JP3573679B2 - 高分子固定化α−イミノエステル - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、高分子固定化α−イミノエステルに関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、高分子固定化α−イミノエステルを用いて、α−アミノエステル誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術との課題】
近年、医薬、農薬、香料等の様々な分野において、天然物質の全合成が重要な課題となっている。α−イミノエステルは、α−アミノ酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９８９， １１１， ２５８２−２５８８； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， １２９８−１３０７； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９１， ５６， １８９４−１９０１）やβ−アミノアルコール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９７６， ４１， ３１２１−３１２４； Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ７８７１−７８７２）などの含窒素天然化合物の合成前駆体として極めて有用であり、注目されている。しかし、単量体は、室温において分解や重合を起こしやすく、非常に不安定で取り扱いが難しい。そのため、これまでは、使用の直前に合成するなどして対応しており、α−イミノエステルの活用や研究開発のさらなる飛躍を困難なものとしていたのが実状である。
【０００３】
発明者らは、これまでに、通常不安定とされるシリルエノールエーテルを樹脂に固定化し、様々な炭素−炭素結合形成反応に用いることを報告してきた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， ２８０９−２８１２； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， ５５６９−５５７２； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， ７７８３−７７３６； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９７， ３８， ４２５１−４２５４； Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｏｎｌｉｎｅ， １９９８， ２， ３５−３９； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９８， ６３， ４８６８−４８６９）。同様にして、α−イミノエステルを高分子に固定化することができれば、この化合物が安定化され、取り扱いや保存が容易になると考えられた。しかし、実際には、前述のとおり、α−イミノエステルが単独で不安定なために高分子に導入することさえも困難であった。
【０００４】
この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の限界を克服し、通常の条件下において、安定に存在しうるα−イミノエステル誘導体を提供し、それを用いて様々なα−アミノエステル誘導体を収率高く合成する方法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第１には、次の一般式（１）；
【０００６】
【化４】
【０００７】
（式中のＲ１は、炭素数が１以上のアルキル鎖で、Ｒ２は、ｐ−置換フェニル基を示す）で表されることを特徴とする高分子固定化α−イミノエステルを提供する。
【０００８】
また、この出願の発明は、第２には、上記の高分子固定化α−イミノエステルと、次式（２）
【化５】
（ただし、Ｒ3はトリメチルシリル基であり、Ｒ4はフェニル基、メトキシ基、フェノキシ基、およびメトキシエチレン基からなる群より選択される有機基、Ｒ 5 およびＲ 6 は同一または別異に、水素原子またはメチル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である）
で表される化合物を、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下にマンニッヒ反応することを特徴とするα−アミノエステル誘導体の製造方法を提供する。また、テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法であって、上記の高分子固定化α−イミノエステルと、次式（３ａ〜ｄ）
【化６】
のいずれかのアルケンを、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下に反応することを特徴とするテトラヒドロキノリン誘導体の製造方法をも提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以上のとおり、この出願の発明は、不安定なα−イミノエステルを高分子に固定化することを特徴とするものであるが、以下にその実施の形態を詳しく説明する。
【００１０】
前記一般式（１）で表わされる高分子固定化α−イミノエステルは、例えば市販のエチルジエトキシアセテートを加水分解し、クロロメチル化した樹脂と反応させることにより得られるジエトキシアセテート樹脂を、塩酸／ジオキサン溶液で処理して活性中間体とし、アミンと反応させることによって得られる。
【００１１】
このとき、一般式（１）におけるＲ１は、炭素数が１以上のアルキル鎖となる。このアルキル鎖の長さは、樹脂末端のフェニル基に結合したアルキル鎖（なくてもよい）に応じて変化してよい。また、樹脂末端には、アルキル鎖がなく、水素原子が存在していてもよく、この場合、樹脂末端のクロロメチル化により、Ｒ１はＣＨ２となる。好ましくは、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル鎖である。
【００１２】
また、上記の例では、Ｒ２はｐ−置換フェニル基であり、反応させるアミンの種類によって異なるが、例えば、 ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ハロゲン化フェニルなどが例示される。もちろん、Ｒ２は、これらに限定されず、目的とするα−アミノエステル誘導体に応じて選択することができる。
【００１３】
この出願の発明では、さらに、新規物質である上記の高分子固定化α−イミノエステルを出発物質として用いて、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下に次式（２）
【化７】
（ただし、Ｒ3はトリメチルシリル基であり、Ｒ4はフェニル基、メトキシ基、フェノキシ基、およびメトキシエチレン基からなる群より選択される有機基、Ｒ 5 およびＲ 6 は同一または別異に、水素原子またはメチル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である）で表される求核試薬と反応させることにより、高い立体選択性と収率でα−アミノ酸を、また、次式（３ａ〜ｄ）
【化８】
のいずれかのアルケンと反応させることにより、高収率でテトラヒドロキノリン誘導体を得ることができる。また、この出願の発明の高分子固定化α−イミノエステルを用いてアザDiels-Alder反応を固相上で円滑に行うことも可能となる。
【００１４】
このとき使用される求核試薬やアルケンなどの反応物は、目的とするα−アミノエステル誘導体種に応じて選択することができる。また、反応溶媒、温度、時間などの反応条件も特に限定されない。
【００１５】
以下、実施例を示して、この出願の発明をさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１６】
【実施例】
＜参考例１＞ 高分子固定化α−イミノエステルの合成
以下、化学式［Ａ］にしたがって、ジエトキシアセテート樹脂を合成した。固相反応の各ステップにおける生成物の同定は、樹脂膨潤マジックアングルスピニング−ＮＭＲ（ＳＲ−ＭＡＳ ＮＭＲ）により行なった。
【００１７】
【化９】
【００１８】
（１）ジエトキシアセテート樹脂（化合物２）の合成
クロロメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）樹脂（１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ分散液（１００ｍｌ）に、酢酸ジエトキシナトリウム（３．０ｅｑ．、６．３７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）とヨウ素化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．０ｅｑ．、４．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、不活性ガス雰囲気下、６０℃で１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、水、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した後、ジエトキシアセテート樹脂（化合物２、１．０９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。化合物（２）における導入率を塩素滴定（Ｖｏｌｈａｒｄ法）により求めた。同定結果を表１に示した。
【００１９】
【表１】
【００２０】
（２）２−クロロ−２−エトキシアセテート樹脂（化合物３）の合成
化合物（２）（１．０９ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸／ジオキサン分散液（１００ｍｌ）にアセチルクロライド（５．０ｅｑ．、３．９ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した後、２−クロロ−２−エトキシアセテート樹脂（化合物３、収率９９％、１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。化合物（２）の導入率は塩素滴定（Ｖｏｌｈａｒｄ法）により求めた。同定結果を表２に示した。
【００２１】
【表２】
【００２２】
（３）２−（４’メトキシフェニル）イミノアセテート樹脂（化合物５）の合成
化合物（３）（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、１８１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）分散液にｐ−アニシジン（化合物４ａ）（５．０ｅｑ．、１２３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した後、２−（４’−メトキシフェニル）イミノシアセテート樹脂（化合物５ａ、１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
同定結果を表３に示した。
【００２３】
【表３】
【００２４】
（４）２−（４’−メトキシフェニル）アミノエタノール（化合物６ａ）への変換
上記の化合物（５ａ）の導入率を求めるために以下の操作を行い、２−（４’−メトキシフェニル）イミノシアセテート樹脂を２−（４’−メトキシフェニル）アミノエタノール（化合物６ａ）へ変換した。
【００２５】
化合物（５ａ）とリチウムボラン（５．０ｅｑ．、２１．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をＴＬＣで精製し、２−（４’−メトキシフェニル）アミノエタノール（化合物６ａ、３３．４ｍｇ）を得た。表４に同定結果を示した。
【００２６】
【表４】
【００２７】
同様に、アミンとして化合物４ｂを用いて（３）〜（４）の操作を行い、得た２−（４’−クロロフェニル）アミノエタノール（６ｂ）、および４ｃを用いて得た２−（４’−ブロモフェニル）アミノエタノール（６ｃ）の同定結果をそれぞれ表５、表６に示した。
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】
＜実施例１＞ 高分子固定化α−イミノエステルを用いたマンニッヒ反応
以下、化学式［Ｂ］にしたがって、この出願の発明の高分子固定化α−イミノエステルを出発物質としたマンニッヒ反応によりγ−オキソα−アミノ酸誘導体を合成した。
【００３２】
【化１１】
【００３３】
Ｓｃ（ＯＴｆ）３（２０ｍｏｌ％、１９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および化合物（５ａ）（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、１８１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、３ｍｌ）分散液に、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシ−１−プロペン（化合物７ａ、５．０ｅｑ．、１７４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、１ｍｌ）溶液を添加し、室温にて２０時間攪拌した。
【００３４】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、樹脂をろ過し、水、ＴＨＦ、およびジクロロメタンで洗浄して乾燥した。
【００３５】
得られた高分子とナトリウムメトキシド（２．０ｅｑ．、１Ｍ）をＴＨＦ−メタノール（１：１、４ｍｌ）に添加し、室温にて１時間攪拌した。４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．１ｍｌ）を加えた後、反応液をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＬＣにて精製し、ジメチル３，３−ジメチル−２−（４’−メトキシフェニル）アミノコハク酸（８ａ、４４．９ｍｇ、収率７６％）を得た。
【００３６】
同定結果を表７に示す。
【００３７】
【表７】
【００３８】
また、化合物（５ａ）と表８に示した１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシ−１−プロペン（化合物７ａ）以外の求核試薬（化合物７ｂ〜７ｅ）のマンニッヒ反応により得られた生成物（化合物８ｂ〜８ｅ）の同定結果を表８〜１２に示した。とくにＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙのジエン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４， ９６， ７８０７−７８０９； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８２， ２３， ３７３９−３７４２）を求核試薬として用いた場合には、２−メトキシカルボニル−１−（４’−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリン−２−オン（化合物８ｅ）が６９％の収率で得られた。
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】
【表１１】
【００４３】
【表１２】
【００４４】
＜実施例２＞ 高分子固定化α−イミノエステルを用いたテトラヒドロキノリン誘導体の合成
以下、化学式［Ｃ］にしたがって、テトラヒドロキノリン誘導体を合成した。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
Ｓｃ（ＯＴｆ）３（２０ｍｏｌ％、１９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および化合物（５ａ）（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、１８１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、３ｍｌ）分散液に、２，３−ジヒドロプロパン（化合物９ａ、５．０ｅｑ．、７０．１ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、１ｍｌ）溶液を加え、室温にて２０時間攪拌した。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、樹脂をろ過し、水、ＴＨＦ、およびジクロロメタンで洗浄して乾燥した。
【００４９】
得られた高分子とナトリウムメトキシド（２．０ｅｑ．、１Ｍ）をＴＨＦ−メタノール（１：１、４ｍｌ）に添加し、室温にて１時間攪拌した。４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．１ｍｌ）を加えた後、反応液をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＬＣにて精製し、８−メトキシ−４−メトキシカルボニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフラノ［Ｃ］−キノリン（化合物１０ａ、３７．９ｍｇ、収率７２％）を得た。
【００５０】
同定結果を表１３に示した。
【００５１】
【表１３】
【００５２】
さらに、出発物質として化合物（５ａ）〜（５ｃ）を、またアルケンとして化合物（９ａ）〜（９ｄ）を用いて同様の反応を行なった。得られた生成物とその収率、および選択性を表１４に示した。
【００５３】
【表１４】
【００５４】
化合物（１０ｂ）〜（１０ｆ）の同定結果を以下の表１５〜１９に示した。
【００５５】
【表１５】
【００５６】
【表１６】
【００５７】
【表１７】
【００５８】
【表１８】
【００５９】
【表１９】
【００６０】
いずれの反応においても、固相での反応は円滑に進行し、各出発物質および反応物に対応したテトラヒドロキノリン誘導体が収率高く得られた。また、ハロゲン化化合物も、これらの反応において安定に存在することが示された。
【００６１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって新しい高分子固定化α−イミノエステルが提供された。そして、この高分子固定化α−イミノエステルを用いることによって、生物化学の分野等において重要とされるα−アミノエステル誘導体を収率高く合成することが可能となった。
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、高分子固定化α−イミノエステルに関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、高分子固定化α−イミノエステルを用いて、α−アミノエステル誘導体を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術との課題】
近年、医薬、農薬、香料等の様々な分野において、天然物質の全合成が重要な課題となっている。α−イミノエステルは、α−アミノ酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９８９， １１１， ２５８２−２５８８； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９８８， ５３， １２９８−１３０７； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９１， ５６， １８９４−１９０１）やβ−アミノアルコール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９７６， ４１， ３１２１−３１２４； Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９９７， １１９， ７８７１−７８７２）などの含窒素天然化合物の合成前駆体として極めて有用であり、注目されている。しかし、単量体は、室温において分解や重合を起こしやすく、非常に不安定で取り扱いが難しい。そのため、これまでは、使用の直前に合成するなどして対応しており、α−イミノエステルの活用や研究開発のさらなる飛躍を困難なものとしていたのが実状である。
【０００３】
発明者らは、これまでに、通常不安定とされるシリルエノールエーテルを樹脂に固定化し、様々な炭素−炭素結合形成反応に用いることを報告してきた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， ２８０９−２８１２； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， ５５６９−５５７２； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９６， ３７， ７７８３−７７３６； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９７， ３８， ４２５１−４２５４； Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｏｎｌｉｎｅ， １９９８， ２， ３５−３９； Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９８， ６３， ４８６８−４８６９）。同様にして、α−イミノエステルを高分子に固定化することができれば、この化合物が安定化され、取り扱いや保存が容易になると考えられた。しかし、実際には、前述のとおり、α−イミノエステルが単独で不安定なために高分子に導入することさえも困難であった。
【０００４】
この出願の発明は、以上のとおりの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の限界を克服し、通常の条件下において、安定に存在しうるα−イミノエステル誘導体を提供し、それを用いて様々なα−アミノエステル誘導体を収率高く合成する方法を提供することを課題としている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第１には、次の一般式（１）；
【０００６】
【化４】
【０００７】
（式中のＲ１は、炭素数が１以上のアルキル鎖で、Ｒ２は、ｐ−置換フェニル基を示す）で表されることを特徴とする高分子固定化α−イミノエステルを提供する。
【０００８】
また、この出願の発明は、第２には、上記の高分子固定化α−イミノエステルと、次式（２）
【化５】
（ただし、Ｒ3はトリメチルシリル基であり、Ｒ4はフェニル基、メトキシ基、フェノキシ基、およびメトキシエチレン基からなる群より選択される有機基、Ｒ 5 およびＲ 6 は同一または別異に、水素原子またはメチル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である）
で表される化合物を、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下にマンニッヒ反応することを特徴とするα−アミノエステル誘導体の製造方法を提供する。また、テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法であって、上記の高分子固定化α−イミノエステルと、次式（３ａ〜ｄ）
【化６】
のいずれかのアルケンを、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下に反応することを特徴とするテトラヒドロキノリン誘導体の製造方法をも提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以上のとおり、この出願の発明は、不安定なα−イミノエステルを高分子に固定化することを特徴とするものであるが、以下にその実施の形態を詳しく説明する。
【００１０】
前記一般式（１）で表わされる高分子固定化α−イミノエステルは、例えば市販のエチルジエトキシアセテートを加水分解し、クロロメチル化した樹脂と反応させることにより得られるジエトキシアセテート樹脂を、塩酸／ジオキサン溶液で処理して活性中間体とし、アミンと反応させることによって得られる。
【００１１】
このとき、一般式（１）におけるＲ１は、炭素数が１以上のアルキル鎖となる。このアルキル鎖の長さは、樹脂末端のフェニル基に結合したアルキル鎖（なくてもよい）に応じて変化してよい。また、樹脂末端には、アルキル鎖がなく、水素原子が存在していてもよく、この場合、樹脂末端のクロロメチル化により、Ｒ１はＣＨ２となる。好ましくは、Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキル鎖である。
【００１２】
また、上記の例では、Ｒ２はｐ−置換フェニル基であり、反応させるアミンの種類によって異なるが、例えば、 ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ハロゲン化フェニルなどが例示される。もちろん、Ｒ２は、これらに限定されず、目的とするα−アミノエステル誘導体に応じて選択することができる。
【００１３】
この出願の発明では、さらに、新規物質である上記の高分子固定化α−イミノエステルを出発物質として用いて、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下に次式（２）
【化７】
（ただし、Ｒ3はトリメチルシリル基であり、Ｒ4はフェニル基、メトキシ基、フェノキシ基、およびメトキシエチレン基からなる群より選択される有機基、Ｒ 5 およびＲ 6 は同一または別異に、水素原子またはメチル基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される有機基である）で表される求核試薬と反応させることにより、高い立体選択性と収率でα−アミノ酸を、また、次式（３ａ〜ｄ）
【化８】
のいずれかのアルケンと反応させることにより、高収率でテトラヒドロキノリン誘導体を得ることができる。また、この出願の発明の高分子固定化α−イミノエステルを用いてアザDiels-Alder反応を固相上で円滑に行うことも可能となる。
【００１４】
このとき使用される求核試薬やアルケンなどの反応物は、目的とするα−アミノエステル誘導体種に応じて選択することができる。また、反応溶媒、温度、時間などの反応条件も特に限定されない。
【００１５】
以下、実施例を示して、この出願の発明をさらに詳しく説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１６】
【実施例】
＜参考例１＞ 高分子固定化α−イミノエステルの合成
以下、化学式［Ａ］にしたがって、ジエトキシアセテート樹脂を合成した。固相反応の各ステップにおける生成物の同定は、樹脂膨潤マジックアングルスピニング−ＮＭＲ（ＳＲ−ＭＡＳ ＮＭＲ）により行なった。
【００１７】
【化９】
【００１８】
（１）ジエトキシアセテート樹脂（化合物２）の合成
クロロメチル−コポリ（スチレン−１％−ジビニルベンゼン）樹脂（１．２４ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ分散液（１００ｍｌ）に、酢酸ジエトキシナトリウム（３．０ｅｑ．、６．３７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）とヨウ素化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．０ｅｑ．、４．５８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、不活性ガス雰囲気下、６０℃で１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、水、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した後、ジエトキシアセテート樹脂（化合物２、１．０９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。化合物（２）における導入率を塩素滴定（Ｖｏｌｈａｒｄ法）により求めた。同定結果を表１に示した。
【００１９】
【表１】
【００２０】
（２）２−クロロ−２−エトキシアセテート樹脂（化合物３）の合成
化合物（２）（１．０９ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸／ジオキサン分散液（１００ｍｌ）にアセチルクロライド（５．０ｅｑ．、３．９ｍｌ、５４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した後、２−クロロ−２−エトキシアセテート樹脂（化合物３、収率９９％、１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。化合物（２）の導入率は塩素滴定（Ｖｏｌｈａｒｄ法）により求めた。同定結果を表２に示した。
【００２１】
【表２】
【００２２】
（３）２−（４’メトキシフェニル）イミノアセテート樹脂（化合物５）の合成
化合物（３）（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、１８１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）分散液にｐ−アニシジン（化合物４ａ）（５．０ｅｑ．、１２３．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ＴＨＦおよびジクロロメタンで洗浄した後、２−（４’−メトキシフェニル）イミノシアセテート樹脂（化合物５ａ、１．１０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
同定結果を表３に示した。
【００２３】
【表３】
【００２４】
（４）２−（４’−メトキシフェニル）アミノエタノール（化合物６ａ）への変換
上記の化合物（５ａ）の導入率を求めるために以下の操作を行い、２−（４’−メトキシフェニル）イミノシアセテート樹脂を２−（４’−メトキシフェニル）アミノエタノール（化合物６ａ）へ変換した。
【００２５】
化合物（５ａ）とリチウムボラン（５．０ｅｑ．、２１．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に添加し、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて反応を停止し、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をＴＬＣで精製し、２−（４’−メトキシフェニル）アミノエタノール（化合物６ａ、３３．４ｍｇ）を得た。表４に同定結果を示した。
【００２６】
【表４】
【００２７】
同様に、アミンとして化合物４ｂを用いて（３）〜（４）の操作を行い、得た２−（４’−クロロフェニル）アミノエタノール（６ｂ）、および４ｃを用いて得た２−（４’−ブロモフェニル）アミノエタノール（６ｃ）の同定結果をそれぞれ表５、表６に示した。
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】
＜実施例１＞ 高分子固定化α−イミノエステルを用いたマンニッヒ反応
以下、化学式［Ｂ］にしたがって、この出願の発明の高分子固定化α−イミノエステルを出発物質としたマンニッヒ反応によりγ−オキソα−アミノ酸誘導体を合成した。
【００３２】
【化１１】
【００３３】
Ｓｃ（ＯＴｆ）３（２０ｍｏｌ％、１９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および化合物（５ａ）（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、１８１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、３ｍｌ）分散液に、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシ−１−プロペン（化合物７ａ、５．０ｅｑ．、１７４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、１ｍｌ）溶液を添加し、室温にて２０時間攪拌した。
【００３４】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、樹脂をろ過し、水、ＴＨＦ、およびジクロロメタンで洗浄して乾燥した。
【００３５】
得られた高分子とナトリウムメトキシド（２．０ｅｑ．、１Ｍ）をＴＨＦ−メタノール（１：１、４ｍｌ）に添加し、室温にて１時間攪拌した。４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．１ｍｌ）を加えた後、反応液をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＬＣにて精製し、ジメチル３，３−ジメチル−２−（４’−メトキシフェニル）アミノコハク酸（８ａ、４４．９ｍｇ、収率７６％）を得た。
【００３６】
同定結果を表７に示す。
【００３７】
【表７】
【００３８】
また、化合物（５ａ）と表８に示した１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシ−１−プロペン（化合物７ａ）以外の求核試薬（化合物７ｂ〜７ｅ）のマンニッヒ反応により得られた生成物（化合物８ｂ〜８ｅ）の同定結果を表８〜１２に示した。とくにＤａｎｉｓｈｅｆｓｋｙのジエン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４， ９６， ７８０７−７８０９； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９８２， ２３， ３７３９−３７４２）を求核試薬として用いた場合には、２−メトキシカルボニル−１−（４’−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリン−２−オン（化合物８ｅ）が６９％の収率で得られた。
【００３９】
【表８】
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】
【表１１】
【００４３】
【表１２】
【００４４】
＜実施例２＞ 高分子固定化α−イミノエステルを用いたテトラヒドロキノリン誘導体の合成
以下、化学式［Ｃ］にしたがって、テトラヒドロキノリン誘導体を合成した。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
Ｓｃ（ＯＴｆ）３（２０ｍｏｌ％、１９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および化合物（５ａ）（１．１０ｍｍｏｌ／ｇ、１８１．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、３ｍｌ）分散液に、２，３−ジヒドロプロパン（化合物９ａ、５．０ｅｑ．、７０．１ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−アセトニトリル（１：１、１ｍｌ）溶液を加え、室温にて２０時間攪拌した。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、樹脂をろ過し、水、ＴＨＦ、およびジクロロメタンで洗浄して乾燥した。
【００４９】
得られた高分子とナトリウムメトキシド（２．０ｅｑ．、１Ｍ）をＴＨＦ−メタノール（１：１、４ｍｌ）に添加し、室温にて１時間攪拌した。４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（０．１ｍｌ）を加えた後、反応液をろ過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をＴＬＣにて精製し、８−メトキシ−４−メトキシカルボニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロフラノ［Ｃ］−キノリン（化合物１０ａ、３７．９ｍｇ、収率７２％）を得た。
【００５０】
同定結果を表１３に示した。
【００５１】
【表１３】
【００５２】
さらに、出発物質として化合物（５ａ）〜（５ｃ）を、またアルケンとして化合物（９ａ）〜（９ｄ）を用いて同様の反応を行なった。得られた生成物とその収率、および選択性を表１４に示した。
【００５３】
【表１４】
【００５４】
化合物（１０ｂ）〜（１０ｆ）の同定結果を以下の表１５〜１９に示した。
【００５５】
【表１５】
【００５６】
【表１６】
【００５７】
【表１７】
【００５８】
【表１８】
【００５９】
【表１９】
【００６０】
いずれの反応においても、固相での反応は円滑に進行し、各出発物質および反応物に対応したテトラヒドロキノリン誘導体が収率高く得られた。また、ハロゲン化化合物も、これらの反応において安定に存在することが示された。
【００６１】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって新しい高分子固定化α−イミノエステルが提供された。そして、この高分子固定化α−イミノエステルを用いることによって、生物化学の分野等において重要とされるα−アミノエステル誘導体を収率高く合成することが可能となった。
Claims (3)
- 次の一般式（１）；
- α−アミノエステル誘導体の製造方法であって、請求項１記載の高分子固定化α−イミノエステルと、次式（２）
で表される化合物を、Ｓｃ（ＯＴｆ）3の存在下にマンニッヒ反応することを特徴とするα−アミノエステル誘導体の製造方法。 - テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法であって、請求項１記載の高分子固定化α−イミノエステルと、次式（３ａ〜ｄ）
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