CN1051359A - 提高了水溶度的咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺 - Google Patents

提高了水溶度的咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN1051359A
CN1051359A CN90108762A CN90108762A CN1051359A CN 1051359 A CN1051359 A CN 1051359A CN 90108762 A CN90108762 A CN 90108762A CN 90108762 A CN90108762 A CN 90108762A CN 1051359 A CN1051359 A CN 1051359A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxygen
quinoline
imidazo
dihydro
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN90108762A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1025999C (zh
Inventor
尼克拉斯·米恩韦尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN1051359A publication Critical patent/CN1051359A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1025999C publication Critical patent/CN1025999C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了下式所示一系列具有高水溶度的 2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑(4，5-b)喹啉基氧烷酰 胺，这类化合物是cAMP磷酸二酯酶抑制剂，特别可 用作血小板凝聚抑制剂和/或强心剂。

Description

本发明涉及具有药物和生物学性质的杂环含碳化合物、它们的制备方法和应用。具体地讲，本发明涉及一系列新的2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉氧烷酰胺，其中，碱性氮原子并入酰胺基团。这类烷酰胺衍生物是磷酸二酯酶抑制剂、血小板抗凝剂和强心剂。
Kozak等人在Bull.Intern.Acad.Polanaise，1930A，432-438（Chem.Abs.25，5400）中介绍了式（1）杂环“2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉”，也可以称之为“1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮”。
Figure 901087629_IMG5
已有人制得了具有环AMP磷酸二酯酶抑制剂作用的式（1）衍生物，并研究了它们对血小板的抑制作用和强心作用。例如：
Meanwell等人在美国专利4，775，674中介绍了一系列式（2）2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉基醚衍生物
Figure 901087629_IMG6
式中R1是氢、低级烷基、苄基;R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;Alk是亚烷基;Y是羟基及其链烷酸或芳烷酸酯、氧酮、二烷基氨基、羧酸和酯、羧酰胺、烷氧基、乙醇胺及其环氨甲酸酯、四唑基、以及任意取代的苯基磺酰基。
Meanwell等人在美国专利4，701，459中介绍了另一系列包括式（3）衍生物的2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉化合物
Figure 901087629_IMG7
式中R1是氢、低级烷基;R2是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素;R3是氢、低级烷基;R4是氢、低级烷基、链烷酰基、苯基烷基酰基，其中，苯基可被卤素、低级烷基、低级烷氧基任意地取代，R3和R4连接在一起形成吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，后三个杂环基可任意地被-CO2R5或下式基团取代：
Figure 901087629_IMG8
式中R5是氢或低级烷基，R6是氢、低级烷基、环烷基;4-R7-哌嗪基，式中R7是-CO2R8，其中R8是低级烷基、由多至2个卤素、低级烷基或低级烷氧基任意取代的苯基;含有7至10个碳原子的苯基烷基酰基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地由多至2个卤素、低级烷基、低级烷氧基取代。
Meanwell等人在美国专利4，668，686中介绍了另一系列包括式（4）衍生物的1，3-二氢-2H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-2-酮
Figure 901087629_IMG9
式中R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基;R2是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基;R4是氢或低级烷基。
具有抑制磷酸二酯酶和抗血小板凝聚活性的另一类杂环化合物包括式（5）四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮
Figure 901087629_IMG10
例如：
Beverung，Jr.等人在美国专利3，932，407中公开了一系列可用作抗血小板凝聚和/或降压和/或支气管扩张剂的四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮类化合物。氯咪喹酮（6）是Beverung.Jr，等人报道的一系列化合物中的一个特别优选的化合物，人们对该化合物作了广泛的研究，例如，参见：J.S.Fleming等人，New  Drugs  Annual：Cardiovascular  Drugs，Raven  Press，page277-294，New  York（1983）。
Chodnekar等人在美国专利4，256，748中介绍了一系列作为血小板凝聚抑制剂和具有强心作用的式（7）四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮类化合物。
Figure 901087629_IMG12
Chodneker报道的化合物具有代表性的是RO15-2041（R4＝CH3、R3＝H、R2＝6-CH3、R1＝7-Br）和RO13-6438（R4＝CH3、R3＝H、R2＝6-CH3、R1＝H）。
Jones等人在美国专利4，490，371中介绍了另一类用作抗血栓剂的环AMP磷酸二酯酶抑制剂-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮衍生物，在这些化合物中公开了式（8）酰胺，在先有技术中称之为RS82856。
Jones等人在欧洲专利申请153152中进一步介绍了用作抗血栓剂的环AMP磷酸二酯酶抑制剂-式（9）四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-酮类化合物。
Figure 901087629_IMG14
前述专利的化合物在水、酸性或碱性介质及普通有机溶剂中呈现出有限的溶解度。例如，式（2）化合物“1-〔4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基哌嗪”在每毫升水或2.0N  HCl中的溶解度低于0.01毫克。
就其最宽的范围而言，本发明涉及一系列新的2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉衍生物，这类衍生物含有7-氧代链烷酰胺侧链，其中，该酰胺基团除含有酰胺氮外，还含有碱性氮原子。与式（2）喹啉醚衍生物相比，这些化合物具有更高的水溶解度。式（Ⅰ）描述了本发明化合物和本文所采用的环编号系统：
Figure 901087629_IMG15
在上述结构式中：
n是3至5;
R1是1至4个碳原子的烷基;
R2是氢;
R3是1-哌啶基乙基、1-苄基哌啶-4-基、4-（1-哌啶基）哌啶、（1-烷基-2-吡咯烷基）烷基（其中烷基含1至4个碳原子）、3-喹宁基;
R2与R3和与它们相连的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中
R4是1至7个碳原子的烷基、3至7个碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃甲基、噻吩甲基、环烷基-（CH2）m（其中除环烷基是7碳时m等于0外，m是0或1，而环烷基含5至7个碳原子）、苄基、4-氟苄基、3-三氟甲基苄基、4-烷氧基苄基（其中，烷氧基含1至4个碳原子）。
本发明的另一实例涉及由式Ⅰ化合物与至少一种药物上可以接受的赋形剂配伍而成的药物上可以接受的组合物。本发明还涉及在哺乳动物体内抑制磷酸二酯酶和血小板凝聚的方法，该方法包括：根据治疗的要求给哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐。另外，本发明还涉及增加心脏收缩力的方法，该方法包括：根据治疗要求给哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐。
本发明化合物包括下述式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐
式中
n是3至5;
R1是含1至4个碳原子的烷基;
R2是氢;
R3是1-哌啶基乙基、1-苄基哌啶-4-基、4-（1-哌啶基）哌啶、（1-烷基-2-吡咯烷基）烷基（其中的烷基含有1至4个碳原子）、3-喹宁基;
R2与R3和连接于它们的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中
R4是含1至7个碳原子的烷基、含有3至7个碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃甲基、噻吩甲基、环烷基-（CH2）m（其中，除环烷基含有7个碳原子时m为0外，m是0或1而环烷基含有5至7个碳原子）、苄基、4-氟苄基、3-三氟甲基苄基、4-烷氧基苄基（其中的烷氧基含有1至4个碳原子）。
可以理解，本文所采用的对式Ⅰ化合物的限定可进一步解释如下：
术语“烷基”意指含有指定数目碳原子的支链或非支链饱和烃链。例如，当烷基是含有1至4个碳原子的烷基时，它包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。术语“1至4碳原子的烷基”和“低级烷基”可交替使用，惯用符号可特指某些基团，即，Me＝CH3、Et＝C2H5等。
术语“烷氧基”指含有指定数目碳原子的醚，例如，1至4碳原子的烷氧基意指甲氧基、乙氧基、异丙氧基、和叔丁氧基。
按照本发明，通过下述方法可以制得式Ⅰ特征的化合物及其药物上可以接受的酸成盐，该方法包括：
（a）将式Ⅱ羧酸与式Ⅲ胺偶合
式中R1是低级烷基，n是3至5，
式中
R2是氢;
R3是1-哌啶基乙基、1-苄基哌啶-4-基、4-（1-哌啶基）哌啶、（1-烷基-2-吡咯烷基）烷基（其中烷基含有1至4个碳原子）、3-喹宁基;
R2与R3和连接于它们的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含有1至7个碳原子的烷基、含有3至7个碳原子的烷氧乙基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃甲基、噻吩甲基、环烷基-（CH2）m（其中，除环烷基含有7个碳原子时m是0外，m是0或1，而环烷基含有5至7个碳原子）、苄基、4-氟苄基、3-三氟甲基苄基、4-烷氧基苄基（其中的烷氧基含有1至4个碳原子）;
（b）需要时将式Ⅰ化合物的游离碱转化成药物上可以接受的盐。
可以采用使羧酸与胺偶合的惯用酰化方法，例如，由Ⅱ的甲酯与Ⅲ反应。
式Ⅲ胺可以从市场购得，或者按下述方法从N-甲酰哌嗪合成之。例如，用Ⅳ将N-甲酰哌嗪（Ⅴ）烷化，然后将取代哌嗪（Ⅵ）水解，得到单烷化哌嗪中间体Ⅲ。卤代烷可从市场购得，或者由相应的醇与亚硫酰氯反应合成之。
Figure 901087629_IMG19
用于使羧酸Ⅱ与胺Ⅲ偶合的优选方法包括在二甲基甲酰胺（DMF）中，在催化量的4-二甲基氨基吡啶及2至4摩尔当量的有机碱（如：三乙胺）存在下，使用二苯基磷酰基叠氮进行反应。一般式Ⅰ酰胺在搅拌下与反应介质分离，并通过用水稀释反应混合物而分离之，然后滤出产物。加入水使溶在DMF中的酰胺沉淀，过滤收集之。用含水DMF重结晶纯化式Ⅰ产物。
采用惯用方法将式（Ⅰ）化合物的游离碱转化为盐。例如，最好在甲醇中用选定的酸处理式Ⅰ碱即可制得式Ⅰ的药物上可以接受的盐。通过下述置换或用离子交换树脂处理，也可以制得这些盐，即，在这些方法中，用另一阴离子置换式Ⅰ化合物某盐中的阴离子，以此使得所期产物可以从溶液中沉淀或提入溶剂而分离，或者从离子交换树脂的某一滞留带洗脱。本发明所述药物上可以接受的酸成盐是下述盐，在该盐中阴离子不能给该盐带来明显的毒性和药理活性，因此这些盐应该与式Ⅰ碱的药理作用相当。在某些情况下，这些盐可以带来更适用于药物制剂的物理性质，例如，溶解度、降低吸湿性、制片压缩性以及与可用于制药的其他成份的相容性。适用于与式Ⅰ物质形成盐的药物上可以接受的酸包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、扁桃酸、硫酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸、庚酸等等。
相对于Meanwell等人在美国专利4，775，674所述的式（2）喹啉醚衍生物而言，式Ⅰ盐酸盐提高了水溶度。例如，式Ⅰ化合物盐酸盐的溶解度一般大于10mg/ml，而式（2）喹啉基醚则基本上不溶。
如上所述，式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐所具有的药理性质，使它们特别适用于用作磷酸二酯酶抑制剂、血小板抗凝聚剂和/或强心剂。就后一作用而言，本发明化合物选择性地增强心肌收缩力，借此心室把血液泵送至外周。因此，本发明化合物可用于治疗或预防心脏病，例如，用于希望增强收缩力的心力衰竭。优选的化合物增加收缩力而不会过分地增加心率。
通常认为血小板凝聚是血管系统内血栓形成这一复杂生理机制的一部分。血栓栓塞现象，即血栓形成，参与止血以及哺乳动物的许多疾病状态，包括：血栓性静脉炎、静脉血栓形成、脑血栓形成、冠状动脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成。血小板凝聚（有时称血小板粘附）的倾向增加常继发于下列状况：分娩、外科手术如：冠状动脉旁路手术、器官移植、血管成型术、修复的心脏瓣膜植入等（仅举几例），亦可见于下例情况之中，如：局部缺血性心脏病、动脉硬化、多发性硬化、颅内肿瘤、血栓栓塞、血脂过高;参见A.Poplawski，et，al.，J.Atherosclerosis  Research，8，721（1968）。因此，具有抗血栓形成（抑制血小板凝聚）和磷酸二酯酶抑制特性的本发明化合物可用于预防或治疗血小板凝聚和上述的血栓形成。涉及磷酸二酯酶抑制性化合物的预防及治疗活性的文献包括：S.M.Amer，“Cyclic  Nucleotides  as  Targets  for  Drug  Design”，Advances  in  Drug  Research，Vol.12，1977，Academic  Press，London，pp1-38;I.Weinryh，et  al.，J.Pharm.Sci.，pp1556-1567（1972）;S.M.Amer，et  al.，J.Pharm.Sci.，Vol.64，pp1-37（1975）;and  D.N.Harris，et  al.，Enzyme  Inhibitors  As  Drugs，McMillan  &  Co.，Ed.M.Standler，pp127-146（1980）。鉴于本发明化合物的抑制血小板特征，可以认为它具有抗转移的潜能。
本发明化合物的药理特性可通过下列常规体内和体外生物检验加以证实。
血小板凝聚的体外抑制
用Born的凝聚仪方法（Mustard等加以修改）分析各种化合物对二磷酸腺苷（ADP）及胶原诱导血小板凝聚的抑制作用的体外活性。经离心从柠檬酸化（3.8%）的人血中分离出富含血小板的血浆（PRP）。根据Evans等所述方法制备的终浓度为2.5μg/ml的ADP或0.05ml胶原悬液用以诱导凝聚。将各种受试化合物溶于二甲亚砜（DMSO），使加5μl到富含血小板的血浆中可获得所需的试验浓度。做了空白对照试验并与含有不同浓度受试化合物的富含血小板血浆诱导的凝聚作了比较，从而获得剂量反应曲线，并计算出有效浓度（EC50）值。
至于ADP诱导的血小板凝聚的抑制作用，式Ⅰ化合物的EC50值变化于6×10-8～8×10-5M之间。优选化合物“1-（环己基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪二盐酸盐的对ADP的EC50值是9.1×10-7M。
1.Born，G.V.R.，J.Physiol.，London，162，67P（1962）.
2.Mustard，J.F.，Hegardt，B.，Rowsell，H.C.and  MacMillan，R.L.，J.Lab.Clin.Med.，64，548（1964）.
3.Evans，G.，Marian，M.C.，Packham，M.A.，Nishizawa，E.F.，Mustard，J.F.and  Murphy，E.A.，J.Exp.Med.，128，877（1968）.
环AMP磷酸二酯酶的抑制
这一试验基本按Thompson等所描述的进行（Methods in Enzymology，38，205-121（1974））。简单地说，氚标的环单磷酸腺苷（cAMP）与从人血小板获取的磷酸二酯酶（PDE）于培养管中保温，使部分cAMP转变为5′AMP。将培养管浸入沸水浴中，而后置于冰上以终止反应。每管加入等量蛇毒。这样在第二次保温时，5′AMP转化为腺苷。加入离子交换树脂以结合残留的环AMP，再将培养管离心以沉淀树脂，在液闪记数器中计数澄清上清液（内含放射性腺苷）。受试药物的cAMP磷酸二酯酶抑制活性通过将受试药物与PDE制备物预保温而测定，从而获得剂量反应曲线，受试药物活性以受试药物抑制50%PDE活性的摩尔浓度（IC50）表示。在该实验中，milrinone（已知影响收缩力的药物）的IC50值是2×10-7M。另一常规的磷酸二酯酶抑制剂-茶碱的IC50值是1×10-4M。
一般，式Ⅰ化合物对cAMP呈现出很强的抑制作用，其范围是10-8至10-10M。例如，“1-（环己基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪”的IC50值是4×10-10M。
体内影响收缩力作用
该试验在雪貂体内按下述方式进行：
用Walton-Brodie开口应变仪（Open  strain  guage  arch）对禁食、麻醉的雪貂进行血流动力学参数以及右心室收缩力（RVCF）研究。将药物以DMSO溶液（1ml或更少）通过十二指肠给药，用药后60分钟监测对心肌收缩力的影响及其它参数。根据用药前的对照组所得的百分变化表示收缩力相应于药物治疗的变化。
在该试验中，每千克3毫克时milrinone可使RVCF增加52%。在下述生物激光模型中，各种式Ⅰ受试化合物的结果列于表Ⅰ。
在兔耳内进行生物激光诱导的血小板凝聚的体内抑制作用
在成年English半耳垂兔的耳朵上慢性移入透明耳室。使该动物平静仰卧，将单脉冲红宝石激光束通过显微镜聚集进入直径为10-30μM的脉管腔，由此造成局部微血管损伤。这一损伤作用诱发小血栓形成，即，血小板聚集在一个或两个损伤的红细胞周围。用计算机测面积方法测定血栓面积。将在每只兔子身上进行10次实验所得的平均血栓面积（μM2）用作空白对照值。随后口服受试化合物，2小时后，进行第二组激光诱导血栓实验。比较用药前和用药后平均血栓面积评价药物活性。根据在2小时后的其他时间测得的活性即为作用持续时间。
下文表Ⅰ列出了在该实验模型中测得的各种式Ⅰ化合物的结果，以及PDE抑制和雪貂收缩变化值。
表Ⅰ
对cAMP磷酸二酯酶的抑制作用、收缩力和血液动力学变化、以及抑制由生物激光诱导的血栓
雪貂，  3mg/kg  生物激光
cAMP  PDE  最大  %  变化  0.1mg/kg
实施例aIC50（平均） VCFbMAPcHRd抑制
11 7×10-10+28 -42 +31 50%
19 5×10-9-8 -15 +12 47%
25 9×10-10+26 -12 +17 49%
13 2×10-9+32 -11 +21 46%
14 9×10-9+3 -16 +12 49%
15 3×10-9+24 -23 +17 48%
22 4×10-10+27 -15 +29 59%
16 7×10-10+30 -27 +16 49%
a.下文实施例编号的化合物
b.心室收缩力
c.平均动脉压
d.心率
在生物激光模型中，Meanwell等人在美国专利4，775，674中所介绍的式（2）化合物“1-〔4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基哌嗪”，其活性明显地低于表Ⅰ化合物，前者在以0.3mg/kg体重给药时，其抑制程度仅为22%。
本文治疗方法中所采用的剂量根据以下因素变化：给药方式、选用的具体化合物、治疗对象、以及所期药效。在动物体内适宜的有效剂量范围是：口服：0.5-30mg/kg体重，胃肠道外给药（一般是皮下、肌内和静脉给药）：0.05-10mg/kg体重。值得考虑的人类服用有效单元剂量范围是0.1至30mg，最好是0.5至20mg，每天1至3次。按照临床上的习惯，确定有效剂量的方法是：先以大大低于认为有疗效的化合物剂量服用式Ⅰ化合物，然后一点一点地递增剂量，直到取得所期疗效为止。
在实施本发明治疗方法时，最好将式Ⅰ活性成份及其药物上可以接受的酸成盐与药物上可以接受的载体一道服用，这类组合物构成了本发明的一部分。适用于口服的剂型是片剂、可分散粉末、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂和酏剂。胃肠道外给药剂型的实例是：溶液、悬浮液、分散液、乳液等等。适用于口服的组合物可以含有一种或多种惯用辅剂，例如，增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便制成适合于药用的组合物。片剂可以含有与惯用药物上可以接受的赋形剂混合在一起的活性成份，所述赋形剂包括惰性稀释剂，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖和滑石粉;制粒剂和崩解剂，例如，淀粉和藻酸，粘合剂，例如，淀粉、明胶和阿拉伯胶;润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。这些片剂可以是未包衣片剂，或者用已知方法包衣，借以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，由此延长作用时间。与此类似，悬浮液、糖浆和酏剂可以含有与制备这类组合物惯用的任何赋形剂混合的活性成份，所述赋形剂的例子有：混悬剂（如：甲基纤维素、黄蓍胶和藻酸钠）、润湿剂（如：卵磷脂、聚氧乙烯基硬脂酸酯）和防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯。胶囊剂可以只含活性成份或者活性成份与下述惰性固体稀释剂的混合物，所述稀释剂包括碳酸钙、磷酸钙和高岭土。按本领域已知的方法配制注射用组合物，这些组合物可含有与前述辅剂相同或相似的分散剂或润湿剂及悬浮剂。
由于在本发明的精神范围内可以作出许多变化，因此，下述实施例仅在对本发明作出解释，而决不意味着对本发明进行限制。所有的温度取摄氏温度，并且，用Thomas  Hoover毛细管装置测定了熔点（未经校正）。在报告核磁共振（NMR）光谱数据时，采用了惯用的缩写，该NMR以四甲基硅烷作内标物，化学位移数据以ppm为单位表示，在描述本发明化合物的结构时，用下式代表杂环基“2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基”，
实施例1
4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-N-〔2-（1-哌啶基）乙基〕丁酰胺
Figure 901087629_IMG21
在充氮下，将1-（2-氨基乙基）哌啶（1.10g，1.23ml，8.6mmol）和4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸甲酯（2g，6.6mmol）的混合物在200℃下加热搅拌。5分钟后补加几份1-（2-氨基乙基）哌啶（1.10g，1.23ml，8.6mmol），30分钟后再次按上述量补加该反应物，于200℃再搅拌75分钟后，通过加入过量的10%氯化氢-乙醇溶液将冷却的游离碱粗品溶解在甲醇中，蒸发溶剂，在甲醇和乙醚的混合物中研磨残留物，收集固体（收率：79%），用异丙醚结晶，得到4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-N-〔2-（1-哌啶基）乙基〕丁酰胺二盐酸盐，2.47g，m.p.不确定（200℃分解）。
元素分析，计算值：C21H27N5O3.2HCl：C，53.62;H，6.21;，N，14.89.实验值：C：54.16;H，6.28;N，14.76%.
1H-NMR（DMSO）δ 1.20 to 1.40（1H，m）and 1.60 to 1.90（5H，m），1.98（2H，t，J＝7Hz），2.31（2H，t，J＝7Hz），2.82（2H，m），3.05（2H，m），3.30 to 3.60（4H，m），4.02（2H，t，J＝6Hz），7.18（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.38（1H，d，J＝2.5Hz），7.66（1H，s），7.78（1H，d，J＝9Hz），7.00 to 8.00（1H，bs），8.44（1H，t，J＝5Hz），10.63（1H，bs），11.40（1H，s）.
实施例2
4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-N-〔（1-乙基-2-吡咯烷基）甲基〕丁酰胺
按类似于实施例1的方法，通过2-（1-乙基-2-吡咯烷基）乙胺与4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸甲酯（2g）反应制备。用含水DMF使游离碱粗品结晶，得到题目产物，1.70g（收率：65%），m.p.233-237℃。
元素分析，计算值：C21H27N5O3：C，63.46;H，6.85;N，17.62%.实验值：C，65.50;H，6.69;N，18.05%.
1H-NMR（DMSO）δ 0.98（3H，t，J＝7Hz），1.35 to 1.95（4H，m），1.97（2H，t，J＝7Hz），2.00 to 2.60（3H，m），2.28（2H，t，J＝7Hz），2.65 to 3.05（3H，m），3.25（1H，m），4.01（2H，t，J＝6Hz），7.11（2H，dd，J＝9Hz J1＝2.5Hz），7.28（1H，d，J＝2.5Hz），7.48（1H，s），7.65（1H，d，J＝9Hz），7.93（1H，bs），10.97（1H，bs）and 11.35（1H，bs）.
实施例3
4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-N-〔2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙基〕丁酰胺
Figure 901087629_IMG23
按类似于实施例1的方法，由2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙胺与4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸甲酯（2g）反应制备，用含水DMF将游离碱粗品结晶，得到题目产物（部分水合物），1.83g（收率：70%），m.p.248-251℃。
元素分析，计算值：C21H27N5O3.0.2H2O：C，62.89;H，6.89;N，17.47;H2O，0.90%.实验值：C，61.51;H，6.46;N，16.92;H2O，0.67%.
1H NMR（DMSO）δ 1.22（2H，m），1.51（2H，m），1.60 to 2.00（5H，m），2.13（3H，s），2.25（2H，t，J＝7Hz），2.86（1H，m），3.03（2H，m），4.00（2H，t，J＝6Hz），7.11（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.48（1H），7.64（1H，d，J＝9Hz），7.85（1H，t，J＝5Hz），7.28（1H，d，J＝2.5Hz），10.99（1H，bs），11.36（1H，bs）.
实施例4
4-（2，3-二氢-1-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-N-〔1-（苯基甲基）-4-哌啶基）丁酰胺
Figure 901087629_IMG24
将由4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g，7mmol）、4-氨基-1-苄基哌啶（1.59g，1.70ml，8.4mmol）、三乙胺（1.54g，2.12ml，15.2mmol）、二苯基磷酰叠氮（2.87g，2.25ml，10.4mmol）、4-二甲基氨基吡啶（催化量）和二甲基甲酰胺（40ml）组成的混合物在室温下搅拌18小时。然后用水稀释该混合物，收集游离碱粗品，经空气干燥后，将游离碱混悬于甲醇中，用10%氯化氢-乙醇溶液酸化，将所得溶液蒸发，残留物溶于甲醇，用乙醚稀释甲醇溶液，得到4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-N-〔1-（苯甲基）-4-哌啶基〕丁酰胺（盐酸盐水合物）（3.00g，80%），m.p.202-204℃。
元素分析，计算值：C26H29N5O3.2HCl.0.4H2O：C，57.87;H，5.94;N，12.98;H2O，1.34.实验值：C，58.16;H，6.22;N，13.05;H2O，1.62%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.65 to 2.10（6H，m），2.25和2.38（2H，三重峰，J＝6Hz），3.00（2H，m），3.30（2H，m），3.72（1H，m），3.99（2H，t，J＝6.5Hz），4.21（2H，m），7.16（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.38（4H，m），7.68（3H，m），7.79（1H，d，J＝9Hz），8.17和8.44（1H，2个双重峰，J＝7Hz），11.20（1H，bs），11.45（1H，s），11.90（1H，bs）.
实施例5
N-（1-氮杂双环〔2.2.2〕辛-3-基）-4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酰胺
Figure 901087629_IMG25
将由4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g，7mmol）、3-氨基喹宁二盐酸盐（1.66g，8.3mmol）、三乙胺（2.95g，4.05ml，29mmol）、二苯基磷酰叠氮（2.87g，2.25ml，10.4mmol）、4-二甲基氨基吡啶（催化量）和二甲基甲酰胺（40ml）组成的混合物在室温下搅拌54小时。然后用水将该混合物稀释，收集不溶物，将该产物（经空气干燥后2.2g）混悬于甲醇中，用10%氯化氢-乙醇溶液酸化，蒸发该溶液，在乙醇和乙醚的混合物中研磨残留物，得到N-（1-氮杂双环〔1.1.1〕辛-3-基）-4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酰胺二盐酸盐，2.34g（71%），m.p.242-245℃。
元素分析，计算值：C22H25N5O3.2HCl：C，53.85;H，5.81;N，14.95.实验值：C，54.22;H，5.88;N，14.86%.
1H-NMR（DMSO）δ 1.50 to 2.20（7H，m），2.33（2H，bs），2.90 to 3.30（5H，m），3.49（1H，m），4.02（2H，bs），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.37（1H，s），7.63（1H，s），7.74（1H，d，J＝8Hz）），8.63（1H，bs），8.00 to 9.00（1H，bs），10.74（1H，bs），11.32（1H，bs）.
实施例6
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（1-哌啶基）哌啶
按类似于实施例4的方法，由4-（1-哌啶基）哌啶和4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（1g）反应，得到了题目化合物（二盐酸盐水合物），得量1.55g（89%），m.p.不明确。
元素分析，计算值：C24H31N5O3.2HCl.H2O：C，54.55;H，6.68;N，13.26;H2O，3.41.实验值：C，54.91;H，6.62;N，13.27;H2O，5.59%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.20 to 1.78（6H，m），1.78 to 2.20（6H，m），2.49（3H，m），2.80（2H，bs），2.99（1H，t，J＝12Hz），3.30（3H，m），4.03（1H，d，J＝12Hz），4.06（2H，t，J＝6Hz），4.53（1H，d，J＝12Hz），6.37（1H，bs），7.19（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz），7.39（1H，d，J＝2.5Hz），7.62（1H，s），7.75（1H，d，J＝9Hz），10.82（1H，bs），11.25（1H，s）.
实施例7
1-〔4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-甲基哌嗪
Figure 901087629_IMG27
按类似于实施例4的方法，由N-甲基哌嗪和4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，得到题目化合物（二盐酸盐水合物）;得量：2.85g（92%），m.p.286-288℃（分解）。
元素分析，计算值：C19H23N5O3.2HCl.0.4H2O：C，50.77;H，5.79;N，15.58;H2O，1.60.实验值：C，50.87，H，5.65;N，15.58;H2O，1.21%.
NMR（DMSO-d6）δ 1.99（2H，t，J＝7Hz），2.55（2H，t，J＝7Hz），2.70（3H，d，J＝4Hz），2.80 to 3.20（3H，m），3.34（2H，d，J＝12Hz），3.49（1H，t，J＝13Hz），4.06（3H，t，J＝7Hz），4.42（1H，d，J＝13Hz），7.18（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.35（1H，d，J＝2.5Hz），7.60（1H，s），7.75（1H，d，J＝9Hz），11.22（1H，d，J＝10Hz），and 11.65（1H，bs）.
实施例8
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-甲基丙基）哌嗪
Figure 901087629_IMG28
按类似于实施例4的方法，N-（2-甲基丙基）哌嗪和4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（1g）反应，得到题目化合物（二盐酸盐水合物），得量：1.57g（92%），m.p.240-243℃。
元素分析，计算值：C22H29N5O3.2HCl.0.5H2O：C，53.56;H，6.54;N，14.20;H2O，1.83.实验值：C，53.45;H，6.29;N，14.07;H2O，7.03%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 0.95（6H，d，J＝6.5Hz），1.95 to 2.15（3H，m），2.55（2H，t，J＝5.5Hz），2.87（2H，t，J＝6Hz），2.80 to 3.10（2H，m），3.30（1H，t，J＝12Hz），3.41（2H，d，J＝10Hz），3.73（1H，t，J＝12Hz），3.99（1H，d，J＝13Hz），4.06（2H，t，J＝6Hz），4.36（1H，d，J＝13Hz），7.19（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz），7.38（1H，d，J＝2.5Hz），7.63（1H，s），7.76（1H，d，J＝9Hz），10.92（1H，bs），11.30（1H，s）.
实施例9
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-乙基丁基）哌嗪
Figure 901087629_IMG29
按类似于实施例4的方法，由N-〔2-（乙基）丁基〕哌嗪和4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，得到题目化合物（二盐酸盐水合物），得量：3.59g（100%），m.p.198-201℃。
元素分析，计算值：C24H33N5O3.2HCl：C，56.25;H，6.88;N，13.67.实验值：C，56.30;H，7.07;N，13.47%
1H-NMR（DMSO-d6）δ 0.79（6H，t，J-7.5Hz），1.25 to 1.50（4H，m），1.68（1H，四重峰，J＝6Hz），1.98（2H，四重峰，J＝6Hz），2.54（2H，m），2.80 to 3.10（4H，m），3.28（1H，t，J＝12Hz），3.43（2H，d，J＝10Hz），3.73（1H，t，J＝13Hz），4.04（3H，m），4.37（1H，d，J＝13Hz），4.80（2H，bs），7.19（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz），7.39（1H，d，J＝2.5Hz），7.66（1H，s），7.78（1H，d，J＝9Hz），10.90（1H，bs），11.39（1H，s）.
实施例10
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-甲氧基乙基）哌嗪
Figure 901087629_IMG30
按类似于实施例4的方法，由N-（2-甲氧基乙基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（1g）反应，得到题目化合物（二盐酸盐水合物），得量：1.3g（76%），m.p.227-231℃。
元素分析，计算值：C21H27N5O4.2HCl.0.5H2O：C，50.92;H，6.11;N，14.14;H2O，1.82.实验值：C，51.25;H，6.31;N，14.05;H2O，2.95%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.98（2H，quintet，J＝6.5Hz），2.54（2H，m），2.85 to 3.20（4H，m），3.26（3H，s），3.40 to 3.70（4H，m），3.72（2H，t，J＝5Hz），4.06（3H，m），4.40（1H，d，J＝13Hz），7.17（1H，dd，J＝9hz，J′＝2.5Hz），7.36（1H，d，J＝2.5Hz），7.60（1H，s），7.74（1H，d，J＝9Hz），11.24（1H，s），11.36（1H，bs）.
实施例11
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪
Figure 901087629_IMG31
按类似于实施例4的方法，由N-苄基哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，将游离碱粗品用含水二甲基甲酰胺结晶，得到题目化合物，得量：2.12g（68%），m.p.267-269℃。
元素分析，计算值：C25H27N5O3：C，67.40;H，6.11;N，15.72.实验值：C，66.98;H，6.14;N，15.86%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.97（2H，t，J＝7Hz），2.27（4H，m），2.48（2H，t，J＝7Hz），3.42（6H，bs），4.04（2H，t，J＝7Hz），7.12（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.15 to 7.35（6H，m），7.49（1H，s），7.65（1H，d，J＝9Hz），10.94（1H，s），11.35（1H，s）.
用5g4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸重复该方法，得到7.65g（98%）游离碱粗品。将3.65g该粗品用含水二甲基甲酰胺结晶，得到2.9g分析纯的1-〔4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪水合物。
元素分析，计算值：C25H27N5O3.0.2H2O：C，66.86;H，6.15;N，15.60;H2O，0.8.实验值：C，66.60;H，6.19;N，16.00;H2O，0.09%.
在甲醇中将5g该游离碱样品转化成二盐酸盐，并用甲醇和乙醚研磨，得到题目化合物的二盐酸盐水合物;得量：4.20g（90%），m.p.210-216℃（分解）。
元素分析，计算值：C25H27N5O3.2HCl.0.1H2O：C，57.72;H，5.66;N，13.47;H2O，0.35.实验值：C，58.12;H，5.90;′N，13.40;H2O，0.39%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.98（2H，t，J＝7Hz），2.53（2H，m），2.80 to 3.40（5H，m），3.60（1H，t，J＝12Hz），4.05（3H，t，J＝7Hz），4.28（2H，d，J＝4Hz），4.42（1H，d，J＝12Hz），7.20（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.41（4H，m），7.61（2H，m），7.67（1H，s），7.79（1H，d，J＝9Hz），10.19（1H，bs），11.39（1H，s），11.89（1H，bs）.
实施例12
1-〔5-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧〕-1-氧戊基〕-4-苯基甲基哌嗪
按类似于实施例4的方法，由N-苄基哌嗪与4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕戊酸（2g）反应，得到了题目化合物（二盐酸盐水合物），得量：2.7g（76%），m.p.190-195℃（分解）。
元素分析，计算值：C26H29N5O3.2HCl.0.1H2O：C，58.46;H，5.89;N，13.11，H2O，0.34.实验值：C，58.12;H，5.91;N，12.84%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.55 to 1.85（4H，m），2.42（2H，m），2.75 to 3.30（5H，m），3.60（1H，t，J＝12Hz），4.04（3H，m），4.31（2H，m），4.41（1H，d，J＝13Hz），7.20（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz），7.41（4H，m），7.26（2H，m），7.69（1H，s），7.82（1H，d，J＝9Hz），11.45（1H，s）and 11.94（1H，bs）.
实施例13
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔（4-氟苯基）甲基-哌嗪
Figure 901087629_IMG33
按类似于实施例4的方法，由N-（4-氟苄基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，得到题目化合物（二盐酸盐乙醚溶剂化水合物）;得量：4.00g（100%），m.p.不明确，在200-220℃分解。
元素分析，计算值：C25H26FN5O3.2HCl.0.2H2O.0.4C4H10O：C，56.09;H，5.74;N，12.30;H2O，0.63.实验值：C，55.83;H，6.36;N，12.73;H2O，0.75%.
H-NMR（DMSO-d6）δ 1.03（1.2H，t，J＝7Hz），1.97（2H，quintet，J＝6Hz），2.52（2H，m），2.80 to 3.30（5H，m），3.34（0.8H，q，J＝7Hz），3.59（1H，t，J＝12Hz），4.03（3H，t，J＝7Hz），4.31（2H，bs），4.42（1H，d，J＝15Hz），5.60（1H，bs），7.20（3H，m），7.38（1H，d，J＝2.5Hz），7.69（3H，m），7.99（1H，d，J＝9Hz），11.49（1H，s，NH），11.93（1H，bs）.
实施例14
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔〔3-三氟甲基）苯基〕甲基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG34
按类似于实施例4的方法，由N-〔3-（三氟甲基）苄基〕哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，经用甲醇/乙醚结晶后，得到题目化合物（二盐酸盐水合物）;得量：3.32g（83%），m.p.198-208℃。
元素分析，计算值：C26H26F3N5O32HCl 0.5 H2O：C，52.45;H，4.91;N，11.77;H2O，1.51.实验值：C，52.83;H，5.24;N，11.39;H2O，0.76%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.98（2H，quintet，J＝7Hz），2.53（2H，m），2.80 to 3.40（5H，m），3.60（1H，t，J＝15Hz），4.05（3H，t，J＝6Hz），4.44（3H，bs），7.19（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.39（1H，d，J＝2.5Hz），7.65（1H，s），7.60 to 7.80（3H，m），7.95（1H，d，J＝9Hz），8.13（1H，s），11.37（1H，s），11.70（1H，s），12.13（1H，bs）.
实施例15
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（4-甲氧基苯基）甲基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG35
按类似于实施例4的方法，由N-（4-甲氧基）苄基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，经用甲醇/乙醚结晶后，得到题目化合物（二盐酸盐水合物）;得量：3.02g（79%），m.p.200-207℃。
元素分析，计算值：C26H29N5O4.2HCl.0.5 H2O：C，56.02;H，5.79;N，12.57;H2O，1.62.实验值：C，56.32;H，6.44;N，12.61;H2O，1.66%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.98（2H，m），2.24（2H，m），2.80 to 3.30（5H，m），3.58（1H，t，J＝12Hz），3.74（3H，s），4.05（3H，bs），4.32（2H，bs），4.43（1H，d，J＝12Hz），6.95（2H，d，J＝6Hz），7.20（1H，d，J＝9Hz），7.39（1H，s），7.52（2H，d，J＝6Hz），7.68（1H，s），7.79（1H，d，J＝9Hz）.
实施例16
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-噻吩基甲基）哌嗪
Figure 901087629_IMG36
按类似于实施例4的方法，由N-（2-噻吩基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，经在甲醇中混悬后，得到题目化合物（二盐酸盐）;得量：3.50g（95%），m.p.244-245℃（分解）。
元素分析，计算值：C23H25N5O3S.2HCl：C，52.68;H，5.19;N，13.36.实验值：C，52.69;H，5.51;N，13.06%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.97（2H，quintet，J＝6Hz），2.52（2H，m），2.80 to 3.40（5H，m），3.58（1H，t，J＝12Hz），4.05（3H，t，J＝6Hz），4.44（1H，d，J＝12Hz），4.53（2H，bs），7.10（1H，dd，J＝5Hz，J1＝2.5Hz），7.20（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.40（2H，m），7.66（2H，m），7.81（1H，d，J＝9Hz），11.42（1H，s），11.80（1H，bs），12.04（1H，bs）.
实施例17
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（3-噻吩基甲基）哌嗪
Figure 901087629_IMG37
按类似于实施例4的方法，由N-（3-噻吩基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，经用甲醇/乙醚结晶后，得到题目化合物（二盐酸盐），得量：3.35g（91%），m.p.不明确，在245-250℃分解。
元素分析，计算值：C23H25N5O3S.2HCl：C，52.68;H，5.19;N，13.36.实验值：C，52.83;H，5.53;N，13.47%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.98（2H，quintet，J＝6Hz），2.54（2H，m），2.70 to 3.10（2H，m），3.13（1H，t，J＝13Hz），3.23（3H，bs），3.59（1H，t，J＝13Hz），4.06（3H，t，J＝6Hz），4.30（2H，d，J＝4Hz），4.42（1H，d，J＝13Hz），7.19（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.39（2H，m），7.62（2H，m），7.77（2H，m），9.88（1H，bs），11.34（1H，s），11.95（1H，bs）.
实施例18
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔四氢-1H-吡喃-2-基）乙基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG38
按类似于实施例4的方法，由N-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）甲基〕哌嗪和4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（1g）反应，得到题目化合物（二盐酸盐水合物），得量：1.33g（73%），m.p.222-232℃。
元素分析，计算值：C24H31N5O4.2HCl.H2O：C，52.95;H，6.48;N，12.87;H2O，3.31.实验值：C，53.28;H，6.44;N，12.73：H2O，9.68%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.30 to 1.60（4H，m），1.98（2H，t，J＝6.5Hz），2.54（2H，m），2.80 to 3.30（5H，m），3.35 to 3.70（4H，m），3.83（2H，d，J＝10Hz），4.06（2H，t，J＝6Hz），3.95 to 4.05（1H，m），4.37（1H，m），6.57（1H，bs），7.18（1H，dd，J＝9Hz，J′＝2.5Hz），7.37（1H，d，J＝2.5Hz），7.61（1H，s），7.74（1H，d，J＝9Hz），11.10（1H，bs），11.27（1H，s）.
实施例19
1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-吡啶基）哌嗪
按类似于实施例4的方法，由1-（2-吡啶基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，得到了题目化合物的盐酸盐水合物，得量：3.38g（96%），m.p.195-200℃（分解）。
元素分析，计算值：C23H24N6O3.2HCl.H2O：C，52.78;H，5.40;N，16.06;H2O，3.44.实验值：C，52.49;H，5.96;N，15.45;H2O，2.65%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.99（2H，t，J＝6Hz），2.55（2H，t，J＝6Hz），3.50 to 3.95（4H，m），4.07（2H，t，J＝6Hz），6.95（1H，t，J＝6.5Hz），7.18（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.35（2H，m），7.64（1H，s），7.76（1H，d，J＝9Hz），8.00（2H，m），11.35（1H，s）.
实施例20
1-〔4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-（2-嘧啶基）哌嗪
Figure 901087629_IMG40
按类似于实施例4的方法，由N-（2-嘧啶基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：3.67g（100%），m.p.184-187℃。
元素分析，计算值：C22H23N7O3.2HCl.H2O：C，50，39;H，5.20;N，18.70;H2O，3.44.实验值：C，50.54;H，5.08;N，18.55;H2O，3.24%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 2.01（2H，t，J＝6Hz），2.38（s，），2.56（2H，t，J＝6Hz），3.58（4H，s），3.78（4H，2s），4.08（2H，t，J＝6Hz），6.78（1H，t，J＝5Hz），7.24（2H，d，J＝9Hz），7.43（1H，s），7.72（1H，s），7.84（1H，d，J＝9Hz），8.46（2H，d，J＝5Hz），8.96（2H，bs），11.51（1H，s）.
实施例21
1-（环戊基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基哌嗪
Figure 901087629_IMG41
按类似于实施例4的方法，由N-（环戊基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：3.0g（84%），m.p.244-250℃（分解）。
元素分析，计算值：C24H31N5O3.2HCl.0.8H2O：C，54.93;H，6.65;N，13.35;H2O，2.75.实验值：C，55.19;H，6.64;N，13.42;H2O，7.11%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.99（2H，t，J＝6.5Hz），2.22（1H，sextuplet，J＝7.5Hz），2.54（2H，m），2.70 to 3.10（4H，m），3.21（1H，t，J＝13Hz），3.43（2H，m），3.66（1H，t，J＝12Hz），3.95 to 4.05（1H，m），4.06（2H，t，J＝6Hz），4.39（1H，d，J＝13Hz），7.18（1H，dd，J＝6Hz，J′＝2.5Hz），7.37（1H，d，J＝2.5Hz），7.60（1H，s），7.74（1H，d，J＝9Hz），11.04（1H，bs），11.22（1H，s）.
实施例22
1-（环己基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG42
按类似于实施例4的方法，由N-（环己基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，经用甲醇/乙醚结晶后，得到题目化合物二盐酸盐水合物，得量：3.75g（100%），m.p.258-260℃（分解）。
元素分析，计算值：C25H33N5O3.2HCl.0.4 H2O：C，56.48;H，6.79;N，13.18;H2O，1.36.实验值：C，56.72;H，7.47;N，12.47;H2O，0.35%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 0.93（2H，q，J＝11Hz），1.15（3H，m），1.50 to 1.95（6H，m），2.01（2H，t，J＝6Hz），2.58（2H，m），2.90 to 3.20（4H，m），3.33（1H，t，J＝12Hz），3.44（2H，bs），3.77（1H，t，J＝12Hz），4.08（3H，t，J＝6Hz），4.39（1H，d，J＝12Hz），7.24（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.44（1H，dd，J＝2.5Hz），7.72（1H，s），7.84（1H，d，J＝9Hz），11.13（1H，bs），11.50（2H，bs）.
实施例23
1-（环己基甲基）-4-〔5-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧戊基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG43
按类似于实施例4的方法，由N-（环己基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕戊酸（2g）反应，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：3.15g（88%），m.p.不明确。
元素分析，计算值：C26H35N5O3.2HCl.0.8H2O：C，56.48;H，7.04;N，12.67;H2O，2.61.实验值：C，56.41;H，6.87;N，12.52;H2O，2.32%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 0.93（2H，m），1.00至1.40（4H，m），1.50至1.95（9H，m），2.44（2H，m），2.90（4H，m），3.24（1H，t，J＝12Hz），3.42（2H，d，J＝10Hz），3.69（1H，t，J＝13Hz），4.04（3H，m），4.35（1H，d，J＝13Hz），6.09（2H，bs），7.17（1H，d，J＝9Hz），7.38（1H，s），7.61（1H，s），7.75（1H，d，J＝9Hz），10.87（1H，bs），11.26（1H，s）.
实施例24
1-（环己基甲基）-4-〔6-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧己基〕哌嗪
按类似于实施例4的方法，由N-（环己基甲基）哌嗪与5-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕己酸（1.5g）反应，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：2.62g（100%），m.p.290-292℃（分解）。
元素分析，计算值：C27H37N5O3.0.7H2O：C，57.39;H，7.21;N，12.40;H2O，2.23.实验值：C，57.25;H，7.22;N，13.23，H2O，3.26%.
1H-NMR（DMSO-D6）δ 0.90（2H，q，J＝11Hz），0.97至1.30（3H，m），1.30至1.90（14H，m），3.37（2H，t，J＝7Hz），2.75至3.10（4H，m），3.24（1H，t，J＝12Hz），3.42（2H，m），3.69（1H，t，J＝12Hz），4.02（3H，t，J＝6Hz），4.34（1H，d，J＝14Hz），6.19（1H，bs），7.17（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.38（1H，d，J＝2.5Hz），7.63（1H，s），7.75（1H，d，J＝9Hz），10.92（1H，bs），11.30（1H，s）.
实施例25
1-环庚基-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG45
按类似于实施例4的方法，由N-（环庚基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（2g）反应，经用甲醇/乙醚结晶后，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：2.78g（76%），m.p.210-225℃。
元素分析，计算值：C25H33N5O32HCl 0.4 H2O：C，56.48;H，6.79;N，13.18;H2O，1.36.实验值：C，56.67;H，7.05;N，12.97;H2O，1.14%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.30 to 1.80（10H，m），2.00（3H，m），2.55（3H，m），2.80 to 3.40（5H，m），3.65（1H，t，J＝12Hz），4.04（3H，m），4.00（bs），4.47（1H，d，J＝12Hz），7.18（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.36（1H，d，J＝2.5Hz），7.58（1H，s），7.72（1H，d，J＝9Hz），11.10（1H，bs）.
实施例26
1-〔4-〔2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-1-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪
按类似于实施例4的方法，由N-苄基哌嗪与4-〔（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（1.5g）反应，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：2.2g（83%），m.p.不明确。
元素分析，计算值：C26H29N5O3.2HCl.0.5H2O：C，57.68;H，5.96;N，12.94;H2O，1.66.实验值：C，57.73;H，6.50;N，12.61;H2O，1.03%.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 1.98（2H，q，J＝6Hz），2.50（2H，m），2.80 to 3.40（5H，m），3.32（3H，s）.3.61（1H，t，J＝12Hz），4.06（3H，t，J＝7Hz），4.28（2H，d，J-4Hz），4.42（1H，d，J＝13Hz），7.18（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.29（1H，d，J＝2.5Hz），7.40（3H，m），7.60（2H，m），7.70（1H，s），7.79（1H，d，J＝9Hz），11.91（1H，bs）.
实施例27
1-（环己基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪
Figure 901087629_IMG47
按类似于实施例4的方法，由N-（环己基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸（0.4g）反应，得到题目化合物的二盐酸盐水合物，得量：0.71g（100%），m.p.不明确。
元素分析，计算值：C26H35N5O3.2HCl.0.7H2O：C，56.67;H，7.03;N，12.71;H2O，2.29.实验值：C，57.23;H，7.14;N，12.01;H2O，2.52.
1H-NMR（DMSO-d6）δ 0.94（2H，q，J＝11Hz），1.15（3H，m），1.55至1.90（6H，m），2.00（2H，t，J＝6.5Hz），2.56（2H，m），2.80至3.05（4H，m），3.19（1H，t，J＝11.5Hz），3.33（3H，s），3.44（2H，m），3.63（1H，t，J＝11.5Hz），3.80（bs），3.90 to 4.15（4H，t，J＝6Hz），4.38（1H，d，J＝13Hz），7.17（1H，dd，J＝9Hz，J1＝2.5Hz），7.30（1H，d，J＝2.5Hz），7.66（1H，s），7.71（1H，d，J＝9Hz），10.42（1H，bs）.

Claims (31)

1、制备式Ⅰ化合物及其药学上可接受盐的方法，式Ⅰ为：
式中n是3至5；
R1是1至4个碳原子的烷基；
R2是氢；
R3是1-哌啶基乙基，1-苄基哌啶-4-基，4-(1-哌啶基)哌啶，(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基，其中烷基含1至4个碳原子，3-喹宁环基；
R2和R3与它相连的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含1至7个碳原子的烷基，3至7个碳原子的烷氧乙基，吡啶基，嘧啶基，四氢吡喃基甲基，噻吩基甲基，环烷基-(CH2)m，式中m是0或1，环烷基是5至7个碳原子(当环烷基是7个碳原子时m是0)，苄基，4-氟苄基，3-三氟甲基苄基，4-烷氧基苄基，其中烷氧基含1至4个碳原子；
该方法包括
(a)将式Ⅱ的羧酸与式Ⅲ的胺偶合，式Ⅱ为
Figure 901087629_IMG3
式中R1是低级烷基，n是3至5；式Ⅲ为
式中R2是氢；
R3是1-哌啶基乙基，1-苄基哌啶-4-基，4-(1-哌啶基)哌啶，(1-烷基-2-吡咯烷基)烷基，其中烷基含1至4个碳原子，3-喹宁环基；
R2和R3与它们相连的氮原子共同形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是含1至7个碳原子的烷基，含3至7个碳原子的烷氧乙基，吡啶基，嘧啶基，四氢吡喃甲基，噻吩基甲基，环烷基-(CH2)m，其中除环烷基含7个碳原子时m为0外，m是0或1，环烷基含5至7个碳原子，苄基，4-氟苄基，3-三氟甲基苄基，4-烷氧基苄基，其中烷氧基是1至4个碳原子；
(b)必要时，将式Ⅰ化合物的游离碱转变成药学上可接受的盐。
2、权利要求1的方法制备式Ⅰ化合物，其中R1是氢。
3、权利要求1的方法制备式Ⅰ化合物，其中R1是氢，R2和R3同与它们相连的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基。
4、权利要求1的方法制备式Ⅰ化合物，其中R1是氢，R2和R3同与它们相连的氮原子一起形成4-R4-哌嗪-1-基，其中R4是环烷基-（CH2）m，除环烷基含7个碳原子时m是0外，m是0或1，环烷基含5至7个碳原子。
5、按权利要求1的方法，将1-（2-氨基乙基）哌啶与4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧基）丁酸甲酯偶合，制备4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧基〕-N-〔2-（1-哌啶基）乙基〕丁酰胺。
6、按照权利要求1的方法，将2-（1-乙基-2-吡咯烷基）乙胺和4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧基〕丁酸甲酯偶合，制备4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧基〕-N-〔2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙基〕丁酰胺。
7、按照权利要求1的方法，将2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙胺和4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧基〕丁酸甲酯偶合，制备4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕-喹啉-7-基）氧基〕-N-〔2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙基〕丁酰胺。
8、按照权利要求1的方法，将4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸与4-氨基-1-苄基哌啶偶合，制备4-（2，3-二氢-1-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-N-〔1-（苯基甲基）-4-哌啶基）丁酰胺。
9、按照权利要求1的方法，将4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸和3-氨基喹宁二盐酸盐偶合，制备N-（1-氮杂双环〔2.2.2〕辛-3-基）-4-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酰胺。
10、按照权利要求1的方法，将4-（1-哌啶基）哌啶与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（1-哌啶基）哌啶。
11、按照权利要求1的方法，将N-甲基哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-甲基哌嗪。
12、按照权利要求1的方法，将N-（2-甲基丙基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-甲基丙基）哌嗪。
13、按照权利要求1的方法，将N-（2-甲氧基乙基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-甲氧基乙基）哌嗪。
14、按照权利要求1的方法，将N-苄基哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪。
15、按照权利要求1的方法，将N-苄基哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕戊酸偶合，制备1-〔5-〔2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基〕氧〕-1-氧戊基〕-4-苯基甲基哌嗪。
16、按照权利要求1的方法，将N-（4-氟苄基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔（4-氟苯基）甲基〕哌嗪。
17、按照权利要求1的方法，将N-〔3-（三氟甲基）苄基〕哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔〔3-（三氟苯基）甲基〕哌嗪。
18、按照权利要求1的方法，将N-（4-甲氧基）苄基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（4-甲氧基苯基）甲基〕哌嗪。
19、按照权利要求1的方法，将N-（2-噻吩基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-噻吩基甲基）哌嗪。
20、按照权利要求1的方法，将N-（3-噻吩基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（3-噻吩基甲基）哌嗪。
21、按权利要求1的方法，将N-〔（四氢-2H-吡喃-2-基）甲基〕哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔四氢-1H-吡喃-2-基）乙基〕哌嗪。
22、按照权利要求1的方法，将1-（2-吡啶基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-（2-吡啶基）哌嗪。
23、按照权利要求1的方法，将N-（2-嘧啶基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-（2-嘧啶基）哌嗪。
24、按照权利要求1的方法，将N-（环戊基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-（环戊基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪。
25、按照权利要求1的方法，将N-（环己基甲基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-（环己基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪。
26、按照权利要求1的方法，将N-（环己基甲基）哌嗪与5-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕戊酸偶合，制备1-（环己基甲基）-4-〔5-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧戊基〕哌嗪。
27、按照权利要求1的方法，将N-（环庚基）哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-环庚基-4-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪。
28、按照权利要求1的方法，将N-〔（2-乙基）丁基〕哌嗪与4-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕-4-〔（2-乙基）丁基〕哌嗪。
29、按照权利要求1的方法，将N-（环己基甲基）哌嗪与6-〔（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕己酸偶合，制备1-（环己基甲基）-4-〔6-（2，3-二氢-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧己基〕哌嗪。
30、按照权利要求1的方法，将N-苄基哌嗪与4-〔（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-〔4-（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-1-基）氧〕-1-氧丁基〕-4-苯基甲基哌嗪。
31、按照权利要求1的方法，将N-（环己基甲基）哌嗪和4-〔（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基）氧〕丁酸偶合，制备1-（环己基甲基）-4-〔4-（2，3-二氢-1-甲基-2-氧-1H-咪唑并〔4，5-b〕喹啉-7-基氧）-1-氧丁基〕哌嗪。
CN90108762A 1989-11-01 1990-10-31 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法 Expired - Fee Related CN1025999C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/430,228 US4943573A (en) 1989-11-01 1989-11-01 Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
US430,228 1989-11-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1051359A true CN1051359A (zh) 1991-05-15
CN1025999C CN1025999C (zh) 1994-09-28

Family

ID=23706624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90108762A Expired - Fee Related CN1025999C (zh) 1989-11-01 1990-10-31 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4943573A (zh)
EP (1) EP0426180A3 (zh)
JP (1) JPH03169880A (zh)
KR (1) KR910009705A (zh)
CN (1) CN1025999C (zh)
AU (1) AU639033B2 (zh)
CA (1) CA2027935A1 (zh)
EG (1) EG19372A (zh)
FI (1) FI92697C (zh)
HU (1) HU209305B (zh)
IE (1) IE61579B1 (zh)
IL (1) IL96167A (zh)
MY (1) MY105308A (zh)
NO (1) NO175531C (zh)
NZ (1) NZ235868A (zh)
OA (1) OA09323A (zh)
PT (1) PT95765A (zh)
RU (1) RU2041210C1 (zh)
YU (1) YU205590A (zh)
ZA (1) ZA908725B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024149378A1 (zh) * 2023-01-13 2024-07-18 上海超阳药业有限公司 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
PH31245A (en) * 1991-10-30 1998-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives.
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
US5552267A (en) * 1992-04-03 1996-09-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Solution for prolonged organ preservation
TW593317B (en) * 1993-06-21 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives
US5672622A (en) * 1994-04-21 1997-09-30 Berlex Laboratories, Inc. Treatment of multiple sclerosis
US6060501A (en) * 1994-06-02 2000-05-09 Schering Aktiengesellschaft Combined treatment of multiple sclerosis
WO1996005202A1 (fr) * 1994-08-17 1996-02-22 Nippon Hypox Laboratories Inc. Derive de l'imidazoquinoleine
US5798767A (en) * 1996-03-15 1998-08-25 Rendition, Inc. Method and apparatus for performing color space conversion using blend logic
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
US20030186963A1 (en) * 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US8227603B2 (en) * 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US8299248B2 (en) * 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
EP2995619B1 (en) * 2006-08-02 2019-09-25 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities comprising imidazopyrimidines, compositions and methods
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0808968D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808967D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substitute quinazolines
GB0808952D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808947D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9580471B2 (en) 2011-03-01 2017-02-28 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Process of preparing guanylate cyclase C agonists
BR112014000742A2 (pt) 2011-07-13 2016-08-23 Andrew A Wolff terapia de combinação de als
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
US4490371A (en) * 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
HU193409B (en) * 1984-02-15 1987-10-28 Syntex Inc Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides
US4668686A (en) * 1985-04-25 1987-05-26 Bristol-Myers Company Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024149378A1 (zh) * 2023-01-13 2024-07-18 上海超阳药业有限公司 喹啉酮化合物和萘啶酮化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU6567990A (en) 1991-05-23
HU209305B (en) 1994-04-28
HUT56102A (en) 1991-07-29
EG19372A (en) 1994-12-30
IE903923A1 (en) 1991-05-08
IL96167A (en) 1994-11-11
NO904689D0 (no) 1990-10-30
FI905326A0 (fi) 1990-10-29
HU906977D0 (en) 1991-05-28
PT95765A (pt) 1991-09-13
CA2027935A1 (en) 1991-05-02
MY105308A (en) 1994-09-30
YU205590A (sh) 1992-09-07
IL96167A0 (en) 1991-07-18
EP0426180A2 (en) 1991-05-08
US4943573A (en) 1990-07-24
KR910009705A (ko) 1991-06-28
AU639033B2 (en) 1993-07-15
CN1025999C (zh) 1994-09-28
NO904689L (no) 1991-05-02
FI92697C (fi) 1994-12-27
NO175531B (no) 1994-07-18
NO175531C (no) 1994-10-26
ZA908725B (en) 1991-07-31
NZ235868A (en) 1993-12-23
JPH03169880A (ja) 1991-07-23
EP0426180A3 (en) 1992-01-08
IE61579B1 (en) 1994-11-16
OA09323A (en) 1992-09-15
RU2041210C1 (ru) 1995-08-09
FI92697B (fi) 1994-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1025999C (zh) 咪唑并[4，5-b]喹啉氧烷酰胺的制备方法
CN1146543C (zh) 凝血酶抑制剂
CN1096461C (zh) 嘌呤衍生物和其作为抗凝剂的用途
CN1253449C (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1090188C (zh) 新的苯并萘啶类化合物
CN100337626C (zh) 酰化的、杂芳基－稠合的环烯基胺和它们作为药物的用途
CN1172672C (zh) α-酮酰胺多元催化蛋白酶抑制剂
CN1832742A (zh) 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
CN1471523A (zh) 咪唑类棉子糖激酶抑制剂
CN1305464A (zh) 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法
CN1524080A (zh) 作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物
CN1141043A (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1434827A (zh) 新的哌啶和哌嗪衍生物
CN1044811A (zh) 杂环化合物
CN87102873A (zh) 苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法
CN1336919A (zh) 具有pde－iv抑制活性的苯基菲啶类化合物
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1478081A (zh) 取代的2-苯胺基苯并咪唑及其作为nhe抑制剂的用途
CN1224624C (zh) 1,8－二氮杂萘－2(1h)－酮衍生物
CN1756740A (zh) 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
CN1780836A (zh) 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
CN1314345A (zh) 新的哌啶－4－磺酰胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1023010C (zh) 4-杂五环-4-[n-(苯基)酰氨基]哌啶衍生物的制备方法
CN1283252C (zh) 用于减少缺血性损伤的取代的4－苯基－4－(1h－咪唑－2－基)－哌啶衍生物
CN1082029A (zh) 联苯甲基取代的吡啶酮

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee