PL56351B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 04.XII. 1964 Szwaj caria Opublikowano: 31.X.1968 56351 KI. 12 q, 13 MKP C07c A»|o* CZYTELNIA UlTOWat, Mi) entowego r»2lp»»i bi l ¦ ¦ Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania podstawionych monohydrazydów kwasu malonowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pod¬ stawionych monohydrazydów kwasu malonowego 0 wartosciowych wlasciwosciach farmakologicz¬ nych.Monohydrazydy kwasu malonowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza reszte weglowo¬ dorowa o najwyzej 8 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i ich sole z nie¬ organicznymi lub organicznymi zasadami, posia¬ daja wlasciwosci przeciwzapalne i przeciwgoracz¬ kowe przy stosunkowo niskiej toksycznosci.Zwiazki te sa wskutek tego odpowiednie do stoso¬ wania w leczeniu na przyklad schorzen reumatycz¬ nych i innych stanów zapalnych oraz w profilak¬ tyce i leczeniu thrombophlebitis, przy czym mozna je stosowac doustnie lub doodbytniczo lub w po¬ staci wodnych roztworów ich soli pozajelitowo, na przyklad domiesniowo lub dozylnie. Przy stoso¬ waniu pozajelitowym, szczególnie korzystny dla tych soli jest odczyn obojetny do slabo zasado¬ wego.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Rt oznacza na przyklad reszte alkilowa o najwyzej 8 atomach wegla, zwlaszcza reszte n-butylowa lub reszte fe- nylowa, benzylowa lub /?-fenyloetylowa, a R2 oznacza wodór, chlor, fluor lub brom.Zwiazki o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 wedlug wynalazku wytwarza sie przez trakto¬ wanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza wodór lub reszte benzylowa, a Ri i R2 10 15 20 25 30 maja tu jak i we wszsytkich dalszych ogólnych wzorach, znaczenie podane przy omawianiu wzo¬ ru 1, katalitycznie uaktywnionym wodorem az do pobrania zasadniczo stechiometrycznej ewentu¬ alnie podwójnej stechiometrycznej ilosci w zalez¬ nosci od znaczenia X lub przez traktowanie sodem w cieklym amoniaku zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza wodór lub reszte benzyloksy- karbonylowa, a X ma wyzej podane znaczenie, to znaczy wodór lub reszte benzylowa, jednakze naj¬ wyzej jeden z obu symboli X i Y oznacza wodór, lub przez traktowanie zwiazku o wzorze ogólnym 4 co najmniej dwoma równowaznikami wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub wodorotlenku me¬ talu ziem alkalicznych.•Hydrogenolize wedlug pierwszego z omówionych sposobów prowadzi sie w metanolu, etanolu lub dioksanie w temperaturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem, w obecnosci odpowiednie¬ go katalizatora, na przyklad metalu szlachetne¬ go, zwlaszcza palladu na normalnie stosowanym nosniku. Uwodornienie po pobraniu okolo wyli¬ czonej ilosci wodoru przerywa sie, azeby zapobiec odszczepieniu wiazania N—N.Wedlug drugiego sposobu sód wprowadza sie do roztworu produktu wyjsciowego w cieklym amo¬ niaku, w temperaturze ponizej —33°, az do trwa¬ lego zabarwienia blekitnego, nastepnie rozklada sie utworzony zwiazek sodowy chlorkiem amonowym i odparowuje amoniak. Przy rozkladaniu zwiaz- 56 35156 351 ków, w których X oznacza wodór, mozna zuzy¬ cie sodu zmniejszyc do jednego równowaznika, przez stosowanie soli, na przyklad soli sodowej zamiast odpowiedniego kwasu.Hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 4 prowa¬ dzi sie wedlug wynalazku za pomoca rozcienczo¬ nego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego lub potasowego, w temperaturze pokojowej lub w podwyzszonej, przy czym w tym ostatnim przy¬ padku stosuje sie najwyzej *nieco wiecej niz dwa * iM^B&wazniki zasady.'Stosowane w wyzej podanych sposobach wedlug wynalazku zwiazki wyjsciowe wytwarza sie, na przyklad przez reakcje N-acylowanego hydrazoben- zenu o wzorze ogólnym 5, w którym Ac oznacza reszte benzyloksykarbonylowa lub reszte trój- fluoroacetylowa, a R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, z podstawionym w polozeniu a chlorkiem estru benzylowego kwasu malonowego o wzorze ogólnym 6, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak na przyklad dwuizopropyloetyloamina, trójetyloami- na, pirydyna lub kolidyna, w obojetnym organicz¬ nym rozpuszczalniku, na przyklad w benzenie lub eterze etylowym, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej.Produkty reakcji posiadajace jako Ac reszte benzyloksykarbonylowa stanowia juz bezposrednie zwiazki wyjsciowe w pierwszych dwóch wyzej omówionych procesach, a pozostale produkty re¬ akcji przeprowadza sie przez hydrogenolize w wol¬ ne kwasy, które stanowia zwiazki wyjsciowe os¬ tatniego z omówionych sposobów wedlug wyna¬ lazku. Do zwiazków wyjsciowych o wzorach ogól¬ nych 2 i 3, w których X oznacza atom wodoru, znajdujacych zastosowanie w dwóch pierwszych metodach wedlug wynalazku mozna dojsc rów¬ niez, gdy zamiast chlorku estru benzylowego o wzorze ogólnym 6 wprowadza sie w reakcje od¬ powiedni chlorek estru etylowego lub chlorek estru metylowego z N-benzyloksykarbonylohydrazoben- zensm i otrzymany hydrazyd estru etylowego lub hydrazyd estru metylowego czesciowo hydrolizu- je sie za pomoca stechiometrycznej ilosci wodoro¬ tlenku potasowego lub sodowego w rozcienczonym, wodno-alkoholowym roztworze w temperaturze pokojowej lub w nieco podwyzszonej.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym X ozna¬ cza reszte benzylowa, a Y oznacza wodór, otrzy¬ muje sie, na przyklad gdy podstawiony odpowied¬ nio do definicji Rx ester monobenzylowy kwasu malonowego kondensuje sie z hydrazobenzenem lub symetrycznym dwuhalogenohydrazobenzenem w obecnosci karbodwuimidu, na przyklad dwucy- kloheksylokarbodwuimidu. Kondensacje te pro¬ wadzi sie w absolutnym tetrahydrofuranie, w tem¬ peraturze od okolo 0° do nieco podwyzszonej. Wy¬ twarzanie dotychczas nieopisanych zwiazków o wzorach ogólnych 5 i 6 mozna prowadzic w zna¬ ny w zasadzie sposób.Roztwory soli metali alkalicznych zwiazków o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie przez bezpo¬ srednie rozpuszczenie tych zwiazków w wyliczo¬ nej ilosci roztworów wodorotlenków metali alkalicz¬ nych, to znaczy w roztworze wodorotlenku litu, nosnikami farmaceutycznymi zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie ich so¬ le z metalami alkalicznymi lub sole z organiczny¬ mi zasadami, jak na przyklad z dwumetyloamino- 5 etanolem lub piperazyna przeprowadza sie w od¬ powiednie do stosowania srodki farmaceutyczne.Takie srodki lecznicze sa na przyklad roztwo¬ rami iniekcyjnymi i stanowia je wodne roztwory soli metali alkalicznych i tych zwiazków. Srod- 10 ki farmaceutyczne moga miec równiez postac, na przyklad, tabelek, kapsulek zawierajacych sprosz¬ kowany lek i granulek oraz inne postacie, odpo¬ wiednie do stosowania doustnie. Te najrozmaitsze postacie leku otrzymuje sie, na przyklad przez 15 zmieszanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 lub ich soli z farmaceutycznymi nosnikami, takimi jak skrobia, wysokozdyspergowany kwas krzemowy, stearynian magnezu i tak dalej i nadanie im od¬ powiedniej formy. 20 Zwiazki o wzorze 1 mozna laczyc równiez z pól¬ stalymi substancjami, o odpowiednim zakresie tem¬ peratur topnienia, na przyklad z maslem kakao¬ wym i stosowac jako czopki.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek nie ograniczajac w zadnej mierze jego za¬ kresu. Temperatury podane sa w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. a) 8 g tlenku magnezu zawie¬ sza sie w roztworze z 18,4 g (0,1 mola) swiezo prze- krystalizowanego hydrazobenzenu w 180 ml abso¬ lutnego benzenu. Do zawiesiny wkrapla sie pod¬ czas energicznego mieszania w temperaturze 5—10° 17,1 g (0,1 mola) estru benzylowego kwasu chloro- mrówkowego, Mieszanine miesza sie dalej w cia¬ gu 3 godzin w temperaturze 20°, po czym fil¬ truje. Przesacz wytrzasa sie z woda, 2 n roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i znowu wy¬ trzasa z woda, nastepnie suszy nad sierczanem so¬ dowym i odparowuje w prózni do suchosci. Pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzy¬ muje N-benzyloksykarbonylohydrazobenzen w po¬ staci jasno-zóltych krysztalów, o temperaturze top¬ nienia 96—97°. b) 6,36 g (0,02 mola) N-benzyloksykarbonylohy- drazobenzenu i 3,0 g (0,021 mola) dwuizopropylo- etyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego benzenu. Nastepnie w atmosferze azotu wkrapla sie powoli w temperaturze 5° roztwór z 4,14 g (0.02 mola) chlorku estru etylowego kwasu n-bu- tylomalonowego (swiezo przedestylowanego, o tem- 50 peraturze wrzenia 95—98° przy 0,03 mm Hg), w 10 ml absolutnego benzenu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze 5° w ciagu 40 minut, po czym w temperaturze 50° jeszcze 1 go¬ dzine. Nastepnie oziebia sie i wytrzasa mieszanine 55 z 15 ml wody. Wode oddziela sie, roztwór benze¬ nowy suszy nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je w prózni. Pozostaly zólto-pomaranczowy olej stanowiacy NjN^dwufenylo-N^benzyloksykarbony- lohydrazyd estru etylowego kwasu n-butylomalo- 60 nowego przerabia sie dalej bezposrednio. c) Roztwór 9,8 g (0,02 mola) N,N'-dwufenylo-N'- -benzoksykarbonylohydrazydu estru etylowego kwasu n-butylomalonowego w 100 ml metanolu zadaje sie roztworem 1,2 g (0,02 mola) wodoro- 25 30 35 40 45 sodu lub potasu. Przez zmieszanie z odpowiednimi 65 tlenku potasowego w 2 ml wody. Po dwudniowym56 351 6 pozostawieniu w temperaturze pokojowej roztwór . odparowuje sie w prózni i pozostalosc rozpuszzca w 80 ml wody. Wodny roztwór ekstrahuje sie eterem. Faze wodna oddziela sie, zakwasza w tem¬ peraturze 0° stezonym kwasem solnym 1 wydzie- s lony olej ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje w prózni do suchosci. Olejo¬ wa pozostalosc krystalizuje sie z eteru i eteru naf¬ towego. Otrzymany N^-dwufenylo-N^benzykw 10 ksykarbonylohydrazyd kwasu n-butylomalonowego topnieje w temperaturze 105—108°. d) 2,3 g (0,005 mola) N,N'-dwufenylo-N'-benzy- loksykarbonylohydrazydu kwasu n-butylomalono¬ wego rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego metano- ig lu i uwodarnia po dodaniu 0,8 g wegla pallado¬ wego (5% palladu), jako katalizatora, w tempera¬ turze pokojowej, pod normalnym cisnieniem. Po okolo 50 minutach ustaje- wydzielanie sie dwu¬ tlenku wegla. Katalizator oddziela sie i przesacz odparowuje do suchosci. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Po dwu¬ krotnej krystalizacji otrzymuje sie mala ilosc anilidu kwasu n-butylomalonowego, o temperatu¬ rze topnienia 153—155°. Z lugów macierzystych otrzymuje sie N^-dwufenylohydrazyd kwasu n^bytylomalonowego w postaci bialych kryszta¬ lów, o temperaturze topnienia 116—117°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: NW-dwufenylohydrazyd kwasu n-propylomalono- wego, o temperaturze topnienia 93° z mieszaniny eteru iz eterem naftowym N^-dwufenylohydrazyd kwasu izopropylomalono- wego, o temperaturze topnienia 144° z eteru/ete- 35 ru naftowego N,N'-dwufenylohydrazyd kwasu III rzed. butylo- malonowego, o temperaturze topnienia 146° z ete¬ ru/eteru naftowego 40 N,N'- dwufenylonydrazy d kwasu n-pentylomalono- wego, o temperaturze topnienia 106° z eteru/eteru naftowego i N,N'-dwufenylohydrazyd kwasu benzylomalonowe- go, o temperaturze topnienia 134?. 25 30 49 Przyklad II. a) Roztwór 25,0 g (0,1 mola) estru monobenzylowego kwasu n-butylomalonowe¬ go w 75 ml swiezo przedestylowanego chlorku tio- nylu pozostawia sie na przeciag 18 godzin w tern- 50 peraturze pokojowej, przy czym przez roztwór przepuszcza sie strumien suchego azotu. Nastepnie odparowuje sie roztwór w temperaturze 30° przy 11 mm Hg do suchosci. Dodaje sie 50 ml absolut¬ nego benzenu i ponownie zateza w temperaturze a 30° przy 11 mm Hg do sucha. Pozostalosc w po¬ staci zóltego oleju suszy sie w ciagu 15 godzin przy 0,01 mm Hg w temperaturze 30°.Chlorek estru benzylowego kwasu n-butylómalo- nowego natychmiast przerabia sie dalej. 60 b) Roztwór 6,36 g (0,019. mola) N-benzyloksykar- bonylohydrazobenzenu i 2,92 g (0,02 mola) dwu- -izopropyloetyloaminy w 50 ml absolutnego ben¬ zenu oziebia sie do temperatury 5°, po czym wkrapla sie bardzo powoli, przy wykluczeniu 65 wszelkiej wilgoci, roztwór 5,1 g (0,019 mola) chlor¬ ku estru benzylowego kwasu n-butylomalonowego w 20 ml absolutnego benzenu. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie 1 godzine w temperatu¬ rze 5°, po czym w temepraturze pokojowej miesza dalej w ciagu 48 godzin, nastepnie saczy i prze¬ mywa przesacz 20 ml 0,5 n kwasu solnego i 20 ml wody. Roztwór benzenowy suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje w temperaturze 40° przy 11 mm Hg. Pozostalosc chromatografuje sie na 300 g obojetnego tlenku glinowego. Frakcje 3—5 eluowane mieszanina eteru i eteru naftowego (2:3) zawieraja czysty N^-dwufenylo-N^benzyloksy- karbonylohydrazyd. Zwiazek ten jest w postaci jasno zóltego oleju. c) 1,0 g (0,0,0018 mola) N^-dwufenylo-N^ben- zyloksykarbonylohydrazydu kwasu n-butylomalo¬ nowego rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego meta¬ nolu i po dodaniu 0,5 g wegla palladowego (5 pro¬ cent palladu) jako katalizatora, uwodornia w tem¬ peraturze pokojowej, pod normalnym cisnieniem.W celu absorbowania, powstajacego dwutlenku wegla umieszcza sie w poddawanym uwodornia¬ niu roztworze nasycona rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego bibule filtracyjna. Po 35 minutach uwodornianie przerywa sie, saczy i za¬ teza przesacz w temperaturze 40° iprzy 11 mm Hg.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml eteru. Ete¬ rowy roztwór ekstrahuje sie 5 ml In roztworu kwasnego weglanu sodowego. Faze wodna oddzie¬ la sie i w temepraturze 5° zakwasza In kwasem solnym. Wydzielony olej rozpuszcza sie w 20 ml eteru. Roztwór eterowy przemywa sie 5 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w temperaturze 40° przy 11 mm Hg. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru/eteru naftowego. Otrzymuje sie mala ilosc anilidu kwasu n-butylomalonowe- go o temperaturze topnienia 153—155°. Z lugu ma¬ cierzystego otrzymuje sie N,N'-dwufenylohydrazyd kwasu n-butylomalonowego o temperaturze top¬ nienia 115^117°.Przyklad III. Roztwór 1,0 g (0,0018 mola) NyN^dwufenylo- N^benzyloksykarbonylohydrazydu estru n-butylowego kwasu malonowego w 10 ml absolutnego eteru zadaje sie w temperaturze —70° okolo 50 ml bezwodnego cieklego amoniaku, po czym podczas mieszania dodaje sie porcjami 0,165 g (0,0072 mola) sodu. Po zakonczeniu doda¬ wania sodu roztwór zabarwia sie na fioletowo.Po 5 minutach mieszanina odbarwia sie z powro¬ tem. Amoniak odparowuje sie w temperaturze po¬ kojowej i roztwór zateza sie w temperaturze poko¬ jowej przy 11 mm Hg do sucha. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 10 ml wody. Wodny roztwór eks¬ trahuje sie eterem. Wodna faze oddziela sie i za¬ kwasza w temperaturze 5° 2n kwasem solnym.Wydzielony olej rozpuszcza sie w eterze.Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w tem¬ peraturze 40° przy cisnieniu 11 mg Hg. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Otrzymuje sie anilid kwasu n-buty¬ lomalonowego o temperaturze topnienia 153—155°.Lug macierzysty odparowuje sie i pozostalosc jeszcze raz przekrystalizowuje z mieszaniny eteru56 7 i eteru naftowego. Otrzymuje sie N,N'-dwufeny- lohydrazyd kwasu n-butylomalonowego, o tempe¬ raturze topnienia 115—117°.Przyklad IV. Roztwór 4,6 g (0,01 mola) N,N'-dwufenylo- N'-benzyloksykarbonylohydrazydu kwasu n-butylomalonowego w 15 ml absolutnego eteru zadaje sie przy wykluczeniu wilgotnosci w temperaturze —70° 50 ml wolnego od wody cieklego amoniaku, po czym dodaje porcjami pod¬ czas mieszania, w temperaturze —70° 0,7 g (0,03 mola) sodu. Po zakonczeniu dodawania sodu, mie¬ szanina reakcyjna zabarwia sie na fioletowo i po 3 minutach odbarwia sie z powrotem. Usuwa sie kapiel oziebiajaca i odparowuje amoniak w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie roztwór zateza sie w temperaturze 40° prizy cisnieniu 11 mm Hg do suchosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody.Wodny roztwór zakwasza sie w temperaturze 5° 2n kwasem solnym, wydzielony olej ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy oddziela sie, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje w temperaturze 40° przy cisnieniu 11 mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i eteru naftowego przy czym wykrystalizowuje mala ilosc anilidu kwasu n-bu¬ tylomalonowego, o temperaturze topnienia 154^- —156°. Pozostalosc po odparowaniu lugu macie¬ rzystego rozpuszcza sie w malej ilosci eteru. Po dodaniu eteru naftowego krystalizuje N,N'-dwu- fenylohydrazyd kwasu n-butylomalonowego, o tem¬ peraturze topnienia 115—117°.Przyklad V. a) Roztwór 18,4 g (0,1 mola) hydrazobenzenu i 8 ml pirydyny w 100 ml abso¬ lutnego chloroformu oziebia sie do temperatury 0—5Q, po czym podczas mieszania wkrapla sie roztwór 21 g (0,1 mola) bezwodnika kwasu trój- fluoróóctowego w 100 ml absolutnego chlorofor¬ mu. Mieszanine- reakcyjna miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze 20° i wylewa do lodu.Roztwór chloroformowy oddziela sie, zakwasza 2n kwasem solnym, przemywa woda i suszy nad siar¬ czanem sodowym. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod próznia do suchosci. N-trójfluoroacetylo- hydrazobenzen krystalizuje z etanolu w postaci jasno zóltych krysztalów. Temperatura topnienia 120—121°. b) Roztwór 5,6 ' trójfluoroacetylohydrazobenzenu i 2,9 g dwuizopropyloetyloaminy w 50 ml abso¬ lutnego benzenu oziebia sie do temperatury 5° i podczas mieszania dodaje roztwór 5,4 g chlorku estru benzylowego kwasu n-butylomalonowego, po 351 8 czym mieszanine reakcyjna miesza sie 1 godzine w temperaturze 5°, a nastepnie 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Roztwór benzenowy eks¬ trahuje sie 10 ml 2n kwasu solnego i 20 ml wody, 5 suszy siarczanem sodowym i zateza w tempera¬ turze 40° przy cisnieniu 11 mm Hg do suchosci.Pozostalosc w postaci pomaranczowego oleju chro¬ matografuje sie na 300 g obojetnego tlenku gli¬ nowego. Frakcje 3—10 eluowane mieszanina eteru 10 i eteru naftowego (1 :3) daja czysty N,N'-dwufe- nylo-N'-trójfluoroacetylohydrazyd estru benzylo¬ wego kwasu n-butylomalonowego. Zwiazek ma postac zóltego oleju. c) 0,45 g tego oleju rozpuszcza sie w 40 ml me- 16 tanolu i w obecnosci 0,4 g katalizatora z palladu na tlenku glinu (okolo 5 procent palladu) hydro- genolizuje w temperaturze pokojowej w ciagu trzech godzin. Mieszanine poreakcyjna filtruje sie i przesacz zateza pod cisnieniem 11 mm Hg. Otrzy- 20 muje sie olej. d) Otrzymany sposobem podanym pod c) olej rozpuszcza sie w 40 ml etanolu, zadaje 40 ml In lugu sodowego i utrzymuje w ciagu 24 godzin w temperaturze 20°. Po zatezeniu, przemyciu ete- 25 rem i zakwaszeniu fazy wodnej kwasem solnym otrzymuje sie N^-dwiufenyilohydrazyd kwasu .n-bu¬ tylomalonowego, tak jak w przykladzie IV. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób wytwarzania podstawionych monohydra- zydów kwasu malonowego o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza reszte weglowodorowa o naj¬ wyzej 8 atomach wegla, a R2 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek ^ ó wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza wodór lub reszte benzylowa, a Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, traktuje sie katalitycznie akty¬ wowanym wodorem, az do pobrania zasadniczo stechiometrycznej ilosci ewentualnie podwójnej w 40, stosunku do stechiometrycznej ilosci, w zaleznosci od znaczenia jakie ma symbol X, lub zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza wodór lub reszte benzyloksykarbonylowa, a X oznacza wodór lub reszte benzylowa, przy czym najwyzej jeden 45 z symboli X i Y oznacza wodór, traktuje sie sodem w cieklym amoniaku lub zwiazek o wzorze ogól¬ nym 4, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie co najmniej podwójna ilo¬ scia w stosunku do stechiometrycznej wodorotlen- 50 ku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz¬ nych i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie prizeprowadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.KI. 12 q, 13 56 351 MKP C 07 c Rz R; T .. CO-N NH RrCH -CO-OH Wzór I ;; L J XO-N N-C0-0-CH2 R,-CH CO-0-X tVzOr 2 M? -CO-N — .Rs ^ N-Y Rr CH co-o-x MrtffiKI. 12 q, 13 56 351 MKP C 07 c R2 /R2 CO N N-CO-CF3 K -\ u H xC0-0H Wzór 4 Ac Vnh-n^(3 .R, / VtL6r 5 CO-CL R-CH C0-0-CH2—*' ^ Wzór 6 ZG „Ruch" W-wa, zam. 1025-68 nakJ. 280 egz. PL PL PL PL PL