JP3573679B2 - 高分子固定化α−イミノエステル - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、高分子固定化α−イミノエステルに関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、高分子固定化α−イミノエステルを用いて、α−アミノエステル誘導体を製造する方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術との課題】
近年、医薬、農薬、香料等の様々な分野において、天然物質の全合成が重要な課題となっている。α−イミノエステルは、α−アミノ酸(J.Am.Chem.Soc., 1989, 111, 2582−2588; J.Org.Chem., 1988, 53, 1298−1307; J.Org.Chem., 1991, 56, 1894−1901)やβ−アミノアルコール(J.Org.Chem., 1976, 41, 3121−3124; J.Am.Chem.Soc., 1997, 119, 7871−7872)などの含窒素天然化合物の合成前駆体として極めて有用であり、注目されている。しかし、単量体は、室温において分解や重合を起こしやすく、非常に不安定で取り扱いが難しい。そのため、これまでは、使用の直前に合成するなどして対応しており、α−イミノエステルの活用や研究開発のさらなる飛躍を困難なものとしていたのが実状である。
【0003】
発明者らは、これまでに、通常不安定とされるシリルエノールエーテルを樹脂に固定化し、様々な炭素−炭素結合形成反応に用いることを報告してきた(Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2809−2812; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5569−5572; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7783−7736; Tetrahedron Lett., 1997, 38, 4251−4254; Molecules Online, 1998, 2, 35−39; J.Org.Chem., 1998, 63, 4868−4869)。同様にして、α−イミノエステルを高分子に固定化することができれば、この化合物が安定化され、取り扱いや保存が容易になると考えられた。しかし、実際には、前述のとおり、α−イミノエステルが単独で不安定なために高分子に導入することさえも困難であった。
【0004】
この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の限界を克服し、通常の条件下において、安定に存在しうるα−イミノエステル誘導体を提供し、それを用いて様々なα−アミノエステル誘導体を収率高く合成する方法を提供することを課題としている。
【0005】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第1には、次の一般式(1);
【0006】
【化4】
【0007】
(式中のR1は、炭素数が1以上のアルキル鎖で、R2は、p−置換フェニル基を示す)で表されることを特徴とする高分子固定化α−イミノエステルを提供する。
【0008】
また、この出願の発明は、第2には、上記の高分子固定化α−イミノエステルと、次式(2)
【化5】
(ただし、R3はトリメチルシリル基であり、R4はフェニル基、メトキシ基、フェノキシ基、およびメトキシエチレン基からなる群より選択される有機基、R 5 およびR 6 は同一または別異に、水素原子またはメチル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である)
で表される化合物を、Sc(OTf)3の存在下にマンニッヒ反応することを特徴とするα−アミノエステル誘導体の製造方法を提供する。また、テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法であって、上記の高分子固定化α−イミノエステルと、次式(3a〜d)
【化6】
のいずれかのアルケンを、Sc(OTf)3の存在下に反応することを特徴とするテトラヒドロキノリン誘導体の製造方法をも提供する。
【0009】
【発明の実施の形態】
以上のとおり、この出願の発明は、不安定なα−イミノエステルを高分子に固定化することを特徴とするものであるが、以下にその実施の形態を詳しく説明する。
【0010】
前記一般式(1)で表わされる高分子固定化α−イミノエステルは、例えば市販のエチルジエトキシアセテートを加水分解し、クロロメチル化した樹脂と反応させることにより得られるジエトキシアセテート樹脂を、塩酸/ジオキサン溶液で処理して活性中間体とし、アミンと反応させることによって得られる。
【0011】
このとき、一般式(1)におけるR1は、炭素数が1以上のアルキル鎖となる。このアルキル鎖の長さは、樹脂末端のフェニル基に結合したアルキル鎖(なくてもよい)に応じて変化してよい。また、樹脂末端には、アルキル鎖がなく、水素原子が存在していてもよく、この場合、樹脂末端のクロロメチル化により、R1はCH2となる。好ましくは、R1は、炭素数1〜3のアルキル鎖である。
【0012】
また、上記の例では、R2はp−置換フェニル基であり、反応させるアミンの種類によって異なるが、例えば、 p−メトキシフェニル、p−ハロゲン化フェニルなどが例示される。もちろん、R2は、これらに限定されず、目的とするα−アミノエステル誘導体に応じて選択することができる。
【0013】
この出願の発明では、さらに、新規物質である上記の高分子固定化α−イミノエステルを出発物質として用いて、Sc(OTf)3の存在下に次式(2)
【化7】
(ただし、R3はトリメチルシリル基であり、R4はフェニル基、メトキシ基、フェノキシ基、およびメトキシエチレン基からなる群より選択される有機基、R 5 およびR 6 は同一または別異に、水素原子またはメチル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である)で表される求核試薬と反応させることにより、高い立体選択性と収率でα−アミノ酸を、また、次式(3a〜d)
【化8】
のいずれかのアルケンと反応させることにより、高収率でテトラヒドロキノリン誘導体を得ることができる。また、この出願の発明の高分子固定化α−イミノエステルを用いてアザDiels-Alder反応を固相上で円滑に行うことも可能となる。
【0014】
このとき使用される求核試薬やアルケンなどの反応物は、目的とするα−アミノエステル誘導体種に応じて選択することができる。また、反応溶媒、温度、時間などの反応条件も特に限定されない。
【0015】
以下、実施例を示して、この出願の発明をさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0016】
【実施例】
<参考例1> 高分子固定化α−イミノエステルの合成
以下、化学式[A]にしたがって、ジエトキシアセテート樹脂を合成した。固相反応の各ステップにおける生成物の同定は、樹脂膨潤マジックアングルスピニング−NMR(SR−MAS NMR)により行なった。
【0017】
【化9】
【0018】
(1)ジエトキシアセテート樹脂(化合物2)の合成
クロロメチル−コポリ(スチレン−1%−ジビニルベンゼン)樹脂(1.24mmol/g、10.0g、12.4mmol)のDMF分散液(100ml)に、酢酸ジエトキシナトリウム(3.0eq.、6.37g、37.2mmol)とヨウ素化テトラ−n−ブチルアンモニウム(1.0eq.、4.58g、12.4mmol)を加え、不活性ガス雰囲気下、60℃で12時間攪拌した。反応溶液をろ過し、水、THFおよびジクロロメタンで洗浄した後、ジエトキシアセテート樹脂(化合物2、1.09mmol/g)を得た。化合物(2)における導入率を塩素滴定(Volhard法)により求めた。同定結果を表1に示した。
【0019】
【表1】
【0020】
(2)2−クロロ−2−エトキシアセテート樹脂(化合物3)の合成
化合物(2)(1.09mmol/g、10.0g、10.9mmol)の4N塩酸/ジオキサン分散液(100ml)にアセチルクロライド(5.0eq.、3.9ml、54.5mmol)を添加し、室温にて12時間攪拌した。反応溶液をろ過し、THFおよびジクロロメタンで洗浄した後、2−クロロ−2−エトキシアセテート樹脂(化合物3、収率99%、1.10mmol/g)を得た。化合物(2)の導入率は塩素滴定(Volhard法)により求めた。同定結果を表2に示した。
【0021】
【表2】
【0022】
(3)2−(4’メトキシフェニル)イミノアセテート樹脂(化合物5)の合成
化合物(3)(1.10mmol/g、181.8mg、0.2mmol)のDMF(100ml)分散液にp−アニシジン(化合物4a)(5.0eq.、123.2mg、1.0mmol)を添加し、室温にて12時間攪拌した。反応溶液をろ過し、THFおよびジクロロメタンで洗浄した後、2−(4’−メトキシフェニル)イミノシアセテート樹脂(化合物5a、1.10mmol/g)を得た。
同定結果を表3に示した。
【0023】
【表3】
【0024】
(4)2−(4’−メトキシフェニル)アミノエタノール(化合物6a)への変換
上記の化合物(5a)の導入率を求めるために以下の操作を行い、2−(4’−メトキシフェニル)イミノシアセテート樹脂を2−(4’−メトキシフェニル)アミノエタノール(化合物6a)へ変換した。
【0025】
化合物(5a)とリチウムボラン(5.0eq.、21.8mg、1.0mmol)をTHF(5ml)に添加し、室温にて12時間攪拌した。反応溶液に1N HCl水溶液を加えて反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をTLCで精製し、2−(4’−メトキシフェニル)アミノエタノール(化合物6a、33.4mg)を得た。表4に同定結果を示した。
【0026】
【表4】
【0027】
同様に、アミンとして化合物4bを用いて(3)〜(4)の操作を行い、得た2−(4’−クロロフェニル)アミノエタノール(6b)、および4cを用いて得た2−(4’−ブロモフェニル)アミノエタノール(6c)の同定結果をそれぞれ表5、表6に示した。
【0028】
【化10】
【0029】
【表5】
【0030】
【表6】
【0031】
<実施例1> 高分子固定化α−イミノエステルを用いたマンニッヒ反応
以下、化学式[B]にしたがって、この出願の発明の高分子固定化α−イミノエステルを出発物質としたマンニッヒ反応によりγ−オキソα−アミノ酸誘導体を合成した。
【0032】
【化11】
【0033】
Sc(OTf)3(20mol%、19.7mg、0.04mmol)および化合物(5a)(1.10mmol/g、181.8mg、0.2mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、3ml)分散液に、1−メトキシ−2−メチル−1−トリメチルシロキシ−1−プロペン(化合物7a、5.0eq.、174.3mg、1.0mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、1ml)溶液を添加し、室温にて20時間攪拌した。
【0034】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、樹脂をろ過し、水、THF、およびジクロロメタンで洗浄して乾燥した。
【0035】
得られた高分子とナトリウムメトキシド(2.0eq.、1M)をTHF−メタノール(1:1、4ml)に添加し、室温にて1時間攪拌した。4N HClジオキサン溶液(0.1ml)を加えた後、反応液をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をTLCにて精製し、ジメチル3,3−ジメチル−2−(4’−メトキシフェニル)アミノコハク酸(8a、44.9mg、収率76%)を得た。
【0036】
同定結果を表7に示す。
【0037】
【表7】
【0038】
また、化合物(5a)と表8に示した1−メトキシ−2−メチル−1−トリメチルシロキシ−1−プロペン(化合物7a)以外の求核試薬(化合物7b〜7e)のマンニッヒ反応により得られた生成物(化合物8b〜8e)の同定結果を表8〜12に示した。とくにDanishefskyのジエン(J.Am.Chem.Soc.,1974, 96, 7807−7809; Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3739−3742)を求核試薬として用いた場合には、2−メトキシカルボニル−1−(4’−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリン−2−オン(化合物8e)が69%の収率で得られた。
【0039】
【表8】
【0040】
【表9】
【0041】
【表10】
【0042】
【表11】
【0043】
【表12】
【0044】
<実施例2> 高分子固定化α−イミノエステルを用いたテトラヒドロキノリン誘導体の合成
以下、化学式[C]にしたがって、テトラヒドロキノリン誘導体を合成した。
【0045】
【化12】
【0046】
Sc(OTf)3(20mol%、19.7mg、0.04mmol)および化合物(5a)(1.10mmol/g、181.8mg、0.2mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、3ml)分散液に、2,3−ジヒドロプロパン(化合物9a、5.0eq.、70.1mg、1.0mg、1.0mmol)のジクロロメタン−アセトニトリル(1:1、1ml)溶液を加え、室温にて20時間攪拌した。
【0047】
【化13】
【0048】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、樹脂をろ過し、水、THF、およびジクロロメタンで洗浄して乾燥した。
【0049】
得られた高分子とナトリウムメトキシド(2.0eq.、1M)をTHF−メタノール(1:1、4ml)に添加し、室温にて1時間攪拌した。4N HClジオキサン溶液(0.1ml)を加えた後、反応液をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をTLCにて精製し、8−メトキシ−4−メトキシカルボニル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロフラノ[C]−キノリン(化合物10a、37.9mg、収率72%)を得た。
【0050】
同定結果を表13に示した。
【0051】
【表13】
【0052】
さらに、出発物質として化合物(5a)〜(5c)を、またアルケンとして化合物(9a)〜(9d)を用いて同様の反応を行なった。得られた生成物とその収率、および選択性を表14に示した。
【0053】
【表14】
【0054】
化合物(10b)〜(10f)の同定結果を以下の表15〜19に示した。
【0055】
【表15】
【0056】
【表16】
【0057】
【表17】
【0058】
【表18】
【0059】
【表19】
【0060】
いずれの反応においても、固相での反応は円滑に進行し、各出発物質および反応物に対応したテトラヒドロキノリン誘導体が収率高く得られた。また、ハロゲン化化合物も、これらの反応において安定に存在することが示された。
【0061】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって新しい高分子固定化α−イミノエステルが提供された。そして、この高分子固定化α−イミノエステルを用いることによって、生物化学の分野等において重要とされるα−アミノエステル誘導体を収率高く合成することが可能となった。
Claims (3)
- 次の一般式(1);
- α−アミノエステル誘導体の製造方法であって、請求項1記載の高分子固定化α−イミノエステルと、次式(2)
で表される化合物を、Sc(OTf)3の存在下にマンニッヒ反応することを特徴とするα−アミノエステル誘導体の製造方法。 - テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法であって、請求項1記載の高分子固定化α−イミノエステルと、次式(3a〜d)
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