００ｍｌ）をビス（オキサゾリン）２（１６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ
，１．０当量）に添加した。ＮａＨ（鉱油中６０％，１０．０ｇ，２５０ｍｍｏ
ｌ，５．０当量）を添加し、次いで、１，２−ジブロモエタン（１４．１ｇ，７
５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応物を４０℃に１０分間加熱した後０
℃に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を注意深く添加した後、ＴＨ
Ｆを減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）及びヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、３
０分間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、生成物を水（５０ｍｌ）及びヘキサン
（５０ｍｌ）で順次洗浄して、１７．３ｇ（９７％）のビス（オキサゾリン）３
を得た。
，１．０当量）に添加した。ＮａＨ（鉱油中６０％，１０．０ｇ，２５０ｍｍｏ
ｌ，５．０当量）を添加し、次いで、１，２−ジブロモエタン（１４．１ｇ，７
５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応物を４０℃に１０分間加熱した後０
℃に冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）を注意深く添加した後、ＴＨ
Ｆを減圧下で除去した。水（５０ｍｌ）及びヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、３
０分間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、生成物を水（５０ｍｌ）及びヘキサン
（５０ｍｌ）で順次洗浄して、１７．３ｇ（９７％）のビス（オキサゾリン）３
を得た。
【００４３】 ３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｍ，２Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、５．３３（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ）、３．３９（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．０，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝
１．８，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＨ
−ＣＨＨ−）、１．２７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＨ−ＣＨＨ−）。
ｒ−Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ）、５．３３（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ）、３．３９（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．０，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝
１．８，１８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨＨ）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＨ
−ＣＨＨ−）、１．２７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＨ−ＣＨＨ−）。
【００４４】 実施例２：β−ケトエステルの製造 ２ａ） ３，３−ジメチルヘキサン酸エチルの合成
【００４５】
【化２０】 Ｎ２下で、１Ｌ容滴下漏斗、温度計及び頭上攪拌機を備えた三首フラスコ（容
量５Ｌ）に、３，３−ジメチルアクリル酸エチル（２２６ｇ，１．７６ｍｏｌ）
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２Ｌ）、クロロトリメチルシラン（３３５ｍ
ｌ，２．６４ｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３３．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を撹拌し、−２０℃に冷却した。滴下漏斗を塩化ｎ−プロ
ピルマグネシウム（エーテル中２．０Ｍ，０．６６Ｌ＋０．６６Ｌ，２．６４ｍ
ｏｌ）で満たし、この溶液を前記フラスコに温度を−１０℃未満に維持しながら
２時間かけてゆっくり添加した。添加中にフラスコ内の溶液は灰色、緑色、青色
になり、最後には暗色になった。添加終了後、冷却浴を外し、反応混合物を周囲
温度で約３時間連続撹拌した。反応を塩化アンモニウム［ＨＣｌ（５％，１Ｌ）
及び氷水（０．５Ｌ）中１４１ｇ］によりクエンチした。暗青色混合物を１０時
間激しく撹拌した。有機層をデカントし、水溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（
ＭＴＢＥ）（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＨ３ＰＯ４（３
０ｗｔ％，２×３００ｍｌ）、ブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、回転蒸発
器を用いて減圧下、室温で濃縮した。この反応により、２８４ｇ（収率９３．８
％）の３，３−ジメチルヘキサン酸エチルを得た。
量５Ｌ）に、３，３−ジメチルアクリル酸エチル（２２６ｇ，１．７６ｍｏｌ）
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２Ｌ）、クロロトリメチルシラン（３３５ｍ
ｌ，２．６４ｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３３．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を撹拌し、−２０℃に冷却した。滴下漏斗を塩化ｎ−プロ
ピルマグネシウム（エーテル中２．０Ｍ，０．６６Ｌ＋０．６６Ｌ，２．６４ｍ
ｏｌ）で満たし、この溶液を前記フラスコに温度を−１０℃未満に維持しながら
２時間かけてゆっくり添加した。添加中にフラスコ内の溶液は灰色、緑色、青色
になり、最後には暗色になった。添加終了後、冷却浴を外し、反応混合物を周囲
温度で約３時間連続撹拌した。反応を塩化アンモニウム［ＨＣｌ（５％，１Ｌ）
及び氷水（０．５Ｌ）中１４１ｇ］によりクエンチした。暗青色混合物を１０時
間激しく撹拌した。有機層をデカントし、水溶液をメチルｔ−ブチルエーテル（
ＭＴＢＥ）（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＨ３ＰＯ４（３
０ｗｔ％，２×３００ｍｌ）、ブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄し、回転蒸発
器を用いて減圧下、室温で濃縮した。この反応により、２８４ｇ（収率９３．８
％）の３，３−ジメチルヘキサン酸エチルを得た。
【００４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）δ ４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，７Ｈ）、０．９
８（ｓ，６Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
．０Ｈｚ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，７Ｈ）、０．９
８（ｓ，６Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００４７】 ２ｂ） ３，３−ジメチルヘキサン酸の合成
【００４８】
【化２１】 撹拌棒を備えた丸底フラスコ（容量２Ｌ）に、（前ステップからの）３，３−
ジメチルヘキサン酸エチル（２８０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、エチルアルコール
（４００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（水２００ｍｌ中９８ｇ，２．４５
ｍｏｌ）を添加した。その後、溶液を還流温度に加熱し、２４時間撹拌した。反
応終了後、大部分の溶媒を蒸発除去した。残渣を氷水（５００ｍｌ）に排出した
。その後、ＨＣｌ（１０ｗｔ％，〜５００ｍｌ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合
物をＭＴＢＥ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物をブライ
ン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（〜４０ｇ）で乾燥した。乾燥
剤を濾過し、ＭＴＢＥを除去して、２２３ｇ（収率９５．１％）の３，３−ジメ
チルヘキサン酸を得た。
ジメチルヘキサン酸エチル（２８０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、エチルアルコール
（４００ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（水２００ｍｌ中９８ｇ，２．４５
ｍｏｌ）を添加した。その後、溶液を還流温度に加熱し、２４時間撹拌した。反
応終了後、大部分の溶媒を蒸発除去した。残渣を氷水（５００ｍｌ）に排出した
。その後、ＨＣｌ（１０ｗｔ％，〜５００ｍｌ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合
物をＭＴＢＥ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物をブライ
ン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（〜４０ｇ）で乾燥した。乾燥
剤を濾過し、ＭＴＢＥを除去して、２２３ｇ（収率９５．１％）の３，３−ジメ
チルヘキサン酸を得た。
【００４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）δ ２．２５（ｓ，２Ｈ）、１．
３２−１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）ｐ
ｐｍ。
３２−１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｍ，３Ｈ）ｐ
ｐｍ。
【００５０】 １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）δ １７９．０、４５．８、４
４．６、３３．２、２７．２、１７．５、１４．８ｐｐｍ。
４．６、３３．２、２７．２、１７．５、１４．８ｐｐｍ。
【００５１】 ＭＳ １６２（Ｍ＋＋ＮＨ４ ＋）。
【００５２】 ２ｃ） ５，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルの合成
【００５３】
【化２２】 三首フラスコ（容量２Ｌ）の３，３−ジメチルヘキサン酸（ＴＨＦ２００ｍｌ
中２３８ｇ，１．６５ｍｏｌ）に、Ｎ２下で、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール（２９４ｇ，１．８２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００ｍｌ）をゆっくり添加
した。添加終了後、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。頭上攪拌機を備えたフラ
スコに、Ｎ２下で、マロン酸エチルカリウム塩（２８１ｇ，１．６５ｍｏｌ）、
ＴＨＦ（１５００ｍｌ）及び塩化マグネシウム（１５７ｇ，１．６５ｍｏｌ）を
添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、室温に冷却し、前記酸イ
ミダゾリド溶液を添加した。生じたスラリーを１８時間撹拌した。Ｈ３ＰＯ４（
３０％，１．５Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。水層を分離し、ＭＴＢ
Ｅ（３×７００ｍｌ）で抽出した。合わせ有機層をＫ２ＣＯ３（２５％，２×５
００ｍｌ）及びブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（〜４０
ｇ）で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去して、２５０ｇ（収率７１％）の
５，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルを得た。
中２３８ｇ，１．６５ｍｏｌ）に、Ｎ２下で、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール（２９４ｇ，１．８２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００ｍｌ）をゆっくり添加
した。添加終了後、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。頭上攪拌機を備えたフラ
スコに、Ｎ２下で、マロン酸エチルカリウム塩（２８１ｇ，１．６５ｍｏｌ）、
ＴＨＦ（１５００ｍｌ）及び塩化マグネシウム（１５７ｇ，１．６５ｍｏｌ）を
添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、室温に冷却し、前記酸イ
ミダゾリド溶液を添加した。生じたスラリーを１８時間撹拌した。Ｈ３ＰＯ４（
３０％，１．５Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。水層を分離し、ＭＴＢ
Ｅ（３×７００ｍｌ）で抽出した。合わせ有機層をＫ２ＣＯ３（２５％，２×５
００ｍｌ）及びブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（〜４０
ｇ）で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶媒を除去して、２５０ｇ（収率７１％）の
５，５−ジメチル−３−オキソ−オクタン酸エチルを得た。
【００５４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）δ ４．９１（ｓ，０．５Ｈ，β
−エノールエステル）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，１．５Ｈ，β−
ケトエステル）、２．４２（ｓ，１．５Ｈ，β−ケトエステル）、２．０５（ｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ，β−エノールエステル）、１．３６−１．１６（ｍ，
７Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）
ｐｐｍ。
−エノールエステル）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，１．５Ｈ，β−
ケトエステル）、２．４２（ｓ，１．５Ｈ，β−ケトエステル）、２．０５（ｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ，０．５Ｈ，β−エノールエステル）、１．３６−１．１６（ｍ，
７Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）
ｐｐｍ。
【００５５】 実施例３：ニトロスチレンの合成
【００５６】
【化２３】 頭上攪拌機、温度計及び還流冷却器を備えた四首フラスコ（容量２２Ｌ）に、
Ｎ２下で、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（９２８
ｇ，９７ｗｔ％，５ｍｏｌ）及び酢酸（２．５Ｌ）を添加し、次いで、酢酸アン
モニウム（６６４ｇ，８．５ｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。混合物
を室温で１０分間撹拌した。ニトロメタン（１３５０ｍｌ，２５ｍｏｌ）及び酢
酸（１Ｌ）を順次添加した。混合物を加熱し、９５℃で６時間撹拌した。反応を
ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ８（２５ｃｍ×４．６ｍｍ）
；カラム温度３５℃；溶出勾配 １５分間で５：９５→９０：１０ アセトニト
リル：水（０．１％リン酸）；流速１．５ｍｌ／分，２３０ｎｍでＵＶ検出 保
持時間：３−メトキシ−４，５−メチルンジオキシベンズアルデヒド ９．７分
，４−メトキシ−６−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキール １１
．８分］で追跡した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、濾過した。黄色固体
を酢酸（２×５００ｍｌ）及び水（２×１０００ｍｌ）で洗浄し、生成物を減圧
下で３日間乾燥して、９９７ｇ（収率８９％）の生成物を得た。
Ｎ２下で、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（９２８
ｇ，９７ｗｔ％，５ｍｏｌ）及び酢酸（２．５Ｌ）を添加し、次いで、酢酸アン
モニウム（６６４ｇ，８．５ｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。混合物
を室温で１０分間撹拌した。ニトロメタン（１３５０ｍｌ，２５ｍｏｌ）及び酢
酸（１Ｌ）を順次添加した。混合物を加熱し、９５℃で６時間撹拌した。反応を
ＨＰＬＣ［ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ−Ｃ８（２５ｃｍ×４．６ｍｍ）
；カラム温度３５℃；溶出勾配 １５分間で５：９５→９０：１０ アセトニト
リル：水（０．１％リン酸）；流速１．５ｍｌ／分，２３０ｎｍでＵＶ検出 保
持時間：３−メトキシ−４，５−メチルンジオキシベンズアルデヒド ９．７分
，４−メトキシ−６−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキール １１
．８分］で追跡した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、濾過した。黄色固体
を酢酸（２×５００ｍｌ）及び水（２×１０００ｍｌ）で洗浄し、生成物を減圧
下で３日間乾燥して、９９７ｇ（収率８９％）の生成物を得た。
【００５７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ
）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ
）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５８】 実施例４：ニトロケトンの製造
【００５９】
【化２４】 磁気攪拌機を備えた乾燥丸底フラスコ（容量２５０ｍｌ）に、トリフルオロメ
タンスルホン酸マグネシウム［Ｍｇ（ＯＴｆ）２］（ＫＦによると８０重量％，
３２３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，０．０４０当量）及びリガンド３（３９２ｍｇ
，１．１ｍｍｏｌ，０．０５５当量）を装入した。ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）を添
加し、混合物を１．２５時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）を添加し、次い
で、粉末４Å分子篩（４ｇ）を添加した。生じた混合物を１．５時間撹拌した。
ニトロスチレン１（４．４６ｇ，２０ｍｍｏｌ，１当量）を１度に添加した後、
ケトエステル２（５．６ｍｌ，５．１ｇ，２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し
た。Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を
添加し、反応物を蒸留カラムに入れ、３５℃の油浴に置いた。１８時間後、反応
物を浴から外し、〜１５−２０ｍｌに濃縮した。ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）を添加
し、〜１５ｍｌに再度濃縮した。
タンスルホン酸マグネシウム［Ｍｇ（ＯＴｆ）２］（ＫＦによると８０重量％，
３２３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，０．０４０当量）及びリガンド３（３９２ｍｇ
，１．１ｍｍｏｌ，０．０５５当量）を装入した。ＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）を添
加し、混合物を１．２５時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ）を添加し、次い
で、粉末４Å分子篩（４ｇ）を添加した。生じた混合物を１．５時間撹拌した。
ニトロスチレン１（４．４６ｇ，２０ｍｍｏｌ，１当量）を１度に添加した後、
ケトエステル２（５．６ｍｌ，５．１ｇ，２４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し
た。Ｎ−メチルモルホリン（０．１１ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を
添加し、反応物を蒸留カラムに入れ、３５℃の油浴に置いた。１８時間後、反応
物を浴から外し、〜１５−２０ｍｌに濃縮した。ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）を添加
し、〜１５ｍｌに再度濃縮した。
【００６０】 ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）を添加し、分子篩を含む灰色残留固体を濾別した。固
体をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄した。生じた暗褐色有機溶液を集め、５％Ｈ３ ＰＯ４水溶液（２０ｍｌ）でまず洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を再び〜２０ｍｌに濃縮した。
体をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で洗浄した。生じた暗褐色有機溶液を集め、５％Ｈ３ ＰＯ４水溶液（２０ｍｌ）でまず洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を再び〜２０ｍｌに濃縮した。
【００６１】
【化２５】
【００６２】 水素化 粗なニトロケトン４をメスフラスコ（容量５０ｍｌ）に移し、次ステップのた
めにＴＨＦで５０ｍｌに希釈した（０．１５ｇ／ｍｌ）。上記ＴＨＦ溶液（２．
０５ｇの４，４．６８ｍｍｏｌ）を１３．７ｍｌ含むフラスコに、ＴＨＦ（１．
３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）を添加した。混合物を高圧容器に移した。
次いで、Ｒａ−Ｎｉ（Ｈ２Ｏで２回洗浄）及び８５％ Ｈ３ＰＯ４（０．２ｍｌ
）を添加した。生じた混合物を４気圧の水素下、５５℃で水素化した。水素の吸
収が止まったら、反応を停止し、Ｒａ−Ｎｉを濾別した。次ステップのために溶
媒を減圧下で除去した（イミン５はＯ２感受性であるので、空気は避けなければ
ならない）。
めにＴＨＦで５０ｍｌに希釈した（０．１５ｇ／ｍｌ）。上記ＴＨＦ溶液（２．
０５ｇの４，４．６８ｍｍｏｌ）を１３．７ｍｌ含むフラスコに、ＴＨＦ（１．
３ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍｌ）を添加した。混合物を高圧容器に移した。
次いで、Ｒａ−Ｎｉ（Ｈ２Ｏで２回洗浄）及び８５％ Ｈ３ＰＯ４（０．２ｍｌ
）を添加した。生じた混合物を４気圧の水素下、５５℃で水素化した。水素の吸
収が止まったら、反応を停止し、Ｒａ−Ｎｉを濾別した。次ステップのために溶
媒を減圧下で除去した（イミン５はＯ２感受性であるので、空気は避けなければ
ならない）。
【００６３】 還元 Ｎ２下、上記残渣にＭｅＣＮ（２０ｍｌ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）３（１１．７ｍｍｏｌ，２．５当量，ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中でＮａＢＨ４及
びＨＯＡｃから調製したばかりのもの）を添加した。褐色混合物に濃ＨＣｌをｐ
Ｈ＝２〜３までゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。
ｃ）３（１１．７ｍｍｏｌ，２．５当量，ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中でＮａＢＨ４及
びＨＯＡｃから調製したばかりのもの）を添加した。褐色混合物に濃ＨＣｌをｐ
Ｈ＝２〜３までゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。
【００６４】 結晶化 上記混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３（〜１５ｗｔ％）（１０ｍｌ）を添加し、室温で
０．５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、遊離アミンを
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で２回洗浄
した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の（Ｄ）−酒
石酸（０．３０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を褐色溶液に添加した。混合物を５５〜６
０℃に加熱した後、２４℃にゆっくり冷却し、２日間撹拌した。固体を濾別した
。乾燥後、１．３８ｇ（収率７０％）の塩７を得た。
０．５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、遊離アミンを
ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）で２回洗浄
した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の（Ｄ）−酒
石酸（０．３０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を褐色溶液に添加した。混合物を５５〜６
０℃に加熱した後、２４℃にゆっくり冷却し、２日間撹拌した。固体を濾別した
。乾燥後、１．３８ｇ（収率７０％）の塩７を得た。
【００６５】 実施例５ 本実施例は、ピロリジンを分割するために使用される（Ｄ）−酒石酸塩から（
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタ
ンスルホニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸（トシル酸塩）を製造する
ために使用される方法を簡単に記載する。
２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１
，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタ
ンスルホニル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸（トシル酸塩）を製造する
ために使用される方法を簡単に記載する。
【００６６】
【化２６】
【００６７】 ステップ１：遊離塩基 酒石酸塩（２８８．５ｇ，３０９ｍｍｏｌ）、１０％炭酸カリウム溶液（１．
２９ｋｇ，９３３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３．０Ｌ）の混合物を室温で２時
間激しく撹拌した。この間に全ての固体が溶解した。層を分離し、有機部分を減
圧下で約半容量に濃縮した。標準物質に対するＨＰＬＣ重量アッセイで、溶液中
に２４１．３ｇ（理論量＝＞２４１．９ｇ）のアミンが含まれることが判明した
。残りの溶媒を減圧下で蒸発させると、２５７．４ｇの褐色油状物が残った。
２９ｋｇ，９３３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３．０Ｌ）の混合物を室温で２時
間激しく撹拌した。この間に全ての固体が溶解した。層を分離し、有機部分を減
圧下で約半容量に濃縮した。標準物質に対するＨＰＬＣ重量アッセイで、溶液中
に２４１．３ｇ（理論量＝＞２４１．９ｇ）のアミンが含まれることが判明した
。残りの溶媒を減圧下で蒸発させると、２５７．４ｇの褐色油状物が残った。
【００６８】 ステップ２：アルキル化 遊離塩基アミン（アッセイによると２４１．３ｇ，６１６ｍｍｏｌ）をアセト
ニトリル（７００ｍｌ）に溶解し、α−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
（１８４ｇ，６４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８７．５ｇ，
６７７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６５〜７０℃に短時間加熱した後、放
冷させて周囲温度とした。溶媒の大部分を減圧下で除去すると、５６３ｇの褐色
スラリーが残った。
ニトリル（７００ｍｌ）に溶解し、α−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチルアセトアミド
（１８４ｇ，６４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（８７．５ｇ，
６７７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約６５〜７０℃に短時間加熱した後、放
冷させて周囲温度とした。溶媒の大部分を減圧下で除去すると、５６３ｇの褐色
スラリーが残った。
【００６９】 ステップ３ａ：ケン化 前ステップからの粗な生成物（５６３ｇ，６１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１
．０Ｌ）に溶解した後、水（５００ｍｌ）中にＮａＯＨ（９８．２ｇ，２．４６
ｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を室
温まで放冷し、標準物質に対してＨＰＬＣによりアッセイしたところ、３２７．
９ｇのＡ−２１６５４６が認められた。メタノールの大部分を減圧下で除去した
。
．０Ｌ）に溶解した後、水（５００ｍｌ）中にＮａＯＨ（９８．２ｇ，２．４６
ｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応物を室
温まで放冷し、標準物質に対してＨＰＬＣによりアッセイしたところ、３２７．
９ｇのＡ−２１６５４６が認められた。メタノールの大部分を減圧下で除去した
。
【００７０】 ステップ３ｂ：塩生成 混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）及び水（０．５Ｌ）に分配させた。有機層を
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６０ｇ，１．３７ｍｏｌ）で処理し、生じ
た溶液を水（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。生じ
た油状物をメチルｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）に溶解し、結晶性Ａ−２１６
５４６．４７の種晶を添加し、室温で撹拌した。固体を濾過により回収し、ＭＴ
ＢＥですすぎ、乾燥させて、２５２．の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタンスルホニル）エチル）ピロリジン−
３−カルボン酸（トシル酸塩）を得た。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６０ｇ，１．３７ｍｏｌ）で処理し、生じ
た溶液を水（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。生じ
た油状物をメチルｔ−ブチルエーテル（１．０Ｌ）に溶解し、結晶性Ａ−２１６
５４６．４７の種晶を添加し、室温で撹拌した。固体を濾過により回収し、ＭＴ
ＢＥですすぎ、乾燥させて、２５２．の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（３−フル
オロ−４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）
−１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンタンスルホニル）エチル）ピロリジン−
３−カルボン酸（トシル酸塩）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーンズ，デイビツド・エム アメリカ合衆国、イリノイ・60046、レイ ク・ビラ、レイクウツド・アベニユー・ 617 (72)発明者 キング，ステイーブン・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、オーチヤード・バレイ・ドライブ・ 16713 (72)発明者 プレツジ，フレデリツク・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン ダライン、サウス・グリーンビユー・アベ ニユー・64 (72)発明者 ビテンバーガー，ステイーブン・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デレイン、ノース・エメラルド・アベニユ ー・317 (72)発明者 チヤン，チイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、パー ク・シテイ、グリーンリーフ・コート・ 4108 Ｆターム(参考） 4C022 EA02 4C063 AA01 BB06 CC81 DD03 EE10 4H006 AA02 AC21 AC51 AC81 BA06 BA36 BA37 BA45 BA46 BA47 BA50 BA51 BB12 4H039 CA41 CA65 CA72 CF10
Claims (12)
- 【請求項１】 リガンド及び金属錯体を含んでなる触媒錯体と塩基の存在下
で、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１は、アリール、アルキルまたはアリールアルキルであ
る）を有するニトロオレフィン及び式ＩＶ（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、ア
ルコキシ、アルキル、アリールアルキルまたはアリールから選択され、Ｒ３はア
ルコキシである）を有するβ−ジカルボニル化合物から立体選択性ニトロメチル
化合物を製造する方法であって、前記リガンドが、式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素、アルキル、アリール及びアリールアルキル
からなる群から選択されるか、またはＲ９及びＲ１０は一緒になって、３、４、
５もしくは６員シクロアルキル環または二環式環を形成し得； Ｘ及びＸ’は独立して、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択され； Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素、アルキル、アリールアルキル及びアリー
ルからなる群から選択され得るか、またはＲ１１及びＲ１２はそれらが結合して
いる環と一緒になって、二環式または三環式縮合環を形成し得； Ｒ１３及びＲ１４は独立して、水素、アルキル、アリールアルキル及びアリー
ルからなる群から選択され得るか、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合して
いる環と一緒になって、二環式または三環式縮合環を形成し得る〕 で表されるか、または式ＩＩ： 【化２】 〔式中、ｎは１〜３であり、Ｒ１５及びＲ１６は独立して、アルキル、アリール
及びアリールアルキルからなる群から選択される〕 で表され得る、前記方法。 - 【請求項２】 金属錯体が、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、
過塩素酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタン
スルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタン
スルホン酸ニッケル、臭化マグネシウム、臭化銅、臭化亜鉛、臭化ニッケル、ヨ
ウ化マグネシウム、ヨウ化銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化ニッケル、マグネシウムアセ
チルアセトネート、銅アセチルアセトネート、亜鉛アセチルアセトネート及びニ
ッケルアセチルアセトネートからなる群から選択される、請求の範囲第１項に記
載の方法。 - 【請求項３】 金属錯体がトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムであ
る、請求の範囲第２項に記載の方法。 - 【請求項４】 塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、イミジアゾ
ール及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請求
の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】 塩基が、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン及び５，
６−ジメチルベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請求の範囲第４項
に記載の方法。 - 【請求項６】 金属錯体及びリガンドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
トルエン、ジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択される溶媒の存
在下で反応させる、請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項７】 触媒錯体と塩基の存在下で、式： 【化３】 を有するニトロスチレン化合物を式： 【化４】 を有するジカルボニル化合物と反応させて、式： 【化５】 を有するニトロケトン化合物を生成することによる、ニトロケトン化合物を製造
するための請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項８】 前記触媒錯体を、リガンドを金属錯体と反応させて生成し、
前記金属錯体は、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、過塩素酸マグネ
シウム、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛
、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸ニッ
ケル、臭化マグネシウム、臭化銅、臭化亜鉛、臭化ニッケル、ヨウ化マグネシウ
ム、ヨウ化銅、ヨウ化亜鉛、ヨウ化ニッケル、マグネシウムアセチルアセトネー
ト、銅アセチルアセトネート、亜鉛アセチルアセトネート及びニッケルアセチル
アセトネートからなる群から選択される、請求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項９】 金属錯体がトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムであ
る、請求の範囲第８項に記載の方法。 - 【請求項１０】 塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、イミジア
ゾール及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請
求の範囲第７項に記載の方法。 - 【請求項１１】 塩基が、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルモルホリン及び５
，６−ジメチルベンゾイミダゾールからなる群から選択される、請求の範囲第１
０項に記載の方法。 - 【請求項１２】 金属錯体及びリガンドを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、トルエン、ジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択される溶媒の
存在下で反応させる、請求の範囲第８項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15284498A | 1998-09-14 | 1998-09-14 | |
| US09/152,844 | 1998-09-14 | ||
| PCT/US1999/020934 WO2000015599A1 (en) | 1998-09-14 | 1999-09-13 | Process for producing stereoselective nitro compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002524546A true JP2002524546A (ja) | 2002-08-06 |
Family
ID=22544690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000570140A Pending JP2002524546A (ja) | 1998-09-14 | 1999-09-13 | 立体選択性ニトロ化合物の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6329536B1 (ja) |
| EP (1) | EP1114022A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002524546A (ja) |
| CA (1) | CA2342217C (ja) |
| WO (1) | WO2000015599A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006524695A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | アイコス コーポレイション | ２個の隣接するキラル中心を有する環化合物を調製する方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259825C9 (ru) * | 2001-06-18 | 2006-04-10 | БиоДием Лимитед | Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности |
| JP4744091B2 (ja) * | 2003-09-05 | 2011-08-10 | 関東化学株式会社 | 光学活性ニトロ化合物およびシアノ化合物の製造方法 |
| JP2010536880A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | ギリード・コロラド・インコーポレーテッド | 糖尿病の合併症のための療法 |
| CN105517541A (zh) | 2013-07-08 | 2016-04-20 | 艾伯维公司 | 包含阿曲生坦的稳定化药物剂型 |
| US8962675B1 (en) | 2013-09-12 | 2015-02-24 | Abbvie Inc. | Atrasentan mandelate salts |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030045A1 (en) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Abbott Laboratories | Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists |
-
1999
- 1999-09-13 JP JP2000570140A patent/JP2002524546A/ja active Pending
- 1999-09-13 EP EP99946886A patent/EP1114022A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-13 WO PCT/US1999/020934 patent/WO2000015599A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 CA CA002342217A patent/CA2342217C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-16 US US09/397,538 patent/US6329536B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030045A1 (en) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Abbott Laboratories | Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006524695A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | アイコス コーポレイション | ２個の隣接するキラル中心を有する環化合物を調製する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2342217C (en) | 2009-12-15 |
| EP1114022A1 (en) | 2001-07-11 |
| CA2342217A1 (en) | 2000-03-23 |
| WO2000015599A1 (en) | 2000-03-23 |
| US6329536B1 (en) | 2001-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9434689B2 (en) | Processes for the preparation of isoindole compounds and isotopologues thereof | |
| JP2008239629A (ja) | 新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法 | |
| JP6504530B2 (ja) | 光学活性な２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパン酸の製造法 | |
| JP2002524546A (ja) | 立体選択性ニトロ化合物の製造方法 | |
| JP4512100B2 (ja) | 置換ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| KR102174091B1 (ko) | 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법 | |
| Katritzky et al. | A general method for the preparation of β-aminoesters | |
| US6005118A (en) | Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors | |
| JPH0386873A (ja) | １，３―ジオキソランケトンの製法 | |
| EP2639212B1 (en) | Enantioselective organic anhydride reactions | |
| JP7128629B2 (ja) | ルビプロストンの製造方法 | |
| CN110981808B (zh) | 银与碱协同催化合成非对映2-咪唑啉酮类化合物的方法 | |
| JP3323917B2 (ja) | インドール化合物の製造方法 | |
| JPH0625221A (ja) | ３−アミノ−２−チオフェンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2002512210A (ja) | ２−ヒドロキシアルキルハロフェノンの製造方法 | |
| WO1996037463A1 (fr) | Procede de fabrication des derives de n-methyle-methoxyimino-acetamide et intermediaires dans ce procede | |
| JP4212351B2 (ja) | 光学活性１，２−ジアミン誘導体および光学活性イミダゾリジノン誘導体の製造法 | |
| KR101446017B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-알킬-5-아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법 | |
| JP2000026382A (ja) | オキサゾリン類への金属塩触媒方法およびその後のクロロケトン類の製造方法 | |
| JP3110154B2 (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JP2011515328A (ja) | アトルバスタチンの効率的な製造方法 | |
| CN110423224A (zh) | 一种2-氨基嘧啶型抗血小板化合物的合成方法 | |
| CN110804007A (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
| JPH01153673A (ja) | ２−アシルシクロヘキサン誘導体およびその製造法 | |
| JPH03176496A (ja) | フェロセニル誘導体及びその利用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060904 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100209 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100430 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100512 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101026 |