JP2017508786A - 化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスター、および治療剤としてのそれらの使用を本明細書で開示する。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターは、血液脳関門を通過することが可能な、LAT1/4F2hcのための選択的基質であり、LAT1/4F2hc輸送体を発現する腫瘍等の組織中での迅速な取込みおよび保持を示す。β置換γアミノ酸誘導体およびβ置換γアミノ酸類似体および(バイオ)アイソスターを含む医薬組成物、ならびにその使用も開示する。
化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床的実践において非常に大きな価値を有する。がんは、先進国世界における死亡の主要な原因であり、3人に1人がその一生の間にがんを発症している。外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法およびモノクローナル抗体処置を含むがんのための多くの処置選択肢がある。残念ながら、多くの患者について、がん処置の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。
1033頁)。腫瘍細胞における増殖の増進は、栄養素が、高分子の生合成のための基本要素としてかつエネルギー源としての役目を果たすよう要求を高める。腫瘍選択的な栄養素蓄積は、ポジトロン放出断層撮影(PET)および[18F]−フルオロデオキシグルコース(FDG)を使用したヒト腫瘍の画像研究において最も明瞭に明らかになる。FDGは、多くの種類の固形腫瘍において高いレベルで蓄積し、糖輸送体によって腫瘍細胞中に取り込まれると考えられている。アミノ酸は、ヌクレオチド、グルタチオン、アミノ糖およびタンパク質合成のために使用される細胞窒素の主な供給源である。さらに、腫瘍は、しばしば、グルコースおよび脂肪酸に加えて、アミノ酸の炭素骨格をATP産生のための酸化燃料源として利用する(Baggettoおよび Biochimie、1992年、74巻(11号)、959〜974頁;MazurekおよびEigenbrodt、2003年、Anticancer Res、2003年、23巻(2A号)、1149〜1154頁;ならびにDeBerardinisら、Proc Natl Acad Sci USA、2007年、104巻(49号)、19345〜19350頁)。したがって、腫瘍細胞は、維持および成長の要件を満たすために、栄養アミノ酸に対する選択特異的な輸送体を発現しなければならない。周囲組織と栄養素について競合するために、腫瘍細胞は、特定の輸送体のレベルを上方制御して、宿主組織のそれより効率的な栄養素の抜き取りを可能にする。
特に、メルファランは、多発性骨髄腫、卵巣がん、網膜芽細胞腫および他の造血器腫瘍を処置するのに使用される有効な化学療法薬である。しかし、ガバペンチン等の基質は、メルファランよりはるかに迅速に輸送されることが報告されている(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁)。メルファラン(別名L−フェニルアラニンマスタードまたはL−PAMとして公知である、Alkeran(登録商標))の細胞中への取込みは、アミノ酸輸送体によって媒介されると広く考えられている。メルファランは、必須アミノ酸であるフェニルアラニンと結合するアルキル化剤である。正常細胞と腫瘍細胞は、栄養素およびエネルギー代謝において著しく異なる(ワールブルク効果)(Vander Heidenら、Science、2009年、324巻(5930号)、1029〜1033頁)ので、メルファランは、正常細胞と比較して、急速に分裂する腫瘍細胞において優先的に蓄積し、それによってその総合的な治療指数が増大するという見込みで、臨床実践に導入された。驚くべきことに、メルファランは、骨髄抑制を含む、他の慣用的なアルキル化剤と同じ副作用の多くを引き起こした。一連の出版物において、Visticaらは、異なる細胞型においてメルファラン輸送を試験し、メルファランについての2つの独立した輸送系を同定した。系Lと推測される1つの系は、かさ高い疎水性アミノ酸のナトリウム非依存性取込み、および2−アミノ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタン−2−カルボン酸(BCH)での阻害に対するその感受性を特徴とする(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。第2の輸送系は、ナトリウム依存性であり、ロイシンに対してその最も高い親和性を示すが、BCHと系A特異的な阻害物質α−アミノ−イソ酪酸(AIB)の両方に対して感受性がない(Vistica、Biochim Biophys Acta、1979年、550巻(2号)、309〜317頁)。LAT1は、もとの組織(tissue of origin)に関係なく、ほとんどすべての腫瘍細胞の細胞表面上で過剰発現するが、メルファランに対する奏効率は、大部分のがん型について低く、この薬物は、多発性骨髄腫および卵巣がんの処置に対してのみ承認されている。メルファランは、フェニルアラニンおよびロイシン等の他の大きなアミノ酸と比較して、LAT1に対して不十分な基質である(Uchinoら、Mol Pharmacol 2002年、61巻(4号)、729〜737頁;およびHosoyaら、Biol Pharm Bull、2008年、31巻(11号)、2126〜2130頁)。LAT1/4F2hc系に対してより高い選択性を有するナイトロジェンマスタード誘導体は、ナイトロジェンマスタード治療に伴う副作用を低減することができ、用量の増加を可能にし、がん処置の他の領域へと使用を拡大する。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ(deuterio)、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6
ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2、および例えば131−ヨウ素(131[I]−)または211−アスタチン(211[At]−)等の放射性核種から選択される化学療法的部分が提供される。
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキル(fluoroalklyl)スルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の化学療法的部分が提供される。
定義
2つの文字または記号の間ではないダッシュ(「−」)は、部分または置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
形態ではC1〜3アルキルスルホニルであり、特定の実施形態ではエチルスルホニルであり、特定の実施形態ではメチルスルホニルである。
子である。バイオアイソステリズムの概念は、化学的および物理的類似性を有する単一の原子、基、部分または分子全体は、類似した生物学的効果をもたらすという考え方に基づいている。親化合物のバイオアイソスターは、なお、その適切な標的によって認識され、受け入れられ得るが、その機能は、親分子と比較して変えられる。バイオアイソステリック的な置き換えによって影響を受けるパラメーターには、例えば、大きさ、立体構造、誘起効果およびメソメリー効果、分極率、静電相互作用能力、電荷分布、H結合形成能力、pKa(酸性度)、溶解性、疎水性、親油性、親水性、極性、効力、選択性、反応性または化学的および代謝的安定性、ADME(吸収、分布、代謝および排泄)が含まれる。医薬品においては一般的なことであるが、親分子中のカルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)は、1つもしくは複数のカルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)を含む親分子の望ましい特性を保持しながら、化学的または生物学的欠点を克服するために、適切なサロゲートまたは(バイオ)アイソスターで置き換えることができる。カルボキシル基またはカルボン酸官能基(−CO2H)の適切なサロゲートまたは(バイオ)アイソスターの例には、ヒドロキサム酸(−CONR12OH);ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)、ホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12)、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)が含まれ、ここで、上記のいずれかにおけるR12は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリール、アシルシアナミド(−CONHCN);2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、酸性複素環およびそれらの環状互変異性体(annular tautomer)
、例えば、例えばテトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、メルカプトアゾール、例えばスルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾールまたはスルホンイミドアミド(sulfonimidamide);および酸性オキソ炭素環または環状ポリオン(cyclic polyone)およびそれらの共鳴形態、例えばシクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド(squareamide)、混合スクアラメート(mixed squaramate)または2,6−ジフルオロフェノール等から選択される。
化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。本明細書に記載する化合物は1つまたは複数の立体中心および/または二重結合を含むことができ、したがって、二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体等の立体異性体として存在することができる。したがって、全体的または部分的に相対的配置で示された本明細書の範囲内のあらゆる化学構造は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な)ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、例示化合物の可能なすべてのエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。
は211−アスタチン(211[At]−)等から選択される。
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
である。
施形態では、シクロアルキルアルキルはC4〜9シクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分はC1〜3アルキルであり、シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分はC3〜6シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、C4〜12シクロアルキルアルキル、C4〜10シクロアルキルアルキル、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜6シクロアルキルアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル(−CH2−シクロ−C3H5)、シクロペンチルメチル(−CH2−シクロ−C5H9)またはシクロヘキシルメチル(−CH2−シクロ−C6H11)である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルエテニル(−CH=CH−シクロ−C3H5)、シクロペンチルエチニル(−C≡C−シクロ−C5H9)等である。
テロシクロアルキルは、C6ヘテロシクロアルキルであり、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(piperizinyl)、オキサジニル、ジチアニルおよびジオキサニ
ルから選択される。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、C3〜6ヘテロシクロアルキル、C3〜5ヘテロシクロアルキル、C5〜6ヘテロシクロアルキルであり、
特定の実施形態では、C5ヘテロシクロアルキルまたはC6ヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルの特定の実施形態では、ヘテロ原子基は、−O−、−S−、−NH−、−N(−CH3)−、−SO−および−SO2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−および−NH−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−O−または−NH−である。
に使用される。
公知である製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノール等である。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力または水素結合等の非共有結合性分子内力によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、1つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を指す。
ヒトLAT1/4F2hcについてのGenBank受託番号はNP_003477/NP_002385である。文脈から別段明らかでない限り、LAT1/4F2hc等の輸送体(ならびに本明細書で開示される他の輸送体)への参照は、GenBank参照番号で記載されている、またはそれでコードされているアミノ酸配列、ならびに本質的に同じ輸送体活性を保持している対立遺伝子、同族および誘導バリアント、およびその断片を含む。通常、そのようなバリアントは、例示的なGenbankの核酸またはアミノ酸配列と、少なくとも90%の配列同一性を示す。DNAレベルでの対立遺伝子バリアントは、同じ種の個体間の遺伝的変異(genetic variation)の結果である。DNAによってコードされたタンパク質におけるアミノ酸の置換、欠失または挿入を引き起こす、DNAレベルでのいくつかの対立遺伝子バリアントは、タンパク質レベルでの対応する対立遺伝子変異をもたらす。遺伝子の同族形態は、種の間の構造的および機能的に関連した遺伝子間の変異を指す。例えば、マウス遺伝子に対して、最も高い配列同一性および最も近い機能的関連性を示すヒト遺伝子は、マウス遺伝子のヒト同族形態である。
特定の実施形態では、本開示によって提供される抗がん剤は式(1):
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、
置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択され;
各置換基は、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールである)から独立に選択される}
である。
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、カルボニル(−C(=O)−)およびメチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC6〜10アリールから選択される)から独立に選択される。
ート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
)2−C(R11)2−R9)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)を有し、Aはメチレンオキシカルボニル(−CH2−O−CO−)であり;各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;各R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40はC1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択され;その化学療法的部分は、−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2であり、ここで、mおよびnは0、1および2から独立に選択される。
、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オール(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態から選択され;R12は、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される。
タン−1,3−ジオン−イルから選択される。
O2−)であり、Lはメチレンスルホニル(−CH2−SO2−)であり;1つのXはスルホニル(−SO2−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)であり;1つのXはメチレン(−CH2−)であり、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、Lはメチレンカルボニル(methylenescarbonyl)(−CH2−CO−)であり;特定の実施形態では、1つのXはカルボニル(−CO−)であり、1つのXはメチレン(−CH2−)であり、Lはカルボニルメチレン(−CO−CH2−)であり、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ア
ルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH
2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1およびR5の1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;
各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される。
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルス
ルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している。
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10は、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している。
R5は水素である。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3
〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5は水素である。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2であり、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5のそれぞれは、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
他のR2、R3およびR4のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾール
から選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコ
キシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
R5は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−C
H2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は、水素およびメチルから選択される。
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1およびR5の1つは、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−C
H2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素、メチルおよびエチルから選択される。
R1は、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10は、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4は、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R
9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9は、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれは水素であり;
R6は−COOHであり;
各R7は、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lは、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17は水素およびメチルから選択される。
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル
]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される。
なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの5%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。特定の実施形態では、本開示によって提供される化合物は、1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み、ならびに1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定したL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの1%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みを示す。
年;Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Moleculer Transformations
、Thieme、Germany(www.thieme.de)によって調製することができる。
Synthesis、第4版、2007年、Wiley-Interscience、John Wiley & Sons,Inc.、Hoboken、New Jersey)。
るいは、そのような化合物のラセミ混合物を、当技術分野でやはり周知であり、分離しようとする特定の化合物に容易に適応することができる、例えば、キラル固定相を含むクロマトグラフ法、キラル分割剤等を使用して分離、または部分的に富化することができる。
Methods for the Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles;Research
Signpost:Trivandrum、India、2005年、197〜222頁;Smith、in Science of Synthesis (S.Weinrebら(編))、Georg Thieme Verlag:Stuttgart、Germany、2005年、21巻、647〜711頁)。特定の実施形態では、基礎をなすピロリジン−2−オン環(γ−ラクタム)を改変して、最終N−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体またはβ置換γアミノ酸類似体または(バイオ)アイソスターの、得られるβ置換γアミノ酸スカフォールド中への補助分子官能基の位置選択的なおよび/または立体選択的な取込みを可能にすることができる。補助分子官能基を、例えば、LAT1輸送体タンパク質との相互作用、例えば生体膜を介したトランスロケーションの効能を調節するか、生理化学的(physiochemical)もしくはADMET特性を調節するか、または、生理学的に活性なN−マスタード部分の活性、例えば細胞毒性を調節するために取り込むことができる。
体)、同様に置換された3−アミノプロピルホスフィン酸、3−アミノプロピルスルフィン酸または3−アミノプロピル置換カルボン酸(バイオ)アイソスターのアミノ酸スカフォールドを官能化する方法も、当技術分野で周知である。
全に保護されていない形態で(例えば、遊離アミノ基および遊離カルボン酸基、その両性イオン、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で)、(b)(i)それらのアミノ保護された形態で、遊離カルボン酸基、その任意の塩または任意のその薬学的に許容される塩で)、(b)(ii)それらのカルボキシル保護された形態および遊離アミノ基、薬学的に許容される塩を含むその任意の塩、または合成等価体もしくはその前駆体)で、または、(c)それらの完全にアミノおよびカルボン酸保護された形態または合成等価体もしくはその前駆体で調製することができる。あるいは、開環されて完全に保護されている、半保護されている、または保護されていない3−アリール−、3−アルキルアリール−、3−ヘテロアルキルアリール、3−アリールオキシ置換4−アミノ酪酸誘導体のいずれかを、対応する4−アリール−、4−アルキルアリール−、4−ヘテロアルキルアリール、4−アリールオキシ置換ピロリジン−2−オンに変換する方法も、当技術分野で周知である。
かである。したがって、本開示によって提供されるスキームにおいて示す方法は、包括的なものではなく、むしろ例示的なものである。
は、式(B)の化合物中のR20はtert−ブチルエステル基(CO2tBu)である。特定の実施形態では、式(B)の化合物中のR20はメチルエステル基(CO2Me)である。
シエチルエトキシホスフィノ−1−オン(−P(=O)(OEt)[C(OEt)2Me]である(米国特許第8,344,028号;Baylis、Tetrahedron Letter、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁;およびBurgos-Lepleyら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2006年、16巻、2333〜2336頁)。
c)である。式(B)の化合物の特定の実施形態では、PGはフタリルであり、QはN(フタリル)である。式(B)の化合物の特定の実施形態では、PGはtert−ブトキシカルボニルであり、QはN(Boc)2である。
Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37
巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47
巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24
号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
巻(1号)、112〜121頁;Coggiolaら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2005年、1
5巻(15号)、3551〜3554頁;VernyおよびNicolas、J.Label.Cmpds Radiopharm.、1988年、25巻(9号)、949〜955頁;およびLin、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2011年、21巻(3号)、940〜943頁)。
は3−ピロリン(弱塩基性の反応条件)、あるいは、極性非プロトン性無水溶媒、例えば無水ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトニトリル(MeCN)、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)または上記の混合物中の第二アミンの溶液と、約80〜200℃(封管)の温度で約1〜12時間反応して、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ官能化された式(I)または式(J)の化合物を得ることによって、電子求引基(EWG)により活性化された式(G)および式(H)の芳香族ハライドの求核的芳香族置換反応(SNAr)を介して調製することができる。この反応は、触媒、例えば銅粉(約10mol%)の存在下で実施することもできる(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;お
よびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)。
Pd/C)またはRaney(登録商標)ニッケルを使用するベンジルエーテル基の接触水素化分解が含まれる(VincentおよびPrunet、Tetrahedron Lett、2006年、47巻(24号)、4075〜4077頁)。
ための具体的な試薬、方法または反応条件の選択を決定づけることを理解されよう。
880-886頁;Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;およびLinら、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)。反応は、任意選択で、反応を容易にさせるための、触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)の存在下、または触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の存在下で実施することができる(Squiresら、J.Org.Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、199
7年、(20号)、2258〜2263頁)。
iomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)。
Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)。
,N−ビス(2−アリール−もしくは(ポリフルオロ)アルキル−スルホニルオキシエチル)官能基、b)N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)官能基、c)N−(2−ハロゲノエチル)N−ビス(2−ハロゲノエチル)官能基、d)N−(2−アリール−もしくは(ポリフルオロ)アルキル−スルホニルオキシエチル)N−(2−ハロゲノエチル)または上記のいずれかのものの誘導体を導入できることは当業者に明らかである。
の不活性溶媒中、過剰(約2〜10当量)の適切な塩基、例えば無水トリエチルアミン(Et3N、TEA)または無水ピリジンの存在下、約0℃〜およそ室温の温度で約0.5〜24時間、過剰の適切な(ペルフルオロ)アルキル−またはアリール−スルホニル無水物(R40SO2)2O)(約2.5〜5当量)、例えばメタンスルホニル無水物(R40=メチル(Me)、(MeSO2)2O))と反応させて式(P)のビス−スルホン酸エステルを得ることによって、式(O)の化合物のN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ基を、式(P)の化合物のN,N−ビス(2−(ポリフルオロ)アルキルまたはアリールスルホニルオキシエチル)アミノ基に変換することができる(S−アルコキシ−脱塩素化(S-alkoxy-de-chlorination))。この反応は、任意選択で、触媒量(約20mol%)の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)の存在下で実施することができる。
よって、式(Q)の化合物を、式(R)の混合ハロゲノ/スルホニレート(sulfonylato
)N−マスタードに変換することができる。
)および式(R)の化合物の調製について記載したのと同等の反応条件を使用して、式(Q)のビス−ハロゲノN−マスタードまたは式(R)の混合ハロゲノ/メシラートN−マスタードの反応を、約1モル当量の、本明細書で定義される通りの適切なハロゲン化アルカリ金属塩MX’の存在下で実施して、N−(2−ハロゲノエチル)−、N−(2−ハロゲノエチル)アミノ基(混合ハロゲノN−マスタード)を含む式(S)の化合物を得ることもできる。
005年、48巻(15号)、4746〜4749頁;Van Oeveren、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、17巻(6号)、1527〜1531頁;Delfourneら、Bioorg.Med.Chem.、2004年、12巻(15号)、3987〜3994頁;Delfourneら、J.Med.Chem.、2002年、47巻(17号)、3765〜3771頁;およびJordanら、Bioorg.Med.Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁)。
)、98重量%ギ酸(FA)または85重量%リン酸(H3PO4)の混合物中で実施することができる。例えば、特定の実施形態では、1:1(v/v)、2:1(v/v)または1:2(v/v)の混合物MeOH/酸および約0〜40℃の反応温度および約0.5〜18時間の反応時間を用いて、式(V)または式(W)の保護されたN−マスタードを得る。
2C6H4O−)またはイミダゾール等の適切な脱離基であり;R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される。
ダゾール(CDI)、チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)等で、式(Y)のそれらの対応するクロロホルメート、チオクロロホルメートまたはカルボニルイミダゾールへ活性化させることができる。式(Y)のクロロホルメートまたはチオクロロホルメートは、続いて、無機金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム(K2CO3)および重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)等の塩基、酢酸エチル(EtOAc)、水または上
記のいずれかの混合物の存在下での、HN(CH2−CH2−R9)2(R9は、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)または(ポリフルオロ)アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ(−OSO2R40)またはそれらの組合せであり、R40は本明細書に記載する通りに定義される)、例えば市販のビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(R9はクロロ(−Cl)である)または2−ブロモ−N−(2−ブロモエチル)エタンアミン(R9はブロモ(−Br)である)等の適切に官能化されたアミンとの反応によって、式(Z)の対応するカルバメートに変換して、式(Z)のカルバメートを生成する。
頁)。
年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47
巻(10号), 2651-2658頁; VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)。
、式(AC)の化合物の加水分解的な酸性開環および同時内部N脱保護、または式(AD)の化合物の加水分解的な酸性の全般的脱保護のために特定の適切な水性鉱酸および反応条件を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
イソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソールまたは1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)等の2〜5当量の適切な捕捉剤を、反応混合物に添加し、例えば、本明細書で開示する全般的脱保護条件下での電子の豊富な芳香族スカフォールドまたはスルフィド基のアルキル化に由来する望ましくない副反応および副生成物の形成を抑制して、式(AE)の保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸誘導体または保護されていないN−マスタード官能化β置換γアミノ酸類似体もしくはカルボン酸(バイオ)アイソスターを得ることができる。
することができる。
mCPBA)による式(AF)の化合物のN−マスタード基のN酸化、続く水性炭酸水素ナトリウムでの後処理によって、式(AG)のより安定なヒドロキシルアミン(環状オキ
サアゼチジニウム(oxazetidinium)種を介した推定上の再配置によって)が得られる。
特性評価
37頁)。試験化合物の存在下での基準基質の輸送の量または速度を、試験化合物の非存在下での基準基質の輸送の量または速度と比較する。基準基質の輸送の量または速度が、試験化合物の存在により低下している場合、試験化合物はLAT1/4F2hc輸送体と結合している。
3029)、SLC1A5(ASCT2;NP_005619)、SLC6A1(GAT1;NP_003033)、SLC6A5(GlyT2;NP_004202)、SLC6A6(TauT;NP_003034)、SLC6A8(CT1;NP_005620)、SLC6A9(GlyT1;NM_008865)、SLC6A11(GAT3;NP_55044)、SLC6A12(BGT1;NP_003035)、SLC6A13(GAT2;NP_057699)、SLC6A14(ATB0,+;NP_009162)、SLC6A15(B0AT2;NP_001139807)、SLC6A17(XT1;NP_001010898)、SLC6A18(B0AT3;NP_872438)、SLC6A19(B0AT1;NP_001003841)、SLC7A6(y+LAT2;NP_001070253)、SLC7A7(y+LAT1;NP_001119577)、SLC7A8(LAT2;NP_036376)、SLC7A9(b0,+AT;NP_055085)、SCL7A10(ASC−1;NP_062823)、SLC15A1(PepT1;NP_005064)、SLC15A2(PepT2;NP_066568)、SLC16A1(MCT1;NP_003042)、SLC16A2(MCT8;NP_006508)、SLC16A10(TAT1;NP_061063)、SLCO1B1(OATP1B1;NP_006437)、SLCO1B3(OATP1B3;NP_062818)、SLC22A1(OCT1;NP_003048)、SLC22A2(OCT2;NP_003049)、SLC22A4(OCTN1;NP_003050)、SLC22A5(OCTN2;NP_003051)、SLC22A8(OAT3;NP_004245)、SLC36A1(PAT1;NP_510968)、SLC36A1(PAT1;NP_510968)、SLC36A2(PAT2;NP_861441)、SLC38A1(SNAT1;NP_109599)、SLC38A2(SNAT2;NP_061849)、SLC38A3(SNAT3;NP_006832)、SLC38A4(SNAT4;NP_060488)、SLC38A5(SNAT5;NP_0277053)、SLC43A1(LAT3;NP_003618)、およびSLC43A2(LAT4;NP_689559)が含まれる。
を定性的かつ定量的に明らかにすることができる。WBAは、動物全体の薄片中の放射性核種標識付きの化合物レベルの可視化と定量化の両方を可能にする。WBAを使用して得
られる情報は、単一の時点においてではあるが、診断的画像化により得られるデータと類似している。
式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口(oral)、経口(peroral)、舌下、大脳内、膣内、経皮、経直腸、吸入または局所を含む任意の適切な投与経路によって患者に投与される医薬組成物中に混ぜ込むことができる。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は注入可能な静脈内製剤である。特定の実施形態では、本開示によって提供される医薬組成物は経口製剤である。経口製剤は経口剤形であってよい。
おいて記載されている。
滅菌することができる。特定の実施形態では、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、被験体への投与の前に濾過により滅菌し、それによって追加の滅菌剤の必要性を最少化または排除することができる。式(1)の化合物の注入可能な投薬量は、約0.01mL〜約10mL、約0.1mL〜約10mL、約0.1mL〜約5mLを含むことができ、特定の実施形態では、約1mL〜約5mLを含むことができる。
た任意の他の形態をとることができる。適切な薬剤用ビヒクルの例は当技術分野において記載されている。
式(1)の化合物および/またはその医薬組成物は、一般に、意図される目的を達成するのに有効な量で使用される。がん等の疾患を処置するのに使用するため、式(1)の化合物および/またはその医薬組成物を、治療有効量で投与または施用することができる。
式(1)の化合物、その薬学的に許容される塩または上記のいずれかの医薬組成物を、治療目的で患者に化合物を投与するために使用できるキットに含めることができる。キットは、患者に投与するのに適した式(1)の化合物を含む医薬組成物、およびその医薬組成物を患者に投与するための指示を含むことができる。特定の実施形態では、患者におけるがんを処置するのに使用するためのキットは、式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩、その化合物を投与するための薬学的に許容されるビヒクル、およびその化合物を患者に投与するための指示を含む。
式(1)の化合物を、がん性組織がLAT1/4F2hcを発現する患者におけるがんを処置するために使用することができる。特定の実施形態では、LAT1/4F2hc輸送体を発現するがん性組織は患者の脳内にある。
腫(childhood esthesioneuroblastoma)、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍(childhood pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍(hematopoetic tumor)、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん(dye cancer)、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん(gastric (stomach) cancer)、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管(midline tract)の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍(ovarian low malignant potential tumor)、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍(dwing family of tumor))、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌(adult unknown primary site, carcinoma of)、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんの1つまたは複数を処置するために使用することができる。
投与を最適化することができる。
試薬および溶媒はすべて、商業的供給業者から購入し、さらなる精製または操作を行うことなく使用した。
2×250mm分取用HPLCカラム(Hamilton79428)、およびデータ算出用の市販の卓上型パーソナルコンピュータを装備した、Varian ProStar
Seriesシステムを用いて実施した。ギ酸(EMD FX0440−7)を0.1体積%含有する、水(溶媒A)(Arrowhead、Nestle North America,Inc.)およびアセトニトリル(MeCN;溶媒B)(EMD AX0145−1またはAldrich CHROMASOLV(登録商標)439134)の勾配を、分取HPLC精製に使用した。
5)を使用して、減圧下で除去した。
芳香族ニトロ化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Harmonら、米国特許第5,959,113号;国際出願公開第WO2007/021937号;国際出願公開第WO2008/021369号;米国特許公開2008/0045534号;国際出願公開第WO2005/110416号;およびPalmerら、J. Med. Chem.、1996年、39巻(13号)、2518〜2528頁)を適応し、芳香族アルデヒドまたはケトン(20mmol)の溶液を氷酢酸(35mL)に溶解する。この溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この溶媒は固化することがある。この反応混合物に、滴下漏斗を使用して白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(35〜70mL)を加え、この際に、この反応混合物は再度、液体になる。この反応混合物を、室温までゆっくりと温めながら撹拌し、次いで、完結するまで、TLCおよび/LC/MSを行う。この反応混合物を砕いた氷(150〜300g)の上に注ぐ。氷が完全に融解すると、この水相をジクロロメタン(DCM)により抽出する。この水相をDCM(2×)により抽出し、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で蒸発させた。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。ニトロ化の位置異性体もシリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
Horner−Wadsworth−Emmonsオレフィン化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Blanchetteら、Tetrahedron Lett.、1984年、25巻、2183〜2186頁;RathkeおよびNovak、J. Org. Chem.、1985年、50巻、2624〜2627頁;およびClaridgeら、Org. Lett.、2008年、10巻(23号)、5437〜5440頁)を適応して、ホスホノ酢酸トリアルキル(20〜25mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、Huenigs塩基)または1,8−ジアザビシクロ(diazabicylco)[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(22〜27.5mmol)、無水臭化リチウム(LiBr)、塩化リチウム(LiCl)、臭化マグネシウム(MgBr2)(24〜30.0mmol)の無水アセトニトリル(MeCN)またはテトラヒドロフラン(THF)溶液(20〜40mL)を約0℃(氷浴)に冷却する。固体アルデヒド(20mmol)、または少量のMeCNまたはTHF中のアルデヒド(20mmol)の溶液を少量ずつ加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物(THF)は、さらなる後処理の前に、減圧下で蒸発させてもよい(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)。この残留物を1.0M塩酸により希釈し、酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。水相を追加のEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。幾何異性体((E)/(Z)異性体の混合物)もまた、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。
気下、ホスホノ酢酸トリアルキル(22〜24mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液(80mL)を約0℃(氷浴)に冷却する。窒素ブランケット下、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%のNaH懸濁物)(22〜25mmol)を少量ずつ加える(H2ガスの発生および発熱!)。ガス発生が終わる(約30〜60分間)まで、この反応混合物をこの温度で撹拌する。アルデヒドまたはケトン(20mmol)を固体形態で少量ずつ、または少量の無水DMF溶液として滴下して加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。後処理および生成物の単離および精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
ニトロアルカンの1,4−共役付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J. Med. Chem. 2004年, 47巻, 3220-3235頁;Bryansら、J. Med. Chem. 1998年, 41巻, 1838-1845頁;Marivetら、J. Med. Chem. 1989年, 32巻, 1450-1457頁;Onoら、Synthesis, 1984年, 226-227頁;Bunceら、Org. Pre. Proc. Int., 1987年, 19巻(6号), 471-475頁; Crosbyら、Synlett, 2010年, 539-542頁;Robertsら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3118-3121頁)を適応し、α,β−不飽和エステル(15mmol)をアセトニトリル(MeCN)またはテトラヒドロフラン(THF)(15〜20mL)およびニトロアルカン(約150mmol)に溶解する。溶解度に応じて、α,β−不飽和エステル(15mmol)を無溶媒のニトロアルカン(25mL)に溶解してもよい。この溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。この冷却反応混合物に、無溶媒の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(15〜17mmol)を滴下して加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら一晩、撹拌するか、または50〜70℃に1〜24時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。あるいは、塩基として、テトラメチルグアニジン(TMG)(1〜2mmol)または1.0Mフッ化テトラブチルアンモニウム((Bu4NF、TBAF)THF中)(15mL、15mmol)を使用することができる。この反応混合物を希釈し、1.0M塩酸(pH<2)により酸性にする。水相を酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
Raneyニッケルを触媒とする還元およびラクタム化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Altenbachら、J. Med. Chem. 2004年, 47巻, 3220-3235頁;Bryansら、J. Med. Chem. 1998年, 41巻, 1838-1845頁;Marivetら、J. Med. Chem. 1989年, 32巻, 1450-1457頁;Onoら、Synthesis, 1984年, 226-227頁;Bunceら、Org. Pre. Proc. Int., 1987年, 19巻(6号), 471-475頁;Crosbyら、Synlett, 2010年, 539-542頁;Robertsら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3113-3117頁;およびWhitlockら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009年, 19巻(11号), 3118-3121頁)を適応し、活性なRaney(登録商標)−3202ニッケル(5〜10mL)のスラリーを、蒸留水(3×)(上清のpHは、約8〜8.5)および200プルーフエタノール(EtOH)(3×)により洗浄する。4−ニトロブタノエート(10mmol)のEtOH(10〜30mL)溶液を含有する500mLのParr水素化用容器に、EtOH(2×10mL)を用いて上記の触媒を移し入れる。排気/再充填のサイクルを3回した後、この反応混合物を約50〜60psiの水素圧で、室温で4〜24時間、振とうする。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この上清をデカンテーションにより除き、触媒をメタノール(MeOH)により徹底的に洗浄し、デカンテーションする。合わせた有機溶液を濾過助剤としてCelite(登録商標)545(約2cm)の短いプラグ上で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、アルコール溶媒を減圧下で蒸発させる。環化(γ−ラクタム化)反応生成物と非環化還元生成物との比は、1H NMR分析(300MHz、CDCl3)および/またはTLCおよびLC/MSによって決定する。非環化物のラクタム形成を完結するために、上記の粗製物質を、封管中、トルエンに溶解/懸濁して、1〜12時間、約70〜95℃(油浴温度)に加熱する。あるいは、上記の粗製物質をMeOHに溶解し、1〜6時間、加熱して溶媒をゆっくりと蒸発させる。溶媒を減圧下で除去した後、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型ケトンのベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;Svenstrupら、ChemMedChem、2008年、3巻(10号)、1604〜1615頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、芳香族性ケトン(10mmol)をメタノール(MeOH)またはエタノール(EtOH)(20mL)に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(5mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物をほぼ室温で約1〜12時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。1M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物を、減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)で蒸発させる。この残留物を1M塩酸により希釈し、酢酸エチル(EtOAc)により抽出する。水相を追加のEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
安息香酸のベンジル型アルコールへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Hayら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999年,
2759-2770頁; Fujikawaら、J. Am. Chem. Soc., 2008年, 130巻, 14533-14543
頁; 国際公開第WO 2010/122089号;および国際公開第WO2008/031594号)を適応し、撹拌
したニトロ安息香酸(50mmol)の無水THF(250mL)溶液に、市販のボランジメチルスルフィド(BH3・DMS、BH3・SMe2)(THF中、2.0M)(50mL、100mmol)またはボランテトラヒドロフラン錯体(BH3・THF)(THF中、1.0M)(100mL、100mmol)を室温で滴下して加える。任意選択で、この反応はホウ酸トリメチル(B(OMe)3)(200mmol)の存在下で行われる。この溶液を4〜6時間(約75℃の油浴温度)、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。約5℃(氷浴)に冷却した後、メタノール(MeOH)/水(25mL)の1:1(v/v)混合物、次いで5N塩酸(HCl)(50mL)によりこの反応を注意深くクエンチする。この混合物を約50℃で約30〜60分間、加熱し、大部分の揮発性溶媒を減圧下で除去する。水を加え、この水相を酢酸エチル(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型アルコールの芳香族アルデヒドへの酸化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Parikhら、J. Am. Chem. Soc.、1967年、89巻、5505〜5507頁;および米国特許第8,168,617号)を適応し、アルコール(50mmol)、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28.5mL、400mmol)、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(34.8mL、250mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(300mL)に、0℃(氷浴)で市販の三酸化硫黄ピリジン錯体(Pyr・SO3)(23.9g、150mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約4〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。大部分の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物が酸性になるまで2M塩酸により希釈する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
)を適応し、ベンジル型アルコール(25mmol)のジクロロメタン(DCM)溶液(100mL)に、市販の活性化酸化マンガン(IV)(MnO2)(250〜275mmol)を加える。この反応混合物を12〜24時間撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をCelite(登録商標)545の短い層(path)上で濾過し、この濾液を減圧下で濃縮する。この物質は、さらなる単離および精製手順なしで、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であることが多い。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
三塩化メチルチタンの芳香族アルデヒドへの付加の一般手順
文献で公知のプロトコール(Reetzら、Tetrahedron、1986年、42巻(11号)、
2931〜2935頁)を適応し、窒素雰囲気下、冷却した無水ジエチルエーテル(Et2O)(50mL)に、四塩化チタン(TiCl4)(10mmol)を−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で加えると、黄色のTiCl4ビスジエチルエーテラート(TiCl4・2OEt2)が一部、沈殿する。この反応混合物を約30分間、撹拌する。メチルリチウム(MeLi)(Et2O中、1.6M)(6.25mL、10.0mmol)の溶液をゆっくりと加えると、暗オレンジ−褐色に色が変化する(約30分間)。この反応混合物を30分間、撹拌し、次に、約−30℃まで温める。少量のEt2O中のアルデヒド(10mmol)の溶液を滴下して加え、ほぼこの温度(−30℃〜−15℃)で1〜6時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を追加の酢酸エチル(EtOAC)またはEt2O(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。
ベンジル型アルコールの臭素化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、ベンジル型アルコール(10mmol)を、酢酸(HOAc中、約1.0M HBr)中の臭化水素の溶液に溶解する。この臭素化用溶液は、使用前に、33重量%HBr(HOAc中、5.71M)(2mL、11.4mmol)および氷酢酸(HOAc)(9.5mL)から調製される。この反応混合物を窒素雰囲気下、約90〜100℃(油浴温度)で1〜12時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この溶媒を減圧下(ロータリーエバポレーター、約50℃の浴温度)で蒸発乾固する。残留物を酢酸エチル(EtOAc)またはジエチルエーテル(Et2O)とヘキサンとの混合物に溶解する。有機相を1M塩酸により洗浄し、水相を同じ溶媒混合物(1×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(3×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ベンジル型臭化物からニトリルの調製の一般手順
文献で公知のプロトコール(Felderら、J.Med. Chem.、1970年、13巻(3号)
、559〜561頁;およびShenおよびJensen、ドイツ特許第2731292A1号(1978年))を適応し、ベンジル型臭化物(10mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはエタノール(EtOH)(10〜15mL)に溶解する。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム(NaCNまたはKCN)(11〜12mmol)を室温で一度に加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、約75から100℃(油浴温度)まで1〜12時間、加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。EtOHを減圧下(ロータリーエバポレーター、約30℃の浴温度)で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(EtOAc)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)との間に分配する。DMFまたはDMSOを使用する場合、この反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液により直接、希釈する。水相をEtOAc(2×)により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ニトリルのアルキル化の一般手順
変形A:文献で公知のプロトコール(Kuligら、Pol. J. Chem.、2009年、83巻、1629〜1636頁;Mannら、J.Med. Chem.1991年、34巻、1307〜1313頁;およびPeddiら、Bioorg. Med. Chem Lett.、2004年、14巻、2279〜2283頁)を適応し、窒素雰囲気下、ニトリル(10mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(20〜40mL)溶液を約−78℃(ドライアイス/アセトン浴)に冷却する。この温度で、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)の溶液(6.1〜6.4mL、11〜11.5mmol)を滴下して加え、この反応混合物をこの温度で、約45〜90分間、撹拌する。ニトリル基質の性質に応じて、激しい色の変化(例えば、暗緑色−青色)が起こり得る。市販の2−ブロモ酢酸アルキル、例えば、BrCH2CO2EtまたはBrCH2CO2tBu(20mmol)を−78℃で無溶媒の形態で滴下して加える。任意選択で、このアルキル化剤(alkylating)は4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥してもよく、または使用前に、窒素雰囲気下、水素化カルシウム(CaH2)で蒸留してもよい。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜16時間、撹拌する。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。1.0M塩酸(HCl)を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
ニトロ−芳香族のアニリンへの還元の一般手順
文献で公知のプロトコール(Setamdidehら、Orient. J. Chem.、2011年、27巻(3号)、991〜996頁)を適応し、ニトロ−芳香族化合物(10mmol)および新しく粉末にした酢酸ニッケル(II)四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(2mmol)をアセトニトリル(MeCN)(50mL)と水(5mL)との混合物(MeCN/水=1:1 v/v)に溶解する。この溶媒系へのNi(OAc)2・4H2Oの溶解を補助するため、この反応混合物に音波照射してもよい。水素化ホウ素ナトリウム(N
aBH4)(40mmol)を少量ずつ加える(ガス発生および発熱!)。この反応混合物をほぼ室温で約1〜5時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチル(2〜3×)により抽出する。合わせた有機抽出物をブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。必要な場合、この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
クロロギ酸ベンジルによるアニリンのCbz保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(MaciejewskiおよびP. Wipf、ARKIVOC、2011年,(vi)、92〜119頁;およびYangら、Tetrahedron、2013年、69巻(15号)、
3331〜3337頁)を適応し、アニリン(10mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(20〜50mL)に溶解する。新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)または炭酸カリウム(K2CO3)(11〜12mmol)を加え、この反応混合物を約0℃(氷浴)に冷却する。無溶媒のクロロギ酸ベンジル(CbzCl、BnOCOCl)(11〜12mmol)を加える。この反応混合物を窒素雰囲気下、1〜12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水を添加することによりこの反応をクエンチする。大部分の揮発物(THF)を、減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲浴温度)で蒸発させる。この残留物を少量の1.0M塩酸により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(1×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
脂肪族ニトリルの還元およびインサイチュN−Boc保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Caddickら、Tetrahedron、2003年、59巻(29号)、5417〜5423頁)を適応し、脂肪族ニトリル(10mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O、Boc無水物)(20〜30mmol)および二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(5mmol)のメタノール(MeOH)溶液(100mL)に、0℃(氷浴)で水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(80〜100mmol)を少量ずつ加える。NaBH4を添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。この反応混合物を約12時間、室温まで温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。水および1.0塩酸を添加することによりこの反応をクエンチする。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。任意選択で、この粗製残留物をヘキサンにより約12時間、粉末化して、過剰のBoc2Oを除去してもよく、この固体をブフナー漏斗で採集し、この濾液を減圧下で蒸発乾固する。総収率を最大化するために、蒸発させた濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することができるか、または再結晶化することができる。
Boc2Oによる一級アミンの選択的N−Boc保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号)を適応し、約0℃(氷
浴)に冷却したアニリン(10mmol)の無水ジクロロメタン(DCM)溶液(20〜30mL)に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(12.0mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(10.5mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(約0.5mmol、約5mol%)を加える。この反応混合物を1〜12時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をDCMにより希釈し、この有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液(NH4Cl)(1×)およびブライン(1×)により洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
触媒水素化分解によるCbz保護基の除去の一般手順
典型的な文献で公知のプロトコールを適応し、Cbz保護アニリンまたはアミン誘導体(10mmol)をメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、酢酸エチル(EtOAc)または上記の任意の混合物(25〜50mL)に溶解する。不均一触媒(約50重量%の水を含有する5または10重量%パラジウム担持活性炭)(Cbz保護アニリンまたはアミン誘導体に関して約25〜50重量%)を加える。任意選択で、少量の酸性添加物、例えば、数滴のHOAcまたは1.0M塩酸(HCl)を加えて触媒を活性化する。この雰囲気を水素(3×の排気/再充填技法)に交換し、この反応混合物を約15psi(H2バルーン)下、1〜12時間、室温で撹拌する。任意選択で、この反応は、より高い圧力のH2を必要とする場合、ステンレス鋼反応器中またはParr水素化装置中で実施される。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。この反応混合物をCelite(登録商標)545の短いプラグ上で濾過し、この濾過助剤をMeOHにより洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させる。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
還元的N−アルキル化の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palaniら、J. Med. Chem., 2005年, 48巻(15号), 4746-4749頁;van Oeveren, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007年, 17巻(6号), 1527-1531頁;Delfourneら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(15号), 3987-3994頁;Delfourneら、J. Med. Chem., 2002年, 47巻(17号), 3765-3771頁;およびJordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8頁), 2625-2633頁)を適応し、アニリンのメタノール(MeOH)溶液(30mL)(またはアニリンの付加塩、例えば塩酸塩の懸濁液)(10mmol)に、約5〜15℃(いくらかの氷を有する水浴)で、トリフルオロ酢酸(TFA)(15mL)(変形A)、酢酸(15〜20mL)(HOAc)(変形B)または85重量%のリン酸(H3PO4)(変形C)を加える。この冷却溶液に、市販の2−クロロアセトアルデヒド(ClCH2CHO)(水中約50重量%、約7.87M)(約6.5mL、約50mmol)を加える。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(2.51g、40mmol)を少量ずつ加えて、この反応混合物をこの温度で約15〜30分間、撹拌する(発熱して水素を発生する!)。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、15〜120分間、撹拌する。一部の場合、多量の沈殿物が反応中に生成する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。大部分の揮発物(変形AおよびB)を減圧下(ロータリーエバポレーター、周囲温度から35℃の浴温度)で蒸発させる。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)に溶解し、この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)(2×)およびブライン(1×)により順次、洗浄する。有機溶液を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発乾固した。非揮発性の酸を使用する場合(If non non-volatile acids are used)(変形C)、この反応混合物を水により希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)により中和(pH5〜7)する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を変形AおよびBについて記載されている通り処理する。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するか、または再結晶する。
エチレンオキシドによるアニリンのN,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル化)の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1巻), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Abela Mediciら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20巻), 2258-2263頁; Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁; Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁; LardenおよびCheung, Tetrahedron Lett., 1996年, 37巻(42号), 7581-7582頁;SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁; Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Zhengら、 Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁; Matharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、酢酸水溶液(HOAc)(25〜75体積%)(25〜100mL)中の対応するアニリン(25.0mmol)の混合物を約−20℃(氷/塩化ナトリウム浴)〜約0℃(氷浴)に冷却する。任意選択で、この溶媒はまた、氷酢酸(HOAc)、水、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、1,4−ジオキサン(より高温反応の場合)、または上記の任意の混合物であってもよい。上記の反応混合物に、予め冷却した形態で無溶媒の、または上記の溶媒もしくはそれらの混合物の任意のものに溶解した、過剰のエチレンオキシド(オキシラン)(100〜400mmol)のどちらかを加える。この反応混合物をほぼ室温で約12〜48時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を、密封した反応容器中、80〜140℃で同様の時間、加熱してもよい。この反応過程をTLCおよび/またはLC/MSにより追跡し、この反応混合物に濁りがなくなると、通常、完結している。ロータリーエバポレーター(40〜60℃の水浴温度)を使用して、この溶媒を減圧下で除去する。この残留物を酢酸エチル(EtOAc)により希釈し、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。粗製物質は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタンおよびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基の塩素化の一般手順
変形A:塩化チオニル(SOCl2)による塩素化
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990巻, 33巻(1号), 112-121頁; Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁; Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3号), 216-226頁;Dheyongera, Bioorg. Med. Chem. 2005年, 13巻(3号), 689-698頁; Zheng, Bioorg. Med. Chem. 2010年, 18巻(2号), 880-886頁; Gourdi, J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにLinら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁)を適応し、塩化チオニル(SOCl2)(10〜75mmol)の無水有機溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)、クロロホルム(CHCl3)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ベンゼンまたは上記の任意の混合物の溶液(25〜100mL)に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応混合物をほぼ室温〜約40℃で撹拌するか、または約10分間〜約3時間、加熱して還流する。任意選択で、この反応は、溶媒として無溶媒のSOCl2を直接、使用して実施される。任意選択で、この反応は触媒量の塩化亜鉛(ZnCl2)(10mol%〜40mol%)またはN,N−ジメチルホルムアミド(約1〜3滴)の存在下で実施して、反応を促進する(Squiresら、J. Org. Chem.、1975年、40巻(1号)、134〜136頁;およびAbela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1997年、(20号)、2258〜2263頁)。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。揮発物(溶媒および過剰のSOCl2)は、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で除去する。任意選択で、共沸共蒸発、および残留する過剰の塩素化剤の除去を支援するため、少量の共溶媒、例えば少量のベンゼンを加える。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相は酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出し、合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液(2×)およびブライン(1×)により洗浄する。この有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用してこの溶媒を減圧下で除去する。残留物は、EtOAcおよびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Feauら、Org. Biomolecular Chem., 2009年, 7巻(24号), 5259-5270頁;Valuら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(11号), 3014-3019頁;Baraldiniら、J. Med., Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁; Gourdiら、J., Med., Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、ベンゼン、アセトニトリル、ピリジン、または上記のいずれかのものの混合物(25〜100mL)中のオキシ塩化リン(V)(塩化ホスホリル、POCl3)(10〜50mmol)の溶液に、約0℃(氷浴)からほぼ室温の温度で、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)を、無溶媒の形態(分割)または上記の溶媒のいずれか中の少量の溶液として加える。この反応の後、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Jordanら、Bioorg. Med. Chem.、2002年、10巻(8号)、2625〜2633頁;Abela Mediciら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1、1997年、(20号)、2258〜2263頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2号)、677〜681頁;ならびにLardenおよびCheung、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(42号)、7581〜7582頁)を適応し、対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の無水ピリジン溶液(約10mL)に、撹拌しながらおよび約0℃(氷浴)の温度で、塩化メタンスルホニル(MsCl)(20.0mmol)の無水ピリジン(約10mL)溶液を滴下して加える。約30分間後、この反応混合物を50〜100℃で約1〜3時間、加熱する。室温まで冷却した後、可能性のある沈殿物は、もしある場合、例えばメタンスルホン酸ピリジニウムを濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を減圧下で一部、除去する。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、実質的に、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
文献で公知のプロトコール(Bussら、J. Fluorine Chem.、1986年、34巻(1
号)、83〜114頁;およびKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting、1997年、4巻(6号)、359〜370頁)を適応し、四塩化炭素(CCl4)(15〜25mmol)を含有する無水ジクロロメタン(DCM)(約25mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5mmol)の溶液を約0℃(氷浴)に冷却する。あるいは、無溶媒の四塩化炭素(CCl4)(25mL)を反応溶媒として使用する。この反応混合物を撹拌し、トリフェニルホスフィン(Ph3P)(10〜15mmol)を小分けにして加える。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら、約8〜14時間、撹拌する。あるいは、この反応混合物を約2〜6時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により粉末化し、トリフェニルホスフィンオキシド(Ph3PO)の一部を除去する。ロータリーエバポレーターを使用して、この有機相を減圧下で蒸発させる。この反応のあと、後処理および生成物の単離は、変形Aにおいて記載されている通り実施する。
N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)基のメシル化の一般手順
変形A:文献のプロトコール(Daviesら、J. Med. Chem.2005年、48巻(16
号)、5321〜5328頁;Springerら、J. Med. Chem.、1990年、33巻(2
号)、677〜681頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem.、2004年、47巻
(10号)、2651〜2658頁;およびYangら、Tetrahedron、2007年、63巻
(25号)、5470〜5476頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)(25〜50mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)または無水ピリジン(1.94mL、1.98g、25.0mmol)および触媒量の4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)を加える。メタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)を分割して、またはDCM(5〜10mL)中の溶液として加える。この反応混合物を約8〜24時間、室温まで徐々に温めながら撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結晶によってさらに精製することができる。
, 112-121頁; Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37号, 2175-2184頁; Palmer
ら、J. Med. Chem, 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁; SpreitzerおよびPuschmann, Monatshefte fuer Chemie, 2007年, 138巻(5号), 517-522頁; Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁; Gourdiら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁; Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁; Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)またはこれらの混合物(20〜40mL)中の対応するN,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)誘導体(5.0mmol)の冷却溶液(約0℃(氷浴))に、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(2.1mL、1.52g、15.0mmol)または無水ピリジン(4.04mL、3.96g、25.0mmol)を加える。この反応混合物に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(0.96mL、1.44g、12.5mmol)を滴下して加える。この反応混合物をこの温度で約1〜2時間、撹拌する。この反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡することができる。水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、変形Aについて記載されている通り実施する。
N,N−ビス(2−ハロゲノエチル)基へのフィンケルシュタイン変換の一般手順
文献で公知のプロトコール(Palmerら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184号;Palmerら、J. Med.
Chem., 1996年, 39巻(13号), 2518-2528頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10
号), 2651-2658頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁; Thorn, J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;Gourdiら、J. Med. Chem. 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;Yangら、Tetrahedron, 2007年, 63巻(25号), 5470-5476頁;Ferlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁;およびCoggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005年, 15巻(15号), 3551-3554頁)を適応し、無水有機溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)、アセトン、2−ブタノン(メチルエチルケトン、MEK)、3−メチル−2−ブタノン(イソプロピルメチルケトン、MIPK)、アセトニトリル(MeCN)、メタノール(MeOH)、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル(EtOAc)または上記のいずれかのものの混合物(10〜30mL)中の対応するN,N−ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)誘導体(5.0mmol)およびハロゲン化アルカリ金属、例えば、塩化リチウム(LiCl)、臭化リチウム(LiBr)、塩化ナトリウム(NaCl)、臭化ナトリウム(NaBr)またはヨウ化ナトリウム(NaI)(20〜80mmol)からなるスラリーを、約1〜12時間、室温で撹拌するか、または50〜150℃で加熱する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を一部または完全に除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈し、この水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)または硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターを使用して除去すると、標的化合物が得られ、これは次のステップにおいて直接、使用することができる。あるいは、この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製された標的化合物を得ることができる。あるいは、上記の粗製標的化合物は、再結
晶によってさらに精製することができる。
強酸水溶液を用いる酸加水分解による脱保護の一般手順
文献で公知のプロトコール(Taylorら、Chem. Biol. Drug Des., 2007年, 70巻(3
号), 216-226頁;Bussら、J. Fluorine Chem., 1986年, 34巻(1号), 83-114頁;Abelaら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997年, (20号), 2258-2263頁;Weiszら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995年, 5巻(24号), 2985-2988頁;Zheng, Bioorg., Med., Chem., 2010年, 18巻(2号), 880-886;Hainesら、J. Med. Chem., 1987年, 30巻, 542-547頁;およびMatharuら、Bioorg., Med., Chem., Lett., 2010年, 20巻, 3688-3691頁)を適応し、保護基の加水分解による除去は、2〜12Mの水性ハロゲン化水素酸(5〜10mL/mmol)中または2〜12Mの水性ハロゲン化水素酸と1,4−ジオキサン(5〜10mL/mmol)との20〜80体積%の混合物中、約30℃から約150℃までの高温(封管)で、1〜24時間、対応する保護N−マスタード(1mmol)の懸濁液または溶液を加熱することにより行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。有機副生成物、例えばフタル酸または安息香酸は、有機溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)またはクロロホルム(CHCl3)により抽出することができる。ロータリーエバポレーター(40℃〜60℃の水浴温度)を使用して、この水溶液または有機揮発性溶媒を蒸発させると、粗製目的生成物が得られ、これを約50体積%の水性アセトニトリル(MeCN)に溶解し、次いで凍結乾燥し得る。適用可能な場合、この粗製標的化合物は、0.05〜0.1体積%のギ酸(FA)またはTFAを含有するアセトニトリル/水混合物を使用するRP−HPLC精製によりさらに精製し、次いで、任意選択で、薬学的に許容される塩付加生成物を形成することが可能な酸を1.0または過剰量の存在下で、一次凍結乾燥する。適用可能な場合、粗製物質は、再結晶、粉末化、または沈殿の繰り返しにより精製する。
強酸による無水条件下での全体の脱保護
変形A:文献で公知のプロトコール(Springerら、J. Med. Chem., 1990年, 33巻(2号), 677-681頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Niculesscu-Duvazら、J. Med. Chem., 2004年, 47巻(10号), 2651-2658頁;VernyおよびNicolas, J. Label. Cmpds, Radiopharm., 1988年, 25巻(9号), 949-955頁;Thornら、J. Org. Chem, 1975年, 40巻(11号), 1556-1558頁; Baraldiniら、J. Med. Chem., 2000年, 53巻(14号), 2675-2684頁;Gourdiら、 J. Med. Chem., 1990年, 33巻(4号), 1177-1186頁;ならびにKupczyk-Subotkowskaら、J. Drug Targeting, 1997年, 4巻(6号), 359-370頁)を適応し、無溶媒のトリフルオロ酢酸(TFA)、TFAとジクロロメタン(DCM)または1,2−ジクロロエタン(DCE)(90体積%のTFA〜90体積%の有機溶媒)との混合物、または98%ギ酸(HCO2H)(10〜25mL/mmol)中の対応する保護N,N−ビス(2−クロロエチル)アリール置換β置換γアミノ酸前駆体(1.0mmol)の溶液を、ほぼ室温で約1〜24時間、撹拌する。任意選択で、上記の反応混合物に、トリエチルシラン(Et3SiH)、トリイソプロピルシラン(iPr3SiH)、チオアニソール(PhSMe)または1,2−ジチオエタン(HSCH2CH2HS)等の捕捉剤(2〜5mmol)を加え、望ましくない副反応(Metha、Tetrahedron Lett.、1992年、33巻(37号)、5411〜5444頁)を抑制する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によって追跡する。ロータリーエバポレーター(約30℃の水浴温度)を使用して、溶媒を減圧下で除去する。任意選択で、微量の残留酸は、減圧下、適切な共溶媒、例えば酢酸エチル(EtOAc)、トルエンまたはDCMを使用して、共蒸発を繰り返すことにより、共沸除去すると、粗製標的化合物が得られ、これをin vitroまたはin vivo実験において直接、使用することができる。説明22に関して記載されている通り、さら
なる精製を行う。
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(15mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(7.5mL)との混合物中の市販の4−(3−アミノフェニル)ピロリジン−2−オン塩酸塩(1.07g、5.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.18mL、25.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.26g、20.0mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン(1b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.33g(88%収率)の表題化合物(1a)が、無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.32 (EtOAc). Rf: 約0.41 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.55-6.52 (br. m, 1H), 6.10-6.00 (br. m, 1H), 3.82-3.58 (m, 10H), 3.42 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 17.1, 9.0
Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+): m/z = 301.05 (M+H+)+
ステップB:4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)
約20時間、加水分解することにより、ラクタムである(1a)(4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]ピロリジン−2−オン)(878mg、2.92mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、1.05g(二塩酸塩について91%収率)の標的化合物(1)(4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸)が二塩酸塩として得られた。得られた物質310mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCによりさらに精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、224mg(72%回収)の表題化合物(1)が褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 0.84 min. 98.1% purity by AUC at λ = 254 nm. LC/UV: Rt = 9.43 min. 95.3% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.51-7.43 (br. m, 1H), 7.35-7.28 (br. m, 3H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.44-3.30 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz,1H), 3.14 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz,1H), 2.78 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.2, 9.6 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+): m/z = 319.10 (M+H+)+, (ESI−): m/z = 317.00 (M−H+)−, 635.20 (2M−H+)−.(1)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)、または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(1)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中の市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.30g、20.0mmol)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)、ホスホノ酢酸トリメチル(4.04mL、4.55g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(1:5 v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.59g(81%収率)の表題化合物(2a)がオフホワイトから淡黄色の固体として得られた。Rf: 約0.30 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm.
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.34g、153mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.29mL、2.33g、15.3mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(2a)(3.38g、15.3mmol)からメチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)およびヘキサン(1:4 v/v→1:3 v/v)の混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.90g(90%収率)の表題化合物(2b)が淡黄色油状物として得られた。Rf: 約0.55 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.83-2.81 (br. m, 1H), 2.79 (br. d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H) ppm.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(85mL)中、メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(2b)(2.85g、10.1mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)を調製した。一部がラクタム化した粗製物質(1H NMR分析(300MHz、CDCl3)は、非環化体とラクタムとの比が約5:3であることを示した)を、封管中、トルエン(約50mL)に溶解/懸濁し、約95℃(油浴温度)に一晩加熱し、非環化物のラクタム形成を完結させた。ジクロロメタン(DCM)およびメタノール(MeOH)の混合物(96:4
v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.12g(58%収率)の表題化合物(2c)がオフホワイトの固体として得られた。Rf: 約0.25 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). M.p. = 146.7 °C-168.7 °C (browning, decomposition). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.12-6.00 (br. m, 1H), 3.89-3.71 (superimposed, br. m, 2H), 3.60 (br. s, 2H), 3.35 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 17.8, 9.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z= 191.10 (M+H+)+, 381.20 (2M+H+)+.
ピロリジン−2−オン(2d)
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)との混合物中の4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(2c)(1.11g、5.84mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.71mL、29.2mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.47g、23.3mmol)から、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(2d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.72g(94%収率)の表題化合物(2d)が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf:約0.48 (EtOAc)。Rf: 約0.43 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.22-6.14 (br. m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 5H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.40 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 17.1, 9.0 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 315.10 (M+H+)+.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、ラクタム(2d)(4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン)(1.01g、3.20mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、1.36g(二塩酸塩についてほぼ定量的収率)の表題化合物(2)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質360mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、316mg(88%回収)の表題化合物(2)がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。LC/UV: Rt = 10.13 min.1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.37-7.31 (br. m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz,1H), 3.10 (dd, J = 12.9, 8.4 Hz,1H), 2.81 (dd, J = 16.5, 5.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 333.10 (M+H+)+, (ESI−): m/z = 331.00 (M−H+)−.(2)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(2)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(50mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(100mL)との混合物中の市販2,6−ジメチルベンズアルデヒド(11.5g、85.7mmol)を使用し、2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)を調製した。水による後処理によって、13.2g(86%収率)の標的化合物(3a)が淡黄色固体として得られた。得られた物質は、さらなる単離および精製をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.44 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (s, 3H) ppm.
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(17.7mL、12.9g、127.0mmol)とアセトニトリル(MeCN)(70mL)との混合物中の2,6−ジメチル−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(3a)(13.0g、72.6mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(17.6mL、19.8g、108.8mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(12.6g、145.1mmol)から、メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、約88.1重量%(1H NMRにより85mol%)の標的化合物(3b)と約11.9重量%(1.9g、1H NMRにより15mol%)の出発原料(3a)との混合物からなる、黄色の濁った油状物が14.0g(82%収率)得られた。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに使用した。Rf: 約0.52 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm.
説明3の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン(MeNO2)(100mL、113.7g、1.86mol)中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、10.2g、66.9mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(3b)(14.0g.g、59.5mmol)からメチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、14.98g(85%収率)の表題化合物(3c)が黄色油状物として得られた。この物質は、室温で長時間、静置すると、オレンジ色から黄色の結晶性物質に固化した。Rf: 約0.24 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H, major diastereomer), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H, minor diastereomer), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H, major diastereomer), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H, minor diastereomer), 4.95-4.69 (m, 3H, both diastereomers), 3.66 (s, 3H, both diastereomers), 2.98-2.78 (m, 2H, both diastereomers), 2.57 (s, 3H, major diastereomer), 2.53 (s, 3H, minor diastereomer), 2.48 (s, 3H, minor diastereomer), 2.45 (s, 3H, major diastereomer) ppm. D.r. (by1H NMR, 300 MHz, CDCl3): 約2.0.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、メチル3−(2,6−ジメチル−3−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(3c)(2.75g、9.28mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約9mLのスラリー)から4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、非環化体とラクタム(Rf(非環化体):約0.14(ジクロロメタン(DCM)/メタノール(MeOH)=9:1 v/v)の両方が存在することが示された。一部がラクタム化している粗製物質を封管中、トルエン(約100mL)に溶解/懸濁し、約3時間、約95℃(油浴温度)に加熱すると、非環化物のラクタム形成(TLCによる反応の管理)が完結した。熱濾過後、ロータリーエバポレーターを使用し、黄色有機溶液を減圧下で蒸発させると、ほとんど無色の固体物質が得られた。この残留物をDCMに溶解し、この溶媒を室温でゆっくり蒸発させると、1.55gの標的化合物(81%収率)(3d)が、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度の、黄色から褐色の結晶性物質として得られた。Rf: 約0.28 (ethyl acetate (EtOAc)). Rf: 約0.51 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20-6.08 (br. m, 1H), 4.25 (ddd, J = 17.7, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.58, 3.48 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 18.0,10.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 18.0, 9.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.15 (M+H+)+, 409.30 (2M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(25mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(12.5mL)との混合物中、4−(3−アミノ−2,6−ジメチル−フェニル)ピロリジン−2−オン(3d)(1.55g、7.57mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(4.81mL、37.9mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.97g、30.3mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.62g(65%収率)の表題化合物(3e)が、無色の粘性油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.27 (EtOAc). Rf: 約0.61 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 2H), 6.33-6.28 (br. m, 1H), 4.29 (ddd, J = 17.4, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.74 (br. t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.55 (br. dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H), 2.76-2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約10mL)中、還流温度で約32時間、加水分解することにより、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2,6−ジメチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(3e)(765mg、2.32mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、856mg(二塩酸塩について88%収率)の表題化合物(3)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質459mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、173mg(38%回収)の表題化合物(3)がオフホワイトの二塩酸塩として得られた。LC/UV: Rt = 8.00 min. 95.7% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.36 (br. m, 1H, both diastereomers), 7.33-7.20 (br. m, 1H, both diastereomers), 4.17-4.00 (br. m, 1H, both diastereomers), 3.90-3.75 (br. m, 4H, both diastereomers), 3.12-2.97 (br. m, 5H, both diastereomers), 2.90-2.75 (br. m, 1H, both diastereomers, superimposed with CD3OH-signal), 3.12-2.96 (br. m, 1H, both diastereomers), 2.90-2.75 (br. m, 1H, both diastereomers), 2.61, 2.55, 2.51, 2.47 (4s, 6H, both diastereomers) ppm. D.r. (by 1H NMR, 300 MHz, CD3OD): ~1.0. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+, 695.35 (2M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
(3)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(3)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)
説明2(変形B)の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中、市販の3’−ニトロアセトフェノン(m−ニトロアセトフェノン)(3.44g、20.44mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(3.71mL、4.17g、22.90mmol)および水素化ナトリウム(NaH)(550mg、22.91mmol、鉱物油中60重量%の懸濁物916mg)から、メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a)を調製した。水による後処理によって、5.23gの標的化合物(4a)が黄色針状物として得られた。得られたこの物質は、1H
NMR(300MHz、CDCl3)により約4:1の比のメチル(E)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(主要異性体)とメチル(Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(少量異性体)との幾何異性体((E)/(Z)異性体混合物)、ならびに少量の残留溶媒およびホスホノ酢酸トリメチル(HWE試薬)からなる混合物からなった。この混合物は、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf ((E)-Isomer): 約0.43 (EtOAc/hexane
= 1:4 v/v); Rf ((Z)-Isomer): 約0.32 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, both isomers): δ 8.32 (br. dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H, major isomer), 8.22 (ddd, J = 8.4, 2.1, 1.2 Hz, 1H, major isomer, partially superimposed with minor isomer), 8.08-7.99 (br. m, 1H, minor isomer), 7.79 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H, major isomer,
partially superimposed with minor isomer), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H,
major isomer partially superimposed with minor isomer), 6.20 (q, J =
1.2 Hz, 1H, major isomer), 6.01 (q, J = 1.2 Hz, 1H, minor isomer), 3.78 (s, 3H, major isomer), 3.57 (s, 3H, minor isomer), 2.61 (d, J = 1.2 Hz, 3H, major isomer), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H, minor isomer) ppm. D.r. (1H NMR, 300 MHz, CDCl3): 約4.
説明3の一般手順に従い、無溶媒のニトロメタン(MeNO2)(100mL、113.7g、1.86mol)中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(10.0mL、10.2g、66.9mmol)の存在下、メチル(E/Z)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート(4a)(約4.78g、約18.44mmol)からメチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、353mg(9%収率)の回収出発原料(4a)(純粋なメチル(E)−3−(3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート)および3.21g(回収出発原料に基づくと68%収率)の表題化合物(4b)であるオレンジ色の粘性油状物が得られた。Rf: 約0.43 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (br. t, J = 2.1 H, 1H), 8.17 (ddd, J = 8.1,2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.8,1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.00 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H) ppm.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(70mL)中、メチル3−メチル−4−ニトロ−3−(3−ニトロフェニル)ブタノエート(4b)(1.41g、5.00mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約5mLのスラリー)から4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)を調製すると、880mg(93%収率)の標的化合物(4c)がオフホワイトからベージュ色の粉末として得られた。1H NMR分析(300MHz、CD3OD)およびTLC分析により、こうして得られた物質は、もっぱらラクタム(環化体)からなることが示された。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。M.p.: Rf: 約0.51 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.06 (br. t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.54 (m, 3H), 3.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 191.10 (M+H+)+, 381.20 (2M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(5.0mL)との混合物中、4−(3−アミノフェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4c)(571mg、3.0mmol)、2−クロロア
セトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.91mL、15.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(754mg、12.0mmol)から、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、876mg(92%収率)の表題化合物(4d)が、無色油状物として得られ、これは固化して無色固体になった。Rf: 約0.38 (EtOAc). Rf: 約0.58 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 6.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28-621 (br. m, 1H), 3.77-3.59 (m, superimposed signals, 9H), 3.48 (dd, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約12mL)中、還流温度で約15時間、加水分解することにより、4−[3−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(4d)(671mg、2.13mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(4)が二塩酸塩として得られた。こうして得られた物質250mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、190mg(76%回収)の表題化合物(4)がほとんど無色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 0.98 min. 98.1% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.41 (br. m, 1H), 7.37-7.24 (br. M, 2H), 4.03 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.68 (br. t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 333.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 331.10 (M−H+)−, 665.35 (2M−H+)−.(4)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(4)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)
方法A
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(40mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(80mL)との混合物中、市販の1−(o−トリル)エタノン(2’−メチルアセトフェノン)(12.3g、91.9mmol)から、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)を調製した。水による後処理の後、粗製物質は、主として2つの位置異性体1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)と1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(5a’)との混合物からなり、これらは、溶離液として酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、5.30g(32%収率)の表題化合物(5a)および対応する位置異性体(5a’)(1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン)が黄色固体として得られた(実施例6も参照されたい)。Rf (5a): 約0.51 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (5a): 約0.25 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5a)): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm. Rf (5a'): 約0.34 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (5a'): 約0.16 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane =
1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5a')): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.2 H, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm.
説明5の一般手順に従い、エタノール(EtOH)(50mL)中、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(5a)(5.30g、29.6mmol)および水
素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)から1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)を調製した。水による後処理の後に、5.51g(ほぼ定量的収率)の表題化合物(5b)が、黄色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置すると固化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.22 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5b)(5.51g、29.6mmol)、および酢酸中の1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(5.70mL、32.6mmol)および氷酢酸(26.9mL)から調製した)から2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)を調製した。水による後処理の後に、6.95g(96%収率)の表題化合物(5c)が、褐色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとベージュ色の固体に結晶化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.71 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(90mL)中、2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5c)(6.95g、28.5mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(1.66g、33.7mmol)から2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=2:5→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.93g(74%収率)の表題化合物(5d)が赤色から褐色固体として得られた。Rf: 約0.38 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.58 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(17mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)溶液(2.06mL、3.71mmol)による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(746μL、1.13g、6.74mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)(641mg、3.37mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、735mgのオレンジ色油状物が得られた。精製した生成物の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、表題化合物(5e)と出発原料(5d)のモル比が約63/37の分離できない混合物であることが示され、約463mg(約50%収率)の表題化合物(5e)に相当した。Rf: 約0.54 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(60mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5e)と2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5d)(約463mg含有、約1.68mmolの(5e))との混合物、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約6mLのスラリー)から4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、一部還元された出発原料であるエチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5f”)、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(5f’)、および表題化合物である4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)から主としてなっていることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約10mL)を約60〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(5f’)の表題化合物(5f)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質を、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)の混合物(DCM/MeOH=96:4→95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、250mg(71%収率)の標的化合物(5f)が無色固体として得られた。Rf: 約0.60 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). Rf: 約0.38 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.10-6.00 (br. m, 1H), 3.75 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (br. dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H, superimposed), 3.59 (br. s, 2H, superimposed), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(3−アミノ−6−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5f)(250mg、1.22mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(777μL、6.11mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(307mg、4.89mmol)から、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、403mg(ほぼ定量的収率)の表題化合物(5g)が、無色油状物として得られ、これは固化
して無色固体になった。Rf: 約0.42 (EtOAc). Rf: 約 0.54 (dichloromethane (DCM)/methanol (MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.51 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.42-6.35 (br. m, 2H), 3.77 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.73-3.57 (br. m, 9H, superimposed), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(5g)(401mg、1.22mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、494mg(96%収率)の表題化合物(5)が二塩酸塩として、約50%の出発原料(5g)と一緒に得られた。こうして得られた物質250mgを、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、65mg(粗製反応生成物の純度を考慮すると52%回収)の表題化合物(5)がわずかに褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.20 min. 99.0 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.31 (br. m, 3H), 4.04 (br. t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.70-3.59 (br. m, 5H), 3.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.77 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.(5)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(5)の溶液の一次凍結乾燥によって調製した。
説明6の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(400mL)中、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、2.0M BH3・SMe2)(166mL、332mmol)を用い、市販の2−メチル−5−ニトロ安息香酸(50.0g、276mmol)から2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)を調製すると、44.0g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(5i)が淡黄色固体として得られ、これは、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87 (br. t, J = 5.1 Hz, 1H) ppm.
説明7(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(600mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(56.8mL、62.6g、0.80mol)、トリエチルアミ
ン(TEA、Et3N)(69.5mL、50.6g、0.50mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(47.8g、0.30mol)の存在下で、2−メチル−5−ニトロ−フェニル)メタノール(5i)(16.3g、97.3mmol)から2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(Beech、J. Chem. Soc.(C)、1967年、2374〜2375頁)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、12.6g(78%収率)の標的化合物(5j)が黄色からベージュ色の固体として得られた。
2374〜2375頁)を調製した。後処理により、3.56g(89%収率)の標的化合物(5j)が淡黄色からベージュ色の固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
説明8の一般手順に従い、MeTiCl3は、使用前に、無水ジエチルエーテル(Et2O)(400mL)中、市販の四塩化チタン(TiCl4)(10.0mL、17.3g、91.0mmol)およびメチルリチウム(MeLi)(Et2O中1.6M、57.0mL、91.0mmol)から新しく調製した。2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(12.4g、75.01mmol)の無水Et2O(200mL)溶液を加えた。水による後処理によって、13.7g(99%収率)の標的化合物(5k)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.47 (EtOAc/Hxn = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.96 (br. s, 1H), 1.50 (d, J =6.3 Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5b)のデータに相当する。
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノール(5k)(13.7g、75.5mmol)、および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(14.6mL、83.1mmol)および氷酢酸(68mL)から調製した)から2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)を調製した。水による後処理の後に、17.6g(95%収率)の表題化合物(5m)が、褐色粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとベー
ジュ色の固体に結晶化した。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.76 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5c)に相当する。
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(165mL)中、2−(1−ブロモエチル)−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(5l)(12.0g、49.3mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(2.91g、52.2mmol)から2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→3:7 v/v→1:1 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、11.3g(82%収率)の表題化合物(5m)が赤色から褐色固体として得られた。Rf: 約0.38 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.58 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.分析データは、方法Aの化合物(5d)のデータに相当する。
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(120mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(13.8mL、27.6mmol)溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒のtert−ブチル2−ブロモアセテート(BrCH2CO2tBu)(6.48mL、8.56g、43.9mmol)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(5m)(4.56g、24.0mmol)からtert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.43g(47%収率)の表題化合物(5n)が黄色油状物として得られた。Rf: 約0.49 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.75 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm.
説明12の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(55mL)と水(5.5mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(964mg、3.87mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.93g、77.5mmol)を用いる、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタノエート(5n)(5.89g、19.4mmol)の還元により、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、5.23g(98%収率)の標的化合物(5o)が黄色粘性油状物として得られた。Rf:約0.40(EtOAc/ヘキサン=1:2 v/v)。Rf: 約0.20 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 3.60 br. s, 2H), 2.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 275.25 (M+H+)+. (549.35 (2M+H+)+.
説明13の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(90mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5o)(5.23g、19.1mmol)およびCbzCl)(3.16mL、3.58g(95重量%純度の物質を3.77g)、21.0mmol)および新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.76g、21.0mmol)から、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6.86g(88%収率)の表題化合物(5p)が淡黄色から無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.43 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.75 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.30 (m, 6H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 431.15 (M+H+)+.
説明14の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(140mL)中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物、Boc2O)(7.27g、33.3mmol)の存在下、塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.93g、8.13mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(4.68g、123.6mmol)を用いる、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(5p)(6.64g、16.3mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)を調製した。水による後処理、次いでヘキサン(2×50mL(過剰のBoc2Oの除去))による粗製粉末物質の一晩かけた繰り返しの粉末化により、濾過、洗浄および減圧下での乾燥後に、6.66gの無色粉末が得られた。単離された物質の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、この物質は、表題化合物(5q)(82mol%、5.53g(66%収率))と副生成物tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(5q’)(18mol%、1.13g)との混合物からなることが示された。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v→1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、870mgの無色粘性油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製されたこの物質の1H NMR分析(300MHz、CDCl3)により、この物質は、表題化合物(5q)(44mol%、397mg(5%収率))と副生成物(5q’)(56mol%、641mg)(5.93g、71%の総収率)との混合物からなることが示された。Rf (5q) 約0.41 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5q)): δ 7.42-7.28 (m, 6H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60-4.50 (br. m, 1H), 3.63 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H, partially superimposed), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, partially superimposed), 1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) ppm. MS (ESI+, (5q)): m/z = 535.25 (M+Na+)+. Rf (5q') 約0.50 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf (5q'): 約0.75 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (5q')): δ 7.30 (br. d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.60-4.50 (br. m, 1H), 3.62 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H, partially superimposed), 2.50 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+, (5q')): m/z = 501.25 (M+Na+)+.
説明16の一般手順に従って、メタノール(MeOH)(50mL)と酢酸エチル(EtOAc)(20mL)との混合物中、および水素雰囲気(約15psiのH2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%のパラジウム担持活性炭(Pd/C)(2.20g)の存在下で、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5q)((5q)(5.53g、10.8mmol)と(5q’)(10.8mmol)との混合物を6.66g)の水素化分解により、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.92g(80%収率)の表題化合物(5r)が非常に粘性の高い無色油状物として、および1.03gの副生成物(5q’)が無色固体として得られた。Rf: 約0.42 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.14
(EtOAc/hexane = 1:4 v/v). NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 4.60-4.46 (br. m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H, partially superimposed), 3.51 (br. s, 2H, partially superimposed), 3.47 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H, partially superimposed), 2.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H) 1.22 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 379.25 (M+H+)+, 401.20 (M+Na+)+.
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(12mL)と85重量%のリン酸(H3PO4)(6mL)との混合物中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5r)(730mg、1.93mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、735mg(76%収率)の表題化合物(5s)がほとんど無色の粘性油状物として得られ、これは、室温で静置するとわずかにベージュ色の固体に固化した。Rf: 約0.56 (EtOAc/Hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.73 (EtOAc/Hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.64-4.50 (br. m, 1H),3.76-3.56 (m, 8H), 3.45 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 9H, 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 503.20 (M+H+)+, 525.20 (M+Na+)+.
説明23(変形A)の一般手順に従い、ジクロロメタン(DCM)(2.3mL)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(1.1mL)の混合物中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(5s)(105mg、0.22mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5)を調製した。溶液(1.2mL)の半分を分割して除去すると、90mgの標的化合物(5)が、溶媒の蒸発および水溶液からの最終的な凍結乾燥後に、赤色油状物から半固体の二トリフルオロ酢酸塩として得られた。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.07 min. 96.1 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.45 (3H), 1.68 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+.
m, 4H), 3.71-3.64 (br. m, 4H), 3.60 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.72 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)
説明1(変形A)の一般手順に従い、氷酢酸(HOAc)(10mL)と白色発煙硝酸(最低90重量%のHNO3)(20mL)との混合物中、市販の1−(o−トリル)エタノン(2’−メチルアセトフェノン)(2.02g、15.0mmol)から、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)を調製した。水による後処理の後、粗製物質は、主として2つの位置異性体1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)と1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン(6a’)との混合物からなり、これらは、溶離液として酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離すると、1.17g(44%収率)の表題化合物(6a)、および1.10g(41%収率)の対応する位置異性体(6a’)(1−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)エタノン)が黄色固体として得られた。Rf (6a): 約0.34 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (6a): 約0.16 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane =
1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (6a)): δ 7.84 (dd, J = 7.8, 1.2 H, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 2.61
(s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm. Rf (6a'): 約0.51 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf (6a'): 約0.25 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:9 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3, (6a')): δ 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) ppm.
説明5の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)中、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノン(6a)(1.47g、8.22mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(156mg、4.11mmol)から1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)を調製した。水による後処理の後に、1.52g(ほぼ定量的な%収率)の表題化合物(6b)が黄色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.47 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v); Rf: 約0.17 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (br. q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (br. s, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz) ppm.
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)エタノール(6b)(1.51g、8.35mmol)、および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(1.60mL、9.14mmol)および氷酢酸(7.5mL)から調製した)から1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)を調製した。水による後処理の後に、1.88g(92%収率)の表題化合物(6c)が褐色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.64 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明10のニトリル調製の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中、1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(6c)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(451mg、9.18mmol)から2−(2−エチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.04g(72%収率)の表題化合物(6d)が黄色液体として得られた。Rf: 約0.36 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.61 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(20mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(2.56mL、4.60mmol)溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(885μL、1.34g、8.00mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−エチル−3−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(6d)(761mg、4.00mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v→1:3 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、562mg(回収出発原料に基づくと75%収率)の表題化合物(6e)が黄色油状物として得られた。Rf: 約0.43 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.18 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.65 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, superimposed), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, superimposed), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−3−ニトロ−フェニル)ブタノエート(6e)(562mg、2.03mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(6f’)および表題化合物である4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)の混合物からなっていることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約20mL)を約60℃〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(6f’)の表題化合物(6f)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質は、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物(DCM/MeOH=96:4 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、221mg(53%収率)の標的化合物(6f)が無色固体として得られた。Rf: 約0.68 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). Rf: 約0.23 (DCM/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.01 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 0.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 6.30-6.20 (br. m, 1H), 3.77 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.64 (br. s, 2H, superimposed), 3.61 (br. dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, superimposed), 2.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.53 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(3−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6f)(221mg、1.08mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(695μL、5.48mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(275mg、4.38mmol)から、4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)を調製した。水による処理(aqueous work)により、約455mg(ほぼ定量的収率)の粗製物質(6g)が無
色の粘性油状物として得られ、これは、さらなる精製および単離手順をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度(残留酢酸エチル(EtOAc)およびジクロロメタン(DCM)のみ)であった。Rf: 約0.31 (EtOAc). Rf: 約0.33 (DCM)/MeOH = 95:5 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz,1H, superimposed), 7.09 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.46-6.38 (br. m, 1H), 3.78 (br. d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.68 (br. dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.50-3.34, m, 8H), 2.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(6g)(約355mg、約1.08mmol)から4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(6)(少量)を二塩酸塩として、および出発原料(6g)(主要物)を塩酸塩として含有する混合物が得られた。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、25mgの表題化合物(6)がわずかに褐色の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (from LC/MS): Rt = 1.28 min. Purity 98.4 % by AUC at λ = 254 nm. MS (ESI+): m/z = 347.15 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)
方法A
説明6の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(100mL)中、ボランジメチルスルフィド錯体(THF中、2.0M BH3・SMe2)(27.6mL、55.2mmol)を用い、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸(5.0g、27.6mmol)から2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)を調製すると、4.62g(定量的収率)の標的化合物(7a)が淡黄色固体として得られ、これは、さらなる単離および精製なしに次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.50 (EtOAc/Hxn = 1:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.87 (br. s, 1H) ppm.
説明7(変形A)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(60mL)中、ジメチルスルホキシド(DMSO)(5.68mL、6.25g、80.0mmol)、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(6.95mL、5.05g、50.0mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(SO3・ピリジン)(4.78g、30.0mmol)の存在下で、2−メチル−4−ニトロ−フェニル)メタノール(7a)(1.63g、9.72mmol)から2−メチル−4−ニトロ−ベンズアルデヒド(7b)を調製した。水による後処理によって、1.51g(94%収率)の標的化合物(7b)が黄色固体として得られた。この物質は、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度であった。
ステップC:1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)エタノール(7c)
説明9の一般手順に従い、1−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)エタノール(7c)(7.05g、38.9mmol)および酢酸中の約1.0M臭化水素(HBr/HOAc)(HOAc中33重量%のHBr(7.5mL、42.8mmol)および氷酢酸(35.0mL)から調製した)から1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)を調製した。水による後処理の後に、9.0g(95%収率)の表題化合物(7d)が褐色粘性油状物として得られた。この物質は、さらなる単離および精製なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.67 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.09 (d, J = 6.9 Hz) ppm.
説明10の一般手順に従い、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中、1−(1−ブロモエチル)−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(7d)(9.0g、36.9mmol)およびシアン化ナトリウム(NaCN)(2.2g、44.3mmol)から2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、5.0g(71%収率)の表題化合物(7e)が褐色油状物として得られた。Rf: 約0.45 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.29 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz) ppm.
説明11(変形A)の一般手順に従い、無水テトラヒドロフラン(THF)(ナトリウムベンゾフェノンケチルラジカルで新しく蒸留)(18mL)中、市販のリチウムジイソプロピルアミド(LDA)(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中、1.8M)(2.50mL、4.50mmol)の溶液による脱プロトン化、およびその後の市販の無溶媒の2−ブロモ酢酸エチル(BrCH2CO2Et)(885μL、1.34g、8.00mmol;使用前に4Åモレキュラーシーブ(4ÅMS)で乾燥)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)(718mg、3.78mmol)からエチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(7f)と出発原料(7e)との混合物が798mg得られ、486mg(回収した出発原料に基づくと47%収率)の表題化合物(7f)(黄色粘性油状物)に相当した。Rf: 約0.50 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.21 (ethyl acetate (EtOAc)/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.08 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約60psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(80mL)中、エチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7f)(486mg、2.02mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約8.0mLのスラリー)から4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)を調製した。1H NMR分析(300MHz、CDCl3)およびTLC分析により、この反応混合物は、完全に還元された非環化出発原料であるエチル4−アミノ−3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタノエート(7g’)および表題化合物である4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)の混合物からなることが示された。この粗製反応混合物の濃縮した濾過アルコール溶液(約20mL)を約60〜80℃で約2時間、撹拌し、残留溶媒をゆっくりと蒸発させながら、非環化還元生成物(7g’)(4−アミノ−3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−メチル−ブタン酸)の表題化合物(7g)へのラクタム化を促進させた。こうして得られたこの物質は、溶離液としてジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物(DCM/MeOH=95:5 v/v)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、224mg(54%収率)の標的化合物(7g)が無色固体として得られた。Rf: 約0.59 (DCM/MeOH = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87-6.81 (m, 1H), 6.57-6.48 (m, superimposed signals, 2H), 6.11-6.05 (br. m, 1H), 3.72 (br. d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (br. s, 2H, superimposed), 3.57 (br. dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H, superimposed), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 205.20 (M+H+)+, 409.3 (2M+H+)+.
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(4.0mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(2.0mL)との混合物中、4−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7g)(224mg、1.10mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(695μL、5.48mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(275mg、4.38mmol)から、4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)を調製した。水による処理により、約393mg(ほぼ定量的収率)の粗製物質(7h)が無色の粘性油状物として得られ、これは、さらなる精製および単離手順をすることなく、次のステップに直接、使用されるほど十分な純度(残留酢酸エチル(EtOAc)およびジクロロメタン(DCM)のみ)であった。Rf: 約0.22 (EtOAc). Rf: 約0.63 (DCM)/MeOH) = 9:1 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.17 (br. m, 1H), 3.76-3.56 (br. m, 10H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 329.15 (M+H+)+.
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約15mL)中、還流温度で約24時間、加水分解することにより、4−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−メチル−ピロリジン−2−オン(7h)(約361mg、1.10mmol)から4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、標的化合物(7)が二塩酸塩として、および出発原料(7h)(主要物)が塩酸塩として得られた。こうして得られた物質の一部を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、98mgの表題化合物(7)が無色の泡状物の二塩酸塩として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV (of LC/MS): Rt = 0.89 min. >99% purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 3.84-3.74 (br. m, 4H), 3.70-3.62 (br. m, 4H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
説明11(変形B)の一般手順に従い、ジメチルスルホキシド(DMSO)(28mL)とジエチルエーテル(Et2O)(41mL)との混合物中、水素化ナトリウム(鉱物油中60重量%の懸濁物504mg、302mg、12.6mmol)による脱プロトン化、続く市販の無溶媒のtert−ブチル2−ブロモアセテート(BrCH2CO2tBu)(3.38mL、4.46g、22.89mmol)によるアルキル化によって、2−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)プロパンニトリル(7e)(方法Aに関して、ステップa)〜e)において記載されている通り、市販の2−メチル−4−ニトロ安息香酸から調製した)(2.18g、11.44mmol)から、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.48g(99%収率)の表題化合物(7j)が黄色粘性油状物として得られた。Rf: 約0.42 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) ppm.
説明12の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(30mL)と水(3mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(574mg、2.31mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(1.75g、46.1mmol)を用いる、tert−ブチル3−シアノ−3−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)ブタノエート(7j)(3.51g、11.54mmol)の還元により、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)を調製した。水による後処理によって、3.23g(ほぼ定量的収率)の標的化合物(7k)が淡黄色油状物として得られた。残留有機溶媒をいくらか含有しているこの物質は、さらなる単離または精製手順なしに、次のステップにおいて直接、使用されるほど十分な純度であった。Rf: 約0.40 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). Rf: 約0.14 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 2.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 275.25 (M+H+)+. (549.35 (2M+H+)+.
説明13の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(75mL)中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7k)(3.32g、12.1mmol)、およびCbzCl)(2.0mL、2.27g(95重量%純度の物質を2.34g)、13.31mmol)、および新しく粉末にした炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)(1.12g、13.31mmol)から、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:4 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3.86g(78%収率)の表題化合物(7l)が黄色粘性油状物として得られた。Rf: 約0.41 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.66 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.69 (br. s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 431.15 (M+H+)+, 549.35 (2M+H+)+.
説明14の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(80mL)中、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート(Boc無水物、Boc2O)(3.88g、17.76mmol)の存在下、塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.04g、4.39mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.50g、66.0mmol)を用いる、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−3−シアノ−ブタノエート(7l)(3.59g、8.88mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)を調製した。水による後処理、それに続く酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:5 v/v→1:1 v/v→3:1 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、1.82g(40%収率)の表題化合物(7m)が無色固体として得られた。Rf: 約0.36 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.30 (m, 5H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.60 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.56-4.42 (br. m, 1H), 3.60 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 535.25 (M+Na+)+.
説明16の一般手順に従って、メタノール(MeOH)(30mL)と酢酸エチル(EtOAc)(30mL)との混合物中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水(0.75g)を含有する10重量%のパラジウム担持活性炭(Pd/C)(0.75g)の存在下で、tert−ブチル3−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7m)(1.83g、3.56mmol)の水素化分解により、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)/ヘキサンの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:3 v/v→1:2 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、980mg(73%)収率)の表題化合物(7n)が非常に粘性の高い無色油状物として得られた。Rf: 約0.14 (EtOAc/hexane = 1:4 v/v). Rf: 約0.35 (EtOAc/hexane = 1:2 v/v). NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50-6.42 (m, 2H), 4.56-4.44 (br. m, 1H), 3.58 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H, partially superimposed), 3.54 (br. s, 2H, partially superimposed), 3.42 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H, partially superimposed), 2.47 (s, 3H, partially superimposed), 1.51 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 1.21 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 379 .25 (M+H+)+, 401.20 (M+Na+)+.
説明17(変形B)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(15mL)と酢酸(HOAc)(7.7mL)との混合物中、tert−ブチル3−(4−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7n)(962mg、2.54mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.6mL、12.7mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(638mg、10.2mmol)から、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、941mg(74%収率)の表題化合物(7o)がほとんど無色の粘性油状物として得られた。
ヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.0mL、23.6mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.14g、18.2mmol)から、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物(EtOAc/ヘキサン=1:6 v/v)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、706mg(74%収率)の表題化合物(7o)がほとんど無色の粘性油状物として得られた。Rf: 約0.47 (EtOAc/Hexane = 1:4 v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 4.60-4.5 (br. m, 1H), 3.76-3.66 (m, 4H), 3.66-3.54 (m, 5H), 3.44 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 9H) ppm. MS (ESI+): m/z = 503.20 (M+H+)+, 525.20 (M+Na+)+.
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(6mL、12mmol)中、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(161mg、0.32mmol)から、4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、114mg(83%回収)の標的化合物(7)がオフホワイトの粉末状の二塩酸塩固体として得られた。この物質は、in vitroおよび/またはin vivo評価において、直接、ならびにさらなる単離および精製手順なしに使用されるほど十分な純度であった。LC/UV: Rt = 7.57 min. 98.2 % purity by AUC at λ = 254 nm. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 3.85-3.77 (br. m, 4H), 3.70-3.63 (br. m, 4H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.66 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 347.10 (M+H+)+. (ESI−): m/z = 345.05 (M−H+)−, 693.30 (2M−H+)−.
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、公知のメチル3−ホルミル−4−メチル−ベンゾエート(3.56g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8a)が得られる。
説明3の一般手順に従い、アセトニトリル(MeCN)(40mL)とニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.3g、151mmol)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.27mL、2.31g、15.2mmol)の存在下で、メチル3−[(E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロパ−1−エニル]−4−メチル−ベンゾエート(8a)(4.14g、15.0mmol)からメチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8b)が得られる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−(ニトロメチル)−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8b)(3.37g、10.0mmol)をすべて還元することにより、メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(8c)を得てもよい。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、メチル3−[1−(アミノメチル)−3−tert−ブトキシ−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8c)(3.07g、10.0mmol)からメチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(8d)が得られる。
文献で公知のプロトコール(Dayalら、Steroids、1990年、55巻(5号)、23
3〜237頁)を適応して、水(20mL)とメタノール(MeOH)(5mL)との混合物中の、メチル3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−ベンゾエート(8d)(4.08g、10.0mmol)と市販の水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O)との反応混合物を室温で撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を一部、減圧下で除去する。残留物のpHは、1.0M塩酸(HCl)によって約1〜2に調節する。水相を酢酸エチル(4×)により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物である3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)が得られ、これは、次のステップに直接、使用することができる。
8f)
文献で公知のプロトコール(米国特許第3,235,594号)を適応し、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中の3−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−3−オキソ−プロピル]−4−メチル−安息香酸(8e)(787mg、2.0mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、HOSu)(235mg、2.2mmol)の反応混合物に、ほぼ室温で、固体のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(433mg、2.1mmol)を少量ずつ加える。この反応混合物を約12時間、撹拌し、ブフナー漏斗を使用し、副生成物である沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾別する。この濾液を、市販のジ−(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン塩酸塩;HN(CH2−CH2−Cl)2・HCl)(393mg、2.2mmol)、次いで無溶媒のトリエチルアミン(Et3N、TEA)(321μL、233mg、2.3mmol)により処理する。この反応混合物を室温で約12時間、撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して揮発性溶媒を減圧下で除去する。この残留物を1.0M塩酸(HCl)により希釈する。この水相を酢酸エチル(EtOAc)により抽出し、合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、蒸発乾固する。EtOAcとヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(8f)が得られる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2.0N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(8f)(518mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(8)が塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)(3.30g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9a)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(9a)(3.95g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(9b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9b)が得られる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(9b)(3.24g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(9c)を得てもよい。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)で、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用いて、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(9c)(2.64g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(9d)が得られる。
変形A:説明18の一般手順に従い、50体積%の酢酸水溶液(HOAc)(15mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)(3.65g、10.0mmol)から、エチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との室温で24時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(9e)が得られる。
1号)、112〜121頁;Coggiolaら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2005年、
15巻(15号)、3551〜3554頁;Vernyら、Cmpds Radiopharm.、1988年
、25巻(9号)、949〜955頁;およびLin、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2011年、21巻(3号)、940〜943頁)を適応し、水(約35mL)中のtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9d)(3.65g、10.0mmol)、および市販の2−クロロエタノール(2.68mL、3.22g、40.0mmol)または市販の2−ブロモエタノール(2.84mL、5.0g、40.0mmol)、炭酸カルシウム(CaCO3)(2.0g、20.0mmol、2.0当量)、および触媒量のヨウ化カリウム(KI)(166mg、1.0mmol、10mol%)からなる反応混合物を約12〜24時間、加熱して還流する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。追加量の2−ハロゲノエタノールおよびCaCO3を加えてもよく、完結させるために、反応時間をさらに8〜24時間、延長してもよい。この反応混合物のpHを、2.5M(10重量%)水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液により約7に調節する。水相を酢酸エチル(4×)により抽出し、合わせた有機抽出物を1.0M塩酸、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)の飽和水溶液およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥して濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を減圧下で除去すると、標的化合物であるtert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)が得られる。この粗製残留物は、EtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサン、または上記のいずれかのものの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、精製された標的化合物を得ることができる。
説明20(変形A)の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(TEA、Et3N)(3.48mL、2.54g、25.0mmol)および4−N,N−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(122mg、1.0mmol、20mol%)の存在下、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9e)(2.26g、5.0mmol)およびメタンスルホニル無水物(Ms2O)(3.48g、20.0mmol)からtert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、標的化合物(9f)が得られる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノエート(9f)(453mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(9)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)
説明21の一般手順に従い、テトラヒドロフラン(THF)(10mL)中、(tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)から臭化リチウム(LiBr)(1.74g、20.0mmol)との還流温度で約6時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(10a)が得られる。
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(578mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(10)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)
説明21の一般手順に従い、アセトン(10mL)中、(tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)からヨウ化ナトリウム(NaI)(3.00g、20.0mmol)との還流温度で約6時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−ヨードエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)を調製すると、後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(11a)が得られる。
説明22の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA:DCM=1:1、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(11a)(672mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(11)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く、1.0当量または過剰の1.0Mヨウ化水素酸(HI)の存在下、光の遮断下で凍結乾燥することによりさらに精製することができる。
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
説明21の一般手順に従い、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.22g、2.0mmol)から塩化リチウム(LiCl)(93mg、2.2mmol)との還流温度で1.5時間の反応により、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(12a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(12a)が得られる。
ステップB:4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12)
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル
−フェニル]ブタン酸(13)
説明21の一般手順に従い、無水アセトニトリル(MeCN)(10mL)中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(9f)(1.10g、2.0mmol)から塩化リチウム(lithium chloride)(LiBr)(191mg、2.2mmol)との還流温度で約1.5時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(13a)が得られる。
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(13a)(534mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(13)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く凍結乾燥によりさらに精製することができる。
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)
文献で公知のプロトコール(EmmonsおよびFerris、J. Am Chem. Soc.1953年、
75巻(9号)、2257〜2257頁)を適応し、無水アセトニトリル(MeCN)(8mL)中、メタンスルホン酸銀(メシル酸銀、AgOMs)(365mg、1.8mmol)を用いて、光の遮断下、還流温度で約1時間、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(10a)(1.16g、2.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(14a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(14a)が得られる。
説明23(変形A)の一般手順に従い、トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン(DCM)の混合物(TFA/DCM=1:1 v/v、10mL)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタノエート(14a)(544mg、1.0mmol)から室温で約6時間の脱保護により、4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14)を調製すると、蒸発およびアセトニトリル水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(14)が二トリフルオロ酢酸塩として得られる。この物質は、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLC、それに続く凍結乾燥によりさらに精製することができる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15)
メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)は、実施例2において記載されている通り、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)および市販のホスホノ酢酸トリメチルから調製される。
説明3の一般手順に従い、ニトロエタン(EtNO2)(10.7mL、11.3g、150mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.0mmol)の存在下、メチル(E)−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(15a)(3.38g、15.3mmol)からメチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15b)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明4の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(約85mL)中、メチル3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ペンタノエート(15b)(2.96g、10.0mmol)、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過およびトルエン中、約95℃(油浴温度)での加熱によるラクタム化の完結後に、ジクロロメタン(DCM)とメタノール(MeOH)との混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15c)が分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(8mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)との混合物中、4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15c)(408mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(15d)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−5−メチル−ピロリジン−2−オン(15d)(329mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ペンタン酸(15)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(15)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(15)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)(3.30g、20.0mmol)、市販のtert−ブチル2−ジエトキシホスホリル−2−フルオロ−アセテート(3.71g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16a)が得られる。(E)/(Z)−異性体の混合物を分離することができる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.0mmol)の存在下、tert−ブチル−2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(16a)(4.22g、15.0mmol)からtert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16b)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル2−フルオロ−3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(16b)(3.42g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(16c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(16c)を得てもよい。ジアステレオマーの混合物を分離することができる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)でtert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−2−フルオロ−ブタノエート(2.82g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16d)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(8mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(4mL)との混合物中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16d)(765mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(16e)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フルオロ−ブタノエート(16e)(508mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(16)が二塩酸塩として得られる。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(16)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)
文献で公知のプロトコール(国際出願公開第WO2002/066410号;およびEffenbergerら、Chem. Ber.、1991年、124巻(7号)、1651〜1659頁)を適応し、i)シアノヒドリン反応、ii)加水分解、iii)エステル化、iv)O−シリルエーテル保護およびv)エステル還元の順序に従い、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)から2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)を調製する。
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、2−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)アセトアルデヒド(17a)(6.19g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17b)が、分離することができる幾何(E)/(Z)異性体混合物として得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)ブタ−2−エノエート(17b)(6.11g、15.0mmol)からtert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロメチル)ブタノエート(17c)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17c)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解させる。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、tert−ブチル4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−4−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−(ニトロメチル)ブタノエート(17c)(4.69g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を室温で行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固する。粗製tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17d)を、さらなる単離および精製手順なしに、次のステップに直接、使用する。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mm
ol)の存在下、約0℃(氷浴)でジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用いて、tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17d)(4.09g、10.0mmol)からtert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17e)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明17(変形B)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(6mL)と酢酸(HOAc)(6mL)との混合物中、tert−ブチル4−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17e)(1.02g、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.27mL、10.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(503mg、8.0mmol)から、tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(17f)が、分離することができるジアステレオマー混合物として得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約6mL)と1.4−ジオキサン(約6mL)との混合物中、約60℃(油浴温度)で約8時間、加水分解することにより、tert−ブチル4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−4−(tert−ブチル(ジメチル)シリル)オキシ−ブタノエート(17f)(634mg、1.0mmol)から3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(17)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(17)が二塩酸塩として得られる。これらのジアステレオマーは、精製ステップ中に同時に分離することができる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(6.71mL、4.87g、48.1mmol)とアセトニトリル(MeCN)(35mL)との混合物中、市販の5−クロロ−2−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.50g、35.0mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(7.08mL、7.97g、43.75mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(4.56g、52.5mmol)から、メチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18a)が得られる。
ステップi:2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)
文献で公知のプロトコール(Liuら、Tetrahedron: Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁およびStoweら、Org. Lett.、2010年、12巻(4号)、756〜759頁)を適応し、窒素雰囲気下、約0℃(氷浴)でナトリウム金属(Na)(300mg、13.0mol)を無水メタノール(MeOH)(10mL)に溶解することによ
り、ナトリウムメトキシド(MeONa)溶液を調製する。マロン酸ジメチル(1.49mL、1.72g、13.0mol)の溶液、続いて、約30分間後にメチル(E)−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(18a)(2.42g、10.0mol)のMeOH(10mL)溶液を加える。この反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて加熱して還流(75℃の油浴温度)する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。ロータリーエバポレーターを使用して、この反応物を減圧下で蒸発乾固する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、2−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)が得られる。
変形A:文献で公知のプロトコール(Liuら、Tetrahedron: Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁)を適応し、1.0M水性水酸化ナトリウム(NaOH)(10mL)中の2−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)プロパン−1,1,3−三カルボン酸トリメチル(18b’)(3.74g、10.0mol)の懸濁液を約12時間、加熱して穏やかに還流(105℃の油浴温度)し、次いで濃塩酸(HCl)を用いてほぼ室温でpH0〜1へと酸性にすることにより、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)が得られる。次に、この溶液を約12時間、加熱して還流(105℃の油浴温度)し、脱カルボキシル化を完結させる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水溶液を蒸留して大部分の水を除去し、酢酸エチルにより抽出する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物からの結晶化による精製によって、表題化合物(18b)が得られる。
文献で公知のプロトコール(Sulyok、J. Med. Chem.、2001年、44巻(12号
)、1938〜1950頁;Jiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁;およびLiuら、Tetrahedron:Asymmetry、2001年、12巻、419〜426頁)を適応し、無水酢酸(Ac2O)(2.83mL、3.06g、30mmol)中、3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ペンタン二酸(18b)(2.88g、10.0mmol)を加熱して還流(約130℃の油浴温度)することにより、4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18c)を調製する。室温まで冷却した後、表題化合物(18c)はジエチルエーテル(Et2O)により沈殿し、濾過により固体を採集して冷Et2Oにより洗浄し、減圧下で乾燥して残留溶媒を除去する。
文献で公知のプロトコール(Jiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁;およびHoekstraら、Org. Proc. Dev. Dev.、1997年、1巻(1号)、26〜38頁)を適応し、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中、メタノール(MeOH)中の濃アンモニア(NH3)溶液(約7.0M;約100mL)を用いて4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)テトラヒドロピラン−2,6−ジオン(18a)(2.70g、10.0mmol)から室温、約14時間で5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)を調製する。完結するまでこの反応過程をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。ロータリーエバポレーターを使用して、この反応混合物を減圧下で濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル(EtOAc)(2×)により粉末化する。粉末化後の残留固体を、約0℃(氷浴)の温度で1.0M塩酸により酸性にする。水による後処理によって、表題化合物(18d)が得られる。この粗製物質は、次のステップに直接、使用してもよく、またはメタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製してもよいかのどちらかである。
文献で公知のプロトコールを適応し、無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(約30mL)中、室温で、炭酸カリウム(K2CO3)(5.53g、40.0mmol)の存在下、5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタン酸(18d)(2.87g、10.0mmol)およびヨードメタン(MeI)(1.87mL、4.26g、30.0mmol)からメチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングする。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18e)が得られる。
文献で公知のプロトコール(Loudonら、J. Org. Chem.、1984年、49巻(22
号)、4272〜4276頁;LoudonおよびBoutin、J. Org. Chem.、1984年、4
9巻(22号)、4277〜4286頁;Nicolaouら、Bioorg. Med. Chem.1998年、6巻(8号)、1185〜1208頁;およびJiら、Tetrahedron Lett.、2009年、50巻(45号)、6166〜6168頁)を適応し、アセトニトリル(MeCN)(15mL)と水(15mL)との混合物中、[I,I−ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(フェニルヨードシルビス(トリフルオロアセテート、PIFA)(4.25g、10.0mmol)を用いる酸によるHoffmann転位と、それに続く室温での中間アミンの部分同時分子内ラクタム化により、メチル5−アミノ−3−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−5−オキソ−ペンタノエート(18e)(2.87g、10.0mmol)から4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オン(18f)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングすることができる。この反応混合物を2.0M塩酸(HCl)により希釈する。水相をジエチルエーテル(Et2O)(3×)により抽出し、エーテルに可溶な二塩化ヨードベンゼンを除去し、これを廃棄する。水相を凍結させ、溶媒を凍結乾燥して除去すると、塩酸塩中間体が得られる。この塩酸塩を水により希釈し、水相を2.0M水性水酸化ナトリウム(NaOH)によりpH8〜9に調節する。水相を酢酸エチル(EtOAc)(3×)により抽出する。合わせた有機抽出物を、減圧下で一部蒸発させ、次いで約6時間、加熱して直接、還流すると、粗製表題化合物(18f)が得られる。あるいは、溶媒はロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で蒸発させ、この残留物をトルエンまたはベンゼンにより希釈して、この溶液を約6時間、加熱して還流する。この粗製物質(18f)は、次のステップに直接、使用してもよく、またはEtOAc、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)および/またはヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー、または再結晶によりさらに精製してもよいかのどちらかである。
文献で公知のプロトコール(Atwellら、J. Med. Chem., 2007年, 50巻(6号), 1197-1212頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1994年, 37巻, 2175-2184頁;Palmerら、J. Med. Chem., 1992年, 35巻(17号), 3214-3222頁;Palmerら、J. Med. Chem, 1990年, 33巻(1号), 112-121頁;Daviesら、J. Med. Chem. 2005年, 48巻(16号), 5321-5328頁;Jordanら、Bioorg. Med. Chem., 2002年, 10巻(8号), 2625-2633頁; Dheyongeraら、Bioorg. Med. Chem., 2005年, 13巻(3号), 689-698頁;Linら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011年, 21巻(3号), 940-943頁;およびFerlinら、Bioorg. Med. Chem., 2004年, 12巻(4号), 771-777頁)を適応し、約80〜140℃の温度で、約4〜12時間の、2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エタノール(ジエタノールアミン)(1.92mL、2.10g、20.0mmol)を用いる芳香族求核置換(SNAr)により、4−(5−クロロ−2−ニトロ−フェニル)ピロリジン−2−オン(18f)(2.41g、10.0mmol)から4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)を調製する。任意選択で、この反応は、有機溶媒、例えば、無水ジメチルスルホキシド(DMSO)もしくは1,4−ジオキサン(約20mL)中、または触媒、例えば銅粉(64mg、1.0mmol、10mol%)の存在下で行われる。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MS分析によってモニタリングすることができる。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(18g)が得られる。
説明19(変形B)の一般手順に従い、無水ベンゼン(10mL)中、塩化ホスホリル(POCl3)(0.93mL、1.53g、10.0mmol)を用いる約80℃の温度で約5時間の反応により、4−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18g)(618mg、2.0mmol)から4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)を調製すると、後処理、ならびに酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)、ジクロロメタン(DCM)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(18h)が得られる。
−フェニル]ブタン酸(18)
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約90℃で約15時間、加水分解することにより、4−[5−(ビス(2−クロロエチル)アミノ)−2−ニトロ−フェニル]ピロリジン−2−オン(18h)(346mg、1.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(18)が二塩酸塩として得られる。得られた物質を水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(18)が二塩酸塩として得られる。
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびKabalkaおよびVarma、Org. Prep. Proced. Int.、1987年、19巻(4〜5号)、283〜328頁)を適応し、ニトロメタン(MeNO2)(1.61mL、1.83g、30.0mmol)と酢酸(HOAc)(10.0mL)との混合物中、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)(1.65g、10.0mmol)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)、酢酸アンモニウム(NH4OAc)(1.31g、17.0mmol)の溶液を約3時間、加熱して還流することにより、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19a)が得られる。
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびBaylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁)を適応し、リチオ化した市販の1−[1−エトキシ−1−(エトキシ(メチル)ホスホリル)エトキシ]エタン(Baillieら、米国特許第4,339,443号(1982年))の1,4共役付加により、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)から2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)を調製する。窒素雰囲気下、および約−78℃の温度(ドライアイス/アセトン浴)で、[1−エトキシ−1−(エトキシ(メチル)ホスホリル)エトキシ]エタン(2.65mL、2.69g、12.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)溶液に、n−ブチルリチウム(nBuLi)のヘキサン溶液(12.0mL、12.0mmol)を滴下して加える。約30分後に、上記のリチオ化化合物の溶液を、カニューレを介して、(19a)(2.08g、10.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)の冷却溶液(−78℃;ドライアイス/アセトン浴、窒素雰囲気)に約5分以内に加える。この反応物をこの温度で約30分間、撹拌し、次いで徐々に温めて約0℃(氷/水浴)にする。撹拌は、さらに30分間この温度で継続する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19b)が得られる。
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号)を適応し、かつ説明3の一般手順に従い、Parr水素化用装置を使用し、約50psiの水素圧下、エタノール(EtOH)(75mL)中、2−[1−[(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)メチル]−2−ニトロ−エチル]−1−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(19b)(4.32g、10.0mmol))、新しく洗浄した活性Raney(登録商標)−3202ニッケル(約10mLのスラリー)から、3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19c)が得られる。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および
触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)で3−[1−(アミノメチル)−2−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)エチル]−4−メチル−アニリン(19c)(3.72g、10.0mmol)からtert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19d)が得られる。
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(5mL)との混合物中、tert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19d)(945mg、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.52mL、12.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(628mg、10.0mmol)から、tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1,1−ジエトキシエチル(エトキシ)ホスホリル)−プロピル]カルバメート(19e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(19e)が得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約90℃で約15時間、加水分解することにより、保護β置換γアミノ酸類似体であるN−マスタード(19e)(598mg、1.0mmol)から[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(20)が二塩酸塩として得られる。こうして得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(19)が二塩酸塩として得られる。
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20)
文献で公知のプロトコール(米国特許第8,344,028号;およびKabalkaおよびVarma、Org. Prep. Proced. Int.、1987年、19巻(4〜5号)、283〜328頁)を適応し、実施例19、ステップAにおいて記載されている通り、市販の2−メチル−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(5j)((5j)の合成に関しては、実施例5、方法Bも参照されたい)から1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)を調製する。
文献で公知のプロトコール(Huffら、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(12号)、3655〜3658頁;Baylis、Tetrahedron Lett.、1995年、36巻(51号)、9385〜9388頁;およびXuら、米国特許第8,344,028号(2013
年))を適応し、リチオ化した5−メチル−1−トリチル−テトラゾール(Huffら、Tetrahedron Lett.、1996年、37巻(12号)、3655〜3658頁)の1,4−共役付加により、1−メチル−4−ニトロ−2−[(E)−2−ニトロビニル]ベンゼン(19a)から5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)を調製する。窒素雰囲気下、および約−78℃(ドライアイス/アセトン浴)の温度で、無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中、5−メチル−1−トリチル−テトラゾール(3.92g、12.0mmol)を、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(nBuLi)(12.0mL、12.0mmol)によりリチオ化し、カニューレを介して、無水テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中の(19a)(2.08g、10.0mmol)の冷却溶液(−78℃;ドライアイス/アセトン浴、窒素雰囲気)に加える。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20b)が得られる。
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解する。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、5−[2−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−3−ニトロ−プロピル]−1−トリチル−テトラゾール(20b)(5.35g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固する。この粗製物質(20c)を、さらなる単離および精製なしに、次のステップに直接、使用する。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、約0℃(氷浴)で3−[1−(アミノメチル)−2−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)エチル]−4−メチル−アニリン(20c)(4.75g、10.0mmol)からtert−ブチルN−[2−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20d)が得られる。
説明17(変形C)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(10mL)と85重量%リン酸(H3PO4)(5mL)との混合物中、tert−ブチルN−[2−(5−
アミノ−2−メチル−フェニル)−3−(1−トリチルテトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20d)(1.15g、2.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(1.52mL、12.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(628mg、10.0mmol)から、tert−ブチルN−[2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−(1H−テトラゾール−5−イル)プロピル]カルバメート(20e)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(20e)が得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約5mL)と1,4−ジオキサン(約5mL)との混合物中、約60℃で約15時間、加水分解することにより、保護β置換γアミノ酸類似体であるN−マスタード(20e)(457mg、1.0mmol)から[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(20)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(20)が二塩酸塩固体として得られる。得られた物質を、水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(20)が二塩酸塩として得られる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(30mL)との混合物中、市販の2−メトキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(3.62g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21a)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)プロパ−2−エノエート(21a)(4.19g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21b)が得られる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、および水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(21b)(3.40g、10.0mmol)をすべて還元することにより、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)を調製する。濾過後の粗製物質をさらに単離することなく、次のステップに直接、使用してもよく、または分取HPLCにより精製して、表題化合物(21c)を得てもよい。
説明15の一般手順に従い、無水ジクロロメタン(DCM)(30mL)中、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(1.67mL、1.21g、12.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(61mg、0.5mmol)の存在下、約0℃(氷浴)でジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(2.29g、10.5mmol)を用い、tert−ブチル4−アミノ−3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)ブタノエート(21c)(2.80g、10.0mmol)からtert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(21d)が得られる。
変形A:説明18の一般手順に従い、50体積%の酢酸水溶液(HOAc)(15mL)中、tert−ブチル3−(5−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21d)(3.81g、10.0mmol)からエチレンオキシド(12.5mL、11.0g、100.0mmol)との室温で24時間の反応により、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)を調製すると、水による後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(21e)が得られる。
説明19(変形A)の一般手順に従い、無水クロロホルム(CHCl3)25mL中、tert−ブチル3−[5−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21e)(2.43g、5.0mmol)から塩化チオニル(SOCl2)(3.63mL、5.93g、50mmol)との還流温度で2時間の反応により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)を調製すると、後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物(21f)が得られる。
説明23(変形B)の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(21f)(505mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(21)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、市販の3−ホルミル−4−メチル−ベンゾニトリル(2.90g、20.0mmol)、ホスホノ酢酸トリメチル(4.04mL、4.55g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22a)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(8.2mL、9.34g、153mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.29mL、2.33g、15.3mmol)の存在下、メチル(E)−3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(22a)(3.09g、15.0mmol)からメチル3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22b)が得られる。
文献で公知のプロトコール(OsbyおよびGanem、Tetrahedron Lett.、1985年、2
6巻(52号)、6413〜6416頁)を適応し、メタノール(MeOH)(80mL)中の二塩化ニッケル(II)六水和物(NiCl2・6H2O)(1.19g、5.0mmol)の混合物を音波照射し、完全に溶解する。固体の水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(567mg、15.0mmol)を少量ずつ添加すると、黒色沈殿物(Ni2B)が直ちに生成し、水素ガスが発生する(発熱!)。約30分後に、室温で、メチル3−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(22b)(2.62g、10.0mmol)のMeOH(20mL)溶液を添加し、次いでさらなるNaBH4(1.13g、30.0mmol)の分割添加を行う。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLCMSによってモニタリングする。反応混合物をCelite(登録商標)545上で濾過し、濾過残留物を追加のMeOHにより洗浄する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた濾液を減圧下で一部、蒸発させ、粗製物質を50〜60℃に加熱して、ラクタム化を完結させる。(MeOH)とジクロロメタン(DCM)の混合物を用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)が得られる。
説明17(変形A)の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(20mL)とトリフルオロ酢酸(TFA)(10mL)との混合物中、4−[5−(アミノメチル)−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22c)(1.02g、5.0mmol)、2−クロロアセトアルデヒド(水中約50重量%、約7.87M)(3.82mL、30.0mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(1.57g、25.0mmol)から、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(22d)が得られる。
説明22の一般手順に従い、濃塩酸(HCl)(約10mL)と1,4−ジオキサンとの混合物中、還流温度で約14時間、加水分解することにより、4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ピロリジン−2−オン(22d)(659mg、2.0mmol)から4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22)を調製すると、蒸発および凍結乾燥を使用する単離後に、表題化合物(22)が二塩酸塩として得られる。この物質を水/アセトニトリル/0.1体積%ギ酸の勾配を使用する分取RP−HPLCにより精製すると、過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下での溶媒の最終的な凍結乾燥後に、表題化合物(22)が二塩酸塩として得られる。(22)の一塩酸塩または二塩酸塩の様々な回分は、1.0当量の1.0N塩酸(HCl)または過剰の1.0Nもしくはそれ超の濃度の塩酸(HCl)のどちらかを含有する水性アセトニトリル(MeCN)中、(22)の溶液の一次凍結乾燥によって調製することができる。
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)
説明2(変形A)の一般手順に従い、トリエチルアミン(Et3N、TEA)(3.83mL、2.78g、27.5mmol)とアセトニトリル(MeCN)(20mL)との混合物中、5−ベンジルオキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド(当分野において周知の方法または本明細書に記載されている方法を使用し、4つのステップ(i)BnBr、DMF、K2CO3;ii)水性LiOH、MeOH/THF;iii)BH3・SMe2、THF、Δ;iv)MnO2、CH2Cl2で、市販のメチル5−ヒドロキシ−2−メチル−ベンゾエートから調製する)(4.52g、20.0mmol)、市販のtert−ブチルジエチルホスホノアセテート(5.87mL、6.31g、25.0mmol)および無水臭化リチウム(LiBr)(2.61g、30.0mmol)から、tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)を調製する。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(23a)が得られる。
説明3の一般手順に従い、ニトロメタン(MeNO2)(10mL、11.4g、187mmol)とアセトニトリル(MeCN)(15mL)との混合物中、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(2.24mL、2.28g、15.3mmol)の存在下、tert−ブチル(E)−3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)プロパ−2−エノエート(23a)(4.87g、15.0mmol)からtert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)を調製する。水による後処理、および酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(23b)が得られる。
説明12の一般手順に従い、ジ−tert−ブチルジカーボネート(Boc2O)(3.49g、16.0mmol)および触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(183mg、1.5mmol、10mol%)を含有する、アセトニトリル(MeCN)(45mL)と水(4.5mL)との混合物中、酢酸ニッケル四水和物(Ni(OAc)2・4H2O)(747mg、3.0mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(2.27g、60mmol)によるtert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−ニトロ−ブタノエート(23b)(5.78g、15.0mmol)の還元によって、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)を調製した。酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標的化合物(23c)が得られる。
説明16の一般手順に従い、メタノール(MeOH)(40mL)中、水素雰囲気(約15psi、H2バルーン)下、および約50重量%の水を含有する10重量%パラジウム担持活性炭(Pd/C)(約1.5g)の存在下、tert−ブチル3−(5−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタノエート(23c)(3.85g、10.0mmol)の還元により、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)を調製する。Celite(登録商標)545上での濾過、溶媒の蒸発および水による後処理の後、この粗製物質は、次のステップに直接、使用してもよく、または酢酸エチル(EtOAc)とヘキサンとの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物(23d)が得られる。
文献で公知のプロトコール(米国特許第3,299,104号)を適応し、無水ピリジン(15mL)中、約0℃で、市販の塩化N,N−ビス(2−クロロエチル)カルバモイル(439μL、614mg、3.0mmol)を用いるtert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ブタノエート(23d)(731mg、2.0mmol)のカルバモイル化により、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)を調製する。この反応混合物を、室温まで徐々に温めながら撹拌する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによってモニタリングする。過剰の塩化カルバモイルを砕いた氷により失活させる。水による後処理、その後のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が得られる。
−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエート(23e)(533mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(23)が塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med. Chem.1995年、38巻、1247
〜1252頁;米国特許第5,602,278号;Kirkpatrickら、Anti-Cancer Drugs
、1994年、5巻、467〜472頁;および米国特許第7,399,785号)を適応し、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(2.52g、5.0mmol)のジクロロメタン(DCM)(30mL)溶液に、ほぼ室温で約2時間、3−クロロ過安息香酸(1.42g、80重量%、6.6mmol)を添加することにより、tert−ブチル4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)を調製する。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3)によりクエンチした後、この反応混合物をDCM(3×)により抽出する。さらなる水による後処理およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物(24a)が得られる。
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2.0N HCl)(10mL、20mmol)中、tert−ブチル4−(tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタノエート(24a)(520mg、1.0mmol)から、4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(24)が二塩酸塩固体として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)
文献で公知のプロトコール(Tercelら、J.Med. Chem.1995年、38巻、1247
〜1252頁;および米国特許第7,399,785号)を適応し、無水酢酸(Ac2O)(1.52mL、1.65g、16.0mmol)に過酸化水素(H2O2)(35重量%の水溶液を1.5mL、14.0mmol)を滴下して加えることにより、過酢酸(H3CCO3H)を新しく調製する。反応混合物が均一になると、激しく撹拌しながら、ほぼ室温で約2時間、tert−ブチル3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル−ブタノエート(7o)(1.66g、3.29mmol)のジクロロメタン(DCM)
(20mL)溶液を加える。完結するまでこの反応をTLCおよび/またはLC/MSによって追跡する。この反応を2.0N塩酸(HCl)によりクエンチし、水層を分離して有機抽出物が無色になるまで、DCMにより繰り返し洗浄する。この水相を減圧下で蒸発乾固し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、体積をある程度低下させる。ジエチルエーテル(Et2O)を加え、表題化合物である4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)を分離する。この物質は、酢酸エチル(EtOAc)、メタノール(MeOH)およびヘキサンの混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
説明22の一般手順に従い、ジエチルエーテル中の2N HCl(Et2O中、2N HCl)(10mL、20mmol)中、4−[3−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25a)(520mg、1.0mmol)から、4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25)を調製すると、溶媒の蒸発および水溶液からの凍結乾燥後に、標的化合物(25)が二塩酸塩固体(25・2HCl)として得られる。この物質は、分取HPLC、次いで凍結乾燥することにより、さらに精製することができる。任意選択で、この凍結乾燥は、1当量または過剰の1.0M塩酸(HCl)の存在下で行われる。
LAT1取込み阻害アッセイ
hLAT1を条件付きで発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおいて、[3H]−ガバペンチン(GP)による放射標識競合取込みアッセイを使用し、化合物がLAT1と相互作用する能力を測定した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、白色のクリアボトムプレートに5×104個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、ブチレートにより細胞を処理した。3日目に、これらの細胞を洗浄し、次に、1mMの試験化合物の存在下または非存在下で、PBS中、50,000cpmの[3H]−GPにより、少なくとも三連で15分間、インキュベートした。アッセイ時間の終わりに、このインキュベート溶液を除去し、プレートを100μLの氷冷PBSにより3回、洗浄した。150μLのシンチレーション流体を各ウェルに加え、細胞内に保持されている放射活性を96ウェルシンチレーション計測器で測定した。データは、特異的[3H]−GP取込みの百分率として表す。未標識GPおよび他の大きなアミノ酸(フェニルアラニンおよびロイシン)を対照として使用した。
Mの未標識ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例1〜7および26の化合物によって阻害された。ガバペンチン、フェニルアラニン、ロイシン、ならびに実施例5および実施例7の化合物による処理は、10%未満の特異的取込みであった。実施例1〜4、6および26の化合物は、20%超の特異的取込みであったが、この濃度では65%未満であった。いかなる化合物も存在しない場合、放射標識されているガバペンチンの特異的取込みは100%であった。
LAT1特異的in vitro細胞毒性アッセイ
化合物のLAT1特異的in vitro細胞毒性は、条件付きでhLAT1を発現するLLCPK細胞を含む96ウェルプレートにおける、修正クローンアッセイを使用することにより評価した。テトラサイクリンまたはドキシサイクリンの存在下または非存在下で、クリアボトムプレートに1000個の細胞/ウェルをプレート培養し、hLAT1発現を誘発させた。その翌日、さらなるhLAT1発現を刺激するよう、細胞をブチレートにより処理した。3日目に、細胞を洗浄し、PBS中の様々な濃度の試験化合物と共に、少なくとも四連で30分間、インキュベートした。処理の終わりに、試験化合物を除去し、成長培地を細胞に加えた。対照ウェル(偽処理)が集密近くになるまで(7〜10日間)、クローン集団を成長させた。グルタルアルデヒド中のクリスタルバイオレット(crystal violent)を用いて洗浄後細胞を固定および染色することにより成長細胞数を定量し、接着しなかった色素を洗い流し、染色された細胞を酢酸に溶解し、530nmにおける吸光度をモニタリングした。各試験濃度からのデータは、生存している偽処理対照(%生存細胞)の百分率として表した。LAT1特異性は、hLAT1の発現を誘発する(LAT1+)細胞対誘発しない(LAT1ではない)細胞における毒性差により決定した。N−マスタード化合物であるメルファランを対照として使用した。
in vivoでの腫瘍成長抑制アッセイ
in vivoで腫瘍の成長を抑制する能力は、B16有効モデルを使用して測定した(Katoら、Cancer Res.、1994年、54巻、5143〜5147頁)。手短に言えば、C57BL/6マウスの後脚に、5×105個のB16メラノーマ細胞を皮下注射した。腫瘍が一旦、40mm3に到達すると、動物を様々な処置群(n=5)に分け、ビヒクルまたは試験化合物(5mg/kgおよび10mg/kg)を12日間、毎日IP投与した。腫瘍サイズを最大3週間、3日おきにモニタリングした。メルファラン(2.5mg/kg)を対照化合物として使用した。結果を表1に示す。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式(1):
R 1 およびR 5 の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(OR 10 )(R 10 )、−NO 2 、−NO、−N(R 10 )(S(=O)R 10 )、−N(R 10 )(S(=O) 2 R 10 )、−N(R 10 )(C(O)R 10 )、−N(R 10 )(C(O)OR 10 )、−N(R 10 )(C(O)N(R 10 ) 2 、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、−SH、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、−S(O)N(R 10 ) 2 、−S(O) 2 N(R 10 ) 2 、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、置換C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、置換C 3〜6 シクロアルキル、C 3〜6 シクロアルキルオキシ、置換C 3〜6 シクロアルキルオキシ、C 4〜12 シクロアルキルアルキル、置換C 4〜12 シクロアルキルアルキル、C 6〜10 アリール、置換C 6〜10 アリール、C 7〜16 アリールアルキル、置換C 7〜16 アリールアルキル、C 1〜6 ヘテロアルキル、置換C 1〜6 ヘテロアルキル、C 1〜6 ヘテロアルコキシ、置換C 1〜6 ヘテロアルコキシ、C 3〜6 ヘテロシクロアルキル、置換C 3〜6 ヘテロシクロアルキル、C 4〜12 ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C 4〜12 ヘテロシクロアルキルアルキル、C 5〜10 ヘテロアリール、置換C 5〜10 ヘテロアリール、C 6〜16 ヘテロアリールアルキルおよび置換C 6〜16 ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つは化学療法的部分を含み;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R 10 ) 2 、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、置換C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 ヘテロアルキル、置換C 1〜6 ヘテロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、置換C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ヘテロアルコキシ、置換C 1〜6 ヘテロアルコキシ、C 4〜8 シクロアルキルアルキルおよびC 4〜8 シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R 6 は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R 7 は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキル環およびC 3〜6 ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成しており;
R 8 は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ヘテロアルキル、置換C 1〜6 ヘテロアルキル、C 1〜6 アルコキシ、置換C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ヘテロアルコキシ、置換C 1〜6 ヘテロアルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、置換C 3〜6 シクロアルキル、C 3〜6 シクロアルキルオキシ、置換C 3〜6 シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR 10 、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜6 シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R 10 は、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X) a −であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R 16 ) 2 −、−O−、−S−、−SO−、−SO 2 −、−CO−および−N(R 17 )−から独立に選択され、各R 16 は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR 16 はそれらが結合している炭素と一緒になって、C 3〜6 シクロアルキル環もしくはC 3〜6 ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR 17 は、水素およびC 1〜4 アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
各置換基が、ハロゲン、−OH、−NH 2 、−N(R 10 ) 2 、−NO 2 、−CF 3 、=O(オキソ)、C 1〜3 アルキル、C 1〜3 アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 、R 2 およびR 3 の1つが、化学療法的部分を含む、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化学療法的部分が、ナイトロジェンマスタード(−N(−CR 2 −CR 2 −X) 2 )、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR 2 )、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH 2 −X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC 2 H 4 )、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO 2 RまたはROSO 2 −)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO 2 −NR−N(−)−SO 2 R’’’、−SO 2 −NR−NR’−SO 2 R’’’またはR’’SO 2 −NR−NR’−SO 2 −)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH 2 −CH 2 −X) 2 または−O−P(=O)(N(−CH 2 −CH 2 −X) 2 ) 2 および放射性核種から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5)
前記化学療法的部分が式(2)
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR 10 −)、メチレン(−CH 2 −)、メチレンオキシ(−CH 2 −O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR 10 −C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR 10 −C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH 2 −O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH 2 −S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH 2 −NR 10 −C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH 2 −O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH 2 −S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH 2 −NR 10 −C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH 2 −C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH 2 −C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O − (正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O − (正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH 2 −)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N + (−O − )(−C(R 11 ) 2 −C(R 11 ) 2 −R 9 ) 2 )であり;
各R 11 は、水素、ジュウテリオおよびC 1〜3 アルキルから独立に選択され;
各R 9 は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 1〜4 アルキルから選択される)、C 1〜4 (ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 1〜4 (ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 6〜10 アリールから選択される)から独立に選択される}
の部分である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化学療法的部分が、式(2a)の構造:
−A−NQ(−Z−C(R 11 ) 2 −C(R 11 ) 2 −R 9 ) 2 (−C(R 11 ) 2 −C(R 11 ) 2 −R 9 ) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH 2 −)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH 2 −O−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH 2 −C(=O)−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)およびメチレンオキシカルボニル(−CH 2 −O−C(=O)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O − (正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)および自由電子対(:)から選択され;
各R 11 は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R 9 は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 1〜4 アルキルから選択される)、C 1〜4 (ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 1〜4 (ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 6〜10 アリールから選択される)から独立に選択される}
を有する部分である、項目1に記載の化合物。
(項目7)
前記化学療法的部分が、−N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 )(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 )(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 )、−O−N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2−m D m −CH 2−n D n −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−CO−N(−CH 2−m D m − CH 2−n D n −R 9 ) 2 から選択され、
mおよびnが0、1および2から独立に選択され;
各R 9 が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 1〜4 アルキルから選択される)およびC 1〜4 (ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO 2 R 40 、ここでR 40 は、C 1〜4 (ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化学療法的部分が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO 2 CH 3 )およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO 2 CF 3 )から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R 6 が、カルボン酸(−COOH)、ヒドロキサム酸(−CONR 12 OH)、ボロン酸(−B(OH)(OR 12 )、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R 12 )およびホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR 12 ))、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO 2 OH)、スルホンアミド(−SO 2 NHR 12 または−NHSO 2 R 12 )、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO 2 NHCOR 12 または−CONHSO 2 R 12 )、スルホニル尿素(−SO 2 NHCONHR 12 または−NHCONHSO 2 R 12 )、アミド(−CONHR 12 または−NHCOR 12 )、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−オ−ル(−CH(CF 3 )OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF 3 および−C(OH) 2 CF 3 )、上記のいずれかのものの酸性複素環および任意の環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび任意の共鳴形態から選択され;R 12 が、水素、C 1〜6 アルキル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 3〜6 シクロアルキルおよびC 6〜10 アリールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記酸性複素環および環状互変異性体が、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、スルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾール、およびスルホンイミドアミドから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態が、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび2,6−ジフルオロフェノールから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目12)
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−SO 2 OH、−P(O)(OH)R 12 、−P(O)(OH)(OR 12 )、−SO 2 NHR 12 、−NHSO 2 R 12 、−SO 2 NHCOR 12 、−CONHSO 2 R 12 、−SO 2 NHCONHR 12 、−CONHCN、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され;R 12 が、水素、C 1〜4 アルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO 2 CH 3 、−CONHSO 2 CF 3 、−SO 2 NHCOCH 3 、−SO 2 NHCOCF 3 、−NHSO 2 CF 3 および1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R 6 が、−COOH、−S(O)OHおよび−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 6 が−COOHである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
各R 7 が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC 1〜4 アルキルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 7 が、それらが結合している炭素原子と一緒になってC 3〜5 シクロアルキル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目17)
各R 7 が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 7 が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目18)
各R 7 が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目19)
各R 7 が、水素およびジュウテリオから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
各R 7 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R 8 が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 8 が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R 8 が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R 8 がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
R 8 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目26)
各R 10 が、水素およびC 1〜4 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜5員の複素環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目27)
各R 10 が、水素およびC 1〜4 アルキルから独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目28)
Lが(−X−) a であり、
aが0、1、2、3および4から選択され;
Xが、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO 2 −)、カルボニル(−CO−)、−C(R 16 ) 2 −およびアミノ(−NR 17 −)から選択され、R 16 が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC 1〜4 アルキルから独立に選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH 2 −)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF 2 −)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH 3 −)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH 3 ) 2 −)、プロパン−1,1−ジイル(−CH(CH 2 −CH 3 )−)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO 2 −)、カルボニル(−CO−)およびアミノ(−NR 17 −)から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目30)
Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH 2 −)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH 3 −)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH 3 ) 2 −)、ジフルオロメチレン(−CF 2 −)、酸素(−O−)、スルホニル(−SO 2 −)およびアミノ(−NR 17 −)から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目31)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CH 2 −)、プロパン−1,2−ジイル(−CH 2 −CHCH 3 または−CHCH 3 −CH 2 −)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CHOH−または−CHOH−CH 2 −)、フルオロエタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CHF−または−CHF−CH 2 −)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CF 2 −または−CF 2 −CH 2 −)、カルボニルアミノ(−CO−NR 17 −)、アミノカルボニル(−NR 17 −CO−)、メチレンアミノ(−CH 2 −NR 17 −)、アミノメチレン(−NR 17 −CH 2 −)、メチレンオキシ(−CH 2 −O−)、オキシメチレン(−O−CH 2 、メチレンチイル(−CH 2 −S−)、チイルメチレン(−S−CH 2 −)、メチレンスルフィニル(−CH 2 −SO−)、スルフィニルメチレン(−SO−CH 2 −)、メチレンスルホニル(−CH 2 −SO 2 −)、スルホニルメチレン(−SO 2 −CH 2 −)、メチレンカルボニル(−CH 2 −CO−)、およびカルボニルメチレン(−CO−CH 2 −)から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目32)
Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CH 2 −)、プロパン−1,2−ジイル(−CH 2 −CHCH 3 −)または(−CHCH 3 −CH 2 −)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CHOH−)または(−CHOH−CH 2 −)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH 2 −CF 2 −)または(−CF 2 −CH 2 −)、カルボニルアミノ(−CO−NR 17 −)、アミノカルボニル(−NR 17 −CO−)、メチレンアミノ(−CH 2 −NR 17 −)、アミノメチレン(−NR 17 −CH 2 −)、メチレンオキシ(−CH 2 −O−)、オキシメチレン(−O−CH 2 −)、メチレンチイル(−CH 2 −S−)、チイルメチレン(−S−CH 2 −)、メチレンスルホニル(−CH 2 −SO 2 −)、およびスルホニルメチレン(−SO 2 −CH 2 −)から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目33)
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CF 2 −、−O−、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CH 2 −CF 2 −、−CF 2 −CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目34)
R 1 およびR 5 の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、置換C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、置換C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目35)
R 1 およびR 5 の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目36)
R 1 およびR 5 のそれぞれが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 2 、R 3 およびR 4 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目37)
R 1 およびR 5 のそれぞれが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 2 、R 3 およびR 4 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目38)
R 1 およびR 5 の1つが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、R 9 のそれぞれが、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目39)
R 1 およびR 5 の1つが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択される、項目1に記載の化合物。
(項目40)
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R 10 が、水素およびC 1〜4 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目41)
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR 10 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 フルオロアルキルおよびC 1〜4 フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R 10 が、水素およびC 1〜4 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している、項目1に記載の化合物。
(項目42)
R 1 およびR 5 の他方が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目43)
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目44)
R 2 、R 3 およびR 5 のそれぞれが水素である、項目1に記載の化合物。
(項目45)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(OR 10 )(R 10 )、−NO 2 、−NO、−N(R 10 )(S(=O)R 10 )、−N(R 10 )(S(=O) 2 R 10 )、−N(R 10 )(C(O)R 10 )、−N(R 10 )(C(O)OR 10 )、−N(R 10 )(C(O)N(R 10 ) 2 、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、−SH、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、−S(O)N(R 10 ) 2 、−S(O) 2 N(R 10 ) 2 、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、置換C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、置換C 3〜6 シクロアルキル、C 3〜6 シクロアルキルオキシ、置換C 3〜6 シクロアルキルオキシ、C 4〜12 シクロアルキルアルキル、置換C 4〜12 シクロアルキルアルキル、C 6〜10 アリール、置換C 6〜10 アリール、C 7〜16 アリールアルキル、置換C 7〜16 アリールアルキル、C 1〜6 ヘテロアルキル、置換C 1〜6 ヘテロアルキル、C 1〜6 ヘテロアルコキシ、置換C 1〜6 ヘテロアルコキシ、C 3〜6 ヘテロシクロアルキル、置換C 3〜6 ヘテロシクロアルキル、C 4〜12 ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C 4〜12 ヘテロシクロアルキルアルキル、C 5〜10 ヘテロアリール、置換C 5〜10 ヘテロアリール、C 6〜16 ヘテロアリールアルキルおよび置換C 6〜16 ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 5 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目46)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから選択され;
各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 5 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目47)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから選択され;各R 10 が水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 5 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目48)
R 1 およびR 5 のそれぞれが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R 10 が水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 2 、R 3 およびR 4 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 2 、R 3 およびR 4 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキルおよびC 1〜4 フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CF 2 −、−O−、−SO 2 −、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CH 2 −CF 2 −、−CF 2 −CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目49)
R 1 およびR 5 のそれぞれが、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 2 、R 3 およびR 4 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
他のR 2 、R 3 およびR 4 のそれぞれが水素であり;
R 6 が−COOHであり;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−O−、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −)、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目50)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから選択され;各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキルおよびC 1〜4 フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CF 2 −、−O−、−SO 2 −、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CH 2 −CF 2 −、−CF 2 −CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目51)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから選択され;各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が−COOHであり;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−O−、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −)、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目52)
R 5 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから選択され;各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキルおよびC 1〜4 フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CF 2 −、−O−、−SO 2 −、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CH 2 −CF 2 −、−CF 2 −CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目53)
R 5 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから選択され;各R 10 が、水素およびC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか、または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が−COOHであり;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−O−、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −)、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目54)
R 1 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキルおよびC 1〜4 フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CF 2 −、−O−、−SO 2 −、アミノ(−NR 17 −)、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CH 2 −CF 2 −、−CF 2 −CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目55)
R 1 およびR 5 の1つが、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の他のそれぞれが水素であり;
R 6 が−COOHであり;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−O−、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −)、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目56)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−N + (−O − )(R 10 ) 2 、−N(R 10 )(OR 10 )、−NO 2 、−NO、−CN、−COOR 10 、−CON(R 10 ) 2 、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 アルキルスルホニル、C 1〜4 ヘテロアルキル、C 1〜4 ヘテロアルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキル、C 3〜5 シクロアルキルオキシおよびC 4〜8 シクロアルキルアルキルから選択され;各R 10 が、水素、ジュウテリオ、C 1〜4 アルキルおよびC 1〜4 アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、および−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され、
R 2 、R 3 およびR 5 のそれぞれが水素であり;
R 6 が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 フルオロアルキルおよびC 1〜4 フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−C(CH 3 ) 2 −、−CF 2 −、−O−、−SO 2 −、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CH 2 −CF 2 −、−CF 2 −CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −、および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素、メチルおよびエチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目57)
R 1 が、ハロゲン、−N(R 10 ) 2 、−NR 10 (OR 10 )、−NO 2 、−NO、−OH、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルスルファニル、C 1〜4 アルキルスルフィニル、C 1〜4 フルオロアルキル、C 1〜4 フルオロアルコキシ、C 3〜5 シクロアルキルおよびC 3〜5 シクロアルキルオキシから選択され;各R 10 が、水素またはC 1〜3 アルキルから独立に選択されるか;または2つのR 10 が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R 4 が、−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −N + (−O − )(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−CH 2 −N(−O−CH 2 −CH 2 −R 9 )(−CH 2 −CH 2 −R 9 )、−O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −O−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−CH 2 −CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、−O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 、または−CH 2 −O−CO−N(−CH 2 −CH 2 −R 9 ) 2 から選択され、各R 9 が、−Cl、−Br、−I、−OSO 2 CH 3 および−OSO 2 CF 3 から独立に選択され、
R 2 、R 3 およびR 5 のそれぞれが水素であり;
R 6 が−COOHであり;
各R 7 が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R 8 が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH 2 −、−C(OH)H−、−CHCH 3 −、−O−、−NR 17 −、−CH 2 −CH 2 −)、−CH 2 −CHCH 3 −、−CHCH 3 −CH 2 −、−CH 2 −CHOH−、−CHOH−CH 2 −、−CO−NR 17 −、−NR 17 −CO−、−CH 2 −NR 17 −、−NR 17 −CH 2 −、−CH 2 −O−、−O−CH 2 −、−CH 2 −S−、−S−CH 2 −、−CH 2 −SO 2 −および−SO 2 −CH 2 −から選択され、R 17 が水素およびメチルから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目58)
絶対立体化学が(R,R a )である、項目1に記載の化合物。
(項目59)
絶対立体化学が(R,S a )である、項目1に記載の化合物。
(項目60)
絶対立体化学が(S,R a )である、項目1に記載の化合物。
(項目61)
絶対立体化学が(S,S a )である、項目1に記載の化合物。
(項目62)
前記式(1)の化合物が:
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);
または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目63)
ガバペンチンのV max の少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性V max を示す、項目1に記載の化合物。
(項目64)
ガバペンチンのV max の少なくとも50%のLAT1/4F2hc依存性V max を示す、項目1に記載の化合物。
(項目65)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの50%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目66)
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、項目1に記載の化合物。
(項目67)
項目1に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
(項目68)
注入可能な製剤である、項目67に記載の医薬組成物。
(項目69)
治療有効量の項目1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置するための、項目1に記載の化合物の使用。
(項目70)
前記がんが、LAT1/4F2hc輸送体を発現する、項目69に記載の使用。
(項目71)
前記がんが、成人および小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人および小児急性骨髄性白血病(AML)、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌(非黒色腫)、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍)、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんから選択される、項目69に記載の使用。
(項目72)
前記がんが、原発性の成人および小児脳およびCNSがん、神経膠腫(GBM)、星細胞腫、皮膚がん、黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、大細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、血液がん、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、肝臓がん、肝細胞癌(HCC)、食道および胃がんならびに上記のいずれかのものの全身性および中枢性転移から選択される、項目71に記載の使用。
Claims (72)
- 式(1):
R1およびR5の少なくとも1つは、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよび置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つは化学療法的部分を含み;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれは、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−OH、−N(R10)2、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C4〜8シクロアルキルアルキルおよびC4〜8シクロアルキルヘテロアルキルから独立に選択され;
R6は、カルボン酸(−COOH)、カルボン酸類似体およびカルボン酸(バイオ)アイソスターから選択され;
各R7は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択されるか;または2つのR7はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環およびC3〜6ヘテロシ
クロアルキル環から選択される環を形成しており;
R8は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、−OH、−COOR10、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルから選択され;
各R10は、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
Lは−(X)a−であり、
各Xは、結合(「−」)、−C(R16)2−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−CO−および−N(R17)−から独立に選択され、各R16は、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのR16はそれらが結合している炭素と一緒になって、C3〜6シクロアルキル環もしくはC3〜6ヘテロシクロアルキル環を形成しており、ここでR17は、水素およびC1〜4アルキルから選択され;
aは0、1、2、3および4から選択される}
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 各置換基が、ハロゲン、−OH、−NH2、−N(R10)2、−NO2、−CF3、=O(オキソ)、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシおよびフェニルから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3の1つが、化学療法的部分を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記化学療法的部分が、ナイトロジェンマスタード(−N(−CR2−CR2−X)2)、N−モノアルキルまたはN,N−ジアルキルトリアゼン(−N=N−NR2)、ハロアセトアミド(−NR−CO−CH2−X)、エポキシド(−CROCR−R)、アジリジン(−NC2H4)、ミカエルアクセプター(−CR=CR−EWG−)、スルホン酸エステルまたはビススルホン酸エステル(−OSO2RまたはROSO2−)、N−ニトロソ尿素(−NR−CO−N(NO)R)、ビススルホニルヒドラジン(R’’SO2−NR−N(−)−SO2R’’’、−SO2−NR−NR’−SO2R’’’またはR’’SO2−NR−NR’−SO2−)、ホスホロアミデート(−O−P(=O)(N(R)−CH2−CH2−X)2または−O−P(=O)(N(−CH2−CH2−X)2)2および放射性核種から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化学療法的部分が式(2)
Aは、結合(「−」)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、アミノ(−NR10−)、メチレン(−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)、チオカルボニル(−S−C(=O)−)、アミノカルボニル(−NR10−C(=O)−)、オキシチオカルボニル(−O−C(=S)−)、チオチオカルボニル(−S−C(=S)−)、アミノチオカルボニル(−NR10−C(=S)−)、メチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)、メチレンチオカルボニル(−CH2−S−C(=O)−)、メチレンアミノカルボニル(−CH2−NR10−C(=O)−)、メチレンオキシチオカルボニル(−CH2−O−C(=S)−)、メチレンチオチオカルボニル(−CH2−S−C(=S)−)、メチレンアミノチオカルボニル(−CH2−NR10−C(=S)−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、チオカルボニル(−C(=S)−)およびメチレンチオカルボニル(−CH2−C(=S)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子))および自由電子対(:)から選択され、ただし、Qが−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)である場合、Aは、結合(「−」)およびメチレン(−CH2−)から選択され、Zは結合(「−」)であり、式(2)の化学療法的部分はN−オキシド(−A−N+(−O−)(−C(R11)2−C(R11)2−R9)2)であり;
各R11は、水素、ジュウテリオおよびC1〜3アルキルから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
の部分である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化学療法的部分が、式(2a)の構造:
−A−NQ(−Z−C(R11)2−C(R11)2−R9)2(−C(R11)2−C(R11)2−R9) (2a)
{式中、
Aは、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、酸素(−O−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、カルボニル(−C(=O)−)、メチレンカルボニル(−CH2−C(=O)−)、オキシカルボニル(−O−C(=O)−)およびメチレンオキシカルボニル(−CH2−O−C(=O)−)から選択され;
Zは、結合(「−」)および酸素(−O−)から選択され;
Qは、−O−(正電荷をもつ窒素原子と結合している負電荷をもつ酸素原子)および自由電子対(:)から選択され;
各R11は、水素およびジュウテリオから独立に選択され;
各R9は、フルオロ(−F)、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)、C1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)および(置換)アリールスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C6〜10アリールから選択される)から独立に選択される}
を有する部分である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化学療法的部分が、−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−CH2−N(−O−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)、−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−O−CO−N(−CH2−mDm−CH2−nDn−R9)2、−CH2−O−CO−N(−CH2−mDm− CH2−nDn−R9)2から選択され、
mおよびnが0、1および2から独立に選択され;
各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、アルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4アルキルから選択される)およびC1〜4(ペル)フルオロアルキルスルホネート(−OSO2R40、ここでR40は、C1〜4(ペル)フルオロアルキルから選択される)から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化学療法的部分が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、クロロ(−Cl)、ブロモ(−Br)、ヨード(−I)、メチルスルホニルオキシ(−OSO2CH3)およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ(−OSO2CF3)から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、カルボン酸(−COOH)、ヒドロキサム酸(−CONR12OH)、ボロン酸(−B(OH)(OR12)、ホスフィン酸またはその誘導体(−PO(OH)R12)およびホスホン酸またはその誘導体(−PO(OH)(OR12))、スルフィン酸(−SOOH)、スルホン酸(−SO2OH)、スルホンアミド(−SO2NHR12または−NHSO2R12)、スルホンイミドまたはアシルスルホンイミド(−SO2NHCOR12または−CONHSO2R12)、スルホニル尿素(−SO2NHCONHR12または−NHCONHSO2R12)、アミド(−CONHR12または−NHCOR12)、アシルシアナミド(−CONHCN)、2,2,2−トリフルオロエタン−1−
オ−ル(−CH(CF3)OH)、2,2,2−トリフルオロメチルケトンおよびその水和物(−COCF3および−C(OH)2CF3)、上記のいずれかのものの酸性複素環および任意の環状互変異性体、ならびに上記のいずれかのものの酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび任意の共鳴形態から選択され;R12が、水素、C1〜6アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC6〜10アリールから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記酸性複素環および環状互変異性体が、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、1−ヒドロキシ−イミダゾール、1−ヒドロキシ−ピラゾール、1−ヒドロキシ−トリアゾール、1H−イミダゾール−2−オール、テトラゾール−5−チオール、3−ヒドロキシキノリン−2−オン、4−ヒドロキシキノリン−2−オン、テトロン酸、テトラミン酸、スルファニル−1H−イミダゾール、スルフィニル−1H−イミダゾール、スルホニル−1H−イミダゾール、スルファニル−1H−トリアゾール、スルフィニル−1H−トリアゾール、スルホニル−1H−トリアゾール、スルファニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルフィニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルホニル−1H−1,2,4−トリアゾール、スルファニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルフィニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルホニル−1,4−ジヒドロ−1,2,4−トリアゾール−5−オン、スルファニル1H−テトラゾール、スルファニル2H−テトラゾール、スルフィニル1H−テトラゾール、スルフィニル2H−テトラゾール、スルホニル1H−テトラゾール、スルホニル2H−テトラゾール、およびスルホンイミドアミドから選択される、請求項9に記載の化合物。
- 前記酸性オキソ炭素環または環状ポリオンおよび共鳴形態が、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミド、混合スクアラメートおよび2,6−ジフルオロフェノールから選択される、請求項9に記載の化合物。
- R6が、−COOH、−S(O)OH、−SO2OH、−P(O)(OH)R12、−P(O)(OH)(OR12)、−SO2NHR12、−NHSO2R12、−SO2NHCOR12、−CONHSO2R12、−SO2NHCONHR12、−CONHCN、1H−テトラゾール、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール、5−オキソ−1,2,4−チアジアゾール、5−チオキソ−1,2,4−オキサジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン、3−ヒドロキシイソオキサゾール、3−ヒドロキシイソチアゾール、シクロペンタン−1,3−ジオン、スクアリン酸、スクエアアミドおよび混合スクアラメートから選択され;R12が、水素、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)H、−CONHSO2CH3、−CONHSO2CF3、−SO2NHCOCH3、−SO2NHCOCF3、−NHSO2CF3および1H−テトラゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、−COOH、−S(O)OHおよび−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が−COOHである、請求項1に記載の化合物。
- 各R7が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒
になってC3〜5シクロアルキル環を形成している、請求項1に記載の化合物。 - 各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR7が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成している、請求項1に記載の化合物。
- 各R7が、水素、ジュウテリオ、フルオロ、ヒドロキシルおよびメチルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R7が、水素およびジュウテリオから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- 各R7が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシおよびシクロプロピルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R8が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびシクロプロピルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R8が、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜5員の複素環を形成している、請求項1に記載の化合物。
- 各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- Lが(−X−)aであり、
aが0、1、2、3および4から選択され;
Xが、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)、−C(R16)2−およびアミノ(−NR17−)から選択され、R16が、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルから独立に選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、フルオロメチレン(−CFH−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、プロパン−1,1−ジイル(−CH(CH2−CH3)−)、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、スルフィニル(−SO−)、スルホニル(−SO2−)、カルボニル(−CO−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素、メチルおよびエチル
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Lが、結合(「−」)、メチレン(−CH2−)、ヒドロキシメチレン(−C(OH)H−)、エタン−1,1−ジイル(−CHCH3−)、プロパン−2,2−ジイル(−C(CH3)2−)、ジフルオロメチレン(−CF2−)、酸素(−O−)、スルホニル(−SO2−)およびアミノ(−NR17−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3または−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−または−CHOH−CH2−)、フルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHF−または−CHF−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−または−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルフィニル(−CH2−SO−)、スルフィニルメチレン(−SO−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、スルホニルメチレン(−SO2−CH2−)、メチレンカルボニル(−CH2−CO−)、およびカルボニルメチレン(−CO−CH2−)から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Lが、エタン−1,2−ジイル(−CH2−CH2−)、プロパン−1,2−ジイル(−CH2−CHCH3−)または(−CHCH3−CH2−)、ヒドロキシエタン−1,2−ジイル(−CH2−CHOH−)または(−CHOH−CH2−)、ジフルオロエタン−1,2−ジイル(−CH2−CF2−)または(−CF2−CH2−)、カルボニルアミノ(−CO−NR17−)、アミノカルボニル(−NR17−CO−)、メチレンアミノ(−CH2−NR17−)、アミノメチレン(−NR17−CH2−)、メチレンオキシ(−CH2−O−)、オキシメチレン(−O−CH2−)、メチレンチイル(−CH2−S−)、チイルメチレン(−S−CH2−)、メチレンスルホニル(−CH2−SO2−)、およびスルホニルメチレン(−SO2−CH2−)から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、置換C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、置換C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択
されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5の少なくとも1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、請求
項1に記載の化合物。 - R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、R9のそれぞれが、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5の1つが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)
2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−N(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−OH、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成している、請求項1に記載の化合物。 - R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが、水素、ジュウテリオ、ハロゲン、−NR10 2、−N(R10)(OR10)、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから独立に選択され、
各R10が、水素およびC1〜4アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成している、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5の他方が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3およびR5のそれぞれが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(OR10)(R10)、−NO2、−NO、−N(R10)(S(=O)R10)、−N(R10)(S(=O)2R10)、−N(R10)(C(O)R10)、−N(R10)(C(O)OR10)、−N(R10)(C(O)N(R10)2、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、−SH、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、−S(O)N(R10)2、−S(O)2N(R10)2、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、置換C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、置換C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキルオキシ、置換C3〜6シクロアルキルオキシ、C4〜12シクロアルキルアルキル、置換C4〜12シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、置換C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、置換C7〜16アリールアルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6ヘテロアルコキシ、置換C1〜6ヘテロアルコキシ、C3〜6ヘテロシクロアルキル、置換C3〜6ヘテロシクロアルキル、C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換C4〜12ヘテロシクロアルキルアルキル、C5〜10ヘテロアリール、置換C5〜10ヘテロアリール、C6〜16ヘテロアリールアルキルおよ
び置換C6〜16ヘテロアリールアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;
各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R5が水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから独立に選択され;各R10が水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5のそれぞれが、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから独立に選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
他のR2、R3およびR4のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−
CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R2、R3、R4およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素およびC1〜3アルキルから独立に選択されるか、または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R1、R2、R3およびR4の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;R1、R2、R3およびR4の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、アミノ(−NR17−)、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR5の1つが、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5の他のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよ
びトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−N+(−O−)(R10)2、−N(R10)(OR10)、−NO2、−NO、−CN、−COOR10、−CON(R10)2、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4ヘテロアルキル、C1〜4ヘテロアルコキシ、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキル、C3〜5シクロアルキルオキシおよびC4〜8シクロアルキルアルキルから選択され;各R10が、水素、ジュウテリオ、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから独立に選択されるか、または2つのジェミナルなR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜6員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、および−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が、−COOH、−S(O)OH、−P(O)(OH)Hおよび1H−テトラゾールから選択され;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、tert−ブチル、ヒドロキシル、C1〜4アルコキシ、C1〜4フルオロアルキルおよびC1〜4フルオロアルコキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−C(CH3)2−、−CF2−、−O−、−SO2−、−NR17−、−CH2−CH2−、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CH2−CF2−、−CF2−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−、および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、−N(R10)2、−NR10(OR10)、−NO2、−NO、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルスルファニル、C1〜4アルキルスルフィニル、C1〜4フルオロアルキル、C1〜4フルオロアルコキシ、C3〜5シクロアルキルおよびC3〜5シクロアルキルオキシから選択され;各R10が、水素またはC1〜3アルキルから独立に選択されるか;または2つのR10が、それらが結合している窒素と一緒になって3〜5員の複素環式環を形成しており;
R4が、−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N(−CH2−CH2−R9)2、−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−N+(−O−)(−CH2−CH2−R9)2、−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R
9)、−CH2−N(−O−CH2−CH2−R9)(−CH2−CH2−R9)、−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−O−N(−CH2−CH2−R9)2、−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−CH2−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2、または−CH2−O−CO−N(−CH2−CH2−R9)2から選択され、各R9が、−Cl、−Br、−I、−OSO2CH3および−OSO2CF3から独立に選択され、
R2、R3およびR5のそれぞれが水素であり;
R6が−COOHであり;
各R7が、水素、メチル、ヒドロキシルおよびフルオロから独立に選択され;
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Lが、結合「−」、−CH2−、−C(OH)H−、−CHCH3−、−O−、−NR17−、−CH2−CH2−)、−CH2−CHCH3−、−CHCH3−CH2−、−CH2−CHOH−、−CHOH−CH2−、−CO−NR17−、−NR17−CO−、−CH2−NR17−、−NR17−CH2−、−CH2−O−、−O−CH2−、−CH2−S−、−S−CH2−、−CH2−SO2−および−SO2−CH2−から選択され、R17が水素およびメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 絶対立体化学が(R,Ra)である、請求項1に記載の化合物。
- 絶対立体化学が(R,Sa)である、請求項1に記載の化合物。
- 絶対立体化学が(S,Ra)である、請求項1に記載の化合物。
- 絶対立体化学が(S,Sa)である、請求項1に記載の化合物。
- 前記式(1)の化合物が:
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]ブタン酸(1);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(2);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2,6−ジメチル−フェニル]ブタン酸(3);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]フェニル]−3−メチル−ブタン酸(4);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(5);
4−アミノ−3−[3−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(6);
4−アミノ−3−[4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(7);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(8);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(9);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ブロモエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(10);
4−アミノ−3−[5−(ビス(2−ヨードエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(11);
4−アミノ−3−[5−(2−クロロエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(12);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(13);
4−アミノ−3−[5−(2−ブロモエチル(2−メチルスルホニルオキシエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]ブタン酸(14);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(15);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−2−フルオロ−ブタン酸(16);
3−(アミノメチル)−4−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタン酸(17);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−ニトロ−フェニル]ブタン酸(18);
[3−アミノ−2−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メチル−フェニル]プロピル]ホスフィン酸(19);
3−[1−(アミノメチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−4−メチル−アニリン(20);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−2−メトキシ−フェニル]ブタン酸(21);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)アミノメチル]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(22);
4−アミノ−3−[5−[ビス(2−クロロエチル)カルバモイルオキシ]−2−メチル−フェニル]ブタン酸(23);
4−アミノ−3−[4−(2−クロロエトキシ(2−クロロエチル)アミノ)−2−メチル−フェニル]−3−メチル−ブタン酸(24);および
4−[1−(アミノメチル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−3−オキソ−プロピル]−N,N−ビス(2−クロロエチル)−3−メチル−ベンゼンアミンオキシド(25);または上記のいずれかのものの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - ガバペンチンのVmaxの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、請求項1に記載の化合物。
- ガバペンチンのVmaxの少なくとも50%のLAT1/4F2hc依存性Vmaxを示す、請求項1に記載の化合物。
- 1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの50%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、請求項1に記載の化合物。 - 1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたガバペンチンのLAT1/4F2hc依存性取込みの少なくとも10%のLAT1/4F2hc依存性取込み;ならびに
1mM(1mmol/L)の細胞外濃度で測定されたL−ロイシンの系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込みの10%未満の系A−、系N−、系ASC−およびLAT2/4F2hc依存性取込み
を示す、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 注入可能な製剤である、請求項67に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するステップを含む、患者におけるがんを処置するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記がんが、LAT1/4F2hc輸送体を発現する、請求項69に記載の使用。
- 前記がんが、成人および小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)、成人および小児急性骨髄性白血病(AML)、小児副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、小児非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌(非黒色腫)、肝外胆管がん、小児膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、小児頭蓋咽頭腫、小児脳幹グリオーマ、成人および小児脳腫瘍、小児中枢神経系胎児性腫瘍、小児小脳星細胞腫、脳腫瘍、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、非浸潤性乳管癌、小児上衣芽腫、小児上衣腫、小児鼻腔神経芽細胞腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、小児脳脊髄腫瘍、成人および小児乳がん、男性乳がん、小児気管支腫瘍、リンパ系統の造血器腫瘍、骨髄系統の造血器腫瘍、バーキットリンパ腫、小児カルチノイド腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、頭頸部の癌、小児中枢神経系胎児性腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、小児小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性グリオーマ、小児子宮頸がん、小児がん、小児脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、小児中枢神経系胎児性腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、小児上衣芽腫、小児上衣腫、食道がん、小児食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、色素がん、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、小児胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(gIst)、小児消化管間質細胞腫瘍、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍/疾患、成人グリオーマ、神経膠芽腫、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部グリオーマ、ヘアリー細胞白血病、小児心臓がん、頭頸部がん、小児頭頸部がん、成人(原発性)肝細胞(肝臓)がん、小児(原発性)肝細胞(肝臓)がん、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、小児視床下部および視覚路グリオーマ、眼球内黒色腫、膵臓神経内分泌腫瘍(島細胞腫瘍)、膵内分泌部腫瘍(島細胞腫瘍)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)がん、腎臓がん、喉頭がん、小児喉頭がん、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(cml)、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔がん、成人原発性肝臓がん、小児原発性肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、成人ホジキンリンパ腫、小児ホジキンリンパ腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ランゲルハンス細胞組織球症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、小児髄芽腫、小児髄様上皮腫、黒色腫、眼球内(色素)黒色腫、メルケル細胞癌、成人悪性中皮腫、小児中皮腫、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、nUt遺伝子が関与する正中部の管の癌、小児多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、悪性胚細胞腫瘍、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、小児鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、小児口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、小児卵巣がん、上皮性卵巣が
ん、卵巣胚細胞腫瘍、低悪性度の潜在性卵巣腫瘍、膵臓がん、小児膵臓がん、島細胞腫瘍、小児乳頭腫症、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、小児中間分化型松果体実質腫瘍、小児松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、傍神経節腫、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、小児胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系(cns)リンパ腫、妊娠および乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、小児腎細胞(腎臓)がん、腎盂および尿管移行細胞がん、第15染色体におけるnUt遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、唾液腺がん、小児唾液腺がん、肉腫(ユーイングファミリー腫瘍)、カポジ肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚がん(非黒色腫)、小児皮膚がん、黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、小細胞肺がん、小腸がん、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌(非黒色腫)、不顕性の原発性および転移性頸部扁平上皮がん、胃がん、小児胃がん、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、皮膚T細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、小児胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、小児甲状腺がん、妊娠性絨毛性腫瘍、未知原発部位の成人の癌、未知原発部位の小児がん、小児の異常ながん、尿管および腎盂の移行細胞がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、膣がん、小児膣がん、小児視覚路および視床下部グリオーマ、外陰がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍ならびに女性系がんから選択される、請求項69に記載の使用。 - 前記がんが、原発性の成人および小児脳およびCNSがん、神経膠腫(GBM)、星細胞腫、皮膚がん、黒色腫、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、大細胞肺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)、血液がん、骨髄異形成症候群(MDS)、多発性骨髄腫(MM)、急性骨髄性白血病(AML)、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、肝臓がん、肝細胞癌(HCC)、食道および胃がんならびに上記のいずれかのものの全身性および中枢性転移から選択される、請求項71に記載の使用。
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