JP2018016644A - 化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体 - Google Patents
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Abstract
【課題】化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体を提供すること。
【解決手段】β置換γアミノ酸、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体、および(バイオ)アイソスター、ならびに化学療法剤としてのそれらの使用を開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターは、血液脳関門を通過することができる選択的LAT1/4F2hc基質であり、LAT1/4F2hc輸送体を発現する腫瘍において迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターを合成する方法、ならびに腫瘍を処置するためにその化合物を使用する方法も開示する。
【選択図】なし
【解決手段】β置換γアミノ酸、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体、および(バイオ)アイソスター、ならびに化学療法剤としてのそれらの使用を開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターは、血液脳関門を通過することができる選択的LAT1/4F2hc基質であり、LAT1/4F2hc輸送体を発現する腫瘍において迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターを合成する方法、ならびに腫瘍を処置するためにその化合物を使用する方法も開示する。
【選択図】なし
Description
本出願は、2014年2月3日に出願された米国仮出願第61/935,235号の利益を米国特許法§119(e)の下で主張し、この出願はその全体が参照として援用される。
分野
β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスター、および治療剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターは、血液脳関門を通過することが可能な、LAT1/4F2hcのための選択的基質であり、LAT1/4F2hc輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターを含む医薬組成物、ならびにその使用も開示する。
β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスター、および治療剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターは、血液脳関門を通過することが可能な、LAT1/4F2hcのための選択的基質であり、LAT1/4F2hc輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターを含む医薬組成物、ならびにその使用も開示する。
背景
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、3人に1人がその一生の間にがんを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、3人に1人がその一生の間にがんを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
外科手術は、最も古い効果的な形態の腫瘍治療であり、腫瘍の種類および性質に応じてしばしば完全治癒をもたらすこともある。しかし、多くの腫瘍は、外科手術が不可能かまたは非現実的になる位置および/または数で生じる。また外科的減量でも、特に正常組織の最大限の保護が望まれる脳内に位置する腫瘍の場合、すべての異常細胞が除去されるという保証はない。残留する異常細胞は、腫瘍の再成長および/または転移のリスクの増大をもたらす。
放射線療法は、しばしば、外科手術を補助するものとして使用される。外部線源と埋め込み線源の両方からの様々な種類の放射線が使用されており、一部で成功を収めている。β粒子やγ線等の低い線エネルギー付与(LET)線源は、腫瘍細胞の有意な減少をもたらすために長期間にわたる繰り返し処置を必要とする。中性子、プロトンまたはα粒子等の高いLET線源は、それらの生物学的効果を増進させるための酸素を必要としない。外部照射療法は数十年にわたって利用されているが、正常組織に対する著しい放射線障害が生じ、患者が広範な放射線誘発性壊死で死亡することもしばしばある(Laramoreら、Cancer、1978年、42巻(1号)、96〜103頁)。
化学療法は、がんを治癒させる、または和らげるという試みで使用される。低分子化学療法薬は、急速に分裂する細胞を標的とし、DNA複製、細胞骨格再構成および/または細胞成長を促進するシグナル伝達経路を妨げることによって、細胞増殖を停止させる。細胞分裂の破壊は、悪性細胞の成長を遅延させ、アポトーシスの引き金を引くことによって腫瘍細胞を死滅させることもできる。ビス(2−クロロエチル)アミン誘導体等のアルキル化剤は、DNAまたはタンパク質の中の求核性ヘテロ原子との共有結合性相互作用によって作用する。これらの二官能性作用物質は、鎖内もしくは鎖間の仕方で二重らせん中のDNA鎖を架橋することができるか、またはDNA、タンパク質もしくは他の不可欠な高分子の間で架橋することができると考えられている。架橋は、DNA複製および転写に対する阻害効果、それに続く細胞死をもたらす。これらの薬物は、免疫系や消化管内で見ら
れるもの等の急速に増殖する細胞の正常集団も無差別に死滅させるので、耐量を限定する副作用がよく起こる。
れるもの等の急速に増殖する細胞の正常集団も無差別に死滅させるので、耐量を限定する副作用がよく起こる。
大部分の化学療法レジメンの厳しい副作用および究極的失敗は、腫瘍細胞を特異的に標的とする薬物を含む代替案の研究に刺激を与えてきた。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なり、この現象は、ワールブルク効果として公知である(Ganapathyら、Pharmacol Ther、2009年、121巻(1号)、29〜40頁;およびVander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、1029〜
1033頁)。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影(PET)および[18F]−フルオロデオキシグルコース(FDG)を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。FDGは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をATP産生のための酸化燃料源として利用する(Baggettoおよび Biochimie、1992年、74巻(11
号)、959〜974頁;MazurekおよびEigenbrodt、2003年、Anticancer Res、2003年、23巻(2A号)、1149〜1154頁;ならびにDeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、2007年、104巻(49号)、19345〜19350頁)。したがって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方制御して、宿主組織のそれより効率的な栄養素の抜き取りを可能にする。
1033頁)。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影(PET)および[18F]−フルオロデオキシグルコース(FDG)を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。FDGは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をATP産生のための酸化燃料源として利用する(Baggettoおよび Biochimie、1992年、74巻(11
号)、959〜974頁;MazurekおよびEigenbrodt、2003年、Anticancer Res、2003年、23巻(2A号)、1149〜1154頁;ならびにDeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、2007年、104巻(49号)、19345〜19350頁)。したがって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方制御して、宿主組織のそれより効率的な栄養素の抜き取りを可能にする。
哺乳動物細胞中の原形質膜を横断するアミノ酸輸送は、ナトリウム依存性系A、ASCおよびNならびにナトリウム非依存性系L等の異なる輸送「系」によって媒介される(Christensen、Phys Rev、1990年、70巻、43〜77頁)。系Lは、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸(BCH)とのその高親和性相互作用を特徴とする、遍在性の原形質膜アミノ酸輸送系である。系L活性は、現在、4つのナトリウム非依存性輸送体(LAT1〜4)に帰せられている。しかし、大部分のがんは、1つのメンバーである大きなアミノ酸輸送体1(LAT1/4F2hc)だけを過剰発現する。この輸送体は、該輸送体を構成する軽鎖(LAT1)および原形質膜への該軽鎖の適切な標的化に必要な重鎖4F2hc(CD98または腫瘍アンチジーンTA1としても公知である)からなるヘテロダイマーである。LAT1/4F2hcの発現および活性は、細胞増殖およびがん成長と相関し、LAT1/4F2hcの上方制御が、例えば脳がん、結腸がん、肺がん、肝臓がん、膵臓がんおよび皮膚がんにおいて観察されている(Jagerら、J Nucl Med, 1998年, 39巻(10号), 1736-1743頁; Ohkameら、J Surg Oncol, 2001年,78巻(4号), 265-267頁; Tamaiら、Cancer Detect Prev, 2001年, 25巻(5号), 439-445頁; Kimら、Anticancer Res, 2004年, 24巻(3a号),1671-1675頁; Kobayashiら、Neurosurgery, 2008年, 62巻(2号), 493-503頁; Imaiら、Histopathology, 2009年, 54巻(7号), 804-813頁;およびKairaら、2009年, Lung Cancer, 66巻(1号), 120-126頁)。さらに、L
AT1/4F2hcの発現は、星細胞系脳腫瘍、肺がんおよび前立腺がんを有する患者における予後不良を予測するための独立因子として使用されている(Nawashiroら、Int J Canc, 2006年, 119巻(3号), 484-492頁; Kairaら、Lung Cancer, 2009年, 66巻(1号), 120-126頁; Kairaら、Cancer Sci, 2008年, 99巻(12号), 2380-2386頁;およ
びSakataら、Pathol Int, 2009年, 59巻(1号), 7-18頁)。BCH等の代謝不可能なアミノ酸でのLAT1/4F2hc媒介輸送の阻害は、in vitroでのがん細胞において、成長を低下させ、アポトーシスを誘導することができる(Kimら、Biol Pharm Bul
l, 2008年, 31巻(6号), 1096-1100頁; ShennanおよびThomson, Oncol Rep, 2008
年, 20巻(4号), 885-889頁;ならびにKajiら、Int J Gynecol Cancer, 2010年, 20巻(3号), 329-336頁)。臨床研究により、L−[3−18F]−α−メチルチロシン([18F]−FAMT)PETの特異度および陽性予測値は、[18F]−FDG PETより優れていることが示されている。腫瘍における[18F]−FAMTの取込みは、LAT1発現と密接に相関している(Haaseら、J Nucl Med, 2007年, 48巻(12号), 2063-2071頁; Kairaら、Clin Cancer Res, 2007年, 13巻(21号), 6369-6378頁;およびUrakamiら、Nucl Med Biol, 2009年, 36巻(3号), 295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁)。メルファラン(別名L−フェニルアラニンマスタードまたはL−PAMとして公知である、Alkeran(登録商標))の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる(ワールブルク効果)(Vander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、10
29〜1033頁)ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込みで、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Visticaらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての2つ
の独立した輸送系を同定した。系Lと推測される1つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸(BCH)での阻害に対するその感受性を特徴とする(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。第2の輸送系は、
ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、BCHと系A特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸(AIB)の両方に対して感受性がない(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。L
AT1は、もとの組織(tissue of origin)に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メルファランは、フェニルアラニンおよびロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、LAT1に対して不十分な基質である(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁;およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、2008年、31巻
(11号)、2126〜2130頁)。LAT1/4F2hc系に対してより高い選択性を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大する。
AT1/4F2hcの発現は、星細胞系脳腫瘍、肺がんおよび前立腺がんを有する患者における予後不良を予測するための独立因子として使用されている(Nawashiroら、Int J Canc, 2006年, 119巻(3号), 484-492頁; Kairaら、Lung Cancer, 2009年, 66巻(1号), 120-126頁; Kairaら、Cancer Sci, 2008年, 99巻(12号), 2380-2386頁;およ
びSakataら、Pathol Int, 2009年, 59巻(1号), 7-18頁)。BCH等の代謝不可能なアミノ酸でのLAT1/4F2hc媒介輸送の阻害は、in vitroでのがん細胞において、成長を低下させ、アポトーシスを誘導することができる(Kimら、Biol Pharm Bul
l, 2008年, 31巻(6号), 1096-1100頁; ShennanおよびThomson, Oncol Rep, 2008
年, 20巻(4号), 885-889頁;ならびにKajiら、Int J Gynecol Cancer, 2010年, 20巻(3号), 329-336頁)。臨床研究により、L−[3−18F]−α−メチルチロシン([18F]−FAMT)PETの特異度および陽性予測値は、[18F]−FDG PETより優れていることが示されている。腫瘍における[18F]−FAMTの取込みは、LAT1発現と密接に相関している(Haaseら、J Nucl Med, 2007年, 48巻(12号), 2063-2071頁; Kairaら、Clin Cancer Res, 2007年, 13巻(21号), 6369-6378頁;およびUrakamiら、Nucl Med Biol, 2009年, 36巻(3号), 295-303頁)。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁)。メルファラン(別名L−フェニルアラニンマスタードまたはL−PAMとして公知である、Alkeran(登録商標))の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる(ワールブルク効果)(Vander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、10
29〜1033頁)ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込みで、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Visticaらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての2つ
の独立した輸送系を同定した。系Lと推測される1つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸(BCH)での阻害に対するその感受性を特徴とする(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。第2の輸送系は、
ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、BCHと系A特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸(AIB)の両方に対して感受性がない(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。L
AT1は、もとの組織(tissue of origin)に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メルファランは、フェニルアラニンおよびロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、LAT1に対して不十分な基質である(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁;およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、2008年、31巻
(11号)、2126〜2130頁)。LAT1/4F2hc系に対してより高い選択性を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大する。
Laramoreら、Cancer、1978年、42巻(1号)、96〜103頁
Ganapathyら、Pharmacol Ther、2009年、121巻(1号)、29〜40頁
Vander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、1029〜1033頁
Baggettoおよび Biochimie、1992年、74巻(11号)、959〜974頁
MazurekおよびEigenbrodt、Anticancer Res、2003年、23巻(2A号)、1149〜1154頁
DeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、2007年、104巻(49号)、19345〜19350頁
Christensen、Phys Rev、1990年、70巻、43〜77頁
Jagerら、J Nucl Med、1998年、39巻(10号)、1736〜1743頁
Ohkameら、J Surg Oncol、2001年,78巻(4号)、265〜267頁
Tamaiら、Cancer Detect Prev、2001年、25巻(5号)、439〜445頁
Kimら、Anticancer Res、2004年、24巻(3a号),1671〜1675頁
Kobayashiら、Neurosurgery、2008年、62巻(2号)、493〜503頁
Imaiら、Histopathology、2009年、54巻(7号)、804〜813頁
Kairaら、Lung Cancer、2009年、66巻(1号)、120〜126頁
Nawashiroら、Int J Canc、2006年、119巻(3号)、484〜492頁
Kairaら、Cancer Sci、2008年、99巻(12号)、2380〜2386頁
Sakataら、Pathol Int、2009年、59巻(1号)、7〜18頁
Kimら、Biol Pharm Bull、2008年、31巻(6号)、1096〜1100頁
ShennanおよびThomson、Oncol Rep、2008年、20巻(4号)、885〜889頁
Kajiら、Int J Gynecol Cancer、2010年、20巻(3号)、329〜336頁
Haaseら、J Nucl Med、2007年、48巻(12号)、2063〜2071頁
Kairaら、Clin Cancer Res、2007年、13巻(21号)、6369〜6378頁
Urakamiら、Nucl Med Biol、2009年、36巻(3号)、295〜303頁
Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁
Vander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、1029〜1033頁
Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁
Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁
Hosoyaら、Biol Pharm Bull、2008年、31巻(11号)、2126〜2130頁
腫瘍細胞中への薬物取込みを増大させるための能動的な輸送戦略に対する潜在性は公知であり、一般に受け入れられているが、化学療法剤および腫瘍造影剤は、一般に、腫瘍細胞において過剰発現することが公知である輸送体については最適化されていない。治療剤を腫瘍に送達するためにLAT1/2Fhc選択性化合物を使用することの一般的概念は十分に理解されいるが、既存の技術は、LAT1/4F2hc選択性化合物を活用する組成物をいかに調製するかということに関するガイダンスを与えていない。したがって、LAT1/4F2hcに対してより選択的である新規な治療剤に対する必要性がある。
L−ドパ、3−O−メチルドパ、ドロキシドパ、カルビドパ、3,3’,5’−トリヨードチロニン、チロキシン、ガバペンチンおよびメルファランを含む、LAT1/4F2hc輸送体の基質であるいくつかのアミノ酸関連薬物が公知である(Uchinoら、Mol Pharm 2002年, 61巻(4号), 729-737頁;およびdel Amoら, Eur J Pharm Sci, 2008年, 35巻(3号), 161-174)。
隣接する非悪性組織からの悪性がん組織の区別は、悪性細胞における代謝的、遺伝子的および/または微細構造的変化に応答して生じる生化学的フラックスの変化を利用することによって遂行され得る。本開示によって提供される化合物は、悪性腫瘍を含むLAT1/4F2hc輸送体を発現する組織の化学療法を実質的に改善する。本開示によって提供されるβ置換γアミノ酸誘導体、β置換γアミノ酸類似体およびβ置換γアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターは、LAT1/4F2hc輸送体を発現する標的組織または細胞に対してより高い取込み選択性を、非標的組織または細胞に対しては低い非特異的取込みを与える。
本開示によって提供される実施形態は、新規なβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体、ならびに例えば化学療法剤としてのそのような誘導体の使用方法を提供する。特定の実施形態は、さらに、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体を合成する方法、ならびにそのような誘導体を含む医薬組成物に関する。本開示によって提供されるβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体はLAT1/4F2hcに対して選択性を示し、したがって、in vivoで被験体に投与された場合、がん性細胞中で蓄積する。本開示の化合物によってもたらされる利点は、LAT1/4F2hc基質の特性、すなわち、血液脳関門(BBB)透過性、迅速な取込みおよび腫瘍中での長期の保持を反映しており、さらに、改善された治療指数および安全性を有する化学療法剤として機能を果たす。
第1の態様では、式(1):
{式中、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ(deuterio)、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C
1〜6
ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
{式中、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ(deuterio)、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C
1〜6
ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
第2の態様では、スペーシング部分、例えばアリール環およびリンカーLを介して、本開示によって提供されるLAT1認識エレメントとしてのγアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターと結合した場合、細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬の化学療法的部分を含む化学療法的部分が提供される。γアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物はLAT1/4F2hc輸送体のための選択的な基質である。
第3の態様では、ナイトロジェンマスタード−N(−CR2−CR2−X)2、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(Michael acceptor)(−CR=CR−EWG−)
、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2、および例えば131−ヨウ素(131[I]−)または211−アスタチン(211[At]−)等の放射性核種から選択される化学療法的部分が提供される。
、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2、および例えば131−ヨウ素(131[I]−)または211−アスタチン(211[At]−)等の放射性核種から選択される化学療法的部分が提供される。
第4の態様では、式(2):
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキル(fluoroalklyl)スルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の化学療法的部分が提供される。
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキル(fluoroalklyl)スルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の化学療法的部分が提供される。
第5の態様では、式(1)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物が提供される。
第6の態様では、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の該化合物を該患者に投与するステップを含む、方法が提供される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(1):
{式中、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜
6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
各置換基が、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1、R2およびR3の1つが、化学療法的部分を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化学療法的部分が、ナイトロジェンマスタード(−N(−CR2−CR2−X)2)、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2および放射性核種から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化学療法的部分が式(2)
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の部分である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化学療法的部分が、式(2a)の構造:
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)2(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)およびメチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)および自由電子対(:)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
を有する部分である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
前記化学療法的部分が、−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−
mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm− CH2−nDn−R9)2から選択され、
mおよびnが0、1および2から独立に選択され;
各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化学療法的部分が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R6が、カルボン酸(−COOH)、ヒドロキサム酸(−CONR12OH)、ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)およびホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12))、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オ−ル(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および任意の環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび任意の共鳴形態から選択され;R12が、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記酸性複素環および環状互変異性体が、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、ス
ルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾール、およびスルホンイミドアミドから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態が、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび2,6−ジフルオロフェノールから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目12)
R6が、−COOH、−S(O)OH、−SO2OH、−P(O)(OH)R12、−P(O)(OH)(OR12)、−SO2NHR12、−NHSO2R12、−SO2NHCOR12、−CONHSO2R12、−SO2NHCONHR12、−CONHCN、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され;R12が、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CF3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCF3、−NHSO2CF3および1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R6が、−COOH、−S(O)OHおよび−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R6が−COOHである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
各R7が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜5シクロアルキル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目17)
各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目18)
各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目19)
各R7が、水素およびジュウテリオから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
各R7が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。(項目23)
R8が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R8がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R8が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜5員の複素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目27)
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目28)
Lが(−X−)aであり、
aが0、1、2、3および4から選択され;
Xが、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)、−C(R16)2−およびアミノ(−NR17−)から選択され、R16が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、プロパン−1,1−ジイル(−CH(CH2−CH3)−)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、酸素(−O−)、スルホニル(−SO2−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目31)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3または−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−または−CHOH−CH2−)、フルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHF−または−CHF−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−または−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−
NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルフィニル(−CH2−SO−)、スルフィニルメチレン(−SO−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、スルホニルメチレン(−SO2−CH2−)、メチレンカルボニル(−CH2−CO−)、およびカルボニルメチレン(−CO−CH2−)から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目32)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3−)または(−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−)または(−CHOH−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−)または(−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2−)、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、およびスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目33)
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目35)
R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR
10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目37)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH
2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、R9のそれぞれが、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目39)
R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目40)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキ
ル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目41)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R1およびR5の他方が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目43)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目44)
R2、R3およびR5のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目46)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目47)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目48)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10が水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目49)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4
フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
他のR2、R3およびR4のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目50)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1
〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目52)
R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−
CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目53)
R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目54)
R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N
+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、アミノ(−NR17−)、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目55)
R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目56)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C
3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目57)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素またはC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、または−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR1
7−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目58)
絶対立体化学が(R,Ra)である、項目1に記載の化合物。
(項目59)
絶対立体化学が(R,Sa)である、項目1に記載の化合物。
(項目60)
絶対立体化学が(S,Ra)である、項目1に記載の化合物。
(項目61)
絶対立体化学が(S,Sa)である、項目1に記載の化合物。
(項目62)
前記式(1)の化合物が:
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル
]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目63)
ガバペンチンのVmaxの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、項目1に記載の化合物。
(項目64)
ガバペンチンのVmaxの少なくとも50%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、項目1に記載の化合物。
(項目65)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの50%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目66)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目67)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
(項目68)
注入可能な製剤である、項目67に記載の医薬組成物。
(項目69)
治療有効量の項目1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目70)
前記がんが、LAT1/4F2hc輸送体を発現する、項目69に記載の使用。
(項目71)
前記がんが、成人および小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人および小児急性骨髄性白血病(AML)、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌(非
黒色腫)、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍)、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺
腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんから選択される、項目69に記載の使用。
(項目72)
前記がんが、原発性の成人および小児脳およびCNSがん、神経膠腫(GBM)、星細胞腫、皮膚がん、黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、大細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、血液がん、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、肝臓がん、肝細胞癌(HCC)、食道および胃がんならびに上記のいずれかのものの全身性および中枢性転移から選択される、項目71に記載の使用。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(1):
{式中、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜
6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
各置換基が、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1、R2およびR3の1つが、化学療法的部分を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化学療法的部分が、ナイトロジェンマスタード(−N(−CR2−CR2−X)2)、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2および放射性核種から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化学療法的部分が式(2)
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の部分である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化学療法的部分が、式(2a)の構造:
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)2(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)およびメチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)および自由電子対(:)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
を有する部分である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
前記化学療法的部分が、−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−
mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm− CH2−nDn−R9)2から選択され、
mおよびnが0、1および2から独立に選択され;
各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化学療法的部分が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R6が、カルボン酸(−COOH)、ヒドロキサム酸(−CONR12OH)、ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)およびホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12))、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オ−ル(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および任意の環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび任意の共鳴形態から選択され;R12が、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記酸性複素環および環状互変異性体が、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、ス
ルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾール、およびスルホンイミドアミドから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態が、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび2,6−ジフルオロフェノールから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目12)
R6が、−COOH、−S(O)OH、−SO2OH、−P(O)(OH)R12、−P(O)(OH)(OR12)、−SO2NHR12、−NHSO2R12、−SO2NHCOR12、−CONHSO2R12、−SO2NHCONHR12、−CONHCN、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され;R12が、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CF3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCF3、−NHSO2CF3および1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R6が、−COOH、−S(O)OHおよび−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R6が−COOHである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
各R7が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜5シクロアルキル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目17)
各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目18)
各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目19)
各R7が、水素およびジュウテリオから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
各R7が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。(項目23)
R8が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R8がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R8が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜5員の複素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目27)
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目28)
Lが(−X−)aであり、
aが0、1、2、3および4から選択され;
Xが、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)、−C(R16)2−およびアミノ(−NR17−)から選択され、R16が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、プロパン−1,1−ジイル(−CH(CH2−CH3)−)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、酸素(−O−)、スルホニル(−SO2−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目31)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3または−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−または−CHOH−CH2−)、フルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHF−または−CHF−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−または−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−
NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルフィニル(−CH2−SO−)、スルフィニルメチレン(−SO−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、スルホニルメチレン(−SO2−CH2−)、メチレンカルボニル(−CH2−CO−)、およびカルボニルメチレン(−CO−CH2−)から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目32)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3−)または(−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−)または(−CHOH−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−)または(−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2−)、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、およびスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目33)
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目35)
R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR
10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目37)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH
2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、R9のそれぞれが、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目39)
R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目40)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキ
ル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目41)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R1およびR5の他方が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目43)
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目44)
R2、R3およびR5のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目46)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目47)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目48)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10が水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目49)
R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4
フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
他のR2、R3およびR4のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目50)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1
〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目52)
R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−
CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目53)
R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目54)
R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N
+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、アミノ(−NR17−)、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目55)
R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目56)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C
3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目57)
R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素またはC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、または−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR1
7−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目58)
絶対立体化学が(R,Ra)である、項目1に記載の化合物。
(項目59)
絶対立体化学が(R,Sa)である、項目1に記載の化合物。
(項目60)
絶対立体化学が(S,Ra)である、項目1に記載の化合物。
(項目61)
絶対立体化学が(S,Sa)である、項目1に記載の化合物。
(項目62)
前記式(1)の化合物が:
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル
]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目63)
ガバペンチンのVmaxの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、項目1に記載の化合物。
(項目64)
ガバペンチンのVmaxの少なくとも50%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、項目1に記載の化合物。
(項目65)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの50%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目66)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目67)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
(項目68)
注入可能な製剤である、項目67に記載の医薬組成物。
(項目69)
治療有効量の項目1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目70)
前記がんが、LAT1/4F2hc輸送体を発現する、項目69に記載の使用。
(項目71)
前記がんが、成人および小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人および小児急性骨髄性白血病(AML)、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌(非
黒色腫)、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍)、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺
腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんから選択される、項目69に記載の使用。
(項目72)
前記がんが、原発性の成人および小児脳およびCNSがん、神経膠腫(GBM)、星細胞腫、皮膚がん、黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、大細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、血液がん、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、肝臓がん、肝細胞癌(HCC)、食道および胃がんならびに上記のいずれかのものの全身性および中枢性転移から選択される、項目71に記載の使用。
詳細な説明
定義
2つの文字または記号の間ではないダッシュ(「−」)は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
定義
2つの文字または記号の間ではないダッシュ(「−」)は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一の炭素原子から1個の水素原子を取り外すことによって誘導される飽和または不飽和、分枝状または直鎖状、一価炭化水素ラジカルを指す。アルキル基の例には、メチル;エチル、例えばエタニル、エテニルおよびエチニル;プロピル、例えばプロパン−1−イル、プロパン−2−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等;ブチル、例えばブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等;等が含まれる。「アルキル」という用語は、具体的には、任意の度合またはレベルの飽和を有する基、すなわち、炭素−炭素単結合を排他的に有する基、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する基、1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する基、ならびに炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の組合せを有する基を含むものとする。特定のレベルの飽和を対象とする場合、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルという用語が使用される。特定の実施形態では、アルキル基は、C1〜6アルキル、C1〜5アルキル、C1〜4アルキル、C1〜3アルキルであり、特定の実施形態では、エチルまたはメチルである。
「アルキルチオ」とも称される「アルキルスルファニル」は、Rが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−SRを指す。アルキルスルファニル基の例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニルおよびシクロヘキシルスルファニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルファニル基はC1〜6アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではC1〜5アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではC1〜4アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではC1〜3アルキルスルファニルであり、特定の実施形態ではエチルスルファニル(エチルチオ)であり、特定の実施形態ではメチルスルファニル(メチルチオ)である。
「アルキルスルフィニル」は、Rが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−S(O)Rを指す。アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびシクロヘキシルスルフィニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルフィニル基はC1〜6アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではC1〜5アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではC1〜4アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではC1〜3アルキルスルフィニルであり、特定の実施形態ではエチルスルフィニルであり、特定の実施形態ではメチルスルフィニルである。
「アルキルスルホニル」は、Rが本明細書で定義される通りのアルキルまたはシクロアルキルであるラジカル−S(O)2Rを指す。アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルが含まれる。特定の実施形態では、アルキルスルホニル基はC1〜6アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではC1〜5アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではC1〜4アルキルスルホニルであり、特定の実施
形態ではC1〜3アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであり、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
形態ではC1〜3アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであり、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
「アルコキシ」は、Rが本明細書で定義される通りのアルキルであるラジカル−ORを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。特定の実施形態では、アルコキシ基はC1〜6アルコキシであり、特定の実施形態ではC1〜5アルコキシであり、特定の実施形態ではC1〜4アルコキシであり、特定の実施形態ではC1〜3アルコキシであり、特定の実施形態ではエトキシまたはメトキシである。
「アリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親芳香環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価芳香族炭化水素ラジカルを指す。アリールは、5および6員の炭素環式芳香環、例えばベンゼン;少なくとも1つの環が炭素環式環および芳香環である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン;ならびに少なくとも1つの環が炭素環式環および芳香環である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。アリールは、少なくとも1つの炭素環式芳香環、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環と縮合した少なくとも1つの炭素環式芳香環を有する多環系を包含する。例えば、アリールは、N、OおよびSから選択される1個または複数個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクロアルキル環と縮合したフェニル環を含む。環の1つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系について、ラジカル炭素原子は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。アリール基の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン(pleiadene)、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から
誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、C6〜10アリール、C6〜9アリール、C6〜8アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重なることもない。
誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、アリール基は、C6〜10アリール、C6〜9アリール、C6〜8アリールであり、特定の実施形態ではフェニルである。しかし、アリールは、本明細書で別個に定義されるヘテロアリールを決して包含せず、それと重なることもない。
「アリールアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の1個がアリール基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、2−フェニルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、2−ナフチルエテン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イル等が含まれる。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが使用される。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、C7〜16アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1〜6であり、アリール部分はC6〜10であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基は、C7〜16アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1〜6であり、アリール部分はC6〜10である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はC7〜9アリールアルキルであり、ここでアルキル部分はC1〜3アルキルであり、アリール部分はフェニルである。特定の実施形態では、アリールアルキル基は、C7〜16アリールアルキル、C7〜14アリールアルキル、C7〜12アリールアルキル、C7〜10アリールアルキル、C7〜8アリールアルキルであり、特定の実施形態では、ベンジルである。
バイオアイソスターは、アイソスターについての最も広い定義に適合する原子または分
子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づいている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリック的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、H結合形成能力、pKa(酸性度)、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性または化学的および代謝的安定性、ADME(吸収、分布、代謝および排泄)が含まれる。医薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)は、1つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために、適切なサロゲートまたは(バイオ)アイソスターで置き換えることができる。カルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)の適切なサロゲートまたは(バイオ)アイソスターの例には、ヒドロキサム酸(−CONR12OH);ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)、ホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12)、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)が含まれ、ここで、上記のいずれかにおけるR12は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリール、アシルシアナミド(−CONHCN);2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体(annular tautomer)
、例えば、例えばテトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾールまたはスルホンイミドアミド(sulfonimidamide);および酸性オキソ炭素環または環状ポ
リオン(cyclic polyone)およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−1,3−
ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド(squareamide)、混合スクアラメート(mixed squaramate)または2,6−ジフルオロフェノール等から選択される。
子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づいている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリック的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、H結合形成能力、pKa(酸性度)、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性または化学的および代謝的安定性、ADME(吸収、分布、代謝および排泄)が含まれる。医薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)は、1つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために、適切なサロゲートまたは(バイオ)アイソスターで置き換えることができる。カルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)の適切なサロゲートまたは(バイオ)アイソスターの例には、ヒドロキサム酸(−CONR12OH);ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)、ホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12)、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)が含まれ、ここで、上記のいずれかにおけるR12は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリール、アシルシアナミド(−CONHCN);2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体(annular tautomer)
、例えば、例えばテトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾールまたはスルホンイミドアミド(sulfonimidamide);および酸性オキソ炭素環または環状ポ
リオン(cyclic polyone)およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−1,3−
ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド(squareamide)、混合スクアラメート(mixed squaramate)または2,6−ジフルオロフェノール等から選択される。
本明細書で開示する式(1)の「化合物」には、これらの式のうちの任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および/または化学名によって識別することができる。化合物は、ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft、Cambridge、MA)命名プログラムを使用して命名される。化学構造と
化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。本明細書に記載する化合物は1つまたは複数の立体中心および/または二重結合を含むことができ、したがって、二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。したがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な)ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。本明細書に記載する化合物は1つまたは複数の立体中心および/または二重結合を含むことができ、したがって、二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。したがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な)ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
式(1)の化合物は、式(1)の化合物の光学異性体、そのラセミ化合物およびそれらの他の混合物を含む。そのような実施形態では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラル固定相を備えたキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを使用したクロマトグラフィー等の慣用的な方法により遂行することができる。さらに、式(1)の化合物は、単一の幾何異性体またはその混合物のいずれかとして、二重結合を有する化合物の(Z)−形態および(E)−形態(またはcis−形態およびtrans−形態)を含む。
式(1)の化合物は、エノール型、ケト型およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在することもできる。したがって、本明細書で描かれる化学構造は、例示化合物の可能なすべての互変異性形態を包含する。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することができる。特定の化合物は、多結晶、共結晶または非晶質形態で存在することができる。式(1)の化合物は、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかのものの遊離酸形態の薬学的に許容される溶媒和物ならびに上記のいずれかのものの結晶形態を含む。
式(1)の化合物は、本明細書で、β置換γアミノ酸誘導体および/またはβ置換γアミノ酸類似体、または(バイオ)アイソスターとも称する。
「化学療法的部分」は、本明細書で開示するもののいずれかを含む、がんを処置するのに効果的な部分を指す。特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切なスペーシング部分を介して間接的に、本開示によって提供されるLAT1認識エレメントとしてのγアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターと結合した場合に細胞毒性活性を保持する、当技術分野で公知の化学療法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。γアミノ酸誘導体、βアミノ酸類似体またはβアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物は、LAT1/4F2hc輸送体のための同時の選択的基質である。
特定の実施形態では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード(−N(−CR2−CR2−X)2)、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2、および放射性核種、例えば131−ヨウ素(131[I]−)また
は211−アスタチン(211[At]−)等から選択される。
は211−アスタチン(211[At]−)等から選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、部分式(2a)(a moiety Formula (2a)):
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
である。
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
である。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環状アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、C3〜6シクロアルキル、C3〜5シクロアルキル、C5〜6シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、特定の実施形態ではシクロヘキシルである。特定の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子と結合している水素原子の1個が本明細書で定義される通りのシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニルが使用される。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、C4〜30シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1〜10であり、シクロアルキルアルキル部分のシクロアルキル部分はC3〜20であり、特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、C4〜20シクロアルキルアルキルであり、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はC1〜8であり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はC3〜12である。特定の実
施形態では、シクロアルキルアルキルはC4〜9シクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はC1〜3アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はC3〜6シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、C4〜12シクロアルキルアルキル、C4〜10シクロアルキルアルキル、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜6シクロアルキルアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル(−CH2−シクロ−C3H5)、シクロペンチルメチル(−CH2−シクロ−C5H9)またはシクロヘキシルメチル(−CH2−シクロ−C6H11)である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル(−CH=CH−シクロ−C3H5)、シクロペンチルエチニル(−C≡C−シクロ−C5H9)等である。
施形態では、シクロアルキルアルキルはC4〜9シクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はC1〜3アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はC3〜6シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、C4〜12シクロアルキルアルキル、C4〜10シクロアルキルアルキル、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜6シクロアルキルアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル(−CH2−シクロ−C3H5)、シクロペンチルメチル(−CH2−シクロ−C5H9)またはシクロヘキシルメチル(−CH2−シクロ−C6H11)である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル(−CH=CH−シクロ−C3H5)、シクロペンチルエチニル(−C≡C−シクロ−C5H9)等である。
「シクロアルキルヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、アルキル基の炭素原子(および特定の会合した水素原子)の1個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられており、かつ、炭素原子と結合している水素原子の1個がシクロアルキル基で置き換えられているヘテロアルキル基を指す。特定のアルキル部分を対象とする場合、命名法シクロアルキルヘテロアルカニル、シクロアルキルヘテロアルケニルおよびシクロアルキルヘテロアルキニルが使用される。シクロアルキルヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
「シクロアルキルオキシ」は、Rが本明細書で定義される通りのシクロアルキルであるラジカル−ORを指す。シクロアルキルオキシ基の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。特定の実施形態では、シクロアルキルオキシ基はC3〜6シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、C3〜5シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態ではC5〜6シクロアルキルオキシであり、特定の実施形態では、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
「疾患」は、上記のいずれかの疾患、障害、状態または症状を指す。
「フルオロアルキル」は、水素原子の1個または複数個がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルキル基を指す。特定の実施形態では、フルオロアルキル基はC1〜6フルオロアルキル、C1〜5フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜3フルオロアルキルである。特定の実施形態では、フルオロアルキル基は、ペンタフルオロエチル(−CF2CF3)であり、特定の実施形態ではトリフルオロメチル(−CF3)である。
「フルオロアルコキシ」は、水素原子の1個または複数個がフルオロで置き換えられている、本明細書で定義される通りのアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、フルオロアルコキシ基は、C1〜6フルオロアルコキシ、C1〜5フルオロアルコキシ、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜3フルオロアルコキシであり、特定の実施形態では−OCF2CF3または−OCF3である。
「β置換γアミノ酸誘導体」は、カルボキシル基を有するβ置換γアミノ酸誘導体を指す。
「β置換γアミノ酸類似体」は、カルボキシル基が、ホスフィン酸基、スルフィン酸基、1H−テトラゾール、または本明細書で定義される通りの他の適切なカルボン酸(バイ
オ)アイソスターのいずれかで置き換えられているβ置換γアミノ酸誘導体、例えば3−アミノプロピルホスフィン酸、3−アミノプロピルスルフィン酸等を指す。
オ)アイソスターのいずれかで置き換えられているβ置換γアミノ酸誘導体、例えば3−アミノプロピルホスフィン酸、3−アミノプロピルスルフィン酸等を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を指す。
「ヘテロアルコキシ」は、炭素原子の1個または複数個がヘテロ原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基はC1〜6ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではC1〜5ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではC1〜4ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態ではC1〜3ヘテロアルコキシである。ヘテロアルコキシの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−NR−、−SO2−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−である。特定の実施形態では、ヘテロアルコキシ基は、C1〜6ヘテロアルコキシ、C1〜5ヘテロアルコキシ、C1〜4ヘテロアルコキシであり、特定の実施形態では、C1〜3ヘテロアルコキシである。
「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、炭素原子(および特定の会合した水素原子)の1個または複数個が、同じかまたは異なる単数のヘテロ原子基または複数のヘテロ原子基で独立に置き換えられているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例には、−O−、−S−、−NH−、−NR−、−O−O−、−S−S−、=N−N=、−N=N−、−N=N−NR−、−PR−、−P(O)OR−、−P(O)R−、−POR−、−SO−、−SO2−、−Sn(R)2−等が含まれ、ここで、各Rは、水素、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C6〜12アリール、置換C6〜12アリール、C7〜18アリールアルキル、置換C7〜18アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、置換C3〜7シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、置換C3〜7ヘテロシクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C6〜12ヘテロアリール、置換C6〜12ヘテロアリール、C7〜18ヘテロアリールアルキルおよび置換C7〜18ヘテロアリールアルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各Rは、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される。例えば、C1〜6ヘテロアルキルを参照すると、これは、炭素原子(および特定の会合した水素原子)の少なくとも1個がヘテロ原子で置き換えられているC1〜6アルキル基を意味する。例えば、C1〜6ヘテロアルキルは、5個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する基、4個の炭素原子および2個のヘテロ原子を有する基等を含む。ヘテロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−である。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基はC1〜6ヘテロアルキル、C1〜5ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルキルであり、特定の実施形態では、C1〜3ヘテロアルキルである。
「ヘテロアリール」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系の単一の原子から1個の水素原子を取り外すことによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。ヘテロアリールは、芳香環であっても非芳香環であってもよい少なくとも1つの他の環と縮合している少なくとも1つのヘテロ芳香環を有する多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールは、1つの環がヘテロ芳香環であり、第2の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。環のうちの1つだけが1個または複数個のヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系について、ラジカル炭素は、芳香環にあってもヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のN、SおよびO原子の総数が1を超える場合、そのヘテロ原子は互いに隣接していてもいなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の総数は2個以下である。ヘテロアリールの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−
S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、C5〜10ヘテロアリール、C5〜9ヘテロアリール、C5〜8ヘテロアリール、C5〜7ヘテロアリール、C5〜6ヘテロアリールから選択され、特定の実施形態ではC5ヘテロアリールまたはC6ヘテロアリールである。
S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、C5〜10ヘテロアリール、C5〜9ヘテロアリール、C5〜8ヘテロアリール、C5〜7ヘテロアリール、C5〜6ヘテロアリールから選択され、特定の実施形態ではC5ヘテロアリールまたはC6ヘテロアリールである。
ヘテロアリール基の例には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、α−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンから誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、ヘテロアリールは、C5ヘテロアリールであり、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、C6ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択される。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子(および特定の会合した水素原子)の1個がヘテロ原子で置き換えられているアリールアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、C6〜16ヘテロアリールアルキル、C6〜14ヘテロアリールアルキル、C6〜12ヘテロアリールアルキル、C6〜10ヘテロアリールアルキル、C6〜8ヘテロアリールアルキル、C7ヘテロアリールアルキルであり、特定の実施形態ではC6ヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態ではヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、1個もしくは複数の炭素原子(および特定の会合した水素原子)が、同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている飽和もしくは不飽和環状アルキルラジカル;または、1個もしくは複数の炭素原子(および特定の会合した水素原子)が同じかもしくは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられており、その結果、その環系がヒュッケル則を破る親芳香環系を指す。炭素原子(複数可)を置き換えるためのヘテロ原子の例には、N、P、O、SおよびSiが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、C5ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル(doxolanyl)およびジチオラニルから選択される。特定の実施形態では、ヘ
テロシクロアルキルは、C6ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(piperizinyl)、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、C3〜6ヘテロシクロアルキル、C3〜5ヘテロシクロアルキル、C5〜6ヘテロシクロアルキルであり、
特定の実施形態では、C5ヘテロシクロアルキルまたはC6ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
テロシクロアルキルは、C6ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(piperizinyl)、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、C3〜6ヘテロシクロアルキル、C3〜5ヘテロシクロアルキル、C5〜6ヘテロシクロアルキルであり、
特定の実施形態では、C5ヘテロシクロアルキルまたはC6ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル環の1個または複数個の炭素原子(および特定の会合した水素原子)が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられているシクロアルキルアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルアルキルは、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C4〜10ヘテロシクロアルキルアルキル、C4〜8ヘテロシクロアルキルアルキル、C4〜6ヘテロシクロアルキルアルキル、C6〜7ヘテロシクロアルキルアルキルであり、特定の実施形態ではC6ヘテロシクロアルキルアルキルまたはC7ヘテロシクロアルキルアルキルである。ヘテロシクロアルキルアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
「メシル」は基−OS(O)2Meまたは−OMsを指す。
「親芳香環系」は、4n+2個の電子(ヒュッケル則)を有する環状共役π(パイ)電子系を有する不飽和環状または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義に含まれるものは、環の1つまたは複数が芳香環であり、環の1つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン等である。親芳香環系の例には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれる。
「親ヘテロ芳香環系」は、芳香族系に特徴的な連続的なπ電子系、およびヒュッケル則に対応するπ電子の数(4n+2)を維持するような仕方で、1個または複数個の炭素原子(および任意の関連水素原子)が、同じかまたは異なるヘテロ原子で独立に置き換えられている芳香環系を指す。炭素原子を置き換えるためのヘテロ原子の例には、N、P、O、SおよびSi等が含まれる。「親ヘテロ芳香環系」の定義に具体的に含まれるものは、環の1つまたは複数が芳香環であり、環の1つまたは複数が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、例えばアルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等である。親ヘテロ芳香環系の例には、アルシンドール、カルバゾール、βカルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が含まれる。
「患者」は哺乳動物、例えばヒトを指す。「患者」という用語は、「被験体」と互換的
に使用される。
に使用される。
「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているもしくは承認見込みのある、または米国薬局方、もしくは動物、より特別にはヒトでの使用のための他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを指す。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を指す。そのような塩には、無機酸、および親化合物中の第一、第二もしくは第三アミン等の1つもしくは複数のプロトン化可能な官能基で形成される、または有機酸で形成される酸付加塩が含まれる。無機酸についての例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等である。有機酸の例には、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等が含まれる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する1つまたは複数の酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンまたはそれらの組合せで置き換えられている場合;あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位している場合に形成される塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。化合物が2つまたはそれ超のイオン化可能な基を有する特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば二塩酸塩等の1つまたは複数の対イオンを含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、水和物および他の溶媒和物ならびに結晶形態または非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示されている場合、その特定の塩(例えば、塩酸塩)は塩の例であり、当業者に公知の技術を使用して、他の塩を形成させることができることが理解される。さらに、当業者は、当技術分野で一般に公知の技術を使用して、薬学的に許容される塩を、対応する化合物、遊離塩基および/または遊離酸に変換することができる。StahlおよびWermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2008年も参照されたい。
「薬学的に許容されるビヒクル」は、それと一緒に、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわず、治療有効量の該化合物を提供するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容されるキャリア、または上記のいずれかの組合せを指す。
「医薬組成物」は、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、少なくとも1つの薬学的に許容されるビヒクルであって、それと一緒に式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは当技術分野で公知である。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量での、ある化合物と1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、患者に対して無害であることが
公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、1つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、1つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
「置換された」とは、1個または複数個の水素原子が同じかまたは異なる置換基で独立に置き換えられている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−OH、−CN、−CF3、−OCF3、=O、−NO2、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、−COOR、−NR2および−CONR2から独立に選択され;各Rは、水素およびC1〜6アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−NH2、−OH、C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルキル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−OH、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシから独立に選択される。特定の実施形態では、各置換基は、C1〜3アルキル、=O、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから選択される。特定の実施形態では、各置換基は、−OH、−NH2、C1〜3アルキルおよびC1〜3アルコキシから選択される。
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」は、疾患、または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも1つを停止させるまたは改善すること、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも1つを獲得するリスクを低下させること、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも1つの発生を低減させること、あるいは、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも1つが発生するリスクを低減させることを指す。「処置すること」または「処置」とは、身体的に(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体的パラメーターの安定化)、またはその両方で疾患を阻害すること、および、患者に認識可能であっても可能でなくてもよい少なくとも1つの身体的パラメーターまたは兆候を阻害することも指す。特定の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に曝露されているかまたそれにかかりやすい可能性があるが、それでも、まだその疾患の症状を経験していないか、それを示していない患者における疾患または少なくとも1つもしくは複数のその症状の発症を遅延させることを指す。
「治療有効量」は、疾患、または疾患の臨床症状の少なくとも1つを処置するために被験体に投与する場合、疾患またはその症状のそのような処置に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患および/または疾患の症状、疾患および/または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置を受ける患者の年齢、体重および/または健康、および処方する医師の判断に応じて変動し得る。任意の所与の場合における適切な量は、当業者によって確認され得るか、または、慣行的な実験によって決定することが可能である。
「治療有効用量」は、患者における疾患または障害の有効な処置を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物毎に、また患者毎に変わり得、患者の状態および送達経路等の因子に依存し得る。治療有効用量は、当業者に公知の慣行的な薬理学的手順に従って決定することができる。
「トリフリル」は基−OS(O)2CF3または−OTfを指す。
ここで、化合物、組成物および方法の特定の実施形態への参照を詳細に行う。本開示の実施形態は、特許請求の範囲を限定しようとするものではない。それとは逆に、特許請求の範囲は、すべての代替物、改変物および均等物を包含するものとする。
LAT1/4F2hc輸送体
ヒトLAT1/4F2hcについてのGenBank受託番号はNP_003477/NP_002385である。文脈から別段明らかでない限り、LAT1/4F2hc等の輸送体(ならびに本明細書で開示される他の輸送体)への参照は、GenBank参照番号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なGenbankの核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも90%の配列同一性を示す。DNAレベルでの対立遺伝子バリアントは、同じ種の個体間の遺伝的変異(genetic variation)の結果である。DNAによってコードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、DNAレベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
ヒトLAT1/4F2hcについてのGenBank受託番号はNP_003477/NP_002385である。文脈から別段明らかでない限り、LAT1/4F2hc等の輸送体(ならびに本明細書で開示される他の輸送体)への参照は、GenBank参照番号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なGenbankの核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも90%の配列同一性を示す。DNAレベルでの対立遺伝子バリアントは、同じ種の個体間の遺伝的変異(genetic variation)の結果である。DNAによってコードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、DNAレベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
配列比較のため、一般に、1つの配列は参照配列として役割を果たし、それと試験配列が比較される。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列をコンピュータに入力し、必要なら部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメーターを指定する。配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメーターをもとにして、参照配列に対する、試験配列(複数可)についての配列同一性パーセントの計算を可能にする。比較のための配列の最適アラインメントは、当業者に公知の方法で実施することができる。
化合物
特定の実施形態では、本開示によって提供される抗がん剤は式(1):
{式中、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、
置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択され;
各置換基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、本開示によって提供される抗がん剤は式(1):
{式中、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、
置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択され;
各置換基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(1)の化合物における特定の実施形態では、R1は化学療法的部分を含み、R2は化学療法的部分を含み、R3は化学療法的部分を含み、R4は化学療法的部分を含み、特定の実施形態では、R5は化学療法的部分を含む。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、直接的に、または適切なスペーシング部分、例えばアリール環およびリンカーLを介して間接的に、本開示によって提供されるLAT1認識エレメントとしてのγアミノ酸誘導体(na γ-amino acid derivative)、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターと結合している場合、細胞毒性活性を保持する当技術分野で公知の化学療法薬の任意の適切な化学療法的部分であってよい。γアミノ酸誘導体、γアミノ酸類似体またはγアミノ酸カルボン酸(バイオ)アイソスターとの化学療法的部分のコンジュゲートまたは融合産生物は、LAT1/4F2hc輸送体のための同時の選択的基質である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、ナイトロジェンマスタード(−N(−CR2−CR2−X)2)、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2、および放射性核種、例えば131−ヨウ素(131[I]−)または211−アスタチン(211[At]−)等から選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は、部分式(2):
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールである)から独立に選択される}
である。
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールである)から独立に選択される}
である。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は、構造−A−N(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)および−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2から選択され、
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、カルボニル(−C(=O)−)およびメチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される。
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、カルボニル(−C(=O)−)およびメチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9を有し、Aは結合(「−」)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレン(−CH2−)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aは結合(「−」)であり;Qは負電荷をもつ酸素(−O−)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレン(−CH2−)であり;Qは負電荷をもつ酸素(−O−)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aは結合(「−」)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは酸素であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレン(−CH2−)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは酸素であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)および(anf)C1〜4(ペル)フルオロアル
キルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
キルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aは酸素(−O−)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここで
R40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネ
ート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
R40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネ
ート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレンオキシ(−CH2−O−)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはカルボニル(−CO−)であり、Qは自由電子対(:)であり、Zは結合(「−」)であり、各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート((−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され、その化学療法的部分は、(−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2)であり、ここで、mおよびnは0、1および2の整数から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレンカルボニル(−CH2−CO−)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはオキシカルボニル(−O−CO−)であり;Qは自由電子対(:)であり;Zは結合(「−」)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
特定の実施形態では、式(2)の化学療法的部分は構造−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレンオキシカルボニル(−CH2−O−CO−)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2の整数から独立に選
択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−N+(−O−)
(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−O−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CO−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、mおよびnは0、1および2から独立に選択され、R9のそれぞれは、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、化学療法的部分は−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2を含み、各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R6は、カルボン酸(−COOH)、ヒドロキサム酸(−CONR12OH)、ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)およびホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12))、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまた
はアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され;R12は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される。
はアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され;R12は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、酸性複素環およびその環状互変異性体は、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾールおよびスルホンイミドアミドから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよびその共鳴形態は、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび2,6−ジフルオロフェノールから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R6は、−COOH、−S(O)OH、−SO2OH、−P(O)(OH)R12、−P(O)(OH)(OR12)、−SO2NHR12、−NHSO2R12、−SO2NHCOR12、−CONHSO2R12、−SO2NHCONHR12、−CONHCN、1H−テトラゾール−イル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され;R12は、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CF3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCF3、−NHSO2CH3、−NHSO2CF3、1H−テトラゾール−イル、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−イル、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール−イル、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール−イル、チアゾリジンジオン−イル、オキサゾリジンジオン−イル、オキサジアゾリジンジオ
ン−イル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−イル、3−ヒドロキシイソチアゾール−イル、テトロン酸−イル(tetronic acid-yl)、テトラミン酸−イル、およびシクロペン
タン−1,3−ジオン−イルから選択される。
ン−イル、3−ヒドロキシイソオキサゾール−イル、3−ヒドロキシイソチアゾール−イル、テトロン酸−イル(tetronic acid-yl)、テトラミン酸−イル、およびシクロペン
タン−1,3−ジオン−イルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CF3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCF3、−NHSO2CF3、−NHSO2CF3および1H−テトラゾール−5−イルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾール−イルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R6は−COOHである。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルな(germinal)R7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜5シクロアルキル環を形成している。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、各R7は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、各R7は、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、各R7は、水素およびジュウテリオから独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、各R7は水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R8はメチルである。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R8は水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜5員の複素環を形成している。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、Lは(−X−)aであり、aは0、1、2、3および4から選択され、Xは、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)、−C(R16)2−およびアミノ(−NR17−)から選択され、R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルから独立に選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、aは1であり、XおよびLは同じであり、XおよびLのそれぞれは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、プロパン−1,1−ジイル(−CH(CH2−CH3)−)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、aは2であり、各Xはメチレン(−CH2−)であり、Lはエタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはエタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)であり、Lはプロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3−)であり;1つのXはエタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはプロパン−1,2−ジイル(−CHCH3−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはヒドロキシメチレン(−CHOH−)であり、Lはヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−)であり;1つのXはヒドロキシメチレン(−CHOH−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CHOH−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはフルオロメチレン(−CFH−)であり、Lはフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHF−)であり;1つのXはフルオロメチレン(−CFH−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはフルオロエタン−1,2−ジイル(−CHF−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはジフルオロメチレン(−CF2−)であり、Lはジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−)であり;1つのXはジフルオロメチレン(−CF2−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CF2−CH2−)であり;1つのXはカルボニル(−CO−)であり、1つのXはアミノ(−NR17−)であり、Lはカルボニルアミノ(−CO−NR17−)であり;1つのXはアミノ(−NR17−)であり、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、Lはアミノカルボニル(−NR17−CO−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはアミノ(−NR17−)であり、Lはメチレンアミノ(−CH2−NR17−)であり;1つのXはアミノ(−NR17−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはアミノメチレン(−NR17−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXは酸素(−O−)であり、Lはメチレンオキシ(−CH2−O−)であり;1つのXは酸素(−O−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはオキシメチレン(−O−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXは硫黄(−S−)であり、Lはメチレンチイル(−CH2−S−)であり;1つのXは硫黄(−S−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはチイルメチレン(−S−CH2−)であり;1つのXはメチ
レン(−CH2−)であり、1つのXはスルフィニル(−SO−)であり、Lはメチレンスルフィニル(−CH2−SO−)であり;1つのXはスルフィニル(−SO−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはスルフィニルメチレン(−SO−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはスルホニル(−SO2−)であり、Lはメチレンスルホニル(−CH2−SO2−)であり;1つのXはスルホニル(−SO2−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、Lはメチレンカルボニル(methylenescarbonyl)(−CH2−CO−)であり;特定の実施形態では、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはカルボニルメチレン(−CO−CH2−)であり、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
レン(−CH2−)であり、1つのXはスルフィニル(−SO−)であり、Lはメチレンスルフィニル(−CH2−SO−)であり;1つのXはスルフィニル(−SO−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはスルフィニルメチレン(−SO−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはスルホニル(−SO2−)であり、Lはメチレンスルホニル(−CH2−SO2−)であり;1つのXはスルホニル(−SO2−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、Lはメチレンカルボニル(methylenescarbonyl)(−CH2−CO−)であり;特定の実施形態では、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはカルボニルメチレン(−CO−CH2−)であり、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、aは1であり、XおよびLは同じであり、XおよびLのそれぞれは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、酸素(−O−)、スルホニル(−SO2−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、aは2であり;Lは、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3−または−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−)または(−CHOH−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2−)、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、およびスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−
CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−
CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルス
ルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している。
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルス
ルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している。
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R1およびR5のそれぞれは水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R2、R3およびR5のそれぞれは水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R5は水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2であり、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−
、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2であり、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−
、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
他のR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
他のR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−C
O−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−C
O−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−
OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコ
キシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−
OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコ
キシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−
ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−
ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は(R)である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、ベータ炭素原子の絶対立体化学は(S)である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は(R)配置のものであり、軸性絶対立体化学(absolute axial stereochemistry)(アトロプ異性)はRaであり、式(1)の化合物の絶対立体化学は(R,Ra)である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は(R)配置のものであり、軸性絶対立体化学(アトロプ異性)はSaであり、式(1)の化合物の絶対立体化学は(R,Sa)である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は(S)配置のものであり、軸性絶対立体化学(アトロプ異性)はRaであり、式(1)の化合物の絶対立体化学は(S,Ra)である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、β炭素原子の絶対立体化学は(S)配置のものであり、軸性絶対立体化学(アトロプ異性)はSaであり、式(1)の化合物の絶対立体化学は(S,Sa)である。
特定の実施形態では、式(1)の化合物は:
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フ
ェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される。
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フ
ェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される。
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
上記化合物のいずれかの特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である
。
。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
式(1)の化合物の特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は二塩酸塩である。
特定の実施形態では、式(1)の化合物は、LAT1/4F2hc輸送体のための選択的基質である。
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも20%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも30%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも40%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも50%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも60%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも70%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも80%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも90%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、ガバペンチンのVmaxの少なくとも100%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す。
特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの50%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの40%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの30%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの20%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃
度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの5%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの1%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。
度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの5%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの1%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。
式(1)の化合物は、望ましい薬物動態特性を達成するために、プロドラッグとして適合させることができる。例えば、β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体の適切なプロドラッグは、Gallopら、米国特許第7,109,239号、米国特許第6,972,341号、米国特許第6,818,787号および米国特許第7,227,028号により開示されている。式(1)の化合物のプロドラッグには、Gallopらによって開示されているプロドラッグ系、ならびに当技術分野で公知の他のものが含まれる。化合物の合成
本明細書で開示する化合物は、スキーム1〜10に例示される一般的な合成方法によって得ることができる。本明細書に記載する化合物、前駆体および出発原料の合成において有用な一般的な合成方法は当技術分野で入手可能である。化合物およびその中間体を調製するため、かつ/または本明細書に記載する方法を実践するために有用な出発原料は、市販されているか、または、周知の合成方法(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisms、M.B.Smith、第7版、John Wiley & Sons、Hoboken、New Jersey、USA、2013年;Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis、CareyおよびSundberg、第5版、Springer、Germany、2010年;Comprehensive Organic Transformations、第2版、Larock、Wiley-VCH、Weinheim、Germany、1999
年;Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Moleculer Transformations
、Thieme、Germany(www.thieme.de)によって調製することができる。
年;Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Moleculer Transformations
、Thieme、Germany(www.thieme.de)によって調製することができる。
さらに、当業者に明らかなように、慣用的な保護基または保護戦略の使用は、特定の官能基が、望ましくない反応を被ることを防止するために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護し脱保護するための適切な条件は当技術分野で周知である(WutsおよびGreene、Greene's Protective Groups in Organic
Synthesis、第4版、2007年、Wiley-Interscience、John Wiley & Sons,Inc.、Hoboken、New Jersey)。
Synthesis、第4版、2007年、Wiley-Interscience、John Wiley & Sons,Inc.、Hoboken、New Jersey)。
典型的なまたは好ましい工程条件、例えば反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等が与えられている場合、他の工程条件を使用することもできることを理解されよう。最適反応条件は、使用される具体的な反応物、溶媒、官能基および保護基によって変わり得るが、そのような条件は、慣行的な最適化手順によって、当業者が決定することができる。
さらに、本開示によって提供される特定の化合物は、1つまたは複数の立体中心を含む
ことができる。したがって、望むなら、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、例えば個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体として、または、立体異性体を富化した混合物もしくはラセミ化合物として調製または単離することができる。そのようなすべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(またはその富化混合物)は、例えば、光学的に活性な出発原料、立体選択的試薬、例えばキラル触媒および当技術分野で周知の助剤を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しようとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロマトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
ことができる。したがって、望むなら、そのような化合物を、純粋な立体異性体として、例えば個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体として、または、立体異性体を富化した混合物もしくはラセミ化合物として調製または単離することができる。そのようなすべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体(またはその富化混合物)は、例えば、光学的に活性な出発原料、立体選択的試薬、例えばキラル触媒および当技術分野で周知の助剤を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しようとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロマトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
市販のまたは公知の出発原料から(保護された)3−、4−および/または5−環置換および環非置換のピロリジン−2−オン(γ−ラクタム)を調製する方法は、当技術分野で周知である(Huang、in New Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles;Research Signpost:Trivandrum、India、2005年、197〜2
22頁;Smith、in Science of Synthesis (S.Weinrebら(編))、Georg Thieme Verlag:Stuttgart、Germany、2005年、21巻、647〜711頁)。特に、市販のまたは公知の出発原料から(保護された)4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンを調製する方法は当技術分野で周知である。特定の実施形態では、3−、4−および/または5−環置換および非置換ピロリジン−2−オンを、本開示によって提供されるN−マスタードβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体または(バイオ)アイソスターの調製のための出発原料として使用することができる。
22頁;Smith、in Science of Synthesis (S.Weinrebら(編))、Georg Thieme Verlag:Stuttgart、Germany、2005年、21巻、647〜711頁)。特に、市販のまたは公知の出発原料から(保護された)4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンを調製する方法は当技術分野で周知である。特定の実施形態では、3−、4−および/または5−環置換および非置換ピロリジン−2−オンを、本開示によって提供されるN−マスタードβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体または(バイオ)アイソスターの調製のための出発原料として使用することができる。
3−、4−および/または5−環置換ピロリジン−2−オンおよび3−、4−および/または5−非置換ピロリジン−2−オンの基礎をなすピロリジン−2−オン環(γ−ラクタム環)の合成的な操作および改変の方法も、当技術分野で周知である(Huang、in New
Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles;Research
Signpost:Trivandrum、India、2005年、197〜222頁;Smith、in Science of Synthesis (S.Weinrebら(編))、Georg Thieme Verlag:Stuttgart、Germany、2005年、21巻、647〜711頁)。特定の実施形態では、基礎をなすピロリジン−2−オン環(γ−ラクタム)を改変して、最終N−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはβ置換γアミノ酸類似体または(バイオ)アイソスターの、得られるβ置換γアミノ酸スカフォールド中への補助分子官能基の位置選択的なおよび/または立体選択的な取込みを可能にすることができる。補助分子官能基を、例えば、LAT1輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能を調節するか、生理化学的(physiochemical)もしくはADMET特性を調節するか、または、生理学的に活性なN−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles;Research
Signpost:Trivandrum、India、2005年、197〜222頁;Smith、in Science of Synthesis (S.Weinrebら(編))、Georg Thieme Verlag:Stuttgart、Germany、2005年、21巻、647〜711頁)。特定の実施形態では、基礎をなすピロリジン−2−オン環(γ−ラクタム)を改変して、最終N−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはβ置換γアミノ酸類似体または(バイオ)アイソスターの、得られるβ置換γアミノ酸スカフォールド中への補助分子官能基の位置選択的なおよび/または立体選択的な取込みを可能にすることができる。補助分子官能基を、例えば、LAT1輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能を調節するか、生理化学的(physiochemical)もしくはADMET特性を調節するか、または、生理学的に活性なN−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
(保護された)4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンのアリール環の合成的な操作および改変の方法も、当技術分野で周知である(Xuら、US8,344,028号(2013年))。特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、当技術分野で周知の試薬、方法およびプロトコールを使用することによって、N−マスタードに変換することができる官能基の位置選択的取込みを可能にするように改変することができる。特定の実施形態では、基礎をなすアリール環を、アレーンスカフォールド中への、補助分子官能基の位置選択的なおよび/または立体選択的な取込みを可能にするように改変することもできる。補助分子官能基を、例えばLAT1輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能(LAT1−輸送体タンパク質との結合およびLAT1媒介輸送の能力)を調節するか、生理化学的もしくはADMET特性を調節するか、または、生理学
的に活性なN−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
的に活性なN−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
市販のまたは公知の出発原料から、3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換2−、3−および/または4−置換および非置換γアミノ酸アミノ酸誘導体(β置換γアミノ酸酪酸誘導体、β置換GABA誘導体)、同様に置換された3−アミノプロピルホスフィン酸、3−アミノプロピルスルフィン酸または3−アミノプロピル置換カルボン酸(バイオ)アイソスターのアミノ酸スカフォールドを官能化する方法も、当技術分野で周知である。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護された形態で使用することができ、ここで、アミノ基もしくは合成等価体またはその前駆体およびカルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、カルボン酸(バイオ)アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は適切に保護される。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで、アミノ基もしくは合成等価体またはその前駆体は保護されており、カルボン酸基、ホスフィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスター官能基または上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されないかまたは遊離している。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの半保護形態で使用することができ、ここで、アミノ基は保護されないかまたは遊離しており、カルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は適切に保護されている。
特定の実施形態では、出発原料は、それらの完全に保護されていない形態で使用することができ、ここで、アミノ基およびカルボン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターまたは上記のいずれかのものの合成等価体もしくは前駆体は保護されていない。
4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンピロリジン−2−オンを、それらの対応する開環誘導体、例えば3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換4−アミノ酪酸誘導体に変換する方法は、当技術分野で公知である(OrdnezおよびCativiela、Tetrahedron:Asymmetry、2007年、18巻、3〜99頁;M.Ordnezら、Tetrahedron:Asymmetry、2010年、21巻、129〜147頁;およびXuら、米国特許第8,344,028号)。そのような開環誘導体は、(a)それらの完
全に保護されていない形態で(例えば、遊離アミノ基および遊離カルボン酸基、その両性イオン、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で)、(b)(i)それらのアミノ保護された形態で、遊離カルボン酸基、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で)、(b)(ii)それらのカルボキシル保護された形態および遊離アミノ基、薬学的に許容される塩を含むその任意の塩、または合成等価体もしくはその前駆体)で、または、(c)それらの完全にアミノおよびカルボン酸保護された形態または合成等価体もしくはその前駆体で調製することができる。あるいは、開環されて完全に保護されている、半保護されている、または保護されていない3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換4−アミノ酪酸誘導体のいずれかを、対応する4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンに変換する方法も、当技術分野で周知である。
全に保護されていない形態で(例えば、遊離アミノ基および遊離カルボン酸基、その両性イオン、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で)、(b)(i)それらのアミノ保護された形態で、遊離カルボン酸基、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で)、(b)(ii)それらのカルボキシル保護された形態および遊離アミノ基、薬学的に許容される塩を含むその任意の塩、または合成等価体もしくはその前駆体)で、または、(c)それらの完全にアミノおよびカルボン酸保護された形態または合成等価体もしくはその前駆体で調製することができる。あるいは、開環されて完全に保護されている、半保護されている、または保護されていない3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換4−アミノ酪酸誘導体のいずれかを、対応する4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンに変換する方法も、当技術分野で周知である。
本明細書に記載する市販のまたは公知の出発原料を使用して、適切に官能化されかまたは置換された3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換(βアリール−、βアルキルアリール−、βヘテロアルキルアリール、βアリールオキシ置換)4−アミノ酪酸類似体、カルボン酸(バイオ)アイソスター、その誘導体または前駆体を調製するための多くの他の方法は、当技術分野において記載されているか、または、本明細書で提供する参考文献を考慮すれば当業者に容易に明らかである。したがって、本開示によって提供されるスキームにおいて示す方法は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
スキーム1を参照して、N−マスタード官能化4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンまたは3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換(βアリール−、βアルキルアリール−、βヘテロアルキルアリール、βアリールオキシ置換)γアミノ酸類似体またはカルボン酸(バイオ)アイソスターの調製のための選択された代表的な出発原料は、式(A)および式(B)の化合物である。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5およびリンカーLは本明細書で定義される通りであり;式(A)および式(B)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは−E−MHであり、Eは、結合(「−」)、酸素原子(−O−)、メチレン基(−CH2−)、メチレンオキシ基(−CH2−O−)、カルボニル基(−CO−)またはメチレンカルボニル基(−CH2−CO−)であり、−MHは、アミノ基(−NH2)、ヒドロキシル基(−OH)またはスルフヒドリル基(−SH)である。他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素である。
スキーム1を参照して、例えば、(a)Eが結合(「−」)であり、MHがアミノ基(−NH2)である場合、−E−MHは第一芳香族アミノ基(−NH2、アニリン)に相当し、(b)Eが酸素原子(−O−)であり、MHがアミノ基(−NH2)である場合、−E−MHは第一O−アリールヒドロキシルアミノ基(−O−NH2)に相当し、(c)Eがメチレン基(−CH2−)であり、MHがアミノ基(−NH2)である場合、−E−MHは第一アミノメチル基(−CH2−NH2、第一ベンジル型アミン)に相当し、(d)Eが結合(「−」)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)である場合、−E−MHは芳香族ヒドロキシル基(−OH、フェノール)に相当し、(e)Eがメチレン基(−CH2−)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)である場合、−E−MHはヒドロキシメチル基(−CH2−OH、ベンジル型アルコール)に相当し、(f)Eがメチレンオキシ基(−CH2−O−)であり、MHがアミノ基(−NH2)である場合、−E−MHは第一O−ベンジル型ヒドロキシルアミノ基(−CH2−O−NH2)に相当し、(g)Eが結合(「−」)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)である場合、−E−MHは芳香族スルフヒドリル基(sulhydryl group)(−SH、チオフェノール誘導体)に相当し、(h)Eがメチレン基(−CH2−)であり、MHがスルフヒドリル基(−SH)である場合、−E−MHはメチレンスルフヒドリル基(−CH2−SH、ベンジル型チオール)に相当し、(i)Eがカルボニル基(−C(=O)−)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)である場合、−E−MHは芳香族カルボン酸基(−CO−OH、安息香酸)に相当し、(j)Eがメチレンカルボニル基(−CH2−C(=O)−)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)である場合、−E−MHはカルボン酸基(−CO−OH、安息香酸)に相当する。
本開示のいくつかの実施形態において、以下のスキームで示される官能基−E−MH中の基「−E−」が、本明細書に記載する化学療法的部分の組成物の定義における基−A−に相当することは当業者に明らかである。
リンカーLは、本明細書で定義される通りである。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、式(B)の化合物中のR20は、保護されたカルボキシル基、例えばカルボキシル基の低級アルキルエステル、例えばメチル、エチルもしくはtert−ブチルエステル、またはベンジルエステル誘導体、例えばベンジル、ペンタメチルベンジルもしくは(4−メトキシ)ベンジルである。特定の実施形態では、式(B)の化合物中のR20はtert−ブチルエステル基(CO2tBu)である。特定の実施形態では、式(B)の化合物中のR20はメチルエステル基(CO2Me)である。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、化合物式(B)中の(in compounds Formula (B))R20は、保護されたホスフィン酸誘導体、例えば1,1−ジエチルオキ
シエチルエトキシホスフィノ−1−オン(−P(=O)(OEt)[C(OEt)2Me]である(米国特許第8,344,028号;Baylis、Tetrahedron Letter、1995
年、36巻(51号)、9385〜9388頁;およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2006年、16巻、2333〜2336頁)。
シエチルエトキシホスフィノ−1−オン(−P(=O)(OEt)[C(OEt)2Me]である(米国特許第8,344,028号;Baylis、Tetrahedron Letter、1995
年、36巻(51号)、9385〜9388頁;およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2006年、16巻、2333〜2336頁)。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、化合物式(B)中のR20は、保護されたスルフィン酸前駆体誘導体、例えば2−メルカプトベンゾチアゾールである(Carruthersら、Bioorg.Med.Chem.Lett、1995年、5巻、237〜240頁;Carruthersら、Bioorg.Med.Chem.Lett、1998年、5巻、3059〜3064頁;Okawaraら、Chem.Lett.、1984年、2015頁;およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、200
6年、16巻、2333〜2336頁)。
6年、16巻、2333〜2336頁)。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、化合物式(B)中のR20は、保護されているかまたは保護されていない1H−テトラゾールを含む保護されていないかまたは保護されているカルボン酸(バイオ)アイソスターである(Ballatoreら、ChemMedChem、2013年、8巻(3号)、385〜395頁;Bryansら、米国特許第6,518,289号;Burgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2006年、16巻、2333〜2336頁)。
スキーム1を参照して、式(A)の化合物の特定の実施形態では、QはNHまたはN−PGであり、PGは、適切な窒素保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz、Z)、(R/S)−1−フェニル−エトキシカルボニル、(R)−1−フェニル−エトキシカルボニル、(S)−1−フェニル−エトキシカルボニル、1−メチル−1−フェニル−エトキシカルボニル、トリフェニルメチル(トリチル)等である。式(A)の化合物の特定の実施形態では、QはNH(非保護ラクタム)である。式(A)および式(C)の化合物の特定の実施形態では、QはN−Boc(NCO2tBu)(N−保護ラクタム)である。
スキーム1を参照して、式(B)の化合物の特定の実施形態では、QはN(H)−PGであり、PGは、適切な窒素保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル(Boc)、アリルオキシカルボニル(alloc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz、Z)、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、(R/S)−1−フェニル−エトキシカルボニル、(R)−1−フェニル−エトキシカルボニル、(S)−1−フェニル−エトキシカルボニル、1−メチル−1−フェニル−エトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、トリフェニルメチル(トリチル)、4−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、ジ−(4−メトキシフェニル)−フェニルメチル等である。特定の実施形態では、式(B)の化合物中のPGはtert−ブトキシカルボニル(Boc)であり、QはN(H)Boc(N(H)CO2tBu)である。式(B)の化合物の特定の
実施形態では、PGはアセチルであり、QはN(H)−Ac(N(H)COMe)である。式(B)および式(D)の化合物の特定の実施形態では、PGはベンゾイルであり、QはN(H)−Bz(N(H)COPh)である。
実施形態では、PGはアセチルであり、QはN(H)−Ac(N(H)COMe)である。式(B)および式(D)の化合物の特定の実施形態では、PGはベンゾイルであり、QはN(H)−Bz(N(H)COPh)である。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、QはN(PG)2であり、PGは、イミド型保護基等の窒素保護基、例えばフタリルまたはtert−ブトキシカルボニル(Boc)である。式(B)の化合物の特定の実施形態では、PGはフタリルであり、QはN(フタリル)である。式(B)の化合物の特定の実施形態では、PGはtert−ブトキシカルボニルであり、QはN(Boc)2である。
スキーム1を参照して、特定の実施形態では、保護されたアミン官能基はイミンであり、QはN=CR30R31であり、R30およびR31のそれぞれは、分枝状C1〜4アルキル、非分枝状C1〜4アルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリールおよび非置換ヘテロアリールから独立に選択される。
スキーム2を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R20、E、リンカーLならびに保護基PGおよびQは本明細書で定義の通りであり;式(C)および式(D)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは−E−NH2であり、Eは結合(「−」)、酸素原子(−O−)、メチレン基(−CH2−)またはメチレンオキシ基(−CH2−O−)であり、MHはアミノ基(−NH2)であり、したがって−E−NH2は、(a)第一芳香族アミノ基(−NH2、アニリン)、(b)第一O−アリールヒドロキシルアミノ基(−O−NH2)、(c)第一アミノメチル基(−CH2−NH2)または(d)第一O−ベンジルヒドロキシルアミノ基(−CH2−O−NH2)に相当する。他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素である。Xは適切な脱離基、例えばクロロ(−Cl)またはブロモ(−Br)である。
スキーム2を参照して、式(C)および式(D)の化合物におけるような第一アミノ基の、式(E)または式(F)の化合物におけるようなN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル化))への変換は、式(C)および式(D)の化合物を、約25〜75体積%の酢酸水溶液(HOAc)、氷酢酸、水、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、1,4−ジオキサンまたは上記のいずれかのものの混合物等の適切な溶媒中で、過剰なエチレンオキシド(オキシラン)(約4〜20当量)と、約−20℃の温度〜およそ室温で約12〜48時間反応させることによって遂行することができる。あるいは、反応混合物を、密閉反応容器中、約80〜140℃で、同等の時間加熱することができる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年,
33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270;Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Taylorら、Chem.
Biol.
Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37
巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47
巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24
号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
33巻(1号), 112-121頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270;Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Taylorら、Chem.
Biol.
Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37
巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47
巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24
号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
スキーム2を参照して、式(C)および式(D)の化合物におけるような第一アミノ基の、式(E)または式(F)の化合物におけるようなN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基(N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル化))への変換は、水等の適切な溶媒中で、式(C)および式(D)の化合物を、過剰な約2〜5当量の適切な2−ハロゲノエタノール誘導体、例えば2−クロロエタノール(ClCH2CH2OH)または2−ブロモエタノール(BrCH2CH2OH)、および約2.0当量の適切な無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)または炭酸カルシウム(CaCO3)と、およそ還流温度で約8〜24時間反応させることによって遂行することができる。任意選択で、反応を、触媒量(約10mol%)のヨウ化カリウム(KI)の存在下で実施することができる(Palmerら、J.Med.Chem.1990年、33
巻(1号)、112〜121頁;Coggiolaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2005年、1
5巻(15号)、3551〜3554頁;VernyおよびNicolas、J.Label.Cmpds Radiopharm.、1988年、25巻(9号)、949〜955頁;およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2011年、21巻(3号)、940〜943頁)。
巻(1号)、112〜121頁;Coggiolaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2005年、1
5巻(15号)、3551〜3554頁;VernyおよびNicolas、J.Label.Cmpds Radiopharm.、1988年、25巻(9号)、949〜955頁;およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2011年、21巻(3号)、940〜943頁)。
スキーム3を参照して、特定の実施形態では、アリール環での求核的芳香族置換反応(SNAr)のために強力に電子求引性の置換基で活性化された式(G)または式(H)の電子不足アリールハライドは、対応するN,N−ビス−(2−官能化)エチルアミノ基がN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基である式(I)および式(J)の化合物におけるようなN,N−ビス−(2−官能化)エチルアミノ基を取り込むための有用な出発原料であり得る。SNAr反応のために一般に使用される脱離基(−X)には、ハロゲノ、例えばフルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)が含まれ、脱離基(オルト位またはパラ位)に対して補助的な活性化基は2位または4位にある。そのような基は、アレーン環中の電子密度を低下させ、求核攻撃および脱離基(−X)の置き換えに対する感受性を増大させる。活性化させる、強力に電子求引性の基(EWG)の例には、トリフルオロメチル(−CF3)、シアノ(−CN)、ニトロ(−NO2)、アミド(−CON(R10)2)およびホルミル(−CHO)が含まれる。
N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ官能基の導入のための有用な第二アミンには、ジエタノールアミン(HN(CH2CH2OH)2)、保護されたジエタノールアミン誘導体、例えばO−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン(HN(CH2CH2OBn)2)または推定上のN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基の前駆体、例えば3−ピロリンが含まれる。O−ベンジルエーテル保護されたジエタノールアミン(HN(CH2CH2OBn)2)または3−ピロリンを使用することは、当技術分野で周知の方法を使用して、対応する中間体置換生成物を、目的のN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基を含む式(I)および式(J)の化合物に変換することを必要とする。
スキーム3を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R10、R20、リンカーL、保護基PGおよびQ、電子求引基(EWG)、脱離基(−X)ならびに第二アミンHNR2は本明細書に記載の通り定義される;R1および/またはR5は電子求引基(EWG)を表すこともでき;式(G)または式(H)の化合物中のR2、R3およびR4の1つまたは複数は適切な脱離基(−X))であり、R2、R3およびR4の1つまたは複数は、好ましくは脱離基Xに対して2位または4位での電子求引基(EWG)であり;他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;R7およびR8のそれぞれは水素である。
スキーム3を参照して、式(I)または式(J)の化合物におけるようなN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ誘導体は、過剰な約1.5〜5当量の純粋なアミン(neat amine)、例えばHN(CH2CH2OH)2、HN(CH2CH2OBn)2また
は3−ピロリン(弱塩基性の反応条件)、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトニトリル(MeCN)、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約80〜200℃(封管)の温度で約1〜12時間反応して、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ官能化された式(I)または式(J)の化合物を得ることによって、電子求引基(EWG)により活性化された式(G)および式(H)の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応(SNAr)を介して調製することができる。この反応は、触媒、例えば銅粉(約10mol%)の存在下で実施することもできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;お
よびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)。
は3−ピロリン(弱塩基性の反応条件)、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトニトリル(MeCN)、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約80〜200℃(封管)の温度で約1〜12時間反応して、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ官能化された式(I)または式(J)の化合物を得ることによって、電子求引基(EWG)により活性化された式(G)および式(H)の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応(SNAr)を介して調製することができる。この反応は、触媒、例えば銅粉(約10mol%)の存在下で実施することもできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;お
よびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)。
スキーム3を参照して、N,N−ビス−(2−ベンジルオキシエチル)アミノ基を、N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基に変換する方法には、例えば、当技術分野で公知の標準的な水素化反応条件下で、不均一触媒、例えば5〜10%Pd担持炭素(
Pd/C)またはRaney(登録商標)ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触水素化分解が含まれる(VincentおよびPrunet、Tetrahedron Lett、2006年、47巻(24号)、4075〜4077頁)。
Pd/C)またはRaney(登録商標)ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触水素化分解が含まれる(VincentおよびPrunet、Tetrahedron Lett、2006年、47巻(24号)、4075〜4077頁)。
スキーム3を参照して、N−アリール−3−ピロリン部分の3−ピロリン環の、式(G)または式(H)の化合物におけるようなN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基への変換には、レミュー−ジョンソン試薬(四酸化オスミウム/過ヨウ素酸ナトリウム、OsO4/NaIO4)での、またはO3/O2ガス混合物でのオゾン分解によるC=C−二重結合(double)の酸化的開裂が含まれる。例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体(BH3・Me2S)、トリフェニルホスフィン(Ph3P)、チオ尿素(C(=S)(NH2)2)または亜鉛末での還元的後処理によって、中間体N,N−ビス(2−オキソエチル)アミノ基を得ることができ、続いてこれを、標準的な反応条件下、適切な還元試薬、例えばボラン−THF錯体(BH3・THF)または水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)で還元して、式(G)または式(H)の化合物におけるような所望のN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミノ基にすることができる(PalmerおよびDenny、Synth.Commun.、1987年、17巻(5号)、601〜610頁)。
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、N,N−ビス(2−クロロエチル)官能基の存在に基づいている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、N,N−ビス(2−クロロエチル)官能基の強い求電子的特徴に起因した、DNAのアルキル化と直接関係している。鎖間架橋(ICL)を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、細胞死に至るDNA複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基のN,N−ビス(2−クロロエチル)アミノ基への変換を含む、第一アルコールを第一アルキルクロリドに変換するための多くの方法および試薬は当技術分野で公知である。最も一般的な方法は、室温または高温での、濃塩酸(HCl)、および硫黄またはリンの種々の無機塩化物の使用を含み、後者は無溶媒の形態で(in neat form)、または塩素化炭化水素、芳香族炭化水素もしくは極性非プロトン溶媒等の不活性溶媒中の溶液として使用される。他の有用な塩素化の方法および試薬は、例えば、トリフェニルホスフィンとトリクロロアセトニトリル(Ph3P/Cl3CCN)の組合せ、トリフェニルホスフィンジクロリド(Ph3PCl2)(Ph3PおよびCl2から調製される)、トリメチルシリルクロリドおよび三塩化ビスマス(III)(Me3SiCl/BiCl3)、Ph3Pと四塩化炭素(CCl4)の混合物、または高温でのピリジン中のメタンスルホニルクロリド(MeSO2Cl)を含む。
スキーム4を参照して、当業者は、式(K〜N)の化合物中の特定の官能基または保護基の存在が、クロロ−脱ヒドロキシル化反応(chloro-de-hydroxylation reaction)の
ための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解されよう。
ための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解されよう。
スキーム4を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R20、リンカーL、E、保護基PGおよびQは本明細書に記載の通り定義され;式(K)および式(L)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは−E−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基(−E−N(CH2−CH2−OH)2)であり;他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素である。
スキーム4を参照して、いくつかの実施形態では、式(K)または式(L)のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl3)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ベンゼン、もしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、過剰な約2〜15当量の塩化チオニル(SOCl2)と、約0℃(氷浴)〜40℃の温度で、または還流下で約0.5〜3時間加熱して反応させて、式(M)または式(N)の化合物を得ることができる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Jordanら
、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号),
880-886頁;Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;およびLinら、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)。反応は、任意選択で、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)の存在下、または触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で実施することができる(Squiresら、J.Org.Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、199
7年、(20号)、2258〜2263頁)。
、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号),
880-886頁;Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;およびLinら、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)。反応は、任意選択で、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)の存在下、または触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で実施することができる(Squiresら、J.Org.Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、199
7年、(20号)、2258〜2263頁)。
スキーム4を参照して、いくつかの実施形態では、式(K)または式(L)のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)化合物を、無溶媒の形態で、または無水有機溶媒、例えばベンゼン、アセトニトリル、ピリジンもしくは上記のいずれかのものの混合物中の溶液として、約0℃(氷浴)〜およそ室温の温度で、過剰な約2〜10当量のオキシ塩化リン(V)(塩化ホスホリル、POCl3)と反応させることもできる。反応混合物を、約80℃〜およそ還流温度で約0.5〜6時間加熱して式(M)または式(N)の化合物を得る
こともできる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. B
iomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)。
こともできる(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. B
iomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)。
スキーム4を参照して、いくつかの実施形態では、式(K)または式(L)のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)化合物を、任意選択で不活性溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)中、過剰なトリフェニルホスフィン(Ph3P)の存在下、およそ室温で約8〜24時間または還流温度で約2〜6時間、過剰な四塩化炭素(CCl4)と反応させて式(M)または式(N)の化合物を得ることもできる(Bussら、J.Fluorine Chem.、1986年、34巻(1号)、83〜114頁;およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug
Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)。
Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)。
スキーム4を参照して、いくつかの実施形態では、式(K)または式(L)のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)化合物を、無水ピリジン中、およそ室温で、または約70〜100℃で約1〜3時間、メタンスルホニルクロリド(MeSO2Cl、MsCl)と反応させて式(M)または式(N)の化合物を得ることもできる(Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら, J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁;Springerら、J. Med. Chem.,
1990年, 33巻(2号), 677-681頁; ならびにLardenおよびH. T. A. Cheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁)。
Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁;Springerら、J. Med. Chem.,
1990年, 33巻(2号), 677-681頁; ならびにLardenおよびH. T. A. Cheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁)。
スキーム5を参照して、ハライドは、合成目的のための求核的置換反応における一般的な脱離基であるが、式(O)の化合物のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基において見られるもの等の対応するアルコールを使用することがしばしば、より好都合である。プロトン化されていない限り、OHは通常不十分な脱離基と考えられるので、式(O)の化合物のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基におけるようなヒドロキシ基の、反応性エステル基、最も一般的にはスルホン酸エステル基への変換は、ヒドロキシル基を、ハロゲン化物イオンを含む入ってくる求核試薬によって置き換えられる、より高い感受性を有する官能基に変換する。式(P)のアリール−または(ポリフルオロ)アルキルスルホネートおよび類似のスルホン酸エステルのN,N−ビス(2−アリール−または(ポリフルオロ)アルキルスルホニルオキシ)アミノ基は、適切な塩基、例えばピリジン(求核的触媒)の存在下で、適切なアリール−もしくは(ポリフルオロ)アルキル−スルホニルクロリドまたは無水物と反応させることによって、式(O)のジオールのN,N−ビス(2−ヒドロキシ)アミノ基から最も頻繁に調製される。芳香族(R40は(置換)アリールである)スルホン酸エステル基の他に、よりいっそう強力な脱離基としての脂肪族(R40はアルキルである)スルホン酸エステル基、特に(ポリ)フッ素化された(R40はポリ−F−アルキルである)スルホン酸エステル基は、活性化のためにしばしば使用される。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、式(P)または式(R)の化合物中のR40基は、例えばフェニルであり脱離基はフェニルスルホニルオキシ(PhSO2O)であり、それは4−メチルフェニル(パラ−メチルフェニル)であり脱離基はトシラート(4−メチルフェニルスルホニルオキシ、TsO)であり、それは4−ブロモフェニル(パラ−ブロモフェニル)であり脱離基はブロシラート(4−ブロモフェニルスルホニルオキシ、BsO)である、または、それは4−ニトロフェニル(パラ−ニトロフェニル)であり脱離基はノシラート(4−ニトロフェニルスルホニルオキシ、NsO)であり、それは
メチルであり脱離基はメシラート(メタンスルホニルオキシ、MsO)であり、それはトリフルオロメチル(trifluomethyl)であり脱離基はトリフラート(トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、TfO)であり、それはノナフルオロ−n−ブチルであり脱離基はノナフラート(ノナフルオロブタンスルホニルオキシ)である、またはそれは2,2,2−トリフルオロエチルであり脱離基はトレシラート(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルオキシ)である。いくつかの実施形態では、式(P)および式(R)の化合物のR40基はメチルであり、脱離基はメシラート(メタンスルホニルオキシ、MsO)である。いくつかの実施形態では、式(P)および式(R)の化合物のR40基はトリフルオロメチルであり、脱離基はトリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ、TfO)である。
メチルであり脱離基はメシラート(メタンスルホニルオキシ、MsO)であり、それはトリフルオロメチル(trifluomethyl)であり脱離基はトリフラート(トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、TfO)であり、それはノナフルオロ−n−ブチルであり脱離基はノナフラート(ノナフルオロブタンスルホニルオキシ)である、またはそれは2,2,2−トリフルオロエチルであり脱離基はトレシラート(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルオキシ)である。いくつかの実施形態では、式(P)および式(R)の化合物のR40基はメチルであり、脱離基はメシラート(メタンスルホニルオキシ、MsO)である。いくつかの実施形態では、式(P)および式(R)の化合物のR40基はトリフルオロメチルであり、脱離基はトリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ、TfO)である。
スキーム5を参照して、(a)N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)アミノ基(式(Q)の化合物)、(b)N−(2−ハロゲノエチル)アミノ−、N−(2−ハロゲノエチル)アミノ−基(式(S)の化合物または混合ハロゲノN−マスタード)または(c)N−(2−ハロゲノエチル)アミノ、N−(2−アリール−または(ポリフルオロ)アルキルスルホニルオキシエチル)アミノ基(式(R)の化合物またはハイブリッドハロゲノスルホネートN−マスタード)を含む式(Q)、式(R)および式(S)のN−マスタード型ハライドは、適切なプロトンまたは非プロトン有機溶媒中、高温で過剰または近傍の化学量論量のハロゲン化アルカリ金属(MX、MX’)と反応させる(ハロ−脱スルホニルオキシ置換(halo-de-sulfonyloxy substitution))ことによって、式(P)のスルホン
酸エステルの対応するエステルから調製することができる。
酸エステルの対応するエステルから調製することができる。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、MXまたはMX’の中のMは、アルカリ金属カチオン、例えばリチウム(Li+)およびナトリウム(Na+)であり、MXまたはMX’の中のXおよびX’は、ハライドアニオン、例えばクロリド(Cl−)、ブロミド(Br−)およびヨージド(I−)である。MXまたはMX’は、アルカリ金属ハロゲン化物、例えば塩化リチウム(LiCl)、臭化リチウム(LiBr)、塩化ナトリウム(NaCl)、臭化ナトリウム(NaBr)またはヨウ化ナトリウム(NaI)である。式(Q)、式(R)および式(S)の化合物中のXは、ハロゲノ、例えばクロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)およびヨード(−I)である(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁; Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)。
スキーム5を参照して、式(R)のN−(2−ハロゲノエチル)アミノ、N−(2−アリール−またはアルキルスルホニルオキシエチル)アミノ基(ハイブリッドハロゲノスルホネートN−マスタード)は、N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)アミノ基を含む式(Q)の第一アルキルハライドからa)ハロ−脱ハロゲン化(halo-de-halogenation)(ハライド交換反応)、またはb)非プロトン性有機溶媒中の穏やかな条件下での、可溶化スルホン酸銀AgOSO2R40(R40は本明細書に記載の通り定義される)との複分解スルホニルオキシ脱ハロゲノ置換反応(EmmonsおよびFerris、J Am.Chem.Soc.、195
3年、75巻(9号)、2257頁)によって調製することもできる。
3年、75巻(9号)、2257頁)によって調製することもできる。
スキーム5を参照すると、スキーム2〜4に記載した対応する内部保護されたβ置換γアミノ酸前駆体(γ−ラクタム)を使用して、同等の試薬と反応条件を使用して、a)N,N−ビス(2−アリール−もしくは(ポリフルオロ)アルキル−スルホニルオキシエチル)官能基、b)N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)官能基、c)N−(2−ハロゲノエチル)N−ビス(2−ハロゲノエチル)官能基、d)N−(2−アリール−もしくは(ポリフルオロ)アルキル−スルホニルオキシエチル)N−(2−ハロゲノエチル)または上記のいずれかのものの誘導体を導入できることは当業者に明らかである。
スキーム5を参照して、例えば、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R20、R40、X、X’、E、リンカーL、保護基PGおよびQは本明細書で定義されている通りであり;式(O)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは−E−N(CH2−CH2−OH)2であり、他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;R7およびR8のそれぞれは水素である。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、式(O)のジオールを、無水ジクロロメタン(DCM)もしくはテトラヒドロフラン(THF)または上記のいずれかのものの混合物等
の不活性溶媒中、過剰(約2〜10当量)の適切な塩基、例えば無水トリエチルアミン(Et3N、TEA)または無水ピリジンの存在下、約0℃〜およそ室温の温度で約0.5〜24時間、過剰の適切な(ペルフルオロ)アルキル−またはアリール−スルホニル無水物(R40SO2)2O)(約2.5〜5当量)、例えばメタンスルホニル無水物(R40=メチル(Me)、(MeSO2)2O))と反応させて式(P)のビス−スルホン酸エステルを得ることによって、式(O)の化合物のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基を、式(P)の化合物のN,N−ビス(2−(ポリフルオロ)アルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル)アミノ基に変換することができる(S−アルコキシ−脱塩素化(S-alkoxy-de-chlorination))。この反応は、任意選択で、触媒量(約20mol%)の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)の存在下で実施することができる。
の不活性溶媒中、過剰(約2〜10当量)の適切な塩基、例えば無水トリエチルアミン(Et3N、TEA)または無水ピリジンの存在下、約0℃〜およそ室温の温度で約0.5〜24時間、過剰の適切な(ペルフルオロ)アルキル−またはアリール−スルホニル無水物(R40SO2)2O)(約2.5〜5当量)、例えばメタンスルホニル無水物(R40=メチル(Me)、(MeSO2)2O))と反応させて式(P)のビス−スルホン酸エステルを得ることによって、式(O)の化合物のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基を、式(P)の化合物のN,N−ビス(2−(ポリフルオロ)アルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル)アミノ基に変換することができる(S−アルコキシ−脱塩素化(S-alkoxy-de-chlorination))。この反応は、任意選択で、触媒量(約20mol%)の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)の存在下で実施することができる。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、溶媒、塩基、試薬の化学量論、温度、触媒および期間に関して、(ポリフルオロ(ployfluoro))アルキル−またはアリール−スルホニル無水物との式(O)のジオールの反応について記載したのと同等の反応条件を使用して、式(O)のジオールを、適切なアルキル−またはアリール−スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリド(塩化メシル、MsCl)(R40=Me)、MeSO2Cl)と反応させて式(P)の所望のビス−スルホン酸エステルを得ることもできる。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、式(P)のビス−スルホニルエステルを、過剰な適切なハロゲン化アルカリ金属塩MX、例えば塩化リチウム(LiCl)、臭化リチウム(LiBr)、塩化ナトリウム(NaCl)、臭化ナトリウム(NaBr)またはヨウ化ナトリウム(NaI)(4〜16当量)と、適切な有機溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトン、2−ブタノン(メチルエチルケトン、MEK)、3−メチル−2−ブタノン(イソプロピルメチルケトン、MIPK)、アセトニトリル(MeCN)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)または上記のいずれかのものの混合物中で、室温で、または約50〜150℃に加熱して約0.5〜6時間反応させて式(Q)の化合物を得ることによって、式(P)の化合物におけるようなN,N−ビス(2−(ポリフルオロ)アルキル−またはアリール−スルホニルオキシエチル)アミノ基を、式(Q)の化合物のN,N−ビス(ハロゲノエチル)アミノ基に変換することができる(ハロ−脱スルホニルオキシ置換(halo-de-sulfonyloxy substitution))。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式(Q)の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式(P)のビス−スルホニルエステルの反応を、約1モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩MXの存在下で実施して、N−(2−ハロゲノエチル)−、N−(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ基(混合ハロゲノ/スルホニレート(sulfonylato)N−マスタード)を含む式(R)の化合物を得ることもできる。
スキーム5を参照して、いくつかの実施形態では、式(Q)のN−マスタード誘導体(Xはブロモ(−Br)である)を、アセトニトリル(MeCN)等の極性溶媒中、およそ還流温度で、約1.0当量またはそれより若干少ない適切な可溶性スルホン酸銀塩、例えばメシル酸銀(AgOSO2Me、AgOMs)と反応させて、式(S)の混合ハロゲノ/メシラートN−マスタードを得る(複分解反応(methathetical reaction))ことに
よって、式(Q)の化合物を、式(R)の混合ハロゲノ/スルホニレート(sulfonylato
)N−マスタードに変換することができる。
よって、式(Q)の化合物を、式(R)の混合ハロゲノ/スルホニレート(sulfonylato
)N−マスタードに変換することができる。
スキーム5を参照して、特定の実施形態では、溶媒、温度および期間に関して、式(Q)および式(R)の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式(Q)のビス−ハロゲノN−マスタードまたは式(R)の混合ハロゲノ/メシラートN−マスタードの反応を、約1モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩MX’の存在下で実施して、N−(2−ハロゲノエチル)−、N−(2−ハロゲノエチル)アミノ基(混合ハロゲノN−マスタード)を含む式(S)の化合物を得ることもできる。
還元的N−アルキル化は、適切な還元剤の存在下で、中間体イミンまたはプロトン化イミンを介して、アミノ基をカルボニル基と反応させてアミンにすることを含むアミノ化/アルキル化の形態である。このカルボニル基成分は最も一般的にはアルデヒド官能基またはケトン官能基であり、アミノ基は最も一般的にはアンモニア、第一もしくは第二脂肪族アミノ基または第一もしくは第二芳香族アミノ基(アニリン)である。間接的な還元的アミノ化のために、中間体イミンを単離し、適切な還元剤で還元することができる。直接的な還元的アミノ化のために、一般に、プロトン化イミンに対して、ケトンより反応性であり、適度の酸性条件下で安定である還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム(Na(CN)BH3)またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(OAc)3Hを使用して、その反応を、併行して起こるイミン形成および還元と同時に実施することができる。
スキーム6を参照して、適切な塩形態、例えば塩酸(HCl)塩(Ar−E−NH2・HCl)で、または遊離塩基(Ar−E−NH2)として、式(T)または式(U)の化合物の第一アミノ基を、適切なハロカルボニル化合物(X=F、ClまたはBr)またはその誘導体、例えばジメチルアセタール、および当技術分野で周知であるような還元剤を使用して還元的N−アルキル化反応にかけることができる(Palaniら、J.Med.Chem.、2
005年、48巻(15号)、4746〜4749頁;Van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、17巻(6号)、1527〜1531頁;Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.、2004年、12巻(15号)、3987〜3994頁;Delfourneら、J.Med.Chem.、2002年、47巻(17号)、3765〜3771頁;およびJordanら、Bioorg.Med.Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁)。
005年、48巻(15号)、4746〜4749頁;Van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、17巻(6号)、1527〜1531頁;Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.、2004年、12巻(15号)、3987〜3994頁;Delfourneら、J.Med.Chem.、2002年、47巻(17号)、3765〜3771頁;およびJordanら、Bioorg.Med.Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁)。
適切なハロカルボニル化合物には、例えば、2−クロロ酢酸(ClCH2CO2H、XはClである))、2−クロロアセトアルデヒド(ClCH2CHO、XはClである))または2−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(MeO)2CHCH2Br、XはBrである)が含まれ、これは、任意選択で、適切な溶媒中の溶液、例えば2−クロロアセトアルデヒド(ClCH2CHO、XはClである))の50重量%水溶液として提供される。
スキーム6を参照して、2−クロロ酢酸を使用する、式(T)および式(U)の化合物におけるような第一アミノ基の還元的N−アルキル化のための適切な還元剤には、ボラン、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン錯体(H3B・THF)、および特定の水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素リチウム(LiBH4)または水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)が含まれる。
スキーム6を参照して、この反応は、一般に、プロトン溶媒等の有機溶媒、例えばメタノール(MeOH)、酢酸、(HOAc)、トリフルオロ酢酸(TFA)、85重量%リン酸(H3PO4)、氷酢酸(HOAC)、98重量%ギ酸もしくは水、または、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル(MeCN)、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒド
ロフラン(THF)、ベンゼンまたは上記のいずれかのものの同等の混合物の存在下、約0℃〜およそ還流温度の温度で約05〜18時間実施される。2−クロロアセトアルデヒドを使用する実施形態では、適切な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム(Na(CN)BH3)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(OAc)3Hおよび水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を含むことができる。
ロフラン(THF)、ベンゼンまたは上記のいずれかのものの同等の混合物の存在下、約0℃〜およそ還流温度の温度で約05〜18時間実施される。2−クロロアセトアルデヒドを使用する実施形態では、適切な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム(Na(CN)BH3)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(OAc)3Hおよび水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を含むことができる。
水素化による還元を用いることもできる。好ましい水素化条件には、例えば、触媒としてパラジウム担持炭素(Pd/C)を使用する触媒的水素化が含まれる。水素源として、およそ大気圧〜約150psiの範囲の圧力のガス状水素(H2ガス)、または適切なアンモニウム塩、例えば炭酸水素アンモニウム(H4NHCO3)を使用することができる。水素化は、周囲温度で実施することができる。
スキーム6を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R20、E、リンカーL、ハロゲノ基Xならびに保護基PGおよびQは本明細書で定義されている通りであり;式(T)および式(U)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは−E−NH2であり、Eは結合(「−」)、酸素原子(−O−)、メチレン基(−CH2−)またはメチレンオキシ基(−CH2−O−)であり、MHはアミノ基(−NH2)であり、その結果、−E−NH2は、a)第一芳香族アミノ基(−NH2、アニリン)、b)第一O−アリールヒドロキシルアミノ基(−O−NH2)、c)第一アミノメチル基(−CH2−NH2)または第一O−ベンジルヒドロキシルアミノ基(−CH2−O−NH2)に相当し;他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;R7およびR8のそれぞれは水素である。
スキーム6を参照して、特定の実施形態では、式(T)または式(U)の化合物を、過剰な約4〜10当量の2−ハロゲノカルボニル化合物、例えば2−クロロアセトアルデヒドの50重量%水溶液および過剰な約3〜8当量の適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaB(CN)H3)と反応させることによって、式(T)または式(
U)の化合物の第一アミノ基を、式(V)または式(W)の化合物におけるようなN,N−ビス(2−ハロゲノエチル)アミノ基に変換することができる。特定の実施形態では、この反応を、メタノール(MeOH)とトリフルオロ酢酸(TFA)、氷酢酸(HOAc)、98重量%ギ酸(FA)または85重量%リン酸(H3PO4)の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、1:1(v/v)、2:1(v/v)または1:2(v/v)の混合物MeOH/酸および約0〜40℃の反応温度および約0.5〜18時間の反応時間を用いて、式(V)または式(W)の保護されたN−マスタードを得る。
U)の化合物の第一アミノ基を、式(V)または式(W)の化合物におけるようなN,N−ビス(2−ハロゲノエチル)アミノ基に変換することができる。特定の実施形態では、この反応を、メタノール(MeOH)とトリフルオロ酢酸(TFA)、氷酢酸(HOAc)、98重量%ギ酸(FA)または85重量%リン酸(H3PO4)の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、1:1(v/v)、2:1(v/v)または1:2(v/v)の混合物MeOH/酸および約0〜40℃の反応温度および約0.5〜18時間の反応時間を用いて、式(V)または式(W)の保護されたN−マスタードを得る。
エストラムスチン(Emcyt(登録商標)、Estracit(登録商標))は、転移性および/または進行性の前立腺がんの待機療法について、米国において適応されている微小管阻害化学療法剤である。これは、N−マスタード−カルバメートエステル部分を有するエストロゲン(特に、エストラジオール)の誘導体である。
スキーム7を参照して、例えば式(Z)の化合物(Mは酸素(−O−)であり、Gは酸素(=O)である)におけるように、アルコールまたはフェノールを第二アミンのカルバモイル誘導体で官能化してカルバメートを得るための方法は、カルバモイルクロリドまたはp−ニトロフェニルカルバメートを含み、当技術分野で周知である。同様に、例えば、式(Z)の化合物(Mは酸素(−O−)であり、Gは酸素(=O)である)におけるようなカルバメートは、ホスゲン(COCl2)、トリホスゲン(ビス(トリクロロメチル)カーボネート(BTC))または1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)を含む適切なギ酸エステル誘導体でのアルコールまたはフェノールの活性化、続く、HN(CH2−CH2−R9)2(R9はクロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される)等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、入手しやすいことは当技術分野で周知である。
同様に、かつスキーム7を参照して、a)Mが硫黄(−S−)であり、Gが酸素(=O)であるS−チオカルバメート、b)Mが酸素(−O−)であり、Gが硫黄(=S)であるO−チオカルバメート、c)Mが硫黄(−S−)であり、Gが硫黄(=S)であるジチオカルバメート、d)Mが窒素(−NR10−)(R10は本明細書に記載する通りに定義される)であり、Gが酸素(=O)である尿素、またはMが窒素(−NR10−)であり、Gが硫黄(=S)であるチオ尿素を含むカルバメートに関連した式(Z)の化合物を調製するための多くの方法が文献において、また当業者に公知である。
スキーム7を参照して、特定の実施形態では、式(X)の化合物は、例えば、a)Eが結合(「−」)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)であるフェノール、b)Eが結合(「−」)であり、MHがアミノ基(−NR10H)であるアニリン、c)Eが結合(「−」)であり、MHがスルフヒドリル基(−SH)であるチオフェノール、d)Eが酸素(−O−)であり、MHがアミノ基(−NR10H)であるO−アリールヒドロキシルアミン、e)Eがメチレン(−CH2−)であり、MHがヒドロキシル基(−OH)であるベンジル型アルコール、f)Eがメチレン(−CH2−)であり、MHがアミノ基(−NR10H)であるベンジル型アミン、g)Eがメチレン(−CH2−)であり、MHがスルフヒドリル(−SH)であるベンジル型チオール、h)Eがメチレンオキシ(−CH2−O−)であり、MHがアミノ基(−NR10H)であるO−ベンジル型ヒドロキシルアミンである。
スキーム7を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R10、R20、E、M、Z、リンカーLならびに保護基PGおよびQは、本明細書で定義される通り
であり;式(X)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは本明細書に記載するような−E−MHであり;他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素であり;LGは、クロロ(−Cl)、4−ニトロフェニルオキシ(NO2C6H4O−)またはイミダゾール等の適切な脱離基であり;R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される。
であり;式(X)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは本明細書に記載するような−E−MHであり;他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素であり;LGは、クロロ(−Cl)、4−ニトロフェニルオキシ(NO2C6H4O−)またはイミダゾール等の適切な脱離基であり;R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される。
スキーム7を参照して、特定の実施形態では、式(X)の化合物のアルコール、チオール基またはアミノ基は、式(X)の化合物を、例えば、市販のN,N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイルクロリド(米国特許第3,299,104号)(ここでLGはクロロ(−Cl)であり、R9はクロロ(−Cl)であり、Gは酸素(=O)である)、または公知の(4−ニトロフェニル)N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバメート(ここでLGは4−ニトロフェノール(4−NO2−Ph−O−)であり、R9はクロロ(−Cl)であり、Gは酸素(=O)である)と、適切な溶媒、例えばピリジン、または1,4−ジオキサン/ベンゼン混合物中のトリエチルアミン等の中で、約0〜60℃の温度で反応させて式(Z)のカルバメート、チオカルバメートまたは尿素誘導体を得ることによって、式(Z)の化合物のN,N−ビス(2−ハロゲノ−または2−スルホニルオキシエチル)カルバモイルまたはN,N−ビス(2−ハロゲノ−または2−スルホニルオキシエチル)チオカルバモイル基に変換することができる。
スキーム7を参照して、特定の実施形態では、式(X)の化合物のMH基は、当技術分野で公知の適切な不活性溶媒中で、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム(K2CO3)および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)等の適切な塩基の存在下、例えば、ホスゲン、チオホスゲン(thiosphosgene)、トリホスゲン、カルボニルジイミ
ダゾール(CDI)、チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)等で、式(Y)のそれらの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ
活性化させることができる。式(Y)のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム(K2CO3)および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)等の塩基、酢酸エチル(EtOAc)、水または上記のいずれかの混合物の存在下での、HN(CH2−CH2−R9)2(R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される)、例えば市販のビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(R9はクロロ(−Cl)である)または2−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)エタンアミン(R9はブロモ(−Br)である)等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、式(Z)の対応するカルバメートに変換して、式(Z)のカルバメートを生成する。
ダゾール(CDI)、チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)等で、式(Y)のそれらの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ
活性化させることができる。式(Y)のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム(K2CO3)および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)等の塩基、酢酸エチル(EtOAc)、水または上記のいずれかの混合物の存在下での、HN(CH2−CH2−R9)2(R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される)、例えば市販のビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(R9はクロロ(−Cl)である)または2−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)エタンアミン(R9はブロモ(−Br)である)等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、式(Z)の対応するカルバメートに変換して、式(Z)のカルバメートを生成する。
一般に、ナイトロジェンマスタードの生物学的活性は、アルキル化性のN,N−ビス(2−クロロエチル)官能基の存在をもとにしている。その化学療法的および細胞毒性的効果は、N,N−ビス(2−クロロエチル)官能基の強い求電子的特徴に起因した、DNAのアルキル化と直接関係している。鎖間架橋(ICL)を含む共有結合の形成は、高度に細胞毒性であり、細胞死に至るDNA複製を含む基本的な細胞過程の破壊を伴う。
この特性のため、ナイトロジェンマスタードは、悪性(malignat)成長に対する実験室研究および臨床処置において長年使用されてきた。残念ながら、ナイトロジェンマスタードの有効用量は、多くの場合、中毒用量に近く、したがって、親化合物の高いがん溶解(carcinolytic)活性を有するが、毒性が調節されているナイトロジェンマスタードまたはナイトロジェンマスタード型化合物の部類を見出すことが望ましい。
アミド結合は、ナイトロジェンマスタード部分のアルキル化特性および毒性特性をマスクし、その結果、宿主全体は、ナイトロジェンマスタード治療で遭遇することがある望ましくない毒性作用を被ることはなく:その分子のアミノ酸部分は、腫瘍細胞中へのアミノ酸輸送機序によって、「マスクされた」ナイトロジェンマスタードの選択的送達を容易にし、そこで、腫瘍細胞のより高いアミダーゼ活性は、それ自体の中で再活性化されたナイトロジェンマスタードを遊離させる。したがって、実際には、腫瘍に対するナイトロジェンマスタードの最大効果および宿主に対する最少の毒性作用を得ることが可能になる(米国特許第3,235,594号)。
スキーム8を参照して、本開示のアミドナイトロジェンマスタードは、式(AA)のカルボン酸(Eはカルボニル基(−C(=O)−)またはメチレンカルボニル基(−CH2−C(=O)−)である)を、HN(CH2−CH2−R9)2(Xはクロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される)等の適切に官能化されたアミンと縮合することによって調製して、式(AB)のナイトロジェンマスタードのアミドを得る。
スキーム8を参照して、式(AA)のカルボン酸からの、式(AB)の化合物におけるようなアミド結合の形成を容易にするための多くののカップリング方法が当技術分野において公知である(MontalbettiおよびFalque、Tetrahedron、2005年、61巻、10827〜10852頁;ならびにValeurおよびBradley、Chem.Soc.Rev.、2009年、38巻、606〜631頁)。
スキーム8を参照して、特定の実施形態では、R1および/またはR5、R20、E、リンカーLならびに保護基PGおよびQは本明細書に記載の通り定義され;式(AA)の化合物中のR2、R3およびR4の1つは本明細書に記載するような−E−OHであり;
他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素であり;R9はナイトロジェンマスタードのアルキル化特性を与える適切な官能基化(functionalization)である。
他の残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;各R7および各R8は水素であり;R9はナイトロジェンマスタードのアルキル化特性を与える適切な官能基化(functionalization)である。
スキーム8を参照して、特定の実施形態では、式(AA)の化合物の(チオ)カルボキシル基を、アシルハライド、アシルアジド、対称性もしくは非対称性カルボン酸無水物、炭酸無水物もしくはボロン酸無水物、アシルイミダゾール、活性化されたエステル、ホスホニウム塩、ウロニウム塩またはアンモニウム塩として活性化し、続いて先行する単離の後またはインサイチュで、HN(CH2−CH2−R9)2等の適切に官能化されたアミンで、活性化された中間体のアンモノリシスを行って、式(AB)のナイトロジェンマスタードアミドを得ることができる。
スキーム9を参照して、外部保護基を取り外し、かつ/またはラクタム環(内部保護)を開環することによって、式(AC)または式(AD)の保護されたN−マスタード官能化β置換γアミノ酸前駆体または保護されたN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体前駆体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを、式(AE)の対応する保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターに変換する。
スキーム9を参照して、特定の実施形態では、部分−A−N(CH2−CH2−R9)2のコネクター基「A」は、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)である。
スキーム9を参照して、特定の実施形態では、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターの、式(AC)または式
(AD)のそれらの対応する前駆体からの遊離は、水性酸性条件(加水分解)下で実施することができる(Taylorら、Chem.Biol.Drug Des.、2007年、70巻(3号)、216〜226頁;Bussら、J.Fluorine Chem.、1986年、34巻(1号)、83〜11
4頁;Abelaら、J.Chem.Soc., Perkin Trans.1、1997年、(20号)、2258〜2263頁;Weiszら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1995年、5巻(24号)、2985〜2988頁;Zheng、Bioorg., Med., Chem.、2010年、18巻(2号)、880
〜886頁;Hainesら、J.Med.Chem.、1987年、30巻、542〜547頁;およびMatharuら、Bioorg., Med., Chem.、Lett.、2010年、20号、3688〜3691
頁)。
(AD)のそれらの対応する前駆体からの遊離は、水性酸性条件(加水分解)下で実施することができる(Taylorら、Chem.Biol.Drug Des.、2007年、70巻(3号)、216〜226頁;Bussら、J.Fluorine Chem.、1986年、34巻(1号)、83〜11
4頁;Abelaら、J.Chem.Soc., Perkin Trans.1、1997年、(20号)、2258〜2263頁;Weiszら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1995年、5巻(24号)、2985〜2988頁;Zheng、Bioorg., Med., Chem.、2010年、18巻(2号)、880
〜886頁;Hainesら、J.Med.Chem.、1987年、30巻、542〜547頁;およびMatharuら、Bioorg., Med., Chem.、Lett.、2010年、20号、3688〜3691
頁)。
スキーム9を参照して、特定の実施形態では、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターの、式(AD)のそれらの対応する前駆体からの遊離は、無水酸性条件下で実施することもできる(Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005
年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47
巻(10号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47
巻(10号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
スキーム9を参照して、式(AA)の保護されたN−マスタード官能化β置換γアミノ酸前駆体、または適切な保護基の異なる組合せを含む式(AD)の保護されたN−マスタードβ置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスター前駆体も調製できることは当業者に明らかである。保護基の異なる組合せは、式(AE)の保護されていないN−マスタードβ置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体、類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを提供するために、特定のセットの異なる保護基の効果的な取り外しのための特定の反応物および反応条件を必要とし得る。
スキーム9を参照して、式(AC)、式(AD)および式(AE)の化合物の特定の実施形態では、R1および/またはR5、R9、コネクター基A、保護基PGおよびQならびにリンカーLは本明細書に記載の通り定義され;R6は、本明細書で定義される通りの保護されていないカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターであり;R20は、本明細書で定義される通りの保護されたカルボン酸、カルボン酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターであり;R2、R3およびR4の1つは、コネクターA(−A−N(CH2−CH2−R9)2)と結合したN,N−ビス−(2−官能化)エチルアミノ基(ナイトロジェンマスタード基)であり;残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;R7およびR8のそれぞれは水素である。
スキーム9を参照して、式(AE)のN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを得るための式(AC)の化合物の加水分解的酸性開環および同時内部N脱保護、または式(AD)の化合物の加水分解的酸性の全般的な脱保護は、式(AC)または式(AD)の保護された前駆体を、約40から150℃までの高温で、水性鉱酸、例えば2M〜約12M塩酸(HCl)で約6〜24時間処理することによって遂行することができる。特定の実施形態では、鉱酸と有機溶媒の混合物を使用することができる。ラクタム環開環または全般的脱保護を容易にするための有用な水性鉱酸反応混合物は、例えば、濃塩酸(約12Mまたは約37重量%HCl)と1,4−ジオキサンの1:1(v/v)混合物である。
スキーム9を参照して、当技術分野で公知の非求核的アニオンを有する他の水性鉱酸を、式(AC)の化合物の同時加水分解的な酸性開環および同時内部N脱保護、あるいは式(AD)の化合物の保護されたカルボン酸部分の、保護されたカルボン酸(バイオ)アイソスターの、またはアミノ官能基の、酸に不安定なまたは加水分解感受性の保護基の加水分解的な酸性の全般的脱保護を容易にするため使用して、式(AE)のN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを得ることができる。
スキーム9を参照して、適切な鉱酸は、例えば、臭化水素酸(HBr)、ヨウ化水素酸(HI)、硫酸(H2SO4)、過塩素酸(HClO4)およびリン酸(H3PO4)の希釈したまたは濃縮した水溶液、上記のいずれかのものの混合物、または上記のいずれかのものを含む適切な有機溶媒、例えば1,4−ジオキサンとの混合物を含むことができる。
式(AE)のN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはN−マスタード官能
化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを提供するために、式(AC)の化合物の加水分解的な酸性開環および同時内部N脱保護、または式(AD)の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸および反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを提供するために、式(AC)の化合物の加水分解的な酸性開環および同時内部N脱保護、または式(AD)の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸および反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
スキーム9を参照して、式(AD)の化合物(R20は、カルボン酸から誘導される酸に不安定な部分、例えばCO2tBu、CO2−ペンタメチルベンジル、CO2−(4−メトキシ)ベンジルまたはCO2−トリチルであり、Qは、酸に不安定なN−保護基から誘導される保護されたアミノ基、例えばN(H)Boc、N(H)トリチル、N(H)(4−メトキシ)フェニル−ジフェニルメチルまたはN(H)ジ−((4−メトキシ)フェニル)−フェニルメチルである)の同時全般的脱保護は、無水条件下で強い有機酸と反応して、式(AE)の遊離した(保護されていない)N−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを遊離させることによって遂行することもできる。
特定の実施形態では、無水条件下での全般的脱保護に有用な強(有機)酸には、トリフルオロ酢酸(TFA)、98重量%ギ酸(FA)、メタンスルホン酸(MeSO3H)、85重量%リン酸(H3PO4)、ジエチルエーテル(Et2O)中の2M塩化水素(HCl)、1,4−ジオキサン中の4M塩化水素(HCl)または酢酸エチル(EtOAc)中のHClの飽和溶液が含まれる(Liら、J.Org.Chem.、2006年、71巻、904
5〜9050頁)。
5〜9050頁)。
強(有機)酸(strong (organic acids))に対する全体的な感受性に応じて、式(AD)の化合物を、無溶媒の(neat either neat)強(有機)酸と、またはジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン(DCE)、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル(Et2O)、テトラヒドロフラン(THF)もしくはトルエン等の適切な不活性溶媒中の強い有機酸の溶液であって、一般に無溶媒の(有機)酸〜前記不活性溶媒中の約10体積%(有機)酸の範囲の比の溶液と、約0〜50℃の範囲の反応温度で、約1〜24時間反応させて、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを得ることができる。
任意選択で、トリエチルシラン(triethysilane)(Et3SiH)(TES)、トリ
イソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソールまたは1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)等の2〜5当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたはスルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制して、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを得ることができる。
イソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソールまたは1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)等の2〜5当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたはスルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制して、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを得ることができる。
未反応出発原料、望ましくない副生成物および不純物からの、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターの分離は、例えば、例えば、QMA(登録商標)カートリッジ(Waters、USA)、LiChrolut(登録商標)カートリッジ(EMD Chemicals、USA)もしくはWhatman SAXカートリッジ(Whatman、USA)での固相抽出(SPE)技術、分取順相もしくは逆相TLC、逆相(RP)半分取もしくは分取HPLC、結晶化、沈殿または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法を使用して遂行することができる。
式(AE)の精製された保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターは、当技術分野で公知の方法のいずれかを使用して単離することができる。例えば、そのような方法は、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下での、式(AE)のN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオアイソスター)を含む一緒にした画分のHPLC溶媒(移動相)の除去、あるいは、一次凍結乾燥による(水性)溶媒混合物の除去を含む。
当技術分野で公知の任意の適切な方法を、式(AE)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩(acid adition salt)または塩を含む酸付加塩または塩を生成するために使用
することができる。
することができる。
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに1または複数当量の鉱酸の存在下で、凍結乾燥を任意選択で実施して、式(AE)の化合物の(薬学的に許容される)酸付加塩を形成させることができる。例えば、式(AE)の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリ塩酸塩またはその混合物を形成させるために、1または複数当量の塩酸(HCl)を、凍結乾燥(lyophiliation)の前に添加することができる。
任意選択で薬学的に許容される対イオンとともに1または複数当量の塩基の存在下で、凍結乾燥を任意選択で実施して、式(AE)の化合物の(薬学的に許容される)塩を形成させることができる。例えば、式(AE)の化合物のモノ−、ジ−もしくはポリナトリウム塩またはその混合物を形成させるために、1または複数当量の炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)を、凍結乾燥の前に添加することができる。
固形腫瘍の特徴は、しばしば壊死の周辺領域における、非常に低い酸素濃度(低酸素症;0.05〜5.0%の腫瘍性組織における酸素分圧)にある細胞の存在である。低酸素症と、放射線療法に対する応答の欠如および細胞毒性治療に対する内因性抵抗の間に明らかな関連性がある。腫瘍における低酸素症は、より悪性の表現型を選ぶ傾向があることも実証されている(WilsonおよびHay、Nat.Rev.Canc.、2011年、11巻、393〜410頁;ならびにBrownおよびWilson、Nat.Rev.Canc.、2004年、4巻、437〜447頁)。
還元的代謝の過程は、固形腫瘍の低酸素環境においてより多く見られる。還元的酵素系は、特定の官能基を還元する能力を有する。例えば、芳香族および脂肪族N−オキシド(−N+(−O−)R2)は、対応するアミン(−NR2)に還元可能であることは公知であり、ニトロ基(−NO2)は、組織の酸素飽和度に応じて、対応するアミン(−NH2)に、またはヒドロキシルアミン(−NH(OH)に還元され得る(Dennyら、Br.J.Canc.、1996年、74巻、補遺XXVII、S32〜S38頁;およびNagasawaら、Biol.Pharm.Bull.、2006年、29巻(12号)、2335〜2342頁)。
がん細胞選択的マスタードの設計のための1つの有望なアプローチは、固形腫瘍において見られる酸素不足(低酸素)の細胞におけるニトロアリール化合物の選択的酵素還元を利用する。メルファラン(PX−478;米国特許第7,399,785号;Kohら、Mol.Canc.Ther.、2008年、7巻(1号)、90〜100頁;www.medkoo.com)およびク
ロラムブシル(Kirkatrickら、Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472;Tercelら、J.
Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252;および米国特許第5,602,273号)のN−オキシドを含むナイトロジェンマスタードのN−オキシド誘導体は、親薬物と比較して低い全身性毒性を有する生体還元性プロドラッグとして研究されている。それらの薬物は、特定の腫
瘍性細胞のa)低酸素の性質およびb)還元的な性質をうまく利用する。N−オキシド官能基は、親ナイトロジェンマスタード部分の孤立電子対の捕捉によって、極めて反応性のアルキル化剤を非活性化し、したがって、アルキル化特性およびそれに付随するオフターゲット毒性を低下させる。低酸素細胞およびそれらの還元酵素系による、低酸素腫瘍環境(environment)または環境(milieu)内での生体還元性活性化は、遊離ナイトロジェン
マスタードの細胞毒性を回復させると考えられる。その全体的な効果は、それらの親ナイトロジェンマスタードに対する、ナイトロジェンマスタードのN−オキシドの高い治療指数である。
ロラムブシル(Kirkatrickら、Anti-Cancer Drugs, 1994, 5, 467-472;Tercelら、J.
Med. Chem., 1995, 38, 1247-1252;および米国特許第5,602,273号)のN−オキシドを含むナイトロジェンマスタードのN−オキシド誘導体は、親薬物と比較して低い全身性毒性を有する生体還元性プロドラッグとして研究されている。それらの薬物は、特定の腫
瘍性細胞のa)低酸素の性質およびb)還元的な性質をうまく利用する。N−オキシド官能基は、親ナイトロジェンマスタード部分の孤立電子対の捕捉によって、極めて反応性のアルキル化剤を非活性化し、したがって、アルキル化特性およびそれに付随するオフターゲット毒性を低下させる。低酸素細胞およびそれらの還元酵素系による、低酸素腫瘍環境(environment)または環境(milieu)内での生体還元性活性化は、遊離ナイトロジェン
マスタードの細胞毒性を回復させると考えられる。その全体的な効果は、それらの親ナイトロジェンマスタードに対する、ナイトロジェンマスタードのN−オキシドの高い治療指数である。
pH、および溶媒、特に非プロトン性有機溶媒の性質に応じて、ナイトロジェンマスタードのN−オキシドが、固有細胞毒性の可能性が著しく低い対応するより安定なヒドロキシルアミンへと分子内で再配置されることは公知である(Tercelら、J.Med.Chem.、19
95年、38巻、1247〜1252頁;および米国特許第5,602,273号)。しかし、ヒドロキシルアミンは変換してin vivoで親N−オキシドに戻ることができ、そこで、後者は、基礎をなすナイトロジェンマスタードがそれらの細胞毒性(cytoxicity)を発揮する腫瘍性細胞(tumerous cell)の低酸素および還元環境において還元され得ることも公知である。
95年、38巻、1247〜1252頁;および米国特許第5,602,273号)。しかし、ヒドロキシルアミンは変換してin vivoで親N−オキシドに戻ることができ、そこで、後者は、基礎をなすナイトロジェンマスタードがそれらの細胞毒性(cytoxicity)を発揮する腫瘍性細胞(tumerous cell)の低酸素および還元環境において還元され得ることも公知である。
スキーム10を参照して、式(AF)、式(AG)および式(AH)の化合物の特定の実施形態では、R1および/またはR5、R6、R9およびリンカーLは本明細書に記載の通り定義され;R2、R3およびR4の1つは、コネクター基「A」(−A−N(CH2−CH2−R9)2)(コネクター基「A」は結合(「−」)またはメチレン基(−CH2−)である)と結合したN,N−ビス−(2−官能化)エチルアミノ基(ナイトロジェンマスタード基)であり;残りのR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;R7およびR8のそれぞれは水素である。
スキーム10を参照して、ジクロロメタン(DCM)等の溶媒中、およそ室温での若干過剰の3−クロロ過安息香酸(3-chloroperbezoic acid)(メタ−クロロ過安息香酸、
mCPBA)による式(AF)の化合物のN−マスタード基のN酸化、続く水性炭酸水素
ナトリウムでの後処理によって、式(AG)のより安定なヒドロキシルアミン(環状オキサアゼチジニウム(oxazetidinium)種を介した推定上の再配置によって)が得られる。
mCPBA)による式(AF)の化合物のN−マスタード基のN酸化、続く水性炭酸水素
ナトリウムでの後処理によって、式(AG)のより安定なヒドロキシルアミン(環状オキサアゼチジニウム(oxazetidinium)種を介した推定上の再配置によって)が得られる。
スキーム10を参照して、ジクロロメタン(DCM)等の溶媒中、およそ室温での、氷酢酸(HOAc)中の35重量%過酸化水素水(H2O2)から調製された3〜5当量の過酢酸(MeCO(O2H))による式(AF)の化合物のN−マスタード基のN酸化、続く、酸抽出によって式(AH)の対応するN−オキシドが得られる。
特性評価
特性評価
LAT1/4F2hc輸送体を介して、本開示によって提供される化合物が細胞に入る程度を決定するために、LAT1および4F2hcサブユニットをコードするDNAでトラスフェクトされた細胞中へのアミノ酸取込みアッセイを、例えばHEK(ヒト胚腎臓)またはCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を使用して実施することができる。LAT1/4F2hc輸送体を発現させるために、卵母細胞に、cRNA LAT1および4F2hcを注入することもできる。化合物を、LAT1/4F2hc輸送体に対する特異度について、または複数の輸送体を内因的に発現する細胞中への輸送についてスクリーニングすることができる。LAT1/4F2hc輸送体を発現する細胞を使用したスクリーニング法(例えば、競合取込み、交換または直接取込みアッセイ)の結果を、LAT1/4F2hc輸送体を欠くか、またはLAT1/4F2hc輸送体の特異的阻害剤の存在下での対照細胞(複数可)の結果と比較することができる。
競合実験では、化合物が、LAT1/4F2hc輸送体と特異的に結合する能力を決定する。LAT1/4F2hc輸送体および試験化合物のための公知の基質(基準基質)を、LAT1/4F2hc輸送体を発現する細胞に加える。例えば、ガバペンチンがLAT1/4F2hcに対して高い選択性を示すので、それを基準品として使用することができる。ガバペンチンは、腸アミノ酸輸送体B0,+、ATB0+およびLAT2のための基質ではない一方で、ガバペンチンは、有機カチオン輸送体OCTN2のための基質であり得る(Cundyら、J Pharm Exp Ther、2004年、311巻(1号)、315〜323頁;およびGrigatら、Drug Metabol Disp、2009年、37巻(2号)、330〜3
37頁)。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はLAT1/4F2hc輸送体と結合している。
37頁)。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はLAT1/4F2hc輸送体と結合している。
LAT1/4F2hc輸送体と結合する化合物を、それらが、LAT1/4F2hc輸送体によって輸送されているか、または、輸送体との結合について競合しているだけであるかを決定するためにさらに分析することができる。細胞中への化合物の輸送は、様々なレポーターのいずれかからの、細胞内からのシグナルを検出することによって決定することができる。このレポーターは、フルオロフォア、発色団、放射性核種等の標識のように単純であってよい、または、レポーターは、液体クロマトグラフィー−質量分析(LC/MS/MS)を使用して検出される剤であってよい。試験化合物をその細胞の外側に投与し、所定の期間の後、細胞内レポーターの存在について媒体をサンプリングすることによって(交換アッセイ)、レポーターが細胞内空間から媒体へ輸送されているかどうかを、同じ検出方法を使用して決定することができる。
ある化合物が、LAT1/4F2hcのための基質であることが決定されたら、さらなるスクリーニングを、他の膜輸送体に対するその化合物の選択性を決定するために実施することができる。選択性は、化合物が、異なる輸送体によって輸送される親和性を指す。LAT1/4F2hcに対する選択性を実証するために、化合物を、他の輸送体についての取込みおよび/または競合アッセイで試験することができる。潜在的にLAT1/4F
2hc基質を輸送することができる輸送体には、SLC1A4(ASCT1;NP_003029)、SLC1A5(ASCT2;NP_005619)、SLC6A1(GAT1;NP_003033)、SLC6A5(GlyT2;NP_004202)、SLC6A6(TauT;NP_003034)、SLC6A8(CT1;NP_005620)、SLC6A9(GlyT1;NM_008865)、SLC6A11(GAT3;NP_55044)、SLC6A12(BGT1;NP_003035)、SLC6A13(GAT2;NP_057699)、SLC6A14(ATB0,+;NP_009162)、SLC6A15(B0AT2;NP_001139807)、SLC6A17(XT1;NP_001010898)、SLC6A18(B0AT3;NP_872438)、SLC6A19(B0AT1;NP_001003841)、SLC7A6(y+LAT2;NP_001070253)、SLC7A7(y+LAT1;NP_001119577)、SLC7A8(LAT2;NP_036376)、SLC7A9(b0,+AT;NP_055085)、SCL7A10(ASC−1;NP_062823)、SLC15A1(PepT1;NP_005064)、SLC15A2(PepT2;NP_066568)、SLC16A1(MCT1;NP_003042)、SLC16A2(MCT8;NP_006508)、SLC16A10(TAT1;NP_061063)、SLCO1B1(OATP1B1;NP_006437)、SLCO1B3(OATP1B3;NP_062818)、SLC22A1(OCT1;NP_003048)、SLC22A2(OCT2;NP_003049)、SLC22A4(OCTN1;NP_003050)、SLC22A5(OCTN2;NP_003051)、SLC22A8(OAT3;NP_004245)、SLC36A1(PAT1;NP_510968)、SLC36A1(PAT1;NP_510968)、SLC36A2(PAT2;NP_861441)、SLC38A1(SNAT1;NP_109599)、SLC38A2(SNAT2;NP_061849)、SLC38A3(SNAT3;NP_006832)、SLC38A4(SNAT4;NP_060488)、SLC38A5(SNAT5;NP_0277053)、SLC43A1(LAT3;NP_003618)、およびSLC43A2(LAT4;NP_689559)が含まれる。
2hc基質を輸送することができる輸送体には、SLC1A4(ASCT1;NP_003029)、SLC1A5(ASCT2;NP_005619)、SLC6A1(GAT1;NP_003033)、SLC6A5(GlyT2;NP_004202)、SLC6A6(TauT;NP_003034)、SLC6A8(CT1;NP_005620)、SLC6A9(GlyT1;NM_008865)、SLC6A11(GAT3;NP_55044)、SLC6A12(BGT1;NP_003035)、SLC6A13(GAT2;NP_057699)、SLC6A14(ATB0,+;NP_009162)、SLC6A15(B0AT2;NP_001139807)、SLC6A17(XT1;NP_001010898)、SLC6A18(B0AT3;NP_872438)、SLC6A19(B0AT1;NP_001003841)、SLC7A6(y+LAT2;NP_001070253)、SLC7A7(y+LAT1;NP_001119577)、SLC7A8(LAT2;NP_036376)、SLC7A9(b0,+AT;NP_055085)、SCL7A10(ASC−1;NP_062823)、SLC15A1(PepT1;NP_005064)、SLC15A2(PepT2;NP_066568)、SLC16A1(MCT1;NP_003042)、SLC16A2(MCT8;NP_006508)、SLC16A10(TAT1;NP_061063)、SLCO1B1(OATP1B1;NP_006437)、SLCO1B3(OATP1B3;NP_062818)、SLC22A1(OCT1;NP_003048)、SLC22A2(OCT2;NP_003049)、SLC22A4(OCTN1;NP_003050)、SLC22A5(OCTN2;NP_003051)、SLC22A8(OAT3;NP_004245)、SLC36A1(PAT1;NP_510968)、SLC36A1(PAT1;NP_510968)、SLC36A2(PAT2;NP_861441)、SLC38A1(SNAT1;NP_109599)、SLC38A2(SNAT2;NP_061849)、SLC38A3(SNAT3;NP_006832)、SLC38A4(SNAT4;NP_060488)、SLC38A5(SNAT5;NP_0277053)、SLC43A1(LAT3;NP_003618)、およびSLC43A2(LAT4;NP_689559)が含まれる。
目的の輸送体の機能発現に必要とされるヒト遺伝子は、PCRを使用してクローン化し、完全に配列決定して、哺乳動物細胞またはXenopus laevis卵母細胞における発現のために使用できるプラスミド中にサブクローン化することができる。別段の言及のない限り、目的の輸送体のすべてのサブユニットは、実施例において記載される各異種系において共発現される。多くの哺乳動物細胞系は、高いレベルのアミノ酸輸送活性を示すので、Xenopus laevis卵母細胞における発現は、低いレベルの内因性アミノ酸輸送のため、有利であり得る。特定の輸送体タンパク質の輸送機能を評価するために、cDNAをクローン化し、低い内因性輸送活性を有する細胞においてタンパク質を発現させることが望ましい場合がある。競合アッセイは、目的の輸送体のために最適な基質(基準基質)である標識付きの化合物で実施することができる。一般的には、試験化合物の取込みレベルを、目的の輸送体についての基準基質の取込みと比較する。
式(1)の化合物は、LAT1/4F2hcのための基質であり、ガバペンチンのVmaxの少なくとも10%、20%、および、特定の実施形態では、少なくとも50%のVmaxを有する。同時に、これらの化合物は、系A、系N、系ASCおよび系L輸送体LAT2/4F2hcのアミノ酸輸送体に対して低い親和性を有する。
正常ラットおよび腫瘍担持ラットでの生体内分布研究を、能動的に輸送された化合物の配置、および他の組織と比べてLAT1/4F2hc輸送体を発現する組織中での基質蓄積の選択性を決定するために使用することができる。画像化技術、例えば全身オートラジオグラフィー(WBA)は、薬物の配置(disposition)における輸送タンパク質の役割
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。WBAは、動物全体の薄片中の放射性
核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。WBAを使用して得られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類似している。
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。WBAは、動物全体の薄片中の放射性
核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。WBAを使用して得られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類似している。
医薬組成物
式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口(oral)、経口(peroral)、舌下、大脳内、膣内、経皮
、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口(oral)、経口(peroral)、舌下、大脳内、膣内、経皮
、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
本開示によって提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物が提供されるように、適切な量の1つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、治療有効量の式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことができる。適切な薬剤用ビヒクル(pharmaceutical vehicle)および医薬組成物の調製方法は当技術分野に
おいて記載されている。
おいて記載されている。
特定の実施形態では、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、静脈内注射によって投与することができる。注射に適した形態には、式(1)の化合物の滅菌水溶液または分散液が含まれる。特定の実施形態では、化合物を、生理緩衝液で製剤化することができる。投与の前に、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗菌剤または抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール(thimersol)等の添加を含む、当技術分野で認められている任意の技術によって
滅菌することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要性を最少化または排除することができる。式(1)の化合物の注入可能な投薬量は、約0.01mL〜約10mL、約0.1mL〜約10mL、約0.1mL〜約5mLを含むことができ、特定の実施形態では、約1mL〜約5mLを含むことができる。
滅菌することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要性を最少化または排除することができる。式(1)の化合物の注入可能な投薬量は、約0.01mL〜約10mL、約0.1mL〜約10mL、約0.1mL〜約5mLを含むことができ、特定の実施形態では、約1mL〜約5mLを含むことができる。
医薬組成物は、患者への適切な投与のための形態が提供されるように、適切な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、好ましくは精製された形態の治療有効量の式(1)の1つまたは複数の化合物を含むことができる。患者に投与する場合、その化合物および薬学的に許容されるビヒクルは滅菌されていることが好ましい。化合物を静脈内投与する場合、水は好ましいビヒクルである。食塩溶液ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液を、特に注入可能な液剤のための液体ビヒクルとして使用することもできる。適切な薬剤用ビヒクルは、例えばデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も含む。医薬組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含むこともできる。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。
化合物を含む医薬組成物は、慣行的な混合、溶解、造粒、浮遊(levitating)、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥工程によって製造することができる。医薬組成物は、薬剤的に使用できる調製物への化合物の加工を容易にする1つまたは複数の生理学的に許容されるキャリア、希釈剤;賦形剤または助剤を使用して、慣用的な仕方で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。
本開示によって提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤の形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。適切な薬剤用ビヒクルの例は当技術分野において記載されている。
非経口投与のために、式(1)の化合物を、溶液または懸濁液中に取り込むことができる。非経口投与は、注射によって、例えば、静脈内、嚢内、髄腔内、胸膜内、腫瘍内もしくは腹腔内注射によって、または膀胱内に投与することを指す。特定の実施形態では、式(1)の化合物を静脈内投与する。
液剤または懸濁剤は、以下のアジュバント:注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張性の調整のための剤の少なくとも1つを含むこともできる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジ、またはガラスもしくはプラスチックでできた複数回投薬用容器中に封入することができる。
局所投与のために、式(1)の化合物は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として製剤化することができる。経粘膜投与のために、浸透させる予定のバリアに適した浸透剤を、製剤において使用することができる。そのような浸透剤は当技術分野で一般に公知である。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射によって投与されるように設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または肺投与のために設計されたものが含まれる。全身用製剤は、気道粘液の粘膜毛様体クリアランスを改善する、または粘液粘度を低下させるさらなる活性剤と組み合わせて作製することができる。これらの活性剤には、例えば、ナトリウムチャネル遮断剤、抗生物質、N−アセチルシステイン、ホモシステイン、2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム(MESNA)およびリン脂質が含まれる。
化合物が酸性または塩基性である場合、それを、遊離酸もしくは遊離塩基、薬学的に許容される塩、上記のいずれかのものの溶媒和物または上記のいずれかのものの水和物として、上記製剤のいずれかに含めることができる。遊離酸または塩基の活性を実質的に保持する薬学的に許容される塩は、塩基または酸との反応によって調製することができ、対応する遊離酸または塩基の形態よりも、水性および他のプロトン性の溶媒により可溶性である傾向がある。
治療に対する単一の患者の応答を評価し、患者に最適な治療を特定することは、現代のヘルスケアの最大の課題の1つであり、個人化医療における傾向と関係している。本開示によって提供される新規なβ置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体は、LAT1/4F2hcに対して高い選択性を有する。LAT1/4F2hcに対して同じ選択性を有する、ポジトロン放出断層撮影(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)のための放射性標識された化合物を、単一の研究、ケースバイケースの患者分析をもとにして、処置の効能を予測するために使用することができ、したがって、処置から利益が得られないと予測される被験体は排除される。式(1)のβ置換γアミノ酸誘導体またはβ置換γアミノ酸類似体の濃度と予め(once)関係付けられている放射性標識されたLAT1/4F2hc選択的基質を使用したPET/SPECTスキャンは、三次元分布図を得ることができ、次いで、これを、巨視的な用量計算のために使用することができる。
したがって、治療のために式(1)の化合物および/またはその医薬組成物をアッセイし、使用することは当業者の能力の範囲内である。
治療用量
式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用される。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用することができる。
式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用される。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用することができる。
本明細書で開示する特定の障害または状態の処置において有効な式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の量は、一部分において、障害または状態の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、in vitroまたはin vivoアッセイを、最適な投薬量範囲を特定するのを助けるために任意選択で使用することができる。投与される式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与の仕方および処方医師の判断に依存する。
ヒトで使用する前に、所望の治療活性のために、式(1)の化合物をin vitroおよびin vivoでアッセイすることができる。例えば、in vitroアッセイを、特定の化合物または化合物の組合せの投与が好ましいかどうかを決定するために使用することができる。これらの化合物は、動物モデル系を用いて、有効で安全であることを実証することもできる。
特定の実施形態では、治療有効用量の式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療利益を提供する。式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、当業者により容易に確認され得る。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数である。特定の実施形態では、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、疾患および障害の処置において、特に高い治療指数を示す。特定の実施形態では、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の用量は、最小限の毒性での有効用量を含む、循環濃度の範囲内である。
キット
式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかの医薬組成物を、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キットは、患者に投与するのに適した式(1)の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけるがんを処置するのに使用するためのキットは、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための指示を含む。
式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかの医薬組成物を、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キットは、患者に投与するのに適した式(1)の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけるがんを処置するのに使用するためのキットは、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための指示を含む。
キットで供給される指示は、印刷されても、かつ/または、例えば、電子可読媒体、ビデオカセット、録音テープ、フラッシュメモリーデバイスとして供給されてもよく、あるいは、インターネットウェブサイト上に公開されていてもよく、電子通信として患者および/またはヘルスケア提供者に配布されてもよい。
治療上の使用
式(1)の化合物を、がん性組織がLAT1/4F2hcを発現する患者におけるがんを処置するために使用することができる。特定の実施形態では、LAT1/4F2hc輸送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
式(1)の化合物を、がん性組織がLAT1/4F2hcを発現する患者におけるがんを処置するために使用することができる。特定の実施形態では、LAT1/4F2hc輸送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
式(1)の化合物を、LAT1/4F2hc媒介取込みの増進が起こる多種多様の新生物の処置において使用することができる。式(1)の化合物は、肺がんまたは乳がん等の
他の固形腫瘍の脳内における転移を含む、脳腫瘍を処置するのに特に有用である。
他の固形腫瘍の脳内における転移を含む、脳腫瘍を処置するのに特に有用である。
特定の実施形態では、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、例えばメルファラン等のアルキル化剤で治療されることが公知であるがんを処置するために投与することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、例えば以下のがん:成人および小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人および小児急性骨髄性白血病(AML)、小児副腎皮質癌、AIDS(a IDs)関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌(非黒色腫)、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌(ductal carcinoma in situ)、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞
腫(childhood esthesioneuroblastoma)、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍(childhood pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路およ
び視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍(hematopoetic tumor)、骨髄系統の造血器腫瘍、バ
ーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん(dye cancer)、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、
胃がん(gastric (stomach) cancer)、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管(midline tract)の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮
性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍(ovarian low malignant potential tumor)、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔およ
び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍(dwing family of tumor))、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌(adult unknown primary site, carcinoma of)、未知原発部位の小児がん
、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんの1つまたは複数を処置するために使用することができる。
腫(childhood esthesioneuroblastoma)、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍(childhood pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路およ
び視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍(hematopoetic tumor)、骨髄系統の造血器腫瘍、バ
ーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん(dye cancer)、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、
胃がん(gastric (stomach) cancer)、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管(midline tract)の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮
性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍(ovarian low malignant potential tumor)、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔およ
び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍(dwing family of tumor))、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌(adult unknown primary site, carcinoma of)、未知原発部位の小児がん
、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんの1つまたは複数を処置するために使用することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、例えば以下のがんの1つまたは複数を処置するために使用することができ、ここで、そのがんは、神経膠腫(GBM)および星細胞腫(astrocystoma)を含む原発性成人および小児脳およびCNSがん、黒色腫を含む皮膚がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)および大細胞肺がんを含む肺がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)を含む乳がん、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)および急性骨髄性白血病(AML)を含む血液がん、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)を含む前立腺がん、肝細胞癌(HCC)を含む肝臓がん、食道がんおよび胃がんならびに上記のいずれかのものの任意の全身性および中枢性転移のいずれかから選択される。
式(1)の化合物を、周囲の組織および/または他の体器官中の組織に対して差次的なLAT1/4F2hc輸送活性があるがんを処置するために使用することができる。非罹患組織より高いLAT1/4F2hc輸送活性を示す腫瘍を有する患者は、LAT1/4F2hc輸送体のための基質である治療剤での処置により好都合に応答し、非罹患組織に対する治療剤の効果に関係した有害作用を経験することがより少ないと予期される。式(1)の化合物は、治療剤であり、LAT1/4F2hc輸送体のための基質であり、細胞毒性を示す。
がんの処置において有効な式(1)の化合物の量は、少なくとも一部分において、その疾患の性質に依存し、当技術分野で公知の標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、in vitroまたはin vivoアッセイを、最適な投薬範囲を特定するのを助けるために使用することができる。投薬レジメンおよび投薬間隔も、当業者に公知の方法で決定することができる。投与される式(1)の化合物の量は、数ある因子の中でもとりわけ、処置を受ける被験体、被験体の体重、その疾患の重症度、投与経路および処方医師の判断に依存し得る。
全身投与のために、治療有効用量を、最初にin vitroアッセイから推定することができる。初期用量は、当技術分野で公知の技術を用いてin vivoデータ、例えば動物モデルから推定することもできる。そのような情報は、ヒトでの有用な用量をより
正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することができる。
正確に決定するために使用することができる。当業者は、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化することができる。
式(1)の化合物の用量および適切な投薬間隔は、患者の血液中の式(1)の化合物の治療有効濃度が持続して維持され、特定の実施形態では、最小の有害濃度を超えることがないように、選択することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物を含む医薬組成物を、1日に1回、1日に2回投与することができ、特定の実施形態では、1日に1回超の間隔で投与することができる。投薬は、単独か、または他の薬物と組み合わせて与えることができ、疾患の効果的な処置に必要である限り続行することができる。投薬は、ある期間にわたって、連続投与または半連続投与を用いて施すこともできる。投薬は、医薬組成物を、摂食状態または絶食状態で、ヒト等の哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物は、単一剤形もしくは複数剤形で、またはある期間にわたる連続もしくは蓄積用量として投与することができる。複数剤形を使用する場合、複数剤形のそれぞれの中に含まれる式(1)の化合物の量は、同じであっても異なっていてもよい。
投与に適した1日投薬量範囲は、キログラム体重当たり約2mg〜約50mgの式(1)の化合物の範囲であってよい。
投与に適した1日投薬量範囲は、体表面の平方メートル(m2)当たり約1mg〜約100mgの式(1)の化合物の範囲であってよい。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式(1)の化合物を、1日当たり約50mg〜約2,000mg、1日当たり約100mg〜約1,500mg、1日当たり約200mg〜約1,000mgの量または任意の他の適切な日用量で投与することができる。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式(1)の化合物を含む医薬組成物を、被験体の血液または血漿中に治療有効濃度の式(1)の化合物を与えるように投与することができる。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式(1)の化合物の治療有効濃度は、約1μg/mL〜約60μg/mL、約2μg/mL〜約50μg/mL、約5μg/mL〜約40μg/mL、約5μg/mL〜約20μg/mLであり、特定の実施形態では、約5μg/mL〜約10μg/mLである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式(1)の化合物の治療有効濃度は、少なくとも約2μg/mL、少なくとも約5μg/mL、少なくとも約10μg/mL、少なくとも約15μg/mL、少なくとも約25μg/mLであり、特定の実施形態では、少なくとも約30μg/mLである。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式(1)の化合物の治療有効濃度は、ホメオスタシスに対する有害作用を含む、許容されない有害作用を引き起こす量より少ない。特定の実施形態では、被験体の血液または血漿中での式(1)の化合物の治療有効濃度は、被験体におけるホメオスタシスを回復および/または維持するのに十分な量である。
特定の実施形態では、被験体におけるがんを処置するために、式(1)の化合物を含む医薬組成物を、例えば少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、少なくとも約10時間等の長期間、特定の実施形態では、少なくとも約12時間、被験体の血液または血漿中での式(1)の化合物の治療有効濃度を与えるように投与することができる。
投与される式(1)の化合物の量は、処置レジメンの間に変動し得る。
本開示によって提供される医薬組成物は、式(1)の化合物に加えて、1つまたは複数の薬学的に活性な化合物をさらに含むことができる。そのような化合物を、式(1)の化合物で処置されているがんを処置するため、または、式(1)の化合物で処置されているがん以外の疾患、障害または状態を処置するために提供することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物を、少なくとも1つの他の治療剤と併用することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物を、被験体におけるがんを処置するための別の化合物と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、少なくとも1つの他の治療剤は、式(1)の異なる化合物であってよい。式(1)の化合物および少なくとも1つの他の治療剤は、相加的に作用することができ、または特定の実施形態では、相乗的に作用することができる。少なくとも1つの追加の治療剤は、式(1)の化合物を含む同じ医薬組成物またはビヒクルの中に含めてもよく、別個の医薬組成物またはビヒクル中に含めてもよい。したがって、本開示によって提供される方法は、式(1)の化合物の投与に加えて、がん、またはがんとは異なる疾患、障害もしくは状態を処置するのに有効な1つまたは複数の治療剤を投与することをさらに含む。本開示によって提供される方法は、その併用投与が、式(1)の化合物の治療効能を阻害せず、かつ/または、有害な組合せの作用をもたらさないという前提で、式(1)の化合物および1つまたは複数の他の治療剤の投与を含む。
特定の実施形態では、式(1)の化合物を含む医薬組成物は、式(1)の化合物を含む医薬組成物と同じ医薬組成物の一部であっても、または、それと異なる医薬組成物であってもよい別の治療剤の投与と同時に投与することができる。式(1)の化合物は、別の治療剤の投与の前、またはそれに続いて投与することができる。併用療法の特定の実施形態では、併用療法は、例えば特定の薬物に付随する有害な薬物作用を最少にするために、式(1)の化合物の投与と別の治療剤を含む組成物の投与を交互に繰り返すことを含むことができる。式(1)の化合物を、例えば毒性を含む有害な薬物作用をもたらす恐れが潜在的にある別の治療剤と同時に投与する場合、他方の治療剤を、有害な薬物反応を引き起こす閾値を下回る用量で投与することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物を含む医薬組成物を、式(1)の化合物の放出、生物学的利用能、治療効能、治療効力、安定性等を増進、調節および/または制御するための1つまたは複数の物質と一緒に投与することができる。例えば、式(1)の化合物の治療効能を増進させるために、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、1つまたは複数の活性剤と共投与して、消化管から体循環への式(1)の化合物の吸収または拡散を増大させるか、または、被験体の血液中での式(1)の化合物の分解を阻害することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物を含む医薬組成物を、式(1)の化合物の治療効能を増進させる薬理学的効果を有する活性剤と共投与することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、患者におけるがんを処置するのに有効であることが公知であるかまたはそうと考えられている薬剤と一緒に投与することができる。
例えば、特定の実施形態では、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む医薬組成物を、別の化学療法剤、例えば、N−アセチルシステイン(NAC)、アドリアマイシン、アレムツズマブ、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスコルビン酸、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブチオニンスルホキシミン(buthionine sulfoxime)、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロファラビン、シクロホスファミド、
シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン(datinomycin)、デフィ
ブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル(mycofenolate mofetil)、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペ
グフィルグラスチム(pegfilrastim)、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム(MESNA)、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、velcadeまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投与することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、1つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体;ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド;プリン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン(thiogunaine)およびペントスタチン;天然産物、例
えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(doxurubicin)、ブレオマイシン、ミトラマイシン(mithamycin)、マイトマイシンC、L−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアルフ
ァ;白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ミトキサントロン;ヒドロキシ尿素;プロカルバジン;ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体;アポトーシス防止剤;ならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療法で使用することができる。
シクロスポリン、シタラビン、ダサチニブ、ダクチノマイシン(datinomycin)、デフィ
ブロチド、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、インターフェロンアルファ、イピリムマブ、レナリドミド、ロイコボリン、メルファラン、ミコフェノール酸モフェチル(mycofenolate mofetil)、パクリタキセル、パリフェルミン、パノビノスタット、ペ
グフィルグラスチム(pegfilrastim)、プレドニゾロン、プレドニゾン、レブリミド、リツキシマブ、シロリムス、2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム(MESNA)、チオ硫酸ナトリウム、タクロリムス、テモゾロミド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、velcadeまたは上記のいずれかのものの組合せ等と一緒に投与することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、1つまたは複数の代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体;ピリミジン類似体、例えばフルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシトシンアラビノシド;プリン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン(thiogunaine)およびペントスタチン;天然産物、例
えばビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テルチポシド、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(doxurubicin)、ブレオマイシン、ミトラマイシン(mithamycin)、マイトマイシンC、L−アスパラギナーゼおよびインターフェロンアルフ
ァ;白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ミトキサントロン;ヒドロキシ尿素;プロカルバジン;ホルモンおよびアンタゴニスト、例えばプレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、およびロイプロリド、抗血管新生剤または阻害剤、例えばアンギオスタチン、レチノイン酸、パクリタキセル、エストラジオール誘導体およびチアゾロピリミジン誘導体;アポトーシス防止剤;ならびに放射線療法を含む他の化学療法剤との併用療法で使用することができる。
特定の実施形態では、式(1)の化合物を、例えばO6−ベンジルグアニン(O6−BG)等のDNA修復を阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物を、例えばアミノ酸等のLAT1以外の輸送体を阻止および/または阻害する化合物と共投与することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物を、例えばアルギニン(Arg)、セリン(Ser)、リシン(Lys)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、トレオニン(Thr)、または上記のいずれかのものの混合物等の1つまたは複数のアミノ酸と一緒に患者に投与することができる。特定の実施形態では、アミノ酸の共投与は、式(1)の化合物と相互作用するアミノ酸輸送体を飽和させ、それによってLAT1に対する選択性を増大させることを目的とする。
がんを処置するために式(1)の化合物を投与する効能は、in vitroおよび動物研究を用いて、および臨床試験において評価することができる。
上記に挙げたがんの処置における式(1)の化合物および/またはその医薬組成物の適合性は、当技術分野において記載されている方法で決定することができる。例えば、腫瘍溶解剤(oncolytic agent)の抗腫瘍活性を実証するために開発されたスクリーンは公知である(Millerら、J Med Chem、1977年、20巻(3号)、409〜413頁;Sweeneyら、Cancer Res、1978年、38巻(9号)、2886〜2891頁;ならびにWeissおよびVon Hoff、Semin Oncol、1985年、12巻(3号補遺4)、69〜74頁)。したがって、上記の疾患または障害を処置するための化合物および/またはその医薬組成物をアッセイし使用することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
本開示によって提供される方法は、ヒト等の哺乳動物を含む動物において用途がある。
一般実験プロトコール
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行うことなく使用した。
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行うことなく使用した。
プロトンNMRスペクトルは、Oxford磁石、Sun Sunblade 150ホストコンピュータ、Solarisオペレーティングシステム、VNMRデータ処理ソフトウェアおよびHP LaserJetプリンタを装備した、Varian Mercury Plus300MHz分光計で記録した。CDCl3(99.8%D)、MeOH−d4(CD3OD、99.8+%D)、重水(D2O)(99.8+%D)は、特に言及しない限り、記録用溶媒として使用した。CHCl3、MeOH−d3、HDO溶媒のシグナルまたはテトラメチルシラン(TMS)を個々のスペクトルの較正に使用した。
薄層クロマトグラフィー(TLC)による分析は、シリカゲル60F254(200μm厚さ、60Å孔径)により予めコーティングされているEMD Milliporeアルミニウム裏打ちTLCシート(EMD5554−7)を使用して行い、ここで、F254とは、励起波長254nmを有する蛍光指示体である。ENF−240C Spectroline(登録商標)UVランプ(Spectronics Corporation、米国)をTLC検出および可視化に使用した。TLC検出および可視化用の色素試薬または染色試薬、例えば、ニンヒドリンのエタノール溶液または0.2重量%の過マンガン酸カリウム(KMnO4)水溶液は、当分野で公知の方法に従って調製した。
LC/MS分析は、CBM−20Aコミュニケーションバスモジュール(Shimadzu228−45012−32)、SPD−20AV UV/VIS検出器(Shimadzu 228−45004−32)、SIL−20ACオートサンプラー(Shimadzu228−45136−32)、DGU−20A5デガッサー(Shimadzu228−45019−32)、2つのLC−20AD XP HPLCポンプ(Shimadzu228−45137−32)、Agilent Zorbax5μm XDB−C18 2.1×50mmカラム(Agilent960 967−902)、ならびにデータ算出用の市販の卓上型コンピュータおよびプリンタを装備した、Shimadzu LC/MS−2020Prominence Seriesシステムで行った。ギ酸(EMD FX0440−7)を0.075体積%含有する、水(溶媒A)(Arrowhead、Nestle North America,Inc.)およびアセトニトリル(MeCN;溶媒B)(EMD AX0145−1またはAldrich CHROMASOLV(登録商標)439134)の勾配を、分析用LC/MS分析において使用した。
LC/UV分析は、Agilent1100 Seriesデガッサー(Agilent G1379A)、Agilent1100 Seriesクアドポンプ(Agilent G1311A)、Agilent1100 Seriesオートサンプラー(ALS)(Agilent G1329A)、Agilent1100 Series COLCOM(Agilent G1316A)、Phenomenex Gemini C18 5μm 110Å孔径150×4.6mm HPLCカラム(Phenomenex 00F−4435−E0)、データ算出用Compaq PresarioパーソナルコンピュータおよびHP LaserJet P2015プリンタを装備したAgilent1100 Seriesシステムで実施した。ギ酸(EMD FX0440−7)を0.075体積%含有する、水(溶媒A)(Arrowhead、Nestle North America,Inc.)およびアセトニトリル(MeCN;溶媒B)(EMD AX0145−1またはAldrich CHROMASOLV(登録商標)439134)の勾配を、分析用LC/UV分析において使用した。
分取HPLCは、Model340UV−C UV−VIS検出器、Model210
溶媒送液モジュール、Hamilton PRP−112−20μm 100Å 21.2×250mm分取用HPLCカラム(Hamilton79428)、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Varian ProStar
Seriesシステムを用いて実施した。ギ酸(EMD FX0440−7)を0.1体積%含有する、水(溶媒A)(Arrowhead、Nestle North America,Inc.)およびアセトニトリル(MeCN;溶媒B)(EMD AX0145−1またはAldrich CHROMASOLV(登録商標)439134)の勾配を、分取HPLC精製に使用した。
溶媒送液モジュール、Hamilton PRP−112−20μm 100Å 21.2×250mm分取用HPLCカラム(Hamilton79428)、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Varian ProStar
Seriesシステムを用いて実施した。ギ酸(EMD FX0440−7)を0.1体積%含有する、水(溶媒A)(Arrowhead、Nestle North America,Inc.)およびアセトニトリル(MeCN;溶媒B)(EMD AX0145−1またはAldrich CHROMASOLV(登録商標)439134)の勾配を、分取HPLC精製に使用した。
水性溶媒混合物、例えばアセトニトリル/水/0.1体積%ギ酸からの化合物の単離は、高真空ポンプを備えた、Heto Drywinner DW 6−85−1、Heto FD4またはVIRTIS Freezemobile25ES等のマニホールド冷凍乾燥器を使用し、プールして凍結しておいた(冷凍乾燥後)フラクションを減圧下、室温で一次凍結乾燥することにより行った。任意選択で、単離化合物がアミノ基またはカルボン酸等のイオン化可能な官能基を有する場合、過剰(約1.1〜5.0当量)の1.0M塩酸(HCl)の存在下で上記の凍結乾燥工程を行うと、精製化合物(複数可)が対応する塩酸塩(HCl塩)、二塩酸塩および/または対応するプロトン化されている遊離カルボン酸として得られた。融点は、デジタル画像処理技術を備えたSRS OptiMelt MPA−100自動化融点システムを用いて二つ組で決定し、補正しなかった(Stanford Research Systems、米国)。
濾過は、、市販のCelite(登録商標)545(EMD CX0574−1)を使用しガラス製ブフナー漏斗中に圧縮して、2〜5cm厚さのプラグを作製して、行った。沈殿した反応の副生成物または不均一触媒残留物を含有する反応混合物は、標準技法を使用して濾別した。活性化されている触媒または微細分散されている金属の濾別には注意を払わなければならない(発火する!)。
特に言及しない限り、水による後処理(aqueous work-up)は、通常、残留反応溶媒を含むまたは含まない粗反応生成物の1.0M塩酸(HCl)または飽和塩化アンモニウム水溶液(NH4Cl)による希釈、有機溶媒、例えば、酢酸エチル(EtOAc)、ジエチルエーテル(Et2O)またはジクロロメタン(DCM)による複数回の抽出、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)およびブライン(塩化ナトリウム(NaCl)の飽和水溶液)による洗浄、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)(EMD MX0075−1)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)(EMD SX0760E−3)による有機相(合わせた有機抽出物)の乾燥、濾過、フィルター残留物の洗浄、およびロータリーエバポレーターを使用する室温または高温、減圧下での、合わせた濾液の蒸発、次いで化合物精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化または粉末化(titruation)を構成する。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、TLCによって決定された、単一溶媒または適切な溶媒の混合物、例えば、酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサンまたはジクロロメタン(DCM)およびメタノール(MeOH)を使用して、シリカゲル(化合物1グラム当たり約100〜200mLのシリカゲル)600.04〜0.063mm(40〜63μm、230〜400メッシュ)(EMD Millipore EM1.09385.9026/EM1.09385.1033/EM1.09385.2503)を用いて行った。TLC分析および/もしくはLC/MS分析、またはLC/UVによって検出された所望の生成物を含有する試料/フラクションをプールしておき、溶媒を、HBデジタル式加熱浴(Heidolph 517−01002−01−4)およびRotavac弁制御真空ポンプ(Heidolph 591−00130−01−0)を装備した、Heidolph Laborota 4001 Efficientロータリーエバポレ
ーター(Heidolph、ドイツ)(Heidolph 519−10000−01−5)を使用して、減圧下で除去した。
ーター(Heidolph、ドイツ)(Heidolph 519−10000−01−5)を使用して、減圧下で除去した。
化学名は、ChemDraw Ultra12.0(CambridgeSoft、Cambridge、MA、米国)命名プログラムを使用して生成した。
説明1
芳香族ニトロ化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Harmonら、米国特許第5,959,113号;国際出願公開第WO2007/021937号;国際出願公開第WO2008/021369号;米国特許公開2008/0045534号;国際出願公開第WO2005/110416号;およびPalmerら、J. Med. Chem.、1996年、39巻(13号)、251
8〜2528頁)を適応し、芳香族アルデヒドまたはケトン(20mmol)の溶液を氷酢酸(35mL)に溶解する。この溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この溶媒は固化することがある。この反応混合物に、滴下漏斗を使用して白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(35〜70mL)を加え、この際に、この反応混合物は再度、液体になる。この反応混合物を、室温までゆっくりと温めながら撹拌し、次いで、完結するまで、TLCおよび/LC/MSを行う。この反応混合物を砕いた氷(150〜300g)の上に注ぐ。氷が完全に融解すると、この水相をジクロロメタン(DCM)により抽出する。この水相をDCM(2×)により抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。ニトロ化の位置異性体もシリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
芳香族ニトロ化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Harmonら、米国特許第5,959,113号;国際出願公開第WO2007/021937号;国際出願公開第WO2008/021369号;米国特許公開2008/0045534号;国際出願公開第WO2005/110416号;およびPalmerら、J. Med. Chem.、1996年、39巻(13号)、251
8〜2528頁)を適応し、芳香族アルデヒドまたはケトン(20mmol)の溶液を氷酢酸(35mL)に溶解する。この溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この溶媒は固化することがある。この反応混合物に、滴下漏斗を使用して白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(35〜70mL)を加え、この際に、この反応混合物は再度、液体になる。この反応混合物を、室温までゆっくりと温めながら撹拌し、次いで、完結するまで、TLCおよび/LC/MSを行う。この反応混合物を砕いた氷(150〜300g)の上に注ぐ。氷が完全に融解すると、この水相をジクロロメタン(DCM)により抽出する。この水相をDCM(2×)により抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。ニトロ化の位置異性体もシリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
変形B:文献で公知のプロトコール(Svenstrupら、ChemMedChem、2008年、3巻(10号)、1604〜1615頁)を適応し、温度を5℃未満に維持しながら、芳香族アルデヒドまたはケトン(20mmol)を濃硫酸(濃H2SO4)(6mL)(発熱!)に加える。温度を5℃未満(アセトン/固体CO2の冷却浴)に維持しながら、濃H2SO4(3mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(d>1.5g/mL、2mL)との冷混合物を滴下して加える(かなりの発熱!)。この反応混合物を、この温度で撹拌し、次いで、完結するまでTLCおよび/LC/MSを行う。後処理および生成物の単離および精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
説明2
Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Blanchetteら、Tetrahedron Lett.、1984年、25巻、2183〜2186頁;RathkeおよびNovak、J. Org. Chem.、1985年、50巻、2624〜2627頁;およびClaridgeら、Org. Lett.、2008年、10巻
(23号)、5437〜5440頁)を適応して、ホスホノ酢酸トリアルキル(20〜25mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、Huenigs塩基)または1,8−ジアザビシクロ(diazabicylco)[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(22〜27.5mmol)、無水臭化リチウム(LiBr)、塩化リチウム(LiCl)、臭化マグネシウム(MgBr2)(24〜30.0mmol)の無水アセトニトリル(MeCN)またはテトラヒドロフラン(THF)溶液(20〜40mL)を約0℃(氷浴)に冷却する。固体アルデヒド(20mmol)、または少量のMeCNまたはTHF中のアルデヒド(20mmol)の溶液を少量ずつ加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。
水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物(THF)は、さらなる後処理の前に、減圧下で蒸発させてもよい(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)。この残留物を1.0M塩酸により希釈し、酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。水相を追加のEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。幾何異性体((E)/(Z)異性体の混合物)もまた、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Blanchetteら、Tetrahedron Lett.、1984年、25巻、2183〜2186頁;RathkeおよびNovak、J. Org. Chem.、1985年、50巻、2624〜2627頁;およびClaridgeら、Org. Lett.、2008年、10巻
(23号)、5437〜5440頁)を適応して、ホスホノ酢酸トリアルキル(20〜25mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、Huenigs塩基)または1,8−ジアザビシクロ(diazabicylco)[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(22〜27.5mmol)、無水臭化リチウム(LiBr)、塩化リチウム(LiCl)、臭化マグネシウム(MgBr2)(24〜30.0mmol)の無水アセトニトリル(MeCN)またはテトラヒドロフラン(THF)溶液(20〜40mL)を約0℃(氷浴)に冷却する。固体アルデヒド(20mmol)、または少量のMeCNまたはTHF中のアルデヒド(20mmol)の溶液を少量ずつ加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。
水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物(THF)は、さらなる後処理の前に、減圧下で蒸発させてもよい(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)。この残留物を1.0M塩酸により希釈し、酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。水相を追加のEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。幾何異性体((E)/(Z)異性体の混合物)もまた、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
変形B:文献で公知のプロトコール(米国特許第6,313,312号;およびBryansら、J. Med. Chem.1998年、41巻、1838〜1845頁)を適応し、窒素雰囲
気下、ホスホノ酢酸トリアルキル(22〜24mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液(80mL)を約0℃(氷浴)に冷却する。窒素ブランケット下、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%のNaH懸濁物)(22〜25mmol)を少量ずつ加える(H2ガスの発生および発熱!)。ガス発生が終わる(約30〜60分間)まで、この反応混合物をこの温度で撹拌する。アルデヒドまたはケトン(20mmol)を固体形態で少量ずつ、または少量の無水DMF溶液として滴下して加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。後処理および生成物の単離および精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
気下、ホスホノ酢酸トリアルキル(22〜24mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液(80mL)を約0℃(氷浴)に冷却する。窒素ブランケット下、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%のNaH懸濁物)(22〜25mmol)を少量ずつ加える(H2ガスの発生および発熱!)。ガス発生が終わる(約30〜60分間)まで、この反応混合物をこの温度で撹拌する。アルデヒドまたはケトン(20mmol)を固体形態で少量ずつ、または少量の無水DMF溶液として滴下して加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。後処理および生成物の単離および精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
説明3
ニトロアルカンの1,4−共役付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J. Med. Chem. 2004年, 47巻, 3220-3235頁;Bryansら、J. Med. Chem. 1998年, 41巻, 1838-1845頁;Marivetら、J. Med.
Chem. 1989年, 32巻, 1450-1457頁;Onoら、Synthesis, 1984年, 226-227頁;Bunceら、Org. Pre. Proc. Int., 1987年, 19巻(6号), 471-475頁; Crosbyら、Synlett, 2010年, 539-542頁;Robertsら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11
号), 3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3118-3121頁)を適応し、α,β−不飽和エステル(15mmol)をアセトニトリル(MeCN)またはテトラヒドロフラン(THF)(15〜20mL)およびニトロアルカン(約150mmol)に溶解する。溶解度に応じて、α,β−不飽和エステル(15mmol)を無溶媒のニトロアルカン(25mL)に溶解してもよい。この溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この冷却反応混合物に、無溶媒の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(15〜17mmol)を滴下して加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら一晩、撹拌するか、または50〜70℃に1〜24時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。あるいは、塩基として、テトラメチルグアニジン(TMG)(1〜2mmol)または1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム((Bu4NF、TBAF)THF中)(15mL、15mmol)を使用することができる。この反応混合物を希釈し、1.0M塩酸(pH<2)により酸性にする。水相を酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ニトロアルカンの1,4−共役付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J. Med. Chem. 2004年, 47巻, 3220-3235頁;Bryansら、J. Med. Chem. 1998年, 41巻, 1838-1845頁;Marivetら、J. Med.
Chem. 1989年, 32巻, 1450-1457頁;Onoら、Synthesis, 1984年, 226-227頁;Bunceら、Org. Pre. Proc. Int., 1987年, 19巻(6号), 471-475頁; Crosbyら、Synlett, 2010年, 539-542頁;Robertsら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11
号), 3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3118-3121頁)を適応し、α,β−不飽和エステル(15mmol)をアセトニトリル(MeCN)またはテトラヒドロフラン(THF)(15〜20mL)およびニトロアルカン(約150mmol)に溶解する。溶解度に応じて、α,β−不飽和エステル(15mmol)を無溶媒のニトロアルカン(25mL)に溶解してもよい。この溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この冷却反応混合物に、無溶媒の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(15〜17mmol)を滴下して加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら一晩、撹拌するか、または50〜70℃に1〜24時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。あるいは、塩基として、テトラメチルグアニジン(TMG)(1〜2mmol)または1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム((Bu4NF、TBAF)THF中)(15mL、15mmol)を使用することができる。この反応混合物を希釈し、1.0M塩酸(pH<2)により酸性にする。水相を酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明4
Raneyニッケルを触媒とする還元およびラクタム化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J. Med. Chem. 2004年, 47巻, 3220-32
35頁;Bryansら、J. Med. Chem. 1998年, 41巻, 1838-1845頁;Marivetら、J. Med.
Chem. 1989年, 32巻, 1450-1457頁;Onoら、Synthesis, 1984年, 226-227頁;Bunceら、Org. Pre. Proc. Int., 1987年, 19巻(6号), 471-475頁;Crosbyら、Synlett,
2010年, 539-542頁;Robertsら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3118-3121頁)を適応し、活性なRaney(登録商標)−3202ニッケル(5〜10mL)のスラリーを、蒸留水(3×)(上清のpHは、約8〜8.5)および200プルーフエタノール(EtOH)(3×)により洗浄する。4−ニトロブタノエート(10mmol)のEtOH(10〜30mL)溶液を含有する500mLのParr水素化用容器に、EtOH(2×10mL)を用いて上記の触媒を移し入れる。排気/再充填のサイクルを3回した後、この反応混合物を約50〜60psiの水素圧で、室温で4〜24時間、振とうする。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この上清をデカンテーションにより除き、触媒をメタノール(MeOH)により徹底的に洗浄し、デカンテーションする。合わせた有機溶液を濾過助剤としてCelite(登録商標)545(約2cm)の短いプラグ上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、アルコール溶媒を減圧下で蒸発させる。環化(γ−ラクタム化)反応生成物と非環化還元生成物との比は、1H NMR分析(300MHz、CDCl3)および/またはTLCおよびLC/MSによって決定する。非環化物のラクタム形成を完結するために、上記の粗製物質を、封管中、トルエンに溶解/懸濁して、1〜12時間、約70〜95℃(油浴温度)に加熱する。あるいは、上記の粗製物質をMeOHに溶解し、1〜6時間、加熱して溶媒をゆっくりと蒸発させる。溶媒を減圧下で除去した後、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
Raneyニッケルを触媒とする還元およびラクタム化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J. Med. Chem. 2004年, 47巻, 3220-32
35頁;Bryansら、J. Med. Chem. 1998年, 41巻, 1838-1845頁;Marivetら、J. Med.
Chem. 1989年, 32巻, 1450-1457頁;Onoら、Synthesis, 1984年, 226-227頁;Bunceら、Org. Pre. Proc. Int., 1987年, 19巻(6号), 471-475頁;Crosbyら、Synlett,
2010年, 539-542頁;Robertsら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3118-3121頁)を適応し、活性なRaney(登録商標)−3202ニッケル(5〜10mL)のスラリーを、蒸留水(3×)(上清のpHは、約8〜8.5)および200プルーフエタノール(EtOH)(3×)により洗浄する。4−ニトロブタノエート(10mmol)のEtOH(10〜30mL)溶液を含有する500mLのParr水素化用容器に、EtOH(2×10mL)を用いて上記の触媒を移し入れる。排気/再充填のサイクルを3回した後、この反応混合物を約50〜60psiの水素圧で、室温で4〜24時間、振とうする。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この上清をデカンテーションにより除き、触媒をメタノール(MeOH)により徹底的に洗浄し、デカンテーションする。合わせた有機溶液を濾過助剤としてCelite(登録商標)545(約2cm)の短いプラグ上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、アルコール溶媒を減圧下で蒸発させる。環化(γ−ラクタム化)反応生成物と非環化還元生成物との比は、1H NMR分析(300MHz、CDCl3)および/またはTLCおよびLC/MSによって決定する。非環化物のラクタム形成を完結するために、上記の粗製物質を、封管中、トルエンに溶解/懸濁して、1〜12時間、約70〜95℃(油浴温度)に加熱する。あるいは、上記の粗製物質をMeOHに溶解し、1〜6時間、加熱して溶媒をゆっくりと蒸発させる。溶媒を減圧下で除去した後、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明5
ベンジル型ケトンのベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;Svenstrupら、ChemMedChem、2008年、3巻(10号)、1604〜1615頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、芳香族性ケトン(10mmol)をメタノール(MeOH)またはエタノール(EtOH)(20mL)に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(5mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物をほぼ室温で約1〜12時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。1M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物を、減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)で蒸発させる。この残留物を1M塩酸により希釈し、酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。水相を追加のEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型ケトンのベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;Svenstrupら、ChemMedChem、2008年、3巻(10号)、1604〜1615頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、芳香族性ケトン(10mmol)をメタノール(MeOH)またはエタノール(EtOH)(20mL)に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(5mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物をほぼ室温で約1〜12時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。1M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物を、減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)で蒸発させる。この残留物を1M塩酸により希釈し、酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。水相を追加のEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明6
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年,
2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543
頁; 国際公開第WO 2010/122089号;および国際公開第WO2008/031594号)を適応し、撹拌
したニトロ安息香酸(50mmol)の無水THF(250mL)溶液に、市販のボランジメチルスルフィド(BH3・DMS、BH3・SMe2)(THF中、2.0M)(50mL、100mmol)またはボランテトラヒドロフラン錯体(BH3・THF)(THF中、1.0M)(100mL、100mmol)を室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル(B(OMe)3)(200mmol)の存在下で行わ
れる。この溶液を4〜6時間(約75℃の油浴温度)、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。約5℃(氷浴)に冷却した後、メタノール(MeOH)/水(25mL)の1:1(v/v)混合物、次いで5N塩酸(HCl)(50mL)によりこの反応を注意深くクエンチする。この混合物を約50℃で約30〜60分間、加熱し、大部分の揮発性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年,
2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543
頁; 国際公開第WO 2010/122089号;および国際公開第WO2008/031594号)を適応し、撹拌
したニトロ安息香酸(50mmol)の無水THF(250mL)溶液に、市販のボランジメチルスルフィド(BH3・DMS、BH3・SMe2)(THF中、2.0M)(50mL、100mmol)またはボランテトラヒドロフラン錯体(BH3・THF)(THF中、1.0M)(100mL、100mmol)を室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル(B(OMe)3)(200mmol)の存在下で行わ
れる。この溶液を4〜6時間(約75℃の油浴温度)、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。約5℃(氷浴)に冷却した後、メタノール(MeOH)/水(25mL)の1:1(v/v)混合物、次いで5N塩酸(HCl)(50mL)によりこの反応を注意深くクエンチする。この混合物を約50℃で約30〜60分間、加熱し、大部分の揮発性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明7
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、1967年、89巻、5505〜5507頁;および米国特許第8,168,617号)を適応し、アルコール(50mmol)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28.5mL、400mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(34.8mL、250mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(300mL)に、0℃(氷浴)で市販の三酸化硫黄ピリジン錯体(Pyr・SO3)(23.9g、150mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約4〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。大部分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで2M塩酸により希釈する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、1967年、89巻、5505〜5507頁;および米国特許第8,168,617号)を適応し、アルコール(50mmol)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28.5mL、400mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(34.8mL、250mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(300mL)に、0℃(氷浴)で市販の三酸化硫黄ピリジン錯体(Pyr・SO3)(23.9g、150mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約4〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。大部分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで2M塩酸により希釈する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
変形B:文献で公知のプロトコール(Aoyamaら、Synlett、1998年、35〜36頁
)を適応し、ベンジル型アルコール(25mmol)のジクロロメタン(DCM)溶液(100mL)に、市販の活性化酸化マンガン(IV)(MnO2)(250〜275mmol)を加える。この反応混合物を12〜24時間撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をCelite(登録商標)545の短い層(path)上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。この物質は、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
)を適応し、ベンジル型アルコール(25mmol)のジクロロメタン(DCM)溶液(100mL)に、市販の活性化酸化マンガン(IV)(MnO2)(250〜275mmol)を加える。この反応混合物を12〜24時間撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をCelite(登録商標)545の短い層(path)上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。この物質は、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
変形C:文献で公知のプロトコール(CoreyおよびSuggs、Tetrahedron Lett.、1975年、16巻(31号)、2647〜2650頁;およびFujikawaら、J. Am. Chem. Soc.、2008年、130巻、14533〜14543頁)を適応し、ベンジル型アルコール(20mmol)のジクロロメタン(DCM)溶液(100mL)に、市販のクロロクロム酸ピリジニウム(Pyr+CrO3Cl−、PCC)(28〜40mmol)を加える。この反応混合物を1〜4時間、加熱して還流(55℃の油浴温度)する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応を室温まで冷却する。後処理および生成物の単離および精製は、変形Bについて記載されている通り実施する。
説明8
三塩化メチルチタンの芳香族アルデヒドへの付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Reetzら、Tetrahedron、1986年、42巻(11号)、2931〜2935頁)を適応し、窒素雰囲気下、冷却した無水ジエチルエーテル(Et2O)(50mL)に、四塩化チタン(TiCl4)(10mmol)を−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で加えると、黄色のTiCl4ビスジエチルエーテラート(TiCl4・2OEt2)が一部、沈殿する。この反応混合物を約30分間、撹拌する。メチルリチウム(MeLi)(Et2O中、1.6M)(6.25mL、10.0mmol)の溶液をゆっくりと加えると、暗オレンジ−褐色に色が変化する(約30分間)。この反応混合物を30分間、撹拌し、次に、約−30℃まで温める。少量のEt2O中のアルデヒド(10mmol)の溶液を滴下して加え、ほぼこの温度(−30℃〜−15℃)で1〜6時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を追加の酢酸エチル(EtOAC)またはEt2O(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。
三塩化メチルチタンの芳香族アルデヒドへの付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Reetzら、Tetrahedron、1986年、42巻(11号)、2931〜2935頁)を適応し、窒素雰囲気下、冷却した無水ジエチルエーテル(Et2O)(50mL)に、四塩化チタン(TiCl4)(10mmol)を−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で加えると、黄色のTiCl4ビスジエチルエーテラート(TiCl4・2OEt2)が一部、沈殿する。この反応混合物を約30分間、撹拌する。メチルリチウム(MeLi)(Et2O中、1.6M)(6.25mL、10.0mmol)の溶液をゆっくりと加えると、暗オレンジ−褐色に色が変化する(約30分間)。この反応混合物を30分間、撹拌し、次に、約−30℃まで温める。少量のEt2O中のアルデヒド(10mmol)の溶液を滴下して加え、ほぼこの温度(−30℃〜−15℃)で1〜6時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を追加の酢酸エチル(EtOAC)またはEt2O(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。
説明9
ベンジル型アルコールの臭素化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、ベンジル型アルコール(10mmol)を、酢酸(HOAc中、約1.0M HBr)中の臭化水素の溶液に溶解する。この臭素化用溶液は、使用前に、33重量%HBr(HOAc中、5.71M)(2mL、11.4mmol)および氷酢酸(HOAc)(9.5mL)から調製される。この反応混合物を窒素雰囲気下、約90〜100℃(油浴温度)で1〜12時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この溶媒を減圧下(ロータリーエバポレーター、約50℃の浴温度)で蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル(EtOAc)またはジエチルエーテル(Et2O)とヘキサンとの混合物に溶解する。有機相を1M塩酸により洗浄し、水相を同じ溶媒混合物(1×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(3×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型アルコールの臭素化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、ベンジル型アルコール(10mmol)を、酢酸(HOAc中、約1.0M HBr)中の臭化水素の溶液に溶解する。この臭素化用溶液は、使用前に、33重量%HBr(HOAc中、5.71M)(2mL、11.4mmol)および氷酢酸(HOAc)(9.5mL)から調製される。この反応混合物を窒素雰囲気下、約90〜100℃(油浴温度)で1〜12時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この溶媒を減圧下(ロータリーエバポレーター、約50℃の浴温度)で蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル(EtOAc)またはジエチルエーテル(Et2O)とヘキサンとの混合物に溶解する。有機相を1M塩酸により洗浄し、水相を同じ溶媒混合物(1×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(3×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明10
ベンジル型臭化物からニトリルの調製の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、ベンジル型臭化物(10mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはエタノール(EtOH)(10〜15mL)に溶解する。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム(NaCNまたはKCN)(11〜12mmol)を室温で一度に加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、約75から100℃(油浴温度)まで1〜12時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。EtOHを減圧下(ロータリーエバポレーター、約30℃の浴温度)で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(EtOAc)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)との間に分配する。DMFまたはDMSOを使用する場合、この反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液により直接、希釈する。水相をEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型臭化物からニトリルの調製の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、ベンジル型臭化物(10mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはエタノール(EtOH)(10〜15mL)に溶解する。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム(NaCNまたはKCN)(11〜12mmol)を室温で一度に加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、約75から100℃(油浴温度)まで1〜12時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。EtOHを減圧下(ロータリーエバポレーター、約30℃の浴温度)で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(EtOAc)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)との間に分配する。DMFまたはDMSOを使用する場合、この反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液により直接、希釈する。水相をEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明11
ニトリルのアルキル化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Kuligら、Pol. J. Chem.、2009年、83巻、1629〜1636頁;Mannら、J.Med. Chem.1991年、34巻、1307〜13
13頁;およびPeddiら、Bioorg. Med. Chem Lett.、2004年、14巻、2279
〜2283頁)を適応し、窒素雰囲気下、ニトリル(10mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(20〜40mL)溶液を約−78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却する。この温度で、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)の溶液(6.1〜6.4mL、11〜11.5mmol)を滴下して加え、この反応混合物をこの温度で、約45〜90分間、撹拌する。ニトリル基質の性質に応じて、激しい色の変化(例えば、暗緑色−青色)が起こり得る。市販の2−ブロモ酢酸アルキル、例えば、BrCH2CO2EtまたはBrCH2CO2tBu(20mmol)を−78℃で無溶媒の形態で滴下して加える。任意選択で、このアルキル化剤(alkylating)は4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥してもよく、または使用前に、窒素雰囲気下、水素化カルシウム(CaH2)で蒸留してもよい。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜16時間、撹拌する。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。1.0M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ニトリルのアルキル化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Kuligら、Pol. J. Chem.、2009年、83巻、1629〜1636頁;Mannら、J.Med. Chem.1991年、34巻、1307〜13
13頁;およびPeddiら、Bioorg. Med. Chem Lett.、2004年、14巻、2279
〜2283頁)を適応し、窒素雰囲気下、ニトリル(10mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(20〜40mL)溶液を約−78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却する。この温度で、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)の溶液(6.1〜6.4mL、11〜11.5mmol)を滴下して加え、この反応混合物をこの温度で、約45〜90分間、撹拌する。ニトリル基質の性質に応じて、激しい色の変化(例えば、暗緑色−青色)が起こり得る。市販の2−ブロモ酢酸アルキル、例えば、BrCH2CO2EtまたはBrCH2CO2tBu(20mmol)を−78℃で無溶媒の形態で滴下して加える。任意選択で、このアルキル化剤(alkylating)は4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥してもよく、または使用前に、窒素雰囲気下、水素化カルシウム(CaH2)で蒸留してもよい。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜16時間、撹拌する。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。1.0M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
変形B:文献で公知のプロトコール(国際出願公開第WO2008/117175号および米国特許第5,015,644号)を適応し、窒素雰囲気下、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)(10〜20mL)中の水素化ナトリウム(NaH、鉱物油中の60重量%の懸濁物)(11mmol、264mg(60重量%の懸濁物440mg))の冷懸濁液(約0℃、氷浴)に、無水DMSO(10〜20mL)および無水ジエチルエーテル(Et2O)(10〜20mL)(DMSO/Et2O=2:1 v/v!)中のニトリル(10mmol)の溶液を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約60〜90分間、撹拌する。ニトリル基質の性質に応じて、激しい色の変化(例えば、暗紫色)が起こり得る。市販の2−ブロモ酢酸アルキル、例えば、BrCH2CO2EtまたはBrCH2CO2tBu(20mmol)を0℃で無溶媒の形態で滴下して加える。任意選択で、このアルキル化剤は4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥してもよく、または使用前に、窒素雰囲気下、水素化カルシウム(CaH2)で蒸留してもよい。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約2〜16時間、撹拌する。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。1.0M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。反応のクエンチ、後処理、生成物の単離および精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
説明12
ニトロ−芳香族のアニリンへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Setamdidehら、Orient. J. Chem.、2011年、27巻(3号)、991〜996頁)を適応し、ニトロ−芳香族化合物(10mmol)および新しく粉末にした酢酸ニッケル(II)四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(2mmol)をアセトニトリル(MeCN)(50mL)と水(5mL)との混合物(MeCN/水=1:1 v/v)に溶解する。この溶媒系へのNi(OAc)2・4H2Oの溶
解を補助するため、この反応混合物に音波照射してもよい。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(40mmol)を少量ずつ加える(ガス発生および発熱!)。この反応混合物をほぼ室温で約1〜5時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル(2〜3×)により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ニトロ−芳香族のアニリンへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Setamdidehら、Orient. J. Chem.、2011年、27巻(3号)、991〜996頁)を適応し、ニトロ−芳香族化合物(10mmol)および新しく粉末にした酢酸ニッケル(II)四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(2mmol)をアセトニトリル(MeCN)(50mL)と水(5mL)との混合物(MeCN/水=1:1 v/v)に溶解する。この溶媒系へのNi(OAc)2・4H2Oの溶
解を補助するため、この反応混合物に音波照射してもよい。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(40mmol)を少量ずつ加える(ガス発生および発熱!)。この反応混合物をほぼ室温で約1〜5時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル(2〜3×)により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明13
クロロギ酸ベンジルによるアニリンのCbz保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(MaciejewskiおよびP. Wipf、ARKIVOC、2011年,(vi)、92〜119頁;およびYangら、Tetrahedron、2013年、69巻(15号)、
3331〜3337頁)を適応し、アニリン(10mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(20〜50mL)に溶解する。新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)または炭酸カリウム(K2CO3)(11〜12mmol)を加え、この反応混合物を約0℃(氷浴)に冷却する。無溶媒のクロロギ酸ベンジル(CbzCl、BnOCOCl)(11〜12mmol)を加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物(THF)を、減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)で蒸発させる。この残留物を少量の1.0M塩酸により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
クロロギ酸ベンジルによるアニリンのCbz保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(MaciejewskiおよびP. Wipf、ARKIVOC、2011年,(vi)、92〜119頁;およびYangら、Tetrahedron、2013年、69巻(15号)、
3331〜3337頁)を適応し、アニリン(10mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(20〜50mL)に溶解する。新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)または炭酸カリウム(K2CO3)(11〜12mmol)を加え、この反応混合物を約0℃(氷浴)に冷却する。無溶媒のクロロギ酸ベンジル(CbzCl、BnOCOCl)(11〜12mmol)を加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物(THF)を、減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)で蒸発させる。この残留物を少量の1.0M塩酸により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明14
脂肪族ニトリルの還元およびインサイチュN−Boc保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Caddickら、Tetrahedron、2003年、59巻(29号)、5417〜5423頁)を適応し、脂肪族ニトリル(10mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O、Boc無水物)(20〜30mmol)および二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(5mmol)のメタノール(MeOH)溶液(100mL)に、0℃(氷浴)で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(80〜100mmol)を少量ずつ加える。NaBH4を添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。この反応混合物を約12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水および1.0塩酸を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。任意選択で、この粗製残留物をヘキサンにより約12時間、粉末化して、過剰のBoc2Oを除去してもよく、この固体をブフナー漏斗で採集し、この濾液を減圧下で蒸発乾固する。総収率を最大化するために、蒸発させた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができるか、または再結晶化することができる。
脂肪族ニトリルの還元およびインサイチュN−Boc保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Caddickら、Tetrahedron、2003年、59巻(29号)、5417〜5423頁)を適応し、脂肪族ニトリル(10mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O、Boc無水物)(20〜30mmol)および二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(5mmol)のメタノール(MeOH)溶液(100mL)に、0℃(氷浴)で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(80〜100mmol)を少量ずつ加える。NaBH4を添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。この反応混合物を約12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水および1.0塩酸を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。任意選択で、この粗製残留物をヘキサンにより約12時間、粉末化して、過剰のBoc2Oを除去してもよく、この固体をブフナー漏斗で採集し、この濾液を減圧下で蒸発乾固する。総収率を最大化するために、蒸発させた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができるか、または再結晶化することができる。
説明15
Boc2Oによる一級アミンの選択的N−Boc保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号)を適応し、約0℃(氷浴)に冷却したアニリン(10mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(20〜30mL)に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(12.0mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(10.5mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(約0.5mmol、約5mol%)を加える。この反応混合物を1〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をDCMにより希釈し、この有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(NH4Cl)(1×)およびブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
Boc2Oによる一級アミンの選択的N−Boc保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号)を適応し、約0℃(氷浴)に冷却したアニリン(10mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(20〜30mL)に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(12.0mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(10.5mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(約0.5mmol、約5mol%)を加える。この反応混合物を1〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をDCMにより希釈し、この有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(NH4Cl)(1×)およびブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明16
触媒水素化分解によるCbz保護基の除去の一般手順
典型的な文献で公知のプロトコールを適応し、Cbz保護アニリンまたはアミン誘導体(10mmol)をメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、酢酸エチル(EtOAc)または上記の任意の混合物(25〜50mL)に溶解する。不均一触媒(約50重量%の水を含有する5または10重量%パラジウム担持活性炭)(Cbz保護アニリンまたはアミン誘導体に関して約25〜50重量%)を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のHOAcまたは1.0M塩酸(HCl)を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素(3×の排気/再充填技法)に交換し、この反応混合物を約15psi(H2バルーン)下、1〜12時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のH2を必要とする場合、ステンレス鋼反応器中またはParr水素化装置中で実施される。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をCelite(登録商標)545の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をMeOHにより洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
触媒水素化分解によるCbz保護基の除去の一般手順
典型的な文献で公知のプロトコールを適応し、Cbz保護アニリンまたはアミン誘導体(10mmol)をメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、酢酸エチル(EtOAc)または上記の任意の混合物(25〜50mL)に溶解する。不均一触媒(約50重量%の水を含有する5または10重量%パラジウム担持活性炭)(Cbz保護アニリンまたはアミン誘導体に関して約25〜50重量%)を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のHOAcまたは1.0M塩酸(HCl)を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素(3×の排気/再充填技法)に交換し、この反応混合物を約15psi(H2バルーン)下、1〜12時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のH2を必要とする場合、ステンレス鋼反応器中またはParr水素化装置中で実施される。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をCelite(登録商標)545の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をMeOHにより洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明17
還元的N−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 4746-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Delfourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノール(MeOH)溶液(30mL)(またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液)(10mmol)に、約5〜15℃(いくらかの氷を有する水浴)で、トリフルオロ酢酸(TFA)(15mL)(変形A)、酢酸(15〜20mL)(HOAc)(変形B)または85重量%のリン酸(H3PO4)(変形C)を加える。この冷却溶液に、市販の2−クロロアセトアルデヒド(ClCH2CHO)(水中約50重量%、約7.87M)(約6.5mL、約50mmol)を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(2.51g、40mmol)を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約15〜30分間、撹拌する(発熱して水素を発生する!)。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、15〜120分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生成する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。大部分の揮発物(変形AおよびB)を減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲温度から35℃の浴温度)で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)に溶解し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合(If
non non-volatile acids are used)(変形C)、この反応混合物を水により希釈し
、固体の炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)により中和(pH5〜7)する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を変形AおよびBについて記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
還元的N−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 4746-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Delfourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノール(MeOH)溶液(30mL)(またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液)(10mmol)に、約5〜15℃(いくらかの氷を有する水浴)で、トリフルオロ酢酸(TFA)(15mL)(変形A)、酢酸(15〜20mL)(HOAc)(変形B)または85重量%のリン酸(H3PO4)(変形C)を加える。この冷却溶液に、市販の2−クロロアセトアルデヒド(ClCH2CHO)(水中約50重量%、約7.87M)(約6.5mL、約50mmol)を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(2.51g、40mmol)を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約15〜30分間、撹拌する(発熱して水素を発生する!)。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、15〜120分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生成する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。大部分の揮発物(変形AおよびB)を減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲温度から35℃の浴温度)で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)に溶解し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合(If
non non-volatile acids are used)(変形C)、この反応混合物を水により希釈し
、固体の炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)により中和(pH5〜7)する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を変形AおよびBについて記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
説明18
エチレンオキシドによるアニリンのN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル化)の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Abela
Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁; Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem. Biol.
Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻,
542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液(HOAc)(25〜75体積%)(25〜100mL)中の対応するアニリン(25.0mmol)の混合物を約−20℃(氷/塩化ナトリウム浴)〜約0℃(氷浴)に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸(HOAc)、水、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、1,4−ジオキサン(より高温反応の場合)、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意のものに溶解した、過剰のエチレンオキシド(オキシラン)(100〜400mmol)のどちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約12〜48時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を、密封した反応容器中、80〜140℃で同様の時間、加熱してもよい。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると、通常、完結している。ロータリーエバポレーター(40〜60℃の水浴温度)を使用して、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。粗製物質は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタンおよびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
エチレンオキシドによるアニリンのN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル化)の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Abela
Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁; Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem. Biol.
Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻,
542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液(HOAc)(25〜75体積%)(25〜100mL)中の対応するアニリン(25.0mmol)の混合物を約−20℃(氷/塩化ナトリウム浴)〜約0℃(氷浴)に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸(HOAc)、水、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、1,4−ジオキサン(より高温反応の場合)、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意のものに溶解した、過剰のエチレンオキシド(オキシラン)(100〜400mmol)のどちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約12〜48時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を、密封した反応容器中、80〜140℃で同様の時間、加熱してもよい。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると、通常、完結している。ロータリーエバポレーター(40〜60℃の水浴温度)を使用して、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。粗製物質は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタンおよびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
説明19
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基の塩素化の一般手順
変形A:塩化チオニル(SOCl2)による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela
Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera,
Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル(SOCl2)(10〜75mmol)の無水有機溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl3)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液(25〜100mL)に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約40℃で撹拌するか、または約10分間〜約3時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶媒のSOCl2を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)またはN,N−ジメチルホルムアミド(約1〜3滴)の存在下で実施して、反応を促進する(Squiresら、J. Org. Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1997年、(20号)、2258〜2263頁)。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。揮発物(溶媒および過剰のSOCl2)は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相は酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(2×)およびブライン(1×)により洗浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下で除去する。残留物は、EtOAcおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基の塩素化の一般手順
変形A:塩化チオニル(SOCl2)による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela
Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera,
Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル(SOCl2)(10〜75mmol)の無水有機溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl3)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液(25〜100mL)に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約40℃で撹拌するか、または約10分間〜約3時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶媒のSOCl2を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)またはN,N−ジメチルホルムアミド(約1〜3滴)の存在下で実施して、反応を促進する(Squiresら、J. Org. Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1997年、(20号)、2258〜2263頁)。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。揮発物(溶媒および過剰のSOCl2)は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相は酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(2×)およびブライン(1×)により洗浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下で除去する。残留物は、EtOAcおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
変形B:塩化ホスホリル(POCl3)による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年,
33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適
応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいずれかのものの混合物(25〜100mL)中のオキシ塩化リン(V)(塩化ホスホリル、POCl3)(10〜50mmol)の溶液に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年,
33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適
応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいずれかのものの混合物(25〜100mL)中のオキシ塩化リン(V)(塩化ホスホリル、POCl3)(10〜50mmol)の溶液に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
変形C:塩化メタンスルホニル/ピリジンによる塩素化
文献で公知のプロトコール(Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1、1997年、(20号)、2258〜2263頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2号)、677〜681頁;ならびにLardenおよびCheung、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(42号)、7581〜7582頁)を適応し、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の無水ピリジン溶液(約10mL)に、撹拌しながらおよび約0℃(氷浴)の温度で、塩化メタンスルホニル(
MsCl)(20.0mmol)の無水ピリジン(約10mL)溶液を滴下して加える。約30分間後、この反応混合物を50〜100℃で約1〜3時間、加熱する。室温まで冷却した後、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans.
1、1997年、(20号)、2258〜2263頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2号)、677〜681頁;ならびにLardenおよびCheung、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(42号)、7581〜7582頁)を適応し、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の無水ピリジン溶液(約10mL)に、撹拌しながらおよび約0℃(氷浴)の温度で、塩化メタンスルホニル(
MsCl)(20.0mmol)の無水ピリジン(約10mL)溶液を滴下して加える。約30分間後、この反応混合物を50〜100℃で約1〜3時間、加熱する。室温まで冷却した後、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
変形D:トリフェニルホスフィン/四塩化炭素(PPh3/CCl4)による塩素化
文献で公知のプロトコール(Bussら、J. Fluorine Chem.、1986年、34巻(1
号)、83〜114頁;およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)を適応し、四塩化炭素(CCl4)(15〜25mmol)を含有する無水ジクロロメタン(DCM)(約25mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素(CCl4)(25mL)を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフィン(Ph3P)(10〜15mmol)を小分けにして加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜14時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を約2〜6時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド(Ph3PO)の一部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Bussら、J. Fluorine Chem.、1986年、34巻(1
号)、83〜114頁;およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)を適応し、四塩化炭素(CCl4)(15〜25mmol)を含有する無水ジクロロメタン(DCM)(約25mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素(CCl4)(25mL)を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフィン(Ph3P)(10〜15mmol)を小分けにして加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜14時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を約2〜6時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド(Ph3PO)の一部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
説明20
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基のメシル化の一般手順
変形A:文献のプロトコール(Daviesら、J. Med. Chem.2005年、48巻(16
号)、5321〜5328頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2
号)、677〜681頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、2004年、47巻
(10号)、2651〜2658頁;およびYangら、Tetrahedron、2007年、63巻
(25号)、5470〜5476頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)(25〜50mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)または無水ピリジン(1.94mL、1.98g、25.0mmol)および触媒量の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)を加える。メタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)を分割して、またはDCM(5〜10mL)中の溶液として加える。この反応混合物を約8〜24時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基のメシル化の一般手順
変形A:文献のプロトコール(Daviesら、J. Med. Chem.2005年、48巻(16
号)、5321〜5328頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2
号)、677〜681頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、2004年、47巻
(10号)、2651〜2658頁;およびYangら、Tetrahedron、2007年、63巻
(25号)、5470〜5476頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)(25〜50mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)または無水ピリジン(1.94mL、1.98g、25.0mmol)および触媒量の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)を加える。メタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)を分割して、またはDCM(5〜10mL)中の溶液として加える。この反応混合物を約8〜24時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
変形B:文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁; Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37号, 2175-2184頁; Palmer
ら、J. Med. Chem, 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁; SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Linら、Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁; Gourdiら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年,
12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)またはこれらの混合物(20〜40mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(2.1mL、1.52g、15.0mmol)または無水ピリジン(4.04mL、3.96g、25.0mmol)を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(0.96mL、1.44g、12.5mmol)を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約1〜2時間、撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡することができる。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
ら、J. Med. Chem, 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁; SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Linら、Bioorg.
Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁; Gourdiら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年,
12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)またはこれらの混合物(20〜40mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(2.1mL、1.52g、15.0mmol)または無水ピリジン(4.04mL、3.96g、25.0mmol)を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(0.96mL、1.44g、12.5mmol)を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約1〜2時間、撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡することができる。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
説明21
N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med.
Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;
およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554
頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,
N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトン、2−ブタノン(メチルエチルケトン、MEK)、3−メチル−2−ブタノン(イソプロピルメチルケトン、MIPK)、アセトニトリル(MeCN)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)または上記のいずれかのものの混合物(10〜30mL)中の対応するN,N−ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)誘導体(5.0mmol)およびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム(LiCl)、臭化リチウム(LiBr)、塩化ナトリウム(NaCl)、臭化ナトリウム(NaBr)またはヨウ化ナトリウム(NaI)(20〜80mmol)からなるスラリーを、約1〜12時間、室温で撹拌するか、または50〜150℃で加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を一部または完全に除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
さらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結
晶によってさらに精製することができる。
N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med.
Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;
およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554
頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,
N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトン、2−ブタノン(メチルエチルケトン、MEK)、3−メチル−2−ブタノン(イソプロピルメチルケトン、MIPK)、アセトニトリル(MeCN)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)または上記のいずれかのものの混合物(10〜30mL)中の対応するN,N−ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)誘導体(5.0mmol)およびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム(LiCl)、臭化リチウム(LiBr)、塩化ナトリウム(NaCl)、臭化ナトリウム(NaBr)またはヨウ化ナトリウム(NaI)(20〜80mmol)からなるスラリーを、約1〜12時間、室温で撹拌するか、または50〜150℃で加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を一部または完全に除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
さらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結
晶によってさらに精製することができる。
説明22
強酸水溶液を用いる酸加水分解による脱保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3
号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abelaら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weisz
ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010年,
20巻, 3688-3691頁)を適応し、保護基の加水分解による除去は、2〜12Mの水性ハ
ロゲン化水素酸(5〜10mL/mmol)中または2〜12Mの水性ハロゲン化水素酸と1,4−ジオキサン(5〜10mL/mmol)との20〜80体積%の混合物中、約30℃から約150℃までの高温(封管)で、1〜24時間、対応する保護N−マスタード(1mmol)の懸濁液または溶液を加熱することにより行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。有機副生成物、例えばフタル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)またはクロロホルム(CHCl3)により抽出することができる。ロータリーエバポレーター(40℃〜60℃の水浴温度)を使用して、この水溶液または有機揮発性溶媒を蒸発させると、粗製目的生成物が得られ、これを約50体積%の水性アセトニトリル(MeCN)に溶解し、次いで凍結乾燥し得る。適用可能な場合、この粗製標的化合物は、0.05〜0.1体積%のギ酸(FA)またはTFAを含有するアセトニトリル/水混合物を使用するRP−HPLC精製によりさらに精製し、次いで、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成物を形成することが可能な酸を1.0または過剰量の存在下で、一次凍結乾燥する。適用可能な場合、粗製物質は、再結晶、粉末化、または沈殿の繰り返しにより精製する。
強酸水溶液を用いる酸加水分解による脱保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3
号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abelaら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weisz
ら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010年,
20巻, 3688-3691頁)を適応し、保護基の加水分解による除去は、2〜12Mの水性ハ
ロゲン化水素酸(5〜10mL/mmol)中または2〜12Mの水性ハロゲン化水素酸と1,4−ジオキサン(5〜10mL/mmol)との20〜80体積%の混合物中、約30℃から約150℃までの高温(封管)で、1〜24時間、対応する保護N−マスタード(1mmol)の懸濁液または溶液を加熱することにより行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。有機副生成物、例えばフタル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)またはクロロホルム(CHCl3)により抽出することができる。ロータリーエバポレーター(40℃〜60℃の水浴温度)を使用して、この水溶液または有機揮発性溶媒を蒸発させると、粗製目的生成物が得られ、これを約50体積%の水性アセトニトリル(MeCN)に溶解し、次いで凍結乾燥し得る。適用可能な場合、この粗製標的化合物は、0.05〜0.1体積%のギ酸(FA)またはTFAを含有するアセトニトリル/水混合物を使用するRP−HPLC精製によりさらに精製し、次いで、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成物を形成することが可能な酸を1.0または過剰量の存在下で、一次凍結乾燥する。適用可能な場合、粗製物質は、再結晶、粉末化、または沈殿の繰り返しにより精製する。
説明23
強酸による無水条件下での全体の脱保護
変形A:文献で公知のプロトコール(Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年,
33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、無溶媒のトリフルオロ酢酸(TFA)、TF
Aとジクロロメタン(DCM)または1,2−ジクロロエタン(DCE)(90体積%のTFA〜90体積%の有機溶媒)との混合物、または98%ギ酸(HCO2H)(10〜25mL/mmol)中の対応する保護N,N−ビス(2−クロロエチル)アリール置換β置換γアミノ酸前駆体(1.0mmol)の溶液を、ほぼ室温で約1〜24時間、撹拌する。任意選択で、上記の反応混合物に、トリエチルシラン(Et3SiH)、トリイソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソール(PhSMe)または1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)等の捕捉剤(2〜5mmol)を加え、望ましくない副反応(Metha、Tetrahedron Lett.、1992年、33巻(37号)、5411〜54
44頁)を抑制する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によって追跡する。ロータリーエバポレーター(約30℃の水浴温度)を使用して、溶媒を減圧下で除去する。任意選択で、微量の残留酸は、減圧下、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)、トルエンまたはDCMを使用して、共蒸発を繰り返すことにより、共
沸除去すると、粗製標的化合物が得られ、これをin vitroまたはin vivo実験において直接、使用することができる。説明22に関して記載されている通り、さらなる精製を行う。
強酸による無水条件下での全体の脱保護
変形A:文献で公知のプロトコール(Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年,
33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、無溶媒のトリフルオロ酢酸(TFA)、TF
Aとジクロロメタン(DCM)または1,2−ジクロロエタン(DCE)(90体積%のTFA〜90体積%の有機溶媒)との混合物、または98%ギ酸(HCO2H)(10〜25mL/mmol)中の対応する保護N,N−ビス(2−クロロエチル)アリール置換β置換γアミノ酸前駆体(1.0mmol)の溶液を、ほぼ室温で約1〜24時間、撹拌する。任意選択で、上記の反応混合物に、トリエチルシラン(Et3SiH)、トリイソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソール(PhSMe)または1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)等の捕捉剤(2〜5mmol)を加え、望ましくない副反応(Metha、Tetrahedron Lett.、1992年、33巻(37号)、5411〜54
44頁)を抑制する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によって追跡する。ロータリーエバポレーター(約30℃の水浴温度)を使用して、溶媒を減圧下で除去する。任意選択で、微量の残留酸は、減圧下、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)、トルエンまたはDCMを使用して、共蒸発を繰り返すことにより、共
沸除去すると、粗製標的化合物が得られ、これをin vitroまたはin vivo実験において直接、使用することができる。説明22に関して記載されている通り、さらなる精製を行う。
変形B:文献で公知のプロトコールを適応し、ジエチルエーテル中の2M塩化水素(Et2O中、2.0M HCl)または1,4−ジオキサン中の4M塩化水素(1,4−ジオキサン中、4.0M HCl)中の対応する保護N,N−ビス(2−クロロエチル)アリール置換β置換γアミノ酸前駆体(1.0mmol)の溶液をほぼ室温で約1〜36時間、撹拌する。任意選択で、捕捉剤は変形Aにおける場合と同じである。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によって追跡する。この反応混合物を3000rpmで約10分間、遠心分離にかけ、上清をデカンテーションするか、またはピペット操作で除去し、沈殿物を無水Et2Oに懸濁して、遠心分離/洗浄の順序を繰り返す(2〜3×)。粗製標的化合物は、in vitroまたはin vivo実験において直接、使用することができる。説明22に関して記載されている通り、さらなる精製を行う。
(実施例1)
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)
ステップA:4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン(1a)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(15mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(7.5mL)との混合物中の市販の4−(3−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(1.07g、5.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.18mL、25.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.26g、20.0mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン(1b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.33g(88%収率)の表題化合物(1a)が、無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.32 (EtOAc). Rf: 約0.41 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55-6.52 (br. m, 1H), 6.10-6.00 (br. m, 1H), 3.82-3.58 (m, 10H), 3.42 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 17.1, 9.0
Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+): m/z = 301.05 (M+H+)+
ステップB:4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)
ステップA:4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン(1a)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(15mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(7.5mL)との混合物中の市販の4−(3−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(1.07g、5.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.18mL、25.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.26g、20.0mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン(1b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.33g(88%収率)の表題化合物(1a)が、無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.32 (EtOAc). Rf: 約0.41 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55-6.52 (br. m, 1H), 6.10-6.00 (br. m, 1H), 3.82-3.58 (m, 10H), 3.42 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 17.1, 9.0
Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+): m/z = 301.05 (M+H+)+
ステップB:4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl(aq))(約12mL)中、還流温度で約20時間、加水分解することにより、ラクタムである(1a)(4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン)(878mg、2.92mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、1.05g(二塩酸塩について91%収率)の標的化合物(1)(4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸)が二塩酸塩として得られた。得られた物質310mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCによりさらに精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、224mg(72%回収)の表題化合物(1)が褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 0.84 min. 98.1% purity by AUC at λ = 254 nm. LC/UV: Rt = 9.43 min. 95.3% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H
NMR (300 MHz, D2O): δ 7.51-7.43 (br. m, 1H), 7.35-7.28 (br. m, 3H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.44-3.30
(m, 1H), 3.26 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz,1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz,1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.2, 9.6 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+): m/z = 319.10 (M+H+)+, (ESI−): m/z = 317.00 (M−H+)−, 635.20 (2M−H+)−.(1)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は
、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)、または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(1)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
NMR (300 MHz, D2O): δ 7.51-7.43 (br. m, 1H), 7.35-7.28 (br. m, 3H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.44-3.30
(m, 1H), 3.26 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz,1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz,1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.2, 9.6 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+): m/z = 319.10 (M+H+)+, (ESI−): m/z = 317.00 (M−H+)−, 635.20 (2M−H+)−.(1)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は
、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)、または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(1)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
(実施例2)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)
ステップA:メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中の市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.30g、20.0mmol)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)、ホス
ホノ酢酸トリメチル(4.04mL、4.55g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(1:5 v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.59g(81%収率)の表題化合物(2a)がオフホワイトから淡黄色の固体として得られた。Rf: 約0.30 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.53
(s, 3H) ppm.
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)
ステップA:メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中の市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.30g、20.0mmol)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)、ホス
ホノ酢酸トリメチル(4.04mL、4.55g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(1:5 v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.59g(81%収率)の表題化合物(2a)がオフホワイトから淡黄色の固体として得られた。Rf: 約0.30 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.53
(s, 3H) ppm.
ステップB:メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.34g、153mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.29mL、2.33g、15.3mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)(3.38g、15.3mmol)からメチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(1:4 v/v→1:3 v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.90g(90%収率)の表題化合物(2b)が淡黄色油状物として得られた。Rf: 約0.55 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.38
(dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.83-2.81 (br. m, 1H), 2.79 (br. d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H) ppm.
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.34g、153mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.29mL、2.33g、15.3mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)(3.38g、15.3mmol)からメチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(1:4 v/v→1:3 v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.90g(90%収率)の表題化合物(2b)が淡黄色油状物として得られた。Rf: 約0.55 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.38
(dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.83-2.81 (br. m, 1H), 2.79 (br. d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H) ppm.
ステップC:4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(85mL)中、メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)(2.85g、10.1mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)を調製した。一部がラクタム化した粗製物質(1H NMR分析(300MHz、CDCl3)は、非環化体とラクタムとの比が約5:3であることを示した)を、封管中、トルエン(約50mL)に溶解/懸濁し、約95℃(油浴温度)に一晩加熱し、非環化物のラクタム形成を完結させた。ジクロロメタン(DCM)およびメタノール(MeOH)の混合物(96:4
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.12g(58%収率)の表題化合物(2c)がオフホワイトの固体として得られた。Rf: 約0.25 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). M.p. = 146.7 °C-168.7 °C (browning, decomposition). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.12-6.00 (br. m, 1H), 3.89-3.71 (superimposed, br. m, 2H), 3.60 (br. s, 2H), 3.35 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.8, 9.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. MS (ESI+):
m/z= 191.10 (M+H+)+, 381.20 (2M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(85mL)中、メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)(2.85g、10.1mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)を調製した。一部がラクタム化した粗製物質(1H NMR分析(300MHz、CDCl3)は、非環化体とラクタムとの比が約5:3であることを示した)を、封管中、トルエン(約50mL)に溶解/懸濁し、約95℃(油浴温度)に一晩加熱し、非環化物のラクタム形成を完結させた。ジクロロメタン(DCM)およびメタノール(MeOH)の混合物(96:4
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.12g(58%収率)の表題化合物(2c)がオフホワイトの固体として得られた。Rf: 約0.25 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). M.p. = 146.7 °C-168.7 °C (browning, decomposition). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.12-6.00 (br. m, 1H), 3.89-3.71 (superimposed, br. m, 2H), 3.60 (br. s, 2H), 3.35 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.8, 9.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. MS (ESI+):
m/z= 191.10 (M+H+)+, 381.20 (2M+H+)+.
ステップD:4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(2d)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)との混合物中の4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)(1.11g、5.84mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.71mL、29.2mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.47g、23.3mmol)から、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(2d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.72g(94%収率)の表題化合物(2d)が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf:約0.48 (EtOAc)。Rf: 約0.43 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.22-6.14 (br.
m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 5H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 315.10 (M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)との混合物中の4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)(1.11g、5.84mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.71mL、29.2mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.47g、23.3mmol)から、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(2d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.72g(94%収率)の表題化合物(2d)が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf:約0.48 (EtOAc)。Rf: 約0.43 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.22-6.14 (br.
m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 5H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 315.10 (M+H+)+.
ステップE:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、ラクタム(2d)(4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン)(1.01g、3.20mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、1.36g(二塩酸塩についてほぼ定量的収率)の表題化合物(2)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質360mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、316mg(88%回収)の表題化合物(2)がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。LC/UV: Rt = 10.13 min.1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.37-7.31 (br. m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz,1H), 3.10 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz,1H), 2.81 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 333.10 (M+H+)+, (ESI−):
m/z = 331.00 (M−H+)−.(2)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(2)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、ラクタム(2d)(4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン)(1.01g、3.20mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、1.36g(二塩酸塩についてほぼ定量的収率)の表題化合物(2)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質360mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、316mg(88%回収)の表題化合物(2)がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。LC/UV: Rt = 10.13 min.1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.37-7.31 (br. m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz,1H), 3.10 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz,1H), 2.81 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 333.10 (M+H+)+, (ESI−):
m/z = 331.00 (M−H+)−.(2)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(2)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
(実施例3)
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)
ステップA:2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(50mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(100mL)との混合物中の市販2,6−ジメチルベンズアルデヒド(11.5g、85.7mmol)を使用し、2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)を調製した。水による後処理によって、13.2g(86%収率)の標的化合物(3a)が淡黄色固体として得られた。得られた物質は、さらなる単離および精製をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.44 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)
ステップA:2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(50mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(100mL)との混合物中の市販2,6−ジメチルベンズアルデヒド(11.5g、85.7mmol)を使用し、2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)を調製した。水による後処理によって、13.2g(86%収率)の標的化合物(3a)が淡黄色固体として得られた。得られた物質は、さらなる単離および精製をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.44 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.
ステップB:メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(17.7mL、12.9g、127.0mmol)とアセトニトリル(MeCN)(70mL)との混合物中の2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)(13.0g、72.6mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(17.6mL、19.8g、108.8mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(12.6g、145.1mmol)から、メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:6
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約88.1重量%(1H NMRにより85mol%)の標的化合物(3b)と約11.9重量%(1.9g、1H NMRにより15mol%)の出発原料(3a)との混合物からなる、黄色の濁った油状物が14.0g(82%収率)得られた。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに使用した。Rf: 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.69
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm.
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(17.7mL、12.9g、127.0mmol)とアセトニトリル(MeCN)(70mL)との混合物中の2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)(13.0g、72.6mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(17.6mL、19.8g、108.8mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(12.6g、145.1mmol)から、メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:6
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約88.1重量%(1H NMRにより85mol%)の標的化合物(3b)と約11.9重量%(1.9g、1H NMRにより15mol%)の出発原料(3a)との混合物からなる、黄色の濁った油状物が14.0g(82%収率)得られた。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに使用した。Rf: 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.69
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm.
ステップC:メチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)
説明3の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン(MeNO2)(100mL、113
.7g、1.86mol)中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、10.2g、66.9mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)(14.0g.g、59.5mmol)からメチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、14.98g(85%収率)の表題化合物(3c)が黄色油状物として得られた。この物質は、室温で長時間、静置すると、オレンジ色から黄色の結晶性物質に固化した。Rf: 約0.24 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H, major diastereomer),
7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H, minor diastereomer), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H, major diastereomer), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H, minor diastereomer), 4.95-4.69 (m, 3H, both diastereomers), 3.66 (s, 3H, both diastereomers), 2.98-2.78 (m, 2H, both diastereomers), 2.57 (s, 3H, major diastereomer), 2.53 (s, 3H, minor diastereomer), 2.48 (s, 3H, minor diastereomer), 2.45 (s, 3H, major diastereomer) ppm. D.r. (by1H NMR, 300 MHz, CDCl3): 約2.0.
説明3の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン(MeNO2)(100mL、113
.7g、1.86mol)中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、10.2g、66.9mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)(14.0g.g、59.5mmol)からメチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、14.98g(85%収率)の表題化合物(3c)が黄色油状物として得られた。この物質は、室温で長時間、静置すると、オレンジ色から黄色の結晶性物質に固化した。Rf: 約0.24 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR
(300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H, major diastereomer),
7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H, minor diastereomer), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H, major diastereomer), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H, minor diastereomer), 4.95-4.69 (m, 3H, both diastereomers), 3.66 (s, 3H, both diastereomers), 2.98-2.78 (m, 2H, both diastereomers), 2.57 (s, 3H, major diastereomer), 2.53 (s, 3H, minor diastereomer), 2.48 (s, 3H, minor diastereomer), 2.45 (s, 3H, major diastereomer) ppm. D.r. (by1H NMR, 300 MHz, CDCl3): 約2.0.
ステップD:4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、メチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)(2.75g、9.28mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約9mLのスラリー)から4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、非環化体とラクタム(Rf(非環化体):約0.14(ジクロロメタン(DCM)/メタノール(MeOH)=9:1 v/v)の両方が存在することが示された。一部がラクタム化している粗製物質を封管中、トルエン(約100mL)に溶解/懸濁し、約3時間、約95℃(油浴温度)に加熱すると、非環化物のラクタム形成(TLCによる反応の管理)が完結した。熱濾過後、ロータリーエバポレーターを使用し、黄色有機溶液を減圧下で蒸発させると、ほとんど無色の固体物質が得られた。この残留物をDCMに溶解し、この溶媒を室温でゆっくり蒸発させると、1.55gの標的化合物(81%収率)(3d)が、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度の、黄色から褐色の結晶性物質として得られた。Rf: 約0.28 (ethyl acetate (EtOAc)). Rf: 約0.51 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20-6.08 (br. m, 1H), 4.25 (ddd, J = 17.7, 10.2, 7.8 Hz, 1H),
3.73 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.58, 3.48 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 18.0,10.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.15 (M+H+)+, 409.30 (2M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、メチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)(2.75g、9.28mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約9mLのスラリー)から4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、非環化体とラクタム(Rf(非環化体):約0.14(ジクロロメタン(DCM)/メタノール(MeOH)=9:1 v/v)の両方が存在することが示された。一部がラクタム化している粗製物質を封管中、トルエン(約100mL)に溶解/懸濁し、約3時間、約95℃(油浴温度)に加熱すると、非環化物のラクタム形成(TLCによる反応の管理)が完結した。熱濾過後、ロータリーエバポレーターを使用し、黄色有機溶液を減圧下で蒸発させると、ほとんど無色の固体物質が得られた。この残留物をDCMに溶解し、この溶媒を室温でゆっくり蒸発させると、1.55gの標的化合物(81%収率)(3d)が、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度の、黄色から褐色の結晶性物質として得られた。Rf: 約0.28 (ethyl acetate (EtOAc)). Rf: 約0.51 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20-6.08 (br. m, 1H), 4.25 (ddd, J = 17.7, 10.2, 7.8 Hz, 1H),
3.73 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.58, 3.48 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 18.0,10.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.15 (M+H+)+, 409.30 (2M+H+)+.
ステップE:4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(25mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(12.5mL)との混合物中、4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)(1.55g、7.57mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(4.81mL、37.9mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.97g、30.3mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメ
チル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.62g(65%収率)の表題化合物(3e)が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.27 (EtOAc). Rf: 約0.61 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 2H), 6.33-6.28 (br. m, 1H), 4.29 (ddd, J = 17.4, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.74 (br.
t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (br. dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.76-2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34
(s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(25mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(12.5mL)との混合物中、4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)(1.55g、7.57mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(4.81mL、37.9mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.97g、30.3mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメ
チル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.62g(65%収率)の表題化合物(3e)が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.27 (EtOAc). Rf: 約0.61 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 2H), 6.33-6.28 (br. m, 1H), 4.29 (ddd, J = 17.4, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.74 (br.
t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (br. dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.76-2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34
(s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
ステップF:4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約10mL)中、還流温度で約32時間、加水分解することにより、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)(765mg、2.32mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、856mg(二塩酸塩について88%収率)の表題化合物(3)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質459mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、173mg(38%回収)の表題化合物(3)がオフホワイトの二塩酸塩として得られた。LC/UV: Rt = 8.00 min. 95.7% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.36 (br. m,
1H, both diastereomers), 7.33-7.20 (br. m, 1H, both diastereomers), 4.17-4.00 (br. m, 1H, both diastereomers), 3.90-3.75 (br. m, 4H, both diastereomers), 3.12-2.97 (br. m, 5H, both diastereomers), 2.90-2.75 (br. m, 1H, both diastereomers, superimposed with CD3OH-signal), 3.12-2.96
(br. m, 1H, both diastereomers), 2.90-2.75 (br. m, 1H, both diastereomers), 2.61, 2.55, 2.51, 2.47 (4s, 6H, both diastereomers) ppm. D.r.
(by 1H NMR, 300 MHz, CD3OD): ~1.0. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+, 695.35 (2M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
(3)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(3)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約10mL)中、還流温度で約32時間、加水分解することにより、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)(765mg、2.32mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、856mg(二塩酸塩について88%収率)の表題化合物(3)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質459mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、173mg(38%回収)の表題化合物(3)がオフホワイトの二塩酸塩として得られた。LC/UV: Rt = 8.00 min. 95.7% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.36 (br. m,
1H, both diastereomers), 7.33-7.20 (br. m, 1H, both diastereomers), 4.17-4.00 (br. m, 1H, both diastereomers), 3.90-3.75 (br. m, 4H, both diastereomers), 3.12-2.97 (br. m, 5H, both diastereomers), 2.90-2.75 (br. m, 1H, both diastereomers, superimposed with CD3OH-signal), 3.12-2.96
(br. m, 1H, both diastereomers), 2.90-2.75 (br. m, 1H, both diastereomers), 2.61, 2.55, 2.51, 2.47 (4s, 6H, both diastereomers) ppm. D.r.
(by 1H NMR, 300 MHz, CD3OD): ~1.0. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+, 695.35 (2M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
(3)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(3)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
(実施例4)
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)
ステップA:メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a):
説明2(変形B)の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中、市販の3’−ニトロアセトフェノン(m−ニトロアセトフェノン)(3.44g、20.44mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(3.71mL、4.17g、22.90mmol)および水素化ナトリウム(NaH)(550mg、22.91mmol、鉱物油中60重量%の懸濁物916mg)から、メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a)を調製した。水による後処理によって、5.23gの標的化合物(4a)が黄色針状物として得られた。得られたこの物質は、1H
NMR(300MHz、CDCl3)により約4:1の比のメチル(E)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(主要異性体)とメチル(Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(少量異性体)との幾何異性体((E)/(Z)異性体混合物)、ならびに少量の残留溶媒およびホスホノ酢酸トリメチル(HWE試薬)からなる混合物からなった。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf ((E)-Isomer): 約0.43 (EtOAc/hexane
= 1:4 v/v); Rf ((Z)-Isomer): 約0.32 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, both isomers): δ 8.32 (br. dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, major isomer), 8.22 (ddd, J = 8.4, 2.1, 1.2 Hz, 1H, major isomer, partially superimposed with minor isomer), 8.08-7.99 (br. m, 1H,
minor isomer), 7.79 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H, major isomer,
partially superimposed with minor isomer), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H,
major isomer partially superimposed with minor isomer), 6.20 (q, J =
1.2 Hz, 1H, major isomer), 6.01 (q, J = 1.2 Hz, 1H, minor isomer), 3.78 (s, 3H, major isomer), 3.57 (s, 3H, minor isomer), 2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H, major isomer), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H, minor isomer) ppm. D.r. (1H NMR, 300 MHz, CDCl3): 約4.
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)
ステップA:メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a):
説明2(変形B)の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中、市販の3’−ニトロアセトフェノン(m−ニトロアセトフェノン)(3.44g、20.44mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(3.71mL、4.17g、22.90mmol)および水素化ナトリウム(NaH)(550mg、22.91mmol、鉱物油中60重量%の懸濁物916mg)から、メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a)を調製した。水による後処理によって、5.23gの標的化合物(4a)が黄色針状物として得られた。得られたこの物質は、1H
NMR(300MHz、CDCl3)により約4:1の比のメチル(E)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(主要異性体)とメチル(Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(少量異性体)との幾何異性体((E)/(Z)異性体混合物)、ならびに少量の残留溶媒およびホスホノ酢酸トリメチル(HWE試薬)からなる混合物からなった。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf ((E)-Isomer): 約0.43 (EtOAc/hexane
= 1:4 v/v); Rf ((Z)-Isomer): 約0.32 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, both isomers): δ 8.32 (br. dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, major isomer), 8.22 (ddd, J = 8.4, 2.1, 1.2 Hz, 1H, major isomer, partially superimposed with minor isomer), 8.08-7.99 (br. m, 1H,
minor isomer), 7.79 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H, major isomer,
partially superimposed with minor isomer), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H,
major isomer partially superimposed with minor isomer), 6.20 (q, J =
1.2 Hz, 1H, major isomer), 6.01 (q, J = 1.2 Hz, 1H, minor isomer), 3.78 (s, 3H, major isomer), 3.57 (s, 3H, minor isomer), 2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H, major isomer), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H, minor isomer) ppm. D.r. (1H NMR, 300 MHz, CDCl3): 約4.
ステップB:メチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)
説明3の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン(MeNO2)(100mL、113
.7g、1.86mol)中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、10.2g、66.9mmol)の存在下、メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a)(約4.78g、約18.44mmol)からメチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、353mg(9%収率)の回収出発原料(4a)(純粋なメチル(E)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート)および3.21g(回収出発原料に基づくと68%収率)の表題化合物(4b)であるオレンジ色の粘性油状物が得られた。Rf:
約0.43 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (br. t, J = 2.1 H, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.1,2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.8,1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H)
ppm.
説明3の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン(MeNO2)(100mL、113
.7g、1.86mol)中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、10.2g、66.9mmol)の存在下、メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a)(約4.78g、約18.44mmol)からメチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、353mg(9%収率)の回収出発原料(4a)(純粋なメチル(E)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート)および3.21g(回収出発原料に基づくと68%収率)の表題化合物(4b)であるオレンジ色の粘性油状物が得られた。Rf:
約0.43 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (br. t, J = 2.1 H, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.1,2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.8,1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H)
ppm.
ステップC:4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(70mL)中、メチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)(1.41g、5.00mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約5mLのスラリー)から4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)を調製すると、880mg(93%収率)の標的化合物(4c)がオフホワイトからベージュ色の粉末として得られた。1H NMR分析(300MHz、CD3OD)およびTLC分析により、こうして得られた物質は、もっぱらラクタム(環化体)からなることが示された。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。M.p.: Rf: 約0.51 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1
v/v). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.06 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.54 (m, 3H), 3.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 2.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.42
(s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 191.10 (M+H+)+, 381.20 (2M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(70mL)中、メチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)(1.41g、5.00mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約5mLのスラリー)から4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)を調製すると、880mg(93%収率)の標的化合物(4c)がオフホワイトからベージュ色の粉末として得られた。1H NMR分析(300MHz、CD3OD)およびTLC分析により、こうして得られた物質は、もっぱらラクタム(環化体)からなることが示された。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。M.p.: Rf: 約0.51 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1
v/v). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.06 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.54 (m, 3H), 3.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.9 Hz,
1H), 2.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.42
(s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 191.10 (M+H+)+, 381.20 (2M+H+)+.
同等の条件下、および同等の手順を使用した同一スケールの2回目の反応において、最初に単離した物質は、もっぱら非環化体(メチル4−アミノ−3−(3−アミノフェニル)−3−メチル−ブタノエート)からなった。MS(ESI+):m/z=223.20(M+H)+。この粗製物質を封管中、トルエン(約25mL)に溶解/懸濁し、一晩、約100℃(油浴温度)に加熱して、ラクタム形成(TLCによる反応の管理)を促進させた。ロータリーエバポレーターを使用して有機溶液を減圧下で蒸発させると、ベージュ色から褐色のワックス状固体が得られ、これを溶離液(DCM/MeOH=95:5→93:7)としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、表題化合物(4c)がベージュ色固体として得られた。分析データは、提唱される構造に対応しており、直接ラクタム化法から得られたものと同一であった。
ステップD:4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(5.0mL)との混合物中、4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)(571mg、3.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.91mL、15.0mmol
)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(754mg、12.0mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、876mg(92%収率)の表題化合物(4d)が、無色油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.38
(EtOAc). Rf: 約0.58 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28-621 (br. m, 1H), 3.77-3.59
(m, superimposed signals, 9H), 3.48 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H)
ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(5.0mL)との混合物中、4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)(571mg、3.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.91mL、15.0mmol
)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(754mg、12.0mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、876mg(92%収率)の表題化合物(4d)が、無色油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.38
(EtOAc). Rf: 約0.58 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28-621 (br. m, 1H), 3.77-3.59
(m, superimposed signals, 9H), 3.48 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H)
ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
ステップE:4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約12mL)中、還流温度で約15時間、加水分解することにより、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)(671mg、2.13mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(4)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質250mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、190mg(76%回収)の表題化合物(4)がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 0.98 min. 98.1% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.41 (br. m, 1H), 7.37-7.24
(br. M, 2H), 4.03 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.68 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
2.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.62 (s,
3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 333.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 331.10 (M−H+)−, 665.35 (2M−H+)−.(4)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.
0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(4)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約12mL)中、還流温度で約15時間、加水分解することにより、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)(671mg、2.13mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(4)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質250mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、190mg(76%回収)の表題化合物(4)がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 0.98 min. 98.1% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.41 (br. m, 1H), 7.37-7.24
(br. M, 2H), 4.03 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.68 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
2.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.62 (s,
3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 333.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 331.10 (M−H+)−, 665.35 (2M−H+)−.(4)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.
0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(4)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
(実施例5)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)
方法A
ステップA:1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(40mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(80mL)との混合物中、市販の1−(o−トリル)エタノン(2’−メチルアセトフェノン)(12.3g、91.9mmol)から、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)を調製した。水による後処理の後、粗製物質は、主として2つの位置異性体1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)と1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(5a’)との混合物からなり、これらは、溶離液として酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、5.30g(32%収率)の表題化合物(5a)および対応する位置異性体(5a’)(1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン)が黄色固体として得られた(実施例6も参照されたい)。Rf (5a): 約0.51 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (5a): 約0.25 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5a)): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm. Rf (5a'): 約0.34 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (5a'): 約0.16 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane =
1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5a')): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.2 H, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)
方法A
ステップA:1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(40mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(80mL)との混合物中、市販の1−(o−トリル)エタノン(2’−メチルアセトフェノン)(12.3g、91.9mmol)から、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)を調製した。水による後処理の後、粗製物質は、主として2つの位置異性体1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)と1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(5a’)との混合物からなり、これらは、溶離液として酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、5.30g(32%収率)の表題化合物(5a)および対応する位置異性体(5a’)(1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン)が黄色固体として得られた(実施例6も参照されたい)。Rf (5a): 約0.51 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (5a): 約0.25 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5a)): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm. Rf (5a'): 約0.34 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (5a'): 約0.16 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane =
1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5a')): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.2 H, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm.
ステップB:1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)
説明5の一般手順に従い、エタノール(EtOH)(50mL)中、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)(5.30g、29.6mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)から1−(2−
メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)を調製した。水による後処理の後に、5.51g(ほぼ定量的収率)の表題化合物(5b)が、黄色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置すると固化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.22 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
説明5の一般手順に従い、エタノール(EtOH)(50mL)中、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)(5.30g、29.6mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)から1−(2−
メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)を調製した。水による後処理の後に、5.51g(ほぼ定量的収率)の表題化合物(5b)が、黄色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置すると固化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.22 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
ステップC:2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)(5.51g、29.6mmol)、および酢酸中の1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(5.70mL、32.6mmol)および氷酢酸(26.9mL)から調製した)から2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)を調製した。水による後処理の後に、6.95g(96%収率)の表題化合物(5c)が、褐色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとベージュ色の固体に結晶化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.71 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)(5.51g、29.6mmol)、および酢酸中の1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(5.70mL、32.6mmol)および氷酢酸(26.9mL)から調製した)から2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)を調製した。水による後処理の後に、6.95g(96%収率)の表題化合物(5c)が、褐色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとベージュ色の固体に結晶化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.71 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J =
2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
ステップD:2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(90mL)中、2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)(6.95g、28.5mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(1.66g、33.7mmol)から2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=2:5→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.93g(74%収率)の表題化合物(5d)が赤色から褐色固体として得られた。Rf: 約0.38 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.58 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(90mL)中、2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)(6.95g、28.5mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(1.66g、33.7mmol)から2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=2:5→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.93g(74%収率)の表題化合物(5d)が赤色から褐色固体として得られた。Rf: 約0.38 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.58 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ステップE:エチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(17mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)溶液(2.06mL、3.71mmol)による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(746μL、1.13g、6.74mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)(641mg、3.37mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、735mgのオレンジ色油状物が得られた。精製した生成物の1H
NMR分析(300MHz、CDCl3)により、表題化合物(5e)と出発原料(5d)のモル比が約63/37の分離できない混合物であることが示され、約463mg(約50%収率)の表題化合物(5e)に相当した。Rf: 約0.54 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.01 (d,
J = 15.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2
Hz, 3H) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(17mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)溶液(2.06mL、3.71mmol)による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(746μL、1.13g、6.74mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)(641mg、3.37mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、735mgのオレンジ色油状物が得られた。精製した生成物の1H
NMR分析(300MHz、CDCl3)により、表題化合物(5e)と出発原料(5d)のモル比が約63/37の分離できない混合物であることが示され、約463mg(約50%収率)の表題化合物(5e)に相当した。Rf: 約0.54 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.01 (d,
J = 15.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2
Hz, 3H) ppm.
ステップF:4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(60mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)と2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)(約463mg含有、約1.68mmolの(5e))との混合物、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約6mLのスラリー)から4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、一部還元された出発原料であるエチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5f”)、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(5f’)、および表題化合物である4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)から主としてなっていることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約10mL)を約60〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(5f’)の表題化合物(5f)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質を、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)の混合物(DCM/MeOH=96:4→95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、250mg(71%収率)の標的化合物(5f)が無色固体として得られた。Rf: 約0.60 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). Rf: 約0.38 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.10-6.00 (br. m, 1H), 3.75 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (br. dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H, superimposed), 3.59 (br. s, 2H, superimposed), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(60mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)と2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)(約463mg含有、約1.68mmolの(5e))との混合物、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約6mLのスラリー)から4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、一部還元された出発原料であるエチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5f”)、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(5f’)、および表題化合物である4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)から主としてなっていることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約10mL)を約60〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(5f’)の表題化合物(5f)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質を、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)の混合物(DCM/MeOH=96:4→95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、250mg(71%収率)の標的化合物(5f)が無色固体として得られた。Rf: 約0.60 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). Rf: 約0.38 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.10-6.00 (br. m, 1H), 3.75 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (br. dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H, superimposed), 3.59 (br. s, 2H, superimposed), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
ステップG:4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)(250mg、1.22mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(777μL、6.11mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(307mg、4.89mmol)から、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、403mg(ほぼ定量的収率)の表題化合物(5g)が、無色油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.42 (EtOAc). Rf: 約 0.54 (dichloromethane (D
CM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d,
J = 8.4 Hz,1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42-6.35 (br. m, 2H), 3.77 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.73-3.57 (br. m, 9H, superimposed), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)(250mg、1.22mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(777μL、6.11mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(307mg、4.89mmol)から、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、403mg(ほぼ定量的収率)の表題化合物(5g)が、無色油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.42 (EtOAc). Rf: 約 0.54 (dichloromethane (D
CM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d,
J = 8.4 Hz,1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42-6.35 (br. m, 2H), 3.77 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.73-3.57 (br. m, 9H, superimposed), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
ステップH:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)(401mg、1.22mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、494mg(96%収率)の表題化合物(5)が二塩酸塩として、約50%の出発原料(5g)と一緒に得られた。こうして得られた物質250mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、65mg(粗製反応生成物の純度を考慮すると52%回収)の表題化合物(5)がわずかに褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.20 min. 99.0 % purity by AUC at
λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.31 (br. m, 3H), 4.04 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.70-3.59 (br. m, 5H), 3.41 (d, J =
13.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.9 Hz,
1H), 2.60 (s, 3H), 1.77 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.(5)の一塩酸塩
または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(5)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)(401mg、1.22mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、494mg(96%収率)の表題化合物(5)が二塩酸塩として、約50%の出発原料(5g)と一緒に得られた。こうして得られた物質250mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、65mg(粗製反応生成物の純度を考慮すると52%回収)の表題化合物(5)がわずかに褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.20 min. 99.0 % purity by AUC at
λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.31 (br. m, 3H), 4.04 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.70-3.59 (br. m, 5H), 3.41 (d, J =
13.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.9 Hz,
1H), 2.60 (s, 3H), 1.77 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.(5)の一塩酸塩
または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(5)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
方法B
ステップI:(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)
説明6の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(400mL)中、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、2.0M BH3・SMe2)(166mL、332mmol)を用い、市販の2−メチル−5−ニトロ安息香酸(50.0g、276mmol)から2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)を調製すると、44.0g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(5i)が淡黄色固体として得られ、これは、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J = 5.1 Hz, 1H) ppm.
ステップI:(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)
説明6の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(400mL)中、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、2.0M BH3・SMe2)(166mL、332mmol)を用い、市販の2−メチル−5−ニトロ安息香酸(50.0g、276mmol)から2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)を調製すると、44.0g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(5i)が淡黄色固体として得られ、これは、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J = 5.1 Hz, 1H) ppm.
ステップJ:2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)
説明7(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(600mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(56.8mL、62.6g、0.80mol)、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(69.5mL、50.6g、0.50mmol)および三酸化
硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(47.8g、0.30mol)の存在下で、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)(16.3g、97.3mmol)から2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキ
サンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、12.6g(78%収率)の標的化合物(5j)が黄色からベージュ色の固体として得られた。
説明7(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(600mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(56.8mL、62.6g、0.80mol)、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(69.5mL、50.6g、0.50mmol)および三酸化
硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(47.8g、0.30mol)の存在下で、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)(16.3g、97.3mmol)から2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキ
サンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、12.6g(78%収率)の標的化合物(5j)が黄色からベージュ色の固体として得られた。
説明7(変形B)の一般手順に従い、ジクロロメタン(DCM)(100mL)中、二酸化マンガン(MnO2)(22g、254mmol)の存在下で、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)(4.03g、24.1mmol)から2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、
2374〜2375頁)を調製した。後処理により、3.56g(89%収率)の標的化合物(5j)が淡黄色からベージュ色の固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
2374〜2375頁)を調製した。後処理により、3.56g(89%収率)の標的化合物(5j)が淡黄色からベージュ色の固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
説明7(変形C)の一般手順に従い、ジクロロメタン(DCM)(150mL)中、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)(9.02g、41.9mmol)の存在下で、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)(5.00g、29.9mmol)から2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキ
サンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4.67g(94%収率)の標的化合物(5j)が黄色からベージュ色の固体として得られた。Rf: 約0.76 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32
(s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz,
1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.
サンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、4.67g(94%収率)の標的化合物(5j)が黄色からベージュ色の固体として得られた。Rf: 約0.76 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.32
(s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz,
1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.
ステップK:1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5k)
説明8の一般手順に従い、MeTiCl3は、使用前に、無水ジエチルエーテル(Et2O)(400mL)中、市販の四塩化チタン(TiCl4)(10.0mL、17.3g、91.0mmol)およびメチルリチウム(MeLi)(Et2O中1.6M、57.0mL、91.0mmol)から新しく調製した。2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(12.4g、75.01mmol)の無水Et2O(200mL)溶液を加えた。水による後処理によって、13.7g(99%収率)の標的化合物(5k)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.47 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00
(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (br. s, 1H), 1.50 (d, J =6.3
Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5b)のデータに相当する。
説明8の一般手順に従い、MeTiCl3は、使用前に、無水ジエチルエーテル(Et2O)(400mL)中、市販の四塩化チタン(TiCl4)(10.0mL、17.3g、91.0mmol)およびメチルリチウム(MeLi)(Et2O中1.6M、57.0mL、91.0mmol)から新しく調製した。2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(12.4g、75.01mmol)の無水Et2O(200mL)溶液を加えた。水による後処理によって、13.7g(99%収率)の標的化合物(5k)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.47 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00
(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (br. s, 1H), 1.50 (d, J =6.3
Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5b)のデータに相当する。
ステップL:2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5k)(13.7g、75.5mmol)、および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(14.6mL、83.1mmol)および氷酢酸(68mL)から調製した)から2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)を調製した。水による後処理の後に、17.6g(95%収率)の表題化合物(5m)が、褐色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとベージュ色の固体に結晶化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップ
において直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.76 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.9
Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5c)に相当する。
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5k)(13.7g、75.5mmol)、および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(14.6mL、83.1mmol)および氷酢酸(68mL)から調製した)から2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)を調製した。水による後処理の後に、17.6g(95%収率)の表題化合物(5m)が、褐色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとベージュ色の固体に結晶化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップ
において直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.76 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.9
Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5c)に相当する。
ステップM:2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(165mL)中、2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)(12.0g、49.3mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(2.91g、52.2mmol)から2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→3:7 v/v→1:1 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、11.3g(82%収率)の表題化合物(5m)が赤色から褐色固体として得られた。Rf: 約0.38 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4
v/v). Rf: 約0.58 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4,
2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの
化合物(5d)のデータに相当する。
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(165mL)中、2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)(12.0g、49.3mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(2.91g、52.2mmol)から2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→3:7 v/v→1:1 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、11.3g(82%収率)の表題化合物(5m)が赤色から褐色固体として得られた。Rf: 約0.38 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4
v/v). Rf: 約0.58 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4,
2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの
化合物(5d)のデータに相当する。
ステップN:tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(120mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(13.8mL、27.6mmol)溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒のtert−ブチル2−ブロモアセテート(BrCH2CO2tBu)(6.48mL、8.56g、43.9mmol)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)(4.56g、24.0mmol)からtert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.43g(47%収率)の表題化合物(5n)が黄色油状物として得られた。Rf: 約0.49 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.75 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(120mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(13.8mL、27.6mmol)溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒のtert−ブチル2−ブロモアセテート(BrCH2CO2tBu)(6.48mL、8.56g、43.9mmol)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)(4.56g、24.0mmol)からtert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.43g(47%収率)の表題化合物(5n)が黄色油状物として得られた。Rf: 約0.49 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.75 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm.
ステップO:tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)
説明12の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(55mL)と水(5.5mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(964mg、3.87mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.93g、77.5mmol)を用いる、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)(5.89g、19.4mmol)の還元により、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、5.23g(98%収率)の標的化合物(5o)が黄色粘性油状物として得られた。Rf:約0.40(EtOAc/ヘキサン=1:2 v/v)。Rf: 約0.20 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.60 br. s, 2H), 2.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.3
Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm. MS (ESI+):
m/z = 275.25 (M+H+)+. (549.35 (2M+H+)+.
説明12の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(55mL)と水(5.5mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(964mg、3.87mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.93g、77.5mmol)を用いる、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)(5.89g、19.4mmol)の還元により、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、5.23g(98%収率)の標的化合物(5o)が黄色粘性油状物として得られた。Rf:約0.40(EtOAc/ヘキサン=1:2 v/v)。Rf: 約0.20 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.60 br. s, 2H), 2.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.3
Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm. MS (ESI+):
m/z = 275.25 (M+H+)+. (549.35 (2M+H+)+.
ステップP:tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)
説明13の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(90mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)(5.23g、19.1mmol)およびCbzCl)(3.16mL、3.58g(95重量%純度の物質を3.77g)、21.0mmol)および新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.76g、21.0mmol)から、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6.86g(88%収率)の表題化合物(5p)が淡黄色から無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.43 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.75
(EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.30 (m,
6H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 431.15 (M+H+)+.
説明13の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(90mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)(5.23g、19.1mmol)およびCbzCl)(3.16mL、3.58g(95重量%純度の物質を3.77g)、21.0mmol)および新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.76g、21.0mmol)から、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6.86g(88%収率)の表題化合物(5p)が淡黄色から無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.43 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.75
(EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.30 (m,
6H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 431.15 (M+H+)+.
ステップQ:tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)
説明14の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(140mL)中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物、Boc2O)(7.27g、33.3mmol)の存在下、塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.93g、8.13mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(4.68g、123.6mmol)を用いる、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)(6.64g、16.3mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)を調製した。水による後処理、次いでヘキサン(2×50mL(過剰のBoc2Oの除去))による粗製粉末物質の一晩かけた繰り返しの粉末化により、濾過、洗浄および減圧下での乾燥後に、6.66gの無色粉末が得られた。単離された物質の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、この物質は、表題化合物(5q)(82mol%、5.53g(66%収率))と副生成物tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(5q’)(18mol%、1.13g)との混合物からなることが示された。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v→1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、870mgの無色粘性油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製されたこの物質の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、この物質は、表題化合物(5q)(44mol%、397mg(5%収率))と副生成物(5
q’)(56mol%、641mg)(5.93g、71%の総収率)との混合物からなることが示された。Rf (5q) 約0.41 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300
MHz, CDCl3, (5q)): δ 7.42-7.28 (m, 6H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60-4.50 (br. m, 1H), 3.63 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J =
13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H, partially superimposed), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, partially superimposed),
1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) ppm. MS (ESI+, (5q)): m/z = 535.25 (M+Na+)+. Rf (5q') 約0.50 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf (5q'): 約0.75 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5q')): δ 7.30 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.60-4.50 (br. m, 1H),
3.62 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, partially
superimposed), 2.50 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+, (5q')): m/z = 501.25 (M+Na+)+.
説明14の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(140mL)中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物、Boc2O)(7.27g、33.3mmol)の存在下、塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.93g、8.13mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(4.68g、123.6mmol)を用いる、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)(6.64g、16.3mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)を調製した。水による後処理、次いでヘキサン(2×50mL(過剰のBoc2Oの除去))による粗製粉末物質の一晩かけた繰り返しの粉末化により、濾過、洗浄および減圧下での乾燥後に、6.66gの無色粉末が得られた。単離された物質の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、この物質は、表題化合物(5q)(82mol%、5.53g(66%収率))と副生成物tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(5q’)(18mol%、1.13g)との混合物からなることが示された。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v→1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、870mgの無色粘性油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製されたこの物質の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、この物質は、表題化合物(5q)(44mol%、397mg(5%収率))と副生成物(5
q’)(56mol%、641mg)(5.93g、71%の総収率)との混合物からなることが示された。Rf (5q) 約0.41 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300
MHz, CDCl3, (5q)): δ 7.42-7.28 (m, 6H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60-4.50 (br. m, 1H), 3.63 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J =
13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H, partially superimposed), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, partially superimposed),
1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) ppm. MS (ESI+, (5q)): m/z = 535.25 (M+Na+)+. Rf (5q') 約0.50 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf (5q'): 約0.75 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5q')): δ 7.30 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.60-4.50 (br. m, 1H),
3.62 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, partially
superimposed), 2.50 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+, (5q')): m/z = 501.25 (M+Na+)+.
ステップR:tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)
説明16の一般手順に従って、メタノール(MeOH)(50mL)と酢酸エチル(EtOAc)(20mL)との混合物中、および水素雰囲気(約15psiのH2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%のパラジウム担持活性炭(Pd/C)(2.20g)の存在下で、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)((5q)(5.53g、10.8mmol)と(5q’)(10.8mmol)との混合物を6.66g)の水素化分解により、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.92g(80%収率)の表題化合物(5r)が非常に粘性の高い無色油状物として、および1.03gの副生成物(5q’)が無色固体として得られた。Rf: 約0.42 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.14
(EtOAc/hexane = 1:4 v/v). NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz,
1H), 4.60-4.46 (br. m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H, partially superimposed), 3.51 (br. s, 2H, partially superimposed), 3.47 (dd,
J = 13.8, 4.5 Hz, 1H, partially superimposed), 2.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) 1.22 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 379.25 (M+H+)+, 401.20 (M+Na+)+.
説明16の一般手順に従って、メタノール(MeOH)(50mL)と酢酸エチル(EtOAc)(20mL)との混合物中、および水素雰囲気(約15psiのH2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%のパラジウム担持活性炭(Pd/C)(2.20g)の存在下で、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)((5q)(5.53g、10.8mmol)と(5q’)(10.8mmol)との混合物を6.66g)の水素化分解により、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.92g(80%収率)の表題化合物(5r)が非常に粘性の高い無色油状物として、および1.03gの副生成物(5q’)が無色固体として得られた。Rf: 約0.42 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.14
(EtOAc/hexane = 1:4 v/v). NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz,
1H), 4.60-4.46 (br. m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H, partially superimposed), 3.51 (br. s, 2H, partially superimposed), 3.47 (dd,
J = 13.8, 4.5 Hz, 1H, partially superimposed), 2.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) 1.22 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 379.25 (M+H+)+, 401.20 (M+Na+)+.
ステップS:tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(12mL)と85重量%のリン酸(H3PO4)(6mL)との混合物中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)(730mg、1.93mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、
tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、735mg(76%収率)の表題化合物(5s)がほとんど無色の粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとわずかにベージュ色の固体に固化した。Rf: 約0.56 (EtOAc/Hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.73 (EtOAc/Hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.64-4.50 (br. m, 1H),3.76-3.56 (m, 8H), 3.45 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.1
Hz, 1H), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H),
1.41 (s, 9H, 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 503.20 (M+H+)+, 525.20 (M+Na+)+.
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(12mL)と85重量%のリン酸(H3PO4)(6mL)との混合物中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)(730mg、1.93mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、
tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、735mg(76%収率)の表題化合物(5s)がほとんど無色の粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとわずかにベージュ色の固体に固化した。Rf: 約0.56 (EtOAc/Hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.73 (EtOAc/Hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.64-4.50 (br. m, 1H),3.76-3.56 (m, 8H), 3.45 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.1
Hz, 1H), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H),
1.41 (s, 9H, 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 503.20 (M+H+)+, 525.20 (M+Na+)+.
ステップT:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)
説明23(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(DCM)(2.3mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(1.1mL)の混合物中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)(105mg、0.22mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製した。溶液(1.2mL)の半分を分割して除去すると、90mgの標的化合物(5)が、溶媒の蒸発および水溶液からの最終的な凍結乾燥後に、赤色油状物から半固体の二トリフルオロ酢酸塩として得られた。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.07 min. 96.1 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m,
4H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J =
13.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.45 (3H), 1.68 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+.
説明23(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(DCM)(2.3mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(1.1mL)の混合物中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)(105mg、0.22mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製した。溶液(1.2mL)の半分を分割して除去すると、90mgの標的化合物(5)が、溶媒の蒸発および水溶液からの最終的な凍結乾燥後に、赤色油状物から半固体の二トリフルオロ酢酸塩として得られた。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.07 min. 96.1 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m,
4H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J =
13.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.45 (3H), 1.68 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+.
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)(398mg、0.79mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、274mg(82%回収)の標的化合物(5)がわずかに褐色の粉末の二塩酸塩固体として得られた。この物質は、in vitroおよびin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.15 min. 96.1% purity by AUC at λ = 254 nm. LC/UV: Rt = 7.33 min. 96.3 % purity by AUC at λ =
254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (br. d, 1H), 6.92 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (br.
m, 4H), 3.71-3.64 (br. m, 4H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (br. d, 1H), 6.92 (br. d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91-3.82 (br.
m, 4H), 3.71-3.64 (br. m, 4H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
(実施例6)
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)
ステップA:1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(10mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(20mL)との混合物中、市販の1−(o−トリル)エタノン(2’−メチルアセトフェノン)(2.02g、15.0mmol)から、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)を調製した。水による後処理の後、粗製物質は、主として2つの位置異性体1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)と1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(6a’)との混合物からなり、これらは、溶離液として酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、1.17g(44%収率)の表題化合物(6a)、および1.10g(41%収率)の対応する位置異性体(6a’)(1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン)が黄色固体として得られた。Rf (6a): 約0.34 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (6a): 約0.16 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane =
1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (6a)): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.2 H, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 2.61
(s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm. Rf (6a'): 約0.51 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (6a'): 約0.25 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (6a')): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)
ステップA:1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(10mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(20mL)との混合物中、市販の1−(o−トリル)エタノン(2’−メチルアセトフェノン)(2.02g、15.0mmol)から、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)を調製した。水による後処理の後、粗製物質は、主として2つの位置異性体1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)と1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(6a’)との混合物からなり、これらは、溶離液として酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、1.17g(44%収率)の表題化合物(6a)、および1.10g(41%収率)の対応する位置異性体(6a’)(1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン)が黄色固体として得られた。Rf (6a): 約0.34 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (6a): 約0.16 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane =
1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (6a)): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.2 H, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 2.61
(s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm. Rf (6a'): 約0.51 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (6a'): 約0.25 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (6a')): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
ステップB:1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)
説明5の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)中、1−(2−メチル
−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)(1.47g、8.22mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(156mg、4.11mmol)から1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)を調製した。水による後処理の後に、1.52g(ほぼ定量的な%収率)の表題化合物(6b)が黄色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.47 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2
v/v); Rf: 約0.17 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (br. q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (br. s, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz)
ppm.
説明5の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)中、1−(2−メチル
−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)(1.47g、8.22mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(156mg、4.11mmol)から1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)を調製した。水による後処理の後に、1.52g(ほぼ定量的な%収率)の表題化合物(6b)が黄色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.47 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2
v/v); Rf: 約0.17 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (br. q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (br. s, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz)
ppm.
ステップC:1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)(1.51g、8.35mmol)、および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(1.60mL、9.14mmol)および氷酢酸(7.5mL)から調製した)から1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)を調製した。水による後処理の後に、1.88g(92%収率)の表題化合物(6c)が褐色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf:
約0.64 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.2
Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)(1.51g、8.35mmol)、および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(1.60mL、9.14mmol)および氷酢酸(7.5mL)から調製した)から1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)を調製した。水による後処理の後に、1.88g(92%収率)の表題化合物(6c)が褐色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf:
約0.64 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.2
Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ステップD:2−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)
説明10のニトリル調製の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中、1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(451mg、9.18mmol)から2−(2−エチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.04g(72%収率)の表題化合物(6d)が黄色液体として得られた。Rf: 約0.36 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.61 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (q,
J = 7.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
説明10のニトリル調製の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中、1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(451mg、9.18mmol)から2−(2−エチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.04g(72%収率)の表題化合物(6d)が黄色液体として得られた。Rf: 約0.36 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.61 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (q,
J = 7.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
ステップE:エチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(20mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(2.56mL、4.60mmol)溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(885μL、1.34g、8.00mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−エチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)(761mg、4.00mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、562mg(回収出発原料に基づくと75%収率)の表題化合物(6e)が黄色油状物として得られた。Rf: 約0.43 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.18 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4
v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H,
superimposed), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, superimposed), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 15.6
Hz, 1H), 3.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),
1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(20mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(2.56mL、4.60mmol)溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(885μL、1.34g、8.00mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−エチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)(761mg、4.00mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、562mg(回収出発原料に基づくと75%収率)の表題化合物(6e)が黄色油状物として得られた。Rf: 約0.43 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.18 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4
v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H,
superimposed), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, superimposed), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 15.6
Hz, 1H), 3.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),
1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ステップF:4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)(562mg、2.03mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(6f’)および表題化合物である4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)の混合物からなっていることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約20mL)を約60℃〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(6f’)の表題化合物(6f)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質は、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物(DCM/MeOH=96:4 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、221mg(53%収率)の標的化合物(6f)が無色固体として得られた。Rf: 約0.68 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). Rf: 約0.23 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 6.30-6.20 (br. m, 1H), 3.77 (br. d,
J = 9.3 Hz, 1H), 3.64 (br. s, 2H, superimposed), 3.61 (br. dd, J
= 9.3, 1.5 Hz, 1H, superimposed), 2.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.58
(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (s, 3H) ppm. MS (ESI+):
m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)(562mg、2.03mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(6f’)および表題化合物である4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)の混合物からなっていることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約20mL)を約60℃〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(6f’)の表題化合物(6f)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質は、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物(DCM/MeOH=96:4 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、221mg(53%収率)の標的化合物(6f)が無色固体として得られた。Rf: 約0.68 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). Rf: 約0.23 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 6.30-6.20 (br. m, 1H), 3.77 (br. d,
J = 9.3 Hz, 1H), 3.64 (br. s, 2H, superimposed), 3.61 (br. dd, J
= 9.3, 1.5 Hz, 1H, superimposed), 2.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.58
(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (s, 3H) ppm. MS (ESI+):
m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
ステップG:4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)(221mg、1.08mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(695μL、5.48mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(275mg、4.38mmol)から、4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)を調製した。水による処理(aqueous work)により、約455mg(ほぼ定量的収率)の粗製物質(6g)が無
色の粘性油状物として得られ、これは、さらなる精製および単離手順をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度(残留酢酸エチル(EtOAc)およびジクロロメタン(DCM)のみ)であった。Rf: 約0.31 (EtOAc). Rf: 約0.33 (DCM)/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz,1H, superimposed), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J =
7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.46-6.38 (br. m, 1H), 3.78 (br. d, J = 9.9 Hz,
1H), 3.68 (br. dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.50-3.34, m, 8H), 2.86
(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H),
1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)(221mg、1.08mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(695μL、5.48mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(275mg、4.38mmol)から、4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)を調製した。水による処理(aqueous work)により、約455mg(ほぼ定量的収率)の粗製物質(6g)が無
色の粘性油状物として得られ、これは、さらなる精製および単離手順をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度(残留酢酸エチル(EtOAc)およびジクロロメタン(DCM)のみ)であった。Rf: 約0.31 (EtOAc). Rf: 約0.33 (DCM)/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz,1H, superimposed), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J =
7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.46-6.38 (br. m, 1H), 3.78 (br. d, J = 9.9 Hz,
1H), 3.68 (br. dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.50-3.34, m, 8H), 2.86
(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H),
1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
ステップH:4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)(約355mg、約1.08mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(6)(少量)を二塩酸塩として、および出発原料(6g)(主要物)を塩酸塩として含有する混合物が得られた。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、25mgの表題化合物(6)がわずかに褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.28 min. Purity 98.4 % by AUC at λ = 254 nm. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)(約355mg、約1.08mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(6)(少量)を二塩酸塩として、および出発原料(6g)(主要物)を塩酸塩として含有する混合物が得られた。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、25mgの表題化合物(6)がわずかに褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.28 min. Purity 98.4 % by AUC at λ = 254 nm. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
(実施例7)
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)
方法A
ステップA:2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)
説明6の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(100mL)中、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、2.0M BH3・SMe2)(27.6mL、55.2mmol)を用い、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.0g、27.6mmol)から2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)を調製すると、4.62g(定量的収率)の標的化合物(7a)が淡黄色固体として得られ、これは、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J
= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)
方法A
ステップA:2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)
説明6の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(100mL)中、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、2.0M BH3・SMe2)(27.6mL、55.2mmol)を用い、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.0g、27.6mmol)から2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)を調製すると、4.62g(定量的収率)の標的化合物(7a)が淡黄色固体として得られ、これは、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J
= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.
ステップB:2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(7b)
説明7(変形A)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(60mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(5.68mL、6.25g、80.0mmol)、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(6.95mL、5.05g、50.0mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(4.78g、30.0mmol)の存在下で、2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)(1.63g、9.72mmol)から2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(7b)を調製した。水による後処理によって、1.51g(94%収率)の標的化合物(7b)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
説明7(変形A)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(60mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(5.68mL、6.25g、80.0mmol)、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(6.95mL、5.05g、50.0mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(4.78g、30.0mmol)の存在下で、2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)(1.63g、9.72mmol)から2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(7b)を調製した。水による後処理によって、1.51g(94%収率)の標的化合物(7b)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
説明7(変形B)の一般手順に従い、二酸化マンガン(MnO2)(48.1g、553mmol)の存在下で、2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)(8.4g、50.3mmol)から2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(7b)を調製した。後処理によって、7.5g(90%収率)の標的化合物(7b)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.58 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.39 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H) ppm.この化合物は市販もされている。
ステップC:1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)エタノール(7c)
ステップC:1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)エタノール(7c)
説明8の一般手順に従い、MeTiCl3は、使用前に、無水ジエチルエーテル(Et2O)(230mL)中、市販の四塩化チタン(TiCl4)(4.73mL、8.17g、43.1mmol)およびメチルリチウム(MeLi)(Et2O中1.6M、26.9mL、43.0mmol)から新しく調製した。2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(7b)(7.11g、43.0mmol)の無水Et2O(200mL)溶液を加えた。水による後処理によって、7.0g(90%収率)の標的化合物(7c)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.24 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (q, J =
6.6 Hz, 1H), 2.42, (s, 3H), 1.92-1.88 (br. m, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.18 (q, J =
6.6 Hz, 1H), 2.42, (s, 3H), 1.92-1.88 (br. m, 1H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
ステップD:1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)エタノール(7c)(7.05g、38.9mmol)および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(7.5mL、42.8mmol)および氷酢酸(35.0mL)から調製した)から1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)を調製した。水による後処理の後に、9.0g(95%収率)の表題化合物(7d)が褐色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.67 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (d, J = 6.9 Hz) ppm.
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)エタノール(7c)(7.05g、38.9mmol)および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(7.5mL、42.8mmol)および氷酢酸(35.0mL)から調製した)から1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)を調製した。水による後処理の後に、9.0g(95%収率)の表題化合物(7d)が褐色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.67 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (d, J = 6.9 Hz) ppm.
ステップE:2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中、1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)(9.0g、36.9mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(2.2g、44.3mmol)から2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3
v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、5.0g(71%収率)の表題化合物(7e)が褐色油状物として得られた。Rf: 約0.45 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.29 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J =
7.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz) ppm.
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中、1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)(9.0g、36.9mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(2.2g、44.3mmol)から2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3
v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、5.0g(71%収率)の表題化合物(7e)が褐色油状物として得られた。Rf: 約0.45 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.29 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J =
7.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz) ppm.
ステップF:エチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(18mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(2.50mL、4.50mmol)の溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(885μL、1.34g、8.00mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)(718mg、3.78mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(7f)と出発原料(7e)との混合物が798mg得られ、486mg(回収した出発原料に基づくと47%収率)の表題化合物(7f)(黄色粘性油状物)に相当した。Rf: 約0.50 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.21 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(18mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(2.50mL、4.50mmol)の溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(885μL、1.34g、8.00mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)(718mg、3.78mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(7f)と出発原料(7e)との混合物が798mg得られ、486mg(回収した出発原料に基づくと47%収率)の表題化合物(7f)(黄色粘性油状物)に相当した。Rf: 約0.50 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.21 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
ステップG:4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)(486mg、2.02mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約8.0mLのスラリー)から4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(7g’)および表題化合物である4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)の混合物からなることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約20mL)を約60〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(7g’)(4−アミノ−3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタン酸)の表題化合物(7g)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質は、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物(DCM/MeOH=95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、224mg(54%収率)の標的化合物(7g)が無色固体として得られた。Rf: 約0.59 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87-6.81 (m, 1H), 6.57-6.48 (m, superimposed signals, 2H), 6.11-6.05 (br. m, 1H), 3.72 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (br. s, 2H, superimposed), 3.57 (br. dd, J = 9.3, 1.5
Hz, 1H, superimposed), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)(486mg、2.02mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約8.0mLのスラリー)から4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(7g’)および表題化合物である4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)の混合物からなることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約20mL)を約60〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(7g’)(4−アミノ−3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタン酸)の表題化合物(7g)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質は、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物(DCM/MeOH=95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、224mg(54%収率)の標的化合物(7g)が無色固体として得られた。Rf: 約0.59 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87-6.81 (m, 1H), 6.57-6.48 (m, superimposed signals, 2H), 6.11-6.05 (br. m, 1H), 3.72 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (br. s, 2H, superimposed), 3.57 (br. dd, J = 9.3, 1.5
Hz, 1H, superimposed), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
ステップH:4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリ
フルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)(224mg、1.10mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(695μL、5.48mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(275mg、4.38mmol)から、4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)を調製した。水による処理により、約393mg(ほぼ定量的収率)の粗製物質(7h)が無色の粘性油状物として得られ、これは、さらなる精製および単離手順をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度(残留酢酸エチル(EtOAc)およびジクロロメタン(DCM)のみ)であった。Rf: 約0.22 (EtOAc). Rf: 約0.63 (DCM)/MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.17 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (br. m, 10H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J
= 16.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z =
329.15 (M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリ
フルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)(224mg、1.10mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(695μL、5.48mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(275mg、4.38mmol)から、4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)を調製した。水による処理により、約393mg(ほぼ定量的収率)の粗製物質(7h)が無色の粘性油状物として得られ、これは、さらなる精製および単離手順をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度(残留酢酸エチル(EtOAc)およびジクロロメタン(DCM)のみ)であった。Rf: 約0.22 (EtOAc). Rf: 約0.63 (DCM)/MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.17 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (br. m, 10H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J
= 16.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z =
329.15 (M+H+)+.
ステップI:4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)(約361mg、1.10mmol)から4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、標的化合物(7)が二塩酸塩として、および出発原料(7h)(主要物)が塩酸塩として得られた。こうして得られた物質の一部を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、98mgの表題化合物(7)が無色の泡状物の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (of LC/MS): Rt = 0.89 min. >99% purity
by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (br. m, 4H), 3.70-3.62 (br. m, 4H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)(約361mg、1.10mmol)から4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、標的化合物(7)が二塩酸塩として、および出発原料(7h)(主要物)が塩酸塩として得られた。こうして得られた物質の一部を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、98mgの表題化合物(7)が無色の泡状物の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (of LC/MS): Rt = 0.89 min. >99% purity
by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (br. m, 4H), 3.70-3.62 (br. m, 4H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
方法B
ステップJ:tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)
説明11(変形B)の一般手順に従い、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28mL)とジエチルエーテル(Et2O)(41mL)との混合物中、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%の懸濁物504mg、302mg、12.6mmol)による脱プロトン化、続く市販の無溶媒のtert−ブチル2−ブロモアセテート(BrCH2CO2tBu)(3.38mL、4.46g、22.89mmol)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)(方法Aに関して、ステップa)〜e)において記載されている通り、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸から調製した)(2.18g、11.44mmol)から、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.48g(99%収率)の表題化合物(7j)が黄色粘性油状物として得られた。Rf: 約0.42 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm.
ステップJ:tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)
説明11(変形B)の一般手順に従い、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28mL)とジエチルエーテル(Et2O)(41mL)との混合物中、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%の懸濁物504mg、302mg、12.6mmol)による脱プロトン化、続く市販の無溶媒のtert−ブチル2−ブロモアセテート(BrCH2CO2tBu)(3.38mL、4.46g、22.89mmol)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)(方法Aに関して、ステップa)〜e)において記載されている通り、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸から調製した)(2.18g、11.44mmol)から、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.48g(99%収率)の表題化合物(7j)が黄色粘性油状物として得られた。Rf: 約0.42 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm.
ステップK:tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)
説明12の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(30mL)と水(3mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(574mg、2.31mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(1.75g、46.1mmol)を用いる、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)(3.51g、11.54mmol)の還元により、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)を調製した。水による後処理によって、3.23g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(7k)が淡黄色油状物として得られた。残留有機溶媒をいくらか含有しているこの物質は、さらなる単離または精製手順なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.40 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.14 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 2.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 275.25 (M+H+)+. (549.35 (2M+H+)+.
説明12の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(30mL)と水(3mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(574mg、2.31mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(1.75g、46.1mmol)を用いる、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)(3.51g、11.54mmol)の還元により、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)を調製した。水による後処理によって、3.23g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(7k)が淡黄色油状物として得られた。残留有機溶媒をいくらか含有しているこの物質は、さらなる単離または精製手順なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.40 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.14 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 2.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 275.25 (M+H+)+. (549.35 (2M+H+)+.
ステップL:tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)
説明13の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(75mL)中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)(3.32g、12.1mmol)、およびCbzCl)(2.0mL、2.27g(95重量%純度の物質を2.34g)、13.31mmol)、および新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.12g、13.31mmol)から、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.86g(78%収率)の表題化合物(7l)が黄色粘性油状物として得られた。Rf: 約0.41 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.66 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H),
7.26-7.22 (m, 3H), 6.69 (br. s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z =
431.15 (M+H+)+, 549.35 (2M+H+)+.
説明13の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(75mL)中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)(3.32g、12.1mmol)、およびCbzCl)(2.0mL、2.27g(95重量%純度の物質を2.34g)、13.31mmol)、および新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.12g、13.31mmol)から、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.86g(78%収率)の表題化合物(7l)が黄色粘性油状物として得られた。Rf: 約0.41 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.66 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H),
7.26-7.22 (m, 3H), 6.69 (br. s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z =
431.15 (M+H+)+, 549.35 (2M+H+)+.
ステップM:tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)
説明14の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(80mL)中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物、Boc2O)(3.88g、17.76mmol)の存在下、塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.04g、4.39mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.50g、66.0mmol)を用いる、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)(3.59g、8.88mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)を調製した。水による後処理、それに続く酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v→1:1 v/v→3:1 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.
82g(40%収率)の表題化合物(7m)が無色固体として得られた。Rf: 約0.36 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.30 (m, 5H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.60 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56-4.42 (br. m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 535.25 (M+Na+)+.
説明14の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(80mL)中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物、Boc2O)(3.88g、17.76mmol)の存在下、塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.04g、4.39mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.50g、66.0mmol)を用いる、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)(3.59g、8.88mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)を調製した。水による後処理、それに続く酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v→1:1 v/v→3:1 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.
82g(40%収率)の表題化合物(7m)が無色固体として得られた。Rf: 約0.36 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.30 (m, 5H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.60 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56-4.42 (br. m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 535.25 (M+Na+)+.
ステップN:tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)
説明16の一般手順に従って、メタノール(MeOH)(30mL)と酢酸エチル(EtOAc)(30mL)との混合物中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水(0.75g)を含有する10重量%のパラジウム担持活性炭(Pd/C)(0.75g)の存在下で、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)(1.83g、3.56mmol)の水素化分解により、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、980mg(73%)収率)の表題化合物(7n)が非常に粘性の高い無色油状物として得られた。Rf: 約0.14 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.35 (EtOAc/hexane = 1:2
v/v). NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.42 (m, 2H), 4.56-4.44 (br. m, 1H), 3.58 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H,
partially superimposed), 3.54 (br. s, 2H, partially superimposed), 3.42 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H, partially superimposed), 2.47 (s, 3H, partially superimposed), 1.51 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 1.21 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 379 .25 (M+H+)+, 401.20 (M+Na+)+.
説明16の一般手順に従って、メタノール(MeOH)(30mL)と酢酸エチル(EtOAc)(30mL)との混合物中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水(0.75g)を含有する10重量%のパラジウム担持活性炭(Pd/C)(0.75g)の存在下で、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)(1.83g、3.56mmol)の水素化分解により、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、980mg(73%)収率)の表題化合物(7n)が非常に粘性の高い無色油状物として得られた。Rf: 約0.14 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.35 (EtOAc/hexane = 1:2
v/v). NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.42 (m, 2H), 4.56-4.44 (br. m, 1H), 3.58 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H,
partially superimposed), 3.54 (br. s, 2H, partially superimposed), 3.42 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H, partially superimposed), 2.47 (s, 3H, partially superimposed), 1.51 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 1.21 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 379 .25 (M+H+)+, 401.20 (M+Na+)+.
ステップO:tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)
説明17(変形B)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(15mL)と酢酸(HOAc)(7.7mL)との混合物中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)(962mg、2.54mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.6mL、12.7mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(638mg、10.2mmol)から、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、941mg(74%収率)の表題化合物(7o)がほとんど無色の粘性油状物として得られた。
説明17(変形B)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(15mL)と酢酸(HOAc)(7.7mL)との混合物中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)(962mg、2.54mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.6mL、12.7mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(638mg、10.2mmol)から、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、941mg(74%収率)の表題化合物(7o)がほとんど無色の粘性油状物として得られた。
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(14mL)と85重量%のリン酸(H3PO4)(7mL)との混合物中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)(855mg、2.26mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.0mL、23.6mmol)およびシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.14g、18.2mmol)から、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、706mg(74%収率)の表題化合物(7o)がほとんど無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.47 (EtOAc/Hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 4.60-4.5 (br. m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 503.20 (M+H+)+, 525.20 (M+Na+)+.
ノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.14g、18.2mmol)から、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、706mg(74%収率)の表題化合物(7o)がほとんど無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.47 (EtOAc/Hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 4.60-4.5 (br. m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 503.20 (M+H+)+, 525.20 (M+Na+)+.
ステップP:4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(6mL、12mmol)中、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(161mg、0.32mmol)から、4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、114mg(83%回収)の標的化合物(7)がオフホワイトの粉末状の二塩酸塩固体として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV: Rt = 7.57 min. 98.2 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 3.85-3.77 (br. m, 4H), 3.70-3.63 (br. m, 4H), 3.57 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.54
(s, 3H), 1.66 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(6mL、12mmol)中、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(161mg、0.32mmol)から、4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、114mg(83%回収)の標的化合物(7)がオフホワイトの粉末状の二塩酸塩固体として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV: Rt = 7.57 min. 98.2 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 3.85-3.77 (br. m, 4H), 3.70-3.63 (br. m, 4H), 3.57 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.54
(s, 3H), 1.66 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
説明23(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(DCM)(24mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(12mL)との混合物中、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(1.07g、2.11mmol)から4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの最終的な凍結乾燥後に、1.60gの標的化合物(7)が、赤色油状物の二トリフルオロ酢酸塩として得られた。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.01 min. 95.7 % purity by
AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 3.80-3.68 (br. m, 4H), 3.66-3.56 (br.
m, 4H), 3.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.57 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+.この標的化合物(7)の物質の二トリフルオロ酢酸塩(約195mg、約
0.34mmol)を一部、Et2O中の2N HCl(2×4mL、2×8.0mmol)により繰り返し沈殿させ、次いで、無水Et2O(3×4mL)により該沈殿物を洗浄することによって、(7)の二塩酸塩に変換すると、50体積%のアセトニトリル水溶液からの最終的な凍結乾燥後に、98mg(69%回収)の標的化合物(7)が、オフホワイトの粉末状の二塩酸塩固体として得られた。
AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 3.80-3.68 (br. m, 4H), 3.66-3.56 (br.
m, 4H), 3.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.57 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+.この標的化合物(7)の物質の二トリフルオロ酢酸塩(約195mg、約
0.34mmol)を一部、Et2O中の2N HCl(2×4mL、2×8.0mmol)により繰り返し沈殿させ、次いで、無水Et2O(3×4mL)により該沈殿物を洗浄することによって、(7)の二塩酸塩に変換すると、50体積%のアセトニトリル水溶液からの最終的な凍結乾燥後に、98mg(69%回収)の標的化合物(7)が、オフホワイトの粉末状の二塩酸塩固体として得られた。
(実施例8)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)
ステップA:メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、公知のメチル3−ホルミル−4−メチル−ベンゾエート(3.56g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)
ステップA:メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、公知のメチル3−ホルミル−4−メチル−ベンゾエート(3.56g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8a)が得られる。
ステップB:メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)
説明3の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(40mL)とニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.3g、151mmol)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.27mL、2.31g、15.2mmol)の存在下で、メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)(4.14g、15.0
mmol)からメチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8b)が得られる。
説明3の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(40mL)とニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.3g、151mmol)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.27mL、2.31g、15.2mmol)の存在下で、メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)(4.14g、15.0
mmol)からメチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8b)が得られる。
ステップC:メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)(3.37g、10.0mmol)をすべて還元することにより、メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(8c)を得てもよい。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)(3.37g、10.0mmol)をすべて還元することにより、メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(8c)を得てもよい。
ステップD:メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)(3.07g、10.0mmol)からメチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8d)が得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)(3.07g、10.0mmol)からメチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8d)が得られる。
ステップE:3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)
文献で公知のプロトコール(Dayalら、Steroids、1990年、55巻(5号)、23
3〜237頁)を適応して、水(20mL)とメタノール(MeOH)(5mL)との混合物中の、メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)(4.08g、10.0mmol)と市販の水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)との反応混合物を室温で撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を一部、減圧下で除去する。残留物のpHは、1.0M塩酸(HCl)によって約1〜2に調節する。水相を酢酸エチル(4×)により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物である3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)が得られ、これは、次のステップに直接、使用することができる。
文献で公知のプロトコール(Dayalら、Steroids、1990年、55巻(5号)、23
3〜237頁)を適応して、水(20mL)とメタノール(MeOH)(5mL)との混合物中の、メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)(4.08g、10.0mmol)と市販の水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)との反応混合物を室温で撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を一部、減圧下で除去する。残留物のpHは、1.0M塩酸(HCl)によって約1〜2に調節する。水相を酢酸エチル(4×)により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物である3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)が得られ、これは、次のステップに直接、使用することができる。
ステップF:tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(
8f)
文献で公知のプロトコール(米国特許第3,235,594号)を適応し、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中の3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)(787mg、2.0mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、HOSu)(235mg、2.2mmol)の反応混合物に、ほぼ室温で、固体のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(433mg、2.1mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約12時間、撹拌し、ブフナー漏斗を使用し、副生成物である沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。この濾液を、市販のジ−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン塩酸塩;HN(CH2−CH2−Cl)2・HCl)(393mg、2.2mmol)、次いで無溶媒のトリエチルアミン(Et3N、TEA)(321μL、233mg、2.3mmol)により処理する。この反応混合物を室温で約12時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して揮発性溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、蒸発乾固する。EtOAcとヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(8f)が得られる。
8f)
文献で公知のプロトコール(米国特許第3,235,594号)を適応し、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中の3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)(787mg、2.0mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、HOSu)(235mg、2.2mmol)の反応混合物に、ほぼ室温で、固体のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(433mg、2.1mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約12時間、撹拌し、ブフナー漏斗を使用し、副生成物である沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。この濾液を、市販のジ−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン塩酸塩;HN(CH2−CH2−Cl)2・HCl)(393mg、2.2mmol)、次いで無溶媒のトリエチルアミン(Et3N、TEA)(321μL、233mg、2.3mmol)により処理する。この反応混合物を室温で約12時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して揮発性溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、蒸発乾固する。EtOAcとヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(8f)が得られる。
ステップG:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(8f)(518mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(8)が塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(8f)(518mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(8)が塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
(実施例9)
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)
ステップA:tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)(3.30g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)
ステップA:tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)(3.30g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9a)が得られる。
ステップB:tert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(9b)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)(3.95g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(
9b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9b)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)(3.95g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(
9b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9b)が得られる。
ステップC:tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(9b)(3.24g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(9c)を得てもよい。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(9b)(3.24g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(9c)を得てもよい。
ステップD:tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用いて、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)(2.64g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9d)が得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用いて、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)(2.64g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9d)が得られる。
ステップE:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)
変形A:説明18の一般手順に従い、50体積%の酢酸水溶液(HOAc)(15mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)(3.65g、10.0mmol)から、エチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との室温で24時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(9e)が得られる。
変形A:説明18の一般手順に従い、50体積%の酢酸水溶液(HOAc)(15mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)(3.65g、10.0mmol)から、エチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との室温で24時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(9e)が得られる。
変形B:文献で公知のプロトコール(Palmerら、J.Med. Chem.1990年、33巻(
1号)、112〜121頁;Coggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2005年、
15巻(15号)、3551〜3554頁;Vernyら、Cmpds Radiopharm.、1988年
、25巻(9号)、949〜955頁;およびLin、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2011年、21巻(3号)、940〜943頁)を適応し、水(約35mL)中のtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)(3.65g、10.0mmol)、および市販の2−クロロエタノール(2.68mL、3.22g、40.0mmol)または市販の2−ブロモエタノール(2.84mL、5.0g、40.0mmol)、炭酸カルシウム(CaCO3)(2.0g、20.0mmol、2.0当量)、および触媒量のヨウ化カリウ
ム(KI)(166mg、1.0mmol、10mol%)からなる反応混合物を約12〜24時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。追加量の2−ハロゲノエタノールおよびCaCO3を加えてもよく、完結させるために、反応時間をさらに8〜24時間、延長してもよい。この反応混合物のpHを、2.5M(10重量%)水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液により約7に調節する。水相を酢酸エチル(4×)により抽出し、合わせた有機抽出物を1.0M塩酸、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物であるtert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)が得られる。この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、精製された標的化合物を得ることができる。
1号)、112〜121頁;Coggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2005年、
15巻(15号)、3551〜3554頁;Vernyら、Cmpds Radiopharm.、1988年
、25巻(9号)、949〜955頁;およびLin、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2011年、21巻(3号)、940〜943頁)を適応し、水(約35mL)中のtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)(3.65g、10.0mmol)、および市販の2−クロロエタノール(2.68mL、3.22g、40.0mmol)または市販の2−ブロモエタノール(2.84mL、5.0g、40.0mmol)、炭酸カルシウム(CaCO3)(2.0g、20.0mmol、2.0当量)、および触媒量のヨウ化カリウ
ム(KI)(166mg、1.0mmol、10mol%)からなる反応混合物を約12〜24時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。追加量の2−ハロゲノエタノールおよびCaCO3を加えてもよく、完結させるために、反応時間をさらに8〜24時間、延長してもよい。この反応混合物のpHを、2.5M(10重量%)水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液により約7に調節する。水相を酢酸エチル(4×)により抽出し、合わせた有機抽出物を1.0M塩酸、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物であるtert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)が得られる。この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、精製された標的化合物を得ることができる。
ステップF:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)
説明20(変形A)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)および4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)の存在下、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)(2.26g、5.0mmol)およびメタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)からtert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、標的化合物(9f)が得られる。
説明20(変形A)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)および4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)の存在下、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)(2.26g、5.0mmol)およびメタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)からtert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、標的化合物(9f)が得られる。
変形B:説明20(変形B)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(2.10mL、1.52g、15.0mmol)またはピリジン(4.0mL、3.96g、50.0mmol)の存在下、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)(2.26g、5.0mmol)および塩化メタンスルホニル(MsCl)(0.96mL、1.44g、12.5mmol)からtert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、標的化合物(9f)が得られる。
ステップG:4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(9f)(453mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(9)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取H
PLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(9f)(453mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(9)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取H
PLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
(実施例10)
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a):
説明21の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、(tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)から臭化リチウム(LiBr)(1.74g、20.0mmol)との還流温度で約6時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(10a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a):
説明21の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、(tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)から臭化リチウム(LiBr)(1.74g、20.0mmol)との還流温度で約6時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(10a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(578mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(10)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(578mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(10)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。
説明22の一般手順に従い、3.0M臭化水素酸(HBr)(約10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(578mg、1.0mmol)から還流温度で約20時間の加水分解により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(10)が二臭化水素塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く、1.0当量または過剰の1.0M臭化水素酸
(HBr)の存在下で凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。
(HBr)の存在下で凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。
(実施例11)
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tertブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)
説明21の一般手順に従い、アセトン(10mL)中、(tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)からヨウ化ナトリウム(NaI)(3.00g、20.0mmol)との還流温度で約6時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−ヨードエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)を調製すると、後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(11a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tertブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)
説明21の一般手順に従い、アセトン(10mL)中、(tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)からヨウ化ナトリウム(NaI)(3.00g、20.0mmol)との還流温度で約6時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−ヨードエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)を調製すると、後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(11a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)
説明22の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA:DCM=1:1、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)(672mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(11)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く、1.0当量または過剰の1.0Mヨウ化水素酸(HI)の存在下、光の遮断下で凍結乾燥することによりさらに精製することができる。
説明22の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA:DCM=1:1、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)(672mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(11)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く、1.0当量または過剰の1.0Mヨウ化水素酸(HI)の存在下、光の遮断下で凍結乾燥することによりさらに精製することができる。
(実施例12)
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
ステップA:tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)
説明21の一般手順に従い、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)から塩化リチウム(LiCl)(93mg、2.2mmol)との還流温度で1.5時間の反応により、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(12a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
ステップA:tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)
説明21の一般手順に従い、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)から塩化リチウム(LiCl)(93mg、2.2mmol)との還流温度で1.5時間の反応により、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(12a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)(550mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(12)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)(550mg、1.00mmol)から、4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)を調製すると、溶媒の蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(12)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く、1.0当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で凍結乾燥することによりさらに精製することができる。
(実施例13)
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル
−フェニル]ブタン酸(13)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)
説明21の一般手順に従い、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.10g、2.0mmol)から塩化リチウム(lithium chloride)(LiBr)(
191mg、2.2mmol)との還流温度で約1.5時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(13a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル
−フェニル]ブタン酸(13)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)
説明21の一般手順に従い、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.10g、2.0mmol)から塩化リチウム(lithium chloride)(LiBr)(
191mg、2.2mmol)との還流温度で約1.5時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(13a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13)
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)(534mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(13)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く凍結乾燥によりさらに精製することができる。
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)(534mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(13)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く凍結乾燥によりさらに精製することができる。
(実施例14)
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)
文献で公知のプロトコール(EmmonsおよびFerris、J. Am Chem. Soc.1953年、
75巻(9号)、2257〜2257頁)を適応し、無水アセトニトリル(MeCN)(8mL)中、メタンスルホン酸銀(メシル酸銀、AgOMs)(365mg、1.8mmol)を用いて、光の遮断下、還流温度で約1時間、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(1.16g、2.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(14a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)
ステップA:tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)
文献で公知のプロトコール(EmmonsおよびFerris、J. Am Chem. Soc.1953年、
75巻(9号)、2257〜2257頁)を適応し、無水アセトニトリル(MeCN)(8mL)中、メタンスルホン酸銀(メシル酸銀、AgOMs)(365mg、1.8mmol)を用いて、光の遮断下、還流温度で約1時間、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(1.16g、2.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(14a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチルフェニル]ブタン酸(14)
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(14a)(544mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(14)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く凍結乾燥によりさらに精製することができる。
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(14a)(544mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(14)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く凍結乾燥によりさらに精製することができる。
(実施例15)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15)
ステップA:メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)
メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)は、実施例2において記載されている通り、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)および市販のホスホノ酢酸トリメチルから調製される。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15)
ステップA:メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)
メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)は、実施例2において記載されている通り、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)および市販のホスホノ酢酸トリメチルから調製される。
ステップB:メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)
説明3の一般手順に従い、ニトロエタン(EtNO2)(10.7mL、11.3g、150mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.0mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)(3.38g、15.3mmol)からメチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15b)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロエタン(EtNO2)(10.7mL、11.3g、150mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.0mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)(3.38g、15.3mmol)からメチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15b)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップC:4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(約85mL)中、メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)(2.96g、10.0mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過およびトルエン中、約95℃(油浴温度)での加熱によるラクタム化の完結後に、ジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、表題化合物(15c)が分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(約85mL)中、メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)(2.96g、10.0mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過およびトルエン中、約95℃(油浴温度)での加熱によるラクタム化の完結後に、ジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る精製によって、表題化合物(15c)が分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップD:4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(8mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)との混合物中、4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)(408mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15d)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(8mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)との混合物中、4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)(408mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15d)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップE:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(15)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)(329mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(15)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(15)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(15)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)(329mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(15)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(15)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(15)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
(実施例16)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)
ステップA:tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)(3.30g、20.0mmol)、市販のtert−ブチル2−ジエトキシホスホリル−2−フルオロ−アセテート(3.71g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16a)が得られる。(E)/(Z)−異性体の混合物を分離することができる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)
ステップA:tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)(3.30g、20.0mmol)、市販のtert−ブチル2−ジエトキシホスホリル−2−フルオロ−アセテート(3.71g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16a)が得られる。(E)/(Z)−異性体の混合物を分離することができる。
ステップB:tert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.0mmol)の存在下、tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)(4.22g、15.0mmol)からtert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16b)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.0mmol)の存在下、tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)(4.22g、15.0mmol)からtert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16b)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップC:tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(16c)
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)(3.42g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(16c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(16c)を得てもよい。ジアステレオマーの混合物を分離することができる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)(3.42g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(16c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(16c)を得てもよい。ジアステレオマーの混合物を分離することができる。
ステップD:tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)でtert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(2.82g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16d)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)でtert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(2.82g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16d)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップE:tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(8mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)との混合物中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)(765mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16e)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(8mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)との混合物中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)(765mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16e)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップF:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)(508mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(16)が二塩酸塩として得られる。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的
な凍結乾燥後に、表題化合物(16)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)(508mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(16)が二塩酸塩として得られる。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的
な凍結乾燥後に、表題化合物(16)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
(実施例17)
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)
ステップA:2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)
文献で公知のプロトコール(国際出願公開第WO2002/066410号;およびEffenbergerら、Chem. Ber.、1991年、124巻(7号)、1651〜1659頁)を適応し、i)シアノヒドリン反応、ii)加水分解、iii)エステル化、iv)O−シリルエーテル保護およびv)エステル還元の順序に従い、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)から2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)を調製する。
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)
ステップA:2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)
文献で公知のプロトコール(国際出願公開第WO2002/066410号;およびEffenbergerら、Chem. Ber.、1991年、124巻(7号)、1651〜1659頁)を適応し、i)シアノヒドリン反応、ii)加水分解、iii)エステル化、iv)O−シリルエーテル保護およびv)エステル還元の順序に従い、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)から2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)を調製する。
ステップB:tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)(6.19g、20.0mmol)
、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17b)が、分離することができる幾何(E)/(Z)異性体混合物として得られる。
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)(6.19g、20.0mmol)
、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17b)が、分離することができる幾何(E)/(Z)異性体混合物として得られる。
ステップC:tert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロ−メチル)ブタノエート(17c)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)(6.11g、15.0mmol)からtert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロメチル)ブタノエート(17c)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17c)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)(6.11g、15.0mmol)からtert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロメチル)ブタノエート(17c)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17c)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップD:tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)−シリル)オキシ−ブタノエート(17d)
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解させる。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、tert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロメチル)ブタノエート(17c)(4.69g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を室温で行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固する。粗製tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17d)を、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用する。
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解させる。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、tert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロメチル)ブタノエート(17c)(4.69g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を室温で行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固する。粗製tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17d)を、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用する。
ステップE:tert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)でジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)
(2.29g、10.5mmol)を用いて、tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17d)(4.09g、10.0mmol)からtert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17e)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)でジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)
(2.29g、10.5mmol)を用いて、tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17d)(4.09g、10.0mmol)からtert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17e)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップF:tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)
説明17(変形B)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(6mL)と酢酸(HOAc)(6mL)との混合物中、tert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)(1.02g、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17f)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明17(変形B)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(6mL)と酢酸(HOAc)(6mL)との混合物中、tert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)(1.02g、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17f)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
ステップG:3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、約60℃(油浴温度)で約8時間、加水分解することにより、tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)(634mg、1.0mmol)から3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(17)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(17)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、約60℃(油浴温度)で約8時間、加水分解することにより、tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)(634mg、1.0mmol)から3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(17)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(17)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
(実施例18)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18)
ステップA:メチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(6.71mL、4.87g、48.1mmol)とアセトニトリル(MeCN)(35mL)との混合物中、市販の5−クロロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.50g、35.0mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(7.08mL、7.97g、43.75mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(4.56g、52.5mmol)から、メチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18)
ステップA:メチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(6.71mL、4.87g、48.1mmol)とアセトニトリル(MeCN)(35mL)との混合物中、市販の5−クロロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.50g、35.0mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(7.08mL、7.97g、43.75mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(4.56g、52.5mmol)から、メチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18a)が得られる。
ステップB:3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)
ステップi:2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)
文献で公知のプロトコール(Liuら、Tetrahedron: Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁およびStoweら、Org. Lett.、2010年、12巻(4号)、756〜759頁)を適応し、窒素雰囲気下、約0℃(氷浴)でナトリウム金属(Na)(300mg、13.0mol)を無水メタノール(MeOH)(10mL)に溶解することにより、ナトリウムメトキシド(MeONa)溶液を調製する。マロン酸ジメチル(1.49
mL、1.72g、13.0mol)の溶液、続いて、約30分間後にメチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)(2.42g、10.0mol)のMeOH(10mL)溶液を加える。この反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて加熱して還流(75℃の油浴温度)する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して、この反応物を減圧下で蒸発乾固する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)が得られる。
ステップi:2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)
文献で公知のプロトコール(Liuら、Tetrahedron: Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁およびStoweら、Org. Lett.、2010年、12巻(4号)、756〜759頁)を適応し、窒素雰囲気下、約0℃(氷浴)でナトリウム金属(Na)(300mg、13.0mol)を無水メタノール(MeOH)(10mL)に溶解することにより、ナトリウムメトキシド(MeONa)溶液を調製する。マロン酸ジメチル(1.49
mL、1.72g、13.0mol)の溶液、続いて、約30分間後にメチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)(2.42g、10.0mol)のMeOH(10mL)溶液を加える。この反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて加熱して還流(75℃の油浴温度)する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して、この反応物を減圧下で蒸発乾固する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)が得られる。
ステップii:3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)
変形A:文献で公知のプロトコール(Liuら、Tetrahedron: Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁)を適応し、1.0M水性水酸化ナトリウム(NaOH)(10mL)中の2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)(3.74g、10.0mol)の懸濁液を約12時間、加熱して穏やかに還流(105℃の油浴温度)し、次いで濃塩酸(HCl)を用いてほぼ室温でpH0〜1へと酸性にすることにより、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)が得られる。次に、この溶液を約12時間、加熱して還流(105℃の油浴温度)し、脱カルボキシル化を完結させる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水溶液を蒸留して大部分の水を除去し、酢酸エチルにより抽出する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物からの結晶化による精製によって、表題化合物(18b)が得られる。
変形A:文献で公知のプロトコール(Liuら、Tetrahedron: Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁)を適応し、1.0M水性水酸化ナトリウム(NaOH)(10mL)中の2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)(3.74g、10.0mol)の懸濁液を約12時間、加熱して穏やかに還流(105℃の油浴温度)し、次いで濃塩酸(HCl)を用いてほぼ室温でpH0〜1へと酸性にすることにより、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)が得られる。次に、この溶液を約12時間、加熱して還流(105℃の油浴温度)し、脱カルボキシル化を完結させる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水溶液を蒸留して大部分の水を除去し、酢酸エチルにより抽出する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物からの結晶化による精製によって、表題化合物(18b)が得られる。
変形B:文献で公知のプロトコール(Krapcho、Synthesis、1982年、805〜822頁および893〜914頁;およびStoweら、Org. Lett.、2010年、12巻(4号)、756〜759頁)を適応し、ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液(23mL)と水(780μL)との混合物中、2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)(3.74g、10.0mol)および塩化ナトリウム(NaCl)(292mg、5.0mmol)を約12時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸ジメチル(18b”)が得られる。文献で公知のプロトコール(Nejmanら、Tetrahedron、2005年、61巻、8536〜854頁)を適
応し、6.0M塩酸(HCl)と1,4−ジオキサンとの混合物中、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸ジメチル(18b”)(3.16g、10.0mmol)の溶液を約12時間、加熱して還流(105℃の油浴温度)し、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)を調製し、エステル加水分解および脱カルボキシル化を完結させる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で留去する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物からの結晶化による精製によって、表題化合物(18b)が得られる。
応し、6.0M塩酸(HCl)と1,4−ジオキサンとの混合物中、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸ジメチル(18b”)(3.16g、10.0mmol)の溶液を約12時間、加熱して還流(105℃の油浴温度)し、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)を調製し、エステル加水分解および脱カルボキシル化を完結させる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で留去する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物からの結晶化による精製によって、表題化合物(18b)が得られる。
ステップC:4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18c)
文献で公知のプロトコール(Sulyok、J. Med. Chem.、2001年、44巻(12号
)、1938〜1950頁;Jiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁;およびLiuら、Tetrahedron:Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁)を適応し、無水酢酸(Ac2O)(2.83mL、3.06g、30
mmol)中、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)(2.88g、10.0mmol)を加熱して還流(約130℃の油浴温度)することにより、4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18c)を調製する。室温まで冷却した後、表題化合物(18c)はジエチルエーテル(Et2O)により沈殿し、濾過により固体を採集して冷Et2Oにより洗浄し、減圧下で乾燥して残留溶媒を除去する。
文献で公知のプロトコール(Sulyok、J. Med. Chem.、2001年、44巻(12号
)、1938〜1950頁;Jiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁;およびLiuら、Tetrahedron:Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁)を適応し、無水酢酸(Ac2O)(2.83mL、3.06g、30
mmol)中、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)(2.88g、10.0mmol)を加熱して還流(約130℃の油浴温度)することにより、4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18c)を調製する。室温まで冷却した後、表題化合物(18c)はジエチルエーテル(Et2O)により沈殿し、濾過により固体を採集して冷Et2Oにより洗浄し、減圧下で乾燥して残留溶媒を除去する。
ステップD:5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)
文献で公知のプロトコール(Jiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁;およびHoekstraら、Org. Proc. Dev. Dev.、1997年
、1巻(1号)、26〜38頁)を適応し、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、メタノール(MeOH)中の濃アンモニア(NH3)溶液(約7.0M;約100mL)を用いて4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18a)(2.70g、10.0mmol)から室温、約14時間で5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)を調製する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル(EtOAc)(2×)により粉末化する。粉末化後の残留固体を、約0℃(氷浴)の温度で1.0M塩酸により酸性にする。水による後処理によって、表題化合物(18d)が得られる。この粗製物質は、次のステップに直接、使用してもよく、またはメタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製してもよいかのどちらかである。
文献で公知のプロトコール(Jiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁;およびHoekstraら、Org. Proc. Dev. Dev.、1997年
、1巻(1号)、26〜38頁)を適応し、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、メタノール(MeOH)中の濃アンモニア(NH3)溶液(約7.0M;約100mL)を用いて4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18a)(2.70g、10.0mmol)から室温、約14時間で5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)を調製する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル(EtOAc)(2×)により粉末化する。粉末化後の残留固体を、約0℃(氷浴)の温度で1.0M塩酸により酸性にする。水による後処理によって、表題化合物(18d)が得られる。この粗製物質は、次のステップに直接、使用してもよく、またはメタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製してもよいかのどちらかである。
ステップE:メチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)
文献で公知のプロトコールを適応し、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(約30mL)中、室温で、炭酸カリウム(K2CO3)(5.53g、40.0mmol)の存在下、5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)(2.87g、10.0mmol)およびヨードメタン(MeI)(1.87mL、4.26g、30.0mmol)からメチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18e)が得られる。
文献で公知のプロトコールを適応し、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(約30mL)中、室温で、炭酸カリウム(K2CO3)(5.53g、40.0mmol)の存在下、5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)(2.87g、10.0mmol)およびヨードメタン(MeI)(1.87mL、4.26g、30.0mmol)からメチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18e)が得られる。
ステップF:4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オン(18f)
文献で公知のプロトコール(Loudonら、J. Org. Chem.、1984年、49巻(22
号)、4272〜4276頁;LoudonおよびBoutin、J. Org. Chem.、1984年、4
9巻(22号)、4277〜4286頁;Nicolaouら、Bioorg. Med. Chem.1998年、6巻(8号)、1185〜1208頁;およびJiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁)を適応し、アセトニトリル(MeCN)(15mL)と水(15mL)との混合物中、[I,I−ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(フェニルヨードシルビス(トリフルオロアセテート、PIFA)(4.25g、10.0mmol)を用いる酸によるHoffmann転位と、それに続く室温での中間アミンの部分同時分子内ラクタム化により、メチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)(2.87g、10.0mmol)から4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オ
ン(18f)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングすることができる。この反応混合物を2.0M塩酸(HCl)により希釈する。水相をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により抽出し、エーテルに可溶な二塩化ヨードベンゼンを除去し、これを廃棄する。水相を凍結させ、溶媒を凍結乾燥して除去すると、塩酸塩中間体が得られる。この塩酸塩を水により希釈し、水相を2.0M水性水酸化ナトリウム(NaOH)によりpH8〜9に調節する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を、減圧下で一部蒸発させ、次いで約6時間、加熱して直接、還流すると、粗製表題化合物(18f)が得られる。あるいは、溶媒はロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で蒸発させ、この残留物をトルエンまたはベンゼンにより希釈して、この溶液を約6時間、加熱して還流する。この粗製物質(18f)は、次のステップに直接、使用してもよく、またはEtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)および/またはヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製してもよいかのどちらかである。
文献で公知のプロトコール(Loudonら、J. Org. Chem.、1984年、49巻(22
号)、4272〜4276頁;LoudonおよびBoutin、J. Org. Chem.、1984年、4
9巻(22号)、4277〜4286頁;Nicolaouら、Bioorg. Med. Chem.1998年、6巻(8号)、1185〜1208頁;およびJiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁)を適応し、アセトニトリル(MeCN)(15mL)と水(15mL)との混合物中、[I,I−ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(フェニルヨードシルビス(トリフルオロアセテート、PIFA)(4.25g、10.0mmol)を用いる酸によるHoffmann転位と、それに続く室温での中間アミンの部分同時分子内ラクタム化により、メチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)(2.87g、10.0mmol)から4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オ
ン(18f)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングすることができる。この反応混合物を2.0M塩酸(HCl)により希釈する。水相をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により抽出し、エーテルに可溶な二塩化ヨードベンゼンを除去し、これを廃棄する。水相を凍結させ、溶媒を凍結乾燥して除去すると、塩酸塩中間体が得られる。この塩酸塩を水により希釈し、水相を2.0M水性水酸化ナトリウム(NaOH)によりpH8〜9に調節する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を、減圧下で一部蒸発させ、次いで約6時間、加熱して直接、還流すると、粗製表題化合物(18f)が得られる。あるいは、溶媒はロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で蒸発させ、この残留物をトルエンまたはベンゼンにより希釈して、この溶液を約6時間、加熱して還流する。この粗製物質(18f)は、次のステップに直接、使用してもよく、またはEtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)および/またはヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製してもよいかのどちらかである。
ステップG:4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)
文献で公知のプロトコール(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年,
33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)を適応し、約80〜140℃の温度で、約4
〜12時間の、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(ジエタノールアミン)(1.92mL、2.10g、20.0mmol)を用いる芳香族求核置換(SNAr)により、4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オン(18f)(2.41g、10.0mmol)から4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)を調製する。任意選択で、この反応は、有機溶媒、例えば、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)もしくは1,4−ジオキサン(約20mL)中、または触媒、例えば銅粉(64mg、1.0mmol、10mol%)の存在下で行われる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングすることができる。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18g)が得られる。
文献で公知のプロトコール(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年,
33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)を適応し、約80〜140℃の温度で、約4
〜12時間の、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(ジエタノールアミン)(1.92mL、2.10g、20.0mmol)を用いる芳香族求核置換(SNAr)により、4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オン(18f)(2.41g、10.0mmol)から4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)を調製する。任意選択で、この反応は、有機溶媒、例えば、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)もしくは1,4−ジオキサン(約20mL)中、または触媒、例えば銅粉(64mg、1.0mmol、10mol%)の存在下で行われる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングすることができる。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18g)が得られる。
ステップH:4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)
説明19(変形B)の一般手順に従い、無水ベンゼン(10mL)中、塩化ホスホリル(POCl3)(0.93mL、1.53g、10.0mmol)を用いる約80℃の温度で約5時間の反応により、4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)(618mg、2.0mmol)から4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)を調製すると、後処理、ならびに酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(18h)が得られる。
説明19(変形B)の一般手順に従い、無水ベンゼン(10mL)中、塩化ホスホリル(POCl3)(0.93mL、1.53g、10.0mmol)を用いる約80℃の温度で約5時間の反応により、4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)(618mg、2.0mmol)から4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)を調製すると、後処理、ならびに酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(18h)が得られる。
ステップI:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ
−フェニル]ブタン酸(18)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約90℃で約15時間、加水分解することにより、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)(346mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(18)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(18)が二塩酸塩として得られる。
−フェニル]ブタン酸(18)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約90℃で約15時間、加水分解することにより、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)(346mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(18)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(18)が二塩酸塩として得られる。
(実施例19)
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)
ステップA:1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびKabalkaおよびV
arma、Org. Prep. Proced. Int.、1987年、19巻(4〜5号)、283〜328頁)を適応し、ニトロメタン(MeNO2)(1.61mL、1.83g、30.0mmol)と酢酸(HOAc)(10.0mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(1.65g、10.0mmol)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)、酢酸アンモニウム(NH4OAc)(1.31g、17.0mmol)の溶液を約3時間、加熱して還流することにより、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19a)が得られる。
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)
ステップA:1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびKabalkaおよびV
arma、Org. Prep. Proced. Int.、1987年、19巻(4〜5号)、283〜328頁)を適応し、ニトロメタン(MeNO2)(1.61mL、1.83g、30.0mmol)と酢酸(HOAc)(10.0mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(1.65g、10.0mmol)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)、酢酸アンモニウム(NH4OAc)(1.31g、17.0mmol)の溶液を約3時間、加熱して還流することにより、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19a)が得られる。
ステップB:2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびBaylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁)を適応し、リチオ化した市販の1−[1−エトキシ−1−(エトキシ(メチル)ホスホリル)エトキシ]エタン(Baillieら、米国特許第4,339,443号(1982年))の1,4共役付
加により、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)から2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)を調製する。窒素雰囲気下、および約−78℃の温度(ドライアイス/アセトン浴)で、[1−エトキシ−1−(エトキシ(メチル)ホスホリル)エトキシ]エタン(2.65mL、2.69g、12.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)溶液に、n−ブチルリチウム(nBuLi)のヘキサン溶液(12.0mL、12.0mmol)を滴下して加える。約30分後に、上記のリチオ化化合物の溶液を、カニューレを介して、(19a)(2.08g、10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)の冷却溶液(−78℃;ドライアイス/アセトン浴、窒素雰囲気)に約5分以内に加える。この反応物をこの温度で約30分間、撹拌し、次いで徐々に温めて約0℃(氷/水浴)にする。撹拌は、さらに30分間この温度で継続する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19b)が得られる。
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびBaylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁)を適応し、リチオ化した市販の1−[1−エトキシ−1−(エトキシ(メチル)ホスホリル)エトキシ]エタン(Baillieら、米国特許第4,339,443号(1982年))の1,4共役付
加により、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)から2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)を調製する。窒素雰囲気下、および約−78℃の温度(ドライアイス/アセトン浴)で、[1−エトキシ−1−(エトキシ(メチル)ホスホリル)エトキシ]エタン(2.65mL、2.69g、12.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)溶液に、n−ブチルリチウム(nBuLi)のヘキサン溶液(12.0mL、12.0mmol)を滴下して加える。約30分後に、上記のリチオ化化合物の溶液を、カニューレを介して、(19a)(2.08g、10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)の冷却溶液(−78℃;ドライアイス/アセトン浴、窒素雰囲気)に約5分以内に加える。この反応物をこの温度で約30分間、撹拌し、次いで徐々に温めて約0℃(氷/水浴)にする。撹拌は、さらに30分間この温度で継続する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19b)が得られる。
ステップC:3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号)を適応し、かつ説明3の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(75mL)中、2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)(4.32g、10.0mmol))、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から、3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19c)が得られる。
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号)を適応し、かつ説明3の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(75mL)中、2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)(4.32g、10.0mmol))、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から、3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19c)が得られる。
ステップD:tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)−ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mm
ol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)で3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)(3.72g、10.0mmol)からtert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19d)が得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mm
ol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)で3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)(3.72g、10.0mmol)からtert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19d)が得られる。
ステップE:tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)プロピル]カルバメート(19e)
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(5mL)との混合物中、tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)(945mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.52mL、12.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(628mg、10.0mmol)から、tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19e)が得られる。
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(5mL)との混合物中、tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)(945mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.52mL、12.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(628mg、10.0mmol)から、tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19e)が得られる。
ステップF:[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約90℃で約15時間、加水分解することにより、保護β置換γアミノ酸類似体であるN−マスタード(19e)(598mg、1.0mmol)から[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(20)が二塩酸塩として得られる。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(19)が二塩酸塩として得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約90℃で約15時間、加水分解することにより、保護β置換γアミノ酸類似体であるN−マスタード(19e)(598mg、1.0mmol)から[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(20)が二塩酸塩として得られる。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(19)が二塩酸塩として得られる。
(実施例20)
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20)
ステップA:1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびKabalkaおよびVarma、Org. Prep. Proced. Int.、1987年、19巻(4〜5号)、283〜328頁)を適応し、実施例19、ステップAにおいて記載されている通り、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)から1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)を調製する。
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20)
ステップA:1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびKabalkaおよびVarma、Org. Prep. Proced. Int.、1987年、19巻(4〜5号)、283〜328頁)を適応し、実施例19、ステップAにおいて記載されている通り、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)から1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)を調製する。
ステップB:5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)
文献で公知のプロトコール(Huffら、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(12号)、3655〜3658頁;Baylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁;およびXuら、米国特許第8,344,028号(2013年))を適応し、リチオ化した5−メチル−1−トリチル−テトラゾール(Huffら、Tetr
ahedron Lett.、1996年、37巻(12号)、3655〜3658頁)の1,4−共役付加により、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)から5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)を調製する。窒素雰囲気下、および約−78℃(ドライアイス/アセトン浴)の温度で、無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中、5−メチル−1−トリチル−テトラゾール(3.92g、12.0mmol)を、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(nBuLi)(12.0mL、12.0mmol)によりリチオ化し、カニューレを介して、無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中の(19a)(2.08g、10.0mmol)の冷却溶液(−78℃;ドライアイス/アセトン浴、窒素雰囲気)に加える。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20b)が得られる。
文献で公知のプロトコール(Huffら、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(12号)、3655〜3658頁;Baylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁;およびXuら、米国特許第8,344,028号(2013年))を適応し、リチオ化した5−メチル−1−トリチル−テトラゾール(Huffら、Tetr
ahedron Lett.、1996年、37巻(12号)、3655〜3658頁)の1,4−共役付加により、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)から5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)を調製する。窒素雰囲気下、および約−78℃(ドライアイス/アセトン浴)の温度で、無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中、5−メチル−1−トリチル−テトラゾール(3.92g、12.0mmol)を、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(nBuLi)(12.0mL、12.0mmol)によりリチオ化し、カニューレを介して、無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中の(19a)(2.08g、10.0mmol)の冷却溶液(−78℃;ドライアイス/アセトン浴、窒素雰囲気)に加える。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20b)が得られる。
ステップC:3−[1−(アミノメチル)−2−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)エチル]−4−メチル−アニリン(20c)
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解する。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)(5.35g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質(20c)を、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用する。
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解する。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)(5.35g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質(20c)を、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用する。
ステップD:tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20d)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)で3−[1−(アミノメチル)−2−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)エチル]−4−メチル−アニリン(20c)(4.75g、10.0mmol)からtert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20d)が得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)で3−[1−(アミノメチル)−2−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)エチル]−4−メチル−アニリン(20c)(4.75g、10.0mmol)からtert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20d)が得られる。
ステップE:tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20e)
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(5mL)との混合物中、tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピ
ル]カルバメート(20d)(1.15g、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.52mL、12.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(628mg、10.0mmol)から、tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20e)が得られる。
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(5mL)との混合物中、tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピ
ル]カルバメート(20d)(1.15g、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.52mL、12.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(628mg、10.0mmol)から、tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20e)が得られる。
ステップF:3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約60℃で約15時間、加水分解することにより、保護β置換γアミノ酸類似体であるN−マスタード(20e)(457mg、1.0mmol)から[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(20)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(20)が二塩酸塩固体として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(20)が二塩酸塩として得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約60℃で約15時間、加水分解することにより、保護β置換γアミノ酸類似体であるN−マスタード(20e)(457mg、1.0mmol)から[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(20)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(20)が二塩酸塩固体として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(20)が二塩酸塩として得られる。
(実施例21)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)
ステップA:tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.62g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)
ステップA:tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.62g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21a)が得られる。
ステップB:tert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)(4.19g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサ
ンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21b)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)(4.19g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサ
ンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21b)が得られる。
ステップC:tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)(3.40g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(21c)を得てもよい。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)(3.40g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(21c)を得てもよい。
ステップD:tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)でジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)(2.80g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21d)が得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)でジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)(2.80g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21d)が得られる。
ステップE:tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)
変形A:説明18の一般手順に従い、50体積%の酢酸水溶液(HOAc)(15mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)(3.81g、10.0mmol)からエチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との室温で24時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(21e)が得られる。
変形A:説明18の一般手順に従い、50体積%の酢酸水溶液(HOAc)(15mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)(3.81g、10.0mmol)からエチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との室温で24時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(21e)が得られる。
ステップF:tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)
説明19(変形A)の一般手順に従い、無水クロロホルム(CHCl3)25mL中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)(2.43g、5.0mmol)から塩化チオニル(SOCl2)(3.63mL、5.93g、50mmol)との還流温度で2時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)を調製すると、後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製後に、表題化合物(21f)が得られる。
説明19(変形A)の一般手順に従い、無水クロロホルム(CHCl3)25mL中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)(2.43g、5.0mmol)から塩化チオニル(SOCl2)(3.63mL、5.93g、50mmol)との還流温度で2時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)を調製すると、後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製後に、表題化合物(21f)が得られる。
説明19(変形B)の一般手順に従い、無水ベンゼン(20mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)(2.43g、5.0mmol)から塩化ホスホリル(POCl3)(2.34mL、3.83g、25.0mmol)との約80℃の温度で約5時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)を調製すると、後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、化合物(21f)が得られる。
説明19の一般手順(変形C)に従い、無水ピリジン(20mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)(2.43g、5.0mmol)から塩化メタンスルホニル(MsCl)(1.94mL、2.86g、25.0mmol)との90℃で2時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)を調製すると、後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、標的化合物(21f)が得られる。
説明19(変形D)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(20mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)(2.43g、5.0mmol)からトリフェニルホスフィン(Ph3P)(2.62g、10.0mmol)および四塩化炭素(CCl4)(1.45mL、2.31g、15.0mmol)との室温で8時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)を調製すると、後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、標的化合物(21f)が得られる。
ステップG:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)(505mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(21)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)(505mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(21)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
(実施例22)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)
ステップA:メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、市販の3−ホルミル−4−メチル−ベンゾニトリル(2.90g、20.0mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(4.04mL、4.55g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)
ステップA:メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、市販の3−ホルミル−4−メチル−ベンゾニトリル(2.90g、20.0mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(4.04mL、4.55g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22a)が得られる。
ステップB:メチル3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.34g、153mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.29mL、2.33g、15.3mmol)の存在下、メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)(3.09g、15.0mmol)からメチル3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22b)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.34g、153mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.29mL、2.33g、15.3mmol)の存在下、メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)(3.09g、15.0mmol)からメチル3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22b)が得られる。
ステップC:4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解する。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、メチル
3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)(2.62g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で一部、蒸発させ、粗製物質を50〜60℃に加熱して、ラクタム化を完結させる。(MeOH)とジクロロメタン(DCM)の混合物を用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)が得られる。
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解する。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、メチル
3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)(2.62g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で一部、蒸発させ、粗製物質を50〜60℃に加熱して、ラクタム化を完結させる。(MeOH)とジクロロメタン(DCM)の混合物を用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)が得られる。
ステップD:4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)との混合物中、4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)(1.02g、5.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.82mL、30.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.57g、25.0mmol)から、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22d)が得られる。
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)との混合物中、4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)(1.02g、5.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.82mL、30.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.57g、25.0mmol)から、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22d)が得られる。
ステップE:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約10mL)と1,4−ジオキサンとの混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)(659mg、2.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(22)が二塩酸塩として得られる。この物質を水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(22)が二塩酸塩として得られる。(22)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(22)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約10mL)と1,4−ジオキサンとの混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)(659mg、2.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(22)が二塩酸塩として得られる。この物質を水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(22)が二塩酸塩として得られる。(22)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(22)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
(実施例23)
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)
ステップA:tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、5−ベンジルオキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド(当分野において周知の方法または本明細書に記載されている方法を使用し、4つのステップ(i)BnBr、DMF、K2CO3;ii)水性LiOH、MeOH/THF;iii)BH3・SMe2、THF、Δ;iv)MnO2、CH2Cl2で、市販のメチル5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾエートから調製する)(4.52g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(23a)が得られる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)
ステップA:tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、5−ベンジルオキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド(当分野において周知の方法または本明細書に記載されている方法を使用し、4つのステップ(i)BnBr、DMF、K2CO3;ii)水性LiOH、MeOH/THF;iii)BH3・SMe2、THF、Δ;iv)MnO2、CH2Cl2で、市販のメチル5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾエートから調製する)(4.52g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(23a)が得られる。
ステップB:tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−
メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)(4.87g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(23b)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−
メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)(4.87g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(23b)が得られる。
ステップC:tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)
説明12の一般手順に従い、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(3.49g、16.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(183mg、1.5mmol、10mol%)を含有する、アセトニトリル(MeCN)(45mL)と水(4.5mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(747mg、3.0mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.27g、60mmol)によるtert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)(5.78g、15.0mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(23c)が得られる。
説明12の一般手順に従い、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(3.49g、16.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(183mg、1.5mmol、10mol%)を含有する、アセトニトリル(MeCN)(45mL)と水(4.5mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(747mg、3.0mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.27g、60mmol)によるtert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)(5.78g、15.0mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(23c)が得られる。
ステップD:tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、および約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)(3.85g、10.0mmol)の還元により、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過、溶媒の蒸発および水による後処理の後、この粗製物質は、次のステップに直接、使用してもよく、または酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物(23d)が得られる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、および約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)(3.85g、10.0mmol)の還元により、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過、溶媒の蒸発および水による後処理の後、この粗製物質は、次のステップに直接、使用してもよく、または酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物(23d)が得られる。
ステップE:tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)
文献で公知のプロトコール(米国特許第3,299,104号)を適応し、無水ピリジン(15mL)中、約0℃で、市販の塩化N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイル(439μL、614mg、3.0mmol)を用いるtert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)(731mg、2.0mmol)のカルバモイル化により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)を調製する。この反応混合物を、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。過剰の塩化カルバモイルを砕いた氷により失活させる。水による後処理、その後のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が得られる。
文献で公知のプロトコール(米国特許第3,299,104号)を適応し、無水ピリジン(15mL)中、約0℃で、市販の塩化N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイル(439μL、614mg、3.0mmol)を用いるtert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)(731mg、2.0mmol)のカルバモイル化により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)を調製する。この反応混合物を、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。過剰の塩化カルバモイルを砕いた氷により失活させる。水による後処理、その後のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が得られる。
ステップF:4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)(533mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(23)が塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)(533mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(23)が塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
(実施例24)
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)
ステップA:tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med. Chem.1995年、38巻、1247
〜1252頁;米国特許第5,602,278号;Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs
、1994年、5巻、467〜472頁;および米国特許第7,399,785号)を適応し、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(2.52g、5.0mmol)のジクロロメタン(DCM)(30mL)溶液に、ほぼ室温で約2時間、3−クロロ過安息香酸(1.42g、80重量%、6.6mmol)を添加することにより、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)によりクエンチした後、この反応混合物をDCM(3×)により抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(24a)が得られる。
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)
ステップA:tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med. Chem.1995年、38巻、1247
〜1252頁;米国特許第5,602,278号;Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs
、1994年、5巻、467〜472頁;および米国特許第7,399,785号)を適応し、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(2.52g、5.0mmol)のジクロロメタン(DCM)(30mL)溶液に、ほぼ室温で約2時間、3−クロロ過安息香酸(1.42g、80重量%、6.6mmol)を添加することにより、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)によりクエンチした後、この反応混合物をDCM(3×)により抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(24a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)(520mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(24)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)(520mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(24)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
(実施例25)
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)
ステップA:4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med. Chem.1995年、38巻、1247
〜1252頁;および米国特許第7,399,785号)を適応し、無水酢酸(Ac2O)(1.52mL、1.65g、16.0mmol)に過酸化水素(H2O2)(35重量%の水溶液を1.5mL、14.0mmol)を滴下して加えることにより、過酢酸(H3CCO3H)を新しく調製する。反応混合物が均一になると、激しく撹拌しながら、ほぼ室温で約2時間、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(1.66g、3.29mmol)のジクロロメタン(DCM)
(20mL)溶液を加える。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応を2.0N塩酸(HCl)によりクエンチし、水層を分離して有機抽出物が無色になるまで、DCMにより繰り返し洗浄する。この水相を減圧下で蒸発乾固し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、体積をある程度低下させる。ジエチルエーテル(Et2O)を加え、表題化合物である4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)を分離する。この物質は、酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)
ステップA:4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med. Chem.1995年、38巻、1247
〜1252頁;および米国特許第7,399,785号)を適応し、無水酢酸(Ac2O)(1.52mL、1.65g、16.0mmol)に過酸化水素(H2O2)(35重量%の水溶液を1.5mL、14.0mmol)を滴下して加えることにより、過酢酸(H3CCO3H)を新しく調製する。反応混合物が均一になると、激しく撹拌しながら、ほぼ室温で約2時間、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(1.66g、3.29mmol)のジクロロメタン(DCM)
(20mL)溶液を加える。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応を2.0N塩酸(HCl)によりクエンチし、水層を分離して有機抽出物が無色になるまで、DCMにより繰り返し洗浄する。この水相を減圧下で蒸発乾固し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、体積をある程度低下させる。ジエチルエーテル(Et2O)を加え、表題化合物である4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)を分離する。この物質は、酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
ステップB:4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)(520mg、1.0mmol)から、4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(25)が二塩酸塩固体(25・2HCl)として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)(520mg、1.0mmol)から、4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(25)が二塩酸塩固体(25・2HCl)として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
(実施例26)
LAT1取込み阻害アッセイ
hLAT1を条件付きで発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおいて、[3H]−ガバペンチン(GP)による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物がLAT1と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに5×104個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、ブチレートにより細胞を処理した。3日目に、これらの細胞を洗浄し、次に、1mMの試験化合物の存在下または非存在下で、PBS中、50,000cpmの[3H]−GPにより、少なくとも三連で15分間、インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレートを100μLの氷冷PBSにより3回、洗浄した。150μLのシンチレーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を96ウェルシンチレーション計測器で測定した。データは、特異的[3H]−GP取込みの百分率として表す。未標識GPおよび他の大きなアミノ酸(フェニルアラニンおよびロイシン)を対照として使用した。
LAT1取込み阻害アッセイ
hLAT1を条件付きで発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおいて、[3H]−ガバペンチン(GP)による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物がLAT1と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに5×104個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、ブチレートにより細胞を処理した。3日目に、これらの細胞を洗浄し、次に、1mMの試験化合物の存在下または非存在下で、PBS中、50,000cpmの[3H]−GPにより、少なくとも三連で15分間、インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレートを100μLの氷冷PBSにより3回、洗浄した。150μLのシンチレーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を96ウェルシンチレーション計測器で測定した。データは、特異的[3H]−GP取込みの百分率として表す。未標識GPおよび他の大きなアミノ酸(フェニルアラニンおよびロイシン)を対照として使用した。
様々な化合物がLAT1と相互作用する能力は、1mMの試験化合物の存在下、LAT1を発現する細胞への[3H]−GPの取込み阻害を測定することにより評価した。未標識GPおよびフェニルアラニン(Phe)およびロイシン(Leu)を対照として使用した。15分間のインキュベート後、細胞を洗浄し、シンチレーション流体を加え、細胞に結合している放射活性をシンチレーション計測器で決定した。データは、特異的GP取込みの百分率として表す。
LAT1を発現する細胞への放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは、1m
Mの未標識ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例1〜7および26の化合物によって阻害された。ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例5および実施例7の化合物による処理は、10%未満の特異的取込みであった。実施例1〜4、6および26の化合物は、20%超の特異的取込みであったが、この濃度では65%未満であった。いかなる化合物も存在しない場合、放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは100%であった。
Mの未標識ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例1〜7および26の化合物によって阻害された。ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例5および実施例7の化合物による処理は、10%未満の特異的取込みであった。実施例1〜4、6および26の化合物は、20%超の特異的取込みであったが、この濃度では65%未満であった。いかなる化合物も存在しない場合、放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは100%であった。
(実施例27)
LAT1特異的in vitro細胞毒性アッセイ
化合物のLAT1特異的in vitro細胞毒性は、条件付きでhLAT1を発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用することにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、クリアボトムプレートに1000個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、細胞をブチレートにより処理した。3日目に、細胞を洗浄し、PBS中の様々な濃度の試験化合物と共に、少なくとも四連で30分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル(偽処理)が集密近くになるまで(7〜10日間)、クローン集団を成長させた。グルタルアルデヒド中のクリスタルバイオレット(crystal violent)を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、530nmにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽処理対照(%生存細胞)の百分率として表した。LAT1特異性は、hLAT1の発現を誘発する(LAT1+)細胞対誘発しない(LAT1ではない)細胞における毒性差により決定した。N−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
LAT1特異的in vitro細胞毒性アッセイ
化合物のLAT1特異的in vitro細胞毒性は、条件付きでhLAT1を発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用することにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、クリアボトムプレートに1000個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、細胞をブチレートにより処理した。3日目に、細胞を洗浄し、PBS中の様々な濃度の試験化合物と共に、少なくとも四連で30分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル(偽処理)が集密近くになるまで(7〜10日間)、クローン集団を成長させた。グルタルアルデヒド中のクリスタルバイオレット(crystal violent)を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、530nmにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽処理対照(%生存細胞)の百分率として表した。LAT1特異性は、hLAT1の発現を誘発する(LAT1+)細胞対誘発しない(LAT1ではない)細胞における毒性差により決定した。N−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
様々な化合物のLAT1特異的細胞毒性は、LAT1を発現する細胞または発現しない細胞を3μMの試験化合物と30分間、処理することにより評価した。メルファランを対照化合物として使用した。処理後、細胞を洗浄し、成長培地を加えた。生存細胞を7〜10日間、増殖させ、次に、染色して定量した。
メルファランおよび実施例6の化合物に対する細胞生存率は、LAT1を発現する細胞およびLAT1を発現しない細胞において、ほぼ同じであった。実施例2〜5および7の化合物の場合の細胞生存率は、LAT1を発現する細胞では、LAT1を発現しない細胞に比べて、少なくとも20%とかなり低下した。
(実施例28)
in vivoでの腫瘍成長抑制アッセイ
in vivoで腫瘍の成長を抑制する能力は、B16有効モデルを使用して測定した(Katoら、Cancer Res.、1994年、54巻、5143〜5147頁)。手短に言えば、C57BL/6マウスの後脚に、5×105個のB16メラノーマ細胞を皮下注射した。腫瘍が一旦、40mm3に到達すると、動物を様々な処置群(n=5)に分け、ビヒクルまたは試験化合物(5mg/kgおよび10mg/kg)を12日間、毎日IP投与した。腫瘍サイズを最大3週間、3日おきにモニタリングした。メルファラン(2.5mg/kg)を対照化合物として使用した。結果を表1に示す。
in vivoでの腫瘍成長抑制アッセイ
in vivoで腫瘍の成長を抑制する能力は、B16有効モデルを使用して測定した(Katoら、Cancer Res.、1994年、54巻、5143〜5147頁)。手短に言えば、C57BL/6マウスの後脚に、5×105個のB16メラノーマ細胞を皮下注射した。腫瘍が一旦、40mm3に到達すると、動物を様々な処置群(n=5)に分け、ビヒクルまたは試験化合物(5mg/kgおよび10mg/kg)を12日間、毎日IP投与した。腫瘍サイズを最大3週間、3日おきにモニタリングした。メルファラン(2.5mg/kg)を対照化合物として使用した。結果を表1に示す。
最後に、本明細書において開示されている実施形態を実施する代替方法が存在することに留意すべきである。したがって、本実施形態は例示的なものとして、および非限定的なものとしてみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本明細書にいて提示されている詳細に限定されるものではなく、むしろその範囲および等価物内において修正されてもよい。
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