JP7317059B2 - アジリジン含有dnaアルキル化剤 - Google Patents
アジリジン含有dnaアルキル化剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7317059B2 JP7317059B2 JP2021034334A JP2021034334A JP7317059B2 JP 7317059 B2 JP7317059 B2 JP 7317059B2 JP 2021034334 A JP2021034334 A JP 2021034334A JP 2021034334 A JP2021034334 A JP 2021034334A JP 7317059 B2 JP7317059 B2 JP 7317059B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- item
- compound
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- -1 5,6,7,8 tetrahydronaphthalen-2-yl Chemical group 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000108 silver(I,III) oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010061809 Cervix carcinoma stage 0 Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001631434 Ermia Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003349 alamar blue assay Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FUNYDODCWWGJJA-UHFFFAOYSA-N bis(2-bromoethylamino)phosphinic acid Chemical compound BrCCNP(=O)(O)NCCBr FUNYDODCWWGJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/396—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having three-membered rings, e.g. aziridine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2015年6月24日に出願された米国
仮特許出願第62/184,129号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の内容は、
その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、治療剤として適した化合物、かかる化合物の医薬組成物およびがん患者にお
いてがんを処置する方法を提供し、したがって、生物学、化学、および医薬の分野に関す
る。
がんは、ヒトの罹患および死亡の主な原因の1つである。正常な細胞を損傷させること
も死滅させることもなくがん細胞を死滅させることが難しいため、がん処置は、困難であ
る。がん処置中の正常細胞の損傷または死滅は、患者における有害な副作用の一因であり
、がん患者に投与される抗がん薬の量を制限することがある。がん患者を処置するために
適した化合物が依然として必要である。
一態様では、本明細書では、
[式中、変数は、以下の本明細書で定義され、かつ例示される]
から選択される化合物が提供される。本明細書で提供される通り、化合物には、立体異性
体の混合物、例えば、鏡像異性体、および分離された個々の鏡像異性体ならびにそれらの
ラセミおよび非ラセミ混合物が含まれる。理論に縛られるものではないが、ある特定の実
施形態では、本明細書において提供される化合物は、腫瘍中にまたは腫瘍の周りに存在す
る低酸素状態においてまたは低酸素状態の周囲で活性化することができるプロドラッグと
して作用する。
れる。
薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物が提供される。
治療有効量の本明細書で提供される組成物を、がんの処置を必要とする患者に投与するス
テップを含む、がんを処置する方法が提供される。
定義
以下の定義は、読者を支援するために提供される。別段定義されない限り、本明細書に
おいて使用される、すべての技術用語、記号、および他の科学的または医学的な用語また
は専門用語は、化学および医学技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する
ことが意図されている。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語は、明確化
および/または迅速な参照のために本明細書で定義され、本明細書におけるそのような定
義に含まれるものは、当技術分野で一般に理解される用語の定義に対して実質的な相違を
示すものと解釈すべきではない。
び体重は、通常、適宜プラスまたはマイナス0.1、1.0、または10.0の単位で変
動し得る近似値である。すべての数字表示は、用語「約」が先行するものと理解され得る
。本明細書に記載した試薬は、例示的なものであり、そのような試薬の等価物は、当技術
分野で公知であり得る。
明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、化合物への言及は
、1つもしくは複数の化合物または少なくとも1種の化合物を指す。そのようなものとし
て、用語「1つの(a)」(または「1つの(an)」)、「1つまたは複数の」、およ
び「少なくとも1つの」は、本明細書において互換的に使用される。
むが、他を除外しないことを意味することが意図されている。組成物および方法を定義す
るために使用する場合、「から本質的になる」は、組成物または方法にとって何らかの本
質的な重要性を有する他の要素を除外することを意味するものとする。「からなる」は、
特許請求される組成物および実質的な方法ステップについて、微量を超える他の成分の要
素を除外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれによって定義される
実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、方法および組成物は、追加のステップ
および構成成分(を含む)を含むことができる、あるいは、重要でないステップおよび組
成物を含む(から本質的になる)、あるいは、指定された方法ステップまたは組成物のみ
を意図している(からなる)ことが意図されている。
の範囲を指す。例えば、C1~C6アルキルは、少なくとも1個および6個までの炭素原
子を有するアルキル基を指す。
ルキル(alklyl)であるか、またはRpおよびRqは、それらが結合される窒素原子と一
緒になって、4~15員の複素環を形成する]を指す。
有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Cx~yアルキル」は、x~y個の
炭素原子を有するアルキル基を指す。本用語には、例として、直鎖および分枝状ヒドロカ
ルビル基、例えば、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(C
H3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH
2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((C
H3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(C
H3CH2CH2CH2CH2-)、およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)が
含まれる。
または2~4個の炭素原子を有し、不飽和ビニル(>C=C<)の少なくとも1つの部位
を有する直鎖または分枝状ヒドロカルビル基を指す。例えば、Cx~yアルケニルは、x
~y個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、1,3
-ブタジエニルなどを含むことを意味する。
または2~4個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を含有する、直鎖の一価の
炭化水素ラジカルまたは分枝状の一価の炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキニル」は
また、1つの三重結合および1つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことを意味
する。例えば、C2~6アルキニルには、エチニル、プロピニルなどが含まれる。
、フェニル)または複数の縮合(condensed)(縮合(fused))環(例え
ば、ナフチルまたはアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香
族および非芳香族環を有する縮合(fused)環、架橋環およびスピロ環系を含む多環
系の場合、用語「アリール」または「Ar」は、結合点が芳香族の炭素原子にある場合に
適用される(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、その結合点
が芳香族フェニル環の2位にあるため、アリール基である)。
、架橋環およびスピロ環系などの単環または多環を有する飽和または部分的に飽和した環
式基を指す。環ヘテロ原子を有さない芳香族および非芳香族環を有する多環系の場合、用
語「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、
5,6,7,8,-テトラヒドロナフタレン-5-イル)。用語「シクロアルキル」には
、シクロアルケニル基が含まれる。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセ
ニルが含まれる。
キル基を指し、ここで、アルコキシは、-O-アルキルを指す。
る群から選択される、1~6個のヘテロ原子の芳香族基を指し、単環(例えば、イミダゾ
リル-2-イルおよびイミダゾール5-イル)および多環系(例えば、イミダゾピリジル
、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール-2-イルおよびベンゾイミダゾール-6-
イル)を含む。芳香族および非芳香族環を有する融合環、架橋環、およびスピロ環系など
の多環系の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結
合点が芳香族環の原子にある場合に適用される(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン-6-イルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の
実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意選択で酸化さ
れて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル、またはスルホニル部分がもたらされる。
用語ヘテロアリールには、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾ
リル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジ
チアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾピリ
ジル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、イ
ンドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル
、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル
、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニ
ル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラ
ジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチア
ゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、
キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チ
エニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、
トリアジニルおよびキサンテニルが含まれる。
ル」は、1~14個の炭素原子および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される
1~6個のヘテロ原子を有する、飽和もしくは部分的に飽和の環式基を指し、単環ならび
に融合環、架橋環、およびスピロ環系を含む多環系を含む。芳香族および/または非芳香
族環を有する多環系の場合、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」
、または「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合点が非芳香
族環の原子にある場合に適用される(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-
3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、およびデカヒドロキノリ
ン-6-イル)。一部の実施形態では、本明細書の複素環式基は、3~15員、4~14
員、5~13員、7~12、または5~7員の複素環である。一部の他の実施形態では、
複素環は、4個のヘテロ原子を含有する。一部の他の実施形態では、複素環は、3個のヘ
テロ原子を含有する。別の実施形態では、複素環は、2個までのヘテロ原子を含有する。
一部の実施形態では、複素環式基の窒素および/または硫黄原子(単数または複数)は、
任意選択で酸化されて、N-オキシド、スルフィニル、スルホニル部分がもたらされる。
ヘテロシクリルには、これらに限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、
N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジニル、N-メチルピロリジン-3-イル、3
-ピロリジニル、2-ピロリドン-l-イル、モルホリニル、およびピロリジニルが含ま
れる。炭素原子の数を示す接頭辞(例えば、C3~10)は、ヘテロ原子の数を除くヘテ
ロシクリル基の部分における炭素原子の総数を指す。二価の複素環式ラジカルは、水素含
有量が適切に調整される。
複数の置換基、例えば、1、2、3、4または5つの置換基などで置換されてもよい。好
ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-
OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR100SO2R
100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R10
2、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-CR100=C(R100)2、-
CCR100、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C6~C1
2アリールおよびC2~C12ヘテロアリール、または二価の置換基、例えば、-O-(
CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-、およびそれらの1個~4個のメチルで置換
されているバージョンからなる群から選択され、各R100、R101、およびR102
はそれぞれ、独立に、水素またはC1~C8アルキル;C3~C12シクロアルキル;C
3~C10ヘテロシクリル;C6~C12アリール;またはC2~C12ヘテロアリール
であるか;またはR101およびR102は、これらが結合される窒素原子と一緒になっ
て、5~7員の複素環を形成し;各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル、またはヘテロアリールは、1~3つのハロ、1~3つのC1~C6アルキル、1~3
つのC1~C6ハロアルキルまたは1~3つのC1~C6アルコキシ基で任意選択で置換
されている。好ましくは、置換基は、クロロ、トリフルオロを含むフルオロ、-OCH3
、メチル、エチル、イソ-プロピル、シクロプロピル、OH、OAc;1~3つのC1~
C6アルキルまたはC6~C10アリール基で任意選択で置換されている、1~3個のヘ
テロ原子(例えば、窒素および酸素)を含有する5~6員のヘテロシクリル;1~3つの
C1~C6アルキル基、-CO2Hならびにそれらの塩およびC1~C6アルキルエステ
ルで任意選択で置換されている、1~3個のヘテロ原子(例えば、窒素および酸素)を含
有する5~6員のヘテロアリール;CONMe2、CONHMe、CONH2、-SO2
Me、-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NHMe、-NHSO2Me、-N
HSO2CF3、-NHSO2CH2Cl、-NO2、-NH2、-NMe2、-OCF
3、-CF3ならびに-OCHF2からなる群から選択される。他の任意選択の置換基は
、以下の本明細書中の表に例示されるものを含む。
より活性な化合物(または薬物)に代謝されるかまたはそれ以外の方法で変換される化合
物を指す。プロドラッグは、薬物に比べて活性をより低くするまたは不活性にする方式で
薬物に対して化学的に修飾されるが、化学修飾は、プロドラッグが投与された後、代謝ま
たは他の生物学的プロセスによって対応する薬物が生成されるようなものである。プロド
ラッグは、活性薬物に比べて、変更された代謝安定性または輸送特徴、より少ない副作用
もしくはより低い毒性、または改善された風味を有し得る(例えば、参照により本明細書
に組み込まれる、参照文献 Nogrady、1985年、Medicinal Chemistry A Biochemic
al Approach、Oxford University Press、New York、388~392頁を参照のこと
)。プロドラッグは、対応する薬物以外の反応物を使用して合成することができる。
物)」は、直接投与(これは、医療専門家により患者に投与されてもよいし、自己投与で
もよい)、および/または間接投与(これは、薬物を処方する行為であり得る)を指す。
例えば、薬物を自己投与するよう患者に指示し、および/または患者に薬物についての処
方せんを提供する医師は、薬物を患者に投与している。
に無制限である、白血病、リンパ腫、癌腫、および固形腫瘍などの他の悪性腫瘍を指す。
がんの例には、これらに限定されないが、副腎、骨、脳、乳房、気管支、結腸および/ま
たは直腸、胆嚢、頭頚部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、副甲状腺、
皮膚、胃、ならびに甲状腺のがんが含まれる。がんのある特定の他の例には、急性および
慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、腺癌、腺腫、基底細胞癌、子宮頚部異形成および上
皮内癌、ユーイング肉腫、類表皮癌、巨細胞腫瘍、多形神経膠芽腫(glioblastoma mult
iforma)、ヘアリー細胞腫瘍、腸管神経節腫(intestinal ganglioneuroma)、過形成性
角膜神経腫瘍、島細胞癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド
、悪性黒色腫、悪性高カルシウム血症、マルファン症候群様体質腫瘍(marfanoid habit
us tumor)、髄様癌、転移性皮膚癌、粘膜神経腫、骨髄腫、菌状息肉症、神経芽細胞腫
、骨肉腫、骨原性および他の肉腫、卵巣腫瘍、褐色細胞腫、真性赤血球増加症(polycyth
ermia vera)、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍形成および乳頭タイプの両方の扁平
上皮細胞癌、過形成、精上皮腫、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍
、局所皮膚病変、細網肉腫(veticulum cell sarcoma)、ならびにウィルムス腫瘍が含
まれる。
使用される。一般に、患者は、ヒトである。一般に、患者は、がんと診断されたヒトであ
る。ある特定の実施形態では、「患者」または「被験体」は、薬物および療法をスクリー
ニングする、特徴付ける、および評価することにおいて使用される非ヒトの哺乳動物、例
えば、非ヒトの霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットを指し得る。
腺、皮膚および軟部組織(肉腫)における転移性腫瘍を含む、固形腫瘍を指す。
する、例えば、患者においてがんの1つまたは複数の発現を軽減する、寛解させる、緩和
するまたは排除する、薬物の量を指す。処置効果は、1回用量の投与によって生じるとは
限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合がある。したがって、治療有効量は、1回
または複数の投与で投与され得る。
者「の療法」は、臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得るステップを行うことを
指す。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、これらに限定されないが、
がんの1種もしくは複数の症状の軽減もしくは寛解;疾患の程度の低減;疾患進行の遅延
もしくは緩徐化;病態の寛解、緩和、もしくは安定化;または他の有益な結果が含まれる
。がんの処置は、場合によっては、部分応答または安定した疾患をもたらし得る。
一態様では、本明細書では、
[式中、
R1は、水素、-N3、CN、ハロ、NR21R22、-OR23、-SO2(C1~
C6アルキル)、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、
C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員の
ヘテロアリール、またはエーテルであり;
各R21およびR22は、独立に、水素、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C
6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリー
ル、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、または-SO2(C1~C6ア
ルキル)であるか;またはR21およびR22は、それらが結合される窒素原子と一緒に
なって、4~15員の複素環または5~15員のヘテロアリールを形成し;
R23は、水素、C1~C6アルキル、またはC6~C10アリールであり;
R2およびR3は、独立に、水素またはハロであり;
R4は、水素、ハロ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはC6~C1
0アリールであり、
R5、R7、R9、R12、およびR15は、独立に、水素、C1~C6アルキル、C
2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10
アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリールであるか;またはR4およ
びR5は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、C5~C6シクロアルキル環
を形成し;
R6およびR10は、独立に、水素またはハロであり;
R8は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、
または5~15員のヘテロアリールであり;
各R11は、独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキ
ニル、C3~C8シクロアルキル、またはC6~C10アリールであり;
R13、R14、R16、およびR17は、独立に、水素、ハロ、C1~C6アルキル
、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル(alkyny)、またはC1~C6アルコキ
シであり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリ
ール、アルコキシおよびエーテル基は、任意選択で置換されている]
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的
に許容される溶媒和物が提供される。
は、水素である。別の実施形態では、R4は、水素またはハロである。別の実施形態では
、R4は、水素である。別の実施形態では、R4は、ハロである。別の実施形態では、R
4は、フルオロである。別の実施形態では、R4およびR5は、一緒になって5員のシク
ロアルキル基を形成する。別の実施形態では、R1は、非水素置換基であり、R2および
R3は、水素であり、R4は、水素もしくはハロであるか、またはR4およびR5は一緒
になって、5員のシクロアルキル基を形成する。別の実施形態では、R5は、非水素置換
基である。別の実施形態では、R1は、NR21R22である。
キル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである。別の実施形態では、
R9は、任意選択で置換されているC1~C6アルキルである。
例示的な化合物を、窒素下および空気下におけるそれらの抗がん能力と共に示す。
の溶液に加えた。溶液を、30分間撹拌した。溶液を水(50mL)で希釈し、DCMで
抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、化合物B(1.6g)
を得た。
化合物D
)、およびPPh3(3.2g)の懸濁液に、0℃でDIAD(2.5mL)を加えた。
混合物を、0℃から室温まで2時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を、シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(Hex:AcOEt=100:70(v/
v))によって分離して、化合物D 1.3gを得た。
TH2937
mL)中の混合物を、50℃で5時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を、
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:20%MeOH/DCM=
70:30(v/v))によって分離して、TH2937の薄い色の流体0.7gを得た
。
TH2565およびTH2566
gおよびTH2566 0.47gを得た。TH2565およびTH2566の1HNMR(CDCl3). 1.65(
d, J=6.4Hz, 3H), 2.02-2.22(m, 8H), 5.70-5.75(m, 1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2
H), 8.23(d, J=8.4Hz, 2H).
1.化合物2の合成
化合物1(2.9g、22.83mmol)のTHF(35mL)中の溶液に、アルゴ
ン下で-40CでLiHMDS(1.0M THF溶液、24mL、24mmol)を加
えた。混合物を、-40Cで15分間撹拌した。
アルデヒドを、内部温度を-30C未満に保ちながら、ゆっくりと加えた。
混合物を、-40Cで75分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエ
ンチした。
反応混合物を、EtOAc(40mL×3)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し
、Na2SO4で脱水した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状
物を得た(1.5g、収率33%)。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.97 ( s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 3
H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 1.
2, 6.4 Hz, 3H)
2.化合物3の合成
THF(60mL)中の化合物2(1.5g、7.54mmol)の混合物に、アルゴ
ン下で-78CでLiHMDS(1.0M THF溶液、8.3mL、8.3mmol)
を加えた。
混合物を、-78Cで10分間撹拌し、次いで、臭素化合物(3.7g、11.31m
mol)の溶液をゆっくりと加えた。
混合物を、-78Cで、次いで室温で終夜撹拌した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、薄黄色油状
物(1.8g、49%収率)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.01 (s, 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H),
4.07 (s, 3H), 3.59-3.02 (m, 8H), 2.41-2.36 (m, 1H), 1.83 (d, J =
6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
3.TH2567/2568の合成
THF(45mL)中の化合物3(1.8g、3.67mmol)、DIPEA(3m
L)、Ag2O(10g)の混合物を、アルゴン下で65Cで4時間撹拌した。固体を濾
過し、濾液を、濃縮乾固し、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状物(1.0
2g、81%収率)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 5.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H
), 4.10 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.24-2.01 (m, 8H), 1.19 (d, J
= 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J 6.4 Hz, 3H).
この混合物を、キラルHPLCによって分離して、TH2567およびTH2568を
得た。
1.化合物5の合成
ケトン1(3.52g、19.03mmol)のMeOH(35mL)中の溶液に、0
℃でNaBH4(775mg、20mmol)を分割してして加えた。
混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いで、反応物を、アセトン(5mL)でクエンチし
た。
反応混合物を、ロトベーパー(roto-vapor)によって原体積の半分まで濃縮
し、残留物を、EtOAc(400mL)で希釈し、ブライン(50mL×3)で洗浄し
、Na2SO4で脱水した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、澄明な油状
物(3.5g、収率99%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.06 ( t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d,
J = 11.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H),
1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
2.化合物6の合成
THF(100mL)中の化合物4(3.5g、18.92mmol)の混合物に、ア
ルゴン下で0℃で、Br-IPM(6.99g、22.70mmol)、PPh3(7.
44g、28.38mmol)を加え、次いでDIAD(5.73g、28.38mmo
l)を加えた。
混合物を、0℃で2時間撹拌し、次いで、撹拌しながら、終夜室温まで加温した。
溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、フラッシュカラムによって精製して、薄黄色油状
物(4.28g、47%収率)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (dd,
J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 5.52-5.60 (m, 1H), 3.54-3.19 (m, 8H), 1.6
3 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
3.化合物7の合成
THF(100mL)中の化合物6(3.95g、8.28mmol)、Ag2O(1
2g)の混合物を、アルゴン下で50℃で終夜撹拌した。固体を濾過し、濾液を、濃縮乾
固し、フラッシュカラムによって精製して、黄色固体(2.28g、87%収率)を得た
。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J
= 11.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 2.25-
2.08 (m, 8H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4.TH2803/2804の合成
DMF(5mL)中のイミダゾール(62mg、0.91mmol)および化合物7(
260mg、0.83mmol)の混合物に、0℃でK2CO3(230mg、1.66
mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。
セミ分取HPLCによって精製して、澄明な油状物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.2 (m,
2H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.81-
5.75 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 8H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
この混合物をキラルHPLCによって分離して、TH2803およびTH2804を得
た。
され、この出発物質は、市販であるか、または市販の出発物質から周知の方法に従って作
製される。例えば、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公
開第2005/0256191号、第2007/0032455号、および第2009/
0136521号、ならびに国際公開第2000/064864号、第2004/087
075号、および第2007/002931号を参照のこと。
(実施例2)
in vitroヒト腫瘍細胞株の細胞毒性アッセイ
表において報告する。IC50値は、マイクロモル濃度で報告され、2時間にわたる様々
な濃度での化合物の曝露、それに続く洗浄ステップおよび新鮮な培地の添加、それに続く
成長および細胞生存率の染色、ならびに培地のみで処理した対照との比較により得られた
ものである。
ート中でウェル当たり密度4×103細胞で播種し、CO2 5%、空気95%および相
対湿度100%で37℃で24時間インキュベートする。化合物を、DMSO 100%
で所望の最終試験濃度の200倍に可溶化する。薬物を加えるときに、化合物を、完全培
地を有する所望の最終濃度の4倍にさらに希釈する。指定された濃度の化合物50μlの
アリコートを、培地150μlをすでに含有するマイクロタイターウェルに加え、報告さ
れた最終薬物濃度をもたらす。薬物を加えた後、プレートを、さらに2時間37℃、CO
2 5%、空気95%、および相対湿度100%でインキュベートし、次いで薬物を洗い
落とし、新鮮な培地を加え、プレートを、37℃、CO2 5%、空気95%および相対
湿度100%でさらに70時間インキュベートする。このインキュベーションの終了時に
、生存細胞を、AlamarBlueアッセイを使用して定量化する。50%成長阻害を
もたらす薬物濃度(IC50)を、Prismソフトウェア(Irvine、CA)を使
用して算出し、結果を、表中に列挙する。
、空気下でよりも窒素下で観察されたことが実証される。
CLC)ヒト腫瘍異種移植モデルにおけるこれらの抗腫瘍活性を評価した。H460細胞
(1×106)を、病原体のないホモ接合性雌ヌードマウス(nu/nu、Charle
s River Laboratories)の側腹に皮下移植した。腫瘍サイズが10
0~150mm3に達したときに、動物を、処置群当たりマウス10匹にランダム化した
。すべての被験化合物に、D5W中の5% DMSO、5% Tween 80を配合し
た。すべての化合物の用量を、予備試験に基づき選択して、5日間毎日投与する場合、各
化合物のMTDを定義した。体重減少および行動の徴候に基づき、TH2565およびT
H2566のMTDを、それぞれ2mg/kgと決定した。図1A~1Cに、ある特定の
化合物についての比較による腫瘍容積の縮小をグラフにより例証する。
が、そのような態様、実施形態、および任意選択の特色の修正、改善および変形形態は当
業者によって使用が可能であること、さらに、そのような修正、改善および変形形態は本
開示の範囲内と考えられることを理解すべきである。
囲内にあるより狭い種および亜属の分類のそれぞれも、本発明の一部を形成する。さらに
、本発明の特色および態様が、マーカッシュグループの表現で記載されている場合、当業
者は、本発明が、マーカッシュグループの任意の個別のメンバーまたはメンバーのサブグ
ループの表現も記載されていることを認識している。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下:
[式中、
R1は、水素、-N3、CN、ハロ、NR21R22、-OR23、-SO2(C1~
C6アルキル)、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、
C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリール、4~15員の複素環、5~15員の
ヘテロアリール、またはエーテルであり;
各R21およびR22は、独立に、水素、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C2~C
6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10アリー
ル、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリール、または-SO2(C1~C6ア
ルキル)であるか;またはR21およびR22は、それらが結合される窒素原子と一緒に
なって、4~15員の複素環または5~15員のヘテロアリールを形成し;
R23は、水素、C1~C6アルキル、またはC6~C10アリールであり;
R2およびR3は、独立に、水素またはハロであり;
R4は、水素、ハロ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、またはC6~C1
0アリールであり、
R5、R7、R9、R12、およびR15は、独立に、水素、C1~C6アルキル、C
2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C3~C8シクロアルキル、C6~C10
アリール、4~15員の複素環、5~15員のヘテロアリールであるか;またはR4およ
びR5は、これらの間の介在する炭素原子と一緒になって、C5~C6シクロアルキル環
を形成し;
R6およびR10は、独立に、水素またはハロであり;
R8は、水素、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、
または5~15員のヘテロアリールであり;
各R11は、独立に、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキ
ニル、C3~C8シクロアルキル、またはC6~C10アリールであり;
R13、R14、R16、およびR17は、独立に、水素、ハロ、C1~C6アルキル
、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、またはC1~C6アルコキシであり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロ
アリール、アルコキシおよびエーテル基は、任意選択で置換されている]
から選択される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそのそれぞれの薬学的
に許容される溶媒和物。
(項目2)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が非水素置換基であり、R2およびR3が水素であり、そして、R4が水素または
ハロであるか、またはR4およびR5が一緒になって、5員のシクロアルキル基を形成す
る、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R4が、水素である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R4が、ハロである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
R4が、フルオロである、項目3に記載の化合物。
(項目7)
R1が、NR21R22[式中、R21およびR22は、項目1で定義された通りであ
る]である、項目3に記載の化合物。
(項目8)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目9)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目10)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目11)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目12)
以下の式:
の項目1に記載の化合物。
(項目13)
R8が、水素である、項目8に記載の化合物。
(項目14)
R8が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルで
ある、項目8に記載の化合物。
(項目15)
R9が、任意選択で置換されているC1~C6アルキルである、項目8の化合物。
(項目16)
R7が、任意選択で置換されているC1~C6アルキルである、項目9に記載の化合物
。
(項目17)
R12が、任意選択で置換されているC1~C6アルキルである、項目10に記載の化
合物。
(項目18)
R15が、任意選択で置換されているC1~C6アルキルである、項目11に記載の化
合物。
(項目19)
R5が、非水素置換基である、項目3に記載の化合物。
(項目20)
R1が、非水素置換基であり;R2およびR3が、水素であり、R4が、水素またはハ
ロであり、R5が、任意選択で置換されているC1~C6アルキルである、項目3に記
載の化合物。
(項目21)
項目1~20のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容され
る添加剤を含む、医薬組成物。
(項目22)
治療有効量の項目1~20のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の項目21
に記載の組成物を、がんの処置を必要とする患者に投与するステップを含む、がんを処置
する方法。
Claims (10)
- R8が、水素またはC1~C6アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R9が、水素またはC1~C6アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R8が、水素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R9が、水素である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R8が、C1~C6アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R9が、C1~C6アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 頭頚部のがんを処置するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 腎臓のがんを処置するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前立腺のがんを処置するための、請求項1に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023064083A JP2023089109A (ja) | 2015-06-24 | 2023-04-11 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562184129P | 2015-06-24 | 2015-06-24 | |
US62/184,129 | 2015-06-24 | ||
JP2017566855A JP7327900B2 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-23 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017566855A Division JP7327900B2 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-23 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023064083A Division JP2023089109A (ja) | 2015-06-24 | 2023-04-11 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021091722A JP2021091722A (ja) | 2021-06-17 |
JP7317059B2 true JP7317059B2 (ja) | 2023-07-28 |
Family
ID=57586613
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017566855A Active JP7327900B2 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-23 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
JP2021034334A Active JP7317059B2 (ja) | 2015-06-24 | 2021-03-04 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
JP2023064083A Pending JP2023089109A (ja) | 2015-06-24 | 2023-04-11 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017566855A Active JP7327900B2 (ja) | 2015-06-24 | 2016-06-23 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023064083A Pending JP2023089109A (ja) | 2015-06-24 | 2023-04-11 | アジリジン含有dnaアルキル化剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180169064A1 (ja) |
EP (2) | EP3313385B8 (ja) |
JP (3) | JP7327900B2 (ja) |
CN (1) | CN108024974B (ja) |
AU (2) | AU2016282785A1 (ja) |
CA (1) | CA2990665A1 (ja) |
ES (1) | ES2872533T3 (ja) |
TW (1) | TWI772263B (ja) |
WO (1) | WO2016210175A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017087428A1 (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | (r)- and (s)-1-(3-(3-n,n-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-n,n'-bis (ethylene)phosphoramidate, compositions and methods for their use and preparation |
JP5922791B2 (ja) | 2012-10-29 | 2016-05-24 | 京セラ株式会社 | 弾性表面波センサ |
US10131683B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-11-20 | Molecular Templates, Inc. | TH-302 solid forms and methods related thereto |
CA2979251C (en) | 2015-03-10 | 2021-03-23 | Obi Pharma, Inc. | Dna alkylating agents |
WO2016161342A2 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents |
EP3313385B8 (en) | 2015-06-24 | 2021-04-21 | ImmunoGenesis, Inc. | Aziridine containing dna alkylating agents |
CA3140070A1 (en) * | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Ascentawits Pharmaceuticals, Ltd. | Solid fluorinated dna alkylating agents and their use in treating cancer |
CN114555614A (zh) * | 2019-11-01 | 2022-05-27 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 作为非pgp底物的抗癌化合物 |
TWI837402B (zh) | 2019-12-20 | 2024-04-01 | 大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司 | 含氟化合物、含氟化合物之製備方法及其抗癌醫藥用途 |
CN114106042B (zh) | 2021-11-12 | 2022-09-16 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 一种氘代化合物及其制备方法和应用 |
WO2023174319A1 (zh) * | 2022-03-15 | 2023-09-21 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | 治疗brca突变癌症患者的方法 |
WO2024078392A1 (en) * | 2022-10-09 | 2024-04-18 | Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co., Ltd. | Phosphoramidate compounds and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502743A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-29 | スレッシュホールド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグ |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT377988B (de) * | 1976-06-28 | 1985-05-28 | Nowicky Wassili | Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden |
US5306727A (en) | 1993-04-30 | 1994-04-26 | Research Corporation Technologies, Inc. | Phosphoramidates useful as antitumor agents |
US6482953B1 (en) | 2001-12-03 | 2002-11-19 | Eastman Kodak Company | 2-benzyloxy-4-nitro-5-substituted-acylanilide compounds and method of using them |
NZ521851A (en) | 2002-10-08 | 2005-02-25 | Auckland Uniservices Ltd | Nitroaniline-based unsymmetrical mustard alkylating agents for gene dependent enzyme prodrug therapy |
ZA200507752B (en) | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
US20040214798A1 (en) | 2003-04-22 | 2004-10-28 | Longqin Hu | Nitroaryl phosphoramide compositions and methods for targeting and inhibiting undesirable cell growth or proliferation |
RU2372324C2 (ru) | 2003-10-31 | 2009-11-10 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Новые нитрофенилипритные и нитрофенилазиридиновые спирты и их соответствующие фосфаты и их применение в качестве нацеленных цитотоксических средств |
DE102004020570A1 (de) * | 2004-04-27 | 2005-11-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminopyrimidine |
US20090042820A1 (en) | 2004-11-22 | 2009-02-12 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin Binding Anti Cancer Agents And Prodrugs Thereof |
US20090136521A1 (en) | 2005-10-03 | 2009-05-28 | Genetix Pharmaceuticals , Inc. | Method for Selectively Depleting Hypoxic Cells |
CN102702194A (zh) | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2007098089A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with methotrexate n-oxide and analogs |
EP2114157B1 (en) | 2006-12-26 | 2021-05-26 | ImmunoGenesis, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrug for the treatment of cancer |
WO2008151253A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia activated prodrugs of antineoplastic agents |
WO2009018163A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia activated prodrugs of anthracyclines |
US8707504B2 (en) | 2007-12-23 | 2014-04-29 | Patrick Clarkson Ryan | Hygienic toothbrush and method of using same |
WO2010044686A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Auckland Uniservices Limited | Akr1c3 as a biomarker, methods of selecting and treating patients based upon an akr1c3 profile and compounds for use therein |
JP5765634B2 (ja) | 2008-10-21 | 2015-08-19 | スレッシュホールド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 低酸素活性化型プロドラッグを用いるがんの処置 |
US20120322768A1 (en) | 2009-11-24 | 2012-12-20 | Queen Mary & Westfield College | Compounds, compositions and methods for treating protozoan infections |
US8567018B2 (en) * | 2009-12-24 | 2013-10-29 | Jeffery Dahl | Linkable rope assembly |
EP3311835B1 (en) | 2010-07-12 | 2021-03-24 | Threshold Pharmaceuticals Inc. | Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer |
CN102924507A (zh) | 2011-11-10 | 2013-02-13 | 安徽四维药业有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物 |
WO2017087428A1 (en) * | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | (r)- and (s)-1-(3-(3-n,n-dimethylaminocarbonyl)phenoxyl-4-nitrophenyl)-1-ethyl-n,n'-bis (ethylene)phosphoramidate, compositions and methods for their use and preparation |
CN105339346B (zh) | 2013-02-25 | 2017-03-08 | 斯克里普斯研究学院 | Neoseptin:小分子佐剂 |
JP2016538331A (ja) | 2013-10-10 | 2016-12-08 | メルク パテント ゲーエムベーハー | Cα置換N−アルキル−グリシンエステル誘導体を介した1−アルキル−2−アミノ−イミダゾール−5−カルボン酸エステルの合成 |
CA2979251C (en) * | 2015-03-10 | 2021-03-23 | Obi Pharma, Inc. | Dna alkylating agents |
WO2016161342A2 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents |
EP3313385B8 (en) | 2015-06-24 | 2021-04-21 | ImmunoGenesis, Inc. | Aziridine containing dna alkylating agents |
-
2016
- 2016-06-23 EP EP16815334.4A patent/EP3313385B8/en active Active
- 2016-06-23 TW TW105119793A patent/TWI772263B/zh active
- 2016-06-23 ES ES16815334T patent/ES2872533T3/es active Active
- 2016-06-23 CA CA2990665A patent/CA2990665A1/en active Pending
- 2016-06-23 WO PCT/US2016/039092 patent/WO2016210175A1/en active Application Filing
- 2016-06-23 AU AU2016282785A patent/AU2016282785A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-23 EP EP21160058.0A patent/EP3854798A1/en active Pending
- 2016-06-23 JP JP2017566855A patent/JP7327900B2/ja active Active
- 2016-06-23 US US15/736,285 patent/US20180169064A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-23 CN CN201680036898.5A patent/CN108024974B/zh active Active
-
2019
- 2019-04-23 US US16/392,477 patent/US10668047B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-04 JP JP2021034334A patent/JP7317059B2/ja active Active
- 2021-09-06 AU AU2021229128A patent/AU2021229128B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-11 JP JP2023064083A patent/JP2023089109A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502743A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-29 | スレッシュホールド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ホスホルアミデートアルキル化剤プロドラッグ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20200085786A1 (en) | 2020-03-19 |
CN108024974B (zh) | 2023-11-14 |
EP3313385A1 (en) | 2018-05-02 |
CN108024974A (zh) | 2018-05-11 |
AU2016282785A1 (en) | 2018-02-15 |
EP3854798A1 (en) | 2021-07-28 |
US10668047B2 (en) | 2020-06-02 |
JP2021091722A (ja) | 2021-06-17 |
AU2021229128A1 (en) | 2021-09-30 |
EP3313385B8 (en) | 2021-04-21 |
TWI772263B (zh) | 2022-08-01 |
EP3313385A4 (en) | 2019-01-23 |
WO2016210175A1 (en) | 2016-12-29 |
TW201713646A (zh) | 2017-04-16 |
JP2023089109A (ja) | 2023-06-27 |
ES2872533T3 (es) | 2021-11-02 |
EP3313385B1 (en) | 2021-03-03 |
CA2990665A1 (en) | 2016-12-29 |
US20180169064A1 (en) | 2018-06-21 |
JP2018527301A (ja) | 2018-09-20 |
AU2021229128B2 (en) | 2023-08-17 |
JP7327900B2 (ja) | 2023-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7317059B2 (ja) | アジリジン含有dnaアルキル化剤 | |
ES2828026T3 (es) | Agentes alquilantes del ADN | |
ES2927954T3 (es) | Compuestos 2,5-dioxo-azolina N-sustituidos para la utilización en el tratamiento del cáncer | |
DE60319820T2 (de) | Pyrazoloä1,5-aüpyrimidin-verbindungen als antivirale agentien | |
ES2879441T3 (es) | Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR) | |
CN102146081B (zh) | 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用 | |
DE602004010845T2 (de) | Aroylfurane und aroylthiophene, die sich für die behandlung von krebs eignen | |
CN103554135A (zh) | 一种含色酮结构异噁唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 | |
ES2831021T3 (es) | Derivado de quinazolina | |
ES2694757T3 (es) | Derivados de bendamustina y compuestos relacionados, y uso médico de los mismos para el tratamiento del cáncer | |
AU2018359934A1 (en) | Heteroaryl amide compounds, preparation method therefor, pharmaceutical compositions thereof, and applications thereof | |
CA3186484A1 (en) | Alkenyl pyrimidine compound, preparation method therefor, and application thereof | |
CN104592203A (zh) | 一种2-氨基-4-四氢吲唑取代的苯甲酰胺化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN104341407A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 | |
CN102603755A (zh) | 一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物 | |
CN103509030A (zh) | 喜树碱类化合物及其制备和用途 | |
WO2005014542A2 (de) | Neue n-substituierte indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren verwendung als arzneimittel gegen krebs und verfahren zu deren herstellung | |
CN106800538A (zh) | 一种苯并咪唑衍生物及其合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220322 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220615 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230112 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230411 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230620 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230718 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7317059 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |