DK148709B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n',n'-disubstituerede n-amino-alkanoyl-4,6-dimethyl-o-anisidiner eller ikke-toxiske syreadditionssalte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n',n'-disubstituerede n-amino-alkanoyl-4,6-dimethyl-o-anisidiner eller ikke-toxiske syreadditionssalte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148709B DK148709B DK051579AA DK51579A DK148709B DK 148709 B DK148709 B DK 148709B DK 051579A A DK051579A A DK 051579AA DK 51579 A DK51579 A DK 51579A DK 148709 B DK148709 B DK 148709B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethyl
- anisidine
- hal
- general formula
- disubstituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 halogen carboxylic acid halide Chemical class 0.000 claims description 17
- HQJBYCPQFNTCNM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,5-dimethylaniline Chemical compound COC1=C(C)C=C(C)C=C1N HQJBYCPQFNTCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical group CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 7
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 7
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWORYKSPKDSKKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-adamantyl)-3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1C(CC2C3)CC3CC1C2N1CC2CCCN2CC1 KWORYKSPKDSKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MRKBZEDAJJZMQN-UHFFFAOYSA-N 1-undecylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1 MRKBZEDAJJZMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical class [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
148709
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N1, N1 -disubstituerede N-aminoalkanoyl-4,6-dimethyl-o-anisidiner eller ikke-toxiske syreadditionssalte deraf.
Det er kendt/ at den egentlige centrale hostel indrende virkning af antitussive midler kan understøttes af en hos midlerne samtidig forekomne perifer lokalanæsthetisk virkning. Sådanne antitussive midler af lokal-anæsthetika-typen er f.eks. anestesin (p-aminobenzoesyreethylester) og benzonatat (p-n-butylaminobenzoesyrenonaethylenglykolestermethylether).
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hidtil ukendte antitussive forbindelser af lokalanæsthetikatypen/ hvilke forbindelser til forskel fra de ovennævnte midler af estertypen er amider afledt af o-anisidin. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel CH, 1 ri y H3C-^_V NH-C-CCH^-N^ (I) och3 I denne formel betegner n et helt tal 2 eller 3/ og substituenterne 1 2 R og R betegner hver for sig en alkylgruppe med 1-3 carbon-atomer, eller de danner sammen med nitrogenatomet/ til hvilket de er bundet, en med en methylgruppe substitueret piperidinring.
Udover de ovenfor anførte frie baser med den almene formel (I) omfatter opfindelsen tillige fremstillingen af deres ikke-toxiske syreadditonssalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formlen I fremstilles således på i og for sig kendt måde ved at acylere 4,6-dimethyl-o-amsidin med formlen H3C-/ \_NH2 (II) OCH3 med et halogencarboxylsyrehalogenid med den almene formel
O
II
Hal-C-(CH2)n-Hal (III) 148709 2 hvor Hal betegner chlor eller brom, og n har den ovenfor angivne betydning, og ved at omsætte det således opnåede halogenal kanoy I -anisidin med formlen CH_ r< \ H3C-\ VNH-C-(CH2)n-Hal (IV) OCH3 hvori n og Hal har de ovenfor angivne betydninger, med en aminofor-bindelse med den almene formel . R1 HN\ (V) 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger.
Ved reaktionen mellem halogenalkanoylanisidinet med formlen IV og aminoforbindelsen med formlen (V) anvendes sidstnævnte med fordel i o-verskad til binding af det ved reaktionen frigjorte hydrogehhalogenid. Det er herved også muligt at udføre reaktionen uden opløsningsmiddel. Temperaturer mellem stuetemperatur og indtil 120°C kan komme på tale. Om ønsket kan som opløsningsmiddel anvendes f.eks. ethanol, benzen eller xylen. Det ved reaktionen tilvejebragte produkt er et basisk alkanoyl-anisidin med formlen I, som kan isoleres og renses som sådant. Imidlertid omdannes det fortrinsvis ved hjælp af hydrogenchloridgas direkte til hydrochlorid, fra hvilket den frie base cm ønsket også let kan opnås ved at frigøre denne ved hjælp af natriumkarbonat.
Acyleringen af 4,6-dimethyl-o-anisidinet med formlen II med et ha-logencarboxylsyrehalogenid med formlen III udføres fortrinsvis i en pufferopløsning bestående af en blanding af eddikesyre og natriumacetat under anvendelse af udgangsmaterialerne med formlerne II og III i omtrent ækvimolekylære mængder.
Det som udgangsmateriale anvendte 4,6-dimethyl-o-anisidin med formlen II kan fremstilles udfra 3,5-dimethylphenol pi fra litteraturen kendt måde (Auwers og Borsche, Ber. 48, 1698-1716 (1915)).
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er hidtil ukendte forbindelser, som foruden ved lokalanæsthetiske egenskaber tillige udmærker sig ved en kraftig antitussiv virkning. Denne giver sig tilkende 3 148709 ved, at forbindelserne ved intravenøs eller peroral administration helbreder eller lindrer hoste, som er fremkaldt ved elektrisk påvirkning af strubehovednerven (nervus laryngeus sup.) pi bedøvede katte eller ved at tilføre ammoniaktige eller svovldioxid til den luft, som ikke-be-døvede marsvin indånder.
Man kender aminosyreanilider og -xylidider, der anvendes som lokalanæsthetika. Bedst kendt af disse er lidokain eller 2-diethylamino-2',6'-acetoxylidid. Disse kendte forbindelser adskiller sig fra forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen navnlig hvad angår den aromatiske gruppes substituering, men delvis tillige hvad aminosyredelen angår.
Der er ikke påvist nogen antitussiv virkning for disse forbindelser med undtagelse af, at det er påvist, at lidokain har en hosterefleks-lindrende virkning ved intravenøs administration (J. Steinhaus & L.
Gaskin, Anesthesiology 1963, 24, 285-90). Med hensyn til hostemediciner er dette imidlertid uden betydning, idet lidokain ikke egner sig til oral anvendelse.
Med hensyn til den antitussive virkning er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen mest effektive ved oral administration.
Ved undersøgelse af forbindelserne ifølge eksemplerne 1-3 efter Domenjoz1 metode (Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Pathol.Pharmacol.
1952, vol. 215, s. 18) udviste forbindelserne en tydelig virkning ved elektrisk påvirkning af strubehovednerven (nervus laryngeus sup.) på bedøvede katte, men virkningen var svagere end med codeinphosphat.
Ved ikke-bedøvede marsvin og inhalation af ammoniak (Kållqvist & Melander, Arzneimittelforschung 1957, 7, s. 301-304) virkede 10 ml/kg af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 ved peroral administration mere effektivt end 15 mg/kg codeinphosphat. En dosis pi 20 mg/kg af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 havde en klart mere effektiv virkning end 15 mg/kg codeinphosphat, medens allerede en dosis på 2,5 mg/kg af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3 virkede mere effektivt end 15 mg/kg codeinphosphat.
Med ikke-bedøvede marsvin og inhalation af svovldioxid virkede 20 mg/kg af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 ved peroral administration mere effektivt end 5 mg/kg codeinphosphat og 20 mg/kg af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 mere effektivt end 15 mg/kg codeinphosphat, medens en dosis på 2,5 mg/kg af forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3 er tilstrækkeligt til at tilvejebringe en mere effektiv virkning end 5 mg/kg codeinphosphat.
Den lokalanæsthetiske virkning af forbindelsen fremstillet ifølge 148709 4 eksempel 1 var ved infiltrationsbedøvelse ca. 1,6 og ved ledningsbedøvelse ca. 1,4 gange kraftigere end med lidokain. Tilsvarende værdier for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 var ca. 1,6 og ca. 3 gange kraftigere end med lidokain og forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3 ca. 4 og ca. 1,8 gange kraftigere end med lidokain.
Den akutte toxicitet på mus ved peroral administration var for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 1 af samme størrelsesorden som for codein og lidokain, for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2 noget højere og for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3 noget lavere end for de nævnte sammenligningsstoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen bliver nærmere belyst med følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 a) N-(4-chlorbutyryl)-4,6-dimethyl-o-anisidin
Til en opløsning af 110 g (0,73 mol) 4,6-dimethyl-o-anisidin (Auwers & Borsche, Ber. 48, 1698-1716 (1915)) i 340 ml iseddike tilsattes under afkøling og kraftig omrøring 113 g (0,8 mol) 4-chlorbutyrylchlorid.
Den opnåede opløsning tilsattes under omrøring til en anden opløsning indeholdende 222 g krystallinsk natriumacetat i 665 ml vand. Omrøringen fortsattes i ca. 1 time ved stuetemperatur. Det fremkomne bundfald filtreredes, vaskedes omhyggeligt med vand og tørredes. Udbytte 135,8 g (72,8%). Ved omkrystallisering fra benzen opnåedes smeltepunktet 108-110°C.
C13H18CIN02: Bere9net cl I3/85; N 5,47
Fundet Cl 13,52; N 5,57 b) N-r4-(NlNl-diethyl)aminobutyryl]-4,6-dimethyl-o-anisidin
En blanding af 61,8 g (0,24 mol) N-(4-chlorbutyryl)-4,6-dimethyl- o-anisidin, 360 ml diethylamin og 1 g kaliumjodid opvarmedes 48 timer ved 65°C. Overskydende diethylamin afdesti I leredes og til resten tilsattes vand og natriumcarbonat (25 g). Blandingen ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten inddampedes til tørhed, resten opløstes i vandfri acetone og mættedes med HCI-gas. Produktet udfældede herved i form af hydrochlorid, som filtreredes og vaskedes med vandfri acetone. Udbytte: 52,7 g (66%). Ved om krysta I lisering af det rå produkt i isopro-panol opnåedes 50,0 g (62,5%) rent hydrochlorid, smp. 185-6°C.
C17H28N2°2' HCl: Bere9net c 62,08; H 8,88; N 8,51 Fundet C 62,45; H 8,62; N 8,39 148709 5
For istedet for hydrochloridet at opnå den frie base behandledes førstnævnte med en sodaopløsning. Den frigjorte base blev ekstraheret med dichlormethan, opløsningen tørret med kaliumcarbonat, filtreret og opløsningsmidlet afdrevet. Ved om krystal I i sering fra petrolumsether (kp. 40°C), som blandes med noget benzen, opnåedes den frie base, smp. 92-3°C.
C17H28N2°2* Bere9net C 69,82; H 9,65; N 9,58
Fundet C 70,07; H 9,19; N 9,76 EKSEMPEL 2 a) N-(3-chlorpropionyl)-4,6-dimethyl-o-anisidin
Ved anvendelse af 92,8 g (0,615 mol) 4,6-dimethyl-o-anisidin og 86 g (0,68 mol) 3-chlorpropionylchlorid som udgangsmateriale og ved at gå frem på den i eksempel 1 a) beskrevne måde tilvejebragtes 115,3 g (77,4%) N-(3-chlorpropionyl)-4,6-dimethyl-o-anisidin, smp. 123-5°C (krystalliseret fra benzen).
b) N-[3-(Nl,Nl-dipropyl)aminopropionyll-4,6-dimethyl-o-anisidin
En blanding af 50 g (0,206 mol) N-(3-chlorpropionyl)-4,6-di- methyl-o-anisidin, 310 ml di-n-propylamin og 1 g kaliumjodid opvarmedes 48 timer ved 110°C. Ved behandling af reaktionsblandingen på den i eksempel 1b) beskrevne måde opnåedes 57,7 g (81,4%) af råproduktets hydrochlorid. Ved omkrystallisering fra isopropanol opnåedes 48 g (67,5%) rent hydrochlorid, smp. 174°C.
C18H30N2°2' HCI: Bere9net J C 63,03; H 9,11; N 8,17
Fundet C 63,41; H 8,95; N 8,28 EKSEMPEL 3 N-[3-(2-methylpiperidyl)propionyn-4,6-dimethyl-o-anisidin
En blanding af 40 g (0,165 mol) på den i eksempel 2a) beskrevne måde fremstillet N-(3-chlorpropionyl)-4,6-dimethyl-o-anisidin, 54,3 g 2-methylpiperidin og 330 ml vandfrit benzen opvarmedes 72 timer ved 65°C.
Ved behandling af reaktionsblandingen på den i eksempel 1b) beskrevne måde tilvejebragtes 47,7 g (84,5%) N-[3-(2-methylpiperidyl)propionyl]-4,6-dimethyl-o-anisidin-hydrochlorid. Ved omkrystallisering af råproduktet fra en blanding af isopropanol og acetone opnåedes 32,1 g (57%) rent hydrochlorid, smp. 192-3°C.
Ved at gi frem på den i eksempel 1 beskrevne måde omdannedes det ovenfor opnåede hydrochlorid til den frie base, smp 77-8°C.
148709 6 C18H28N2°2: Bere9net c 71 ,01; H 9,27; N 9,20
Fundet C 70,70; H 8,94; N 9,23 ί ΐ
Claims (2)
148709 Patentkrav.
1. Analogifremgangsmide til fremstilling af Ν',Ν'-disubstituerede N-aminoalkanoyi-4,6-dimethyl-o-anisidiner med den almene formel P 3 Ί H3C—f VNH-C-(CH2)n-N^ (I) W ^R2 OCH3 1 2 hvor n betegner et helt tal 2 eller 3, og R og R hver for sig betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller de danner sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, en med en methyl-gruppe substitueret piperidinring, eller ikke-toxiske syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 4,6-dimethyl-o-anisidin med formlen —<^CH3 H3c—/ \-nh2 (II) ^-OCHs acyleres med et halogencarboxylsyrehalogenid med den almene formel O II Hal-C-(CH2)n-Hal (III) hvor Hal betegner chlor eller brom, og n har den ovenfor angivne betydning, hvorefter det opnåede halogenal kanoylanisidin med den almene formel CHo r( ϊ H3C-^ yNH-C-(CH2)n-Hal (IV) \ch3 hvor n og Hal har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en aminoforbindelse med den almene formel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI780387A FI58632C (fi) | 1978-02-07 | 1978-02-07 | Foerfarande foer framstaellning av anilider med antitussiv verkan |
| FI780387 | 1978-02-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK51579A DK51579A (da) | 1979-08-08 |
| DK148709B true DK148709B (da) | 1985-09-09 |
| DK148709C DK148709C (da) | 1986-04-28 |
Family
ID=8511450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK51579A DK148709C (da) | 1978-02-07 | 1979-02-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n',n'-disubstituerede n-amino-alkanoyl-4,6-dimethyl-o-anisidiner eller ikke-toxiske syreadditionssalte heraf |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353914A (da) |
| JP (1) | JPS54117430A (da) |
| AT (1) | AT363927B (da) |
| BE (1) | BE873957A (da) |
| CH (1) | CH638490A5 (da) |
| DE (1) | DE2903917A1 (da) |
| DK (1) | DK148709C (da) |
| FI (1) | FI58632C (da) |
| FR (1) | FR2416217A1 (da) |
| GB (1) | GB2014139B (da) |
| HU (1) | HU175515B (da) |
| NL (1) | NL7900883A (da) |
| NO (1) | NO146324C (da) |
| PL (1) | PL116451B1 (da) |
| SE (1) | SE430884B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6025958A (ja) * | 1983-07-21 | 1985-02-08 | Kowa Co | 新規アミノアルキル置換ベンゼン誘導体 |
| JP2003516966A (ja) * | 1999-12-15 | 2003-05-20 | ユーシィービィ ファルチム ソシエテアノニム | 環状４級アンモニウム化合物 |
| BRPI0404222A (pt) * | 2004-06-07 | 2006-02-07 | Fundacao Oswaldo Cruz | Compostos derivados da lidocaìna, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso das respectivas composições farmacêuticas no tratamento, prevenção ou inibição de doenças bem como o método de tratamento, prevenção ou inibição de doenças com as ditas composições farmacêuticas |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB634073A (en) | 1944-05-25 | 1950-03-15 | Astra Apotekarnes Kem Fab | Process for the preparation of local anaesthetics |
| GB760023A (en) | 1953-11-10 | 1956-10-31 | Knud Abilgaard Elling | Process for the production of anilides of ªÏ-dialkylaminoalkyl carboxylic acids |
| GB809286A (en) | 1954-07-05 | 1959-02-18 | Hoechst Ag | Basically substituted butyric acid anilides and process for their manufacture |
| NL92969C (da) * | 1955-05-09 | |||
| GB1124837A (en) * | 1966-06-03 | 1968-08-21 | Wyeth John & Brother Ltd | Substituted anilides |
