FI92697B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92697B FI92697B FI905326A FI905326A FI92697B FI 92697 B FI92697 B FI 92697B FI 905326 A FI905326 A FI 905326A FI 905326 A FI905326 A FI 905326A FI 92697 B FI92697 B FI 92697B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- imidazo
- oxo
- dihydro
- quinolin
- oxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
92697
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso[4,5-b]ki-nolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi.
5 Tämä keksintö koskee heterosyklisten hiiliyhdis- teiden valmistusta, joilla on lääkeaine- ja biovaikutus-ominaisuuksia. Erityisesti keksintö koskee uusien 2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolinyylioksialkaanihap-poamidien valmistusta, joissa emäksinen typpiatomi on 10 liittynyt amidiryhmään. Alkaanihappoamidijohdannaiset ovat fosfodiesteraasin inhibiittoreita, verihiutaleiden kasaantumisen estoaineita ja kardiotonisia aineita.
Kaavan (1) mukainen heterosykli "2,3-dihydro-2-ok-so-lH-imidatso[4,5-b]kinoliini", vaihtoehtoisesti nimetty 15 1,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-oniksi,esitettiin viitteessä Kozak, et ai., Bull. Intern. Acad. Polanaise, 1930A, 432-438 (Chem. Abs. 25, 5400)
^ N H
20 I il I y=o (l)
H
Kaavan (1) mukaisia johdannaisia, joilla on syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoriaktiivisuutta, on 25 valmistettu ja tutkittu suhteessa niiden verihiutale-inhi-bitioon ja kardiotonisiin ominaisuuksiin. Siten esimerkiksi :
Meanwell, et ai., US-patentti 4 775 674, kuvaa sarjan 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolinyylieet-30 terijohdannaisia, joilla on kaava (2) yOCX,^
35 °V R
\lk-Y 1 2 92697 jossa Rx on vety, alempialkyyli, bentsyyli; R2 on vety, halogeeni, alempialkyyli, alempialkoksi; Alk on alkyleeni; Y on hydroksi tai niiden alkaanihappo- tai aralkaanihappo-esteri, oksoketoni, dialkyyliamino, karboksyylihappo tai 5 esteri, karboksamidi, alkoksi, etanoliamiini tai niiden syklinen karbamaatti, tetratsolyyli ja valinnaisesti subs-tituoitu fenyylisulfonyyli.
Meanwell, et ai., US-patentti 4 701 459, kuvaa toisen sarjan 2,3-dihydro-2-okso lH-imidatso[4,5-b]kinoliini-10 yhdisteitä, jotka käsittävät amiinijohdannaiset, joilla on kaava (3) ‘-/yVvo R4 1 jossa Rt on vety, alempi alkyyli; R2 on vety, alempi alkyy- li, alempi alkoksi, halogeeni; R3 on vety, alempi alkyyli; 20 R4 on vety, alempi alkyyli, alkanoyyli, fenyylialkanoyyli, jossa fenyyli on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, R3 ja R4 ovat liittyneet yhteen muodostaen morfolinyylin, piperidinyy- lin tai pyrrolidinyylin, jotka on valinnaisesti substitu
O
• ·
H
25 oitu -C02R5:llä, -CNR5R6:lla, jossa R5 on vety tai alempi alkyyli ja R6 on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli; 4-R7-piperatsinyyli, jossa R7 on -C02R8, jossa R8 on alempi alkyyli, fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu enintään 2 halogeenilla, alemmalla alkyylillä tai alemmalla • 30 alkoksilla; fenyylialkanoyyli, jossa on 7-10 hiiliatomia, ·· jossa fenyyli on substituoimaton tai itsenäisesti substi tuoitu enintään 2 halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla.
Meanwell, et ai., US-patentti 4 668 686, kuvaa vie-35 lä toisen sarjan l,3-dihydro-2H-imidatso[4,5-b]kinolin-2-
II
92697 3 oneja käsittäen johdannaiset, joilla on kaava (4) jossa Rx on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, tri-fluorimetyyli; R2 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alem-10 pi alkoksi; R3 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi; ja R4 on vety tai alempi alkyyli.
Toinen luokka heterosyklisiä yhdisteitä, joilla on fosfodiesteraasia inhiboivaa ja verihiukkasten kerääntymisen vastaista aktiivisuutta, käsittää tetrahydroimidatso-15 [2,l-b]kinatsolin-2-oneja, joilla on kaava (5).
'kJk JL/^0 (5) 2o ,
Esimerkiksi
Beverung, Jr., et ai., US-patentti 3 932 407, esittää sarjan yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia verihiu-25 taleiden kerääntymisen vasta-aineina ja/tai antihyperten-siivisinä ja/tai bronkodilatooriaineina, ja jotka kuuluvat tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-onien luokkaan. Anagrelidia (6), erityisen edullinen jäsen, Beverung, Jr., et ai., sarjassa, on tutkittu laajasti, esimerkiksi J. S.
30 Fleming, et ai♦, New Drugs Annual: Cardiovascular drugs, Raven Press, sivut 277-294, New York (1983).
. u H
f Ttvo (6) 35 JL k/' ci 4 92697
Chodnekar, et ai., US-patentti 4 256 748, kuvaa sarjan tetrahydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-oneja, joilla on kaava (7), verihiutaleiden kerääntymisen inhibiittoreina ja joilla on kardiotonista aktiivisuutta.
5
R1 __N
(7> h R4
10 R
Edustavia Chodnekar-yhdisteitä ovat RO 15-2041 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = 7-Br) ja RO 13-6438 (R4 = CH3, R3 = H, R2 = 6-CH3, R1 = H).
Jones, et ai., US 4,490,371, kuvaa toisen sarjan 15 tetrahydroimidatso[2,1-b]kinatsolin-2-oni-johdannaisia syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoreina, jotka ovat käyttökelpoisia trombogeenisina aineina. Esitettyjen yhdisteiden joukossa on kaavan (8) mukainen amidi, tunnistettu julkaisussa numerolla RS82856.
20 <>sSXO> - 25 3
Jones, et ai., EP-hakemusjulkaisu 153152, kuvaa edelleen kaavan (9) mukaisia tetrahydroimidatso[2,l-b]ki-natsolin-2-oneja syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiit- 30 toreina, jotka ovat käyttökelpoisia antitrombogeenisina aineina.
(CH2)nC0Z
ν"0ίεΗΛ0^χΒ2>Η pÖ> ” y' «4
II
92697 5
Edellä mainittujen patenttien yhdisteet yleensä osoittavat rajoitettua liukoisuutta veteen, happamaan tai alkaliseen väliaineeseen ja tavanomaisiin orgaanisiin liuottimiin. Esimerkiksi kaavan (2) mukaisella yhdisteellä 5 "l-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7- yyli)oksi]-l-oksobutyyli]-4-fenyylipiperatsiini" on liukoisuus, joka on pienempi kuin 0,01 milligrammaa millilit-raa vettä tai 2,0 N HCl:ää kohti.
Keksintö käsittää uuden sarjan 2,3-dihydro-2-okso-10 lH-imidatso[4,5-b]kinoliinijohdannaisia, jotka sisältävät 7-oksialkaanihappoamidisivuketjun, jossa amidiryhmässä on emäksinen typpi amiditypen lisäksi. Näillä yhdisteillä on lisääntynyt vesiliukoisuus verrattuna kaavan (2) mukaisiin kinolinyylieetterijohdannaisiin. Seuraava kaava kuvaa käy-15 tetyn rengassysteemin numerointia.
H
Av" vKr
Kili o λ (i) 20 0-(CHe)nC-N^ 1 R3
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso[4,5-b]kinolinyylioksial-kaanihappoamidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-25 vien suolojen valmistamiseksi, /Ν-γ^ Ai 0 \ j[ I jl ° R_ (I) N—h /2 (1) 30 ^ 0-(CH2)nC-Nx 3 jossa n on 3 - 5; 35 Rx on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; 6 92697 R2 on vety; R3 on 1-piperidinyylietyyli, l-bentsyylipiperidin-4-yyli, (l-alkyyli-2-pyrrolidinyyli)alkyyli, jossa alkyylis-sä on 1 - 4 hiiliatomia, tai 3-kinuklidinyyli; tai 5 R2 ja R3 yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 4-(1-piperidinyyli)piperidiinin tai 4-R4-piperatsin-l-yylin, jossa R4 on alkyyli, jossa on 1 - 7 hiiliatomia, alkoksietyyli, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, pyridinyyli, pyrimidinyyli, 10 tetrahydropyranyylimetyyli, tienyylimetyyli, syklopentyy- limetyyli, sykloheksyylimetyyli, sykloheptyyli, bentsyyli, 4-fluoribentsyyli, 3-trifluorimetyylibentsyyli, tai 4-al-koksibentsyyli, jossa alkoksissa on 1 - 4 hiiliatomia.
Termi "alkyyli" viittaa haarautuneeseen tai haarau-15 tumattomaan tyydyttyneeseen hiilivetyketjuun, jossa on patenttivaatimuksessa 1 mainittu määrä hiiliatomeja. Esimerkiksi, kun alkyylissä on 1 - 4 hiiliatomia, ryhmät metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sekundäärinen butyyli ja tert-butyyli kuuluvat mukaan. Termiä 20 "alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia" ja "alempi alkyyli" käytetään samaa merkitsevinä ja tarkemmat termit esitetään tavanomaisilla symboleilla, so. Me = CH3, Et = C2H5, jne.
Termi "alkoksi" käsittää eetterit, joissa on patenttivaatimuksessa 1 mainittu määrä hiiliatomeja. Esimer-25 kiksi, alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, viittaa nietoksiin, etoksiin, isopropoksiin ja tert-butoksiin.
Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat saadaan siten, että 30 (a) saatetaan kaavan II mukainen karboksyylihappo- johdannainen
H N
07Y o
35 \ - 0-(CH2)nC-0H
11 92697 7 jossa Rx on alempi alkyyli ja n on 3 - 5, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III; /R2 5 H-N<^ (III) R3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja (b) muutetaan haluttaessa kaavan I mukaisen yhdis-10 teen vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tavanomaisia asylointimenetelmiä käytetään kytkettäessä karboksyylihappo ja amiini, kuten saatettaessa kaavan II mukainen metyyliesteri reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
15 Kaavan III mukaiset amiinit saatiin kaupallisista lähteistä tai ne syntetisoitiin N-formyylipiperatsiinista kuten alla on kuvattu. Siten N-formyylipiperatsiini (V) alkyloitiin IV:n kanssa ja sitten substituoitu piperatsii-ni (VI) hydrolysoitiin, jolloin saatiin monoalkyloitu pi-20 peratsiinijohdannainen III. Alkyylihalogenidit taas olivat kaupallisesti saatavissa tai ne syntetisoitiin vastaavista alkoholeista käsittelemällä tionyylikloridilla.
K2C03 NaOH/EtOH λ-λ r2ch2x ♦ »flf>H0 —f R4ch/Joo *ch2n_nh :: 25 reflux
IV V VI III
Edullisissa menetelmissä kytkeä karboksyylihappo II amiinin III kanssa käytetään difenyylifosforyyliatsidia 30 dimetyyliformamidissa (DMF) katalyyttisen määrän 4-dime-tyyliaminopyridiiniä ja kahdesta neljään mooliekvivalenttia orgaanista emästä, kuten trietyyliamiini, läsnäollessa. Yleensä kaavan I mukaiset amidit erottuvat reaktio-seoksesta sekoittaessa ja ne eristetään laimentamalla 35 reaktioseos vedellä ja suodattamalla tuote pois. DMF:ään liukoiset amidit saostetaan lisäämällä vettä ja kerätään 8 92697 suodattamalla. Kaavan I mukaisten tuotteiden puhdistus suoritetaan uudelleenkiteyttämällä vesipitoisesta DMFrstä.
Tavanomaisia menetelmiä käytetään, kun muutetaan kaavan I mukainen vapaa emäs suolaksi. Esimerkiksi kaavan 5 I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat saadaan käsittelemällä kaavan I mukaista emästä valituilla hapoilla, edullisesti metanolista. Ne voidaan myös tehdä metateesillä tai käsittelemällä ioninvaihto-hartsilla olosuhteissa, joissa kaavan I mukaisen aineen 10 suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka sallivat haluttujen lajien eristämisen, kuten liuoksesta saostaminen tai liuottimeen uutto, tai eluoiminen yhdestä ioninvaihtohartsin retentiosta. Tämän keksinnön mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat 15 ovat niitä, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan toksisuuteen tai farmaseuttiseen aktiivisuuteen, ja sellaisenaan, ne ovat farmakologisesti ekvivalentteja kaavan I mukaisten emästen kanssa. Joissakin tarkoituksissa fysikaaliset ominaisuudet, jotka tekevät ne halutummaksi far-20 maseuttisiin formulointitarkoituksiin, kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus suhteessa tabletin muotoon ja sopivuus muiden aineiden kanssa, joiden kanssa ainetta voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joita käyte-25 tään kaavan I mukaisten aineiden suolanmuodostustarkoituksiin, käsittävät hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojo-didit, sitraatit, asetaatit, propionaatit, bentsoaatit, mandelaatit, sulfaatit, fosfaatit, nitraatit, limahapot, isetionaatit, metaanisulfonaatit, etaanisulfonaatit, p-30 tolueenisulfonaatit, palmitaatit, heptanoaatit, ja muut.
Kaavan I mukaisilla hydrokloridisuoloilla on lisääntynyt vesiliukoisuus suhteessa Meanwell, et ai., US-patentin 4 775 674 kinolinyylieetterijohdannaisiin, joilla on kaava (2). Esimerkiksi kaavan I mukaiset hydrokloridi-35 suolat ovat yleensä liukoisia konsentraatioissa, jotka ovat suurempia kuin 10 milligrammaa millilitraa kohti ver- 9 92 697 rattuna kaavan (2) mukaisiin kinolinyylieettereihin, jotka ovat oleellisesti liukenemattomia.
Kuten edellä on mainittu, kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suo-5 loilla on farmaseuttisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne erityisen käyttökelpoisiksi fosfodiesteraasi-inhibiitto-reina, verihiutaleitten kasaantumisen vastaisina aineina ja/tai kardiotonisina aineina. Mitä tulee jälkimmäiseen, keksinnön mukaiset yhdisteet selektiivisesti vahvistavat 10 sydänlihaksen supistumisvoimaa, jonka avulla sydämen kammiot pumppaavat verta ympäristöön. Siten esillä olevat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoitavassa tai ennaltaehkäisevässä sydäntautien hoidossa, kuten sydänlihasvauriossa, jossa positiivinen inotrooppinen aktiivisuuden kasvu 15 on haluttua. Edulliset yhdisteet nostavat supistusvoimaa ilman kohtuutonta sydämen pulssin kasvua.
Verihiutaleitten kasaantumisen katsotaan olevan osa monimutkaista fysiologista mekanismia tukosten muodostumisessa verenkiertosysteemissä. Tromboemboliset ilmiöt, so. 20 tukosten muodostuminen, ovat osallisina hemostaasissa ja useissa tautitiloissa nisäkkäissä, mukaanlukien laskimoai-voverisuoni-, sepelvaltimo- ja verkkokalvosuonitukos. Ve-rihiukkasten kasaantumistaipumuksen lisäystä, joskus viitaten verihiukkasten tarttumiseen, havaitaan synnytyksen, 25 kirurgisten leikkausten (kuten sepelvaltimon ohitusleikkaus, proteettinen sydänläppäsiirrännäinen) jälkeen, ja iskeemisen sydänsairauden, ateroskleroosin, multippeliskleroosin, kallonsisäisten kasvainten, tromboembolismin ja hypolipemian jälkeen; vertaa A. Poplawski, et ai., J.
30 Atherosclerosis Research, 8, 721 (1968). Siten keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on antitrombogeenisia (verihiutaleitten kasaantumista estäviä) ja fosfodiesteraasia inhiboivia ominaisuuksia, ovat käyttökelpoisia estettäessä tai hoidettaessa tiloja, joihin kuuluu verihiutaleitten 35 kasaantumista tai tukoksia. Kirjallisuuteen, joka liittyy fosfodiesteraasia inhiboiviin yhdisteisiin, joilla on pro- 10 92697 fylaktista ja terapeuttista aktiivisuutta, kuuluvat seu-raavat: S. M. Amer, "Cyclic Nucleotides as Targets for
Drug Design", Advances in Drug Research, Vol 12, 1977,
Academic Press, Lontoo, ss. 1-38; I. Weinryh, et al., 5 Pharm. Sci., ss. 1556-1567 (1972); S. M. Amer, et ai., J. Pharm. Sei., Voi 64, ss. 1-37 (1975); ja D. N. Harris, et al., Enzyme Inhibitors As Drugs, McMillan & Co., Ed. M. Standler, ss. 127-146 (1980). Esillä olevilla yhdisteillä on katsottu olevan antimetastaattista potentiaalia tarkas-10 teltaessa niiden verihiukkasten inhibitio-ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia voidaan osoittaa tavanomaisilla in vitro- ja in vivo-biologisilla kokeilla kuten seuraavilla.
Verihiutaleitten kasaantumisen in vivo inhibitio 15 Born'in1 kasaantumismetrinen menetelmä, modifioitu kuten referaatissa Mustard, et al.,2 käytettiin erilaisten yhdisteiden in vitro-aktiivisuuden määrittämiseksi adeno-siinidifosfaatin (ADP) ja kollageeni-indusoidun verihiutaleitten kerääntymisen inhibitiona. Verihiukkasista rikas 20 plasma (PRL) erotettiin sentrifugoimalla sitratoidusta (3,8 prosenttia) ihmisverestä. ADP:tä 2,5 pg/ml:n lopullisessa konsentraatiossa tai 0,05 ml kollageenisuspensio-ta, joka valmistettiin menetelmän mukaan, joka on kuvattu referaatissa Evans, et al.1, käytettiin kasaantumisen in-25 dusoimiseksi. Eri yhdisteet, joita testattiin, liuotettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) siten, että 5 μΐ lisättynä verihiukkasista rikkaaseen plasmaan, antaisi halutun koe-konsentraation. Kantajan kontrolliajoja tehtiin ja verrattiin kasaantumiseen, joka indusoitiin verihiukkasista rik-30 kaassa plasmassa, jossa oli koeyhdisteitä eri väkevyyksis- ^orn, G. V. R., J. Physiol., Lontoo, 162, 67P (1962).
2Mustard, J. F., Hegardt, B., Rowsell, H. C. ja MacMillan R. L., J. Lab. Clin. Med., 64, 548 (1964).
Il;;
Evans, G., Marian, M. C., Packham, M.A., Nishizawa, E. F., Mustard, J. F. ja Murphy, E. A., J. Exp. Med., 128, 877 (1968).
92697 11 sä. Annoksia vastaavat käyrät saatiin siten ja vaikuttavat konsentraatio-arvot (EC50) laskettiin.
ADP-indusoituun verihiukkasten kasaantumisen inhi-bitioon viitaten, EC50-arvot kaavan I mukaisille yhdis-5 teille vaihtelevat rajoissa 6 x 10*8 - 8 x 10"5 molaarinen. EC50-arvo versus ADP edulliselle yhdisteelle "l-(syklohek-syylimetyyli )-4- [4-( 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso- [4, 5- b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]piperatsiini"dihydro-kloridisuolana on 9,1 x 10'7 molaarinen.
10 Syklisen amp-fosfodiesteraasin inhibitio Tämä määritys suoritettiin olennaisesti kuten on kuvattu referaatissa Thompson, et. ai., Methods in Enzymo-logy, 38, 205-121 (1974). Lyhyesti, tritium-merkattua syklistä adenosiinimonofosfaattia (cAMP) inkuboidaan fosfo-15 diesteraasin (PDE) kanssa, joka on saatu ihmisen verihiutaleista, ja joka muuttaa osan cAMPrstä 5'AMP:ksi, vilje-lyputkissa. Tämä reaktio lopetetaan upottamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen, jonka jälkeen ne laitetaan jäähän ja sama määrä käärmeen myrkkyä lisätään kuhunkin put-20 keen. Tämä muuttaa toisen inkuboinnin aikana 5'AMP:n ade-nosiiniksi. Ioninvaihtohartsia lisätään sitomaan jäljellä oleva syklinen AMP. Putket sentrifugoidaan hartsin sedi-mentoimiseksi ja annos kirkasta supernatanttia (joka sisältää radioaktiivista adenosiinia) lasketaan nestetuike-25 laskimessa. Koeaineen cAMP-fosfodiesteraasin inhibitioak- • < tiivisuus määritetään esi-inkuboitumalla PDE-entsyymivalmistetta koeyhdisteen kanssa. Annosvastearvot saadaan ja koeaineen aktiivisuus annetaan molaarisena (M) konsentraa-tiona koeaineen inhibitiolle 50 % PDE-aktiivisuudesta 30 (IC50s). Tässä kokeessa milrinonin, tunnettu inotrooppinen aine, IC50-arvo on 2 x 10'7 molaarista. Teofylliinillä, toisella standardi-fosfodiesteraasi-inhibiittorilla, on IC50-arvo 1 x 10'4 molaarinen.
Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat po-35 tentiaalista inhibitoorista cAMP-vaikutusta rajoissa 10’8 ja 10‘10 molaarinen. Esimerkiksi "l-( sykloheksyylimetyyli)- • · - 12 92697 4-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso-[4,5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]piperatsiinilla" on IC50 4 x 10'10 molaarinen.
In vivo inotrooppinen aktiivisuus 5 Tämä koe suoritettiin hillereillä seuraavasti.
Paastonneet nukutetut hillerit instrumentoitiin hemodynaamisten parametrien tutkimiseksi kuten myös oikean kammion supistumisvoiman (RVCF) tutkimiseksi käyttämällä Walton-Brodie avoketju guage-arkkia. Lääkkeet annostelit) laan pohjukaissuolensisäisesti DMSO-liuoksina (Imi tai vähemmän) ja vaikutus sydänlihaksen supistumisvoimaan ja muihin parametreihin mitataan 60 minuuttia ennen annostusta. Muutos supistusvoimassa suhteessa lääkekäsittelyyn ilmaistaan prosenttimuutoksissa ennen annostuskontrollia.
15 Tässä kokeessa milrinoni tuottaa 52 %:n kasvun RVCF:ssä 3 mg/kg:ssa. Tulokset annetaan taulukossa I erilaisille kaavan I mukaisille yhdisteille, jotka on testattu "biolaser-mallissa", joka on kuvattu alla.
Biolaser-indusoidun verihiukkasten kasaantumisen in 20 vivo inhibitio kaniinin korvassa Läpinäkyvät korvakammiot isutettiin kroonisesti aikuisiin, englantilaisiin, luppakorvaisiin kaniineihin. Eläimet mukautettiin makaamaan hiljaa selin. Paikallistetut mikrovaltimovammat indusoitiin fokusoimalla yksittäis-25 pulssi-rubiinilasersäde mikroskoopin läpi suonen onteloon läpimitaltaan 10-30 pm. Tämä sai aikaan pienen tukoksen syntymisen, jossa oli verihiutaleita kertyneenä yhden tai kahden punaisen solun ytimen ympärille. Tukosalueet mitattiin käyttämällä tietokoneistettua planimetriaa. Tukosalu-30 een (pm2) keskiarvo, joka saatiin 10 mittauksesta kustakin kaniinista, oli kontrolliarvona. Sitten koeyhdistettä annosteltiin oraalisesti ja 2 tuntia myöhemmin aiheutettiin toinen sarja laser-indusoituja tukoskokeita. Lääkkeen aktiivisuus arvioitiin vertaamalla ennen annosta ja annos-35 ten jälkeen tukosalueitten keskiarvoa. Toisessa aikapis-
II
• 92697 13 teessä 2 tunnin jälkeen määritetty aktiivisuus todistaa vaikutuksen keston.
Tulokset erilaisille tässä mallissa testatuille kaavan I mukaisille yhdisteille on annettu taulukossa I 5 PDE-inhibitio- ja Ferret-inotrooppiSten arvojen mukana.
Taulukko I
cAMP-fosfodiesteraasin inhibitio, inotrooppiset ja hemo-dynaamiset vaikutukset ja biolaser-indusoitujen tukosten 10 inhibitio
Ferret, 3 mg/kg Biolaser cAMP PDE maksimi % muutos 0,1 mg/kg
Esim." ICjo (m) VCFb MAPC HRd inhibiitio 11 7xlO'10 +28 -42 +31 50 % 15 19 5xl0’9 - 8 -15 +12 47 % 25 9xl0‘10 +26 -12 +17 49 % 13 2xl0'9 +32 -11 +21 46 % 14 9xl0'9 + 3 -16 +12 49 % 15 3xl0'9 +24 -23 +17 48 % 20 22 4xlO"10 +27 -15 +29 59 % 16 7xlO'10 +30 -27 +16 49 % a. vertaa allaoleviin esimerkkeihin yhdisteiden tunnistus-tietoja varten.
.. 25 b. kammion supistusvoima.
c. valtimon veenpaineen keskiarvo.
d. sydämen pulssi.
Biolasermallissa kaavan (2) mukainen yhdiste "l-[4-[ ( 2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)ok-30 si]-1-oksobutyyli]-4-fenyylipiperatsiini", Meanwell, et ai., US-patentti 4 775 674, oli merkittävästi vähemmän aktiivinen kuin taulukon I yhdiste saaden aikaan 22 %:n inhibition 0,3 mg/kg:n annoksena ruuminpainoa kohti.
Keksinnön mukaisissa terapeuttisissa menetelmissä 35 käytetty annos vaihtelee annostustavan, valitun tietyn yhdisteen, kokeiltavan kohteen ja halutun vaikutuksen mu- 92697 14 kaan. Sopivat vaikuttavat annoksen eläimissä ovat 0,5 - 30 mg/kg ruumiinpainoa kohti oraalisesti ja 0,05 - 10 mg/kg ruumiinpainoa kohti parenteraalisesti annosteltaessa (yleensä tunnettu ihonalaisena, lihaksensisäisenä ja suo-5 nen sisäisenä injektiona). On arveltu, että tehokas yksik-köannos ihmisessä on 0,1 - 30 mg ja edullisesti 0,5 - 20 mg annosteltuna yhdestä kolmeen kertaa päivässä. Tavanomaisen kliinisen toiminnan mukaan vaikuttava annos voidaan määrittää annostelemalla kaavan I mukaista yhdistettä 10 merkittävästi pienempänä annoksena kuin yhdisteen annos, jonka ajatellaan olevan tehokas ja sitten lisäämällä annosta pieninä lisäyksinä kunnes haluttu vaikutus saavutetaan.
Keksinnön mukaisia terapeuttisia menetelmiä toteu-15 tettaessa kaavan I mukainen aktiiviaine ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat annostellaan edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Sopivia annosmuotoja oraaliseen käyttöön ovat tabletit, dispergoi-tuvat jauheet, rakeet, kapselit, siirapit ja eliksiirit.
20 Esimerkkejä parenteraalisita muodoista ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, emulsiot jne. Seokset oraalista käyttöä varten voivat sisältää yhtä tai useampaa tavanomaista apuainetta, kuten makeutusaineita, aromiaineita, väriaineita ja säilöntäaineita, jotta saadaan sopiva farmaseut-• 25 tisesti hyvä seos. Tabletit voivat sisältää aktiivista ainetta yhdessä tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa käsittäen inertit laimentimet kuten kalsiumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi ja talkki; granulointi- ja hajotusaineita kuten tärkkelys ja 30 alginiinihappo; sideaineita kuten tärkkelys, gelatiini ja akaasia ja lubrikantteja kuten magnesiumstearaatti, stea-riinihappo ja talkki. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä tunnetuilla tekniikoilla hajoamisen ja ruoansulatusalueella imeytymisen viivyttämiseksi ja 35 siten tarjoten pidennetyn vaikutuksen pitkän ajan kuluessa. Samalla tavalla suspensiot, siirapit ja eliksiirit 92697 15 voivat sisältää aktiivista ainetta yhdessä minkä tahansa tavanomaisen apuaineen kanssa, jota käytetään sellaisten seosten valmistamiseen kuten suspendointiaineet (esimerkiksi metyyliselluloosa, tragacanth ja natriumalginaatti), 5 kostutusaineet (esimerkiksi lesitiini, polyoksietyleeni-stearaatti) ja säilöntäaineet kuten etyyli-p-hydroksibent-soaatti. Kapselit voivat sisältää aktiiviaineen yksin tai yhdessä inertin kiinteän laimentimen kanssa kuten kalsium-karonaatti, kaliumfosfaatti ja kaoliini. Injektoitavat 10 kompositiot formuloidaan kuten on alalla tunnettu ja voivat sisältää sopivia dispergointi- tai kostutusaineita ja suspendointiaineita, jotka ovat samanlaisia tai samantapaisia kuin edellä aminitut.
Seuraavat esimerkit on annettu valaisevina ja nii-15 den ei pidä tulkita rajoittavan keksintöä millään tavoin missään muodossa, jossa keksinnön eri muodot ovat mahdollisia keksinnön hengen mukaisesti. Kaikki lämpötilat ovat Celcius-asteina ja sulamispisteet, jotka on mitattu Thomas Hoover-kapillaarilaitteella, ovat korjaamattomia. Tavan-20 omaisia lyhenteitä on käytetty ydinmagneettisia resonanss-si-spekterjä (NMR) selostettaessa tetrametyylisilaani sisäisenä vertailuna ja kemialliset siirtymäarvot ovat miljoonasosina. Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakennekaavoissa heterosyklinen radikaali "2,3-dihydro-2-okso-lH-.. 25 imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli" esitetään seuraavalla kaa valla.
H
30 0=/ I |l * IAQ
i
H
- · I
92697 16
Esimerkki 1 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7- yyli)oksi]-N-[2-(1-piperidinyyli)etyyli]butanamidi 5 0 IAQ-O- (CHj) j-C-NH-. /-\
O
10 Seokseen, jossa oli l-(2-aminoetyyli)piperidiiniä (1,10 g, 1,23 ml, 8,6 mmol) ja metyyli-4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butanoaattia (2 g, 6,6 mmol), kuumennettiin sekoittaen 200 °C:ssa typ-pi-ilmakehässä. Lisäannos l-(2-aminoetyyli)piperidiiniä 15 (1,10 g, 1,23 mL, 8,6 mmol) lisättiin 5 minuutin kuluttua ja taas 30 minuutin kuluttua. Vielä 75 minuutin 200 °C:ssa sekoittamisen jälkeen jäähdytetty raaka emästuote liuotettiin metanoliin lisäämällä ylimäärä 10-% vetykloridin eta-noliliuosta. Liuotin haihdutettiin ja jäännös trituroi-20 tiin metanolin ja dietyylieetterin seokseen. Sakat kerättiin (saanto 79 %) ja kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]ki-nolin-7-yyli)oksi]-N-[2—(1-piperidinyyli)etyyli]butanami-dia dihydrokloridisuolana, 2,47 g, sp. epämääräinen (hajo-25 aa 200 °C:ssa).
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N503 · 2HC1: C, 53,62; H, 6,21; N, 14,89. Saatu: C: 54,16; H, 6,28; N, 14,76%.
^-NMR (DMSO) δ 1,20 - 1,40 (1H, m) ja 1,60 - 1,90 (5H, m), 1,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz), 30 2,82 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,30 - 3,60 (4H, m), 4,02 (2H, t, J = 6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 9 Hz), 7,00 - 8,00 (1H, bs), 8,44 (1H, t, J = 5 Hz), 10,63 (1H, bs), 11,40 (1H, s).
92697 17
Esimerkki 2 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi] -N- [ (l-etyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli]-butanamidi 5
O
IAQ-O- (CH«) ~C-NH
^-0 H,C-/
10 J
Valmistettu saattamalla 2-(l-etyyli-2-pyrrolidinyy-li)etyyliamiini ja metyyli-4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imi-datso[4,5-b]kinolin-7-yyliJoksi]butanoaatti (2g) reagoimaan analogisesti esimerkin 1 menetelmän mukaan. Raa'an 15 vapaan emäksen kiteytys vesipitoisesta dimetyyliformami-dista antoi otsikon tuotetta, 1,70 g (65 %:n saanto) sp. 233 - 237 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N503: C, 63,46; H, 6,85; N, 17,62 %. Saatu: C: 65,50; H, 6,69; N, 18,05%.
20 1H-NMR (DMS0) 6 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 - 1,95 (4H, m), 1,97 (2H, t, J = 7 Hz), 2,00 - 2,60 (3H, m), 2,28 (2H, t, J = 7 Hz), 2,65 - 3,05 (3H, m), 3,25 (1H, m), 4,01 (2H, t, J = 6 Hz), 7,11 (2H, dd, J = 9 Hz J1 = 2,5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9 25 Hz), 7,93 (1H, bs), 10,97 (1H, bs) ja 11,35 (1H, bs). Esimerkki 3 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli) okso] -N- [2- (1-metyyli-2-pyrrolidinyyli) etyyli ]butanamidi 30 0 IAQ-0-(CH,),<?-NH-- _
^-O
35 | CH3 18 92697
Valmistettu saattamalla 2-(l-metyyli-2-pyrrolidi-nyyli)etyyliamiini ja metyyli-4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]butanoaatti (2g) reagoimaan analogisesti esimerkin 1 menetelmän mukaan. Raa’an 5 vapaan emäksen kiteytys vesipitoisesta dimetyylifomrami-dista antoi otsikon tuotetta osittaisena hydraattina, 1,83 g (70 %:n saanto) sp. 248 - 251 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N503·0, 2H20: C, 62,89; H, 6,89; N, 17,47 %, H20, 0,90 %. Saatu: C: 61,51; H, 6,46; 10 N, 16,92%; H20, 0,67 %.
1H-NMR (DMSO) δ 1,22 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,60 -2,00 85H, m), 2,31 (3H, s), 2,25 82H, t, J = 7 Hz), 2,86 (1H, m), 3,03 82H, m), 4,00 (2H, t, J = 6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,48 (1H), 7,64 (1H, d, J = 9 15 Hz), 7,85 (1H, t, J = 5 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,99 (1H, bs), ja 11,36 (1H, bs).
Esimerkki 4 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi] -N- [l-(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli]-20 butanamidi IAQ-0-(CH2)3C-NH—/ N—v w o
Seosta, jossa oli 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidat-so[4,5-b]kinolin-7-yyliJoksi]voihappoa (2g, 7 mmol), 4- 30 amino-l-bentsyylipiperidiiniä (1,59 g, 1,70 ml, 8,4mmol), trietyyliamiinia (1,54 g, 2,12 ml, 15,2 mmol), difenyyli-fosforiatsidia (2,87 g, 2,25 ml, 10,4 mmol), 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (katalyyttinen määrä) ja dimetyyliformami-dia (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia.
35 Sitten seos laimennettiin vedellä ja raaka emästuote kerättiin. Ilmakuivauksen jälkeen vapaa emäs suspendoitiin
II
• I
19 926 97 metanoliin ja tehtiin happamaksi 10-% vetykloridin etano-liliuoksella. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metanoliin. Metanoliliuoksen laimentaminen dietyylieette-rillä antoi 4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kino-5 lin-7-yyli)oksi] -N- [ 1-(fenyylimetyyli ) -4-piperidinyyli] bu- tanamidia hydratoituneena dihydrokloridisuolana (3,00 g, 80 %), sp. 202 - 204 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N503 ♦ 2HC1 ♦ 0,4H20: C, 57,87; H, 5,94; N, 12,98; H20, 1,34. Saatu: C: 58,16; H, 10 6,22; N, 13,05; H20, 1,62 %.
1H-NMR (DMSO) δ 1,65 - 2,10 (6H, m), 2,25 ja 2,38 (2H, tripletit, J = 6 Hz), 3,00 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,21 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,38 (4H, m) 7,68 (3H, m), 15 7,79 (1H, d, J = 9 Hz), 8,17 ja 8,44 (1H, kaksi duplettia, J = 7 Hz), 11,20 (1H, bs), 11,45 (1H, s), 11,90 (1H, bs).
Esimerkki 5 N- (l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli) -4- [2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Joksi]butan-20 amidi 0
II
IAQ-0- (CH2) 3C-NHV^Tvn 25
Seosta, jossa oli 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidat-so[4,5-b]kinolin-7-yyliJoksi]voihappoa (2 g, 7 mmol), 3-aminokinuklidiinidihydrokloridia (1,66 g, 8,3 mmol), tri-30 etyyliamiinia (2,95 g, 4,05 ml, 29 mmol), difenyylifos-foryyliatsidia (2,87 g, 2,25 ml, 10,4 mmol), 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (katalyyttinen määrä) ja dimetyyliformami-dia (40 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 54 tuntia. Sitten seos laimennettiin vedellä ja liukenemattomat ke-35 rättiin. Tämä materiaali (2,2 g ilmakuivauksen jälkeen) 92697 20 suspendoitiin metanoliin ja tehtiin happamaksi 10-% vety-kloridin etanoliliuoksella. Liuos haihdutettiin ja jäännös trituroitiin etanolin ja dietyylieetterin seoksella, jolloin saatiin N-(l-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli)-4-[2,3-5 dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi]bu-tanamidia dihydrokloridisuolana, 2,34 g (71 %), sp. 242 -245 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C22H25N503· 2HC1: C, 53,85; H, 5,81; N, 14,95. Saatu; C: 54,22; H, 5,88; N, 14,86 %.
10 1H-NMR (DMSO) δ 1,50 - 2,20 (7H, m), 2,33 (2H, bs), 2,90 - 3,30 (5H, m), 3,49 (1H, m), 4,02 (2H, bs), 7,16 81H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz), 8,63 (1H, bs), 8,00 - 9,00 (1H, bs), 10,74 (1H, bs), 11,32 (1H, bs).
15 Esimerkki 6 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(1-piperidinyyli)pipe-ridiini 20 S /"Λ /“'\ IAQ-0- (CH2) 3C-r»\— n \ 25 4-(1-piperidinyyli)piperidiinin ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (1 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuo-lanana, saanto 1,55 g (89 %), sp. epämääräinen.
30 Analyysi laskettu kaavalle C24H31N503 · 2HC1 · H20: C, 54,55; H, 6,68; N, 13,26; H20, 3,41. Saatu: C: 54,91; H, 6,62; N, 13,27; H20, 5,59 %.
"H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,20 - 1,78 (6H, m), 1,78 - 2,20 (6H, m), 2,49 (3H, m), 2,80 (2H, bs), 2,99 (1H, t, J = 12 35 Hz), 3,30 (3H, m), 4,03 (1H, d, J = 12 Hz), 4,06 (2H, t, 92697 21 J = 6 Hz), 4,53 (1H, d, J = 12 Hz), 6,37 (1H, bs), 7,19 (1H, dd, J - 9 Hz, J' - 2,5 Hz), 7,39 (1H, d, J « 2,5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 9 Hz), 10,82 (1H, bs), 11,25 (1H, s).
5 Esimerkki 7 1- [4- [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi]-1-oksobutyyli]-4-metyylipiperatsiini 0 y— 10 IAQ-0-(CH«)-C-N N—CH-
W
N-metyylipiperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-15 imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratottuneena dihydrokloridisuolana, saanto 2,85 g (92 %), sp. 286 - 288 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C19H23N503 · 2HC1 · 0,4H20: C, 20 50,77; H, 5,79; N, 15,58; H20, 1,60. Saatu: C: 50,87; H, 5,65; N, 15,58; H20, 1,21 %.
1H-NMR (DMS0-d6) 6 1,99 (2H, t, J * 7 Hz), 2,55 82H, t, J « 7 Hz), 2,70 (3H, d, J - 4 hz), 2,80 - 3,20 (3H, m), 3,34 (2h, d, J - 12 Hz), 3,49 (1H, t, J - 13 Hz), 4,06 25 (3H, t, J = 7 Hz), 4,42 (1H, d, J - 13 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,75 (1H, d, J - 9 Hz), 11,22 (1H, d, J - 10 Hz) ja 11,65 (1H, bs).
92697 22
Esimerkki 8 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(2-metyylipropyyli)pi- peratsiini 5
Il / \ IAQ-0-(CH2)3C-N^^^ 10 N-(2-metyylipropyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihy-dro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Joksi]voihapon (1 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridi-15 suolana, saanto 1,57 g (92 %), sp. 240 - 243 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C22H29N503«2HCl-0,5H20: C, 53,56; H, 6,54; N, 14,20; H20, 1,83. Saatu; C: 53,45; H, 6,29; N, 14,07; H20, 7,03 %.
1H-NMR (DMS0-d6) 6; 0,95 (6H, d, J 6,5 hz), 1,95 -20 2,15 (3H, m), 2,55 (2H, t, J - 5,5 Hz), 2,87 (2H, t, J - 6
Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,30 (1H, t, J = 12 Hz), 3,41 (2H, d, J - 10 Hz), 3,73 (1H, t, J - 12 Hz), 3,99 (1H, d, J = 13 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 4,36 (1H, d, J =13 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 9 Hzm J' = 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, 25 J = 2,5 Hz), 7,63 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 9 Hz), 10,92 (1H, bs) ja 11,30 (1H, s).
Esimerkki 9 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(2-etyylibutyyli)pipe-30 ratsiini 0 y — IAQ-0- (CH« ) ~C-N ------\ 2 3 \_v I x 35 ^ 92697 23 N-(2-(etyyli)butyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-ro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridi-5 suolana, saanto 3,59 g (100 %), sp. 198 - 201 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C24H33N503·2HC1: C, 56,25; H, 6,88; N, 13,67. Saatu; C; 56,30; H, 7,07; N, 13,47 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,79 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,25 - I, 50 (4H, m), 1,68 (lh, kvintetti, J - 6 Hz), 1,98 (2H, 10 kvintetti, J - 6 Hz), 2,54 (2H, m), 2,80 - 3,10 (4H, m), 3,28 (1H, t, J - 12 Hz), 3,43 (2H, d, J = 10 Hz), 3,73 (1H, t, J = 13 Hz), 4,04 (3H, m), 4,37 (1H, d, J = 13 Hz), 4,80 (2H, bs), 7,19 (1H, dd, J - 9 Hz, J' ·= 2,5 Hz), 7,39 (1H, d, J - 2,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 9 Hz), 15 10,90 (1H, bs) ja 11,39 (1H, s).
Esimerkki 10 1- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(2-metoksietyyli)pipe-ratsiini 20 0 -^ _0.c„3 25 N-(2-metoksietyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (1 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuo-30 lana, saanto 1,3 g (76 %), sp. 227 - 231 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C21H27N504*2HC1‘0, 5H20: C, 50,92; H, 6,11; N, 14,14; H20, 1,82. Saatu; C; 51,25; H, 6,31; N, 14,05; H20, 2,95 %.
XH-NMR (DMSO-d6) 6; 1,98 (2H, kvintetti, J - 6,5 Hz), 35 2,54 (2H, m), 2,85 - 3,20 (4H, t, J - 5 Hz), 4,06 (3H, m), 92697 24 4,40 (1H, d, J = 13 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 11,24 (1H, s) ja 11,36 (lh, bs).
Esimerkki 11 5 l-[4-[ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi] -1-oksobutyyli] -4-fenyylimetyylipiperat-siini j /“Λ 10 IAQ-0-(CH«)-C-N N—v
Valmistettu saattamalla N-bentsyylipiperatsiini ja 15 4- [2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Jok si ]voihappo (2 g) reagoimaan analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan. Raa'an emäksen kiteytys vesipitoisesta dimetyyliformamidista antoi otsikon yhdistettä; saanto 2,12 g (68 %), sp. 267 - 269 eC.
20 Analyysi laskettu kaavalle C25H27N503: C, 67,40; H, 6,11; N, 15,72. Saatu: C: 66,98; H, 6,14; N, 15,86%.
1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,97 (2H, t, J = 7 Hz), 2,27 (4H, m), 2,48 (2h, t, J = 7 Hz), 3,42 (6H, bs), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz) 7,12 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,15 - 7,35 25 (6H, m), 7,49 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 10,94 (1H, s), 11,35 (1H, s).
Toistamalla menetelmä 5 g:11a 4-[(2,3-dihydro-2-ok-so-lh-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyliJoksi]voihapolla antoi 7,65 g (98 %) raakaa emästuotetta. 3,65 g:n tätä mate-30 riaalia kiteytys vesipitoisesta dimetyyliformamidista antoi 2,9 g analyyttisesti puhdasta hydratoitua l-[4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )okso] -1-oksobutyyli]-4-fenyylimetyylipiperatsiinia.
0 25 92697
Analyysi laskettu kaavalle C25H27N503 · O,2H20: C, 66,86; H, 6,15; N, 15,60; H20, 0,8. Saatu; C: 66,60; H, 6,19; N, 16,00%; H20 0,09 %.
5g:n näyte vapaata emästä muutettiin dihydroklori-5 disuolaksi metanolissa ja trituroitiin metanolilla ja die-tyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hyd-rattuna dihydrokloridisuolana? saanto 4,20 g (90 %), sp. 210 - 216 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C25H27N503»2HC1*0,1H20: C, 10 57,72; H, 5,66; N, 13,47; H20, 0,35. Saatu: C: 58,12; H, 5,90; N, 13,40%; H20, 0,39%.
^-NMR (DMSO-d6) δ 1,98 (2H, t, J = 7 Hz), 2,53 (2H, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,60 (1H, t, J - 12 Hz), 4,05 (3H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, d, J - 4 Hz), 4,42 (1H, d, 15 J = 12 Hz), 7,20 (1H, dd, J * 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,41 (4H, m), 7,61 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz), 10,19 (1H, bs), 11,39 (1H, s), 11,89 (1H, bs).
Esimerkki 12 1-[5-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-20 7-yyli]oksi]-1-oksopentyyli]-4-fenyylimetyylipi- peratsiini 8 IAQ-0-(CH,).C-N N-.
N-bentsyylipiperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyliJoksi]pentaanihapon (2 g) 30 reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuolana, saanto 2,7 g (76 %), sp. 190 - 195 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N5O3*2HCl*0,1H20: C, 58,46; H, 5,89; N, 13,11; H20, 0,34. Saatu: C: 58,12; H, 35 5,91; N, 12,84 %.
26 92697 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,55 - 1,85 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,75 - 3,30 (5H, m), 3,60 (1H, t, J * 12 Hz), 4,04 (3H, m), 4,31 (2H, m), 4,41 (1H, d, J = 13 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 9 Hz, J' = 2,5 Hz), 7,41 (4H, m), 7,26 (2H, m), 5 7,69 (1H, S), 7,82 (1H, d, J - 9 Hz), 11,45 (1H, s) ja 11,94 (1H, bs).
Esimerkki 13 1-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso(4,5-b)kinolin- 7-yylioksi] -1-oksobutyyli] -4- [ (4-f luorifenyyli )me-10 tyylipiperatsiini 0 ___ II / \ IAQ-0- (CH~) -C-N N —v
F
N-(4-fluoribentsyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-20 ro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä dietyylieetteri solvatoituneena hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 4,00 g (100 %), sp. epämääräinen-hajoaa 200 - 220 eC:ssa.
25 Analyysi laskettu kaavalle C25H26FN5O3*2HCl»0,2H2O*0,4 C4H100: C, 56,09; H, 5,74; N, 12,30; H20 , 0 , 63. Saatu: C: 55,83; H, 6,36; N, 12,73 %; H20, 0,75 %.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,03 (1,2 H, t, J = 7 Hz), 1,97 (2H, kvintetti, J = 6 Hz), 2,52 (2H, m), 2,80 - 3,30 (5H, 30 m), 3,34 (0,8H, q, J = 7 Hz), 3,59 (1H, t, J = 12 Hz), 4,03 (3H, t, J = 7 Hz), 4,31 (2H, bs), 4,42 (1H, d, J = 15 Hz), 5,60 (1H, bs), 7,20 (3H, m), 7,38 (1H, d, J * 2,5 Hz), 7,69 (3H, m), 7,99 (1H, d, J - 9 Hz), 11, 49 (1H, s, NH), 11,93 (1H, bs).
( i <
II
92697 27
Esimerkki 14 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi]-1-oksobutyyli]-4-[(3-trifluorimetyyli)-fenyyli]metyy1i]piperatsiini 5
0 /-V
1 /^Λ
IAQ-0-(CH2)3C-N N-W
w o-- N-[3-(trifluorimetyyli)bentsyyli]piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Joksi ]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä metanoli/dietyyl- 15 ieetteristä kiteytyksen jälkeen hydratoituneena dihydro-kloridisuolana; saanto 3,32 g (83 %), sp. 198 - 208 °C.
Analyysi laskettu kaavalle C26H26F3N503 · 2HC1 ·0, 5 H20: C, 52,45; H, 4,91; N, 11,77; H20, 1,51. Saatu: C: 52,83; H, 5,24; N, 11,39; H20, 0,76 %.
20 XH-NMR (DMSO-d6) 6 1,98 (2H, kvintetti, J - 7 Hz), 2,53 (2H, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,60 (1H, t, J = 15 Hz), 4,05 (3H, t, J « 6 Hz), 4,44 (3H, bs), 7,19 (1H, dd, J « 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,39 (1H, d, J - 2,5 Hz), 7,65 (1H, S), 7,60 - 7,80 (3H, m), 7,95 (1H, d, J * 9 Hz), 8,13 (1H, : 25 S), 11,37 (1H, s), 11,70 (1H, s), 12,13 (1H, bs).
Esimerkki 15 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi ] -1-oksobutyyli ] -4 - (4-metoksi f enyyli] metyyli] piperatsiini 30 0 --v
Il / \ IAQ-0-(CH0)_C-N N v 0CH3 28 92697 N-(4-metoksibentsyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-ro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä metanoli/dietyylieetteristä ki-5 teytyksen jälkeen hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 3,02 g (79 %), sp. 200 - 207 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N5O4*2HCl*0, 5 H20: C, 56,02; H, 5,79; N, 12,57; H20, 1,62. Saatu: C: 56,32; H, 6,44; N, 12,61; H20, 1,66 %.
10 1H-NMR (DMS0-d6) δ 1,98 (2H, m), 2,24 (2h, m), 2,80 - 3,30 (5H, m), 3,58 (1H, t, J - 12 Hz), 3,74 (3H, s), 4,05 (3H, bs), 4,32 (2H, bs), 4,43 (1H, d, J = 12 Hz), 6,95 (2H, d, J = 6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,39 (1H, s), 7,52 (2H, d, J - 6 Hz), 7,68 (1H, d, J - 9 Hz), 7,39 (1H, 15 s), 7,52 (2H, d, J - 6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz).
Esimerkki 16 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yylioksi]-1-oksobutyyli]-4-(2-tienyylimetyyli)pi-20 peratsiini 1 / \ IAQ-0-(CH2)3C-N n-- \_/ \— s : » o N-(2tienyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Joksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan an-30 toi otsikon yhdistettä metanoliin suspendoimisen jälkeen dihydrokloridisuolana; saanto 3,50 g (95 %), sp. 244 -245 *C (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C23H25N503S · 2HC1: C, 52,68; H, 5,19; N, 13,36. Saatu: C: 52,69; H, 5,51; N, 13,06 %.
n .
92697 29 XH-NMR (DMSO-d6) 6 1,97 (2H, kvintetti, J - 6 Hz), 2,52 (2H, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,58 (1H, t, J = 12
Hz), 4,05 (3H, t, 3 - 6 Hz), 4,44 (1H, d, J - 12 Hz), 4,53 (2H, bs), 7,10 (1H, dd, J - 5 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,20 (1H, 5 dd, J *= 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 11, 42 (1H, s), 11,80 (1H, bs), 12,04 (1H, bs).
Esimerkki 17 1- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-10 7-yylioksi)-1-oksobutyyli]-4-(3-tienyylimetyyli)pi- peratsiini 0 /-v 11 IAQ-0-(CH9)-,C-N n—v N-(3-tienyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-dihyd-ro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] voihapon 20 (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä metanoli/dietyylieetteristä kiteytyksen jälkeen dihydrokloridisuolana; saanto 3,35 g (91 %), sp. epämääräinen, hajoaa 245 - 250 °C:ssa.
Analyysi laskettu kaavalle C23H25N503S»2HC1: C, 52,68; 25 H, 5,19; N, 13,36. Saatu; C; 52,83; H, 5,53; N, 13,47 %.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,98 82H, kvintetti, J - 6 Hz), 2,54 (2H, m), 2,70 - 3,10 (2H, m), 3,13 (1H, t, J - 13 Hz), 3,23 (3H, bs), 3,59 (1H, t, J - 13 Hz), 4,06 (3H, t, J - 6 Hz), 4,30 (2H, d, J - 4 Hz), 4,42 (1H, d, J - 13 30 Hz), 7,19 (1H, dd, J - 9 Hz, Jl - 2,5 Hz), 7,39 (2H, m), 30 92697 7,62 (2H, m), 7,77 (2H, m), 9,88 (1H, bs), 11,34 (1H, s), 11,95 (1H, bs).
Esimerkki 18 1- [4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 5 7-yylioksi]-l-oksobutyyli]-4-[tetrahydro-lH-pyran- 2- yy1i)etyy1i]piperatsiini jj /“Λ iaq-o-<ch2)H3c-n n—v 10 ^ \_y N-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)metyyli]piperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 15 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 1,33 g (73 %), sp. 222 -232 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C24H31N504 · 2HC1 · H20: C, 52,95; H, 6,48; N, 12,87; H20, 3,31. Saatu; C; 53,28; H, 20 6,44; N, 12,73; H20 , 9,68 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6; 1,30 - 1,60 (4H, m), 1,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,54 (2H, m), 2,80 - 3,30 (5H, m), 3,35 - 3,70 (4H, m), 3,83 (2H, d, J = 10 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 3,95 - 4,05 (1H, m), 4,37 (1H, m), 6,57 (1H, bs), 25 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J’ = 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,5
Hz), 7,61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9 Hz), 11,10 (1H, bs) ja 11,27 (1H, s).
Esimerkki 19 l-[4-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-30 7-yylioksi] -1-oksobutyyli] -4-[2-pyridinyyli)piperat- siini » / \ Γ\ iaq-o-(ch2)3c-n n—/' y \—/ n ^=y 35
II
92697 31 1-(2-pyridinyyli)piperatsilnin ja 4-[2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuolana; 5 saanto 3,38 g (96 %), sp. 195 - 200 eC (haj.)·
Analyysi laskettu kaavalle C23H24N603*2HC1*H20: C, 52,78; H, 5,40; N, 16,06; H20, 3,44. Saatu: C: 52,49; H, 5,96; N, 15,45; H20, 2,65 %.
^-NMR (DMSO-d6) 6 1,99 (2H, t, J · 6 Hz), 2,55 (2H, 10 t, J - 6 Hz), 3,50 - 3,95 (4H, m), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 6,95 (1H, t, J = 6,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, Jl = 2,5 Hz), 7,35 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,76 (1H, d, J - 9 Hz), 8,00 (2H, m), 11,35 (1H, s).
Esimerkki 20 15 1- [4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin- 7-yyli)oksi]-l-oksobutyyli] - 4- [2-pyrimidinyyli )pi-peratsiini 8 /“Λ _J~\ 20 IAQ-0-(CH2)3C-N H-y N-(2-pyrimidlnyyliJpiperatslinln ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 25 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuolana; saanto 3,67 g (100 %), sp. 184 - 187 "C.
Analyysi laskettu kaavalle C22H23N703 · 2HC1 ·Η20: C, 50,39; H, 5,20; N, 18,70; H20, 3,44. Saatu: C: 50,54; H, 30 5,08; N, 18,55; H20 , 3,24 %.
: 1H-NMR (DMSO-d6) 6 2,01 (2H, t, J = 6 Hz), 2,38 (s,) 2,56 (2H, t, J - 6 Hz), 3,58 (4H, s), 3,78 (4H, 2s), 4,08 (2H, t, J - 6 Hz), 6,78 (1H, t, J = 5 Hz), 7,24 (2H, d, J - 9 Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, d, J - 9 35 Hz), 8,46 (2H, d, J - 5 Hz), 8,96 (2H, bs), 11,51 (1H, s).
32 92697
Esimerkki 21 1- (syklopentyylimetyyli) -4- [4- (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso [4,5 -b] kinolin-7-yylioksi ] -1 -oksobutyy 1 i -piperatsiini 5 0 /-v II / \ IAQ-0-(CH9),C-N n-, 23 10 '— N-(syklopentyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voiha-pon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydroklo-15 ridisuolana; saanto 3,0 g (84 %), sp. 244 - 250 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C2«H31N603 · 2HC1 · 0,8H20: C, 54,93; H, 6,65; N, 13,35; H20, 2,75. Saatu: C: 55,19; H, 6,64; N, 13,42; H20, 7,11 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,99 (2H, t, J - 6,5 Hz), 2,22 20 (1H, sekstupletti, J - 7,5 Hz), 2,54 (2H, m), 2,70 - 3,10 (4H, m), 3,21 (1H, t, J = 13 Hz), 3,43 (2H, m), 3,66 (1H, t, J = 12 Hz), 3,95 - 4,05 81H, m), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 4,39 (1H, d, J « 13 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 6 Hz, J' = 2,5 Hz), 7,37 (1H, d, J « 2,5 Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 (1H, 25 d, J = 9 Hz), 11,04 (1H, bs) ja 11,22 (1H, s).
Esimerkki 22 l-(sykloheksyylimetyyli) -4- [4- (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyIloksi] -1-oksobutyyli ]piperatsiini 30 /~\ IAQ-0-(CH2)3C-N n-, w o
II
92697 33 N-( sykloheksyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Joksi]voiha-pon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä metanoli/dietyylieetteristä 5 kiteyttämisen jälkeen hydratoituneena dihydrokloridisuo-lana; saanto 3,75 g (100 %), sp. 258 - 260 eC (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C25H33N503· 2HC1 ·0,4H20: C, 56,48; H, 6,79; N, 13,18; H20, 1,36. Saatu: C: 56,72; H, 7,47; N, 12,47; H20, 0,35 %.
10 ^-NMR (DMS0-d6) δ 0,93 (2H, q, J = 11 Hz), 1,15 (3H, m), 1,50 - 1,95 (6H, m), 2,01 (2H, t, J = 6 Hz), 2,58 (2H, m), 2,90 - 3,20 (4H, m), 3,33 (1H, t, J = 12 Hz), 3,44 (2H, bs), 3,77 (1H, t, J = 12 Hz), 4,08 (3H, t, J = 6 Hz), 4,39 (1H, d, J = 12 Hz), 7,24 (1H, dd, J= 9 Hz, Jx= 2,5 15 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 2,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 9 Hz), 11,13 (1H, bs), 11,50 (2H, bs).
Esimerkki 23 1- (sykloheksyylimetyyli) -4- [5- (2,3-dihydro-2-okso- lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi]-1-oksopentyy-20 li]piperatsiini
Il / \ IAQ-0-(CH,),C-N N—v N-(sykloheksyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-[2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli Joksi]voiha-pon (2 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mu-30 kaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydroklo-ridisuolana; saanto 3,15 g (88 %), sp. epämääräinen.
Analyysi laskettu kaavalle C26H35N503 · 2HC1 · 0,8H20: C, 56,48; H, 7,04; N, 12,67; H20, 2,61. Saatu: C: 56,41; H, 6,87; N, 12,52; H20, 2,32 %.
34 92697 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,93 (2H, m), 1,00 - 1,40 (4H, m), 1,50 - 1,95 (9H, m), 2,44 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,24 (1H, t, J - 12 Hz), 3,42 (2H, d, J - 10 Hz), 3,69 (1H, t, J = 13 Hz), 4,04 (3H, m), 4,35 (1H, d, J = 13 Hz), 6,09 5 (2H, bs), 7,17 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,75 (1H, d, J * 9 Hz), 10,87 (1H, bs) ja 11,26 (1H, s).
Esimerkki 24 1- (sykloheksyylimetyyli) -4- [6- (2,3-dihydro-2-okso-10 lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi]-1-oksoheksyy- li]piperatsiini 0 -- IAQ-0- (CH0) cC-N v
” w O
N-(sykloheksyylimetyyli)piperatsiinin ja 4-(2,3-di-hydro-2-okso-lH-imidatsot4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voiha-20 pon (1,5 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydro-kloridisuolana; saanto 2,62 g (100 %), sp. 290 - 292 °C (haj.).
Analyysi laskettu kaavalle C27H37N503·0,7H20: C, 57,39; 25 H, 7,21; N, 12,40; H20, 2,23. Saatu: C: 57,25; H, 7,22; N, 13,23; H20, 3,26 %.
XH-NMR (DMSO-d6) 6: 0,90 (2H, q, J - 11 Hz), 0,97 - 1,30 (3H, m), 1,30 - 1,90 (14H, m), 3,37 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 - 3,10 (4H, m), 3,24 (1H, t, J = 12 Hz), 3,42 30 (2H, m), 3,69 (1H, t, J * 12 Hz), 4,02 (3H, t, J * 6 Hz), 4,34 (1H, d, J = 14 Hz), 6,19 (1H, bs), 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,63 (1H, li 35 92697 s), 7,75 (1H, d, J - 9 Hz), 10,92 (1H, bs) ja 11,30 (1H, s).
Esimerkki 25 l-sykloheptanyyli-4-[4- (2,3-dihydro-2-okso-lH-imi-5 datso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi]-l-oksobutyyli]pipe- ratsiinl
IAQ-0.(CH2)3C-N h—( J
N-(sykloheptanyyli)piperatsiinln ja 4-[2,3-dihydro- 2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)oksi]voihapon (2 15 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä metanoli/dietyylieetteristä kiteyt-ämisen jälkeen hydratottuneena dihydrokloridisuolana; saanto 2,78 g (76 %), sp. 210 - 225 eC.
Analyysi laskettu kaavalle C25H33N503 2HC1 0,4H2O: C, 20 56,48; H, 6,79; N, 13,18; H20, 1,36. Saatu: C: 56,67; H, 7,05; N, 12,97; H20, 1,14 %.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 - 1,80 (10H, m), 2,00 (3H, m), 2,55 (2h, m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,65 (1H, t, J = 12 Hz), 4,04 (3H, m), 4,00 (bs), 4,47 (1H, d, J * 12 Hz), 25 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 - 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,5
Hz), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, d, J » 9 Hz), 11,10 (1H, bs).
Esimerkki 26 1-[4-[2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-lH-imidatso[4,5- b]kinolin-l-yyli)oksi] -1-oksobutyyli] - 4-fenyylime-30 tyylipiperatsiini
H y-K
I ! ^ 36 92697 N-bentsyylipiperatsiinin ja 4-[2,3-dihydro-l-metyy-li-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)okso]voihapon (1,5 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridi-5 suolana; saanto 2,2 g (86 %), sp. epämääräinen.
Analyysi laskettu kaavalle C26H29N503*2HC1 *0, 5H20: C, 57,68; H, 5,96; N, 12,94; H20, 1,66. Saatu: C: 57,73; H, 6,50; N, 12,61; H20, 1,03 %.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,98 (2H, q, J = 6 Hz), 2,50 (2H, 10 m), 2,80 - 3,40 (5H, m), 3,32 (3H, s), 3,61 (1H, t, J = 12
Hz), 4,06 (3H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, d, J = 4 Hz), 4,42 (1H, d, J = 13 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,40 (3H, m), 7,60 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz), 11,91 (1H, bs) .
15 Esimerkki 27 1-(sykloheksyylimetyyli)-4-[4-(2,3-dihydro-l-metyy-li-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yylioksi] -1 -oksobutyyli]piperatsiini
20 »/ΤΜγ\ /“N
25 N-(sykloheksyylimetyyliJpiperatsiinin ja 4-[2,3-di- hydro-l-metyyli-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli)-oksi]voihapon (0,4 g) reaktio analogisesti esimerkin 4 menetelmän mukaan antoi otsikon yhdistettä hydratoituneena dihydrokloridisuolana, saanto 0,71 g (100 %), sp. epämää-30 räinen.
• Analyysi laskettu kaavalle C26H35N503·2HC1 ·0,7H20: C, 56,67; H, 7,03; N, 12,71; H20, 2,29. Saatu: C: 57,23; H, 7,14; N, 12,01; H20, 2,52.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,94 (2H, q, J * 11 Hz), 1,15 35 (3H, m), 1,55 - 1,90 (6H, m), 2,00 (2H, t, J = 6,5 Hz),
II
92697 37 2,56 (2H, m), 2,80 - 3,05 (4H, m), 3,19 (1H, t, J = 11,5 Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,63 ( 1H, t, J = 11,5
Hz), 3,80 (bs), 3,90 - 4,15 (4H, t, J = 6 Hz), 4,38 (1H, d, J = 13 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 9 Hz, J1 = 2,5 Hz), 7,30 5 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9 Hz) ja 10,42 (1H, bs).
Claims (9)
1. Menetelmä kaavan I mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso[4,5-b]kinolinyylioksialkaanihappo-5 amidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, N Λ °=< I I il (1)
10. S /R2 R, 0-(CH2>„C-N\ 1 *3 jossa n on 3 - 5;
15 R: on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R2 on vety; R3 on 1-piperidinyylietyyli, l-bentsyylipiperidin-4-yyli, (l-alkyyli-2-pyrrolidinyyli)alkyyli, jossa alkyy-lissä on 1-4 hiiliatomia, tai 3-kinuklidinyyli; tai 20 R2 ja R3 yhdessä sen typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat 4-(1-piperidinyyli)piperidiinin tai 4-R4-piperatsin-l-yylin, jossa R4 on alkyyli, jossa on 1-7 hiiliatomia, alkoksietyyli, jossa on 3 - 7 hiiliatomia, pyridinyyli, pyrimidinyyli, 25 tetrahydropyranyylimetyyli, tienyylimetyyli, syklopentyy-limetyyli, sykloheksyylimetyyli, sykloheptyyli, bentsyyli, 4-fluoribentsyyli, 3-trifluorimetyylibentsyyli, tai 4-al-koksibentsyyli, jossa alkoksissa on 1 - 4 hiiliatomia; tunnettu siitä, että 30 (a) saatetaan kaavan II mukainen karboksyylihappo- j ohdannainen H N ~ /NV V^l o («>
35 H 0-(CH2)nC-0H Il 92697 39 jossa R3 on alempi alkyyli ja n on 3 - 5, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava III; / R2
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b)kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy- 15 li]-4-(fenyylimetyyli)piperatsiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b] kinolin-7-yyli )oksi]-1-oksobutyy-li]-4-(2-pyridinyyli)piperatsiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan l-sykloheptanyyli-4-[4— [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )-oksi]-l-oksobutyyli]piperatsiini.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan l-[4-[(2,3-dihydro-2- okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy-li]-4-[(4-fluorifenyyli)metyyli]piperatsiini.
5 H-HK . (III) \ R3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja 10 (b) muutetaan haluttaessa kaavan I mukaisen yhdis teen vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-[(2,3-dihydro-2- 30 okso-lH-imidatso[4,5-b]kinolin-7-yyli )oksi]-1-oksobutyy- li]-4-[[(3-trifluorimetyyli)fenyyli]metyyli]piperatsiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy- 35 li]-4-[(4-metoksifenyyli)metyyli]piperatsiini. 40 926 97
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(sykloheksyylime-tyyli )-4- [4- [ (2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kino-lin-7-yyli)oksi]-l-oksobutyyli]piperatsiini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan l-[4-[(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidatso[4, 5-b]kinolin-7-yyli )oksi] -1-oksobutyy-li]-4-(2-tienyylimetyyli)piperatsiini. li 92697 41
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43022889 | 1989-11-01 | ||
US07/430,228 US4943573A (en) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI905326A0 FI905326A0 (fi) | 1990-10-29 |
FI92697B true FI92697B (fi) | 1994-09-15 |
FI92697C FI92697C (fi) | 1994-12-27 |
Family
ID=23706624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI905326A FI92697C (fi) | 1989-11-01 | 1990-10-29 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4943573A (fi) |
EP (1) | EP0426180A3 (fi) |
JP (1) | JPH03169880A (fi) |
KR (1) | KR910009705A (fi) |
CN (1) | CN1025999C (fi) |
AU (1) | AU639033B2 (fi) |
CA (1) | CA2027935A1 (fi) |
EG (1) | EG19372A (fi) |
FI (1) | FI92697C (fi) |
HU (1) | HU209305B (fi) |
IE (1) | IE61579B1 (fi) |
IL (1) | IL96167A (fi) |
MY (1) | MY105308A (fi) |
NO (1) | NO175531C (fi) |
NZ (1) | NZ235868A (fi) |
OA (1) | OA09323A (fi) |
PT (1) | PT95765A (fi) |
RU (1) | RU2041210C1 (fi) |
YU (1) | YU205590A (fi) |
ZA (1) | ZA908725B (fi) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
PH31245A (en) * | 1991-10-30 | 1998-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-2H-imidazoÄ4,5-BÜ-quinolin-2-one derivatives. |
US5552267A (en) * | 1992-04-03 | 1996-09-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
TW593317B (en) * | 1993-06-21 | 2004-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Positive cardiac inotropic and lusitropic pyrroloquinolinone derivatives |
US5672622A (en) * | 1994-04-21 | 1997-09-30 | Berlex Laboratories, Inc. | Treatment of multiple sclerosis |
US6060501A (en) * | 1994-06-02 | 2000-05-09 | Schering Aktiengesellschaft | Combined treatment of multiple sclerosis |
WO1996005202A1 (fr) * | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Nippon Hypox Laboratories Inc. | Derive de l'imidazoquinoleine |
US5798767A (en) * | 1996-03-15 | 1998-08-25 | Rendition, Inc. | Method and apparatus for performing color space conversion using blend logic |
SE9902987D0 (sv) * | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
US20030186963A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
EP1444219A1 (en) * | 2001-10-12 | 2004-08-11 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
US7064135B2 (en) | 2001-10-12 | 2006-06-20 | Novo Nordisk Inc. | Substituted piperidines |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US8227603B2 (en) * | 2006-08-01 | 2012-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Modulating skeletal muscle |
ES2558517T3 (es) * | 2006-08-02 | 2016-02-04 | Cytokinetics, Inc. | Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos que comprenden imidazopirimidinas |
US8299248B2 (en) | 2006-08-02 | 2012-10-30 | Cytokinetics, Incorporated | Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
EP2139478A4 (en) * | 2007-03-30 | 2010-05-05 | Cytokinetics Inc | CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
GB0808952D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB0808947D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
GB0808967D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
GB0808968D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
ES2664873T3 (es) | 2011-03-01 | 2018-04-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C |
WO2013010015A2 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Cytokinetics, Inc. | Combination als therapy |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
KR20220147691A (ko) | 2013-08-09 | 2022-11-03 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
CA1254557A (en) * | 1984-02-15 | 1989-05-23 | Michael C. Venuti | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b) quinazolinyl) oxyalkylamides |
US4668686A (en) * | 1985-04-25 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinoline antithrombrogenic cardiotonic agents |
US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
-
1989
- 1989-11-01 US US07/430,228 patent/US4943573A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-18 CA CA002027935A patent/CA2027935A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-29 FI FI905326A patent/FI92697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-29 NZ NZ235868A patent/NZ235868A/en unknown
- 1990-10-30 MY MYPI90001900A patent/MY105308A/en unknown
- 1990-10-30 NO NO904689A patent/NO175531C/no unknown
- 1990-10-30 JP JP2290987A patent/JPH03169880A/ja active Pending
- 1990-10-30 IL IL9616790A patent/IL96167A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-30 YU YU205590A patent/YU205590A/sh unknown
- 1990-10-31 EP EP19900120952 patent/EP0426180A3/en not_active Ceased
- 1990-10-31 IE IE392390A patent/IE61579B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-31 CN CN90108762A patent/CN1025999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-31 KR KR1019900017645A patent/KR910009705A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-10-31 ZA ZA908725A patent/ZA908725B/xx unknown
- 1990-10-31 AU AU65679/90A patent/AU639033B2/en not_active Ceased
- 1990-10-31 PT PT95765A patent/PT95765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-31 RU SU904831618A patent/RU2041210C1/ru active
- 1990-10-31 OA OA59882A patent/OA09323A/xx unknown
- 1990-11-01 HU HU906977A patent/HU209305B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-01 EG EG65590A patent/EG19372A/xx active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO175531C (no) | 1994-10-26 |
MY105308A (en) | 1994-09-30 |
KR910009705A (ko) | 1991-06-28 |
US4943573A (en) | 1990-07-24 |
EG19372A (en) | 1994-12-30 |
NO175531B (no) | 1994-07-18 |
RU2041210C1 (ru) | 1995-08-09 |
AU639033B2 (en) | 1993-07-15 |
IL96167A (en) | 1994-11-11 |
CN1051359A (zh) | 1991-05-15 |
IL96167A0 (en) | 1991-07-18 |
IE61579B1 (en) | 1994-11-16 |
AU6567990A (en) | 1991-05-23 |
FI905326A0 (fi) | 1990-10-29 |
CN1025999C (zh) | 1994-09-28 |
IE903923A1 (en) | 1991-05-08 |
YU205590A (sh) | 1992-09-07 |
NZ235868A (en) | 1993-12-23 |
NO904689L (no) | 1991-05-02 |
FI92697C (fi) | 1994-12-27 |
PT95765A (pt) | 1991-09-13 |
ZA908725B (en) | 1991-07-31 |
HUT56102A (en) | 1991-07-29 |
CA2027935A1 (en) | 1991-05-02 |
HU209305B (en) | 1994-04-28 |
EP0426180A2 (en) | 1991-05-08 |
JPH03169880A (ja) | 1991-07-23 |
NO904689D0 (no) | 1990-10-30 |
EP0426180A3 (en) | 1992-01-08 |
OA09323A (en) | 1992-09-15 |
HU906977D0 (en) | 1991-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92697B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi | |
KR900008567B1 (ko) | 이미다조키놀리닐에테르 유도체의 제조방법 | |
JP2528218B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
TWI405761B (zh) | 適合作為傑納斯激酶(janus kinase)抑制劑之氮雜吲哚 | |
KR890000022B1 (ko) | 바이시클릭 화합물의 제조방법 | |
JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
EP1828186A1 (en) | Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors | |
SK283952B6 (sk) | Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze | |
EA010487B1 (ru) | Производные тетрагидронафтиридина, пригодные в качестве лигандов рецептора hгистамина | |
AU6143899A (en) | Fused pyridine inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
DE3614132A1 (de) | 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
IL93073A (en) | Cis-2,7-Octahydro-H1-Pyrido] -A2,1 [Pyrazines Imaging and pharmacological preparations for sedation and anti-depression containing them | |
WO2008147815A1 (en) | 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
CZ72393A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted benzopyridones and pyridopyridones | |
EP0984967A1 (en) | Naphthyridine derivatives and their analogues inhibiting cytomegalovirus | |
US5912246A (en) | Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases | |
US5196428A (en) | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas | |
NZ237689A (en) | Pyridine derivatives and medicaments | |
JP2004524349A (ja) | 化学的誘導体および抗テロメラーゼ剤としてのその使用 | |
EP2352501A1 (en) | Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers | |
CS220343B2 (en) | Method of producing new imidazoquinazoline derivatives | |
US6013654A (en) | Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases | |
US5208237A (en) | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones | |
KR101137168B1 (ko) | 피롤로[2,3-d]피리다진 유도체 및 그의 제조방법 | |
CZ20022016A3 (cs) | Sacharinové deriváty jako orální aktivní inibitory elastasy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |