JP2001508397A - 還元アミノ化カップリングのために１，２―アミノアルコールを保護するプロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 還元アミノ化カップリングのために１，２−又は１，３−アミノアルコールを保護するプロセスが提供される。アルコールはトリメチルシリルクロライドで保護される。アルブタミンの調製に有用なトリメチルシリルで保護されたノルエピネフリン誘導体も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】還元アミノ化カップリングのために１，２−アミノアルコールを保護するプロセ ス 発明の技術分野 本発明の分野は還元アミノ化カップリング反応物におけるアルコール保護であ る。更に特定的には、本発明はトリメチルシリルクロライドを使う１，２−又は １，３−アミノアルコールの保護プロセスに関する。発明の背景 多くの有用な化合物の合成は２つの異なる化学物質のカップリングを含む。こ れらの物質がアミン及びアルデヒドである場合、カップリングは典型的には還元 アミノ化を使い実施される。例えば、アルブタミンの調製は遊離塩基とその塩を 含むノルエピネフリンの４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタナールとの還 元アミノ化カップリングを含み、ベンジルアルブタミン遊離塩基とその塩を形成 する。 汚染した副生物を含まない所望の製品を製造するための還元アミノ化カップリ ングの使用には、アミンが１，２−又は１， ３−アミノアルコールである場合が含まれる。アルコールのヒドロキシ基（ＯＨ ）はアルデヒドと反応して、所望のヒドロキシイミンに加えて望ましくない環状 アミノアセタールを形成する。 アルブタミン調製の場合、オキサゾリジンが形成するとオキサゾリジンはアミ ン化反応で存在するアルデヒドの第二分子と反応してジアルキル化副生物の合成 に導く。ジアルキル化副生物の存在は所望のモノアルキル化製品の単離を著しく 妨害し所望製品の収率を低下させる。 １，２−又は１，３−アミノアルコールの還元アミノ化のために望ましくない 副生物の形成を防止する改良プロセスの必要性は変わらない。発明の概要 本発明は、アルコールが還元アミノ化カップリング反応に使われるときに１， ２−又は１，３−アミノアルコールを保護し副生物の形成を防止する新規のプロ セスを提供する。そのプロセスによると、１，２−又は１，３−アミノアルコー ルはトリメチルシリルクロライドにより保護される。 本発明はまた、還元アミノ化カップリング経由の化合物生産 の中間体として有用なトリメチルシリル−保護アミノアルコールを提供する。本 発明はまた、アルブタミンの生産の中間体として有用なトリメチルシリル保護ア ルコールを提供する。 本発明のプロセスは、その合成に１，２−又は１，３−アミノアルコールの還 元アミノ化を含む医薬、獣医薬、農業、及び他の化学製品の調製に有用である。 本発明の一つの例はアルブタミン調製中のノルエピネフリンの保護である。図面の簡単な説明 図１はベンジルアルブタミン合成模式図を示す。発明の詳細な説明 本発明のプロセスは、還元アミノ化カップリング実施前に１，２−又は１，３ −アミノアルコール、及びアミノアルコールに結合した他のヒドロキシ基をトリ メチルシリルクロライドにより保護することを含む。 本発明のプロセスは１，２−又は１，３−アミノアルコールをトリメチルシリ ルクロライドと反応させることを含む。トリメチルシリル基は、次の還元アミノ 化カップリングの間、アルコール（ＯＨ）を保護する。かかる保護はアルコール のヒドロキシ基のカップリング剤との反応を防止し、かくして望ましく ない副生物の形成を最小化する。 例えば、１，２−又は１，３−アミノアルコールのアルデヒドによる還元アミ ノ化カップリングはヒドロキシイミン（未反応のヒドロキシ）とオキサゾリジン （環状構造に結合したヒドロキシ）の両方の形成に導くことができる。オキサゾ リジン形成はカップリング前のヒドロキシ基保護により防止することが可能であ る。 保護基のノルエピネフリンのベンジル型ヒドロキシ基を保護する能力を研究し た。試験した最も適切な保護基はトリメチルシリル基であった。この基はノルエ ピネフリンにｉｎ ｓｉｔｕで容易に結合し、更に精製することなしに使用する ことができる。 アルコールのヒドロキシ基を保護するために、アルコールをトリメチルシリル クロライドと適切な塩基と適切な溶媒の存在下で反応させる。数多くの塩基をト リメチルシリルクロライドとノルエピネフリンについて試験した。本発明のプロ セスに使われる適切な塩基は、限定を意図するものではないが、ピリジンとトリ エチルアミンを含む。