CN1283252C - 用于减少缺血性损伤的取代的4－苯基－4－(1h－咪唑－2－基)－哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于减少对器官尤其是心脏及脑的缺血性损伤的药剂、含该药剂的药物组合物及该药剂用于治疗心脏及脑的缺血性疾病的用途，该药剂含式(I)4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物，其可药用酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。具体地说，申请要求保护式(I)化合物，其中A＝B是C＝O或SO2，X是共价键，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢或Ar；或A＝B及R1一起形成苯并唑基；P是0，R3是任意地被羟基、烷基、或烷氧基羰基取代的苄基且R4及R5各是氢。关于在哺乳动物降低对器官尤其是心脏和/或脑的缺血怀损伤，该药剂具有其他重要的临床用途，可通过引发心脏保护效应而预防冠状动脉疾病及治疗与预防中风。

Description

用于减少缺血性损伤的取代的 4-苯基-4-(1H-咪唑-2-基)-哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及用于减少器官缺血性损伤的4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物，以及含该哌啶衍生物的药物组合物及该哌啶衍生物用于预防及治疗器官缺血性损伤的用途，尤其是减少心脏及脑缺血性损伤。
背景技术
在本申请案的架构中，缺血是定义为减少或损失血液流动至组织，及其中相关的减少或损失氧气供应至组织。
在本申请案的架构中，缺血性损伤是定义为与缺血事件相关的负面效应，例如缺血性坏死或梗塞。在此细胞变性及细胞死亡下的代谢事件包括：通过ATP消耗的能量衰竭、细胞酸中毒、谷氨酸盐释放、钙离子汇集、膜磷脂体变质的刺激及随后的自由态脂肪酸聚集，及自由基产生。
人们对可提供保护防止缺血及其相关副作用的化合物的需求增加。
最近发现部份高度专一性的δ-2类鸦片受体激动剂，通过类似于发生在缺血前情形(IPC)的方法，可以提供心肌延长的药理引发性缺血保护(Govindaswami et al.，in Proceedings of the 11th InternationalHibernation Symposium 2000，pp.377-384，Springer-Verlag，Berlin，Germany)。缺血前情形描述心脏的短时间缺血前情形使得随后的缺血造成较少损伤的现象。随后，此导致较小的心肌梗塞及较少的心律不齐，其机制被认为是基于改良线粒体ATP-敏性K-通道(mitoKATP)的功能(打开)。一种已知的δ-2激动剂是DADLE(D-Ala2-D-Leu5-脑啡肽)其经显示在器官上引发相同于缺血前情形的效应，因此，缺血前情形及化学化合物的作用模式必须视为一个起端以活化更基本或保护的细胞模式。由于δ-类鸦片受体发现在大部分组织中，包括心脏及脑组织，所以可以预期显现缺血保护例如心脏组织的此化合物，同样可保护脑组织以及例如肺、肾或肝脏组织。
目前，缺血在两个主要医疗方面扮演重要角色：心脏缺血及脑缺血或中风。
心脏缺血
心脏手术一直与控制性负荷一或多次缺血及再灌流发作相关。在传统心脏手术中，心脏停止并用心脏麻痹溶液冷却以降低心肌氧气消耗，使得心脏可以有较长时间的缺血而不会有太大的损伤。但是，这需要经由外体循环系统维持血液循环，其有数个重大的缺点：其引发明显的发炎性身体反应、其造成微栓塞且其完全干扰血液的凝结及纤维蛋白分解系统。再者，在外体循环的手术期间，微栓塞及非搏动循环与重要器官例如脑、肾及小肠的亚最适度的灌流相关，此导致例如增加厌氧代谢(在手术后期间增加乳酸盐)、受损的肾功能及精神错乱。
由于局部(机械)安定剂的发展，过去数年为了避免上述缺点，冠状动脉手术都是没有借助外体循环进行。其缺点是心脏保持正常体温且必须进行机械功同时强迫区域缺血。目前，世界上超过30％的冠状手术是没有使用外体循环进行。对于此申请案，心脏保护剂特别有用，此种药剂必须能够使用基底细胞机制而显现对心肌组织的保护作用，因而延长强迫的缺血时间。
此外，本申请案在供体心脏保存有潜在的领域，此点在目前仍是一个问题，因为可接受的缺血时间仍然限制在4至6小时，而且心脏手术需要复杂的重建。除了目前使用的心脏麻痹停止之外，心脏保护剂有利于长时间内手术性心脏缺血。
通常，本申请案在缺血-再灌流序列强迫于任何器官的全部手术及经皮介入的方法中有潜在的领域，例如移植手术、动脉瘤手术、阻塞性血管疾病的血管手术及经皮介入于狭窄冠状动脉、劲动脉及末梢动脉。
具体地说，本申请案对于在任何原因进行麻醉前的病人有潜在的领域，其中适用减少血液供应至器官的情形，例如在安定及不安定的心绞痛，或由麻醉的血液动力学效应造成的情形，例如丧失血压，以及心脏病发作后第一个小时期间在最后形成血块前的病人。
脑缺血
脑更甚于身体的任何其他器官，其生存及正常功能决定于相当稳定供应的带氧血液，虽然只占2％体重，脑接收15％心脏输出的血液且消耗20％身体使用的氧气。此外，需要固定供应的血液以提供葡萄糖至脑，脑使用的主要能量作用物是产生高能量磷酸盐例如ATP(见例如WO96/27380(Interneuron Pharmaceuticals，Inc.))。
在本申请案的架构中，脑缺血定义是动脉至脑的血液流动中断或减少，通常是因为血块(血栓)或其他物质(栓塞物)阻塞动脉，导致缺血性中风。根据本文定义，缺血性中风是由多种病因造成的微候群，例如动脉粥样硬化性脑血管疾病例如血流灌注过少及动脉生成性栓塞、穿透性动脉疾病、心脏性栓塞例如但不限于心房纤维性颤动、瓣膜疾病及心室血栓、隐原性中风、及其他更常见的原因例如凝血酶状态、解剖、动脉炎、偏头痛或血管痉挛及药物滥用(见例如CardiovascularThrombosis：Thrombocardiology and Thromboneurology，edited byM.Verstraete，V.Fuster and E.J.Topol，Second Edition，Lippincot-Raven Publishers，Philadelphia，1998)。
在美国，中风是第三种死亡原因，且每年发生约500,000个新案例。由于中风在亚洲的发生率特别高，中风是世界上死亡的首要原因。缺血性中风是最常见形式的中风，且与约85％的全部中风相关。
本申请案在部分情形的中风预防中有潜在的领域，例如存在缺血事件的风险的手术过程、在中风的情形中减低缺血性损伤、降低脑缺血后脑梗塞的程度及治疗缺血性中风，尤其是急性治疗缺血事件后的中风。
先前技艺背景
WO 99/04795(Toray Industries Inc.)揭示具有δ-类鸦片受体激动剂的药理现象的某种四环吡啶及吡嗪衍生物及其用于降低器官缺血性损伤的用途，其中揭示的化合物与本发明化合物没有结构相关性。
WO 00/37470(Janssen Pharmaceutica N.V.)揭示多种4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物，但是没有形成本发明之一部分且作为中间体用于合成抗组胺的化合物。
发明内容
在本申请案中，基于取代4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物，揭示一种新颖的化合物，其在哺乳动物中对于降低器官的缺血性损伤有重要的临床用途，尤其是心脏及脑组织，特别是在哺乳动物中通过引发心脏保护效应而用于预防并发症及随后造成的冠状动脉疾病。
本发明的主题是一种在哺乳动物中用于减低器官的缺血性损伤的药剂，其含作为有效成份的通式(I)取代4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-
哌啶衍生物
Figure C0282029600081
其可药用酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中：
A＝B是二价π-键基；
X是共价键、-CH2-或CH2CH2-；
R1是氢、烷氧基、烷羰氧基、Ar-氧基、Het-氧基、Ar-羰氧基、Het-羰氧基、Ar-烷氧基、Het-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、Het、硫基、烷硫基、Ar-硫基、Het-硫基或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、Ar-羰基、Het-羰基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R1一起形成任意取代的半-芳族或芳族碳环或杂环基Het2或Het3；
R2是羟基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯基羰氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二烷氨基羰基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基或烷硫基；
R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、Ar-羰基、Het、Het-烷基、Het-烯基或Het-羰基；
R4、R5各自独立地是氢、烷基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、卤基或羟基烷基；
P是等于0、1、2或3的整数。
在本申请案的组织中，烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或是含3至7个碳原子的环状饱和烃基(环烷基)；或是与含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基相连的含3至7个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任意地被氨基、硝基、硫基、羟基、氧基、氰基、甲酰基或羧基取代。优选地，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、环己基甲基及环己基乙基。
在本申请案的组织中，烯基是含有一个或多个双键的上述定义的烷基。优选地，烯基是乙烯基及丙烯基。
在本申请案的组织中，Ar是选自包括苯基及萘基的碳环，各自任意地被一或多个取代基取代，各个取代基是独立地选自烃基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯羰氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、卤甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单或二烷氨基羰基、苯基烷基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基、烷硫基或SO2-CH3。优选地，Ar是萘基或苯基，各自任意地被羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三卤甲氧基、卤基、甲基、三氟甲基、氯甲酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二乙氨基羰基、苯基、硝基、甲硫基、三氟甲氧基或SO2-C1-3烷基。
在本申请案的组织中，卤基是选自氟、氯、溴及碘的取代基；多卤烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和的烃基或含3至7个碳原子的环状饱和烃基，其中一或多个碳原子被一或多个卤素原子取代。优选地，卤基是溴、氟或氯，且优选地，多卤烷基是三氟甲基。
在本申请案的组织中，Het是选自Het1、Het2及Het3的杂环基。Het1是选自吡咯烷基、二
Figure C0282029600091
茂基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基及四氢呋喃基的脂族单环杂环基。Het2是选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基及吡唑啉基的半芳族单环杂环基。Het3是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基的芳族单环杂环基；或选自喹啉基、喹
Figure C0282029600094
啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并
Figure C0282029600095
唑基、苯并异
Figure C0282029600096
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的芳族二环杂环基；各个单环及二环杂环基可以在碳和/或杂原子上任意地被卤基、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基或吡啶基取代。
有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是选自C＝O、C＝N-R6(其中R6是氢或氰基)、C＝S、S＝O、SO2及C＝CR7R8(其中R7及R8各自独立地是氢、硝基或烷基)。
其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中R1是选自烷氧基、Ar-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、哌嗪基、吡咯基、噻唑基、吡咯烷基及NR9R10(其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar基、Ar-烷基、吡啶基或烷氧基羰基烷基)。
其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中A＝B及R1一起形成选自Het2及Het3。更优选地，A＝B及R1一起形成选自苯并 唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基及嘧啶基。
再其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中X是共价键或-CH2-基。优选地，X是共价键。
再其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中R2是烷氧基或卤基。
再其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中R3是选自苯基烷基及萘基，各自独立地被至少一个选自卤基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基及二烷氨基羰基的取代基取代。
当R3是烷基，则优选烷基是环己基甲基。
又其他有价值的化合物是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐类、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是C＝O或SO2，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10(其中R9及R10各自独立地是氢或Ar)；或A＝B及R1一起形成苯并 唑基；P是0，R3是任意地被羟基、烷基或烷氧基羰基取代的苄基且R4及R5各自是氢。
更具体地说，下列化合物是最佳的化合物：
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-异丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-(甲氧基乙酰基)-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
4-[[2-(1-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
4-[[2-[1-(2-苯并
Figure C0282029600111
唑基)-4-苯基-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；及
N，4-二苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶磺酰胺。
可药用酸加成盐定义为包括式(I)化合物可以形成的医疗活性无毒的酸加成盐形式。该酸加成盐可以得自将碱形式式(I)化合物用适当的酸处理，例如无机酸例如氢卤酸，尤其是氢氯酸、氢溴酸，硫酸、硝酸及磷酸；有机酸例如醋酸、羟基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸及巴莫酸。
含酸性质子的式(I)化合物通过利用适当的有机及无机碱处理也可转化成其医疗活性无毒的碱加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁及钙盐，与有机碱例如乙二苄胺、N-甲基-D-还原葡糖胺形成的盐、海巴胺(hybramine)盐及与氨基酸例如精氨酸及赖氨酸形成的盐。
相反地，该酸或碱加成盐形式可用适当的碱或酸处理而转化成游离形式。
在本申请案组织中使用的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐类可以形成的溶剂化物。此溶剂化物是例如化水合物及醇化物。
术语“立体化学异构体形式”在本文中使用时，是指式(I)化合物可以具有的全部可能的异构体形式。除非另外提到或指出，化合物的化学名称代表全部可能的立体化学异构体形式的混合物，该混合物含基本分子结构的全部非对映异构体及对映异构体。更确定地说，立体中心可以有R-或S-构型，在二价环状(部份)饱和基上的取代基可以有顺-或反-构型。式(I)化合物的立体化学异构体形式明显地包括在本发明范围之内。
根据CAS-命名惯例，当已知绝对构型的两个立体中心存在于分子时，R或S描述是指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序原则)至最小编号的手性中心、参考中心。第二个立体中心的构型是使用相对描述[R*，R*]或[R*，S*]，其中R*是永远特定作为参考中心且[R*，R*]表示相同手性的中心且[R*，S*]表示不同手性的中心。例如，如果分子中最小编号的手性中心具有S构型且第二个中心是R，立体描述将特定为S-[R*，S*]。如果使用“α”用“β”时，具有最少环数的环系统中不对称碳原子上最高顺序的取代基的位置，是任意永远在环系统决定的平面的“α”位置。相对于参考原子上最高顺序的取代基的位置环系统中其他不对称碳原子上最高顺序的取代基的位置，如果其是在环系统决定的平面的相同侧则命名为“α”，如果其是在环系统决定的平面的另一侧则命名为“β”。
我们注意到在哌啶基部份的4-位置的被取代的碳原子不是手性原子，因此，被手性取代基R1、R2、R3、R4或R5，式(I)化合物在其结构中只能有至少一个立体中心。
式(I)化合物的互变异构体形式是指包括其中例如烯醇基是转化成酮基(酮基-烯醇基互变异构)的式I化合物。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括这类式(I)化合物，其中一或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物，特别是这类N-氧化物，其中哌啶基部份和/或咪唑基部份的氮被氧化。
根据下述方法制备的式(I)化合物可以合成为对映体的外消旋混合物形式，其可根据此项技术中已知的解离方法将其彼此分离。式(I)外消旋化合物通过与合适的手性酸反应后可转化成对应的非对映异构性盐形式。随后将该非对映异构性盐形式分离，例如通过选择性或逐步结晶并用碱从其中释出对映异构物。分离对映异构性形式的式(I)化合物的替代方法涉及使用手性静相的液体层析法。该纯的立体化学异构体形式也可衍生自对应的纯立体化学异构体形式的适当起始物质，条件是该反应是立体专一性进行。优选地，如果需要特定的立体异构体，该化合物将通过立体专一性制备方法合成。这些方法适宜使用对映异构性纯的起始物质。
本发明也包括本发明药理活性化合物的衍生化合物(通常称为“前药”)，其在活体内分解而得到本发明化合物。前药在靶向受体中的功效通常(但不全是)低于原先分解的化合物。当所需化合物的化学或物理性质使其用药困难或无效时，前药特别有用。例如，所需化合物可能只有不良的溶解性，其可能不良地输送通过粘膜上皮，或其可能有无需的短暂血浆半衰期。对于前药的其他讨论可参见Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。
本发明药理活性化合物的前药形式通常是式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐：其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式，它们含有可酯化或酰胺化酸基。包括在此酯化酸基的是式-COORX基，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团之一：
酰胺化包括式-CONRyRz基，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
含胺基的本发明化合物可以用酮或醛例如甲醛衍生化而形成Mannich碱，此碱在水溶液中可以在第一级动力学下水解。
较佳的器官是心脏、脑、肝脏、肺或肾，且哺乳动物是人类。
更确定地说，本发明的优选实施方案涉及一种用于减少哺乳动物心脏缺血性损伤的药剂，其含作为活性成份的式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式。较佳的哺乳动物是人类。
与心脏缺血性损伤相关的情形是例如冠状动脉缺血征候群、心绞痛、不稳定的心绞痛、心肌梗塞后的心绞痛、心肌梗塞、急性心肌梗塞、传统心肺分流(CPB)手术及隔离分流(off-bypass)心脏手术的心脏保护、患有已知或有冠状动脉疾病(CAD)风险的病人的非心脏手术及PTCA后的冠状动脉再狭窄。在本申请案的架构中，缺血性损伤必须解读为心脏任何部位的任何损伤，包括冠状动脉，且包括由于例如缺少氧气的直接细胞损伤及间接损伤。
更确定地说，本发明的优选实施方案涉及一种用于减少哺乳动物脑缺血性损伤的药剂，其含作为活性成份的式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式。较佳的哺乳动物是人类。
与中风相关的情形是例如动脉粥样硬化性脑血管疾病，例如血流灌注过少及动脉生成性栓塞；穿透性动脉疾病；心脏性栓塞，例如但不限于心房纤维性颤动、瓣膜疾病及心室血栓；隐原性中风；以及其他更常见的原因，例如凝血酶状态、解剖、动脉炎、偏头痛或血管痉挛及药物滥用。缺血性损伤是解读为脑任何部位的任何损伤，包括由于例如缺少氧气的直接细胞损伤及间接损伤例如颅内压力增加。
更确定地说，本发明优选的实施方案涉及一种用于在哺乳动物中引发心脏保护效应的药剂，其含作为活性成份的式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式及其N-氧化物形式。心脏保护效应是指与没有保护的心脏组织比较，心脏组织对于缺血更佳受到保护的效应。
在另一实施方案中，器官是肺、肝脏或肾脏。
本发明也涉及一种用于减少哺乳动物器官缺血性损伤的药物组合物，其含用可药用载剂及作为活性成份的治疗有效式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。
较佳的器官是心脏、脑、肝脏、肺或肾，且哺乳动物是人类。
更确定地说，本发明的优选实施方案涉及一种用于减少哺乳动物心脏缺血性损伤的药物组合物，其含有可药用载剂及作为活性成份的治疗有效量式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。较佳的哺乳动物是人类。
更确定地说，本发明的优选实施方案涉及一种用于减少哺乳动物脑缺血性损伤的药物组合物，其含有可药用载剂及作为活性成份的治疗有效量式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。较佳的哺乳动物是人类。
本发明另一优选实施方案涉及一种用于在哺乳动物中引发心脏保护效应的药物组合物，其含有可药用载剂及作为活性成份的治疗有效量式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药。较佳的哺乳动物是人类。
本发明另一优选实施方案涉及一种心脏麻痹溶液形式的药物组合物，其含有效量式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式、其前药及合适的载剂。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可以同时或依序与抗血栓药剂和/或血管生成性成长因子结合用药。抗血栓药剂可以选择已知可达成此效应的任何药剂，例如但不限于糖蛋白IIb/Ixia拮抗剂、血栓抑制剂、因子Xa抑制剂、组织因子通道抑制剂、血栓受体拮抗剂或低分子量肝素。血管生成性成长因子可以选择血管内皮生长因子(VEGF)，例如公开在GB-2332373A(Merck & Co，Inc.)中，其内容引入本申请案作为参考，或例如公开在WO 98/07832(Ludwing Institute for Cancerresearch)或WO 98/49300(Collateral Therapeutics)中。上述实施方案提供了在患有该征候群风险的病人中减低急性冠状动脉缺血征候群风险的优点。有风险的病人包括患有初期冠状动脉缺血性征候群症状者及比没有患有此征候群的人更容易经历进一步血栓及缺血性组织损伤者，特别的病人是面对患有冠状动脉梗塞且在发生梗塞后6小时内且形成最后血块前用药上述实施方案的药物组合物。上述实施方案于是提供了病人减低进一步血块形成且同时减少组织损伤并强化组织修补。也面对的病人是对于末梢动脉阻塞的血栓治疗或一般对于通过释出血栓造成的血栓形成及颅内血管阻塞的治疗。
本发明因此也涉及用于治疗经历缺血性事件的哺乳动物的药物组合物，其含有效量的本发明化合物及至少一种第二种医疗药剂，包括抗血栓药剂和/或血管生成性成长因子，或其各自的可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药及合适的载剂，以及涉及本发明化合物在制备用于减低心脏缺血性损伤的药剂中的用途，其含有本发明化合物及至少一种第二种医疗药剂，包括抗血栓药剂和/或血管生成性成长因子。
具体地说，式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药及其组合物也具有用于供体器官保存的高度潜力。
本发明在哺乳动物中用于减少缺血性损伤的药剂可以自身用药，但是其可以调制成不同的药物形式供用药目的。可以列举的合适组合物是通常用于全身性用药药剂的全部组合物。在制备本发明的药物组合物时，将作为活性成份的有效量特定化合物及任意的加成盐形式与可药用载剂密切混合，根据所要用药的制剂形式，该载剂可以有多种不同的形式。这些药物组合物适宜地是单元给药形式，尤其是用于非肠道注射或输注用药。例如在制备组成物时，可以使用任何常用的医药媒体。对于非肠道组合物，载剂通常包括无菌水，至少是大部分，虽然可以包括其他成份，例如帮助溶解度的成分。例如，可以制备注射溶液，其中载剂含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物；也可制备注射悬浮液，其中可以使用液体载剂、悬浮剂等；也包括固体形式的制剂，其是在使用前不久转化成液体形式的制剂。
根据给药模式，药物组合物优选含0.05至99重量％，更优选0.1至70重量％的活性成份，及含1至99.95重量％，更优选30至99.9重量％的可药用载剂，全部百分比都是以总组合物为基准。
给药量可根据下述因素，例如症状、年龄、体重及用药方法而适当地选择，但是在非肠道用药，例如注射至成人的情形下，每天可以用药0.01毫克至1.0克本发明化合物，可以一次或分次用药。在口服用药至成人的情形下，每天可以用药0.1毫克至3克本发明化合物，可以一次或分次用药。
该药物组合物可以另外含本技术领域中已知的多种其他成份，例如安定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂或防腐剂。
优选地，该药物组合物可静脉内用药，例如经由灌输(连续静脉用药)或大丸剂用药。
另外，本发明也涉及式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述制造用于在哺乳动物中减低器官缺血性损伤用途的药剂的药物组合物。
较佳的器官是心脏、脑、肝脏、肺或肾，且哺乳动物是人类。
更具体地说，本发明的优选实施方案涉及式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述制造用于在哺乳动物较宜是人类中减低心脏缺血性损伤用途的药剂的药物组合物。
更具体地说，本发明的优选实施方案涉及式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述制造用于在哺乳动物较宜是人类中减低脑缺血性损伤用途的药剂的药物组合物。
更具体地说，本发明的优选实施方案涉及式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述制造用于在哺乳动物较宜是人类中引发心脏保护效应用途的药剂的药物组合物。
而且，本发明也包括式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述制造用于治疗经历缺血事件的哺乳动物用途的药剂的药物组合物，其包括服用有效量本发明化合物及至少一种第二种药剂，包括抗血栓药剂和/或血管生成性成长因子，或其各自的可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药及合适的载剂。
本发明也涉及一种在哺乳动物尤其是人类中用于减低器官尤其是心脏及/或脑缺血性损伤的方法，或在哺乳动物用于引发心脏保护效应的方法，其步骤包括将治疗有效量的式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述药物组合物用药至需要此治疗的该哺乳动物。
另外，本发明也涉及式(I)化合物、其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式、其N-氧化物形式及其前药以及其任何上述制造用于在哺乳动物中预防及/或治疗心脏或脑缺血事件用途的药剂的药物组合物。
本发明化合物通常可通过一系列的步骤制备，各步骤为从事此项技术者已知。具体地说，式(I-a)化合物可根据反应流程(I)，由式(II)中间物的反应制备。此反应是在合适的反应溶剂，例如甲苯中，在合适的碱，例如三乙胺存在下进行。在反应流程(I)中，全部的变数如同式(I)定义且W1及和其连接的部分是等于R1；W1实例是烷基、Ar或Het，W1OC(＝O)C1实例是氯甲酸盐。
反应流程1
式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-g)化合物也可根据反应流程(2)所示的任何反应，通过式(III)中间物的反应制备。在该反应中，全部的变数如同式(I)定义且W1及与其连接的部分等于R1；
W1实例是烷基、Ar或Het。
反应(a)是在合适的溶剂例如二氯乙烷中并使用BOC2O进行。反应方便地在回流下进行数小时。
反应(b)是在合适的溶剂例如THF中进行。反应方便地在室温下选行1至数小时。
反应(c)是在合适的溶剂例如二氯甲烷中并在合适的碱例如Et3N存在下，在室温下进行1小时。
反应(d)是在合适的溶剂例如THF或DMF中，不需要碱并在室温下进行数小时。
反应(e)是在回流的丙酮中或在合适的碱例如碳酸钾存在的DMF中进行且可方便地在80℃下进行。
反应(f)是在合适的溶剂例如二氯甲烷中并在合适的碱例如三乙胺存在下，在室温下进行约30至120分钟。
反应(g)是在合适的溶剂例如乙腈中并在回流下进行24小时。
反应(h)是根据R1在不同情形下进行，例如当R1＝CF3，反应是在三乙胺存在下在二氯甲烷中在-78℃进行1小时，对于R1＝NH2，反应是在回流温度下在二
Figure C0282029600191
烷中进行12小时，对于R1＝CH3，反应是在二氯甲烷中在室温下在三乙胺存在下进行3小时。
反应(i)是在合适的溶剂例如异丙醇中，在回流温下进行12-36小时。
反应(j)是在合适的溶剂例如乙腈中，在回流温度下进行24小时。
反应流程2
Figure C0282029600201
式(I-c)化合物也可通过式(IV)中间物与卤化物的反应制备。在该反应中，全部的变数如同式(I)定义。反应是用碱例如NaH(60％，在矿物油中)并在反应惰性溶剂例如DMF或THF中进行。
Figure C0282029600211
式(II)、(III)及(IV)起始物质及中间化合物是商业化供应的化合物或可根据本领域中一般已知的惯用反应方法制备。
式(II)中间物可根据下列反应流程(4)制备，其中全部的变数如同式(I)定义。
反应流程4
Figure C0282029600221
反应流程4包括步骤(a)，其中所示种类的酰氯与取代伯胺例如苄胺在合适的碱例如Et3N存在下并在合适的反应惰性溶剂例如二氯甲烷中反应。反应可方便地在室温进行。在下一步骤(b)中，步骤(a)所得的加合物与SOCl2回流，然后将所得的产物与适当取代的2，2-二甲氧基乙基胺在反应惰性溶剂例如DMF中例如在室温反应(步骤c)。在步骤(d)中，步骤(c)所得的加合物在HC环化而得到取代咪唑基部分。
式(III)中间化合物可以根据下列反应，从式(I-c)化合物通过选择性还原哌啶基部份的烷氧基羰基部份而制备：
Figure C0282029600231
反应是在合适的碱例如KOH存在下，在合适的反应惰性溶剂例如2-丙醇中并在回流下进行。
式(IV)中间化合物可以根据下列反应，通过氢化式(I-c)化合物而制备：
Figure C0282029600232
其中全部的变数如同式(I)定义。反应是在催化剂例如Pd/C(10％)存在下在甲醇中并在适度升温下进行。
明显地在前述及下列反应中，反应产物可以从反应介质中分离，且如果需要时，可以根据本领域中一般已知的方法进一步纯化，例如萃取、结晶及层析法。存在一个以上的对映异构体形式的反应产物还明显地可以通过已知技术从其混合物分离，尤其是制备性层析法，例如制备性HPLC。
下列实施例说明本发明但不对其限制。
实验部分
在部分化合物中，其中立体性碳原子的绝对立体化学构型未经实验测定。在这些情形中，先分离的立体化学异构体物形式称为“A”且第二个称为“B”，而没有进一步指明实际的立体化学构型。但是该“A”及“B”异构体形式可通过熟悉此艺者使用本领域公知的方法例如X-光绕射法清楚地鉴定。分离方法详细说明如下。
以下，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定义为四氢呋喃且“DIPE”定义为二异丙醚。
A.中间化合物的制备
实施例A1
将1-甲基-4-苯基-4-哌啶碳酰氯(0.49mol)在室温下逐份添加至苯甲胺(0.49mol)及N，N-二乙基乙胺(1.223mol)在CH2Cl2(2500毫升)的搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌1小时，加入K2CO3(150克)及H2O。将混合物搅拌并将液层分离。将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：144克(95％)的1-甲基-4-苯基-N-(苯基甲基)-4-哌啶酰胺(中间物1)。
实施例A2
将中间物1(0.47mol)在SOCl2(750毫升)中的混合物搅拌并回流1小时。蒸发溶剂，加入甲苯两次并再度蒸发。产量：190克(100％)的N-[氯(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)亚甲基]苯甲胺盐酸盐(中间物2)。
实施例A3
将中间物2(0.47mol)在DMF(750毫升)中的混合物在冰浴中冷却，逐滴加入溶解在DMF的2，2-二甲氧基乙胺(0.54mol)。将混合物在室温搅拌过夜，蒸发溶剂。产量：210克(100％)的N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-甲基-4-苯基-N′-(苯基甲基)-4-哌啶亚酰胺二盐酸盐(中间物3)。
实施例A4
将中间物3(0.47mol)在6当量浓度HCl(1500毫升)中的混合物搅拌成浑浊溶液，然后用CH2Cl2(900毫升)清洗，在80℃搅拌1小时，冷却。用NaOH 50％溶液碱化并用CH2Cl2萃取，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。将残留物从CH3CN结晶，将沉淀物过滤并干燥。产量：38.3克(25％)的1-甲基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶(中间物4)。
实施例A5
将化合物1(0.089mol)在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃用Pd/C 10％(3克)作为催化剂进行氢化。消耗氢气(1当量)后，过滤催化剂并将过滤液蒸发。使残留物从CH3CN结晶，将沉淀物过滤并干燥。产量：23.89克(90％)的4-苯基-4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间物5)，
实施例A6
将中间物5(0.026mol)及KOH(0.26mol)在2-丙醇(150毫升)中的混合物搅拌并回流10小时。将溶剂蒸发，将残留物溶解在H2O并将混合物用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。产量：9.4克的4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶(中间物6)。
实施例A7
在N2气压下反应，将中间物5(0.0033mol)在DMF(5毫升)及THF(5毫升)中的混合物逐滴添加至60％在矿物油中的NaH(0.004mol)在THF(10毫升)并在室温搅拌的溶液。将混合物持续在室温搅拌1小时，然后逐滴加入4-(乙酰氧基)苯甲醇(0.004mol)在THF中的溶液，并将所得的反应混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在矽胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集纯的洗脱份并将溶剂蒸发。产量：1.33克的4-苯基-4-[1-((4-甲基羧基)苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间物7)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
将中间物4(0.05mol)及N，N-二乙基乙胺(0.15mol)在甲苯(750毫升)中的混合物在100℃搅拌。逐滴加入氯甲酸乙酯(0.25mol)并将反应混合物搅拌并回流1小时后冷却。将混合物倒入K2CO3水溶液(35克K2CO3)，将液层分离，将水层用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在玻璃过滤器上经由矽胶过滤(洗脱液：CH2Cl2/C2H5OH/98/2)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，使残留物从CH3CN结晶，过滤并干燥。产量：16.7克(86％)的4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物1)。
实施例B2
化合物2的制备
Figure C0282029600261
将苯甲酰氯(0.0023mol)添加至中间物6(0.0019mol)及N，N-二乙基乙胺(0.0024mol)在CH2Cl2(15毫升)中并在室温搅拌的混合物。将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入水。将液层分离，将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在矽胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集纯的洗脱份并将溶剂蒸发，使残留物从正己烷结晶，过滤并干燥。产量：0.42克(52％)的化合物2，熔点122.7℃。
实施例B3
化合物3的制备
Figure C0282029600262
在N2气压下反应，将中间物5(0.0054mol)在DMF(10毫升)及THF(10毫升)中的溶液逐滴添加至在THF(30毫克)中的NaH(0.00624mol)并将混合物在室温搅拌1小时。然后逐滴加入在THE(5毫升)的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.00624mol)并将反应混合物在60℃搅拌3小时。加入水并将混合物用CH2Cl2萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在矽胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE结晶，过滤并干燥。产量：1.7克(70％)的化合物3，熔点149.1℃。
实施例B4
化合物4的制备
将中间物6(0.0059mol)及 (0.0059mol)在CH3CN(70毫升)中的混合物搅拌并回流24小时，将溶剂蒸发，加入水，将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物从DIPE结晶，过滤并从CH3CN结晶，过滤并干燥，产量：0.33克的化合物4，熔点84.2℃。
实施例B5
化合物5的制备
将中间物4(0.0001mol)在6当量浓度HCl(22.8毫升)中的混合物搅拌并回流4小时。将反应混合物碱化，然后用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(无水Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物从DIPE结晶，过滤并干燥。产量：0.24克(62％)的化合物5。
实施例B6
化合物6的制备
将异氰氧基苯(0.0094mol)逐滴添加至在THF(50毫克)中的中间物6(0.0094mol)并将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入水并将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将固体残留物用2-丙酮清洗，过滤并干燥。产量：2.7克(68％)的化合物6。
实施例B7
化合物7的制备
Figure C0282029600281
将异氰氧基苯甲酸甲酯(0.0007mol)添加至在THF(10毫升)中的中间物6(0.0007mol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入水，将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物(0.4克)在矽胶上经由HPLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集所要的洗脱份并干燥。产量：0.2克(66％)的化合物7。
实施例B8
a)化合物8的制备
Figure C0282029600282
将化合物3(0.002mol)及LiOH(0.02mol)在THF(11毫升)及H2O(11毫升)中的混合物在室温搅拌24小时。加入H2O，将混合物调整成pH6并用CH2Cl2萃取，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残留物用CH2Cl2清洗。产量：0.72克(83％)的化合物8，熔点251.6℃。
b)化合物9的制备
在N2气压下反应，将NaH 60％(0.000642mol)在DMF(2毫升)中的溶液在室温搅拌，逐滴加入中间物6(0.000642mol)在DMF(8毫升)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌1小时。加入CH3I(0.001284mol)并将反应混合物在60℃在Parr压力容器中搅拌2小时。将溶剂蒸发，将残留物在矽胶上经由高压液相层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发，产量：0.14克(49％)的化合物9。
c)化合物10的制备
Figure C0282029600292
将在THF中的1摩尔浓度LiAlH4(0.000444mol)逐滴添加至中间物7(0.000404mol)在THF(5毫升)中并在0℃搅拌的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，在混合物中加入10％NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取，将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物在Chromatotron上经由GC-TLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH96/4)，收集所要的洗脱份并将溶剂蒸发。将残留物从CH3OH/H2O结晶，过滤并干燥。产量：0.020克(10％)的化合物10。
d)化合物11的制备
Figure C0282029600293
将LiOH(0.001423mol)逐滴添加至中间物7(0.0006469mol)在二 烷/H2O1/1(6毫升)中的溶液。将所得的悬浮液在室温搅拌18小时，将溶剂蒸发，将残留物溶解在水中并用EtOAc及1-丁醇的混合物萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物溶解在1当量浓度HCl，然后用EtOAc萃取，将有机层分离，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物从Et2O/CH2Cl2结晶，过滤并干燥。产量：0.16克(51％)的化合物11。
实施例B9
将LiOH(0.018mol)添加至中间物7(0.0018mol)在THF(10毫升)及H2O(10毫升)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌3小时，加入水，加入CH2Cl2，将反应混合物萃取，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将白色固体残留物用甲醇及CH2Cl2清洗，然后干燥。产量：0.54克的4-苯基-4-[1-(4-羟基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物12)。
制备列在表1-5中的下列化合物：
(全部熔点(m.p.)为℃)
表1：
Figure C0282029600312
Figure C0282029600321
Figure C0282029600341
Figure C0282029600342
Figure C0282029600351
Figure C0282029600352
Figure C0282029600361
Figure C0282029600372
Figure C0282029600381
Figure C0282029600382
Figure C0282029600392
表2：
Figure C0282029600411
表3：
Figure C0282029600421
Figure C0282029600422
表4：
Figure C0282029600431
Figure C0282029600432
表5：
Figure C0282029600441
Figure C0282029600442
B.药理实施例
在放射性配体结合以及GTPγS结合测试法中，检视选择的化合物对于在哺乳动物细胞系表达的复制人类δ-、κ-及μ-类鸦片受体的药理性质。经由[35S]GTPγS刺激测量膜制剂的第二信使讯号。在此功能测试法中，研究化合物的作用及拮抗性质。
对于δ-类鸦片受体，使用DPDPE((D-Pen2，5)脑啡肽)作为参考激动剂及纳特英多(naltrindole)作为参考拮剂(Malatynska E.，WangY.，Knapp R.J.，Santoro G.，Lix.，Waite S.，Roeske W.R.，YamamuraH.I.：Humanδopioid receptor：a stable cell line for functionalstudies of opiods.NeuroReport 6，613-616，1995)及(Portoghese P.S.，Stultana M.，Takemori A.E.：Naltrindole，a highly selective andpotent non-peptideδopioid receptorantagonist.Eur.J.Pharmacol.146，185-186，1988)并使用U69593及诺-比那多芬(nor-BNI)在κ-类鸦片受体分别作为参考激动及拮抗剂。对于μ-类鸦片受体，使用吗啡作为参考激动剂及纳络酮作为参考拮抗剂(Alt A.，Mansour A.，Akil H.，Medzihradsky F.，Traynor J.R.，Woods J.H.：Stimulation of guanosine-5′-O-(3-[35S]thio)triphosphate binding by endogenous opioids acting at a cloned Mureceptor.J.Pharmacol.Exp.Ther.286，282-288，1998)及(Smart D.，Hirst R.A.，Hirota K.，Grandy D.k.，Lambert D.G.：The effects ofrecombinant rat μ-opioid receptor activation in CHO cells onphospholipase C，[Ca2+])I and adenylyl cylase.Br.J.Pharmacol.120，1165-1171，1997)。
C.1.材料及方法
细胞培养液
将永久转染κ-或μ-类鸦片受体的CHO细胞在补充10％热减活化牛犊血清及含100IU/毫升青霉素G、100微克/毫升硫酸链霉素、110微克/毫升丙酮酸及300微克/毫升L-壳酰胺酸的抗生素溶液的Dulbecco氏改良的Eagle氏培养基(DMEM)培养混合物Ham氏F12(比例1∶1)中培养。将永久转染δ-类鸦片受体的C6神经胶瘤细胞在补充上述10％热减活化牛犊血清及抗生素溶液的DMEM培养基中培养。
膜制备
将膜制备成总微粒物质成份。全部细胞系是在145毫米Petri培养皿培养至90％汇合并在收集前24小时加入5毫摩尔浓度丁酸钠。将培养基移除并将细胞用冰冷的磷酸盐缓冲化的盐水(PBS w/o Ca2+及Mg2+)清洗。从培养皿刮除至50毫摩尔浓度Tris-HCl缓冲液pH7.4，并经由离心(16,000RPM在4℃经10分钟)收集。将细胞丸粒再度悬浮在低渗性5毫摩尔浓度Tris-HCl缓冲液pH7.4，并用Ultra Turrax均匀器再度均匀化。将均匀液在18000RPM在4℃离心经20分钟。将最终的丸粒再度悬浮在50毫摩尔浓度Tris-HCl缓冲液pH7.4并等分储存在-70℃。使用Biorad蛋白质测试法(Bradford)，使用牛犊血清白蛋白(BSA)作为标准进行蛋白质测定(Bradford，M.M.：A rapid and sensitivemethod for the quantification of microgram quantities of proteinutilizing the principle of protein-dye binding.AnalyticalBilchem.72：248-254，1976)。
C.2.放射性配体结合
进行初步的放射性配体结合实验以显示这类鸦片受体副型在其对应的哺乳动物细胞膜中的最佳测试条件。
在放射性配体浓度是2毫摩尔浓度(Kd＝1.7毫微摩尔浓度)且范围在pIC50附近至少三个级数的不同单线浓度化合物进行化合物[3H]DPDPE的竞争性抑制。对于κ-和μ-受体的竞争性结合，[3H]U69539(Kd＝0.4毫摩尔浓度)及[3H]AMGO(Kd＝0.6毫微摩尔浓度)分别在浓度是1毫微摩尔浓度使用。将膜在冰上解冻并稀释在50毫摩尔浓度Tris-HCl缓冲液pH7.4。对于δ-类鸦片受体，在此培养缓冲液中补充2毫摩尔浓度MgCl2、1毫摩尔度EGTA及0.1％BSA。非专一性结合是定义对于δ、κ及μ类鸦片受体分别在1微摩尔浓度纳特英多、司比瑞多林(spiradoline)及德士特莫瑞(dextromoramide)存在下。发现在25℃培养1小时最合适全部三种受体副型的竞争性结合测试法。测试法在500毫升的最终体中进行。使用Filtermate 196(Packard)在减压下快速经由UniFilterTM-96、GF/BTM过滤而将反应终止，经由液体闪烁计数在滤纸干燥并添加闪烁剂(Microscint-O；Packard)后在滤纸单元上测定结合的放射活性量。
C.3.[35S]GTPγS结合
使用改良的Lazareno方法(Lazareno S.：Measurement ofagonist-stimulated)[35S]GTPγS binding to cell membranes.Meth.Molec.Biol.106，231-243，1999)，进行[35S]GTPγS结合至G-蛋白质的测定。
在初步[35S]GTPγS结合实验中，将测试条件最适化导致选择下列缓冲液：20毫摩尔浓度Hepes及100毫摩尔浓度NaCl，含3微摩尔浓度GDP及1毫摩尔浓度MgCl2用于μ类鸦片受体CHO膜，含10微摩尔浓度CDP及1毫摩尔浓度MgCl2用于δ类鸦片受体C6神经胶瘤细胞膜，及10微摩尔浓度GDP及0.3毫摩尔浓度MgCl2用于κ类鸦片受体CHO膜。测试混合物含10微克膜蛋白质，另外将10微克/毫升皂甙添加至稀释的膜作为清洁剂使最大化[35S]GTPγS穿透膜。
对于测试激动活性，将175微升稀释的膜在上述缓冲液中与25微升缓冲液及25微升不同浓度的化合物在总体积是225微升下一起前培养。对于拮抗活性，将25微升缓冲液添加换成参考作用剂以刺激基底值。对于全部三种细胞系，浓度是300毫微摩尔浓度的DPDPE U69593及吗啡用于其对应的受体副型。在37℃经20分钟前培养后，25毫升[35S]GTPγS添加至最终浓度是0.25毫微摩尔浓度将测试混合物在37℃再培养20分钟。使用Filtermate 196(Packard)在减压下快速经由UniFilterTM-96、GF/BTM过滤将组合及自由态[35S]GTPγS分离，经由液体闪烁计数在滤纸干燥并添加闪烁剂(Microscint-O；Packard)后在滤纸单元上测定结合的放射活性量。
在无化合物存在下测量基底[35S]GTPγS结合，经由激动剂的刺激是以增加高于基底值的百分比计算。使用GraphPad Prism程式经由非线性回归分析在[35S]GTPγS结合中增加的S形激动剂浓度回流曲线及抑制参考激动剂刺激的[35S]GTPγS结合的拮抗剂抑制曲线。
C.4.结果
本发明全部化合物都显示对于δ类鸦片受体至少6的pIC50值及对于μ或k受体6或更低的pIC50值。列在表6中的化合物显示对于δ类鸦片受体介于7及8之间的pIC50值及对于μ或κ受体6或更低的pIC50值。列在表7中的化合物显示对于δ类鸦片受体高于8之间的pIC50值及对于μ或κ受体6或更低的pIC50值，对于δ类鸦片受体超越μ类鸦片受体的选择性高达600。
表6：对于δ类鸦片受体激动剂测试的pIC50值
  化合物编号   pIC50值   化合物编号   pIC50值
  43   7.9   22   7.3
  17   7.9   87   7.3
  30   7.9   45   7.3
  105   7.9   51   7.3
  78   7.9   4   7.3
  101   7.8   55   7.3
  28   7.8   71   7.3
  11   7.8   99   7.3
  29   7.8   34   7.2
  67   7.8   72   7.2
  7   7.7   81   7.2
  9   7.7   64   7.2
  52   7.7   18   7.2
  103   7.7   42   7.2
  26   7.7   10   7.2
  27   7.7   33   7.1
  15   7.6   37   7.1
  69   7.6   80   7.1
  50   7.6   90   7.1
  32   7.6   56   7.1
  93   7.5   47   7.1
  65   7.5   43   7.1
  84   7.5   48   7.1
  化合物编号   pIC50值   化合物编号   pIC50值
  66   7.5   79   7.0
  75   7.4   111   7.0
  13   7.4   7   7.0
  76   7.4   68   7.0
  96   7.4   95   7.0
  94   7.4   92   7.0
  70   7.4   49   7.0
  36   7.3   74   7.0
表7：激动剂受体结合(pIC50)及讯号传输结合(pIC50)测试的结果，n.d.：无测试
Figure C0282029600501
D.临床实验：心脏缺血
D.1.大鼠-Langendorff模式
测试的化合物
测试化合物1、24及25
模式
将大鼠心脏快速解剖，经由主动脉连接至插管并在80毫米汞柱灌注压力下没灌注无血液的生理缓冲液(改良的Krebs-Henseleit缓冲液：NaCl 118毫摩尔/升、KCl 4∶7毫摩尔/升、MgSO41.2毫摩尔/升、KH2PO41.2毫摩尔/升、CaCl21.8毫摩尔/升、NaHCO323毫摩尔/升、葡萄糖11毫摩尔/升)。将氧气溶解在生理缓冲液，心脏随着心房每分钟跳动350次，将视需要充填(调整前负荷)的气球插入左心室，测量舒张压及产生的压力以及产生的压力的最大速率作为收缩性(肌收缩力变化)的测量及压力消减的最小速率作为松弛性的测量。此种模式的优点是：心脏是分离且在无其他器官相互作用的控制情形下研究，且方法合理地快速且便宜；缺点是无血液灌注、只有溶解的氧气，因此有较大的冠状动脉流速而明显扩张冠状动脉系统，无代谢且与其他器官无相互作用的封闭系统及小动物模式，相当远离临床实务。
实验方案
缺血研究时程是20分钟，缺血(再灌注)研究时程后的测量一直持续40分钟。缺血研究时程前的测量持续30分钟并在安定后进行。在缺血前情形组在这30分钟期间测量下列：10分钟基线、5分钟缺血、5分钟再灌流、5分钟缺血及5分钟再灌流。在本发明化合物(4微克/500毫升缓冲溶液)的组中，先15分钟基线后15分钟处理，因此，一切事物都是时间配合。
结果
分离的心脏用本发明化合物处理后恢复收缩功能，至少与缺血前情形组一样好。必须注意用药本发明化合物在心脏产生负面影响肌收缩力的效应，此是经由左心室的最终舒张压增加且发展的压力及dp/dtmax下降而证实。此可能与溶剂环糊精相关，因为在2个实验中观察到相同的效应，其中用药相同浓度的环糊精。但是，与对照组比较，缺血研究时程后的功能恢复没有较好，此显示缺血前不是负面影响肌收缩力的效应而是心脏保护性。
统计分析显示对照组与用本发明化合物处理后的组之间对于发展的压力、最好舒张压、dp/dtmax及dp/dtmin有明显的变化，p＜0.000001(见图1及图2)。
与对照组及与缺血前情形组比较，用本发明化合物处理后的组在再灌流期间发生的心室纤维颤动数量明显下降，而且，与其他组比较，用本发明化合物处理后的组较少发作心室纤维颤动(表8)。
表8：大鼠-Langendorff实验的结果
-IC：缺血学缩(毫米汞柱)
-Vfib：再灌流期间的心室纤维颤动数量
-EDP：再灌流期间EDP正常化的程度：0＝恢复至基线EDP；+…毫米汞柱＝高于基线EDP的这和米汞柱量
-Recup：在再灌流结束后发展的压力的恢复％
  化合物编号   大田鼠编号   IC   Vfib   EDP   Recup
  24   X1   10   0   0   91％
  X2   5   1(短)   +5   85％
  X3   7   0   +7   87％
25 Y1 7 2(短) +10 75％
  Y2   5   0   +6   79％
Y3 7 1(短) +6 85％
  1   Z1   4   0   0   92％
  Z2   6   0   +7   85％
Z3 8 1(短) +8 82％
  对照组   C   21   4   +26   48％
D.2羊模式
为了处理先前模式的弱点，使用复杂的羊活体内模式，其中心脏效应有良好的控制。
测试的化合物
测试化合物I。
模式
用氯胺酮及异氟烷将养麻醉。经由两个腔静脉的静脉插管及动脉的动脉插管连接外体循环，在右心室含流量计的额外插管提供冠状动脉流速。除了测量心跳及动脉血压以外，经由传送导管测量左心室即时压力及左心室体积。在人工心脏的动脉插管上也有一个侧管连接至肺动脉，经由此路径，可以在完美控制方式下调节左心室前负荷，以便得到缺血研究时程之前及之后的左心室收缩性与负荷无关的测量。
此模式的优点是其为一个大动物模式，使用外体循环，在代谢活性模式，可能存在其他非心脏的效应，在良好控制的心脏情形下，其中心脏是灌流血液，此模式的技术困难本质可视为一个缺点。
实验方案
缺血研究时程是30分钟同时经由外体循环及通气心室使心脏保持常温且完全无负荷。对照组与其他组时间吻合。缺血前情形组进行3次5分钟的前情形缺血并有5分钟再灌流间隔。三组中在实施缺血研究时程前30分钟开始外循环，在缺血研究时程后40分钟停止外体循环。在五个技术性成功的实验中，在开始缺血研究时程前15分钟用药化合物1(78毫克/20毫升)，在一个实验中用药10毫升溶液且在其他四个中是100毫升。只有这四个将在此进行，在其他组中，一直都进行7个实验。在测量各左心室的压力-体积比例前，将系统转换成右心脏分流模式，其中静脉分成经由腔静脉的外体循环且血液经由肺动脉回到羊。此在基线期间、缺血前情形或用药化合物1后、实施缺血研究时程前及缺血研究时程结束后40、70及100分钟都进行。
结果
传统的参数
各组之间的平均血压无明显差异，用药化合物1没有导致血压明显变化。必须了解化合物1是在外体循环实用药，其明显地影响血压。
在左动脉压力没有观察到明显差异，虽然与其他两组比较，对照组的左动脉压力有稍微较高的倾向。
同样适用于再灌流后的心脏流动，在缺血前情形组及用化合物1处理的组中，心脏流动有较高的倾向。
压力-体体积关系
在对照组、缺血前情形组及用化合物1处理的组中研究左心室的压力-体积关系。
关于负荷相关的参数，研究前负荷可征募的中风功(PRSW，Msw)，其结果列在图3。PRSW指出“中风功”与最终舒张体积的比例，中风功是心脏进行的有效机械功以排出血液。当在较小最终舒张体积(因较短的肌节长度)完成相同外机械功则PRSW较大，其是收缩状态的定义。
在70及100分钟的再灌流并超近基线值后，与对照组比较，缺血前情形组及用化合物1处理的组有明显较佳的PRSW，因此，缺血前情形组及用药化合物1导致心室无负荷期间在常温情形下缺血30分钟后，心脏收缩状态有较佳的恢复。
滔(τ)是心室松弛的测量值，滔值愈小，心室松弛发生愈快。此测量很重要，因为已知心室的舒张功能对于缺血的敏性高于收缩功能。在缺血研究成结束后70及100分钟，用化合物1处理的组其滔值明显小于对照组，在再灌流后100分钟，缺血前情形组也明显低于对照组。
参数SW/PVA是功效的测量其用心脏机械功。中风功是外机械功且PVA是心脏产生的机械能作为中风功及在特定体积下达成压力增加所需的位能。迄今，此PVA(压力-体积-面积)是最与氧气消耗相关的机械参数，SW/PVA比例愈大，使用愈多的心室功作为外功以排出血液。与缺血前情形组及用化合的1处理的组比较，结束缺血研究时路径40、70及100分钟后，对照组有明显较小的SW/PVA比例(图5)。
收缩功效是消耗O2转化成PVA或机械能的功效测量，缺血前情形组(44.5％)及用化合物1处理的组(46.7％)明显高于对照组(32.8％，p＜0.001)。
本发明化合物的另一个优点是与对照组及缺血前情形组比较，用化合物I处理的组其心脏感觉较软。
总括地说，在外体循环期间，30分钟常温心肌缺血，本发明化合物至少与传统的缺血前情形同样有效作为心脏保护机制，其强化收缩及心脏舒张功能，包括消耗O2用于发展PVA及PVA转化成外功SW的心脏能量功能也较大。本发明化合物的药理保护优于缺血前情形，因为其提供与缺血前情形相同的功效，包括较少的风险(主动脉交叉相夹、温和失去感觉)且较不费时，而且与在类似实验使用的DADLE浓度比较，本发明化合物是在浓度至少是10倍较低的因子下用药。
D.临床实验：脑缺血
本发明化合物的减少脑缺血或脑保护作用可以在大田鼠中使用暂时性前脑缺血模式测定，其中是在例如用缝线闭合中脑动脉(MCA)后测量梗塞大小。此模式揭示在WO 96/27380中，而且为了评估缺血后的功能结果，可以根据WO 96/27380的揭示进行多种行为测试。

Claims (7)

1.通式(I)化合物
其可药用酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式及其N-氧化物形式在制备在哺乳动物中用于预防和减少心脏缺血性损伤的药物中的用途，其中：
A＝B选自C＝O；C-N-R6，其中R6是氢或氰基；C＝S；SO2；
以及C＝CR7R8，其中R7及R8各自独立地是氢或硝基；
X是共价键或-CH2-；
R1是氢、烷氧基、Ar-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Ar、哌嗪基、吡咯基、噻唑基、吡咯烷基或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢、烷基、Ar、Ar-烷基、嘧啶基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R1一起形成噻唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并唑基或苯并噻唑基；
R2是烷氧基或卤基；
R3是烷基、Ar-烷基、Ar-烯基、Ar-羰基、嘧啶基烷基或异唑基烷基；
R4、R5各自独立地是氢；
P是等于0或1的整数；
烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或是含3至7个碳原子的环状饱和烃基；或是与含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基相连的含3至7碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可任意地被氧基取代；
烯基是含有一或多个双键的如上定义的烷基；
Ar是选自苯基及萘基的碳环，各自任意地被一或多个取代基取代，各个取代基是独立地选自羟基、烷氧基、苯氧基、多卤烷氧基、卤基、烷基、羟基烷基、多卤烷基、羧基、烷氧基羰基、二烷氨羰基、苯基、硝基、烷硫基或SO2-CH3；
卤基是选自氟、氯和溴的取代基；
多卤烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至7个碳原子的环状饱和烃基，其中一或多个碳原子被一或多个卤素原子取代；
各个单环及二环杂环基可以在碳和/或杂原子上任意地被卤基或吡啶基取代。
2.根据权利要求1的用途，其特征是X是共价键。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征是R3是选自苯基烷基及萘基，各自独立地被至少一个选自卤基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基及二烷氨基羰基的取代基取代。
4.根据权利要求1的用途，其中A＝B是C＝O或SO2，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10，其中R9及R10各自独立地是氢或Ar；或A＝B及R1一起形成苯并唑基；P是0，R3是任意地被羟基、烷基或烷氧基羰基取代的苄基且R4及R5各自是氢。
5.根据权利要求1的用途，其中所述式(I)化合物选自：
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[(4-羟基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-异丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-(甲氧基乙酰基)-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
4-[[2-(1-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；
4-[[2-[1-(2-苯并唑基)-4-苯基-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-基]甲基]甲基苯甲酸酯；
1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；
1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；及
N，4-二苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶磺酰胺。
6.[4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-苯基-哌啶-1-基]-乙酸在制备在哺乳动物中用于预防和减少心脏缺血性损伤的药物中的用途。
7.根据权利要求1或2或6的用途，其特征是该哺乳动物是人类。
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