JP2006502214A6 - ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 - Google Patents
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Abstract
一般式(I)のニトロアニリン系の非対称マスタードが提供され、また、この化合物を合成する方法、ニトロリダクターゼ酵素と連携した遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法(GDEPT)および細胞切除療法のためのプロドラッグとして、低酸素選択細胞毒素として、および抗癌剤のそれらの使用方法も提供される。ここで、XはNO2、CNまたはSO2R1のうちの1つの基を示し、YはOR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3のうちの1つの基を示し、AおよびBはそれぞれ独立してハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示す。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、ニトロアニリン系の非対称マスタード類の合成、およびそれらのニトロレダクターゼ酵素と連携したGDEPT(gene-dependent enzyme-prodrug therapy:遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法)および細胞切除療法のプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素(hypoxia-selective cytotoxins)として、および抗癌剤としての使用に関する。
腫瘍選択性プロドラッグ(インビボでより活性な化合物に選択的に変換され得る比較的不活性な化合物)の使用は、癌治療の有益な概念である。
例えば、プロドラッグは、腫瘍に付随する抗原に結合するモノクローナル抗体に結合可能な酵素の影響下に抗腫瘍剤に変換されてもよい。このようなプロドラッグのこのような酵素/モノクローナル抗体複合体との組み合わせは、非常に強力な臨床剤になる。癌治療へのこうしたアプローチは、しばしば、「抗体誘導型酵素/プロドラッグ療法(antibody directed enzyme/prodrug therapy)」(ADEPT)として参照され、特許文献1に開示されている。
「ウイルス誘導型酵素プロドラッグ療法(virus-directed enzyme prodrug therapy)」(VDEPT)と呼ばれるさらなる治療のアプローチが、プロドラッグを用いて患者の腫瘍細胞を治療する方法として提唱された。腫瘍細胞は、プロドラッグを活性化することができる酵素をエンコードする遺伝子を担持するウイルス・ベクターを用いてターゲッティングされる。その遺伝子は、組織特異プロモータまたはエンハンサ配列によって転写調節されてもよい。ウイルスベクターは腫瘍細胞に入り、酵素を発現し、この結果、プロドラッグが腫瘍細胞内において活性ドラッグに転換される。(非特許文献1)あるいは、遺伝子送達のためにウイルスを用いない方法が用いられる。このような方法は、リン酸カルシウム共沈、マイクロインジェクション、リポソーム、直接のDNA取り込み、および受容体媒介DNA転移を含む。これらは、非特許文献2において概説される。用語「GDEPT」(gene-directed enzyme prodrug therapy:遺伝子誘導型酵素プロドラッグ療法)は、ウイルスおよび非ウイルス送達システムの両方を含むように用いられる。
4−ニトロ芳香族化合物は、哺乳類および細菌の双方のフラビンタンパク質酵素によって還元され、この酵素は、最高6つの電子の段階的な付加を実行する。主要な酵素代謝物は、通常、4電子種(ヒドロキシルアミン)である。
国際公開第88/07378号パンフレット
Huber et al、Proc.Natl.Acad.Sci..USA(1991)88,8039
Morgan & French,Annu.Rev.Biochem.,1993,62;191
本発明は、細胞毒性活性を有する新規なニトロアニリン系の非対称マスタード、この新規な化合物を合成する方法、およびこれら化合物の、ニトロリダクターゼ酵素(特に、大腸菌(E.coli)のnfsB遺伝子によって、またはクロストリディア(Clostridia)種によってエンコードされたニトロリダクターゼ)と連携したGDEPTおよび細胞切除療法のためのプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素(hypoxia-selective cytotoxins)として、および抗癌剤としての使用に関する。
ジニトロベンズアミド・アジリジン類(例えば、1)[Knoxら、Cancer Met.Rev.,1993,12,195]並びにニトロおよびジニトロベンズアミドマスタード(例えば、2〜4)[Friedlosら、J.Med.Chem.,1997,40,1270]の両方が、好気性大腸菌ニトロリダクターゼ(NTR)の基質として、およびNTRと連携したGDEPTのための特異的プロドラッグとして報告された。
非対称(クロロメシレート)マスタードが報告され[例えば、Maraisら、Cancer Res.1996,56,4735]、これは、ジニトロ類似体5[Friedlosら、J.Med Chem,1997,40,1270]を含んでおり、実行される完全な生物学的評価のために十分には強くないと記載された。
したがって、本発明の目的は、一連の非対称マスタード、ニトロリダクターゼ酵素と連携したGDEPT(gene-dependent enzyme-prodrug therapy:遺伝子依存型酵素プロドラッグ療法)および細胞切除療法のためのプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素として、および抗癌剤としての使用に適した非対称マスタードを合成する方法を提供すること、または、公衆に役立つ変形例を少なくとも提供することである。
ここで、XはNO2、CNまたはSO2Rの基のうちの一つを示し、R1は、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R1が第3アミン示す場合には、第3アミンのN−オキシド誘導体がさらに含まれ、
Yは、OR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3のうちの一つの基を示し、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、または1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立して、ハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、ここで、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれる。
Yは、OR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3のうちの一つの基を示し、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、または1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立して、ハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、ここで、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれる。
は除かれる。
ここで、X、Y、AおよびBは化学式(I)の化合物に対して上記に定義された通りである。
は化学式(IIa)の化合物としては除かれる。
ここで、X、Yは、化学式(I)の化合物に対して上記に定義された通りである。
ここで、Xは、NO2、CNまたはSO2R1の基のうちの一つを示し、R1は、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R1が第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれ、
Yは、OR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの一つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立して、Hまたは1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立して、ハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれ、ただし、A≠Bであり、
該方法は、
Yは、OR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの一つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立して、Hまたは1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立して、ハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれ、ただし、A≠Bであり、
該方法は、
の化合物を、極性溶媒中で等量のアルカリ金属ハライドと反応させて非対称ハロ−メシレート化合物を与える工程を包含する。
(ここで、X、Y、AおよびBは化学式(I)の化合物に対して上記に定義された通りであり、ただし、A≠Bである)
の1つによって表される一般式によって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法は、
の1つによって表される一般式によって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法は、
の化合物を、極性溶媒中で等量のアルカリ金属ハライドまたはメシレートハライドと反応させて非対称ハロ−メシレート化合物を与える工程を包含する。
の化合物を、極性溶媒中で等量のLiBrと反応させて、化学式(IIIa〜IIIc)のうちの1つのブロモメシレートを与える工程を包含する。
上記に定義された方法では、極性溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリエチルアミン、アセトンおよびこれらの混合物から選択されることが好ましい。
上記に定義された方法では、アルカリ金属ハライドは、LiCl、LiBr、NaIおよびNaBrの1以上から選択されることが好ましい。
第3の局面では、上記合成方法の任意の一つによって得られる化学式(I)の化合物が提供される。
第4の局面では、本発明は、少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素と連携したGDEPT(gene-dependent enzyme-prodrug therapy:遺伝子依存型酵素プロドラッグ療法)に適したプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素としての使用のための方法であって、上記に定義された化学式Iの化合物または上記に定義された化学式Ia〜Ic、IIa〜IIcおよびIIIa〜IIIcの化合物またはこれらの混合物を、「治療上有効量」で検体の腫瘍細胞に投与する工程を包含する、方法を提供する。
好ましくは、ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のnfsB遺伝子またはクロストリジウム種によってエンコードされる。
第5の局面では、本発明は、少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素と連携するGDEPT(gene-dependent enzyme-prodrug therapy:遺伝子依存型酵素プロドラッグ療法)に適したプロドラッグとして、抗癌剤としての使用のための方法であって、上記に定義された化学式Iの化合物または上記に定義された化学式Ia〜Ic、IIa〜IIcおよびIIIa〜IIIcの化合物またはこれらの混合物を、「治療上有効量」で検体の腫瘍細胞に投与する工程を包含する、方法を提供する。
好ましくは、ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のnfsB遺伝子またはクロストリジウム種によってエンコードされる。
本発明の第6の局面では、少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素を利用する細胞切除療法の方法であって、上記に定義された化学式Iの化合物または上記に定義された化学式Ia〜Ic、IIa〜IIcおよびIIIa〜IIIcの化合物を、「治療上有効量」で投与して検体の組織の腫瘍細胞(この組織は少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素を発現する)を切除する工程を包含する方法が提供される。
好ましくは、ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のnfsB遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる。
好ましくは、細胞切除療法は、実質的に最小の傍観者効果(bystander effect)を提供する。
本発明の第7の局面では、化学式Iの化合物または化学式Ia〜c、IIa〜c、IIIa〜cの化合物またはこれらの混合物の治療上有効量および医薬的に許容される腑形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定剤を含む医薬組成物が提供される。
医薬的に許容される腑形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定剤は、好ましくは、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性に干渉すべきではない。担体または他の物質の正確な性質は、投与ルートに依存し、この投与ルートは、経口によるか、注射(例えば、皮膚、皮下、または、静脈内)によるかであってもよい。これらの要素が当業者によって過度の実験を行うことなく直ちに決定され得ることが認められることになる。
内服のための医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉体または液体形態であってもよい。錠剤は、固体担体または補助剤を含み得る。液状の医薬組成物は、概して、液体担体(例えば、水、石油、動物性または植物性油、鉱油または合成油)を含む。生理食塩水、ブドウ糖または他のサッカライド溶液またはグリコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール)が含まれてもよい。カプセル剤は、ゼラチン等の固体担体を含み得る。
静脈内、皮膚または皮下注射のために、活性成分は、発熱物質がなく、かつ、適切なpH、等張性および安定性を有する、非経口的に許容される水溶液の形態とされる。当業者は、例えば、等張な媒体(例えば、塩化ナトリウム注入、リンゲル注入、乳酸化リンゲル注入(Lactated Ringer’s injection))を用いて適切な溶液をうまく調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および/または他の添加物が必要に応じて含まれてもよい。
本発明の第8の局面では、必要とされる検体の癌細胞をターゲットとするGDEPTでの使用のための上記定義の化学式Iの化合物または上記定義の化学式Ia〜Ic、IIa〜IIcおよびIIIa〜IIIcの化合物の有効量の薬剤の製造における使用が提供される。
本発明の第9の局面では、必要とされる検体の癌細胞をターゲットとする細胞切除療法での使用のための上記定義の化学式Iの化合物または上記定義の化学式Ia〜Ic、IIa〜IIcおよびIIIa〜IIIcの化合物の有効量の薬剤の製造における使用が提供される。
本発明の化合物が典型的にヒト検体の腫瘍細胞または腫瘍組織をターゲットにするように用いられる一方で、それらは、他の温血動物検体(例えば、他の霊長類、家畜(例えば、牛)および競技用動物およびペット(例えば、馬、犬、および猫))の腫瘍細胞または組織をターゲットにするように用いられてもよい。
本明細書全体を通じて使用されるように、用語「治療上有効量」は、癌細胞を有する検体に利点を示すために十分な上記定義の化学式Iの化合物または上記定義の化合物Ia〜c、IIa〜cおよびIIIa〜cのうちの任意の一つの化合物またはこれらの混合物の量として理解されるべきである。実際の投与量、投与速度および投与経過時間は、治療される疾病の性質または進行度(severity)に依存する。治療の処方箋は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
上記定義の本発明の化合物は治療対象の状態に応じて単独で投与されても他の治療(特に、放射線療法)と組み合わせて同時にまたは順次に投与されてもよいことが理解されるべきである。
本明細書全体を通じて使用されるように、医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩は、塩化水素、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸等から形成された酸由来の塩および炭酸ナトリウムおよびカリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等から形成された塩基由来の塩を含む。
細胞切除療法の技術は、当業者に公知である。この療法は、ニトロリダクターゼの特異的酵素発現を通じて特定のターゲット細胞または組織を選択的に切除するように用いられ得、例えば、このニトロリダクターゼは、組織によって特異的に発現され、次いで、このニトロリダクターゼは、プロドラッグを活性代謝物に活性化して特定のターゲット細胞または組織を切除するように利用され得る(Gustersonら、Endocrine Related Cancer,1997,4,67〜74)。
「実質的に最小の傍観者効果」という表現は、近傍のターゲット腫瘍細胞でない細胞を死滅させることが、上記定義の化学式Iの化合物または上記定義の化合物Ia〜c、IIa〜cおよびIIIa〜cのうちの任意の一つの化合物またはこれらの混合物の酵素活性化から現れる活性化された代謝物のターゲット腫瘍細胞とターゲット腫瘍細胞でない細胞との間の拡散の結果として最小であることを意味するとして理解されるべきである。
本発明のさらなる局面は、実施例のみの方法により、および添付の合成スキームを参照しながら与えられた以下の説明から明らかになる。
スキーム1〜3において、鍵反応は、ジメシレート6、9、13a〜13gおよび18a〜18dのDMFまたはMeCNのような極性溶媒中の厳密に制御された量のLiBrまたはNaIとの反応であり、非対称の臭化およびヨウ化メシレートマスタードを与える。この方法はまた、周知のクロロメシレート(5)の反応に適合し得、非対称の塩化/臭化マスタードIIa2を与える。この反応は、種々の量の対応するビス(ブロモ)またはビス(ヨード)化合物を同様に与えるが、これらは、クロマトグラフィによって容易に分離され得、純粋な非対称マスタードを与える。
XがSO2Meを示し、YがCONR2R3を示し、AおよびBがそれぞれ独立してハロゲンまたはOSO2R4(ただしA≠B)を示す化学式Iの化合物は、スキーム4において(特定例に対して)概説される一般的なルートによって、3,4−ジフルオロベンゾニトリルから合成され得る(Atwellら、Anti-Cancer Drug Design,1996,11,553-567)。これのNaSMeとの反応、続く酸化によって、SO2Me基が提供され、次いで、ニトリルがCONR2R3基に変換される。4−F基のジエタノールアミンとの置換、続く変換によって、要求された非対称マスタードが得られる。
XがCNを示し、YがCONR2R3を示し、AおよびBがそれぞれ独立してハロゲンまたはOSO2R4を示す(ただし、A≠B)、化学式Iの化合物は、スキーム5において(特定の例に対して示されるような)概説される一般的なルートによって、3,4−ジフルオロベンゾニトリルから合成され得る(Atwellら、Anti-Cancer Drug Design,1996,11,553-567)。ニトリルのカルボキサミドへの変換(加水分解、続くアミノ化)、次いで、3−FのTMS−CNとの置換の後、4−F基のジエタノールアミンとの反応および続くスキーム4におけるような変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
XがNO2を示し、YがNHCOR2を示し、AおよびBがそれぞれ独立してハロゲンまたはOSO2R4を示す(ただし、A≠B)、化学式Iの化合物は、スキーム6において(特定の例に対して示されるような)概説される一般的なルートによって、2,4−ジニトロ−5−クロロ安息香酸から合成され得る。DPPAとのクルチウス反応、続く加水分解およびアセチル化によって、アセトアミドが得られる。5−Cl基のジエタノールアミンとの反応および続くスキーム4におけるような変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
XがNO2を示し、YがOR2を示し、AおよびBがそれぞれ独立してハロゲンまたはOSO2R4を示す(ただし、A≠B)、化学式Iの化合物は、スキーム7において(特定の例に対して示されるように)概説される一般的なルートによって、1,5−ジクロロ−2,4−ジニトロベンゼンから合成され得る。より活性な1−Cl基のNaOMeとの反応によって、メチルエーテルが得られ、続くスキーム4におけるような5−Cl基の変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
XがNO2を示し、YがSO2NHR2を示し、AおよびBがそれぞれ独立してハロゲンまたはOSO2R4を示す(ただし、A≠B)、化学式Iの化合物は、スキーム8において(特定の例に対して示されるように)概説される一般的なルートによって、5−クロロ−2,4−ジニトロアニリン(スキーム6参照)から合成され得る。ジアゾ化、続く酸化およびアミノ化によって、スルホンアミドが提供され(Herbert RB&Hollman RG.Tetrahedron 1965,21,663-675)、続くスキーム4におけるような5−Cl基の変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
以下の実施例A〜Cは、一般式(I)の代表的な化合物の合成を例示する。
(実施例A:スキーム1において概説された方法による分類IIaの類似体の合成)
5−[(2−ブロモエチル)(2−クロロエチル)アミノ]−2,4−ジニトロベンズアミド(IIa2)。無水MeCN(25ml)中のメタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(5)(Friedlosら、J.Med.Chem.1997,40,1270)(0.91g、2.2mmol)およびLiBr(0.21g、2.4mmol)の混合物を、環流下に1.5時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、CH2Cl2/EtOAc(3:2)で溶離することにより、対応するジブロモマスタードで汚染された粗生成物を得た。EtOAc/iso−Pr2Oからの複数回の再結晶による精製により、IIa2を得た(595mg、68%)。Mp. 153℃; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.52(s,1H,H-3), 8.17及び7.82(2×s,2H,CONH2),7.43(s,1H,H-6),3.82(t,J=5.8Hz,2H,CH2Cl),3.77-3.63(m,6H,N(CH2-)CH2CH2Br)。元素分析.C11H12BrClN4O5についての計算値:C,33.4;H,3.1;N,14.2;Cl,9.6。実測値:C,33,4;H,3.0;N,14.1;Cl,8.9%。
5−[(2−ブロモエチル)(2−クロロエチル)アミノ]−2,4−ジニトロベンズアミド(IIa2)。無水MeCN(25ml)中のメタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(5)(Friedlosら、J.Med.Chem.1997,40,1270)(0.91g、2.2mmol)およびLiBr(0.21g、2.4mmol)の混合物を、環流下に1.5時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、CH2Cl2/EtOAc(3:2)で溶離することにより、対応するジブロモマスタードで汚染された粗生成物を得た。EtOAc/iso−Pr2Oからの複数回の再結晶による精製により、IIa2を得た(595mg、68%)。Mp. 153℃; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.52(s,1H,H-3), 8.17及び7.82(2×s,2H,CONH2),7.43(s,1H,H-6),3.82(t,J=5.8Hz,2H,CH2Cl),3.77-3.63(m,6H,N(CH2-)CH2CH2Br)。元素分析.C11H12BrClN4O5についての計算値:C,33.4;H,3.1;N,14.2;Cl,9.6。実測値:C,33,4;H,3.0;N,14.1;Cl,8.9%。
メタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIa3)。無水MeCN(30ml)中のメタンスルホン酸2−(5−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(6)(Friedlosら、J.Med.Chem., 1997,40,1270)(1.60g,3.4mmol)およびLiBr(356mg,4.1mmol)の混合物を環流下に1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製を行った。EtOAc/CH2Cl2(11:9)での溶離により、ジブロモマスタードを得たが、EtOAc/CH2Cl2(3:1)でのさらなる溶離によりIIa3を得た(0.61g,39%)。mp(EtOAc/iso-Pr2O)160-161C;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.53(s,1H,H-3),8.14および7.83(2×s,2H,CONH2),7.46(s,1H,H-6),4.33(t,J=5.1Hz,2H,CH2O),3.74(t,J=5.1Hz,2H,CH2CH2O),3.70(brs,4H,CH2CH2Br)、3.14(s,3H,CH3)。元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.6。実測値;C,32.0;H,3.4;N,12.2;Br,17.7%。
メタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−ヨードエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIa4)。無水MeCN(20mL)中の6(1.12g,2.38mmol)およびNaI(0.46g,3.07mmol)の混合物を環流下1時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付した。EtOAc/CH2Cl2(1:1)での溶離により、ジヨードマスタードを得たが、EtOAC/CH2Cl2(3:1)でのさらなる溶離により、IIa4を得た(0.49g,41%):mp(Me2CO/EtOAc/iso-Pr2O)160℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.52(s,1H,H-3),8.14及び7.83(2× s,2H,NH2),7.44(s,1H,H-6),4.33(t,J=5.1Hz,2H,CH2O),3.73(t,J=5.1Hz,2H,CH2CH2O),3.65(t,J=6.9Hz,2H,CH2CH2I),3.40(t,J=6.9Hz,2H,CH2I),3.13(s,3H,CH3)。元素分析。C12H15IN4O8Sについての計算値:C,28.7;H,3.0;N,11.2;I,25.3)。実測値:C,29.4;H,3.0;N,11.0;I,25.0%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIa5)。無水CH2Cl2(50mL)中の5−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2,4−ジニトロ安息香酸メチル(Palmerら、J.Med.Chem 1994,37,2175)(5.50g,16.7mmol)およびEt3N(5.82mL,41.8mmol)の攪拌された溶液を0℃でMsCl(3.14mL,40.0mmol)により滴下処理した。30分後、10%のKHCO3水溶液(100mL)を加え、混合物を0℃でさらに30分攪拌し、次いで、石油エーテル(500mL)で希釈した。沈殿した生成物を集め、水およびiPr2Oで洗浄し、5−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,4−ジニトロ安息香酸メチル(7)を得た(7.44g,92%)。mp(CH2Cl2/石油エーテル)157-158℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.62(s,1H,H-3),7.77(s,1H,H-6),4.35(t,J=5.1Hz,4H,2×CH2O),3.88(s,3H,CO2CH3),3.73(t,J=5.1Hz,4H,N(CH2)CH2),3.13(s,6H,2×SO2CH3)。元素分析。C14H19N2O12S2についての計算値:C,34.6;H,3.9;N,8.7;S,13.2。実測値:C,34.8;H,3.7;N,8.9;S,13.1%。
ジオキサン(200mL)中での7(3.0g,6.18mmol)の3N KOH(40mL)による室温15分間の加水分解、続く1N HClによる酸性化およびEtOAcによる抽出により、定量収率の5−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,4−ジニトロ安息香酸(8)(mp200〜210℃)を得、さらなる精製を行うことなく、これを次の工程のために用いた。;1H NMR[(CD3)2SO]δ 14.1(v br s,1H,CO2H),8.57(s,1H,H-3),7.69(s,1H,H-6),4.34(t,J=5.1Hz,4H,2×CH2O),3.72(t,J=5.1Hz,4H,2×CH2CH2O),3.13(s,6H,2×CH3)
DMF(2滴)を含むSOCl2(60mL)中の8(3.20g,6.79mmol)の懸濁液を環流下に1時間加熱した。減圧下での溶媒の留去、続くベンゼンを用いた共沸により、粗酸クロリドを得、これを無水Me2CO(80mL)に溶解させ、0℃で2−アミノエタノール(1.24g,20.3mmol)と処理した。0℃で5分間攪拌した後、0.2N HClを用いて混合物をpH2〜3まで酸性化し、半分の容量に濃縮し、次いで、固体のNaBrを加えた。混合物をEtOAcで抽出し(2回)、合わせた抽出物を飽和NaBr溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、留去した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、EtOAc/MeOH(15:1)で溶離し、メタンスルホン酸2−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9a)をゴム状体として得(2.87g,87%)、これは直接的に用いられた。
DMF(2滴)を含むSOCl2(60mL)中の8(3.20g,6.79mmol)の懸濁液を環流下に1時間加熱した。減圧下での溶媒の留去、続くベンゼンを用いた共沸により、粗酸クロリドを得、これを無水Me2CO(80mL)に溶解させ、0℃で2−アミノエタノール(1.24g,20.3mmol)と処理した。0℃で5分間攪拌した後、0.2N HClを用いて混合物をpH2〜3まで酸性化し、半分の容量に濃縮し、次いで、固体のNaBrを加えた。混合物をEtOAcで抽出し(2回)、合わせた抽出物を飽和NaBr溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、留去した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、EtOAc/MeOH(15:1)で溶離し、メタンスルホン酸2−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9a)をゴム状体として得(2.87g,87%)、これは直接的に用いられた。
DMF(5mL)中の9a(1.80g,3.50mmol)およびLiBr(0.43g,4.95mmol)の混合物を60℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和NaBr溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた抽出物を飽和NaBr溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、EtOAcで溶離し、5−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,4−ジニトロベンズアミド(10a)を得た(0.78g,46%)。mp(MeOH/EtOAc/石油エーテル)151-152℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.53(s,1H,H-3),7.43(s,1H,H-6),4.76(t,J=5.6H,1H,OH),3.77-3.64(m,8H,N(CH2CH2Br)2),3.53(q,J=6.0Hz,2H,CH2OH),3.31(q(部分的に不明瞭にされる),J=6.1Hz,2H,CONHCH2)。元素分析。C13H16Br2N4O6についての計算値:C,32.3;H,3.3;N,11.6;Br,33.0。実測値:C,32.6;H,3.3;N,11.6;Br,33.3%。
EtOAC/MeOH(9:1)によるさらなる溶離によって、IIa5を得た(0.73g,42%)。mp(EtOAc)102-104℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.70(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.54(s,1H,H-3),7.46(s,1H,H-6),4.76(J=5.5Hz,1H,OH),4.34(t,J=5.1Hz,2H,CH2OSO2),3.74(t,J=5.1Hz,2H,CH2CH2OSO2),3.70(br s,4H,CH2CH2Br),3.53(q,J=6.0Hz,2H,CH2OH),3.31(q(部分的に不明瞭にされる),J=6.1Hz,2H、CONHCH2),3.14(s,3H,CH3)。元素分析。C14H19BrN4O9Sについての計算値:C,34.3;H,3.9;N,11.0;Br,15.9。実測値:C,33.8;H,3.8;N,11.2;Br,16.0%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)5−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIa6)。5−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,4−ジニトロ安息香酸(8)を過剰のSOCl2(60mL)および触媒量のDMF中で環流下に1時間加熱した。減圧下での留去、続くベンゼン中の共沸によって、粗酸クロリドを得た。これを無水Me2COに溶解させ、0℃で3−アミノ−1−プロパノールにより5分間処理した。0.2N HClを用いて混合物をpH2〜3まで酸性化し、半分の容量まで濃縮し、次いで、固体NaBrを加え、次いで、EtOAcで抽出した(2回)。留去、そして残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィ精製、EtOAc/MeOH(9:1)による溶離によって、メタンスルホン酸2−(5−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9b)を黄色ゴム状物として得た(68%)。:1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.54(t,J=5.7Hz,1H),8.53(s,1H),7.45(s,1H),4.43(t,J=5.1Hz,1H),4.33(t,J=5.2Hz,4H),3.69(t,J=5.2Hz,4H),3.57(q,J=5.9Hz,2H),3.26(D2O交換後,t,J=7.0Hz,1H),3.12(s,6H),1.66(pent,J=6.7Hz,2H).HRMS(FAB)C16H25N4O12Sに対する計算値(MH+)m/z:529.0910;実測値;529.0904。
DMF中の9bの溶液をLiBr(1.4当量)で処理し、上記のように後処理を行い、生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付した。EtOAcによる溶離によって、少量のジブロモマスタード10bを得たが、EtOAc/MeOH(19:1)による溶離によって、IIa6を黄色のゴム状物として得た(31%)。:1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.60(t,J=5.6Hz,1H),8.54(s,1H),7.44(s,1H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),4.33(t,J=5.1Hz,2H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),3.72-3.66(m,4H),3.49(q,J=5.9Hz,2H),3.27(D2O交換後,t,J=7.0Hz,2H),3.14(s,3H),1.68(pent,J=6.7Hz,2H).HRMS(FAB) C15H22 79BrN4O9S(MH+)m/zについての計算値:515.0270:実測値;515.0283。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIa7)。上記のように酸8からつくられた粗酸クロリドの反応物(2.9g、6.15mmol)をMe2CO(100mL)に溶解させ、氷浴にて冷却し、過剰の3−アミノ−1,2−プロパンジオールで処理した。10分間攪拌した後、1N HClを用いて反応混合物をpH2〜3まで酸性化し、大部分の溶媒を留去し、残渣を水とEtOAcとの2層にした。水層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させてクロマトグラフ精製に付し、EtOAc/MeOH(50:1から10:1に)による溶離によって、メタンスルホン酸2−(5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9c)を黄色油状物として得た(2.92g,87%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.66(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.54(s,1H,H-3),7.48(s,1H,H-6),4.81(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.59(t,J=5.1Hz,1H,CH2OH),4.35(m,4H,2×CH2OMs),3.66(m,4H),3.62(m,1H),3.46-3.36(m,4H),3.13(s,6H);13C NMR δ 164.48,147.09,138.26,137.27,136.60,124.17,121.72,70.02,66.69,63.68,50.21,42.68,36.55.HRMS C16H25N4O13S2に対して要求される計算値m/z(M+1)+:545.08596;実測値 545.0856。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIa7)。上記のように酸8からつくられた粗酸クロリドの反応物(2.9g、6.15mmol)をMe2CO(100mL)に溶解させ、氷浴にて冷却し、過剰の3−アミノ−1,2−プロパンジオールで処理した。10分間攪拌した後、1N HClを用いて反応混合物をpH2〜3まで酸性化し、大部分の溶媒を留去し、残渣を水とEtOAcとの2層にした。水層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させてクロマトグラフ精製に付し、EtOAc/MeOH(50:1から10:1に)による溶離によって、メタンスルホン酸2−(5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9c)を黄色油状物として得た(2.92g,87%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.66(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.54(s,1H,H-3),7.48(s,1H,H-6),4.81(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.59(t,J=5.1Hz,1H,CH2OH),4.35(m,4H,2×CH2OMs),3.66(m,4H),3.62(m,1H),3.46-3.36(m,4H),3.13(s,6H);13C NMR δ 164.48,147.09,138.26,137.27,136.60,124.17,121.72,70.02,66.69,63.68,50.21,42.68,36.55.HRMS C16H25N4O13S2に対して要求される計算値m/z(M+1)+:545.08596;実測値 545.0856。
9c(1.28g,2.53mmol)の溶液をEtOAc(100mL)に溶解させ、LiBr(347mg,4.0mmol)により60℃で2時間処理した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフ精製に付した。EtOAc/MeOH(10:1から10:2まで)による溶離によって、5−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4−ジニトロベンズアミド(10c)を泡状物として得た(0.4g,31%)。;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.71(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.53(s,1H,H-3),7.43(s,1H,H-6),4.86(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.59(t,J=5.8Hz,1H,CH2OH),3.70-3.10(m,13H);13C NMR δ 164.61,146.65,137.99,137.35,136.52,124.25,121.20,70.05,63.73,52.44,42.76、30.33。HRMS C14H19 79Br2N4O7に対して要求される計算値m/z(M+1)+ 512.9621;実測値 512.9596。
さらなる溶離によって、IIa7を得た(0.62g,46%)。:mp(EtOAc)117-118℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.68(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.53(s,1H,H-3),7.46(s,1H,H-6),4.82(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.56(t,J=5.1Hz,1H,CH2OH),4.32(m,2H,CH2OMs),3.75-3.60(m,7H),3.46-3.36(m,4H)、3.13(s,3H);13C NMR δ 164.48,146.84,138.05,137.29,136.52,124.18,121.40,70.01,66.74,63.68,52.89,49.69,42.69,36.55,30.20。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.0;H,4.0;N,10.5;Br,15.2%。
さらなる溶離によって、出発物質(9c)を得た(0.27g,20%)。
(実施例B:スキーム2において概説された方法による分類IIbの類似体の合成)
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb1)。CH2Cl2(200mL)中の2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンズアミド(Friedlosら、J.Med.Chem,1997,40,1270)(2.5g,8mmol)の溶液を氷浴において冷却し、Et3N(8mL)およびMsCl(4mL)を一回で加えた。10分間攪拌した後、飽和NaHCO3(100mL)を加え、さらに30分間の後、水相をCH2Cl2で抽出し(2×70mL)、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、そして、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0へ)による溶離によって、IIb1を得た(0.6g,18%)。mp(EtOAc/石油エーテル)155-157℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.34(d,J=2.7Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H,CH2Cl),3.48(m,4H,2×CH2N),3.15(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.98,146.34,140.84,136.05,127.26,122.22,67.49,54.35,51.34,41.36,36.46.元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値;C,35.1;H,3.7;N,13.7;Cl,8.5。実測値:C,35.7;H,3.9;N,13.6;Cl,8.7%)。さらなる溶離によって、メタンスルホン酸2−(2−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(13a)を得た(3.0g,80%)。:mp(EtOAc)149-150℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.35(d,J=2.9Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),8.00(s,1H,CONH),4.31(m,4H,2×CH2OMs),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3).元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.7;H,4.0;N,11.8%。
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb2)。温EtOAc(100mL)中のジメシレート13a(1.62g,3.5mmol)の溶液を、一回のLiBr(400mg,4.7mmol)で処理し、混合物を、60℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフ精製に付した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離によって、ジブロミドを黄色固体(文献:泡状体(Friedlosら、J.Med.Chem.1997,1270))として得た(0.31g,20%)。さらなる溶離によって、IIb2を得た(0.85g,53%)。mp(EtOAc/石油エーテル)153-154℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.33(d,J=2.8Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.60(m,2H,CH2Br),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.75,146.37,140.92,136.12,127.24,122.20,67.53,54.41,51.16,36.46,29.73.元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.4。実測値:C,31.4;H,3.4;N,12.3;Br,17.8%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb3)。5mLの水中の2−アミノエタノール(2.9g,47mmol)を、氷浴で冷却しながら、Me2CO(50mL)中の粗2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸クロリド(2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸11(5.0g,18.3mmol)からSOCl2により合成される)の溶液に一回で加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、1N HClを用いてpH4〜5に酸性化し、減圧下濃縮してMe2COを取り除いた。EtOAc(100mL)を加え、2時間後に白色固体を集め、EtOAcで洗浄し、空気乾燥して2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(12b)を得た(3.0g,36%)。:mp(EtOAc)159〜160℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.6Hz,1H,H-5),8.86(m,1H,CONH),8.56(d,J=2.6Hz,1H,H-3),4.83(m,1H,-OH),3.54(m,4H).これは、さらなる精製を行うことなく次の工程のために用いられた。
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb1)。CH2Cl2(200mL)中の2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンズアミド(Friedlosら、J.Med.Chem,1997,40,1270)(2.5g,8mmol)の溶液を氷浴において冷却し、Et3N(8mL)およびMsCl(4mL)を一回で加えた。10分間攪拌した後、飽和NaHCO3(100mL)を加え、さらに30分間の後、水相をCH2Cl2で抽出し(2×70mL)、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、そして、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0へ)による溶離によって、IIb1を得た(0.6g,18%)。mp(EtOAc/石油エーテル)155-157℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.34(d,J=2.7Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H,CH2Cl),3.48(m,4H,2×CH2N),3.15(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.98,146.34,140.84,136.05,127.26,122.22,67.49,54.35,51.34,41.36,36.46.元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値;C,35.1;H,3.7;N,13.7;Cl,8.5。実測値:C,35.7;H,3.9;N,13.6;Cl,8.7%)。さらなる溶離によって、メタンスルホン酸2−(2−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(13a)を得た(3.0g,80%)。:mp(EtOAc)149-150℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.35(d,J=2.9Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),8.00(s,1H,CONH),4.31(m,4H,2×CH2OMs),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3).元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.7;H,4.0;N,11.8%。
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb2)。温EtOAc(100mL)中のジメシレート13a(1.62g,3.5mmol)の溶液を、一回のLiBr(400mg,4.7mmol)で処理し、混合物を、60℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフ精製に付した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離によって、ジブロミドを黄色固体(文献:泡状体(Friedlosら、J.Med.Chem.1997,1270))として得た(0.31g,20%)。さらなる溶離によって、IIb2を得た(0.85g,53%)。mp(EtOAc/石油エーテル)153-154℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.33(d,J=2.8Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.60(m,2H,CH2Br),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.75,146.37,140.92,136.12,127.24,122.20,67.53,54.41,51.16,36.46,29.73.元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.4。実測値:C,31.4;H,3.4;N,12.3;Br,17.8%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb3)。5mLの水中の2−アミノエタノール(2.9g,47mmol)を、氷浴で冷却しながら、Me2CO(50mL)中の粗2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸クロリド(2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸11(5.0g,18.3mmol)からSOCl2により合成される)の溶液に一回で加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、1N HClを用いてpH4〜5に酸性化し、減圧下濃縮してMe2COを取り除いた。EtOAc(100mL)を加え、2時間後に白色固体を集め、EtOAcで洗浄し、空気乾燥して2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(12b)を得た(3.0g,36%)。:mp(EtOAc)159〜160℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.6Hz,1H,H-5),8.86(m,1H,CONH),8.56(d,J=2.6Hz,1H,H-3),4.83(m,1H,-OH),3.54(m,4H).これは、さらなる精製を行うことなく次の工程のために用いられた。
CH2Cl2中の12b(0.6g,2.14mmol)の溶液を氷浴において冷却し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.0mL)およびp−トルエンスルホン酸(0.1g)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:2から2:1へ)で溶離して、2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]ベンズアミド(12c)を得た(0.8g,100%)。;油状物;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.67(d,J=2.6Hz,1H,H-4),8.60(d,J=2.6Hz,1H,H-6),7.02(m,1H,CONH),4.54(m,1H),4.00-3.50(m,6H),1.84-1.75(m,6H)。さらなる精製を行うことなく、これは次の工程のために用いられた。12cのジエタノールアミン、続いて、上記のようなMsCl/Et3Nとの反応によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロ−6−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]アミノ}カルボニル)アニリノ]エチル(13c)を得た(1.28g,100%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.63(d,J=2.9Hz,1H,H-5),8.51(d,J=2.9Hz,1H,H-3),4.55(m,1H),4.39(m,4H),4.00-3.59(m,10H),3.15(s,3H),3.03(s,3H),1.64-1.39(m,6H)。さらなる精製を行うことなく、これは次の工程に用いられた。
THF(60mL)中の13c(1.28g,2.14mmol)の溶液を1N HCl(40mL)で処理し、溶液を20℃で1時間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した(3×80mL)。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc/MeOH(1:0から100:2へ)で溶離して、13bを得た(0.84g,76%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.78(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.36(d,J=2.7Hz,1H,H-3),4.29(m,4H,2×CH2OMs),3.56(m,2H),3.45(m,6H),3.14(s,6H,2×OSO2CH3);13C NMR δ 165.37,146.27,145.06,140.63,135.78,127.62,122.32,67.26,59.17,51.26,42.14,36.44。
EtOAc(60mL)中のLiBr(0.100g,1.2mmol)による13c(0.49g,0.95mmol)の60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製に付し、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0へ)で溶離して、ジブロミド体(14c)を得た(0.24g,53%)。さらなる溶離によって、IIb3を得た(0.20g,42%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.36(d,J=2.7Hz,1H,H-3),4.28(m,2H,CH2OMs),3.58(m,4H),3.44(m,4H),3.14(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 165.33,145.79,145.20,140.87,135.11,127.50,122.19,67.49,59.18,54.21,50.99,42.09,36.44,29.68。HRMS C14H20 79BrN4O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+;499.01344;実測値 499.01324
メタンスルホン酸2−((2−ヨードエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb4)。EtOAc(200mL)中の13b(6.7g,13.0mmol)のNaI(2.9g,20mmol))による60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0に)で溶離して、2−[ビス(2−ヨードエチル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシエチル)−3,5−ジニトロベンズアミドを黄色固体として得た(3.3g,44%)。;mp(EtOAc/石油エーテル)129〜131℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.72(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.70(m,1H,CONH),8.32(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.80(m,1H),3.55(m,2H),3.43(m,4H),3.31(m,6H);13C NMR δ 165.3,145.2,144.7,141.0,136.3,127.3,122.0,59.3,54.7,42.1,2.94。
メタンスルホン酸2−((2−ヨードエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb4)。EtOAc(200mL)中の13b(6.7g,13.0mmol)のNaI(2.9g,20mmol))による60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0に)で溶離して、2−[ビス(2−ヨードエチル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシエチル)−3,5−ジニトロベンズアミドを黄色固体として得た(3.3g,44%)。;mp(EtOAc/石油エーテル)129〜131℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.72(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.70(m,1H,CONH),8.32(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.80(m,1H),3.55(m,2H),3.43(m,4H),3.31(m,6H);13C NMR δ 165.3,145.2,144.7,141.0,136.3,127.3,122.0,59.3,54.7,42.1,2.94。
後の溶離によって、IIb4を黄色泡状物として得た(1.35g,19%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.74(m,1H,CONH),8.34(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.28(m,2H),3.56(m,2H),3.43(m,2H),3.31(m,6H),3.13(s,3H);13C NMR δ 165.3,145.5,145.2,140.8,136.1,127.4,122.1,67.5,59.2,55.4,50.6,42.1,36.5,2.6.ERMS(FAB) C14H20IN4O9Sについての計算値 [M+H+] m/z 546.9996。実測値;546.9997。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb5)。50mLのCH2Cl2中の12d(1.22g,4.0mmol)の溶液を氷浴において冷却し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.0mL)およびp−トルエンスルホン酸(0.1g)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、減圧下濃縮した。残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:2から2:1に)で溶離して、2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]ベンズアミド(12e)を得た(1.45g,94%);淡黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.81(m,1H,CONH),8.51(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.57(m,1H),3.72(m,2H),3.46-3.25(m,4H),1.82-1.44(m,8H).13C NMR δ 162.7,148.4,145.9,140.3,128.2,125.8,120.5,98.0,64.2,61.3,36.5,30.2,28.9,24.9,19.1。HRMS(FAB) C15H19 35ClIN3O7についての計算値[M+H+] m/z 388.0912。実測値;388.0915。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb5)。50mLのCH2Cl2中の12d(1.22g,4.0mmol)の溶液を氷浴において冷却し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.0mL)およびp−トルエンスルホン酸(0.1g)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、減圧下濃縮した。残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:2から2:1に)で溶離して、2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]ベンズアミド(12e)を得た(1.45g,94%);淡黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.81(m,1H,CONH),8.51(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.57(m,1H),3.72(m,2H),3.46-3.25(m,4H),1.82-1.44(m,8H).13C NMR δ 162.7,148.4,145.9,140.3,128.2,125.8,120.5,98.0,64.2,61.3,36.5,30.2,28.9,24.9,19.1。HRMS(FAB) C15H19 35ClIN3O7についての計算値[M+H+] m/z 388.0912。実測値;388.0915。
上記の12e(1.45g,3.75mmol)のジエタノールアミン(1.67g)との反応によって、2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3,5−ジニトロ−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]ベンズアミドを黄色泡状物として得(1.62g,95%)、これは直接用いられた。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.96(m,1H,CONH),8.66(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.95(m,2H),4.56(m,1H),3.79-3.16(m,14H),1.80-1.45(m,8H);13C NMR δ 166.2,148.1,143.6,139.3,133.8,128.9,123.8,98.5,64.8,61.7,58.5,54.6,37.3,30.6,29.2,25.4,19.6.HRMS(FAB) C19H29N4O6についての計算値[M+H+] m/z 457.1935。実測値;457.1939。
上記ジオール(1.62g,3.55mmol)の上記MsCl(2mL)との反応によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロ−6−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]−アミノ}カルボニル)アニリノ]エチル(13e)を得た(2.17g,100%);黄色泡状体;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.71(d,J=2.8Hz,1H),8.71(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.26(m,4H),3.71-3.37(m,10H),3.13(s,6H),3.10(m,2H),1.82-1.43(m,8H);13C NMR δ 165.1,146.3,145.4,140.9,135.9,127.4,122.2,98.0,67.2,64.3,51.4,45.7,36.5,30.2,28.7,24.9,19.1,8.5。HRMS(FAB) C21H33N4O13S2についての計算値 [M+H+] m/z 613.1486。実測値;613.1481。
上記ジオール(1.62g,3.55mmol)の上記MsCl(2mL)との反応によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロ−6−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]−アミノ}カルボニル)アニリノ]エチル(13e)を得た(2.17g,100%);黄色泡状体;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.71(d,J=2.8Hz,1H),8.71(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.26(m,4H),3.71-3.37(m,10H),3.13(s,6H),3.10(m,2H),1.82-1.43(m,8H);13C NMR δ 165.1,146.3,145.4,140.9,135.9,127.4,122.2,98.0,67.2,64.3,51.4,45.7,36.5,30.2,28.7,24.9,19.1,8.5。HRMS(FAB) C21H33N4O13S2についての計算値 [M+H+] m/z 613.1486。実測値;613.1481。
THF(120mL)中の13e(2.95g,3.55mmol)の溶液を1N HCl(80mL)により処理し、この溶液を20℃で1時間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈し、飽和NaHCOsで中和し、EtOAcで抽出した(3×80mL)。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し、EtOAc/MeOH(100:1)で溶離し、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロ−6−([{2−ヒドロキシプロピル−アミノ}カルボニル)アニリノ]エチル(13d)を得た(1.4g,75%);黄色固体;mp(EtOAc/石油エーテル)130~133℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J= 2.8Hz,1H),8.72(m,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H),4.29(m,4H),3.47(m,8H),3.14(s,6H),1.71(m,2H);13C NMR δ 165.2,146.3,145.3,140.8,135.9,127.5,122.3,67.3,58.4,51.4,36.8,36.5,31.7。元素分析。(C16H24N4O12S2)C,H,N。
EtOAc(50mL)中の13d(0.25g,0.45mmol)のLiBr(53mg,0.7mmol)との60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0に)で溶離して、IIb5を得た(0.16g,66%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H),8.73(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.28(m,2H),3.65-3.44(m,10H),3.13(s,3H),1.70(m,2H);13C NMR δ 165.1,145.7,145.4,141.0,136.2,127.3,122.1,67.5,58.4,51.1,36.7,36.5,31.7,29.6。HRMS(FAB) C15H22 79BrN4O9Sについての計算値 [M+H+] m/z 513.0291。実測値;513.0281。
EtOAc(50mL)中の13d(0.25g,0.45mmol)のLiBr(53mg,0.7mmol)との60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0に)で溶離して、IIb5を得た(0.16g,66%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H),8.73(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.28(m,2H),3.65-3.44(m,10H),3.13(s,3H),1.70(m,2H);13C NMR δ 165.1,145.7,145.4,141.0,136.2,127.3,122.1,67.5,58.4,51.1,36.7,36.5,31.7,29.6。HRMS(FAB) C15H22 79BrN4O9Sについての計算値 [M+H+] m/z 513.0291。実測値;513.0281。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb6)。MeOH(200mL)中のメタンスルホン酸2−(2−({[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル]アミノ}カルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(13g)[Palmerら、J.Med.Chem.1997,40,1272](5.0mL)の溶液を、p−トルエンスルホン酸(0.2g)により室温4時間処理した。次いで、大部分のMeOHを留去し、残渣をEtOAc(200mL)に溶解させ、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物のスリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/MeOH(20:1)で溶離して、メタンスルホン酸2−(2−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(13f)を得た(2.0g,73%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.74(d,J=3.0Hz,1H,H-5),8.37(d,J=3.0Hz,1H,H-3),4.30(m,4H,2×CH2OMs),3.66(m,1H),3.48-3.30(m,8H),3.14(s,6H,2×OSO2CH3);13C NMR δ 165.42,146.24,145.09,140.60,135.77,127.67,122.26,69.77,67.29,63.87,51.29,42.98,36.44。HRMS C16H25N4O13S2に対して要求される計算値m/z(M+1)+ 545.08596。;実測値 545.08680。
EtOAc(60mL)中の13f(1.50g,2.75mmol)のLiBr(0.21g,2.0mmol)との60℃3時間の処理、続いて、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(20:1)による溶離によって、ジブロミド体14fを黄色泡状体として得(0.5g,35%)、次いで、IIb6を得た(0.62g,34%);黄色固体;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.71(m,1H,CONH),8.36(d,J=2.8Hz,1H,H-3),4.28(m,2H,CH2OMs),3.69-3.30(m,11H),3.14(s,3H);13C NMR δ 165.52,145.87,145.30,140.93,136.20,127.64,122.23,68.89,67.62,63.93,54.35,51.08,43.04,36.52,29.80。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.0;H,4.0;N,10.5;Br,15.2%。さらなる溶離によって、出発物質8eを得た(0.28,19%)。
EtOAc(60mL)中の13f(1.50g,2.75mmol)のLiBr(0.21g,2.0mmol)との60℃3時間の処理、続いて、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(20:1)による溶離によって、ジブロミド体14fを黄色泡状体として得(0.5g,35%)、次いで、IIb6を得た(0.62g,34%);黄色固体;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.71(m,1H,CONH),8.36(d,J=2.8Hz,1H,H-3),4.28(m,2H,CH2OMs),3.69-3.30(m,11H),3.14(s,3H);13C NMR δ 165.52,145.87,145.30,140.93,136.20,127.64,122.23,68.89,67.62,63.93,54.35,51.08,43.04,36.52,29.80。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.0;H,4.0;N,10.5;Br,15.2%。さらなる溶離によって、出発物質8eを得た(0.28,19%)。
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−2−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb7)。2−クロロ−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3,5−ジニトロベンズアミド(12h)(0.5g,1.34mmol)をp−ジオキサン(10mL)中のジエタノールアミン(0.5g)と室温で3時間反応させた。反応混合物を食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出し(3×70mL)、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、粗2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3,5−ジニトロベンズアミドを得た。これを、CH2Cl2(100mL)に溶解させ、氷浴において冷却し、Et3N(1.5mL)、続いて、一回のMsCl(0.7mL)で処理した。10分間攪拌した後、飽和NaHCO3(100mL)を加え、混合物をさらに30分間攪拌し、次いで、水相をCH2Cl2で抽出した(2×70mL)。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、EtOAc/MeOH(20:1から9:0)で溶離し、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(13h)を泡状物として得た(0.75g,93%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.20(d,J=2.7Hz,1H,H-3),4.28(m,4H,2×CH2OMs),3.56(m,5H),3.44(m,5H),3.15(s,6H),2.35(m,6H),1.71(m,2H)。
EtOAc(100mL)中の13h(0.70g,1.17mmol)の溶液をLiBr(118mg,1.36mmol)により60℃で2時間処理した。揮発物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/MeOH(20:1から10:1へ)による溶離によって、2−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−3,5−ジニトロベンズアミド(14h)228mg(34%)を黄色油状物として得た。1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.76(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.30(d,J=2.8Hz,1H,H-3),3.58-3.42(m,14H),2.36(m,6H),1.70(m,2H);13C NMR δ 165.08,145.57,145.27,141.19,136.40,127.27,122.10,66.08,59.66,55.64,53.19,37.61,25.39,13.99。HRMS C18H25 79Br2N5O6のために要求される計算値m/z(M+1)+:566.0250。実測値;566.0241。後の溶離によって、IIb7を得た(300mg,44%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.75(d,J=2.6Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.6Hz,1H,H-6),4.28(m,2H,CH2OMs),3.56(m,7H),3.44(m,5H),3.14(s,3H),2.35(m,6H),1.71(m,2H);13C NMR δ 165.07,145.79,145.31,140.92,136.04,127.36,122.21,67.50,66.09,59.64,55.68,53.21,51.10,37.63,36.45,25.41,14.00。HRMS C19H29 79BrN5O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+ 582.08519。実測値 582.08694。出発物質13hを伴った(117mg,18%)。
3−{[2−((2−クロロエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル(IIb8)。メチルアラニン塩酸塩(2.55g,18.3mmol)を水(12mL)に溶解させ、その溶液をMe2CO(20mL)およびEt2O(50mL)で希釈した。次いで、これを、氷浴において冷却しながらMe2CO(50mL)中の粗2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸クロリド(2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸11(5.0g,18.3mmol)からSOCl2により合成された)の溶液に注いだ。この混合物を30分間攪拌し、次いで、水に注ぎ、EtOAcにより抽出した。有機相を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、乾燥し、そして、濃縮して、3−[(2−クロロ−3,5−ジニトロベンゾイル)アミノ]プロピオン酸メチル(12i)を得た(4.45g,73.3%)。mp(EtOAc/石油エーテル)128~130℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.96(m,1H,CONH),8.51(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.63(s,3H,CO2CH3),3.50(m,2H,CONHCH2),2.64(m,2H,CH2CO2)。生成物は、さらなる精製を行うことなく用いられた。
p−ジオキサン(30mL)中の12i(2.5g,7.6mmol)およびジエタノールアミン(2.0g)の混合物を、室温で3時間維持し、次いで、食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×70mL)。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に留去した。残渣をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、氷浴において冷却し、Et3N(8mL)およびMsCl(4mL)で処理した。10分間攪拌した後、飽和NaHCO3(100mL)を加え、続いて、さらに30分間攪拌し、水相をCH2Cl2で抽出した(2×70mL)。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に留去し、次いで、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離によりIIb8を得た(0.2g,5%);黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.88(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.29(m,2H,CH2OMs),3.71(m,2H,CH2Cl),3.63(s,3H,CO2CH3),3.54-3.36(m,6H),3.14(s,3H,OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.68,165.34,146.14,145.17,140,74,135.59,127.58,122.42,67.47,54.22,51.45,51.22,41.37,36.48,35.44,32.95。HRMS C16H22 35ClN4O10Sのために要求される計算値m/z(M+1)+ 497.0745。実測値;497.0748。
さらなる溶離により、3−{[2−ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル(13i)を得た(2.6g,62%)。;黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.90(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.32(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.30(m,4H,2×CH2OMs),3.63(s,3H,CO2CH3),3.52(m,2H,CONHCH2),3.44(m,4H,2×CH2N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.66,165.28,146.36,144.98,140.52,135.23,127.64,122.50,67.20,51.40,51.25,36.44,35.45,32.91。HRMS C17H25N4O13S2のために要求される計算値m/z(M+1)+:557.0860。実測値:557.0853。
IIb8の代替の合成では、DMF(10mL)中の13i(0.417g,0.75mmol)の溶液を、LiCl(0.038g,1.00mmol)により60℃で2時間処理し、次いで、冷却し、希HClに注ぎ、EtOAcで抽出した(3×80mL)。後処理および生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:1から2:1に)で溶離し、3−({2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンゾイル}アミノ)プロピオン酸メチル(15i)を得た(0.16g,51%)。;黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.85(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.29(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.68(m,4H,2×CH2Cl),3.63(s,3H,CO2CH3),3.50(m,2H,CONHCH2),3.41(m,4H,N(CH2)2),2.64(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.59,165.28,145.81,145.31,140.89,135.89,127.45,122.26,54.08,51.40,41.51,35.35,32.92。次いで、さらなる溶離により、上記で合成されたサンプルと同一のIIb8を得た(0.124g,33%)。
さらなる溶離により、3−{[2−ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル(13i)を得た(2.6g,62%)。;黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.90(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.32(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.30(m,4H,2×CH2OMs),3.63(s,3H,CO2CH3),3.52(m,2H,CONHCH2),3.44(m,4H,2×CH2N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.66,165.28,146.36,144.98,140.52,135.23,127.64,122.50,67.20,51.40,51.25,36.44,35.45,32.91。HRMS C17H25N4O13S2のために要求される計算値m/z(M+1)+:557.0860。実測値:557.0853。
IIb8の代替の合成では、DMF(10mL)中の13i(0.417g,0.75mmol)の溶液を、LiCl(0.038g,1.00mmol)により60℃で2時間処理し、次いで、冷却し、希HClに注ぎ、EtOAcで抽出した(3×80mL)。後処理および生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:1から2:1に)で溶離し、3−({2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンゾイル}アミノ)プロピオン酸メチル(15i)を得た(0.16g,51%)。;黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.85(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.29(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.68(m,4H,2×CH2Cl),3.63(s,3H,CO2CH3),3.50(m,2H,CONHCH2),3.41(m,4H,N(CH2)2),2.64(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.59,165.28,145.81,145.31,140.89,135.89,127.45,122.26,54.08,51.40,41.51,35.35,32.92。次いで、さらなる溶離により、上記で合成されたサンプルと同一のIIb8を得た(0.124g,33%)。
3−{[2−((2−ブロモエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル。EtOAc(100mL)中の13i(2.04g,3.67mmol)のLiBr(0.318g,3.67mmol)による60℃3時間の処理、続く、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離により、3−({2−[ビス(2−ブロモメチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンゾイル}アミノ)プロピオン酸メチル(14i)を得た(0.55g,29%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.86(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.29(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.63(s,3H,CO2CH3),3.60-3.43(m,10H),2.64(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.60,165.28,145.39,145.36,141.07,136.05,127.44,122.25,53.97,51.44,35.35,32.95,29.96。HRMS C15H19 79Br2N4O7のために要求される計算値m/z(M+1)+:524.9621。実測値;524.9616。
さらなる溶離により、IIb9を得た(0.96g,48%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.89(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.28(m,2H,CH2OMs),3.63(s,3H,CO2CH3),3.60-3.43(m,8H),3.14(s,3H,OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.63,165.28,145.87,145.19,140.81,135.65,127.54,122.37,67.47,54.25,51.42,51.02,36.45,35.40,32.93,29.69。HRMS C16H22 79BrN4O10Sのために要求される計算値m/z(M+1)+:541.0240。実測値:541.0228。出発物質13gが続いた(0.45g,22%)。
(実施例C:スキーム3において概説された方法による分類IIcの類似体の合成)
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc1)。
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc1)。
CH2Cl2(120mL)中の3−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2,6−ジニトロ安息香酸メチル[Palmerら、J.Med.Chem.1996,39,2518](7.24g,22mmol)の溶液を氷浴において冷却し、Et3N(15mL)およびMsCl(8mL)を1回で加えた。10分間攪拌した後、飽和NaHCO3(100mL)を加え、さらに30分間攪拌した後、水相をCH2Cl2で抽出し(2×70mL)、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離により、粗3−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,6−ジニトロ安息香酸メチル(16)を黄色油状物として得た(10.67g,100%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.32(d,J=9.6Hz,1H,H-5),7.75(d,J=9.6Hz,1H,H-4),4.32(m,4H),3.88(s,3H),3.67(m,4H),3.14(m,6H);13C NMR δ 163.02,147.59,138.40,136.46,128.33,125.83,123.96,66.73,54.00,50.24,45.58,36.58。
ジオキサン(200mL)中の16(10.6g,21.9mmol)の3N KOH(40mL)による室温15分間の加水分解、続く1N HClによる酸性化およびEtOAcによる抽出により、定量収率の粗3−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,6−ジニトロ安息香酸(17)を得た。:mp200〜210℃、HRMS:C13H18N3O12S2は、m/z 472.0332を必要とする。実測値:472.033。この化合物は、精製することなく用いられた。17(3.2g,6.8mmol)からの酸塩化物(SOCl2/触媒量のDMF)を、Me2O(30mL)に溶解させ、氷浴において冷却し、濃NH4OH(10mL)で処理した。10分間攪拌した後、1N HClにより反応混合物をpH2〜3に酸性化し、次いで、大部分の溶媒を留去し、残渣をEtOAcと水との2層に分離した。水層をEtOAcで抽出し(2×80mL)、合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下に留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離により、IIc1を得た(0.145g,5.2%);mp(EtOAc)134~136℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.64(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H),3.66(m,2H),3.59(m,2H),3.15(s,3H);13C NMR δ 163.06,146.40,140.52,137.65,129.42,127.51,122.89,66.83,52.93,50.16,41.45,36.57。元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値:C,35.1;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6。実測値:C,35.5;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6%。
EtOAc/MeOH(50:1)によるカラムの溶離により、メタンスルホン酸2−(3−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(18a)を得た(1.1g,34%)。:mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.26(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.66(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.15(s,6H,2×CH3SO3-);13C NMR δ 163.00,146.51,140.98,137.99,129.30,127.47,123.40,66.74,50.44,36.56。元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.5;H,3.8;N,11.9%。
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIc2)。LiBr(117mg,1.34mmol)を一回で、Me2CO/EtOAc(1:1,100mL)中の18a(0.474g,1.0mmol)の溶液に加え、反応混合物を60℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/石油エーテル(1:1)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−2,6−ジニトロベンズアミド(19a)を得た(95mg,21%)。:黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.5Hz,1H,H-5),8.22(s,1H,NH),7.88(s,1H,NH),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-4),3.68(m,4H),3.58(m,4H) 文献[Palmerら、J. Med.Chem.1996,39,2518-2528])。
ジオキサン(200mL)中の16(10.6g,21.9mmol)の3N KOH(40mL)による室温15分間の加水分解、続く1N HClによる酸性化およびEtOAcによる抽出により、定量収率の粗3−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,6−ジニトロ安息香酸(17)を得た。:mp200〜210℃、HRMS:C13H18N3O12S2は、m/z 472.0332を必要とする。実測値:472.033。この化合物は、精製することなく用いられた。17(3.2g,6.8mmol)からの酸塩化物(SOCl2/触媒量のDMF)を、Me2O(30mL)に溶解させ、氷浴において冷却し、濃NH4OH(10mL)で処理した。10分間攪拌した後、1N HClにより反応混合物をpH2〜3に酸性化し、次いで、大部分の溶媒を留去し、残渣をEtOAcと水との2層に分離した。水層をEtOAcで抽出し(2×80mL)、合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下に留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離により、IIc1を得た(0.145g,5.2%);mp(EtOAc)134~136℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.64(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H),3.66(m,2H),3.59(m,2H),3.15(s,3H);13C NMR δ 163.06,146.40,140.52,137.65,129.42,127.51,122.89,66.83,52.93,50.16,41.45,36.57。元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値:C,35.1;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6。実測値:C,35.5;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6%。
EtOAc/MeOH(50:1)によるカラムの溶離により、メタンスルホン酸2−(3−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(18a)を得た(1.1g,34%)。:mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.26(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.66(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.15(s,6H,2×CH3SO3-);13C NMR δ 163.00,146.51,140.98,137.99,129.30,127.47,123.40,66.74,50.44,36.56。元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.5;H,3.8;N,11.9%。
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIc2)。LiBr(117mg,1.34mmol)を一回で、Me2CO/EtOAc(1:1,100mL)中の18a(0.474g,1.0mmol)の溶液に加え、反応混合物を60℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/石油エーテル(1:1)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−2,6−ジニトロベンズアミド(19a)を得た(95mg,21%)。:黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.5Hz,1H,H-5),8.22(s,1H,NH),7.88(s,1H,NH),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-4),3.68(m,4H),3.58(m,4H) 文献[Palmerら、J. Med.Chem.1996,39,2518-2528])。
EtOAc/石油エーテル(3:1)によるさらなる溶離により、IIc2を得た(208mg,46%)。:mp(EtOAc/石油エーテル)143~145℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.64(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.28(m,2H,CH2OMs),3.67(m,4H),3.57(m,2H),3.16(s,3H);13C NMR δ 163.05,146.17,140.49,137.68,129.42,127.53,122.89,66.85,52.92,50.04,36.57,29.95。元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.4。実測値:C,31.9;H,3.3;N,12.2;Br,17.5%。
後の溶離により、出発物質18aを得た(150mg)。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc3)。EtOAc(50mL)中のメタンスルホン酸3−(3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}{3−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル}−2,4−ジニトロアニリノ)−1−メチルプロピル(18b)(310mg,0.6mmol)のLiBr(78mg,0.9mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19b)を泡状物として得た(70mg,25%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.80(m,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=9.4 Hz,1H),4.66(m,1H),3.70(m,4H),3.60(m,4H),3.45(m,2H),3.22(m,2H);13C NMR δ 161.4,145.8,140.2,137.5,129.2,127.6,122.6,59.0,52.6,41.7,30.0.HRMS(FAB) C13H17 79Br2N4O6についての計算値 [M+H+] m/z 482.9515。実測値;482.9508。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc3を得た(118mg,39%)。:mp94~97℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.80(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.64(d,J=9.4Hz,1H),4.67(m,1H),4.27(m,2H),3.63(m,4H),3.57(m,2H),3.45(m,2H),3.26(m,2H),3.15(s,3H);13C NMR δ 161.4,146.2,140.5,137.7,129.2,127.5,122.9,66.8,59.0,50.0,41.7,36.6,29.9。元素分析。(C14H19BrN4O9S)C,H,N。
メタンスルホン酸2−((2−クロロエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc4)。上記のようなMe2CO中での17の酸塩化物の3−アミノプロパノールとの0℃の反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1)による溶離により、IIc4を得た(292mg,12%)。;mp(EtOAc/石油エーテル)104~109℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.44(m,1H,CHOH),4.26(m,2H),3.72(m,2H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.43(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,3H),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.09,146.42,140.49,137.65,129.23,127.58,122.91,66.82,58.22,52.88,50.11,41.44,36.57,36.37,31.57。元素分析。C15H21ClN4O9Sについての計算値:C,38.5;H,4.5;N,12.0;Cl,7.5。実測値:C,38.8;H,4.8;N,11.5;Cl,7.0%。
EtOAcによるさらなる溶離により、メタンスルホン酸2−(3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(18e)を得た(1.1g,41%):mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.26(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.43(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,6H,2×CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.52,140.95,138.00,129.12,127.54,123.42,66.72,58.22,50.39,36.55,36.37,31.57。元素分析。C16H24N4O12S2についての計算値:C,36.4;H,4.6;N,10.6。実測値:C,36.6;H,4.5;N,10.6%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc5)。上記のEtOAc(200mL)中の18c(716mg,1.36mmol)のLiBr(175mg,2.0mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19c)を泡状物として得た(289mg,42%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.62(d,J=9.4Hz,1H,H-4),4.47(m,1H,CHOH),3.68(m,4H),3.57(m,4H),3.43(m,2H),3.20(m,2H),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.20,146.90,140.20,137.53,129.36,127.69,122.56,58.29,52.64,36.42,31.61,30.13。HRMS C14H19 79Br2N4O6のために要求される計算値m/z(M+1)+:496.9671。実測値:496.9667。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc5を得た(270mg,39%):mp115~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.66(m,4H,2×CH2N),3.59(m,2H),3.44(m,2H),3.22(m,2H),3.15(s,3H,CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.08,146.19,140.47,137.69,129.24,127.59,122.91,66.83,58.22,52.87,50.00,36.57,36.37,31.58,29.95。元素分析。C15H21BrN4O9Sについての計算値:C,35.2;H,4.1;N,10.9;Br,15.4。実測値:C,35.4;H,3.9;N,11.0;Br,16.3%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc6)。EtOAc(100mL)中のメタンスルホン酸3−(3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}{3−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル}−2,4−ジニトロアニリノ)−1−メチルプロピル(18d)(500mg,0.92mmol)のLiBr(110mg,1.4mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19d)を泡状物として得た(100mg,21%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=9.4Hz,1H),4.38(m,1H),3.69(m,4H),3.57(m,4H),3.40(m,2H),3.14(m,2H),1.47(m,4H);13C NMR δ 161.0,145.8,140.2,137.6,129.3,127.6,122.6,60.2,52.6,30.0,29.6,24.8.HRMS(FAB) C15H20 79Br2N4O6についての計算値[M+H+] m/z 510.9828。実測値;510.9819。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc6を得た(117mg,30%):mp114~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.65(d,J=9.4Hz,1H),4.37(m,1H),4.27(m,2H),3.65(m,4H),3.57(m,2H),3.35(m,2H),3.16(m,2H),3.15(s,3H),1.47(m,4H);13C NMR δ 160.0,146.1,140.6,137.8,129.2,127.5,122.9,66.8,60.2,52.9,50.0,36.6,29.9,29.6,24.9。元素分析。(C16H23BrN4O9S)C,H,N。
メタンスルホン酸2−((2−クロロエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc7)。上記のようなMe2CO中の17(2.4g,5.1mmol)の酸塩化物の3−アミノ−1,2−プロパンジオールとの0℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAcによる溶離により、IIc7を得た(240mg,10%):mp(EtOAc)100~105℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.74-3.50(m,10H),3.15(s,3H、CH3SO3),3.04(m,1H);13C NMR δ 161.48,146.38,140.55,137.73,129.28,127.51,122.88,69.89,66.83,63.57,52.95,50.17,42.55,41.43,36.58。元素分析。C15H21ClN4O10Sについての計算値:C,37.2;H,4.4;N,11.6;Cl,7.2。実測値:C,38.0;H,4.5;N,11.1;Cl,7.2%。
EtOAc/MeOH(50:1)によるさらなる溶離により、メタンスルホン酸2−(3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(18e)を得た(480mg,51%):mp(MeOH/EtOAc)60~63℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.78(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H),3.52-3.30(m,5H),3.15(s,3H,2×CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.43,146.49,141.01,138.07,129.15,127.47,123.36,69.89,66.73,63.67,50.44,42.55,36.56。元素分析。C16H24N4O13S2についての計算値:C,35.3;H,4.5;N,10.3。実測値:C,35.8;H,4.5;N,10.5%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc8)。上記のようなEtOAc(200mL)中の18e(0.92g,1.7mmol)のLiBr(170mg,1.95mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(50:1)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4−ジニトロベンズアミド(19e)を黄色油状物として得た(155mg,18%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.76(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.5Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-6),4.72(d,J=5.1Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),3.70-3.50(m,11H),3.04(m,1H)。HRMS C14H19 79Br2N4O7のために要求される計算値m/z(M+1)+:512.9621。実測値;512.9603。
さらなる溶離によって、IIc8を得た(278mg,31%):mp(EtOAc)108~110℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.70-3.50(m,10H),3.15(s,3H,CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.47,146.16,140.52,137.77,129.28,127.53,122.88,69.89,66.84,63.57,52.94,50.05,42.55,36.58,29.94。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.3;H,4.1;N,10.4;Br,15.4%。並びに、出発物質(200mg,22%)
メタンスルホン酸2−[(2−クロロエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc9)。上記のようなMe2CO中の17(1.3g)からの酸塩化物の3−(4−モルホリニル)プロピルアミン(1.0mL)との0℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(9:1から4:1へ)による溶離によって、IIc9を得た(0.37g,25%):mp(EtOAc/石油エーテル)113~116℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,2H),3.73(t,J=6.3Hz,2H),3.66(t,J=5.2Hz,2H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.56(m,4H),3.17(m,5H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.07,146.44,140.44,137.62,129.23,127.60,122.92,66.81,66.12,55.40,53.19,52.85,50.10,41.45,37.30,36.56,25.12。HRMS C19H29 35ClN5O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+:538.13745。実測値:538.13869。
後の溶離によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(18f)を黄色固体として得た(0.93g,56%)。mp(EtOAc/石油エーテル)90~95℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,4H),3.64(t,J=5.2Hz,4H),3.55(t,J=4.6Hz,4H),3.15(m,8H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.55,140.90,137.97,129.10,127.56,123.43,66.72,66.12,55.39,53.19,50.37,37.29,36.55,25.13。HRMS C20H32N5O12S2のために要求される計算値m/z(M+1)+ 598.14889。実測値:598.14894。
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc10)。LiBr(107mg,1.3mmol)を一回で、EtOAc(50mL)中の18f(0.53g,0.89mmol)の温溶液に加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱し、次いで、揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/MeOH(10:1から5:1に)による溶離によって、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−2,6−ジニトロベンズアミド(19f)を泡状物として得た(109mg,22%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.4Hz,1H,H-6),3.68(m,4H),3.57(m,8H),3.17(m,2H),2.34(m,6H),1.61(m,2H).HRMS:C15H11 79Br2N4O5は、m/z 438.9253を必要とする。実測値:438.9228。
EtOAcによるさらなる溶離により、メタンスルホン酸2−(3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(18e)を得た(1.1g,41%):mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.26(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.43(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,6H,2×CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.52,140.95,138.00,129.12,127.54,123.42,66.72,58.22,50.39,36.55,36.37,31.57。元素分析。C16H24N4O12S2についての計算値:C,36.4;H,4.6;N,10.6。実測値:C,36.6;H,4.5;N,10.6%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc5)。上記のEtOAc(200mL)中の18c(716mg,1.36mmol)のLiBr(175mg,2.0mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19c)を泡状物として得た(289mg,42%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.62(d,J=9.4Hz,1H,H-4),4.47(m,1H,CHOH),3.68(m,4H),3.57(m,4H),3.43(m,2H),3.20(m,2H),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.20,146.90,140.20,137.53,129.36,127.69,122.56,58.29,52.64,36.42,31.61,30.13。HRMS C14H19 79Br2N4O6のために要求される計算値m/z(M+1)+:496.9671。実測値:496.9667。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc5を得た(270mg,39%):mp115~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.66(m,4H,2×CH2N),3.59(m,2H),3.44(m,2H),3.22(m,2H),3.15(s,3H,CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.08,146.19,140.47,137.69,129.24,127.59,122.91,66.83,58.22,52.87,50.00,36.57,36.37,31.58,29.95。元素分析。C15H21BrN4O9Sについての計算値:C,35.2;H,4.1;N,10.9;Br,15.4。実測値:C,35.4;H,3.9;N,11.0;Br,16.3%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc6)。EtOAc(100mL)中のメタンスルホン酸3−(3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}{3−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル}−2,4−ジニトロアニリノ)−1−メチルプロピル(18d)(500mg,0.92mmol)のLiBr(110mg,1.4mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19d)を泡状物として得た(100mg,21%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=9.4Hz,1H),4.38(m,1H),3.69(m,4H),3.57(m,4H),3.40(m,2H),3.14(m,2H),1.47(m,4H);13C NMR δ 161.0,145.8,140.2,137.6,129.3,127.6,122.6,60.2,52.6,30.0,29.6,24.8.HRMS(FAB) C15H20 79Br2N4O6についての計算値[M+H+] m/z 510.9828。実測値;510.9819。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc6を得た(117mg,30%):mp114~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.65(d,J=9.4Hz,1H),4.37(m,1H),4.27(m,2H),3.65(m,4H),3.57(m,2H),3.35(m,2H),3.16(m,2H),3.15(s,3H),1.47(m,4H);13C NMR δ 160.0,146.1,140.6,137.8,129.2,127.5,122.9,66.8,60.2,52.9,50.0,36.6,29.9,29.6,24.9。元素分析。(C16H23BrN4O9S)C,H,N。
メタンスルホン酸2−((2−クロロエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc7)。上記のようなMe2CO中の17(2.4g,5.1mmol)の酸塩化物の3−アミノ−1,2−プロパンジオールとの0℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAcによる溶離により、IIc7を得た(240mg,10%):mp(EtOAc)100~105℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.74-3.50(m,10H),3.15(s,3H、CH3SO3),3.04(m,1H);13C NMR δ 161.48,146.38,140.55,137.73,129.28,127.51,122.88,69.89,66.83,63.57,52.95,50.17,42.55,41.43,36.58。元素分析。C15H21ClN4O10Sについての計算値:C,37.2;H,4.4;N,11.6;Cl,7.2。実測値:C,38.0;H,4.5;N,11.1;Cl,7.2%。
EtOAc/MeOH(50:1)によるさらなる溶離により、メタンスルホン酸2−(3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(18e)を得た(480mg,51%):mp(MeOH/EtOAc)60~63℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.78(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H),3.52-3.30(m,5H),3.15(s,3H,2×CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.43,146.49,141.01,138.07,129.15,127.47,123.36,69.89,66.73,63.67,50.44,42.55,36.56。元素分析。C16H24N4O13S2についての計算値:C,35.3;H,4.5;N,10.3。実測値:C,35.8;H,4.5;N,10.5%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc8)。上記のようなEtOAc(200mL)中の18e(0.92g,1.7mmol)のLiBr(170mg,1.95mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(50:1)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4−ジニトロベンズアミド(19e)を黄色油状物として得た(155mg,18%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.76(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.5Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-6),4.72(d,J=5.1Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),3.70-3.50(m,11H),3.04(m,1H)。HRMS C14H19 79Br2N4O7のために要求される計算値m/z(M+1)+:512.9621。実測値;512.9603。
さらなる溶離によって、IIc8を得た(278mg,31%):mp(EtOAc)108~110℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.70-3.50(m,10H),3.15(s,3H,CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.47,146.16,140.52,137.77,129.28,127.53,122.88,69.89,66.84,63.57,52.94,50.05,42.55,36.58,29.94。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.3;H,4.1;N,10.4;Br,15.4%。並びに、出発物質(200mg,22%)
メタンスルホン酸2−[(2−クロロエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc9)。上記のようなMe2CO中の17(1.3g)からの酸塩化物の3−(4−モルホリニル)プロピルアミン(1.0mL)との0℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(9:1から4:1へ)による溶離によって、IIc9を得た(0.37g,25%):mp(EtOAc/石油エーテル)113~116℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,2H),3.73(t,J=6.3Hz,2H),3.66(t,J=5.2Hz,2H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.56(m,4H),3.17(m,5H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.07,146.44,140.44,137.62,129.23,127.60,122.92,66.81,66.12,55.40,53.19,52.85,50.10,41.45,37.30,36.56,25.12。HRMS C19H29 35ClN5O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+:538.13745。実測値:538.13869。
後の溶離によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(18f)を黄色固体として得た(0.93g,56%)。mp(EtOAc/石油エーテル)90~95℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,4H),3.64(t,J=5.2Hz,4H),3.55(t,J=4.6Hz,4H),3.15(m,8H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.55,140.90,137.97,129.10,127.56,123.43,66.72,66.12,55.39,53.19,50.37,37.29,36.55,25.13。HRMS C20H32N5O12S2のために要求される計算値m/z(M+1)+ 598.14889。実測値:598.14894。
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc10)。LiBr(107mg,1.3mmol)を一回で、EtOAc(50mL)中の18f(0.53g,0.89mmol)の温溶液に加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱し、次いで、揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/MeOH(10:1から5:1に)による溶離によって、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−2,6−ジニトロベンズアミド(19f)を泡状物として得た(109mg,22%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.4Hz,1H,H-6),3.68(m,4H),3.57(m,8H),3.17(m,2H),2.34(m,6H),1.61(m,2H).HRMS:C15H11 79Br2N4O5は、m/z 438.9253を必要とする。実測値:438.9228。
後の溶離によって、IIc10を得た(293mg,57%):mp(EtOAc/石油エーテル)114~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.2Hz,2H),3.66(m,J=5.2Hz,4H),3.56(m,J=4.6Hz,6H),3.17(m,5H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.07,146.22,140.39,137.65,129.21,127.62,122.92,66.83,66.07,55.37,53.15,52.83,49.99,37.28,36.57,29.97,25.07。HRMS C19H29 79BrN5O9Sのために必要なm/z(M+1)+ :582.08694。実測値:582.08639。
後の溶離によって、出発物質18fを得た(124mg,23%)。
後の溶離によって、出発物質18fを得た(124mg,23%)。
表2のための脚注
aヒト卵巣:野生型(NR−)はSKOV3であり、トランスフェクション型(NR+)はSC3.2である。
aヒト卵巣:野生型(NR−)はSKOV3であり、トランスフェクション型(NR+)はSC3.2である。
bヒト結腸:野生型(NR−)はWIDRであり、トランスフェクション型(NR+)はWC14.10である。
cチャイニーズハムスター繊維芽細胞:野生型(NR−)はT−78−1であり、トランスフェクション型(NR+)はT79−A3である。
dIC50:評価期間の終了時にコントロールの50%に細胞数を減少させるために必要な薬物濃度(マイクロモラー)。
表3のための脚注。aヒト肺癌種系
b野生型
c比=IC50(有酸素)/IC50(無酸素)
dヒトシトクロムP450リダクターゼ(P450R)でトランスフェクションされたA549
本発明のニトロアニリン誘導体の実施例は、細胞毒性剤として活性であり、低酸素圧の下で大腸菌NTRによっておよび/または内因性のリダクターゼ酵素によって還元されて活性化される付加的な能力を有する化合物を含むことが表2および3のデータから明らかである。
b野生型
c比=IC50(有酸素)/IC50(無酸素)
dヒトシトクロムP450リダクターゼ(P450R)でトランスフェクションされたA549
本発明のニトロアニリン誘導体の実施例は、細胞毒性剤として活性であり、低酸素圧の下で大腸菌NTRによっておよび/または内因性のリダクターゼ酵素によって還元されて活性化される付加的な能力を有する化合物を含むことが表2および3のデータから明らかである。
ここで、前述の記載参照は、試薬またはそれらの等価体として公知である完全体に対してなされ、それらの等価体は本明細書においてあたかも個別的に記載されているかのように援用される。
本発明は、一定の実施形態および実施例を参照して記載されてきたが、さらなる改良および変形が、本発明の範囲を逸脱することなく、提供された実施の形態および実施例に対してなされ得ることが理解されるべきである。
Claims (21)
- 一般式(I)によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩。
YはOR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの1つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立してHまたは1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立してハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのN−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ただし、
A≠Bであり、
- 5−[(2−ブロモエチル)(2−クロロエチル)アミノ]−2,4−ジニトロベンズアミド、
メタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−ヨードエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)5−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ヨードエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−2−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
3−{[2−((2−クロロエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル、
3−{[2−((2−ブロモエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル、
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−クロロエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−クロロエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−[(2−クロロエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチルおよび
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル
から選択される、請求項1または2に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。 - メタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)5−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−2−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
3−{[2−((2−ブロモエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル、
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチルおよび
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル
から選択される、請求項4に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。 - 一般式(I)によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法であって、
YはOR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの1つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立してHまたは1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立してハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのN−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ただし、A≠Bである)
- 極性溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリエチルアミン、アセトンおよびこれれの混合物から選択される、請求項6〜8のいずれか1つに記載の方法。
- アルカリ金属ハライドがLiCl、LiBr、NaIおよびNaBrの1以上から選択される、請求項6〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 請求項6〜10のいずれか1つに記載された方法のうちの任意の1つによって得られる化学式(I)の化合物。
- 請求項1〜5の任意の1つにおいて定義された化学式Iの化合物を治療上有効量で検体の腫瘍細胞に少なくとも1つのニトロリダクターゼ酵素と連携したGDEPT(gene−dependent enzyme−prodrug therapy:遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法)に適したプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素としての使用のために投与する工程を包含する、方法。
- ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のnfsB遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる、請求項12に記載の方法。
- 請求項1において定義された化学式Iの化合物を検体の腫瘍細胞をターゲットにするための治療上有効量で、ニトロリダクターゼ酵素の少なくとも1つと連携したGDEPT(gene−dependent enzyme−prodrug therapy:遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法)に適したプロドラッグとして、抗癌剤としての使用のために投与する工程を包含する方法。
- ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のnfsB遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる、請求項14に記載の方法。
- 少なくとも1つのニトロリダクターゼ酵素を利用する細胞切除療法の方法であって、
請求項1において記載された化学式Iの化合物を検体組織の腫瘍細胞を切除するために「治療上有効量」で投与する工程を包含し、該組織は、少なくとも1つのニトロリダクターゼ酵素を発現する、方法。 - ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のnfsB遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる、請求項16に記載の方法。
- 細胞切除療法は実質的に最小の傍観者効果を提供する、請求項16または17に記載の方法。
- 請求項1において定義された化学式Iの化合物の治療上有効量と、医薬的に許容された賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定化剤とを含む医薬組成物。
- 必要とする検体の癌細胞をターゲットにするGDEPTでの使用のために請求項1において定義された化学式Iの化合物の有効量の薬剤の製造における使用。
- 必要とする検体の癌細胞をターゲットにする細胞切除療法での使用のために請求項1において定義された化学式Iの化合物の有効量の薬剤の製造における使用。
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