両塩基は反応中に形成するＨＣｌの捕捉に良く機能した。 しかし、トリエチルアミンは反応完了 後にその塩酸塩を容易に濾過除去できるのでより好ましいことが判った。 トリメチルシリルクロライドとトリメチルアミンの４当量より少ない使用では 製品混合物を得た。分子上のベンジル型ヒドロキシ基を保護することが重要であ るので、４つの求核部位を完全に保護することが必要であった。４当量以上の使 用により完全に保護された分子を得て、これは¹Ｈ及び¹³Ｃ−ＮＭＲで特性化さ れた。 保護反応に使用する溶媒を試験した。本発明のプロセスで使用できる溶媒は、 限定を意図するものではないが、アセトニトリル、テトロヒドロフラン（ＴＨＦ ）、メチレンクロライド、及び酢酸エチルを含む。 好ましくは、ノルエピネフリンの保護は酢酸エチル中の４当量のトリメチルシ リルクロライドと４当量のトリエチルアミンを使い達成することができる。反応 は室温以下で少なくとも８時間行うのがよい。この条件は溶液中に完全に保護さ れた分子（トリエチルアミン塩酸塩を濾過除去後に）を生成する。この溶液は直 接還元アミノ化反応に使用することができる。この反応の近定量収率は間接的に 回収トリエチルアミン塩酸塩の重量 から決定した。 トリメチルシリル保護１，２−又は１，３−アミノアルコールはその後、アル コールを他の化合物とカップリングする還元アミノ化に使うことができる。還元 アミノ化手法は当業界では周知であり、なかんずくアルコールと他の化合物の構 造に依存する。 保護アルコールがノルエピネフリンで４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブ タナールとカップリングしてベンジルアルブタミン遊離塩基又はその塩を形成す る場合、還元アミノ化は次の通り実施される。 カップリング反応中に１当量の水が発生するので、乾燥剤を使用してトリメチ ルシリル保護ノルエピネフリンが脱保護されることを防止し、平衡がイミンへ進 むことを助ける。本発明のプロセスで有用な乾燥剤は、限定する意図ではないが 、硫酸マグネシウム及び塩化カルシウムである。好ましい乾燥剤の一つは硫酸マ グネシウムである。硫酸マグネシウムの量が２．５当量に低下すると、製品のジ アルキル化副生物に対する相対比が低下し始める。この効果は硫酸マグネシウム の１．０当量で劇的になり、この相対比はついに８１／１９に低下する。他の好 ましい乾燥剤は塩化カルシウムである。同じ結果を得るために、硫酸マグネシウ ムが４．０当量を必要としたが、塩化カルシウムは僅か２．０当量しか必要とし なかった。しかし、反応をより大規模で実施した場合、塩化カルシウムは硫酸マ グネシウムのようにうまく濾過しなかった。 還元アミノ化カップリングに続いて、トリメチルシリル保護基を除去すること が必要である。ベンジルアルブタミンオキサレートの合成においては、トリメチ ルシリル保護基は除去され、蓚酸塩が形成される。トリメチルシリル保護基除去 の最適条件は、最小量の酢酸（０．１当量）と水、及び１フル当量の蓚酸の使用 を含む。反応は酢酸エチル中、室温で３〜５時間行われ、良い収率を達成する。 反応は、触媒的な水又はメタノールを使い、比較し得る単離収率で円滑に進む。 僅か０．１当量の酢酸が反応の触媒作用に必要であるが、触媒量の酢酸が存在し ないと反応は進行しない。通常、１フル当量の蓚酸を使用すると、収率は著しく 高い。 図１は本発明のプロセスを使うベンジルアルブタミン合成の模式図である。合 成工程の詳細な説明は後述の実施例において見ることができる。 本発明は更にベンジルアルブタミンオキサレートの調製に有用な中間体を提供 する。これらの中間体はトリメチルシリル−保護ノルエピネフリンとトリメチル シリル−保護ベンジルアルブタミンである。トリメチルシリル保護ノルエピネフ リンの構造は、以下の式Ｉ に対応する。 トリメチルシリル−保護ベンジルアルブタミンは以下の式II に対応する。 次の実施例は本発明プロセスの好ましい実施様態を説明し、いかなる方法でも 明細書と請求範囲を限定するものではない。実施例１： トリメチルシリルクロライドによる（Ｒ）−ノルエピネフリンの保 護 機械攪拌機、２５０ｍＬ添加漏斗及び凝縮器を備えた３リットル、三つ口丸底 フラスコに（Ｒ）−ノルエピネフリン（３３．８４ｇ、２００ｍｍｏｌ）と酢酸 エチル（９００ｍＬ）を充填した。生成したスラリーを窒素保護下で攪拌した。 トリエチルアミン（８０．９５ｇ、８００ｍｍｏｌ）を添加漏斗を経由して滴状 でほぼ２分間にわたり加えた。その後、添加漏斗を追加の４０ｍＬ酢酸エチルで すすぎ洗いした。 トリメチルシリルクロライド（８６．９１ｇ、８００ｍｍｏｌ）を添加漏斗を 経由して滴状で３０分間かけて加えた。反応混合物の温度は添加終了時には３５ 〜４０℃へ上昇する。添加漏斗を追加の６０ｍＬ酢酸エチルですすぎ洗いし、混 合物を周囲温度で８〜１８時間攪拌した。この時点で、白色スラリーをウォット マン（Ｗｈａｔｍａｎ）１型濾紙を通して真空濾過した。濾過ケーキを追加の４ ００ｍＬ酢酸エチルで洗浄し、濾液は直接カップリング反応に使用した。実施例２： ベンジルアルブタミンオキサレートの調製 ４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタナール（５２．４ ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬ酢酸エチル（１．４Ｍ溶液）中の溶液を調製 しておいた。１０％白金担持カーボン（３．４０ｇ）を酢酸エチルで予め湿して 反応器に移した。これに硫酸マグネシウム（６０．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加 え、続いて実施例１に記述したごとく調製した（トリメチルシリル）−保護ノル エピネフリンの酢酸エチル溶液を加えた。 反応器を組み立て、４回、真空で吸引し窒素でパージした。この一連の操作後 、反応器を真空で吸引し、酢酸エチル中のアルデヒド溶液のほぼ２５％（３５〜 ４０ｍＬ）を補助バルブを経由して加えた。適切な量を加えた後、テフロンライ ンを最小量の酢酸エチルですすぎ洗いした。この系を３〜４回、真空で吸引し窒 素でパージし、その後、３回、真空で吸引し水素でパージした。最後に、反応器 を水素で加圧（３０〜４０ｐｓｉ（約２．１〜約２．８ｋｇ／ｃｍ²））した。 ２０分後、添加工程を繰返してアルデヒド溶液の第二部分を反応混合物に加え た。第三及び第四部分を同じやり方で２０分の間隔で加えた。アルデヒド溶液の 最後の添加を終えると、反応器を水素で加圧し、水素がそれ以上消費されなくな るまで反応させた（反応規模によるが、通常、アルデヒドの最終分添加 後１２〜１８時間を要する）。この点に到達したら、反応器を４回真空で吸引し 窒素でパージした。触媒と硫酸マグネシウムをファイバーグラス濾紙を通して真 空濾過により除去した（酢酸エチル洗浄）。この溶液を直接次工程で使用した。 機械攪拌機、１２５ｍＬ添加漏斗及び窒素入口を備えた３リットル、三つ口丸 底フラスコにカップリング反応からの濾過した溶液を充填した。蓚酸（１８．０ １ｇ、２００ｍｍｏｌ）を固体として一回で加えた。添加漏斗に酢酸（１．２０ ｇ、２０ｍｍｏｌ）と蒸留水（５０ｍＬ）の混合物を充填した。激しく攪拌しな がら、水／酢酸混合物を反応混合物に速やかに２分間にわたり加えた。反応は室 温で攪拌し、ＴＬＣ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ：１０／２／１）により 監視した。 反応の進行と共に白色沈殿物が溶液より析出した。反応が完了すると（通常４ 〜１６時間）、乳白色の混合物をウォットマン１型濾紙を通して真空濾過した（ 酢酸エチル洗浄）。白っぽい固体を真空、室温で、恒量に達するまで乾燥して、 ８３．４１ｇ（８４％）のベンジルアルブタミンオキサレートを得た（この物質 の純度はＨＰＬＣにより８７％と決定した）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． トリメチルシリルクロライドによりアルコールを保護することからなる、 次の接触還元アミノ化のために１，２−又は１，３−アミノアルコールを保護す るプロセス。 ２． アルコールがノルエピネフリンである請求項１のプロセス。 ３． アルコールをトリメチルシリルクロライド及び塩基と反応させる請求項１ のプロセス。 ４． 塩基がトリエチルアミン又はピリジンである請求項３のプロセス。 ５． １当量のノルエピネフリンを少なくとも４当量のトリメチルシリルクロラ イド及び少なくとも４当量の塩基と反応させる請求項４のプロセス。 ６． アルコールをトリメチルシリルクロライド及び塩基と適切な溶媒中で反応 させる請求項３のプロセス。 ７． 溶媒が酢酸エチル又は塩化メチレンである請求項６のプロセス。 ８． （ａ）ノルエピネフリンをトリメチルシリルクロライド と反応させてトリメチルシリル−保護ノルエピネフリンを形成し； （ｂ）トリメチルシリル−保護ノルエピネフリンを４−（４−ベンジルオキシ フェニル）ブタナールで還元アミノ化してトリメチルシリル−保護ベンジルアル ブタミンを形成し； （ｃ）トリメチルシリル保護基を除いて蓚酸塩を形成する工程からなるベンジ ルアルブタミンオキサレートを調製する方法。 ９． 式 の化合物。 １０． 式の化合物。