Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych amiinoacyloaniliidów o dzialaniu przeciwkaszlowym.Wiadomo, ze centralne dzialanie srodków prze- ciwkaszlowych polegajace na lagodzeniu kaszlu mo¬ zna poprawic równoczesnym obwodowym dziala¬ niem miejscowo znieczulajacym tych srodków. Ta¬ kie srodki przeciwkaszlowe typu miejscowo znie¬ czulajacego stanowi anesthesin, czyli ester etylowy kwasu p-aminobenzoesowego i benzonatate, czyli ester co-O-metylononaetylenoglikolowy kwasu p- -butyloaminobenzoesowego.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie no¬ we zwiazki o dzialaniu przeciwkaszlowym typu miejscowo znieczulajacego, które róznia sie tym od wspomnianych srodków przeciwkaszlowych typu estrów, ze sa anilidami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3 a podstawniki R1 i Rf oznaczaja kazdy z osobna nizsza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien piperydynowy podstawiony prupa metylo¬ wa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie spo¬ sobem wedlug wynalazku równiez w postaci nie¬ toksycznych soli addycyjnych z kwasami.Sposób wytwarzania nowych anilidów o wzorze ogólnym 1 polega na znanym acylowaniu 4,6-dwu- 10 lt metylo-o-anizydyny o wzorze 2 halogenkiem kwasu chlorowcokarboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym symbol Hal oznacza atom chloru lub bro¬ mu, a n ma wyzej podane znaczenie, i poddaniu otrzymanego anilidu kwasu chlorowcokarboksylo¬ wego o wzorze ogólnym 4, w którym symbol Hal i n maja wyzej podane znaczenie, reakcji z amina o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R1 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnym przeksztalceniu w nietoksyczna sól addycyjna z kwasem.W reakcji anilidu kwasu chlorowcokarboksylo¬ wego o wzorze ogólnym 4 z amina o wzorze ogól¬ nym 5 korzystne jest uzycie aminy w nadmiarze w celu zwiazania chlorowcowodoru uwalniajacego sie podczas reakcji. W takim przypadku reakcje mozna przeprowadzic równiez bez rozpuszczalnika.W procesie moga byc utrzymywane temperatury do 120°C. W razie potrzeby jako rozpuszczalnik moze byc uzyty na przyklad etanol, benzen lub ksylen. Produktem reakcji jest zasadowy anilid o wzorze 1, który mozna oddzielic i oczyscic jako taki, jednak korzystniejsze jest bezposrednie prze¬ ksztalcenie zasadowego produktu w chlorowodorek przy uzyciu gazowego chlorowodoru. Otrzymany chlorowodorek mozna równiez w razie potrzeby latwo przeksztalcic w zasade w oczyszczonej pos¬ taci dzialaniem weglanu sodu.Acylowanie 4,6-dwumetylo-o-anizydyny o wzo¬ rze ogólnym 2 halogenkiem kwasu chlorowcokar¬ boksylowego o wzorze ogólnym 3 przeprowadza sie 116 4513 '¦ " ¦ * korzystnie w buforowym roztworze kwasu octowe¬ go i octanu sodu, przy czym zwiazki wyjsciowe stosuje sie w proporcjach^w przyblizeniu równo- molowych.Wyjsciowa 4,6-dwumetylo-o-anizydyne o wzorze 5 2 mozna otrzymac z 3,5-dwumetylofenolu w spo¬ sób znany z literatury. (Auwers i Borsche, Ber. 48, 1698—1716/1915).Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa nowe i charakteryzuja sie nie tylko miejsco- io wym. .dzialaniem znieczulajacym, ale równiez sil¬ nym dzialaniem przeciwkaszlowym. Takie dziala¬ nie wykazano stwierdzajac, ze podczas podawania dozylnego lub doustnego badane zwiazki wstrzy¬ muja lub lagodza kaszel wywolany elektrycznym 15 podraznieniem nerwu krtaniowego (laryngeus sup.) uspionego kota lub dodawaniem rozpylonego amo¬ niaku do powietrza, którym oddycha nie uspiona swinka morska.Znane sa dobrze anilidy i ksylidydy aminokwa- 20 sów uzywane droga pozajelitowa jako miejscowe srodki znieczulajace. Najlepiej znanym sposród tych zwiazków jest lidokaina czyli 2-dwuetyloami- no-2,6-acetoksylidyd. Znane zwiazki róznia sie od nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy- -25 nalazku glównie podstawieniem grupy aromatycz¬ nej, aleczesciowo r6wndez czescia aminokwasowa. Z wyjatkiem zdolnosci stosowanej dozylnie lidokainy (J. Steinhaus i L. Gaskin, Anesthesiology 1963, 24, 285—290) do tlumienia odruchu kaszlu, nie udo- *° wodniono aktywnosci przeciwkaszlowej znanych zwiazków. Jednak z punktu widzenia zastosowania jako srodek przeciwkaiszlowy lidokaina nie ma znaczenia, gdyz nie nadaje sie do stosowania do¬ ustnego. M Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja silna aktywnosc przeciwkaszlowa, zwla¬ szcza przy podawaniu doustnym.Badana metoda 9oix»enjoza (Naunyn-Schmiede- ^ bergs Arclj. exp. Pathol. Pharmacol., 1952, tom 215, str. 1S) aktywnosc zwiazków otrzymanych w przykladach I-III podawanych dozylnie uspionemu kotu, któremu podrazniano elektrycznie nerw krta¬ niowy (laryngeous sup.) byla wyrazna, ale slab- 45 sza niz aktywnosc fosfor-anu kodeiny.Przy inhalowaniu amoniaku uspionej swince morskiej (Kallgvist i Melander, Arzneimittelfors- cliung 1957. 7, 30^304) 10 mg/kg zwiazku otrzy¬ manego w przykladzie I, podawane doustnie, bylo 50 skuteczniejsze niz 15 mg/kg fosforanu kodeiny, 20 mg/kg zwiazku otrzymanego w przykladzie II bylo znacznie skuteczniejsze niz 15 mg/kg fosfora¬ nu kodeiny, a nawet 2,5 mg/kg zwiazku otrzyma¬ nego w przykladzie III bylo skuteczniejsze niz K 15 mg/kg fosforanu kodeiny.Przy podawaniu do oddychania uspionej swin¬ ce morskiej dwutlenku siarki dawka 20 mg/kg zwiazku otrzymanego w przykladzie I, podana do- en ustnie, byla bardziej skuteczna niz 5 mg/kg fosfo¬ ranu kodeiny, a 20 mg/kg zwiazku otrzymanego w przyladzie II bylo bardziej skuteczne niz 15 mg/kg fosforanu kodeiny, natomiast dawka 2,5 mg/kg zwiazku otrzymanego w przykladzie II byla wy- g. 4 starczajaca do wywolania fep|Sze£o skutku niz 5 mg/|kg fosforanu kodeiny. / , Miejscowa aktywnosc znieczulajaca zwiazku otrzymanego w przykladzie I jest przy znieczule¬ niu infiltracyjnym okolo 1,6 razy, a przy znieczu¬ leniu przewodowym okolo 1,4 razy v silniejsze niz aktywnosc lidokainy, aktywnosc zwiazku otrzyma¬ nego w przykladzie II jest odpowiednio 1,6 i 3 razy silniejsza, natomiast odpowiednie wartosci dla zwiazku otrzymanego w przykladzie III sa 4 i 1,8 razy w stosunku do odpowiednich wartosci dla li¬ dokainy.Ostra toksycznosc LD50 zwiazku z przykladu I badana przy podawaniu doustnym na myszach jest tego samego rzedu jak ostra toksycznosc ko¬ deiny i lidokainy. Odpowiednia wartosc dla zwiaz¬ ku z przykladu II jest nieco wieksza,, a dla zwiazku z przykladu III stosunkowo mniejsza, niz odpowiednie wartosci dla zwiazków porównaw¬ czych.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. a) 4-Chlorobutyrylo-4,6'-dwumetylo-o-anizydyd Do roztworu 110 g (0,73 mola) 4,6-dwumetylo-o- -anizydyny (Auwers i Borsche, Ber. 48, 1698—1716 /1915/) w 340 ml lodowatego kwasu octowego do¬ daje sie chlodzac i energicznie mieszajac 113 g (0,8 mola) chlorku 4-chlorobutyrylu. Otrzymany roztwór dodaje sie podczas mieszania do innego roztworu 222 g krystalicznego octanu sodu w 665 ml wody. Mieszanie kontynuuje sie 1 godzine w temperaturze pokojowej. Wytracony osad odsacza sie, przemywa dobrze woda i suszy. Otrzymuje sie 135,8 g produktu (wydajnosc 728%) o temperatu¬ rze topnienia po krystalizacji z benzenu 108— —110°C.C13H18C1N02 Obliczono Cl 13,85; N 5,47 Znaleziono Cl 13,02; N 5,57 b) 4-/Dwumetyloamino/-butyrylo-4', 6'-dwumetylo- -o-anizydyd.Mieszanine 61,8 g (0,24 mola) 4nchlorobutyrylo- -4', 6'-dwumetylo-o-anizydydu, 360 ml dwuetylo- aminy i 1 g jodku potasu ogrzewa sie 48 godzin w temperaturze 65°C. Nadmiar dwuetyloaminy od¬ parowuje sie, a do pozostalosci dodaje sie wode i weglan sodu (25 g). Mieszanine poddaje sie eks¬ trakcji dwuchlorometanem i wyciag odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym acetonie i nasyca sie gazowym HC1. Wytracony w ten sposób produkt w postaci chlorowodorku od¬ sacza sie i przemywa bezwodnym acetonem. Otrzy¬ muje sie 52,7 g (66% wydajnosci) produktu. Przez krystalizacje surowego produktu z izopropanolu otrzymuje sie 50,0 g (62%) czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 185—186°C.C17H28N202 X HC1: Obliczono C 62,08; H 8,88; N 8,51 Znaleziono C 62,45; H 8,62; N 8,39 Jezeli zamiast chlorowodorku potrzebny jest zwiazek w postaci zasady, chlorowodorek zadaje sie roztworem sody. Uwolniona zasade wyekstraho- wuje sie dwuchlorometanem, roztwór suszy sie we-116 451 6 glanem potasu i saczy, a rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie. Po przekryisfcillizowaniu pozo¬ stalosci z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40°C), do którego dodano nieco benzenu, otrzymu¬ je sie zwiazek w postaci zasady o temperaturze topnienia 92—93°C.C17H28N2Q2: Obliczono C 69,82; H 9,65;; N 9,58 Znaleziono C 70,07; H 9,19; N 9,76 Przyklad II. a) 3-Chloropropionylo-4', 6'-dwumetylo-o-an'izydyd W sposób podany w czesci a) przykladu I otrzy¬ muje sie z 92,8 g (0,615 mola) 4,6-dwumetylo-o-ani- zydyny i 86 g (0,68 mola) chlorku 3-hloropropiony- lu jako zwiazków wyjsciowych 115,3 g (77,4%) 3-chloropropionylo-4', 6'-dwumetylo-o-anizydydu o temperaturze topnienia 123—125°C (krystalizowa¬ nego z benzenu). b) 3-/Dwupropyloamino/^propionylo-4', 6'-dwumety- lo-o-anizydyd.Mieszanine zawierajaca 50 g (0,206 mola) 3-chlo- ropropionylo-4', 6'-dwumetylo-o-anizydydu, 3,10 ml dwu-n-propyloaminy i 1 g jodku potasu ogrzewa sie 48 godzin w temperaturze 110°C. Poddajac mieszanine reakcyjna obróbce opisanej w czesci b) przykladu I otrzymuje sie 57,5 g (81,4%) chloro¬ wodorku surowego produktu. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymuje sie 48 g (67,5%) czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 174°C.C18HMN207XHC1: Obliczono C 63,03; H 9,11;N9,17 Znaleziono C 63,41; H 8,95; N 8,28 Przyklad III. 3-/2-Metylopiperydylo/^propionylo-4', 6'-dwumetylo- -o-anizydyd.Mieszanine zawierajaca 40 g (0,165 mola) 3-chlo- ropropionylo-4', 6'-dwumetylo-o-anizydydu otrzy¬ mana w sposób opisany w czesci a) przykladu II, 54,3 g 2-metylopiperydyny i 330 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie 72 godziny w temperaturze 65°C. Poddajac mieszanine reakcyjna obróbce opi¬ sanej w czesci b) przykladu I otrzymuje sie 47,7 g (84,5%) chlorowodorku 3-/2-metylopiperydylo/-pro- 5 pionylo-4', 6'-dwumetylo^o-anizydydu. Po krystali¬ zacji surowego produktu z mieszaniny izopropano¬ lu i acetonu otrzymuje sie 32,1 g (57%) czystego chlorowodorku o temperaturze topnienia 192—193°C.Otrzymany chlorowodorek przeksztalca sie w io sposób opisany w przykladzie I w zasade o tempe¬ raturze topnienia 77—78°C.C^HasN^: Obliczono C 71,01; H 9,27; N 9,20 Znaleziono C 70,70; H 8,94; N 9,23 15 35 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych aminoacyloanilidów o wzorze ogólnym 1, w którym 20 n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3 a podstawniki R1 i R2 oznaczaja kazdy z osobna nizsza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla lub razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza pierscien piperydynowy podstawiony grupa metylowa, i ich 25 nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze 4,6-dwumetylo-o-anizydyne o wzo¬ rze 2 acyluje sie halogenkiem kwasu chlorowco- karboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym -symbol Hal oznacza atom chloru lub bromu a n 30 ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany anilid kwasu chlorowcokarboksylowego o wzorze ogól¬ nym 4, w którym symbol Hal i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzo¬ rze ogólnym 5, w którym R* i R* maja wyzej po¬ dane znaczenie, i ewentualnie, otrzymany anilid o wzorze 1, przeksztalca sie w nietoksyczna sól ad¬ dycyjna z kwasem.116 4*1.CH3 /¦ < II hc^y NH-C-(CH2)n-N / \ R2 OCH3 WZÓR 1 Hal-C — (CH2)n— Hal.WZÓR 3 CH3 H3C"0-NH-C-(CH2Jn-HQL OCH3 WZ0R i.HN V WZÓR 5.PZGraf. Koszalin A-338 95 A-4: Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL