JP3630975B2 - 樹脂固定化アミン誘導体並びにβ−アミノカルボニル化合物の固相合成方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、樹脂固定化アミン誘導体とβ−アミノカルボニル化合物の固相合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、たとえばペプチド合成等においては、樹脂担体を用いての固相合成の方法が知られており、このような固相合成法は、類縁の多種類の化合物群を一挙に合成するのに有効な手段であって、各種化学反応にも固相合成法を適用することが考えられてきている。
【０００３】
しかしながら、実際には、化学合成の主流である液相反応に比べて固相反応ではこれを適用することのできる反応が限られているという問題があった。
固相合成法についてのこのような従来技術の状況にあって、この出願の発明者らは、有機合成において最も基本的でかつ重要な炭素−炭素結合生成反応を固相上で効率的に行うことにより、固相合成法の有効性を高めることを検討してきた。
【０００４】
特に、この出願の発明者らは、アミン化合物とアルデヒド類との反応によって得られるイミン化合物を出発物質としてイミノアルドール型付加反応を触媒を用いて行う新しい方法を見出したことから、この方法の効率性を実用的にさらに向上させることのできる固相合成法を確立することが重要な課題となっていた。
そこで、この出願の発明は、以上のとおりのイミノアルドール型付加反応を固相合成法として実現するための新しい技術的手段を提供し、さらに具体的には、固相合成による反応の適用によるβ−アミノカルボニル化合物の合成方法を提供することをも課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記課題を解決するために、第１の発明として、次式（Ｉ）
【化７】
（Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示し、Ｒは、ハロゲンまたはアルキル基で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基からなる群より選択される有機基であり、ｎは炭化水素鎖長を表す１〜３の整数である）で表わされる樹脂固定化イミンを提供する。
【０００６】
また、この出願の、第２の発明として、前記第１の発明の樹脂固定化イミンを、Ｙｂ（ＯＴｆ） 3 の存在下に、次式（ II ）
【０００７】
【化８】
（Ｒ 1 はアルコキシ基および−ＳＲ 0 から選択される有機基であり、Ｒ 0 は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ 2 およびＲ 3 は、同一または別異に、水素原子、またはアルキル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である）で表されるシリルエーテルと反応し、次式（ III ）
【０００８】
【化９】
（ただし、Ｐ、Ｒ、ｎおよびＲ 1 〜Ｒ 3 は前記のものである）で表される樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とする樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
さらに、この出願の第３の発明として、前記第２の発明の方法によって得られる次式（ III ）
【化１０】
（ただし、Ｒ、Ｒ 1 〜Ｒ 3 は前記のものである）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物を提供する。
【００１０】
また、この出願の第４の発明として、前記第３の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物とルイス酸と反応させ、β−アミノカルボニル化合物を樹脂から切り出すことにより、次式（ IV ）
【００１１】
【化１１】
（ただし、Ｒ、Ｒ 1 〜Ｒ 3 は前記のものである）
で表されるβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とするβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
そして、第５の発明として、前記第３の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物をＤＤＱの存在下で酸化させ、β−アミノカルボニル化合物を樹脂から切り出し、次式（Ｖ）
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（ただし、Ｒ、Ｒ 1 〜Ｒ 3 は前記のものである）で表されるβ−アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法をも提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
この出願においては、まず前記第１の発明のとおり、式（Ｉ）で表わされる樹脂固定化イミンと、第２の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物の製造方法、第３の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物、第４の発明のβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物の製造方法、および第５の発明のβ−アミノカルボニル化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の樹脂固定化イミン、式（III）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物のいずれの場合においても、前記のとおり、Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示すが、ここで、主鎖：Ｐを構成する樹脂高分子については、付加重合体、縮重合体、それらの架橋体のいずれのものであってもよいが、たとえば炭素−炭素二重結合を持つアルケン類の付加重合もしくはその架橋重合体であるものが適当なものとして考慮される。アルケン類としては、脂肪族オレフィン、脂肪族ジェンをはじめ、α，β−脂肪族不飽和カルボン酸またはそのエステル、α，β−脂肪族不飽和ニトリルやスチレン、α−メチルスチレン、ジビニルベンゼン等の芳香族アルケン類の付加重合体もしくはその部分架橋体等が例示される。
【００１７】
もちろん、縮重合体としてのポリエステル、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリアミド等の各種のものも考慮される。
【００１９】
また、式（Ｉ）の樹脂固定化イミンおよび式（ III ）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物におけるＲは、ハロゲンまたはアルキル基で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基からなる群より選択される有機基であり、式（ III ）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物におけるＲ1はアルコキシ基および−ＳＲ 0 から選択される有機基であり、Ｒ 0 は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ2およびＲ3は、同一または別異に、水素原子、またはアルキル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である。
【００２１】
式（ III ）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物は、式（Ｉ）の樹脂固定化イミンを、Ｙｂ（ＯＴｆ） 3 の存在下に、式（ II ）で表されるシリルエーテルと反応することにより得られる。
【００２３】
以上のようなシリルエーテル類との固相反応は、溶媒として、たとえばハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アルコール類さらには水、もしくはこれらの適当な混合溶媒とすることができる。
【００２５】
樹脂固定化イミンに対するシリルエーテル類の使用割合は、一般的には、０．５〜１０当量比、さらには１〜７当量比とすることが考慮される。希土類ルイス酸触媒については、当量比として、一般的には０．０１〜１、さらには、０．１〜０．６程度とするのが適当である。
反応温度としては−２０〜６０℃、さらには、室温もしくはその近傍とするのが適当である。
【００２６】
以上の固相反応によって、この発明では、前記の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物を得る。
この樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物は、前記のアミンやイミンとともに、各種の含窒素有機化合物のライブラリー構築のための重要な手段となるものである。
【００２７】
樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物は、固定化樹脂より切り出すことにより、式（ IV ）のβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物や、式（Ｖ）のβ−アミノカルボニル化合物を得る。
【００２８】
この切出しには、ルイス酸を用いることがより有効であって、ルイス酸の使用により、穏和な条件下に、円滑に切出すことができる。また、酸化的な切出しも有効である。
そこで以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００２９】
【実施例】
（実施例１）
次の反応式に従って、クロロメチル化ポリスチレン（１）に水酸化ナトリウムの存在下に、Ｐ−ヒドロキシベンズアミドを反応させ、引き続いてボランにより還元し、樹脂固定化アミン（２）を得た。
【００３０】
【化７】
【００３１】
得られた樹脂固定化アミン（２）に対してベンズアルデヒドを反応させて、対応する樹脂固定化イミン（３）を得た。
この樹脂固定化イミン（３）を、次の反応式
【００３２】
【化８】
【００３３】
（式中のＴＭＳは、トリメチルシリル基を示す）
に従って、希土類ルイス酸触媒としてのＹｂ（ＯＴｆ）３ ２０ｍｏｌ％の存在下、ジクロロメタン溶媒を用いて、シリルエーテルを室温において反応させた。
得られた樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物（４）を、ルイス酸によって固相からの切出し処理し、ヒドロキシベンジル基をアミノ基に結合するβ−アミノカルボニル化合物（５）としてのβ−アミノエステルを得た。
【００３４】
シリルエーテルと切出し条件を変えて行った場合の結果を次の表１に示した。
【００３５】
【表１】
【００３６】
物性値については次に示す。
Ｒ＝Ｐｈ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ１ ＝ＯＭｅ
【００３７】
【表２】
【００３８】
（実施例２）
実施例１において、希土類ルイス酸触媒を３０モル％使用して各種の樹脂固定化イミンとシリルエーテルとを反応させ、固相からの切出しは、ルイス酸のＴＭＳＯＴｆを用いて行った。
その結果を表３に示した。
【００３９】
【表３】
【００４０】
物性値については次に示す。
Ｒ＝Ｐｈ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｈ，Ｒ１ ＝ＳＥｔ
【００４１】
【表４】
【００４２】
Ｒ＝Ｐｈ−Ｃｌ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ１ ＝ＯＭｅ
【００４３】
【表５】
【００４４】
Ｒ＝２−ピリジル，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００４５】
【表６】
【００４６】
Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００４７】
【表７】
【００４８】
Ｒ＝フェニルエチル、Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００４９】
【表８】
【００５０】
（実施例３）
実施例２において、固相からの切出しを、ＤＤＱを用いて行った。その結果を表９に示した。
【００５１】
【表９】
【００５２】
物性値は次のとおりである。
Ｒ＝Ｐｈ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ１ ＝ＯＭｅ
【００５３】
【表１０】
【００５４】
Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００５５】
【表１１】
【００５６】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、固相合成によるイミノアルドール反応の適用によるβ−アミノカルボニル化合物の合成が可能となり、β−アミノカルボニル化合物の効率的なライブラリー構築も可能となる。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、樹脂固定化アミン誘導体とβ−アミノカルボニル化合物の固相合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明の課題】
従来より、たとえばペプチド合成等においては、樹脂担体を用いての固相合成の方法が知られており、このような固相合成法は、類縁の多種類の化合物群を一挙に合成するのに有効な手段であって、各種化学反応にも固相合成法を適用することが考えられてきている。
【０００３】
しかしながら、実際には、化学合成の主流である液相反応に比べて固相反応ではこれを適用することのできる反応が限られているという問題があった。
固相合成法についてのこのような従来技術の状況にあって、この出願の発明者らは、有機合成において最も基本的でかつ重要な炭素−炭素結合生成反応を固相上で効率的に行うことにより、固相合成法の有効性を高めることを検討してきた。
【０００４】
特に、この出願の発明者らは、アミン化合物とアルデヒド類との反応によって得られるイミン化合物を出発物質としてイミノアルドール型付加反応を触媒を用いて行う新しい方法を見出したことから、この方法の効率性を実用的にさらに向上させることのできる固相合成法を確立することが重要な課題となっていた。
そこで、この出願の発明は、以上のとおりのイミノアルドール型付加反応を固相合成法として実現するための新しい技術的手段を提供し、さらに具体的には、固相合成による反応の適用によるβ−アミノカルボニル化合物の合成方法を提供することをも課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願は、上記課題を解決するために、第１の発明として、次式（Ｉ）
【化７】
【０００６】
また、この出願の、第２の発明として、前記第１の発明の樹脂固定化イミンを、Ｙｂ（ＯＴｆ） 3 の存在下に、次式（ II ）
【０００７】
【化８】
【０００８】
【化９】
【０００９】
さらに、この出願の第３の発明として、前記第２の発明の方法によって得られる次式（ III ）
【化１０】
【００１０】
また、この出願の第４の発明として、前記第３の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物とルイス酸と反応させ、β−アミノカルボニル化合物を樹脂から切り出すことにより、次式（ IV ）
【００１１】
【化１１】
で表されるβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とするβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
そして、第５の発明として、前記第３の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物をＤＤＱの存在下で酸化させ、β−アミノカルボニル化合物を樹脂から切り出し、次式（Ｖ）
【００１３】
【化１２】
（ただし、Ｒ、Ｒ 1 〜Ｒ 3 は前記のものである）で表されるβ−アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法をも提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
この出願においては、まず前記第１の発明のとおり、式（Ｉ）で表わされる樹脂固定化イミンと、第２の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物の製造方法、第３の発明の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物、第４の発明のβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物の製造方法、および第５の発明のβ−アミノカルボニル化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の樹脂固定化イミン、式（III）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物のいずれの場合においても、前記のとおり、Ｐは、樹脂高分子の主鎖を示すが、ここで、主鎖：Ｐを構成する樹脂高分子については、付加重合体、縮重合体、それらの架橋体のいずれのものであってもよいが、たとえば炭素−炭素二重結合を持つアルケン類の付加重合もしくはその架橋重合体であるものが適当なものとして考慮される。アルケン類としては、脂肪族オレフィン、脂肪族ジェンをはじめ、α，β−脂肪族不飽和カルボン酸またはそのエステル、α，β−脂肪族不飽和ニトリルやスチレン、α−メチルスチレン、ジビニルベンゼン等の芳香族アルケン類の付加重合体もしくはその部分架橋体等が例示される。
【００１７】
もちろん、縮重合体としてのポリエステル、エポキシ樹脂、ポリエーテル、ポリアミド等の各種のものも考慮される。
【００１９】
また、式（Ｉ）の樹脂固定化イミンおよび式（ III ）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物におけるＲは、ハロゲンまたはアルキル基で置換されていてもよいフェニル基およびピリジル基からなる群より選択される有機基であり、式（ III ）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物におけるＲ1はアルコキシ基および−ＳＲ 0 から選択される有機基であり、Ｒ 0 は、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示し、Ｒ2およびＲ3は、同一または別異に、水素原子、またはアルキル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である。
【００２１】
式（ III ）の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物は、式（Ｉ）の樹脂固定化イミンを、Ｙｂ（ＯＴｆ） 3 の存在下に、式（ II ）で表されるシリルエーテルと反応することにより得られる。
【００２３】
以上のようなシリルエーテル類との固相反応は、溶媒として、たとえばハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、アルコール類さらには水、もしくはこれらの適当な混合溶媒とすることができる。
【００２５】
樹脂固定化イミンに対するシリルエーテル類の使用割合は、一般的には、０．５〜１０当量比、さらには１〜７当量比とすることが考慮される。希土類ルイス酸触媒については、当量比として、一般的には０．０１〜１、さらには、０．１〜０．６程度とするのが適当である。
反応温度としては−２０〜６０℃、さらには、室温もしくはその近傍とするのが適当である。
【００２６】
以上の固相反応によって、この発明では、前記の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物を得る。
この樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物は、前記のアミンやイミンとともに、各種の含窒素有機化合物のライブラリー構築のための重要な手段となるものである。
【００２７】
樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物は、固定化樹脂より切り出すことにより、式（ IV ）のβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物や、式（Ｖ）のβ−アミノカルボニル化合物を得る。
【００２８】
この切出しには、ルイス酸を用いることがより有効であって、ルイス酸の使用により、穏和な条件下に、円滑に切出すことができる。また、酸化的な切出しも有効である。
そこで以下、実施例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００２９】
【実施例】
（実施例１）
次の反応式に従って、クロロメチル化ポリスチレン（１）に水酸化ナトリウムの存在下に、Ｐ−ヒドロキシベンズアミドを反応させ、引き続いてボランにより還元し、樹脂固定化アミン（２）を得た。
【００３０】
【化７】
得られた樹脂固定化アミン（２）に対してベンズアルデヒドを反応させて、対応する樹脂固定化イミン（３）を得た。
この樹脂固定化イミン（３）を、次の反応式
【００３２】
【化８】
（式中のＴＭＳは、トリメチルシリル基を示す）
に従って、希土類ルイス酸触媒としてのＹｂ（ＯＴｆ）３ ２０ｍｏｌ％の存在下、ジクロロメタン溶媒を用いて、シリルエーテルを室温において反応させた。
得られた樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物（４）を、ルイス酸によって固相からの切出し処理し、ヒドロキシベンジル基をアミノ基に結合するβ−アミノカルボニル化合物（５）としてのβ−アミノエステルを得た。
【００３４】
シリルエーテルと切出し条件を変えて行った場合の結果を次の表１に示した。
【００３５】
【表１】
物性値については次に示す。
Ｒ＝Ｐｈ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ１ ＝ＯＭｅ
【００３７】
【表２】
（実施例２）
実施例１において、希土類ルイス酸触媒を３０モル％使用して各種の樹脂固定化イミンとシリルエーテルとを反応させ、固相からの切出しは、ルイス酸のＴＭＳＯＴｆを用いて行った。
その結果を表３に示した。
【００３９】
【表３】
物性値については次に示す。
Ｒ＝Ｐｈ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｈ，Ｒ１ ＝ＳＥｔ
【００４１】
【表４】
Ｒ＝Ｐｈ−Ｃｌ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ１ ＝ＯＭｅ
【００４３】
【表５】
Ｒ＝２−ピリジル，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００４５】
【表６】
Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００４７】
【表７】
Ｒ＝フェニルエチル、Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００４９】
【表８】
（実施例３）
実施例２において、固相からの切出しを、ＤＤＱを用いて行った。その結果を表９に示した。
【００５１】
【表９】
物性値は次のとおりである。
Ｒ＝Ｐｈ，Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ１ ＝ＯＭｅ
【００５３】
【表１０】
Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ２ ，Ｒ３ ＝Ｍｅ，Ｒ′＝ＯＭｅ
【００５５】
【表１１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、固相合成によるイミノアルドール反応の適用によるβ−アミノカルボニル化合物の合成が可能となり、β−アミノカルボニル化合物の効率的なライブラリー構築も可能となる。
Claims (5)
- 次式（Ｉ）
で表わされることを特徴とする樹脂固定化イミン。 - 請求項１の樹脂固定化イミンを、Ｙｂ（ＯＴｆ）3の存在下に、次式（II）
で表されるシリルエーテルと反応し、次式（ III ）
で表される樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とする樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物の製造方法。 - 請求項２の方法によって得られる次式（III）
の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物。 - 請求項３の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物とルイス酸と反応させ、β−アミノカルボニル化合物を樹脂から切り出すことにより、次式（ IV ）
で表されるβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とするβ−（Ｎ−ｐ−ヒドロキシベンジル）アミノカルボニル化合物の製造方法。 - 請求項３の樹脂固定化β−アミノカルボニル化合物をＤＤＱの存在下で酸化させ、β−アミノカルボニル化合物を樹脂から切り出し、次式（Ｖ）
で表されるβ−アミノカルボニル化合物を得ることを特徴とするβ−アミノカルボニル化合物の製造方法。
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