RU2372324C2 - Новые нитрофенилипритные и нитрофенилазиридиновые спирты и их соответствующие фосфаты и их применение в качестве нацеленных цитотоксических средств - Google Patents
Новые нитрофенилипритные и нитрофенилазиридиновые спирты и их соответствующие фосфаты и их применение в качестве нацеленных цитотоксических средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2372324C2 RU2372324C2 RU2006118785/04A RU2006118785A RU2372324C2 RU 2372324 C2 RU2372324 C2 RU 2372324C2 RU 2006118785/04 A RU2006118785/04 A RU 2006118785/04A RU 2006118785 A RU2006118785 A RU 2006118785A RU 2372324 C2 RU2372324 C2 RU 2372324C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- compound
- ethyl
- formula
- carbonyl
- Prior art date
Links
- -1 nitrophenylaziridine alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 80
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 title abstract description 23
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title abstract description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 17
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 17
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- ALNMHZYCWFICCG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-bromoethyl)amino]-3,5-dinitrobenzoyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCBr ALNMHZYCWFICCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LILVPOWBAKZYDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-bromopropyl)amino]-3,5-dinitrobenzoyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(Br)CN(CC(C)Br)C1=C(C(=O)NCCOP(O)(O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LILVPOWBAKZYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCQRILWYQGCXNU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-chloroethyl)amino]-3,5-dinitrobenzoyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCl)CCCl CCQRILWYQGCXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJUYDWUWNBPUND-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-iodoethyl)amino]-3,5-dinitrobenzoyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCI)CCI AJUYDWUWNBPUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ROCGFSWNPWZYNV-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[bis(2-bromoethyl)amino]-2,6-dinitrobenzoyl]amino]propyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCCNC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC(N(CCBr)CCBr)=C1[N+]([O-])=O ROCGFSWNPWZYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFZHSYXJPOMEFV-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[bis(2-bromoethyl)amino]-2,4-dinitrobenzoyl]amino]propyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCCNC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HFZHSYXJPOMEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJTGFDFFOIQANN-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-2,4-dinitrobenzoyl]amino]propyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCCNC(=O)C1=CC(N(CCCl)CCCl)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O PJTGFDFFOIQANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 122
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 115
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 80
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 30
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 29
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 26
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 26
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 22
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 20
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 19
- PWCKZOYILCIVQN-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-2,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O PWCKZOYILCIVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DFYAFJCWUNPOIY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCl)CCCl DFYAFJCWUNPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 0 *c(c(*)c1)cc(*)c1[N+]([O-])=O Chemical compound *c(c(*)c1)cc(*)c1[N+]([O-])=O 0.000 description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJYNUMYBOYALMH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCBr IJYNUMYBOYALMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYZBUYWUBHHJFU-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-n-(3-hydroxypropyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCl)CCCl YYZBUYWUBHHJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 6
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- KAMGTSLQSBBUOX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(3-hydroxypropyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCBr KAMGTSLQSBBUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWCOIJDSOQLQRX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-n-(4-hydroxybutyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCl)CCCl NWCOIJDSOQLQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQKGQYMOCZIRKR-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-n-(5-hydroxypentyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCl)CCCl UQKGQYMOCZIRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVPJUYVBHQGMFU-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-n-(6-hydroxyhexyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCCl)CCCl NVPJUYVBHQGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KQNJLOZYSLLLQE-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-bromoethyl)-2-(2-hydroxypropylcarbamoyl)-4,6-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(O)CNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCOS(C)(=O)=O KQNJLOZYSLLLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NEUBBTOZYMPZDY-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(3-hydroxypropyl)-2,6-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC(N(CCBr)CCBr)=C1[N+]([O-])=O NEUBBTOZYMPZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZASHNWBXIAEQU-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(O)=O)C=C1N(CCBr)CCBr HZASHNWBXIAEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYNAQXDVCDIOHE-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(3-hydroxypropyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RYNAQXDVCDIOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OLXXAKDTIWQLND-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(O)=O)C=C1F OLXXAKDTIWQLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SQJSKJUTFZCNGA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-hydroxypropylcarbamoyl)-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)-2,4-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCOS(C)(=O)=O)C1=CC(C(=O)NCCCO)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O SQJSKJUTFZCNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVSDYERACHELST-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(5-hydroxypentyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCBr GVSDYERACHELST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMMQRTKFKKWFGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(6-hydroxyhexyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCBr LMMQRTKFKKWFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJAJUOFQUYSSDO-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-iodoethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCI)CCI SJAJUOFQUYSSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNNSPRQDCKJBCU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(6-hydroxyhexyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl WNNSPRQDCKJBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVTYNFXNXZNIBO-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,6-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC(N(CCBr)CCBr)=C1[N+]([O-])=O CVTYNFXNXZNIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PQZYUKHJQHLDGU-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(4-hydroxybutyl)-2,6-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCNC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=CC(N(CCBr)CCBr)=C1[N+]([O-])=O PQZYUKHJQHLDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYKLZUPYJFFNRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound OC1CCCNC1=O RYKLZUPYJFFNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWDWDDQGKFJIGK-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KWDWDDQGKFJIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YPQZBNKRNYHFDB-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(4-hydroxybutyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCNC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YPQZBNKRNYHFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKGCFTIKZPYPPH-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(6-hydroxyhexyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCCNC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IKGCFTIKZPYPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUZARKQMGNZWNR-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]-n-(3-hydroxypropyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC(N(CCCl)CCCl)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FUZARKQMGNZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSFMLWVTNPALCT-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-iodoethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC(N(CCI)CCI)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OSFMLWVTNPALCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 4
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WOCXQMCIOTUMJV-UHFFFAOYSA-N cb1954 Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)N)=CC(N2CC2)=C1[N+]([O-])=O WOCXQMCIOTUMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ZJUAYDBODGQIHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-n-(2-methylsulfonyloxypropyl)-4,6-dinitroanilino]propan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)CN(CC(C)OS(C)(=O)=O)C1=C(C(=O)NCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZJUAYDBODGQIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQVDLUKWMKQQFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-hydroxypropylcarbamoyl)-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)-4,6-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCOS(C)(=O)=O)C1=C(C(=O)NCCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CQVDLUKWMKQQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEHFIJDJOAYEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)-2,4-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCOS(C)(=O)=O)C1=CC(C(=O)NCCO)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NEHFIJDJOAYEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVRWJAKPQVYGJU-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3,5-dinitro-n-[2-(oxan-2-yloxy)propyl]benzamide Chemical compound C1CCCOC1OC(C)CNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCO)CCO FVRWJAKPQVYGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZICEEZSDKZDHX-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-bromoethyl)-2-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-4,6-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCBr)C1=C(C(=O)NCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O AZICEEZSDKZDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- OAZVGZCFPYNGEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitro-n-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)NCCOC2OCCCC2)=C1Cl OAZVGZCFPYNGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMPISPVMDRNMGX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitro-n-[2-(oxan-2-yloxy)propyl]benzamide Chemical compound C1CCCOC1OC(C)CNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl DMPISPVMDRNMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLIHBEMGCHTWLW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-hydroxypropyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl NLIHBEMGCHTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHBHMBYECSANEJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-hydroxybutyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl SHBHMBYECSANEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 150000001541 aziridines Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHAHESZVGUWMRN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N(CCO)CCO)=C(S(C)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O AHAHESZVGUWMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150091037 nfsB gene Proteins 0.000 description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- ASSXRGJBKUWGSA-UHFFFAOYSA-N 2-(aziridin-1-yl)-n-(6-hydroxyhexyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N1CC1 ASSXRGJBKUWGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLUQLEFRHZFTCD-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-bromopropyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound CC(Br)CN(CC(C)Br)C1=C(C(=O)NCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NLUQLEFRHZFTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLKYZDOCHXKEB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-phenylaziridine Chemical class [O-][N+](=O)C1CN1C1=CC=CC=C1 DSLKYZDOCHXKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWHLJEPQZVSJIM-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(2-hydroxyethyl)-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(=O)NCCO)C=C1N(CCBr)CCBr RWHLJEPQZVSJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentan-1-ol Chemical compound NCCCCCO LQGKDMHENBFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQOFGDFOEKXOBQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1 NQOFGDFOEKXOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVGZVOAGMXONFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-n-(2-iodoethyl)-4,6-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCI)C1=C(C(=O)NCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O TVGZVOAGMXONFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJXGHZYJSXIZRO-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(4-hydroxybutyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1N(CCBr)CCBr YJXGHZYJSXIZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXBGKUCXSYKDM-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-chloroethyl)-2-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-4,6-dinitroanilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCCl)C1=C(C(=O)NCCO)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KLXBGKUCXSYKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTKEYLCJYYHHH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl ADTKEYLCJYYHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOJHBJUPDBPGP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl MBOJHBJUPDBPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNFRTDRYLZKHNL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(5-hydroxypentyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl VNFRTDRYLZKHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFOYVYDSJOTCE-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-n-(5-hydroxypentyl)-2,4-dinitrobenzamide Chemical compound OCCCCCNC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YYFOYVYDSJOTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJMHMYXRAXJIL-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]-2,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(N(CCCl)CCCl)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O VIJMHMYXRAXJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWHPUZNLDBOLH-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-methylsulfonyloxyethyl)amino]-2,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCOS(C)(=O)=O)C1=CC(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O MVWHPUZNLDBOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003983 Flavoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010057573 Flavoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XABKGGOCDGDENP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[bis(2-bromoethyl)amino]-4-methylsulfonyl-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N(CCBr)CCBr)=C(S(C)(=O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XABKGGOCDGDENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical group [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым фосфатам нитрофенилипритных и нитрофенилазиридиновых спиртов общей формулы (I): где Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-; R представляет низший C1-6алкил; Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил, -N(CH2CH2W)2 или
-N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -ОSО2Ме; Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me; и его фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, изобретение относится к способу получения фосфатов формулы (I) и формул (Ia), (Ib) и (Iс) (частные случаи формулы (I)), к способу противоракового лечения и к способу уничтожения гипоксических клеток с использованием соединений формулы (I), а также к фармацевтической композиции на основе соединений формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы в качестве нацеленных цитотоксических средств. 12 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым нитрофенилипритным и нитрофенилазиридиновым спиртам, к их соответствующим фосфатам, к их применению в качестве нацеленных цитотоксических средств; в качестве биовосстановительных препаратов при гипоксических опухолях и к их применению при деструкции клеток, включая направленную на гены ферментно-пролекарственную терапию (GDEPT) и направленную на антитела ферментно-пролекарственную терапию (ADEPT) в сочетании с нитроредуктазными ферментами.
Применение селективных к опухолям пролекарств (относительно неактивных соединений, которые могут быть селективно превращены в более активные соединения in vivo) представляет собой ценную концепцию при терапии рака (см., например, Denny, Eur. J. Med. Chem. (2001) 36, 577).
Например, пролекарство может быть превращено в противоопухолевое средство под влиянием фермента, который может соединяться с моноклональным антителом, которое будет связываться с антигеном, ассоциированным с опухолью. Комбинация такого пролекраства с таким ферментом и конъюгатом моноклонального антитела представляет очень активное клиническое средство. Этот подход к терапии рака, часто именуемый как «направленная на антитела ферментно-пролекарственная терапия» (ADEPT), раскрыт в WO88/07378.
Еще один терапевтический подход, называемый «направленная на вирус ферментно-пролекарственная терапия» (VDEPT), был предложен в качестве способа обработки опухолевых клеток у пациентов, используя пролекарства. Опухолевые клетки нацеливаются вирусным вектором, несущим ген, кодирующий фермент, способный активировать пролекарство. Ген может быть транскрипционно регулируемым тканеспецифическими промоторными или усилительными последовательностями. Вирусный вектор входит в опухолевые клетки и экспрессирует фермент, чтобы пролекарство превратилось в активный препарат внутри опухолевых клеток (Huber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991) 88, 8039). Альтернативно, использовались невирусные способы доставки генов. Такие способы включают совместное осаждение фосфата кальция, микроинъекцию, липосомы, прямой захват ДНК и опосредованный рецепторами перенос ДНК. Их обзор представлен в публикации Morgan & French, Annu. Rev. Biochem., 1993, 62; 191. Термин «GDEPT» (направленная на гены ферментно-пролекарственная терапия) используется для включения как вирусных, так и невирусных систем доставки (Denny et al. US 6310237).
4-Нитроароматические соединения восстанавливаются флавопротеидными ферментами как млекопитающих, так и бактерий, которые воздействуют на ступенчатое добавление электронов в количестве до 6. Основной ферментный метаболит представляет собой обычно 4-электронный восстановленный вид (гидроксиламин).
Сообщалось о ряде нитрофенилипритов и нитрофенилазиридинов в качестве пролекарств для применения при направленной на гены ферментно-пролекарственной терапии (GDEPT) в сочетании с ферментами нитроредуктазы. В частности, сообщается, что CB 1954 [5-(азиридин-1-ил)-2,4-динитробензамид] (1) [показано ниже] представляет собой субстрат для аэробной нитроредуктазы NTR (продукт гена nfsB), выделенный из E.coli B (Boland et al., Biochem. Pharmacol. 1991, 41, 867-875; Anlezark et al., Biochem. Pharmacol, 1992, 44, 2289-2295; Parkinson et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 3624). Это соединение применялось в качестве пролекарства, применяемого как при ADEPT (Knox et al., Biochem. Pharmacol., 1995, 49, 1641-1647), так и при GDEPT (Bridgewater et al.,. Eur. J. Cancer, 1995, 31A, 2362-2370; Bailey et al., Gene Ther., 1996, 3, 1143-1150; Bailey and Hart, Gene Ther., 1997, 4,80-81; Green et al., Cancer Gene Ther., 1997, 4, 229-238), включая клиническое испытание (Chung-Faye et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 2662-2668).
Аналогичным образом, динитрофенилиприт SN 23862 (2) представляет собой также субстрат для NTR и проявляет селективную токсичность в отношении линий клеток, которые эксперссируют фермент. Он активируется восстановлением нитрогруппы (Palmer et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1229; Kestell et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 2000, 46, 365-374). Производное 4-SO2Me (3) также представляло собой субстрат (Atwell et al., Anti-Cancer Drug Des., 1996, 11, 553), как и региоизомеры (4) и (5) (Friedlos et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1270).
Однако соединения этого типа не были очень эффективными в качестве биовосстановительных пролекарств, когда эти соединения активировались в гипоксической опухолевой ткани ферментами эндогенной редуктазы, проявляющими соотношения активности 2-5 в гипоксических условиях относительно гипоксических условий в линии клеток дикого типа АА8, используя клоногенный анализ (Palmer et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2518-2528).
Были описаны некоторые фосфатные аналоги ипритов, предназначенные для солюбилизации соединений. Самым известным является эстрамустинфосфат (эстрацит; 6), который, как было показано, связывается с доменами, связывающими тубулин, на различных белках, связанных с микротрубочками (Moraga et al., Biochem. Biophys. Acta, 1992, 1121, 97-103), и которые, как было показано, активны при запущенном раке молочной железы (Keren-Rosenberg et al., Semin. Oncol., 1997, 24 (Suppl. 3), 26-29), но, как было показано, активируется NTR или гипоксией. Другое исследование также показало, что эстрамустинфосфат является сенсибилизатором к облучению (Kim et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1994, 29, 555-557). Аналог фенолипритфосфата 7 представляет собой субстрат карбоксипептидазы, которая не активируется в гипоксических условиях (Matsui et al., патент Японии 07082280 А2, 1995), и солюбилизированный иприт 8 был описан в качестве ингибитора фосфатазы, но не было показано, что он активируется в гипоксических условиях (Workman, Chem.-Biol. Interact., 1978, 20, 103-112).
Целью настоящего изобретения является предоставление специфического класса нитрофенилипритов и азиридинов, несущих короткоцепочечные спирты и их соответствующих фосфатов для применения в качестве нацеливаемых цитотоксических средств или биовосстановительных пролекарств, или, по меньшей мере, предоставление общественности полезной альтернативы.
В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет новые фосфатные соединения формулы I
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
и их фармацевтически приемлемые соли и производные.
В предпочтительном варианте осуществления фосфатное соединение формулы (I) выбрано из соединения, представленного формулами (Ia), (Ib) или (Ic)
где Y может представлять 
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей и производных.
Предпочтительно, фосфатное соединение формулы (I) выбрано из группы, включающей:
2-[[2-[бис(2-бромэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
3-[[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат;
3-[[5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат;
2-[[2-[бис(2-хлорэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
2-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(2-фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-({2-[бис(2-бромпропил)амино]-3,5-динитробензоил}амино)этилдигидрофосфат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-[[2-[бис(2-йодэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-6-({[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил)анилино]этилметансульфонат;
2-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
3-({3-[бис(2-бромэтил)амино]-2,6-динитробензоил}амино)пропилдигидрофосфат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат и
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат.
Во втором аспекте настоящее изобретение предоставляет спиртовые соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемые соли и производные, при условии, что когда Z представляет NO2 и Y представляет -N(CH2CH2Cl)2, X и R вместе не могут представлять -CONHCH2(CHOH)CH2-, и, кроме того, при условии, что следующие соединения
исключаются.
В предпочтительном варианте осуществления соединение, содержащее спиртовую группу, формулы (II) выбрано из соединения, представленного формулами (IIa), (IIb) или (IIc)
где Y может представлять
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и их фармацевтически приемлемые соли и производные, при условии, что когда Z представляет -NO2 и Y представляет -N(CH2CH2Cl)2, X и R вместе не могут представлять -CONHCH2(CHOH)CH2-, и, кроме того, при условии, что следующие соединения
исключаются.
Предпочтительно, соединение формулы (II) выбрано из группы, включающей:
N-(2-гидроксиэтил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид;
N-(4-гидроксибутил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид;
N-(5-гидроксипентил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид;
N-(6-гидроксигексил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид;
5-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-4-(метилсульфонил)-2-нитробензамид;
2-[(2-бромэтил)-5-[[(3-гидроксипропил)амино]карбонил]-2,4-динитроанилино]этилметансульфонат;
5-[бис(2-йодэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,4-динитробензамид;
2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(3-гидроксипропил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(3-гидроксипропил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(4-гидроксибутил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(4-гидроксибутил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(5-гидроксипентил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(5-гидроксипентил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамид;
2-[бис(2-бромпропил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид;
2-((2-бромэтил)-2-{[(2-гидроксипропил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат;
2-((2-бромэтил)-2-{[(2-гидроксипропил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат;
2-((2-хлорэтил)-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат;
2-[бис(2-йодэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид;
2-((2-йодэтил)-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат;
2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,6-динитробензамид;
2-((2-бромэтил)-3-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат;
3-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(3-гидроксипропил)-2,6-динитробензамид;
2-((2-бромэтил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат;
3-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(4-гидроксибутил)-2,6-динитробензамид;
2-((2-бромэтил)-3-{[(4-гидроксибутил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат;
2-((2-хлорэтил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат и
2-((2-йодэтил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат.
В третьем аспекте изобретения предоставляется способ получения фосфатов, представленных общей формулы (I)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил или -N(CH2CH2W)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
и их фармацевтически приемлемых солей и производных;
включающий стадии
(i) фосфорилирования соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me; и
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды.
В четвертом аспекте предоставляется способ получения соединений формул (IIa), (IIb) или (IIc)
где Y может представлять
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me; и
где W1 представляет собой галоген, и W2 представляет собой -OSO2Me;
и их фармацевтически приемлемых солей и производных;
включающий стадию
взаимодействия соединения формул (IIa'), (IIb') или (IIc'), необязательно при нагревании
где Y может представлять
где каждый W'1 и W'2 представляет собой галоген;
с эффективным количеством метансульфоната серебра (AgOMs) в растворителе с получением определенного выше соединения формул (IIa), (IIb) или (IIc).
Следует понимать, что в способе, определенном непосредственно выше, где W'1 и
W'2 представляют собой или йод, и/или бром, указанный йод и/или бром может быть частично или полностью замещен -ОSO2Me. В ситуации, где каждый или оба из W'1 и W'2 представляют собой хлор, указанный хлор является инертным и не может быть замещен -ОSO2Me.
Предпочтительно, растворитель выбирают из MeCN или другого полярного апротонного растворителя.
В пятом аспекте предоставляется способ получения соединения формул (Ia), (Ib) или (Ic)
где Y может представлять
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей и производных,
включающий стадию
фосфорилирования соединения, представленного формулами (IIa), (IIb) или (IIc)
где Y представляет
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me; и
где W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей и производных.
В шестом аспекте предоставляется соединение формулы (I), формулы (Ia), (Ib) или (Ic) или формулы (IIa), (IIb) или (IIc), полученное любым из определенных выше способов получения.
В седьмом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ применения в качестве пролекарств, подходящих для
(i) GDEPT (направленной на гены ферментно-пролекарственной терапии) или ADEPT (направленной на антитела ферментно-пролекарственной терапии) в сочетании, по меньшей мере, с одним нитроредуктазным ферментом; или
(ii) применения в качестве одного или нескольких селективных для гипоксии цитотоксинов,
включающий стадию введения соединения формулы (I), как определено выше, или соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемых солей и производных;
или их смесь в терапевтически эффективном количестве для нацеливания на опухолевые клетки у субъекта.
Предпочтительно, нитроредуктазный фермент кодируется геном nfsB или E.coli, или ортологичными генами у вида Clostridia.
Предпочтительно, способ включает дополнительную стадию облучения опухолевых клеток.
В восьмом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ применения в качестве пролекарств, подходящих для GDEPT (направленной на гены ферментно-пролекарственной терапии) или ADEPT (направленной на антитела ферментно-пролекарственной терапии) в сочетании, по меньшей мере, с одним нитроредуктазным ферментом, в качестве противоракового средства, включающий стадию введения соединения формулы (I), как определено выше, или соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемых солей и производных;
или их смесь в терапевтически эффективном количестве для нацеливания на опухолевые клетки у субъекта.
Предпочтительно, нитроредуктазный фермент кодируется геном nfsB или E.coli, или ортологичными генами у вида Clostridia.
Предпочтительно, способ включает дополнительную стадию облучения опухолевых клеток.
Следует понимать, что при ADEPT может быть необходимой подача восстанавливающего ко-фактора, поскольку они могут не присутствовать в значительных концентрациях снаружи клеток. Предусматривается, что синтетический ко-фактор можно использовать для стимуляции активации пролекарства аналогами внутриклеточного фермента. Аналогичная проблема не возникает при GDEPT, потому что в значительных концентрациях имеется несколько внутриклеточных восстанавливающих ко-факторов, таких как аналоги NADH и NADPH.
В девятом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ обеспечения противоракового лечения, где соединение формулы (I), как определено выше, вводят в эффективном количестве субъекту.
Предпочтительно, количество указанного соединения составляет примерно от 20% до 100% от максимально переносимой дозы для указанного субъекта.
Предпочтительно, способ включает еще одну стадию воздействия на опухолевые клетки облучением или химиотерапевтическими средствами.
В десятом аспекте настоящего изобретения предоставляется способ деструкции клеток с использованием, по меньшей мере, одного нитроредуктазного фермента, включающий стадию введения соединения формулы (I), как определено выше, или соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемых солей и производных; или их смесь в количестве, эффективном для разрушения клеток, где указанные клетки экспрессируют, по меньшей мере, один нитроредуктазный фермент.
Предпочтительно, клетки, которые являются мишенью для деструкции, являются опухолевыми клетками в ткани у субъекта.
Предпочтительно, способ деструкции клеток с использованием, по меньшей мере, одного нитроредуктазного фермента обеспечивается технологией ADEPT или GDEPT.
В одиннадцатом аспекте настоящего изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемых солей и производных, или их смеси и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант, носитель, буфер или стабилизатор.
Фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант, носитель, буфер или стабилизатор должен быть предпочтительно нетоксичным и не должен мешать эффективности активности ингредиента. Точная природа носителя или другого вещества будет зависеть от пути введения, который может быть пероральным или путем инъекции, такой как кожная, подкожная или внутривенная. Следует понимать, что эти факторы могут быть легко определены специалистом в данной области без ненужного экспериментирования.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблетки, капсулы, порошка или жидкости. Таблетка может включать твердый носитель или адъювант. Жидкие фармацевтические композиции в целом включают жидкий носитель, такой как воду, вазелиновое масло, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Могут быть включены физиологический солевой раствор, декстроза или другой раствор сахарида или гликоли, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Капсула может включать твердый носитель, такой как желатин.
Для внутривенной, кожной или подкожной инъекции активный ингредиент должен быть в форме парентерально приемлемого водного раствора, который свободен от пирогенов и имеет подходящие рН, изотоничность и устойчивость. Специалисты в данной области вполне способны получить соответствующие растворы, используя, например, изотонические носители, такие как раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, молочнокислый раствор Рингера для инъекций. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.
В двенадцатом аспекте настоящего изобретения предоставляется применение при изготовлении лекарственного средства эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, или соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемых солей и производных, или их смеси для применения при (i) GDEPT или (ii) ADEPT в качестве селективного для гипоксии цитотоксина для нацеливания на раковые клетки у нуждающегося в этом субъекта.
В тринадцатом аспекте настоящего изобретения предоставляется применение при изготовлении лекарственного средства эффективного количества соединения формулы (I), как определено выше, или соединения формулы (II)
где
Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH-, -SO2NH-, -O-, -CH2-, -NHCO- или -NHSO2-;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2, галоген, -CN, -CF3 или -SO2Me;
R представляет низший С1-6алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, включая гидрокси, амино и их N-оксиды или диалкиламино и их N-оксиды; и их фармацевтически приемлемых солей и производных, или их смеси для применения при терапии для деструкции клеток для нацеливания на раковые клетки у нуждающегося в этом субъекта.
Хотя соединения настоящего изобретения обычно используются для нацеливания на опухолевые клетки или опухолевые ткани у людей, их можно применять для нацеливания на опухолевые клетки или ткани у других субъектов теплокровных животных, таких как другие приматы, сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, спортивные животные и домашние животные, такие как лошади, собаки и кошки.
Используемый во всем описании термин «терапевтически эффективное количество» следует понимать как количество соединения формулы (I) или формулы (II), как определено выше, или любого из соединений Ia-Ic или IIa-IIc, как определено выше, или их смеси, которое достаточно для проявления благоприятного эффекта на субъект с раковыми клетками. Действительное количество, частота и динамика введения будут зависеть от природы и тяжести подвергаемого лечению заболевания. Назначение лечения находится в сфере ответственности врачей общей практики и других врачей.
Используемый во всем описании термин «галоген» включает хлор, бром или йод.
Следует понимать, что соединения изобретения, определенные выше, можно вводить отдельно или в комбинации с другими видами лечения, в частности, лучевой терапией и цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, или одновременно, или последовательно, в зависимости от подлежащего лечению состояния.
Используемый во всем описании термин «их фармацевтически приемлемые производные и соли» включают соли, производные кислот, образованные из хлористоводородной, серной, фосфорной, уксусной, лимонной, щавелевой, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, янтарной, аскорбиновой, малеиновой, метансульфоновой, изетионовой кислот и им подобных, и соли, производные оснований, образованные из карбоната натрия и калия, гидроксида натрия и калия, аммиака, триэтиламина, триэтаноламина и им подобных.
Используемый во всем описании термин «деструкция клеток» следует понимать как уничтожение клеток, которые были подвергнуты генной инженерии для экспрессии фермента, такого как нитроредуктаза, введением пролекарства, которое активировано этим ферментом. В результате, деструкцию клеток можно использовать для селективной деструкции определенных клеток или тканей-мишеней посредством, например, специфической ферментативной экспрессии нитроредуктазы, которая специфически экспрессирована тканью и которую затем можно использовать для активации пролекарства в активный метаболит для деструкции определенных клеток или тканей-мишеней (Gusterson et al. Endocrine Related Cancer, 1997, 4, 67-74).
Выражение «по существу минимальный побочный эффект» следует понимать как означающий, что уничтожение примыкающих, не являющихся мишенью клеток является минимальным из-за наличия небольшой или отсутствия диффузии между клетками, являющимися и не являющимися мишенью активированного метаболита, который возникает в результате ферментативной активации соединения формулы (I) или формулы (II), определенного выше, или любого из соединений Ia-Ic или IIa-IIc, определенных выше, или их смеси.
Фармацевтически приемлемые соли формулы (I) включают основные или кислотные соединения формулы (I), которые образуют фармацевтически приемлемые соли и с органическими, и с неорганическими кислотами и/или органическими и неорганическими основаниями. Примерами подходящих кислот для образования солей являются хлористоводородная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочноая, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая, изетионовая кислоты и им подобные. Примерами подходящих оснований для образования соли являются карбонат натрия и калия, гидроксид натрия и калия, аммиак, триэтиламин, триэтаноламин и им подобные.
Дальнейшие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из следующего описания, представленного только в виде примера и со ссылкой на сопровождающие схемы синтеза.
Примеры соединений формулы (I), где Х представляет собой -CONH-, можно получить способами, приведенными на схеме 1, где Z является таким, как определено выше для формулы (I).
В следующих таблицах 1а и 2а представлены физические данные для соединений общей формулы (I) и (II), представляющих их и способных быть полученными способами изобретения.
где Y может представлять
| Таблица 1а Репрезентативные примеры исходных спиртов |
|||||||
| No | Z | Y | Y (W 1 ,W 2 ) | n | Т.пл. | Формула или ссылка | Анализы |
| IIa-1 | NO2 | азиридины | 2 | 192-193 | Ссылка 1 | C,H,N | |
| IIa-2 | NO2 | - | Cl,Cl | 2 | Ссылка 2 | ||
| IIa-3 | NO2 | - | Cl,Cl | 3 | 90-91 | Ссылка 4 | C,H,N,Cl |
| IIa-7 | NO2 | - | Br,Br | 2 | 151-152 | C13H16Br2N4O6 | C,H,N,Br |
| IIa-7s | SO2Me | - | Br,Br | 2 | 126-127 | C14H19Br2N3O6S | C,H,N |
| IIa-8 | NO2 | - | Br,Br | 3 | 85-86 | Ссылка 4 | C,H,N,Br |
| IIa-9 | NO2 | - | Br,Br | 4 | 123-124 | C15H20Br2N4O6 | C,H,N,Br |
| IIa-10 | NO2 | - | Br,Br | 5 | смола | C15H22Br2N4O6 | HRMS |
| IIa-11 | NO2 | - | Br,Br | 6 | смола | C17H24Br2N4O6 | HRMS |
| IIa-12 | NO2 | - | Br,OMs | 2 | Ссылка 2 | ||
| IIa-13 | NO2 | - | Br,OMs | 3 | смола | C16H21BrN4O9S | HRMS |
| IIa=l4 | NO2 | - | I,I | 2 | 142-143 | C13H16I2N4O6 | C,H,N,I |
| IIb-1 | азиридины | 6 | 189-192 | C15H20N4O6 | C,H,N | ||
| IIb-2 | - | Cl,Cl | 2 | 109-111 | Cl3H16Cl2N4O6 | C,H,N | |
| IIb-3 | - | - | Cl,Cl | 3 | 89-91 | Cl4Hl8Cl2N4O6 | C,H,N,C1 |
| IIb-4 | - | - | Cl,Cl | 4 | смола | C15H20Cl2N4O6 | HRMS |
| IIb-5 | - | - | Cl,Cl | 5 | смола | C16H22Cl2N4O6 | HRMS |
| IIb-6 | - | - | Cl,Cl | 6 | смола | C17H24Cl2N4O6 | HRMS |
| IIb-2m | Cl,OMs | 2 | смола | C14H19ClN4O9S | HRMS | ||
| IIb-7 | - | - | Br,Br | 2 | 105-108 | C13H16Br2N4O6 | C,H,N,Br |
| IIb-7a | - | - | Br,BrA | 2 | 127-130 | C15H20Br2N406 | C,H,N |
| IIb-8 | - | - | Br,Br | 3 | 89-94 | C14H18Br2N4O6 | C,H,N,Br |
| IIb-9 | - | - | Br,Br | 4 | смола | C15H20Br2N406 | HRMS |
| IIb-10 | - | - | Br,Br | 5 | смола | C16H22Br2N4O6 | HRMS |
| IIb-11 | - | - | Br,Br | 6 | смола | C17H24Br2N4O6 | HRMS |
| IIb-12 | - | - | Br,OMs | 2 | Ссылка3 | ||
| IIb-13 | - | - | Br,OMs | 3 | смола | C15H21BrN4O9S | HRMS |
| IIb-14 | - | - | I,I | 2 | 129-131 | C13H16I2N4O6 | C,H,N |
| IIb-15 | - | - | I,OMs | 2 | смола | C14H19IN4O9S | HRMS |
| IIc-6 | Cl,OMs | 3 | 104-109 | C15H21ClN4O9S | C,H,N | ||
| IIc-7 | - | - | Br,Br | 2 | смола | C13H16Br2N4O6 | HRMS |
| IIc-8 | - | - | Br,Br | 3 | смола | C14H18Br2N4O6 | HRMS |
| IIc-9 | - | - | Br,Br | 4 | смола | C15H20Br2N4O6 | HRMS |
| IIc-12 | - | - | Br,OMs | 2 | 94-97 | C14H18BrN4O9S | C,H,N |
| IIc-13 | - | - | Br,OMs | 3 | 115-117 | Ссылка3 | C,H,N |
| IIc-14 | - | - | Br,OMs | 4 | 114-117 | C16H23BrN4O9S | C,H,N |
| IIc-15 | I,OMs | 3 | 100-103 | C15H21IN4O9S | C,H,N | ||
| Aα-метилиприт | |||||||
Примечания
Ссылки на известные соединения.
1. Khan AH, Ross WC J. Tumor-growth inhibitory nitrophenylaziridines and related compounds. Structure-activity relations. II. Chem.-Biol. Int., 1971, 4, 11-22.
2. NZ Patent No.240785.
3. Co-pending NZ Application No. 521851.
4. Wilson WR, Pullen SM, Hogg A, Helsby NA, Hicks KO, Denny WA. Quantitation of bystander effects in nitroreductase suicide gene therapy using three-dimensional cell. Cancer Res., 2002, 62, 1425-1432.
Соединения таблицы 1а можно получить общими способами, представленными на схемах 2а-2k и проиллюстрированными ниже в примерах 1-20.
где Y может представлять
|
Таблица 1b
Примеры фосфатов формул Ia-Ic |
||||||
| No | Z | Y (Wi,W 2 ) | n | Т.пл. | Формула | Анализы |
| Ia-3P | NO2 | Cl,Cl | 3 | 195-200 | C14H19Cl2N4O9P | HRMS |
| Ia-8P | NO2 | Br,Br | 3 | 170-174 | C14H19Br2N4O9P | HRMS |
| Ib-2P | - | Cl,Cl | 2 | пена | C13H17Cl2N4O9P | HRMS |
| Ib-2mP | Cl,OMs | 2 | 132-134 | C14H20ClN4O12PS | C,H,N | |
| Ib-7P | - | Br,Br | 2 | пена | C13H17Br2N4O9P | HRMS |
| Ib-7aP | - | Br,BrA | 2 | 157-161 | C15H21Br2N4O9P | C,H,N |
| Ib-12P | - | Br,OMs | 2 | пена | C14H20BrN4O12PS | HRMS |
| Ib-14P | - | I,I | 2 | пена | C13H17I2N4O9P | HRMS |
| Ib-15P | - | I,OMs | 2 | 147-150 | C14H20IN4O12PS | C,H,N |
| Ic-6P | Cl,OMs | 3 | 88-92 | C15H22ClN4O12PS | C,H,N | |
| Ic-8P | - | Br,Br | 3 | пена | C14H19Br2N4O9P | HRMS |
| Ic-12P | Br,OMs | 2 | 93-97 | C14H20BrN4O12PS | C,H,N | |
| Ic-13P | - | Br,OMs | 3 | пена | C15H22BrN4O12PS | HRMS |
| Ic-15P | I,OMs | 3 | C15H22IN4O12PS | |||
| Aальфа-Me | ||||||
Соединения таблицы 1b можно получить общими способами, представленными на схеме 3 и проиллюстрированными ниже в примерах 26-39.
Схема 2а
Схема 2b
Схема 2с
Схема 2d
Схема 2е
Схема 2f
Схема 2g
Схема 2h
Схема 2i
Схема 2j
Схема 2k
Схема 3
На схеме 3 X, Y, Z и R являются такими, как определено выше для формулы (I) и (II).
Примеры
Изобретение и лучший способ его осуществления проиллюстрированы следующими примерами 1-25 (спирты) и примерами 26-39 (фосфаты).
Пример 1 (схема 2а) N-(3-гидроксипропил)-5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензамид (IIa-3)
Суспензию 5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензойной кислоты [Palmer et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2175] (1) (2,50 г, 7,1 ммоль) в SOCl2 (20 мл), содержащую ДМФА (2 капли) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении и повторно выпаривают с бензолом. Полученный неочищенный бензоилхлорид растворяют в Me2CO (50 мл) и охлаждают (-5°С), раствор обрабатывают холодным раствором 3-амино-1-пропанола (1,09 г, 14,5 ммоль) в воде (25 мл). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем разбавляют водой (25 мл), концентрируют до половины объема и экстрагируют CH2Cl2 (2×). Органический экстракт промывают 0,1н. HCl и водой, затем подвергают дальнейшей обработке с получением твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением соединения IIa-3 (2,37 г, 82%): т.пл. (EtOAc/i-Pr2O) 90-91°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,63 (т, J=5,6 Гц, 1H, CONH), 8,53 (с, 1H, H-3), 7,42 (с, 1H, H-6), 4,46 (т, J=5,1 Гц, 1H, OH), 3,82 (т, J=5,9 Гц, 4H, N(CH2CH2Cl)2), 3,68 (т, J=5,9 Гц, 4H, N(CH2CH2Cl)2), 3,49 (кв, J=6,0 Гц, 2H, CH2OH), 3,29 (кв, частично невидим, J=5,9 Гц, 2H, CONHCH2), 1,68 (пент, J=6,7 Гц, 2H, CH2Cl/2CH2). Анализ (C14H18Cl2N4O6) C,H,N,Cl.
Пример 2 (схема 2а) N-(3-гидроксипропил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид (IIa-8)
Суспензию порошкообразной 5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензойной кислоты (2) (1,10 г, 2,49 ммоль) в бензоле (170 мл) обрабатывают при 20°С оксалилбромидом (1,10 мл, 11,7 ммоль) и ДМФА (2 капли). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении и повторно выпаривают досуха в присутствии бензола в высоком вакууме. Полученный бромангидрид кислоты растворяют в Me2CO (20 мл) и раствор обрабатывают при -5°С холодным раствором 3-амино-1-пропанола (0,39 г, 5,19 ммоль) в воде (10 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 5 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (2×). Органический экстракт подвергают дальнейшей обработке и полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением соединения IIa-8 (1,06 г, 85%): т.пл. (EtOAc/i-Pr2O) 85-86°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,64 (т, J=5,6 Гц, 1H, CONH), 8,53 (с, 1H, H-3), 7,41 (с, 1H, H-6), 3,77-3,64 (м, 8H, N(CH2CH2Cl)2), 4,46 (уш.с,, 1H, OH), 3,49 (т, J=6,3 Гц, 2H, CH2OH), 3,33-3,25 (м, частично невидим, 2H, CONHCH2), 1,68 (пент, J=6,72 Гц, 2H, CH2CH2CH2). Анализ
(C14H18Br2N4O6) C,H,N,Br.
Пример 3 (схема 2а) N-(2-гидроксиэтил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид (IIa-7)
Аналогичная реакция бромангидрида кислоты примера 2 с 2-аминоэтанолом дает соединение IIa-7 (0,78 г, 46%): т.пл. (MeOH/EtOAc/петролейный эфир) 151-152°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,73 (т, J=5,7 Гц, 1H, CONH), 8,53 (с, 1H, H-3), 7,43 (с, 1H, H-6), 4,76 (т, J=5,6 Гц, 1H, OH), 3,77-3,64 (м, 8H, N(CH2CH2Br)2), 3,53 (кв, J=6,6 Гц, 2H, CH2OH), 3,31 (кв, частично невидим, J=6,1 Гц, 2H, CONHCH2). Анализ (C13H16Br2N4O6) C,H,N,Br.
Пример 4 (схема 2а) N-(4-гидроксибутил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид (IIa-9)
Аналогичная реакция бромангидрида кислоты примера 2 с 4-амино-1-бутанолом в холодном Me2CO с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc дает соединение IIa-9 (69%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/iPr2O) 123-124°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,62 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 4,39 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,78-3,64 (м, 8H), 3,47-3,40 (м, 2H), 3,27-3,20 (м, 2H), 1,61-1,44 (м, 4H). Анализ (C15H20Br2N4O6) C,H,N,Br.
Пример 5 (схема 2а) N-(5-гидроксифенил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид (IIa-10)
Аналогичная реакция бромангидрида кислоты примера 2 с 5-амино-1-пентанолом в холодном Me2CO с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc дает соединение IIa-10 (66%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,62 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 4,34 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,79-3,64 (м, 8H), 3,44-3,37 (м, 2H), 3,26-3,18 (м, 2H), 1,59-1,29 (м, 4H). HRMS (FAB) Вычислено для C16H23 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 524,9984, найдено 524,9964.
Пример 6 (схема 2а) N-(6-гидроксигексил)-5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензамид (IIa-11)
Аналогичная реакция бромангидрида кислоты примера 2 с 6-амино-1-гексанолом в холодном Me2CO с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc дает соединение IIa-11 (72%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,61 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 4,31 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,79-3,64 (м, 8H), 3,43-3,36 (м, 2H), 3,27-3,19 (м, 2H), 1,58-1,26 (м, 4H). HRMS (FAB) Вычислено для C17H25 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 539,0141, найдено 539,0137.
Пример 7 (схема 2b) 5-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-4-(метилсульфонил)-2-нитробензамид (IIa-7s)
5-фтор-4-(метилсульфонил)-2-нитробензойную кислоту [Atwell et al., ACDD, 1996, 11, 553] (3) нагревают в избытке SOCl2/каталитического ДМФА с получением хлорангидрида кислоты, который подвергают взаимодействию с сухим MeOH с получением 5-фтор-4-(метилсульфонил)-2-нитробензоата (4): т.пл. (EtOAc/гексан) 134-135°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,49 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,46 (с, 3H). Анализ (C9H8FNO6S) C,H,N.
Смесь соединения 4 (1,48 г, 5,34 ммоль) и диэтаноламина (1,40 г, 13,3 ммоль) в DMA (6 мл) перемешивают при 30°С в течение 1 ч и затем разбавляют EtOAc (60 мл). Раствор промывают насыщенным раствором соли (2×) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc/MeOH с последующей перекристаллизацией из EtOAc/iPr2O с получением метил-5-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-4-(метилсульфонил)-2-нитробензоата (5) (1,41 г, 73%): т.пл. 99-100°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,56 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,62 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,59-3,49 (м, 8H), 3,45 (с, 3H). Анализ (C13H18N2O8S) C,H,N.
Раствор соединения 5 (1,48 г, 4,08 ммоль) в сухом пиридине (15 мл) обрабатывают по каплям при 0°С MsCl (0,80 мл, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем выливают в 10% водный NaBr. Полученный неочищенный димесилат собирают, тщательно промывают водой, сушат, растворяют в ДМФА (15 мл) и перемешивают с NaBr (21,6 г, 25 ммоль) при 70°С в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь выливают в воду и полученное твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2, затем перекристаллизовывают из CH2Cl2/iPr2O с получением метил-5-[бис(2-бромэтил)амино]-4-(метилсульфонил)-2-нитробензоата (6) (1,47 г, 74%): т.пл. 161-162°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,58 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,82 (т, J=7,0 Гц, 4H), 3,63 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,48 (с, 3H). Анализ (C13H16Br2O6S) C,H,N.
Раствор соединения 6 (1,00 г, 2,05 ммоль) в смеси диоксан/MeOH (1:1, 20 мл) обрабатывают при 10°С 4N водным КОН (5 мл) и перемешивают при 10°С в течение 45 мин. Смесь подкисляют до рН 2 1н. водным HBr, концентрируют до маленького объема при пониженном давлении и затем разбавляют насыщенным водным NaBr (20 мл). Полученное полутвердое вещество выделяют и кристаллизуют дважды из MeOH/H2O с получением 5-[бис(2-бромэтил)амино]-4-(метилсульфонил)-2-нитробензойной кислоты (7) (0,70 г, 72 т.пл. 174-176°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,50 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 3,79 (т, J=7,0 Гц, 4H), 3,62 (т, J=7,0 Гц, 4H), 3,48 (с, 3H). Анализ (C12H14Br2N2O6S) C,H,N.
Тонко измельченную суспензию соединения 7 (260 мг, 0,55 ммоль) в сухом бензоле (50 мл) обрабатывают (COBr)2 (2,13 мл, 0,20 ммоль) и каталитическим ДМФА. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении и повторно выпаривают с бензолом в высоком вакууме. Полученный неочищенный бромангидрид кислоты растворяют в Me2CO (10 мл) и обрабатывают при -5°С холодным раствором 2-аминоэтанола (101 мг, 1,65 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем подкисляют до рН 4 1н. водным HBr и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя EtOAc, с получением соединения IIa-7s (222 мг, 78%): т.пл. (EtOAc/iPr2O) 126-127°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,75 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 4,79 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,76 (т, J=7,1 Гц, 4H), 3,62 (т, J=7,0 Гц, 4H), 3,54 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,31 (после замены D2O, т, J=6,0 Гц, 2H). HRMS (FAB) вычислено для
C14H20 79Br2N3O6S (MH+) m/Z 515,9440; найдено 515,9425.
Пример 8 (Схема 2с) 2[(2-бромэтил)-5-[[(3-гидроксипропил)амино]карбонил]-2,4-динитроанилино]этилметансульфонат (IIa-13) и 5-[бис(2-йодэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,4-динитробензамид (IIa-14)
5-(бис{2-[(метилсульфонил)окси]этил}амино)-2,4-динитробензойную кислоту [Способ получения этого соединения раскрыт в одновременно поданной заявке на патент Новой Зеландии № 521851] (9) нагревают при кипячении с обратным холодильником в избытке SOCl2 (60 мл) и каталитическом ДМФА в течение 1 ч. Выпаривание при пониженном давлении с последующей азеотропной перегонкой с бензолом дает неочищенный хлорангидрид кислоты. Его растворяют в сухом Me2CO и обрабатывают при 0°С 3-амино-1-пропанолом в течение 5 мин. Смесь подкисляют до рН 2-3 0,2 н. HCl, концентрируют до половины объема и затем добавляют твердый NaBr с последующей экстракцией EtOAc (2×). Выпаривание и хроматография остатка на силикагеле при элюировании EtOAc/MeOH (9:1) дает 2-(5-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (8) (68%) в виде желтой смолы; 1H ЯМР
[(CD3)2SO] δ 8,54 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 4,43 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,33 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,69 (т, J=5,2 Гц, 4H), 3,57 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 3,26 (после замены D2O, т, J=7,0 Гц, 2H), 3,12 (с, 6H), 1,66 (пент, J=6,7 Гц, 2H). HRMS (FAB) вычислено для C16H25N4O12S (MH+) m/z 529,0910; найдено 529:0904.
Раствор соединения 8 в ДМФА обрабатывают в LiBr (1,4 эквивалента), подвергают дальнейшей обработке, как указано выше, и продукт хроматографируют на силикагеле. Элюирование EtOAc дает небольшое количество дибромиприта, тогда как элюирование смесью EtOAc/MeOH (19:1) дает соединение IIa-13 (31%) в виде желтой смолы: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,60 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 4,45 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,74 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,72-3,66 (м, 4H), 3,49 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 3,27 (после замены D2O, т, J=7,0 Гц, 2H), 3,14 (с, 3H), 1,68 (пент, J=6,7 Гц, 2H). HRMS (FAB) вычислено для C15H22 79BrN4O9S (MH+) m/z 515,0270; найдено 515,0283.
Аналогичная обработка хлорангидрида кислоты 9 (активация (COCl2/ДМФА) с 2-аминоэтанолом дает 2-(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (10). Перемешиваемую смесь соединения 10 (1,42 г, 2,76 ммоль) и NaI (3,3 г, 22 ммоль) в сухом MeCN (45 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между EtOAc и водой и органический слой промывают водой и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя CH2Cl2/EtOAc (1:4), с последующей перекристаллизацией из MeOH/EtOAc/i-Pr2O с получением соединения IIa-14 (2,9 г, 81%): т.пл. 142-143°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,73 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 4,76 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,68 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,57-3,49 (м, 2H), 3,39 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,34-3,26 (м, частично невидим, 2H). Анализ (C13H16I2N4O6) C,H,N.
Пример 9. 2-(азиридин-1-ил)-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамид (IIa-1)
Раствор 2-хлор-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамида (16) [получение см. пример 14 ниже] (118 мг, 0,34 ммоль) и Et3N (200 мг) в EtOAc (200 мл) обрабатывают азиридином (100 мг) при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют EtOAc и промывают 3 раза водой, затем сушат, концентрируют при пониженном давлении до примерно 20 мл, желтое твердое вещество собирают и получают 101 мг продукта (84%); 1H ЯМР Р[(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,63 (м, 1H), 8,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 2,37 (с, 4H), 1,56 (м, 2H), 1,43 (м, 2H), 1,33 (м, 4H). Анализ (C15H20N4O6) C,H,N.
Пример 10 (Схема 2d) 2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид (IIb-2) и 2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид (IIb-7)
2-хлор-3,5-динитробензойную кислоту (1) (18 г, 81 ммоль) обрабатывают SOCl2 (250 мл), содержащим 1 каплю ДМФА и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч. Выпаривание реагента с последующей азеотропной перегонкой с бензолом дает неочищенный хлорангидрид кислоты, который растворяют в ТГФ (200 мл) и добавляют по каплям к раствору, приготовленному из 25 мл 2-аминоэтанола в ТГФ (400 мл) и охлаждают на бане сухой лед-ацетон. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь подкисляют до рН 4-5 1н. HCl, большую часть растворителя выпаривают и остаток распределяют между водой (250 мл) и EtOAc (300 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенные органические фазы промывают соответственно насыщенным NaHCO3, 1н. HCl и насыщенным раствором соли, затем концентрируют с получением 2-хлор-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамида (2) (21,34 г, 91%) в виде белого твердого вещества: т.пл. (EtOAc) 159-160°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,99 (д, J=2,6 Гц, 1H, H-4), 8,86 (м, 1H, CONH), 8,56 (д, J=2,6 Гц, 1H, H-6), 4,83 (м, 1H, OH), 3,54 (м, 4H). Анализ (C9H8ClN3O6) C,H,N.
Раствор соединения 12 (1,52 г, 5,3 ммоль) и Et3N (4 мл) в п-диоксане (60 мл) обрабатывают гидрохлоридом N,N-бис(2-хлорэтил)амина (3,0 г, 16,5 ммоль) при 50°С в течение 24 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc с получением неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле. Элюирование смесью EtOAc/петролейный эфир (4:1) и концентрирование элюата при пониженном давлении дает маслянистый остаток, который растворяют в минимальном количестве EtOAc. Петролейный эфир медленно добавляют до начала образования мути и раствор оставляют на ночь для осаждения 2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамида (IIb-2) (2,07 г, 100%) в виде желтых кристаллов: т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 109-111°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,73 (д, J=2,6 Гц, 1H, H-4), 8,72 (м, 1H, CONH), 8,34 (д, J=2,6 Гц, 1H, H-6), 4,83 (м, 1H, OH), 3,72 (м, 4H, 2×CH2Cl), 3,55 (м, 2H), 3,42 (м, 4H, 2×CH2N), 3,34 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,3, 145,8, 145,3, 141,0, 136,3, 127,5, 122,1, 59,1, 54,1, 42,1, 41,5. HRMS (FAB) [MH+] Вычислено для C13H17 35Cl2N4O6 m/z 395,0525, Найдено 395,0525.
Раствор соединения IIb-2 (1,20 г, 3,0 ммоль) и LiBr (5,0 г, 58 ммоль) в 3-метил-2-бутаноне (20 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и выливают в воду. Экстракция EtOAc дает неочищенный продукт (чистота <95%), который повторно обрабатывают LiBr (5,0 г, 58 ммоль) в 3-метил-2-бутаноне в течение еще 4 ч, затем подвергают дальнейшей обработке и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 1:0), с получением соединения IIb-7 (1,39 г, 95%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 105-108°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,73 (м, 1H, CONH), 8,34 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 4,83 (м, 1H, OH), 3,59-3,29 (м, 12H); 13C ЯМР δ 165,3, 145,4, 145,3, 141,1, 136,5, 127,4, 122,1, 59,3, 53,9, 42,1, 30,0. HRMS (FAB) Вычислено для C13H17 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 482,9515, найдено 482,9492. Анализ
(C13H16Br2N4O6) H,N,Br; C: найдено, 32,9; вычислено 32,3%.
Пример 11 (Схема 2d) 2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(3-гидроксипропил)-3,5-динитробензамид (IIb-3) и 2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(3-гидроксипропил)-3,5-динитробензамид (IIb-8)
Реакция хлорангидрида кислоты 11 (17 г) с 3-аминопропанолом (7,5 г) в Me2CO (120 мл) при 0°С, как описано выше, дает 2-хлор-N-(3-гидроксипропил)-3,5-динитробензамид (13) (5,06 г, 26%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 120-121°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,99 (д, J=2,6 Гц, 1H, H-4), 8,79 (м, 1H, CONH), 8,51 (д, J=2,6 Гц, 1H, H-6), 4,50 (м, 1H, OH), 3,49 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 1,70 (м, 2H). Анализ (C10H10ClN3J6) C,H,N.
Раствор соединения 13 (1,39 г, 4,58 ммоль) и Et3N (4 мл) в п-диоксане (60 мл) обрабатывают гидрохлоридом N,N-бис(2-хлорэтил)амина (2,9 г, 16,0 ммоль) при 50°С в течение 24 ч. Последующая обработка, как описано выше, дает соединение IIb-3 (1,84 г, 100%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 89-91°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,71 (м, 1H, CONH), 8,30 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 4,52 (м, 1H, OH), 3,71 (м, 4H, 2×CH2Cl), 3,50 (м, 2H), 3,42 (м, 4H, 2×CH2N), 3,32 (м, 2H), 1,71 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,1, 145,7, 145,5, 141,0, 136,4, 127,3, 122,1, 58,4, 54,1, 41,5, 36,7, 31,8. HRMS (FAB) Вычислено для C14H19 35Cl2N4O6 [M+H+] m/z 409,0682. Найдено; 409,0678.
Обработка соединения IIb-3 LiBr в 3-метил-2-бутаноне дважды, как описано выше, дает соединение IIb-8 (выход 74%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 89-94°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,72 (м, 1H, CONH), 8,30 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 3,77-3,44 (м, 12H), 1,70 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,1, 145,5, 145,3, 141,2, 136,5, 127,3, 122,1, 58,4, 54,0, 36,7, 31,8, 29,9. HRMS (FAB) Вычислено для C14H19 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 496,9671, Найдено; 496,9658.
Пример 12 (Схема 2d) 2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(4-гидроксибутил)-3,5-динитробензамид (IIb-4) и 2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксибутил)-3,5-динитробензамид (IIb-9)
Реакция хлорангидрида кислоты 11 (2,65 г, 10 ммоль) с 4-аминобутанолом (1,9 г), как описано выше, с последующим подкислением до рН 4-5 1н. HCl и выпаривание большей части растворителя дает остаток. Его распределяют между водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Водную фазу экстрагируют EtOAc и объединенную органическую фазу промывают соответственно насыщенным NaHCO3, 1н. HCl и насыщенным раствором соли, затем концентрируют с получением 2-хлор-N-(4-гидроксибутил)-3,5-динитробензамида (14) (1,11 г, 35%): т.пл. (EtOAc) 121-124°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,98 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,79 (м, 1H), 8,52 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,54 (м, 4H); 13C ЯМР δ 162,6, 148,4, 145,9, 140,4, 128,2, 125,8, 120,4, 60,2, 39,1, 29,8, 25,3. Анализ (C11H12ClN3O6) C,H,N.
Раствор соединения 14 (0,75 г, 2,3 ммоль) и Et3N (2 мл) в п-диоксане (30 мл) обрабатывают гидрохлоридом N,N-бис(2-хлорэтил)амина (1,5 г, 8,0 ммоль) при 50°С в течение 24 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc с получением неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле. Элюирование смесью EtOAc/петролейный эфир (4:1) дает соединение IIb-4 (0,99 г, 100%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,27 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,38 (м, 6H), 3,25 (м, 2H), 1,56 (м, 2H), 1,47 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,0, 145,7, 145,5, 141,0, 136,4, 127,2, 122,0, 60,2, 54,2, 41,5, 39,2, 29,8, 25,2. HRMS (FAB) Вычислено для C15H21 35Cl2N4O6 [M+H+] m/z 423,0838, Найдено; 423,0847.
Раствор соединения IIb-4 (0,96 г, 3,04 ммоль) и LiBr (5 г) в 3-метил-2-бутаноне (15 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают и выливают в воду. Экстракция EtOAc дает неочищенный продукт (чистота <95%), который повторно обрабатывают LiBr (5 г) в 3-метил-2-бутаноне в течение еще 4 ч, затем подвергают дальнейшей обработке и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 3:1), с получением соединения IIb-9 (1,01 г, 87%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,60-3,26 (м, 12H), 1,58 (м, 2H), 1,49 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,0, 145,6, 145,2, 141,2, 136,5, 127,2, 122,0, 60,2, 54,1, 39,2, 29,9, 29,8, 25,2. HRMS (FAB) Вычислено для C15H21 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 510,9828, Найдено; 510,9832.
Пример 13 (Схема 2d) 2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(5-гидроксипентил)-3,5-динитробензамид (IIb-5) и 2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(5-гидроксипентил)-3,5-динитробензамид (IIb-10)
Аналогичная реакция хлорангидрида кислоты 11 с 5-аминопентанолом, как описано выше, дает 2-хлор-N-(5-гидроксипентил)-3,5-динитробензамид (15), 1,3 (39%): т.пл. (EtOAc) 105-108°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,98 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,79 (м, 1H), 8,50 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,36 (м, 2H); 13C ЯМР δ 162,7, 148,4, 145,9, 140,4, 128,2, 125,8, 120,4, 60,5, 39,1, 32,0, 28,4, 22,8. Анализ (C12H14ClN3O6) C,H,N.
Раствор соединения 15 (0,63 г, 2,3 ммоль) и Et3N (2 мл) в п-диоксане (30 мл) обрабатывают гидрохлоридом N,N-бис(2-хлорэтил)амина (1,5 г, 8,0 ммоль) при 50°С в течение 24 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc с получением неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле. Элюирование смесью EtOAc/петролейный эфир (4:1) дает соединение IIb-5 (0,82 г, 100%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,69 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,40 (м, 6H), 3,25 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,47 (м, 2H), 1,37 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,0, 145,7, 145,5, 141,0, 136,4, 127,2, 122,0, 60,5, 54,2, 41,5, 39,3, 32,0, 28,3, 22,9. HRMS (FAB) Вычислено для C16H23 35ClN4O6 [M+H+] m/z 437,0995, Найдено; 437,0991.
Аналогичная реакция соединения IIb-5 с LiBr дает соединение IIb-10 (1,35 г, 86%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, 7=2,8 Гц, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,60-3,26 (м, 12H), 1,55 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,37 (м, 2H); l3C ЯМР δ 165,0, 145,6, 145,2, 141,2, 136,5, 127,2, 122,0, 60,5, 54,1, 39,3, 32,0, 29,8, 28,4, 22,9. HRMS (FAB) Вычислено для C16H23 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 524,9984. Найдено; 524,9975.
Пример 14 (Схема 2d) 2-[бис(2-хлорэтил)амино]-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамид (IIb-6) и 2-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамид (IIb-11)
Аналогичная реакция хлорангидрида кислоты 11 с 6-аминогексанолом, как описано выше, дает 2-хлор-N-(6-гидроксигексил)-3,5-динитробензамид (16), 0,9 г (26%): т.пл. (EtOAc) 88-91°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,98 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,78 (м, 1H), 8,49 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,34 (м, 4H); 13C ЯМР δ 162,7, 148,4, 145,9, 140,4, 128,2, 125,8, 120,4, 60,5, 39,1, 32,3, 28,6, 26,2, 25,1. Анализ (C13H16ClN3O6) C,H,N.
Раствор соединения 16 (0,67 г, 2,5 ммоль) и Et3N (2 мл) в п-диоксане (30 мл) обрабатывают гидрохлоридом N,N-бис(2-хлорэтил)амина (1,5 г, 8,0 ммоль) при 50°С в течение 24 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc с получением неочищенного продукта, который хроматографируют на силикагеле. Элюирование смесью EtOAc/петролейный эфир (4:1) дает соединение IIb-6 (0,87 г, 100%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,38 (м, 6H), 3,25 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,32 (м, 4H); 13C ЯМР δ 165,0, 145,7, 145,6, 141,0, 136,4, 127,2, 122,0, 60,5, 54,2, 41,5, 39,2, 32,3, 28,5, 26,3, 25,1. HRMS (FAB) Вычислено для C17H25 35Cl2N4O6 [M+H+] m/z 451,1151. Найдено; 451,1154.
Аналогичная реакция соединения IIb-6 с LiBr дает соединение IIb-11 (0,96 г, 81%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,60-3,26 (м, 12H), 1,54 (м, 2H), 1,43 (м, 2H), 1,32 (м, 4H); 13C ЯМР δ 165,0, 145,6, 145,2, 141,2, 136,5, 127,2, 122,0, 60,6, 54,1, 39,2, 32,4, 29,9, 28,5, 26,3, 25,1. HRMS (FAB) Вычислено для C17H25 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 539,0141, Найдено; 539,0135.
Пример 15 (Схема 2е) 2-[бис(2-бромпропил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид (IIb-7а)
Реакция 2-хлор-3,5-динитро-N-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]бензамида (17) (1,02 г) [Способ получения см. в одновременно поданной заявке на патент Новой Зеландии № 521851] с диизопропаноламином (0,8 г), как описано выше, дает 2-[бис(2-гидроксипропанил)амино]-3,5-динитро-N-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]бензамид (18) (1,29 г, 100%) в виде желтой пены: 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 9,22 (ушир., 1H), 8,66 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,99 (м, 1H), 4,85 (ушир., 1H), 4,62 (ушир., 1H), 3,94 (м, 2H), 3,77 (м, 2H), 3,53 (м, 4H), 3,26 (м, 2H), 1,48 (м, 10H), 0,98 (м, 6H); 13C ЯМР δ 166,5, 147,8, 142,4, 138,2, 132,6, 128,8, 123,8, 98,1, 64,8, 63,5, 61,5, 60,1, 30,1, 25,0, 20,5, 20,2, 19,1. HRMS (FAB) Вычислено для C20H31N4O9 [M+H+] m/z 471,2091. Найдено; 471,2089.
Реакция соединения 18 с MsCl, как описано выше, дает 1-метил-2-[{2-[(метилсульфонил}-2,4-динитро-6-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]амино}карбонил)анилино]
этилметансульфонат (19) (2,52 г, 100%) в виде желтой пены, которое используют непосредственно для следующей стадии.
Раствор соединения 19 (2,52 г, 4,03 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывают 1н. HCl (100 мл) и раствор перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой (100 мл), нейтрализуют насыщенным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (3×80 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат, растворитель выпаривают и остаток очищают, хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/MeOH (100:1), с получением 2-(2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]пропил}-4,6-динитроанилино)-1-метилэтилметансульфоната (20) (0,80 г, 37%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,94 (м, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,35 (м, 1H), 4,92 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,30 (м, 6H), 3,16 (с, 6H), 1,32 (м, 6H); 13C ЯМР δ 165,9, 145,8, 143,4, 139,4, 133,6, 128,0, 123,1, 76,3, 59,2, 57,3, 42,2, 37,7, 18,6. HRMS (FAB) Вычислено для C17H27N4O12S2 [M+H+] m/z 543,1067. Найдено; 543,1074.
Обработка соединения 20 (0,52 г, 0,96 ммоль) LiBr (0,5 г, 5,8 ммоль) в EtOAc (50 мл) при 60°С в течение 3 ч и хроматография продукта на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 2:1 до 1:0) дает соединение IIb-7а (0,31 г, 62%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 127-130°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,91 (м, 1H, CONH), 8,70 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-4), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-6), 4,80 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 3,55 (м, 4H), 1,62 (м, 6H); 13C ЯМР δ 165,8, 144,8, 143,5, 139,6, 133,6, 128,0, 122,9, 60,6, 59,2, 47,9, 42,2, 23,4. Анализ (C15H20Br2N4O6) C,H,N.
Пример 16 (схема 2f) 2-((2-бромэтил)-2-{[(2-гидроксипропил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат (IIb-13)
Раствор соединения 13 (1,22 г, 4,0 ммоль) в 50 мл CH2Cl2 охлаждают на ледяной бане и добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (1,0 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,1 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография остатка на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:2 до 2:1) дает 2-хлор-3,5-динитро-N-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]бензамид (21) (1,45 г, 94%) в виде бледно-желтого масла; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,99 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,81 (м, 1H, CONH), 8,51 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 4,57 (м, 1H), 3,72 (м, 2H), 3,46-3,25 (м, 4H), 1,82-1,44 (м, 8H). 13C ЯМР δ 162,7, 148,4, 145,9, 140,3, 128,2, 125,8, 120,5, 98,0, 64,2, 61,3, 36,5, 30,2, 28,9, 24,9, 19,1. HRMS (FAB) Вычислено для C15H19 35ClN3O7 [M+H+] m/z 388,0912. Найдено; 388,0915.
Реакция соединения 21 (1,45 г, 3,75 ммоль) с диэтаноламином (1,67 г), как описано выше, дает 2-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-3,5-динитро-N-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]бензамид (22) (1,62 г, 95%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,96 (м, 1H, CONH), 8,66 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-4), 8,31 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-6), 4,95 (м, 2H), 4,56 (м, 1H), 3,79-3,16 (м, 14H), 1,80-1,45 (м, 8H); 13C ЯМР δ 166,2, 148,1, 143,6, 139,3, 133,8, 128,9, 123,8, 98,5, 64,8, 61,7, 58,5, 54,6, 37,3, 30,6, 29,2, 25,4, 19,6. HRMS (FAB) Вычислено для С19H29N4O6 [M+H*] m/z 457,1935. Найдено; 457,1939.
Реакция соединения 22 (1,62 г, 3,55 ммоль) с MsCl (2 мл), как описано выше, дает 2-[{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-4,6-динитро-6-({[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]амино}карбонил)анилино]этилметансульфонат (23) (2,17 г, 100%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,71 (м, 1H), 8,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,26 (м, 4H), 3,71-3,37 (м, 10H), 3,13 (с, 6H), 3,10 (м, 2H), 1,82-1,43 (м, 8H); 13C ЯМР δ 165,1, 146,3, 145,4, 140,9, 135,9, 127,4, 122,2, 98,0, 67,2, 64,3, 51,4, 45,7, 36,5, 30,2, 28,7, 24,9, 19,1, 8,5. HRMS (FAB) Вычислено для C21H33N4O13S2 [M+H+] m/z 613,1486. Найдено; 613,1481.
Раствор соединения 23 (2,95 г, 3,55 ммоль) в ТГФ (120 мл) обрабатывают 1н. HCl (80 мл), и раствор перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой (100 мл), нейтрализуют насыщенным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (3×80 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат, растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/MeOH (100:1), с получением 2-(2-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат (24) (1,4 г, 75%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 130-133°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (4-7-2,8 Гц, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,29 (м, 4H), 3,47 (м, 8H), 3,14 (с, 6H), 1,71 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,2, 146,3, 145,3, 140,8, 135,9, 127,5, 122,3, 67,3, 58,4, 51,4, 36,8, 36,5, 31,7. Анализ (C16H24N4O12S2) C,H,N.
Обработка соединения 24 (0,25 г, 0,45 ммоль) LiBr (53 мг, 0,61 ммоль) в EtOAc (50 мл) при 60°С в течение 3 ч и хроматография продукта на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 2:1 до 1:0) дает соединение IIb-13 (0,16 г, 66%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,73 (м, 1H), 8,31 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,28 (м, 2H), 3,65-3,44 (м, 10H), 3,13 (с, 3H), 1,70 (м, 2H); 13C ЯМР δ 165,1, 145,7, 145,4, 141,0, 136,2, 127,3, 122,1, 67,5, 58,4, 51,1, 36,7, 36,5, 31,7, 29,6. HRMS (FAB) Вычислено для C15H22 79BrN4O9S [M+H+] m/z 513,0291. Найдено; 513,0281.
Пример 17 (Схема 2g). 2-((2-бромэтил)-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат (IIb-12)
Твердое соединение IIb-7 (300 мг, 0,62 ммоль) и метансульфонат серебра (130 мг, 0,65 ммоль) в сухом MeCN (15 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и фильтруют. Твердый AgBr промывают EtOAc с получением AgBr с выходом 98%. Раствор удаляют при пониженном давлении и остаток отделяют хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 1:0), с получением последовательно:
- исходного соединения (IIb-7) (28 мг, 9%);
- соединения IIb-12 (123 мг, 38%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,77 (м, 1H, CONH), 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,36 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 4,28 (м, 2H, CH2OMs), 3,58 (м, 4H), 3,44 (м, 4H), 3,14 (с, 3H, OSO2CH3); 13C ЯМР δ 165,3, 145,8, 145,2, 140,9, 135,1, 127,5, 122,2, 67,5, 59,2, 54,2, 51,0, 42,1, 36,4, 29,7; HRMS m/z вычислено для
C14H20 79BrN4O9S 499,01344. Найдено 499,01324.
Колонку окончательно элюируют EtOAc/MeOH (9:1) с получением 2-(2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфоната 25 (159 мг, 53%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. 128-132°С (EtOAc/петролейный эфир); 1H ЯМР [(CD3)2SO]] δ 8,78 (м, 1H, CONH), 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,36 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 4,29 (м, 4H, 2×CH2OMs), 3,56 (м, 2H), 3,45 (м, 6H), 3,14 (с, 6H, 2×OSO2CH3); 13C ЯМР δ 165,4, 146,3, 145,1, 140,6, 135,8, 127,6, 122,3, 67,3, 59,2, 51,3, 42,1, 36,4; HRMS: C15H23N4O12S2 вычислено m/z 515,0754. Найдено: 515,0744.
Пример 18 (Схема 2h) 2-((2-хлорэтил)-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4,6-динитроаналино)этилметаносульфонат (IIb-2m)
Раствор соединения 25 (5,3 г, 10,3 ммоль) в ДМФА (100 мл) обрабатывают LiCl (524 мг, 12,4 ммоль) при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждают, выливают в разбавленную HCl и экстрагируют EtOAc (3×150 мл). Последующая обработка и хроматография продукта на силикагеле при элюировании EtOAc/петролейный эфир от 1:1 до 1:0 дает соединение IIb-2 (2,4 г, 59%), и затем соединение IIb-2m (1,94 г, 41%) в виде желтого масла; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,77 (м, 1H, CONH), 8,74 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-4), 8,36 (д, J=2,7 Гц, 1H, H-6), 4,28 (м, 2H, -CH2O-Ms), 3,58 (a, 4H), 3,44 (м, 4H), 3,14 (с, 3H, -OSO2CH3); l3C ЯМР δ 165,3, 145,8, 145,2, 140,9, 135,1, 127,5, 122,2, 67,5, 59,2, 54,2, 51,0, 42,1, 36,4, 29,7.
Соединение IIb-2m получают альтернативным способом следующим образом. Раствор соединения IIb-2 (12,50 г, 31,6 ммоль) в 3-метил-2-бутаноне (150 мл) обрабатывают при 25°С NaI (5,69 г, 38,0 ммоль), смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой (250 мл) и EtOAc (250 мл) и отделенный органический слой промывают водой, сушат (Na2SO4) и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло (15,23 г) растворяют в CH3CN (80 мл), обрабатывают метансульфонатом серебра (9,63 г, 47,4 ммоль), смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют EtOAc (100 мл), раствор EtOAc выпаривают и маслянистую смесь отделяют хроматографией на силикагеле, получая исходное вещество (3,61 г, 29%), соединение IIb-2m (4,55 г, 32%) и соединение 25 (4,98 г, 31%). Когда NaI замещают LiBr, реакция дает аналогичный результат.
Пример 19 (Схема 2i) 2-[бис(2-йодэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитробензамид (IIb-14) и 2-((2-йодэтил)-2-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4,6-динитроанилино)этилметансульфонат (IIb-15)
Обработка соединения 25 (6,7 г, 13,0 ммоль) NaI (2,9 г, 20 ммоль) в EtOAc (200 мл) при 60°С в течение 3 ч и хроматография продукта на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 2:1 до 1:0) дает соединение IIb-14 (3,3 г, 44%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 129-131°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,72 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-4), 8,70 (м, 1H, CONH), 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-6), 4,80 (м, 1H), 3,55 (м, 2H), 3,43 (м, 4H), 3,31 (м, 6H); 13C ЯМР δ 165,3, 145,2, 144,7, 141,0, 136,3, 127,3, 122,0, 59,3, 54,7, 42,1, 2,94. Анализ (C13H16N4I2O6) C,H,N.
Более поздние элюаты дают соединение IIb-15 (1,35 г, 19%) в виде желтой пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-4), 8,74 (м, 1H, CONH), 8,34 (д, J=2,8 Гц, 1H, H-6), 4,28 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,31 (м, 6H), 3,13 (с, 3H); 13C ЯМР δ 165,3, 145,5, 145,2, 140,8, 136,1, 127,4, 122,1, 67,5, 59,2, 55,4, 50,6, 42,1, 36,5, 2,6. HRMS (FAB) вычислено для C14H20IN4O9S [M+H+] m/z 546,9996. Найдено; 546,9997.
Пример 20 (Схема 2i) 3-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-2,6-динитробензамид (IIс-7) и 2-((2-бромэтил)-3-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (IIс-12)
Обработка 2-(3-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфоната (26) [способ получения см. заявку на патент Новой Зеландии № 521851] (310 мг, 0,6 ммоль) в EtOAc (50 мл) LiBr (78 мг, 0,9 ммоль) с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 1:0) дает соединение IIс-7 (70 мг, 25%); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,80 (м, 1H, CONH), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,66 (м, 1H), 3,70 (м, 4H), 3,60 (м, 4H), 3,45 (м, 2H), 3,22 (м, 2H); 13C ЯМР δ 161,4, 145,8, 140,2, 137,5, 129,2, 127,6, 122,6, 59,0, 52,6, 41,7, 30,0. HRMS (FAB) Вычислено для
C13H17 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 482,9515. Найдено; 482,9508.
Дальнейшее элюирование смесью EtOAc/MeOH (50:2) дает соединение IIс-12 (118 мг, 39%): т.пл. 94-97°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,80 (м, 1H, CONH), 8,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,27 (м, 2H), 3,63 (м, 4H), 3,57 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 3,15 (с, 3H); 13C ЯМР δ 161,4, 146,2, 140,5, 137,7, 129,2, 127,5, 122,9, 66,8, 59,0, 50,0, 41,7, 36,6, 29,9. Анализ (C14H19BrN4O9S) C,H,N.
Пример 21 (Схема 2j) 3-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(3-гидроксипропил)-2,6-динитробензамид (IIс-8) и 2-((2-бромэтил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (IIс-13)
Обработка 2-(3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфоната (27) [способ получения см. заявку на патент Новой Зеландии № 521851] (716 мг, 1,36 ммоль) в EtOAc (200 мл) LiBr (175 мг, 2,0 ммоль) с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 1:0) дает соединение IIс-8 (289 мг, 42%) в виде желтого твердого вещества; т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 142-144°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,75 (т, J=5,8 Гц, 1H, CONH), 8,23 (д, J=9,4 Гц, 1H, H-5), 7,62 (д, J=9,4 Гц, 1H, H-6), 4,47 (м, 1H, CHOH), 3,68 (м, 4H), 3,57 (м, 4H), 3,43 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 1,60 (м, 2H); 13C ЯМР δ 161,2, 146,9, 140,2, 137,5, 129,4, 127,7, 122,6, 58,3, 52,6, 36,4, 31,6, 30,1. HRMS (FAB) Вычислено для C14H19 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 496,9671. Найдено: 496,9667.
Дальнейшее элюирование смесью EtOAc/MeOH (50:2) дает соединение IIс-13 (270 мг, 39%): т.пл. 115-117°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,75 (т, J=5,8 Гц, 1H, CONH), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H, H-5), 7,64 (д, J=9,4 Гц, 1H, H-6), 4,43 (м, 1H, CH.OH), 4,27 (м, 2H, CH2OMs), 3,66 (м, 4H, 2×CH2N), 3,59 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 3,15 (с, 3H, CH3SO3), 1,60 (м, 2H); 13C ЯМР δ 161,1, 146,2, 140,5, 137,7, 129,2, 127,6, 122,9, 66,8, 58,2, 52,9, 50,0, 36,6, 36,4, 31,6, 30,0. Анализ (C15H21BrN4O9S) C,H,N.
Пример 22 (Схема 2j) 3-[бис(2-бромэтил)амино]-N-(4-гидроксибутил)-2,6-динитробензамид (IIс-9) и 2-((2-бромэтил)-3-{[(4-гидроксибутил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (IIс-14)
Обработка 2-(3-{[(4-гидроксибутил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфоната (28) [способ получения см. заявку на патент Новой Зеландии № 521851] (500 мг, 0,92 ммоль) в EtOAc (100 мл) LiBr (110 мг, 1,4 ммоль) с последующей хроматографией на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 1:0) дает соединение IIс-9 (100 мг, 21%) в виде пены; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,73 (м, 1H, CONH), 8,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,69 (м, 4H), 3,57 (м, 4H), 3,40 (м, 2H), 3,14 (м, 2H), 1,47 (м, 4H); 13C ЯМР δ 161,0, 145,8, 140,2, 137,6, 129,3, 127,6, 122,6, 60,2, 52,6, 30,0, 29,6, 24,8. HRMS (FAB) Вычислено для C15H20 79Br2N4O6 [M+H+] m/z 510,9828. Найдено; 510,9819.
Дальнейшее элюирование смесью EtOAc/MeOH (50:2) дает соединение IIс-14 (117 мг, 30%): т.пл. 114-117°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,74 (м, 1H, CONH), 8,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 2H), 3,65 (м, 4H), 3,57 (м, 2H), 3,35 (м, 2H), 3,16 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,47 (м, 4H); 13C ЯМР δ 160,0, 146,1, 140,6, 137,8, 129,2, 127,5, 122,9, 66,8, 60,2, 52,9, 50,0, 36,6, 29,9, 29,6, 24,9. Анализ (C16H23BrN4O9S) C,H,N.
Пример 23 (Схема 2k) 2-(3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}{2-[(метилсульфонил)окси]этил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (27)
и 2-((2-бромэтил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроанилино)этилметансульфонат (IIс-13)
Твердое вещество IIc-8 (2,15 г, 4,3 ммоль) добавляют к горячему раствору метансульфоната серебра (0,992 г, 4,9 ммоль) в сухом MeCN (40 мл). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и фильтруют. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток отделяют хроматографией на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (от 1:1 до 1:0) с получением последовательно соединения IIс-13 (0,5 г, 25%), соединения IIc-8 (0,3 г, 14%) и соединения 27 (0,4 г, 18%).
Пример 24 (Схема 2k). 2-((2-хлорэтил)-2-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроаналино)этилметаносульфонат (IIс-6)
Раствор соединения 27 (9,0 г, 17,0 ммоль) в ДМФА (110 мл) обрабатывают LiCl (860 мг, 20,4 ммоль) при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждают, выливают в разбавленную HCl и экстрагируют EtOAc (3×150 мл). Последующая обработка и хроматография продукта на силикагеле при градиентном элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир от 1:1 до 1:0 дает соединение IIс-6 (4,0 г, 50%) в виде желтых кристаллов: т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 104-109°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,75 (т, J=5,8 Гц, 1H, CONH), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H, H-5), 7,64 (д, J=9,4 Гц, 1H, H-6), 4,44 (м, 1H, CROH), 4,26 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,65 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,60 (м, 2H); 13C ЯМР δ 161,1, 146,4, 140,5, 137,7, 129,2, 127,6, 122,9, 66,8, 58,2, 52,9, 50,1, 41,4, 36,6, 36,4, 31,6. Анализ (C15H21ClN4O9S) C,H,N.
Пример 25 (Схема 2k) 2-((2-йодэтил)-3-{[(3-гидроксипропил)амино]карбонил}-2,4-динитроаналино)этилметаносульфонат (IIс-15)
Раствор соединения 27 (5,28 г, 10,0 ммоль) в EtOAc (250 мл) обрабатывают NaI (1,8 г, 12,0 ммоль) при 60°С в течение 2 ч, продукт хроматографируют на силикагеле при градиентном элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир от 1:2 до 1:0 с получением соединения IIс-15 (2,29 г, 41%) в виде желтых кристаллов: т.пл. 100-103°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 10,05 (с, 1H), 7,40 (д, J=11,5 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,70 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,50 (м, 2H), 2,21 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,52 (м, 4H); 13C ЯМР δ 161,1, 145,8, 140,5, 137,7, 129,2, 127,6, 122,9, 66,8, 58,2, 53,9, 49,9, 41,4, 36,6, 36,4, 31,6. Анализ (Ci5H21IN4O9S) C,H,N.
Получение фосфатов (Схема 3)
Пример 26 2-[[2-[бис(2-бромэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат (Ib-7P)
Раствор спирта IIb-7 (2,58 г, 5,33 ммоль) и ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидита (93%, 2,0 мл, 6,9 ммоль) в сухом ДМФА (20 мл) в атмосфере N2 обрабатывают 1Н-тетразолом (3% мас. в CH3CN, 55 мл, 18,7 ммоль) и перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до -50°С и быстро добавляют раствор 3-хлорфеноксибензойной кислоты (55%, 2,68 г, 8,54 ммоль) таким образом, чтобы температура поддерживалась ниже -5°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и разбавляют CH2Cl2 (150 мл). Раствор промывают 5% водным Na2S2O5 (2×50 мл), водой (2×50 мл), сушат, концентрируют при пониженном давлении при температуре ниже 30°С, остаток встряхивают с i-Pr2O/гексаном и помещают в холодильник. Полученное твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/гексан (ниже 40°С), с получением ди-трет-бутил-2-[[2-[бис(2-бромэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфата (Ib-7E) (2,59 г, 72%) в виде желтого нестабильного твердого вещества: т.пл. 99-101°С(разл.); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,01 (г, J=6,1 Гц, 2H), 3,62-3,42 (м, 10H), 1,43 (с, 18H). HRMS (FAB) вычислено для C21H34 79Br2N4O9P (MH+) m/z 675,0430, найдено 675,0398; вычислено для C21H34 79Br81BrN4O9P (MH+) m/z 677,0410, найдено 677,0397; вычислено для C21H34 81Br2N4O9P (MH+) m/z 679,0389, найдено 679,0398. Анализ (C21H33Br2N4O9P).
Раствор соединения Ib-7E (2,80 г, 4,14 ммоль) и TFA (15 мл) в сухом CH2Cl2 (15 мл) перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточную TFA удаляют азеотропной перегонкой с CH3CN (2×) и полученный остаток растворяют в EtOAc. Добавление избытка гексана осаждает полутвердое вещество, которое сушат в небольшом вакууме при 20°С с получением соединения Ib-7P (98%) в виде желтой пены. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,93 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,97 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 3,62-3,43 (м, 10H). HRMS (FAB) вычислено для C13H18 79Br2N4O9P (MH+) m/z 562,9178, найдено 562,9171; вычислено для C13HI8 79Br81BrN4O9P (MH+) m/z 564,9158, найдено 564,9152; вычислено для C13H18 81Br2N4O9P (MH+) m/z 566,9137, найдено 566,9121. Обработка двухосновной кислоты (Ib-7P) NaHCO3 (2,0 эквивалента) дает динатриевую соль.
Пример 27 3-[[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат (Iа-3P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIa-3 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании CH2Cl2/EtOAc (2:3) дает ди-трет-бутил-3-[[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилфосфат (Iа-3E) (76%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/i-Pr2O/гексан) 120-121°С (разлож.); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,96 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,69 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,34 (после замены D2O, т, J=6,8 Гц, 2H), 1,86 (пент, J=6,6 Гц, 2H), 1,42 (с, 18H). Анализ (C22H35Cl2N4O9P) C,H,N.
Аналогичная обработка сложного эфира Ia-3E TFA дает двухосновную кислоту Ia-3P (99%) в виде желтого гигроскопичного твердого вещества. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,71 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 3,92 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,82 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,69 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,31 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 1,84 (пент, J=6,6 Гц, 2H). HRMS (FAB) Вычислено для C14H20 35Cl2N4O9P [M+H+] m/z 489,0345; найдено 489,0344. Вычислено для C14H20 35Cl37ClN4O9P [M+H]+ m/z 491,0316; найдено 491,0317. Вычислено для
C14H20 37Cl2N4O9P [M+H]+ m/z 493,0286; найдено 493,0312. Обработка двухосновной кислоты Iа-3P NaHCO3 (2,0 эквивалента) дает динатриевую соль.
Пример 28 3-[[5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат (Iа-8P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIa-8 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании CH2Cl2/EtOAc (1:1) дает ди-трет-бутил-3-[[5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилфосфат (Iа-8E) (66%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/i-Pr2O/гексан) 110-111°С (разлож.); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 3,96 (кв, J=6,1 Гц, 2 25H), 3,79-3,63 (м, 84H), 3,35 (после замены D2O, т, J=6,8 Гц, 2H), 1,86 (пент, J=6,6 Гц, 2H), 1,42 (с, 18H). Анализ (C22H35Br2N4O9P) C,H,N.
Аналогичная обработка сложного эфира Ia-8E TFA дает двухосновную кислоту Ia-8P (99%) в виде желтого гигроскопичного твердого вещества. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,71 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 3,93 (кв, J=6,1 Гц, 2H), 3,79-3,63 (м, 8H), 3,31 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 1,85 (пент, J=6,6 Гц, 2H). HRMS (FAB) вычислено для C14H20 79Br2N4O9P (MH+) m/z 576,9335, найдено 576,9314; вычислено для C14H20 79Br81BrN4O9P (MH+) m/Z 578,9314, найдено 578,9305; вычислено для C14H20 81Br2N4O9P (MH+) m/z 580,9294, найдено 580,9297. Обработка двухосновной кислоты Iа-3P NaHCO3 (2,0 эквивалента) дает динатриевую соль.
Пример 29 2-[[2-[бис(2-хлорэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат (Ib-2P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIb-2 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании CH2Cl2/EtOAc (13:7) дает ди-трет-бутил-2-[[2-[бис(2-хлорэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилфосфат (Ib-2E) (72%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/i-Pr2O/гексан) 107-108°С (разлож.); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,90 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,01 (кв, J=6,1 Гц, 2H), 3,72 (т, J=6,8 Гц, 4H), 3,53 (кв, J=5,5 Гц, 2H), 3,43 (т, J=6,8 Гц, 4H), 1,43 (с, 18H). Анализ (C21H33Cl2N4O9P) C,H,N,P. CRL 11363.
Аналогичная обработка сложного эфира Ib-2E TFA дает двухосновную кислоту Ib-2P (98%) в виде желтой пены. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,89 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 3,72 (т, J=6,7 Гц, 4H), 3,51 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 3,43 (т, 7=6,7 Гц, 4H). HRMS (FAB) Вычислено для C13H18 35Cl2N2O9P [M+H]+ m/Z 475,0189; найдено 475,0189. Вычислено для C13H18 35Cl37ClN2O9P [M+H]+ m/z 477,0159; найдено 477,0167. Вычислено для C13H18 35Cl2N2O9P [M+H]+ m/z 479,0130; найдено 479,0160. Обработка двухосновной кислоты Ib-2P NaHCO3 (1,0 эквивалент) дает мононатриевую соль.
Пример 30 3-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат (Ib-2mP)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIb-2m с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании EtOAc дает 2-[(2-хлорэтил)-2-(6-трет-бутокси-8,8-диметил-6-оксид-5,7-диокса-2-аза-6-фосфанон-1-аноил)-4,6-динитроанилино]этилметансульфонат (Ib-2mP) (80%) в виде желтой пены. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,94 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,02 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 3,74-3,43 (м, 8H), 3,13 (с, 3H), 1,43 (с, 18H). 13C ЯМР δ 265,6, 146,2, 145,3, 140,8, 135,6, 127,5, 122,4, 81,7, 67,5, 64,2, 54,3, 51,3, 41,4, 36,5, 29,5.
Аналогичная обработка сложного эфира Ib-2mP TFA дает двухосновную кислоту Ib-2mP (68%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. (EtOAc/CH2Cl2): 132-134°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,92 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,29 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,98 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,58-3,40 (после замены D2O, м, 8H), 3,13 (с, 2H). 13C ЯМР δ 165,5, 146,1, 145,3, 140,8, 135,7, 127,6, 122,3, 67,5, 63,3, 63,2, 54,3, 51,3, 41,3, 36,5. Анализ (C14H20ClN4O12PS) C,H,N.
Пример 31 2-({2-[бис(2-бромпропил)амино]-3,5-динитробензоил}амино)этилдигидрофосфат (Ib-7aP)
Аналогичное фосфорилирование спирта IIb-7a (0,67 г, 1,3 ммоль) ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом (93%, 489 мг, 2,0 ммоль) с последующей колоночной флэш-хроматографией продукта на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1) дает соединение Ib-7aE в виде желтого твердого вещества (0,74 г, 81%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 121-123°С;. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 9,09 (м, 1H), 8,73 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,39 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 1,62 (м, 6H), 1,44 (с, 18H). 13C ЯМР δ 165,9, 144,8, 143,6, 139,6, 133,2, 128,0, 123,1, 81,6, 64,0, 60,4, 39,9, 29,4, 23,5. Анализ (C23H37Br2N4O9P) C,H,N.
Аналогичная обработка соединения Ib-7аE (100 мг) TFA с последующей кристаллизацией из CH2Cl2/EtOAc дает соединение Ib-7aP в виде желтого твердого вещества (70 мг, 85%). Т.пл. 157-161°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 9,07 (м, 1H), 8,72 (м, 1H), 8,36 (м, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,52 (м, 6H), 1,62 (м, 6H). 13C ЯМР δ 165,9, 144,8, 143,6, 139,7, 133,4, 128,1, 123,1, 63,2, 60,4, 47,9, 39,9, 23,5. Анализ (C15H21Br2N4O9P) C,H,N.
Пример 32 2-[(2-[бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат (Ib-12P)
Аналогичное фосфорилирование IIa-12 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании EtOAc дает 2-[(2-бромэтил)-2-(6-трет-бутокси-8,8-диметил-6-оксид-5,7-диокса-2-аза-6-фосфанон-1-аноил)-4,6-динитроанилино]этилметансульфонат (Ib-12E) (66%) в виде желтой пены. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,94 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,02 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 3,62-3,43 (м, 8H), 3,13 (с, 3H), 1,43 (с, 18H). HRMS (FAB) вычислено для C22H37 79BrN4O12PS [M+H]+ m/z 693,1029; найдено 693,1010.
Аналогичная обработка сложного эфира Ib-12E TFA дает двухосновную кислоту Ib-12P (98%) в виде желтой пены. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,92 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,98 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,58-3,40 (после замены D2O, м, 8H), 3,13 (с, 2H). HRMS (FAB) вычислено для C14H21 79BrN4O12PS [M+H]+ m/z 578,9798; найдено 578,9784; вычислено для C14H21 81Br81BrN4O12PS [M+H]+ m/z 580,9777; найдено 580,9784. Обработка двухосновной кислоты Ib-12P NaHCO3 (1,0 эквивалент) дает мононатриевую соль.
Пример 33 2-[[2-[бис(2-йодэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат (Ib-14P)
Аналогичное фосфорилирование соединения Ib-14 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании СH2Cl2/EtOAc (3:1) дает ди-трет-бутил-2-[[2-[бис(2-йодэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилфосфат (Ib-14E) (67%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (СH2Cl2/i-Pr2O/гексан) 108-110°С (разлож.); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,91 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,01 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 3,53 (кв, J=5,7 Гц, 2H), 3,45 (т, J=7,8 Гц, 4H), 3,24 (после замены D2O, т, J=7,6 Гц, 4H), 1,44 (с, 18H). Анализ (C21H33I2N4O9P) C,H,N,P.
Аналогичная обработка сложного эфира Ib-14E TFA дает двухосновную кислоту Ib-14P (97%) в виде желтой пены. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,90 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,73 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=6,4 Гц, 2H), 3,49 (после замены D2O т, J=5,6 Гц, 2H), 3,45 (т, J=7,8 Гц, 4H), 3,29 (т, J=7,7 Гц, 4H). HRMS (FAB) Вычислено для C13H18I2N4O9 [M+H]+ m/z 658,3911; найдено 658,3907. Обработка двухосновной кислоты Ib-14P NaHCO3 (2,0 эквивалента) дает мононатриевую соль.
Пример 34 2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-6-({[2-(фосфоноокси)этил]амино}карбонил)амино]этилметансульфонат (Ib-15P)
Аналогичное фосфорилирование спирта IIb-15 (1,68 г, 3,1 ммоль) ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом (93%, 1,15 г, 4,5 ммоль) с последующей колоночной флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1) и кристаллизацией из смеси EtOAc/петролейный эфир дает соединение Ib-15Е в виде желтого твердого вещества (2,23 г, 97%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 109-111°С;. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,98 (м, 1H), 8,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,14 (с, 3H), 1,43 (с, 18H). 13C ЯМР δ 165,5, 145,6, 145,2, 140,8, 135,6, 127,4, 122,4, 81,7, 67,5, 64,2, 55,4, 50,7, 39,9, 36,5, 29,3, 2,6. Анализ (C22H36IN4O12PS), C,H,N.
Аналогичная обработка соединения Ib-15E (405 мг) TFA с последующей кристаллизацией продукта из смеси CH2Cl2/петролейный эфир дает соединение Ib-15P в виде желтого твердого вещества (306 мг, 89%). Т.пл. 147-150°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,93 (м, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,27 (м, 2H), 4,00 (м, 2H), 3,46 (м, 6H), 3,31 (м, 2H), 3,12 (с, 3H). 13C ЯМР δ 165,5, 145,6, 145,2, 140,8, 135,7, 127,6, 122,3, 67,6, 63,3, 55,5, 50,7, 39,9, 36,5, 2,7. Анализ (C14H20IN4O9PS), C,H,N.
Пример 35 2-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат (Iс-6P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIc-6 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании смесью EtOA/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1) дает 2-[(2-хлорэтил)-3-(7-трет-бутокси-9,9-диметил-7-оксид-6,8-диокса-2-аза-7-фосфагекс-1-аноил)-2,4-динитроанилино]этилметансульфонат (Iс-6E) (98%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOA/петролейный эфир) 98-102°С; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,83 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,29 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,92 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,72-3,62 (м, 4H), 3,62-3,55 (м, 2H), 3,23 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,79 (пент, J=6,1 Гц, 2H), 1,42 (с, 18H). 13C ЯМР δ 161,3, 146,4, 140,4, 137,6, 129,1, 127,6, 123,0, 81,2, 66,8, 64,1, 64,0, 52,9, 50,1, 41,4, 36,6, 35,9, 29,3. Анализ (C23H38ClN4O12PS) C,H,N.
Аналогичная обработка сложного эфира Iс-6E TFA дает двухосновную кислоту Iс-6P (94%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. (EtOAc/CH2Cl2) 98-102°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,84 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, 7=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,88 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,72-3,62 (м, 4H), 3,53 (после замены D2O, т, J=6,0 Гц, 2H), 3,23 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,76 (пент, J=6,7 Гц, 2H). Анализ (C15H22ClN4O12PS) C,H,N.
Пример 36 3-({3-[бис(2-бромэтил)амино]-2,6-динитробензоил}амино)пропилдигидрофосфат (Iс-8P)
Аналогичное фосфорилирование спирта IIс-8 (1,41 г, 2,83 ммоль) ди-трет-бутилдиэтилфосфорамидитом (93%, 1,25 г, 5,0 ммоль) с последующей колоночной флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1) дает соединение Iс-8Е в виде желтого твердого вещества (1,77 г, 91%): т.пл. (EtOAc/петролейный эфир) 112-114°С;. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,86 (м, 1H), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,60 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,41 (с, 18H). 13C ЯМР δ 161,4, 145,9, 139,9, 137,3, 129,2, 127,8, 122,5, 81,3, 64,1, 52,5, 35,9, 30,1, 29,4, 29,1. Анализ (C22H35Br2N4O9P), C,H,N.
Аналогичная обработка соединения Iс-8E (900 мг) TFA дает соединение Iс-8P в виде желтой пены (754 мг, 100%). 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,83 (м, 1H), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,73 (м, 4H), 3,60 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 1,76 (м, 2H). 13C ЯМР δ 161,3, 145,9, 140,1, 137,4, 129,2, 127,6, 122,5, 62,9, 52,5, 36,0, 30,0, 29,3. HRMS (FAB) вычислено для C14H20 79Br2N4O9P [M+H]+ m/z 576,9335, найдено 576,9326.
Пример 37 2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат (Iс-12P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIc-12 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании смесью EtOA/петролейный эфир (от 1:2 до 1:1) дает соединение (Iс-12E) (99%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOA/петролейный эфир) 82-86°С (разлож.); 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 9,00 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,92 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,72-3,62 (м, 4H), 3,62-3,55 (м, 2H), 3,23 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,42 (с, 18H). Анализ (C22H36BrN4O12PS) C,H,N.
Аналогичная обработка сложного эфира Iс-12E TFA дает двухосновную кислоту Iс-12P (100%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/CH2Cl2) 93-97°C; 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,99 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,88 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,72-3,62 (м, 4H), 3,53 (после замены D2O, т, J=6,0 Гц, 2H), 3,23 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H). Анализ (C14H20BrN4O12PS) C,H,N.
Пример 38 2-[(2-[бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат (Iс-13P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIс-13 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании CH2Cl2/EtOAc (1:3) дает 2-[(2-бромэтил)-3-(7-трет-бутокси-9,9-диметил-7-оксид-6,8-диокса-2-аза-7-фосфагекс-1-аноил)-2,4-динитроанилино]этилметансульфонат (Iс-13E) (70%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (CH2Cl2/i-Pr2O) 95-96°C (разлож.). 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,83 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,92 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,72-3,62 (м, 4H), 3,62-3,55 (м, 2H), 3,23 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,79 (пент, J=6,7 Гц, 2H), 1,42 (с, 18H). Анализ (C23H38BrN4O12PS) C,H,N,P.
Аналогичная обработка сложного эфира Iс-13E TFA дает двухосновную кислоту Iс-13P (98%) в виде гигроскопичного желтого твердого вещества. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,84 (т, J=5,7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,88 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,72-3,62 (м, 4H), 3,53 (после замены D2O, т, J=6,0 Гц, 2H), 3,23 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,76 (пент, 7=6,7 Гц, 2H). HRMS (FAB) вычислено для C15H23 79BrN4O12PS [M*+H]+ m/z 592,9954; найдено 592,9956. Обработка двухосновной кислоты Iс-13P NaHCO3 (1,0 эквивалент) дает мононатриевую соль.
Пример 39 2-[[2-(йодэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат (Iс-15P)
Аналогичное фосфорилирование соединения IIс-15 с последующей хроматографией продукта на силикагеле при элюировании CH2Cl2/EtOAc (1:3) дает 2-[(2-йодэтил)-3-(7-трет-бутокси-9,9-диметил-7-оксид-6,8-диокса-2-аза-7-фосфагекс-1-аноил)-2,4-динитроанилино]этилметансульфонат (Iс-15E) (58%) в виде желтого твердого вещества: т.пл. (EtOAc/i-Pr2O) 90-100°C (разлож.). 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,86 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,25 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,27 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,91 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,60 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,26-3,17 (после замены D2O, м, частично невидим, 2H), 3,23 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 3,15 (с, 3H), 1,78 (пент, J=6,6 Гц, 2H). Анализ (C23H38IN4O12PS) C,H,N,P.
Аналогичная обработка сложного эфира Iс-15E TFA дает двухосновную кислоту Iс-15P (97%) в виде желтого гигроскопичного твердого вещества. Т.пл. (CH3CN/EtOAc) 84-86°C. 1H ЯМР [(CD3)2SO] δ 8,90 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,25 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,81 (после замены D2O, кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,62 (после замены D2O, т, J=5,2 Гц, 2H), 3,56 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,26 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,20 (кв, J=6,5 Гц, 2H), 3,09 (с, 3H), 1,73 (пент, J=6,6 Гц, 2H). HRMS (FAB) вычислено для C15H22IN4O12PS (MH+) 640,9816, Найдено; 640,9795. Анализ (C15H22IN4O12PS) C,H.
|
Таблица 2
Данные элементного анализа новых соединений, представленных в таблицах 1а и 1b |
||||||||
| No | Найдено | Вычислено | ||||||
| C | H | N | Другие | C | H | N | Другие | |
| IIа-1 | 44,5 | 3,9 | 18,6 | 44,6 | 4,1 | 18,9 | ||
| IIа-3 | 41,3 | 4,3 | 13,7 | 17,4 (Cl) | 41,1 | 4,4 | 13,7 | 17,3 (Cl) |
| IIа-7 | 32,6 | 3,3 | 11,6 | 33,3 (Br) | 32,3 | 3,3 | 11,6 | 33,0 (Br) |
| IIа-7s | 33,4 | 3,7 | 7,8 | 32,5 | 3,7 | 8,1 | ||
| IIа-8 | 33,9 | 3,6 | 11,4 | 32,1 (Br) | 33,8 | 3,6 | 11,3 | 32,1 (Br) |
| IIа-9 | 35,5 | 3,8 | 10,7 | 31,2 (Br) | 35,2 | 3,9 | 10,9 | 31,2 (Br) |
| IIа-14 | 27,3 | 2,6 | 9,6 | 43,8 (I) | 27,0 | 2,8 | 9,7 | 43,9 (I) |
| IIb-1 | 51,2 | 5,7 | 15,9 | 51,3 | 5,7 | 15,9 | ||
| IIb-3 | 41,6 | 4,5 | 13,6 | 17,1 (Cl) | 41,1 | 4,4 | 13,7 | 17,3 (Cl) |
| IIb-7 | 32,9 | 3,3 | 11,5 | 33,3 (Br) | 32,3 | 3,3 | 11,6 | 33,0 (Br) |
| IIb-7a | 35,3 | 3,8 | 10,9 | 35,2 | 3,9 | 10,9 | ||
| IIb-8 | 34,9 | 3,7 | 11,3 | 32,3 (Br) | 33,8 | 3,6 | 11,3 | 33,3 (Br) |
| IIb-14 | 27,8 | 3,1 | 9,5 | 27,0 | 2,8 | 9,7 | ||
| IIс-12 | 33,8 | 3,7 | 11,0 | 33,7 | 3,8 | 11,2 | ||
| IIс-13 | 35,4 | 3,9 | 11,0 | 35,2 | 4,1 | 10,9 | ||
| IIс-14 | 36,7 | 4,5 | 10,2 | 36,4 | 4,4 | 10,6 | ||
| Ib-7E | 37,7 | 4,9 | 8,3 | 4,6 (P) | 37,3 | 4,9 | 8,3 | 4,6 (P) |
| Ib-2E | 44,8 | 6,2 | 9,0 | 5,1 (P) | ||||
| Ib-14E | 32,9 | 4,2 | 7,2 | 3,8 (P) | 32,7 | 4,3 | 7,3 | 4,0 (P) |
| Ia-3E | 44,2 | 5,9 | 9,3 | 43,9 | 5,9 | 9,3 | ||
| Ia-8E | 38,5 | 5,0 | 8,2 | 38,3 | 5,1 | 8,1 | ||
| Ic-13E | 39,0 | 5,4 | 8,9 | 4,4 (P) | 39,2 | 5,4 | 7,9 | 4,4 (P) |
| Ic-15E | 37,0 | 5,0 | 7,3 | 4,2 (P) | 36,7 | 5,1 | 7,5 | 4,1 (P) |
| Ic-15P | 28,1 | 3,5 | 28,3 | 3,5 | ||||
Репрезентативные спирты формулы (I) (перечисленные в таблице 1а) проявляют селективную цитотоксичность в отношении линий клеток рака человека, трансфицированных или цДНК нитроредуктазы E.coli (NTR) (таблица 3, колонки 2 и 3), или редуктазой человеческого цитохрома P450 (Р450R) в гипоксических условиях (таблица 3, столбцы 4 и 5). В этой таблице соотношения чувствительности представлены для указания степени селективности или к экспрессии NTR (колонка 3), или к гипоксии (колонка 5). Однако избыточная экспрессия Р450R не требуется для гипоксической селективности.
Величины IC50 получены из экспериментов клеточной пролиферации после 4-часового контакта с препаратом в газовой фазе или 20% кислорода, или 0% кислорода (аноксии, достигаемой с использованием анаэробной камеры). Клетки выращивали в анаэробных условиях еще в течение 5 дней, и плотность клеток оценивали, используя анализ сульфорфодамина В для определения концентрации пролекарства, требуемой для ингибирования роста до 50% контроля.
|
Таблица 3
Показатели селективной цитотоксичности репрезентативных примеров спиртов, представленных в таблице 1а |
||||
| No | Толстая кишка человека (4 час) | Легкое человека(4 час) | ||
| WiDr (NTR +ve ) IC 50 (мкM) | WiDr WT:NTR IC 50 соотношение |
A549 (P450R
+ve
)
аноксия IC 50 (мкM) |
A549 (P450R
+ve
)
20% О 2 /аноксия IC 50 соотношение |
|
| IIa-1 | 5,2 | 34 | 3,7 | 28 |
| IIa-2 | 48 | 26 | 25 | 3,7 |
| IIa-3 | 47 | 36 | 54 | 23 |
| IIa-7 | 1,5 | 99 | 6,7 | 49 |
| IIa-7s | 9,3 | 35 | 2,1 | 109 |
| IIa-8 | 1,6 | 224 | 23 | 6,6 |
| IIa-9 | 6,4 | 58 | 22 | 9,4 |
| IIa-10 | 10 | 22 | - | - |
| IIa-11 | 11 | 9 | - | - |
| IIa-12 | 4,2 | 116 | 73 | 10 |
| IIa-13 | 5 | 90 | 32 | 18 |
| IIa-14 | 2,9 | 49 | 13 | 4,5 |
| IIb-1 | 61 | 2 | 384 | <1,3 |
| IIb-2 | 11,8 | 47 | 18 | 20 |
| IIb-3 | 13,6 | 59 | 30 | 9 |
| IIb-4 | 14 | 18 | - | - |
| IIb-5 | 13 | 19 | - | - |
| IIb-6 | 27 | 5 | - | - |
| IIb-7 | 0,3 | 61 | 0,8 | 56 |
| IIb-7a | 0,5 | 27 | 1,0 | 5,3 |
| IIb-8 | 0,4 | 13 | 1,1 | 24 |
| IIb-9 | 0,9 | 5 | 1,4 | 20 |
| IIb-10 | 0,9 | 2 | 2,3 | 11 |
| IIb-11 | 1,0 | 2 | 6,6 | 4,5 |
| IIb-12 | 0,4 | 48 | 0,28 | 133 |
| IIb-13 | 0,3 | 27 | 0,15 | 138 |
| IIb-14 | 0,8 | 12 | 1,0 | 27 |
| IIb-15 | 0,3 | 31 | 0,28 | 118 |
| IIc-7 | 10 | 46 | 3,9 | 40 |
| IIc-8 | 5,0 | 70 | 6,6 | 24 |
| IIc-9 | 31 | 6 | 7,3 | 21 |
| IIc-12 | 5,0 | 84 | 2,6 | 173 |
| IIc-13 | 4,3 | 95 | 4,5 | 134 |
| IIc-14 | 20 | 16 | 7,1 | 57 |
Активность фосфатаз в качестве гипоксических цитотоксинов демонстрируется данными на фиг.1 для репрезентативного примера соединения (Ib-7P). Это используется в анализе эксцизии in vivo с опухолью Rif-1, где снабжаемые кислородом опухолевые клетки стерилизуются с использованием 15 Gy облучения, и можно количественно определить цитотоксичность агента против остающихся гипоксических клеток. Неожиданно обнаружено, что активность фосфата Ib-7P превышает активность его исходного спирта (IIb-7) в их соответствующих максимально переносимых дозах (Ib-7P=750 мкмоль/кг; IIb-7=1000 мкмоль/кг). Этот эксперимент демонстрирует, что фосфат Ib-7P более активен против гипоксических клеток, чем эталонный гипоксический цитотоксин тирапазамин, и что он более активен против гипоксических клеток, чем против клеток, снабжаемых кислородом (т.е. при введении после облучения, чем при введении без облучения). Таким образом, соединение Ib-7P действует в качестве селективного в отношении гипоксии цитотоксина in vivo. Несмотря на низкую активность против опухолевых клеток, снабжаемых кислородом, эта активность значимо демонстрирует, что соединение также можно использовать в качестве единственного средства (без облучения).
Заметная активность фосфатов формулы (I) против гипоксических клеток в ксенотрансплантатах опухоли человека проиллюстрирована данными таблицы 4. В этих экспериментах клетки карциномы шейки матки человека SiHa выращивали подкожно на «голых» мышах CD-1 (с иммунодефицитом). Соединения вводили в дозах, соответствующих 75% или 20% максимально переносимой дозы (MTD) через 5 мин после дозы ионизирующего облучения всего тела (гамма-излучение кобальта-60), достаточной для стерилизации клеток, снабжаемых кислородом (15 Gy). Опухоли иссекали через 18 ч, фрагментировали смесью протеаз и выживание клеток определяли, используя клоногенный анализ. Логарифмы уничтожения клеток рассчитывали по разности количества клоногенов на 1 г опухолевой ткани между обработанными и контрольными опухолями. Все испытанные фосфаты проявили большие эффекты против гипоксических клеток при 75% MTD (таблица 4, солонка 4). Этот показатель был селективным для гипоксии, как продемонстрировано меньшим уничтожением клеток в отсутствие облучения. Однако уничтожение клеток одними соединениями было значимым во всех случаях (таблица 4, колонка 5), демонстрируя то, что соединения также обладают противоопухолевой активностью в качестве единственных средств. Активность против гипоксических клеток была также продемонстрирована для тех же соединений в дозах, соответствующих только 20% MTD (таблица 4, колонка 7). У эталонного гипоксического цитотоксина тирапазамина и эталонных азотистых ипритов (мелфалана, хлорамбуцила и циклофосфамида) отсутствовала активность при 20% их соответствующих MTD.
Репрезентативный пример фосфатов формулы (I), в качестве NTR активных цитотоксинов, предоставлен на фиг.2. В анализе задержки роста WiDr in vivo, ксенотрансплантаты, содержащие смеси клеток WiDrWT и ViDrNTR, выращивают до 300 мм3 и обрабатывают одной дозой пролекарства в его MTD. Рост опухоли контролируют во времени и животных подвергают эвтаназии, когда средний объем опухоли составляет >1600 мм3. Данные представлены в виде времени до гибели. Неожиданно наблюдается, что активность фосфата (Ib-7P) превышает активность его исходного спирта (IIb-7) при введении в их соответствующих максимально переносимых дозах (750 мкмоль/кг). Соединение Ib-7P превосходит соединение IIb-7 в отношении (i) времени до первой несостоятельности лечения (77 д, в сравнении с 17 д) и (ii) общей выживаемости (40%, в сравнении с 6%).
На следующем графике показана фармакокинетика сложных эфиров фосфатов Ib-2mP, Ib-7P, Ib-12P и Ic-12P после введения самкам голых мышей CD-1 внутрибрюшинной инъекцией в дозе, соответствующей 75% максимально переносимой дозы. Мононатриевые соли соединений растворяли в забуференном фосфатом солевом растворе с при рН 7,4 с добавлением 1 эквивалента бикарбоната натрия. Серийные образцы крови получали небольшими кровопусканиями из хвостовой вены, и 10 мкл плазмы готовили из каждого взятого образца крови. Белки осаждали добавлением 3 объемов метанола, и концентрации сложных эфиров фосфатов и соответствующих спиртов определяли ВЭЖХ, используя или УФ-, или масс-спектрометрическое проявление.
Данные показывают, что сложные эфиры фосфатов эффективно превращаются у мышей в соответствующие спирты. Спирты представляют собой виды, активируемые нитровосстановлением в гипоксических или экспрессирующих NTR клетках.
Когда в приведенном выше описании делается ссылка на реагенты или целые числа, имеющие их известные эквиваленты, то эти эквиваленты включены в данное описание, как если бы они были представлены отдельно.
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на определенные варианты осуществления и примеры, следует понимать, что в варианты осуществления и примеры можно внести дальнейшие модификации, не отходя от объема изобретения.
Claims (14)
1. Фосфатное соединение формулы (I)
где X представляет в любом доступном положении кольца -CONH-;
R представляет низший C1-6алкил;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me;
и его фармацевтически приемлемые соли.
где X представляет в любом доступном положении кольца -CONH-;
R представляет низший C1-6алкил;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Фосфатное соединение формулы (I) по п.1, которое выбрано из соединения, представленного формулами (Ia), (Ib) или (Iс)
где Y представляет
или 
и где n равен 1-6
Z представляет -NO2 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей.
где Y представляет
и где n равен 1-6
Z представляет -NO2 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей.
3. Фосфатное соединение формулы (I) по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
2-[[2-[бис(2-бромэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
3-[[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат;
3-[[5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат;
2-[[2-[бис(2-хлорэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
3-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-6-[[[(2-фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-({2-[бис(2-бромпропил)амино]-3,5-динитробензоил}амино)этилдигидрофосфат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-[[2-[бис(2-йодэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-6-({[2-(фосфоноокси)этил]амино}карбонил)амино]этилметансульфонат;
2-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
3-({3-[бис(2-бромэтил)амино]-2,6-динитробензоил}амино)пропилдигидрофосфат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат и
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат.
2-[[2-[бис(2-бромэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
3-[[5-[бис(2-хлорэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат;
3-[[5-[бис(2-бромэтил)амино]-2,4-динитробензоил]амино]пропилдигидрофосфат;
2-[[2-[бис(2-хлорэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
3-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-6-[[[(2-фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-({2-[бис(2-бромпропил)амино]-3,5-динитробензоил}амино)этилдигидрофосфат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-[[2-[бис(2-йодэтил)амино]-3,5-динитробензоил]амино]этилдигидрофосфат;
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-6-({[2-(фосфоноокси)этил]амино}карбонил)амино]этилметансульфонат;
2-[(2-хлорэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
3-({3-[бис(2-бромэтил)амино]-2,6-динитробензоил}амино)пропилдигидрофосфат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат и
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат.
4. Способ получения фосфата, представленного общей формулой (I)
где Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH;
R представляет низший С1-6алкил;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил, или -N(CH2CH2W)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей;
включающий стадии
(i) фосфорилирования соединения формулы (II)
где Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me; и
R представляет низший C1-6алкил.
где Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH;
R представляет низший С1-6алкил;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил, или -N(CH2CH2W)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей;
включающий стадии
(i) фосфорилирования соединения формулы (II)
где Х представляет в любом доступном положении кольца -CONH;
Y представляет в любом доступном положении кольца -N-азиридинил,
-N(CH2CH2W)2 или -N(CH2CHMeW)2, где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
Z представляет в любом доступном положении кольца -NO2 или -SO2Me; и
R представляет низший C1-6алкил.
5. Способ получения соединения формул (Ia), (Ib) или (Iс)
где Y может представлять
или
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей, включающий стадию
фосфорилирования соединения, представленного формулами (IIа), (IIb) или (IIc)
где Y представляет
или
и где n равен 1-6
Z представляет -NO2 или -SO2Me; и
где W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей.
где Y может представлять
и где
n равен 1-6
Z представляет -NO2 или -SO2Me; и
где каждый W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей, включающий стадию
фосфорилирования соединения, представленного формулами (IIа), (IIb) или (IIc)
где Y представляет
и где n равен 1-6
Z представляет -NO2 или -SO2Me; и
где W независимо выбран из галогена или -OSO2Me;
и его фармацевтически приемлемых солей.
6. Способ противоракового лечения, включающий стадию введения субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в п.1.
7. Способ уничтожения гипоксических клеток опухоли, включающий стадию введения субъекту с опухолью эффективного количества соединения формулы (I), как определено в п.1.
8. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено по п.1, и фармацевтичеси приемлемый эксципиент, адъювант, носитель, буфер или стабилизатор.
9. Соединение, выбранное из:
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната и
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната.
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната;
2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната и
2-[(2-йодэтил)-2,4-динитро-3-[[[3-(фосфоноокси)пропил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфоната.
10. Соединение 2-[(2-бромэтил)-2,4-динитро-6-[[[2-(фосфоноокси)этил]амино]карбонил]анилино]этилметансульфонат.
11. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.10 и фармацевтически приемлемый эксципиент, адъювант, носитель, буфер или стабилизатор.
12. Применение эффективного количества соединения формулы (I) по п.10 при изготовлении лекарственного средства для лечения рака у субъекта.
13. Способ противоракового лечения, включающий стадию введения субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в п.10.
14. Способ уничтожения гипоксических клеток опухоли, включающий стадию введения субъекту с опухолью эффективного количества соединения формулы (I), как определено в п.10.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ529249 | 2003-10-31 | ||
| NZ529249A NZ529249A (en) | 2003-10-31 | 2003-10-31 | Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic |
| NZ535618 | 2004-09-28 | ||
| NZ53561804 | 2004-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006118785A RU2006118785A (ru) | 2007-12-10 |
| RU2372324C2 true RU2372324C2 (ru) | 2009-11-10 |
Family
ID=34555019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006118785/04A RU2372324C2 (ru) | 2003-10-31 | 2004-10-29 | Новые нитрофенилипритные и нитрофенилазиридиновые спирты и их соответствующие фосфаты и их применение в качестве нацеленных цитотоксических средств |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7629332B2 (ru) |
| EP (1) | EP1680394A4 (ru) |
| JP (1) | JP4760712B2 (ru) |
| KR (1) | KR101167335B1 (ru) |
| AU (1) | AU2004285831B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0416085A (ru) |
| CA (1) | CA2544335A1 (ru) |
| IL (1) | IL175000A0 (ru) |
| RU (1) | RU2372324C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005042471A1 (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4760712B2 (ja) * | 2003-10-31 | 2011-08-31 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | 新規ニトロフェニルマスタードおよびニトロフェニルアジリジンアルコールおよびそれらの対応するリン酸エステルおよびターゲットが決められた細胞毒性剤としてのそれらの使用 |
| NZ549659A (en) * | 2006-09-04 | 2008-12-24 | Auckland Uniservices Ltd | Processes of preparing asymmetric dinitrobenzamide mustard compounds, intermediate compounds useful therein and products obtained therefrom |
| WO2008033041A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Auckland Uniservices Limited | Cancer treatment |
| WO2008033039A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Adam Vorn Patterson | Cancer treatment |
| NZ549831A (en) * | 2006-09-11 | 2009-03-31 | Auckland Uniservices Ltd | Combination of docetaxel and a nitrophenyl phosphate derivative for the treatment of cancer |
| EP2114157B1 (en) | 2006-12-26 | 2021-05-26 | ImmunoGenesis, Inc. | Phosphoramidate alkylator prodrug for the treatment of cancer |
| US8309554B2 (en) * | 2008-05-15 | 2012-11-13 | Threshold Pharmaceuticals | Hypoxia activated drugs of nitrogen mustard alkylators |
| WO2010044685A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Auckland Uniservices Limited | Nitrophenyl mustard alcohols, their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents |
| EP2350664B1 (en) | 2008-10-21 | 2021-05-19 | ImmunoGenesis, Inc. | Treatment of cancer using the hypoxia activated prodrug th-302 in combination with docetaxel or pemetrexed |
| CN101723932B (zh) | 2008-10-31 | 2013-11-20 | 北京以岭生物工程技术有限公司 | 硝基吡啶乙烯亚胺化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CA2803675A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer |
| US10357577B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-07-23 | Auckland Uniservices Limited | Bacterial nitroreductase enzymes and methods relating thereto |
| CN104039328B (zh) * | 2011-11-11 | 2018-10-09 | 米伦纽姆医药公司 | 对蛋白酶体抑制剂的反应的生物标记 |
| WO2013096687A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with chk1 inhibitors for treating cancer |
| US20150010474A1 (en) * | 2011-12-23 | 2015-01-08 | Auckland Uniservices Limited | Compounds And Methods For Selective Imaging And/Or Ablation |
| CN105051004B (zh) | 2012-08-23 | 2017-12-05 | 健康创新企业私人有限责任公司 | 新型前体药物及其使用方法 |
| US10202408B2 (en) | 2012-08-23 | 2019-02-12 | Health Innovation Ventures B.V. | Prodrugs and methods of use thereof |
| WO2014062856A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Halozyme, Inc. | Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods |
| EP3024490A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-06-01 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pancreatic cancer with a combination of a hypoxia-acti vated prodrug and a taxane |
| JP7327900B2 (ja) | 2015-06-24 | 2023-08-16 | スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | アジリジン含有ｄｎａアルキル化剤 |
| US10348685B2 (en) * | 2016-04-29 | 2019-07-09 | Nicira, Inc. | Priority allocation for distributed service rules |
| CN108571241B (zh) * | 2017-03-14 | 2021-08-17 | 福特环球技术公司 | 用于推按式闩锁类型车辆抽屉的惯性锁系统 |
| WO2019125184A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Auckland Uniservices Limited | Use of biomarker in cancer therapy |
| EP3774743B1 (en) * | 2018-03-29 | 2023-11-22 | Achilles Medical Limited | Prodrug compounds activated by akr1c3 and their use for treating hyperproliferative disorders |
| CN112218627B (zh) * | 2018-05-30 | 2024-04-16 | 康维尔特制药有限公司 | 前药及其在医学上的应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ240785A (en) | 1991-11-28 | 1995-08-28 | Cancer Res Campaign Tech | Substituted nitro aniline derivatives and medicaments |
| GB9819472D0 (en) * | 1998-09-07 | 1998-10-28 | Cancer Soc Auckland Div Nz Inc | Novel nitrophenylaziridine compounds and their use as prodrugs |
| WO2003022274A2 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-aroylimidazole compounds for treating cancer |
| NZ521851A (en) * | 2002-10-08 | 2005-02-25 | Auckland Uniservices Ltd | Nitroaniline-based unsymmetrical mustard alkylating agents for gene dependent enzyme prodrug therapy |
| JP4760712B2 (ja) * | 2003-10-31 | 2011-08-31 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | 新規ニトロフェニルマスタードおよびニトロフェニルアジリジンアルコールおよびそれらの対応するリン酸エステルおよびターゲットが決められた細胞毒性剤としてのそれらの使用 |
-
2004
- 2004-10-29 JP JP2006537921A patent/JP4760712B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-29 WO PCT/NZ2004/000275 patent/WO2005042471A1/en active Application Filing
- 2004-10-29 KR KR1020067010566A patent/KR101167335B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 BR BRPI0416085-1A patent/BRPI0416085A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 RU RU2006118785/04A patent/RU2372324C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-10-29 AU AU2004285831A patent/AU2004285831B2/en not_active Ceased
- 2004-10-29 US US10/577,078 patent/US7629332B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-29 EP EP04817434A patent/EP1680394A4/en not_active Withdrawn
- 2004-10-29 CA CA002544335A patent/CA2544335A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-04-11 IL IL175000A patent/IL175000A0/en unknown
-
2009
- 2009-08-11 US US12/461,419 patent/US20100010094A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| W.R.WILSON et al., Cancer Research, 2002, 62(5), p.1425-1432. B.D.Palmer et al. Journal of Medicinal Chemestry (1996), 39(13), p.2518-2528. G.M.Anlezark et al., Boichemical Pharmacology (1995), 50(5), p.609-618. A.H.Khan and W.C.J.Ross, Chemico-Biological Interactions (1971), 4(1), p.11-22. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101167335B1 (ko) | 2012-07-19 |
| US20070032455A1 (en) | 2007-02-08 |
| AU2004285831B2 (en) | 2011-09-15 |
| EP1680394A4 (en) | 2006-10-11 |
| BRPI0416085A (pt) | 2007-01-02 |
| WO2005042471A1 (en) | 2005-05-12 |
| JP2007509928A (ja) | 2007-04-19 |
| US7629332B2 (en) | 2009-12-08 |
| US20100010094A1 (en) | 2010-01-14 |
| KR20070006677A (ko) | 2007-01-11 |
| CA2544335A1 (en) | 2005-05-12 |
| RU2006118785A (ru) | 2007-12-10 |
| JP4760712B2 (ja) | 2011-08-31 |
| IL175000A0 (en) | 2006-08-20 |
| AU2004285831A1 (en) | 2005-05-12 |
| EP1680394A1 (en) | 2006-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2372324C2 (ru) | Новые нитрофенилипритные и нитрофенилазиридиновые спирты и их соответствующие фосфаты и их применение в качестве нацеленных цитотоксических средств | |
| ES2539383T3 (es) | Análogos arilesfingosina 1-fosfato bicíclicos | |
| JP2010265272A (ja) | ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 | |
| US10245246B2 (en) | β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents | |
| JP2006502214A6 (ja) | ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| US20100121091A1 (en) | Processes of preparing asymmetric dinitrobenzamide mustard compounds, intermediate compounds useful therein and products obtained therefrom | |
| WO2020081917A1 (en) | Βeta-catenin and b-cell lymphoma 9 (bcl9) inhibitors | |
| ZA200603105B (en) | Novel nitrophenyl, mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents | |
| US5750782A (en) | Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumour agents | |
| MXPA06004635A (en) | Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents | |
| EP0172059B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxaazaphosphorine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| HUT51291A (en) | Process for production of new derivatives of dipeptide with inhibitor effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131030 |