| JPS598269B2 (ja) * | 1975-08-22 | 1984-02-23 | 萬有製薬株式会社 | オメガ − アミノアルカンサンアリ−ルアミドノ セイホウ |
-
1978
- 1978-02-07 FI FI780387A patent/FI58632C/fi not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-02-01 JP JP1136079A patent/JPS54117430A/ja active Granted
- 1979-02-01 AT AT0076379A patent/AT363927B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-02 DE DE19792903917 patent/DE2903917A1/de active Granted
- 1979-02-02 NL NL7900883A patent/NL7900883A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-02-02 GB GB7903837A patent/GB2014139B/en not_active Expired
- 1979-02-05 CH CH109479A patent/CH638490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 HU HU79OI223A patent/HU175515B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-02-05 NO NO790365A patent/NO146324C/no unknown
- 1979-02-06 FR FR7902968A patent/FR2416217A1/fr active Granted
- 1979-02-06 PL PL1979213227A patent/PL116451B1/pl unknown
- 1979-02-06 SE SE7901034A patent/SE430884B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-02-06 BE BE193288A patent/BE873957A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-02-07 DK DK51579A patent/DK148709C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-01-11 US US06/111,508 patent/US4353914A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2014139B (en) | 1982-06-03 |
| JPS6218543B2 (da) | 1987-04-23 |
| NO790365L (no) | 1979-08-08 |
| GB2014139A (en) | 1979-08-22 |
| NO146324C (no) | 1982-09-08 |
| AT363927B (de) | 1981-09-10 |
| HU175515B (hu) | 1980-08-28 |
| FR2416217A1 (fr) | 1979-08-31 |
| ATA76379A (de) | 1981-02-15 |
| FI58632B (fi) | 1980-11-28 |
| PL116451B1 (en) | 1981-06-30 |
| NO146324B (no) | 1982-06-01 |
| FR2416217B1 (da) | 1984-05-25 |
| DK51579A (da) | 1979-08-08 |
| US4353914A (en) | 1982-10-12 |
| SE7901034L (sv) | 1979-08-08 |
| CH638490A5 (de) | 1983-09-30 |
| DE2903917C2 (da) | 1987-09-24 |
| DE2903917A1 (de) | 1979-08-09 |
| BE873957A (fr) | 1979-05-29 |
| PL213227A1 (da) | 1980-05-05 |
| JPS54117430A (en) | 1979-09-12 |
| FI58632C (fi) | 1981-03-10 |
| SE430884B (sv) | 1983-12-19 |
| FI780387A7 (fi) | 1979-08-08 |
| NL7900883A (nl) | 1979-08-09 |
| DK148709C (da) | 1986-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1057767A (en) | Amino acid esters | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| JPH0572384B2 (da) | ||
| JPH0245629B2 (da) | ||
| DK157008B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen | |
| DE69519315T2 (de) | Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE69300296T2 (de) | Thiochromanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| DK148709B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n',n'-disubstituerede n-amino-alkanoyl-4,6-dimethyl-o-anisidiner eller ikke-toxiske syreadditionssalte heraf | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
| HU189601B (en) | Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds | |
| GB2083022A (en) | Phenethylamine derivatives and their production | |
| US2574150A (en) | Acenaphthenyl amino alcohols | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| PT93515B (pt) | Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas | |
| US4528294A (en) | Benzoyl-phenyl-piperidine derivatives | |
| DE69610440T2 (de) | Phenylacetamid-derivate | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| JPS61129167A (ja) | 新規な置換されたフエニルピペラジン誘導体、それらの製造法およびそれらの用途 | |
| NO128798B (da) | ||
| CA1242200A (en) | N-nitroso compounds, and their preparation and use | |
| US2772276A (en) | Basic esters of n-aryl-n-(heterocyclylalkyl) carbamic acids and syntheses thereof | |
| US3663711A (en) | Methods for producing gastrointestinal antisecretory action | |
| KR920009573B1 (ko) | 방향족 아미드 화합물의 제조방법 | |
| US3036065A (en) | Dioxo-azetidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |