JP2010265272A - ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 - Google Patents

ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 Download PDF

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Abstract

【課題】一連の非対称マスタード、ニトロリダクターゼ酵素と連携したＧＤＥＰＴおよび細胞切除療法のためのプロドラッグ、低酸素症選択細胞毒素、および抗癌剤としての使用に適した非対称マスタード、およびその合成方法の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）の化合物。
（式中、ＸはＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ１のうちの１つの基を示し、ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎモルホリド、ＣＯＮＨＲ２、などを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２などを示す。
Figure 2010265272

【選択図】なし

Description

本発明は、ニトロアニリン系の非対称マスタード類の合成、およびそれらのニトロレダクターゼ酵素と連携したＧＤＥＰＴ（gene-dependent enzyme-prodrug therapy：遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法）および細胞切除療法のプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素（hypoxia-selective cytotoxins）として、および抗癌剤としての使用に関する。
腫瘍選択性プロドラッグ（インビボでより活性な化合物に選択的に変換され得る比較的不活性な化合物）の使用は、癌治療の有益な概念である。
例えば、プロドラッグは、腫瘍に付随する抗原に結合するモノクローナル抗体に結合可能な酵素の影響下に抗腫瘍剤に変換されてもよい。このようなプロドラッグのこのような酵素／モノクローナル抗体複合体との組み合わせは、非常に強力な臨床剤になる。癌治療へのこうしたアプローチは、しばしば、「抗体誘導型酵素／プロドラッグ療法（antibody directed enzyme/prodrug therapy）」（ＡＤＥＰＴ）として参照され、特許文献１に開示されている。
「ウイルス誘導型酵素プロドラッグ療法（virus-directed enzyme prodrug therapy）」（ＶＤＥＰＴ）と呼ばれるさらなる治療のアプローチが、プロドラッグを用いて患者の腫瘍細胞を治療する方法として提唱された。腫瘍細胞は、プロドラッグを活性化することができる酵素をエンコードする遺伝子を担持するウイルス・ベクターを用いてターゲッティングされる。その遺伝子は、組織特異プロモータまたはエンハンサ配列によって転写調節されてもよい。ウイルスベクターは腫瘍細胞に入り、酵素を発現し、この結果、プロドラッグが腫瘍細胞内において活性ドラッグに転換される。（非特許文献１）あるいは、遺伝子送達のためにウイルスを用いない方法が用いられる。このような方法は、リン酸カルシウム共沈、マイクロインジェクション、リポソーム、直接のＤＮＡ取り込み、および受容体媒介ＤＮＡ転移を含む。これらは、非特許文献２において概説される。用語「ＧＤＥＰＴ」（gene-directed enzyme prodrug therapy：遺伝子誘導型酵素プロドラッグ療法）は、ウイルスおよび非ウイルス送達システムの両方を含むように用いられる。
４−ニトロ芳香族化合物は、哺乳類および細菌の双方のフラビンタンパク質酵素によって還元され、この酵素は、最高６つの電子の段階的な付加を実行する。主要な酵素代謝物は、通常、４電子種（ヒドロキシルアミン）である。
国際公開第８８／０７３７８号パンフレット
Huber et al、Proc.Natl.Acad.Sci..USA(1991)88,8039 Morgan & French,Annu.Rev.Biochem.,1993,62;191
本発明は、細胞毒性活性を有する新規なニトロアニリン系の非対称マスタード、この新規な化合物を合成する方法、およびこれら化合物の、ニトロリダクターゼ酵素（特に、大腸菌（E.coli）のｎｆｓＢ遺伝子によって、またはクロストリディア（Clostridia）種によってエンコードされたニトロリダクターゼ）と連携したＧＤＥＰＴおよび細胞切除療法のためのプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素（hypoxia-selective cytotoxins）として、および抗癌剤としての使用に関する。
ジニトロベンズアミド・アジリジン類（例えば、１）［Knoxら、Cancer Met.Rev.,1993,12,195］並びにニトロおよびジニトロベンズアミドマスタード（例えば、２〜４）［Friedlosら、J.Med.Chem.,1997,40,1270］の両方が、好気性大腸菌ニトロリダクターゼ（ＮＴＲ）の基質として、およびＮＴＲと連携したＧＤＥＰＴのための特異的プロドラッグとして報告された。
Figure 2010265272
非対称（クロロメシレート）マスタードが報告され［例えば、Maraisら、Cancer Res.1996,56,4735］、これは、ジニトロ類似体５［Friedlosら、J.Med Chem,1997,40,1270］を含んでおり、実行される完全な生物学的評価のために十分には強くないと記載された。
したがって、本発明の目的は、一連の非対称マスタード、ニトロリダクターゼ酵素と連携したＧＤＥＰＴ（gene-dependent enzyme-prodrug therapy：遺伝子依存型酵素プロドラッグ療法）および細胞切除療法のためのプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素として、および抗癌剤としての使用に適した非対称マスタードを合成する方法を提供すること、または、公衆に役立つ変形例を少なくとも提供することである。
第１の局面において、本発明は、一般式（Ｉ）によって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を提供する。
Figure 2010265272
ここで、ＸはＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒの基のうちの一つを示し、Ｒ１は、１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ１が第３アミン示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎモルホリド、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＯＲ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ３の基のうちの１つを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、または１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＳＯ２ＮＨＲ４またはＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ここで、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮオキシド誘導体がさらに含まれる。
ただし、
（ｉ）Ａ≠Ｂであり、および、
（ｉｉ）
Figure 2010265272
および
Figure 2010265272
は除かれる。
好ましい実施形態では、ニトロアニリン系の非対称マスタードは、化学式（ＩＩａおよびＩＩｃ）のうちの一つによって表される化合物および医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩から選択される。
Figure 2010265272
ここで、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは化学式（Ｉ）の化合物に対して上記に定義された通りである。
ただし、
（ｉ）Ａ≠Ｂであり、および
（ｉｉ）
Figure 2010265272
は化学式（ＩＩａ）の化合物としては除かれる。
より好ましい実施形態では、ニトロアニリン系の非対称マスタードは、化学式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ）のうちの一つによって表される化合物および医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩から選択される。
Figure 2010265272
ここで、Ｘ、Ｙは、化学式（Ｉ）の化合物に対して上記に定義された通りである。
本発明の第２の局面では、一般式（Ｉ）によって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法が提供される。
Figure 2010265272
ここで、Ｘは、ＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ１の基のうちの一つを示し、Ｒ１は、１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ１が第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮオキシド誘導体がさらに含まれ、
ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎモルホリド、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＯＲ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ３の基のうちの１つを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈまたは１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＳＯ２ＮＨＲ４またはＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮオキシド誘導体がさらに含まれ、ただし、Ａ≠Ｂであり、
該方法は、
Figure 2010265272
の化合物を、極性溶媒中で等量のアルカリ金属ハライドと反応させて非対称ハロ−メシレート化合物を与える工程を包含する。
好ましい実施形態では、化学式（ＩＩａおよびＩＩｃ）
Figure 2010265272
（ここで、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは化学式（Ｉ）の化合物に対して上記に定義された通りであり、ただし、Ａ≠Ｂである）
の１つによって表される一般式によって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法は、
Figure 2010265272
の化合物を、極性溶媒中で等量のアルカリ金属ハライドまたはメシレートハライドと反応させて非対称ハロ−メシレート化合物を与える工程を包含する。
より好ましい実施形態では、化学式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ）
Figure 2010265272
（ここで、Ｘ、Ｙは、化学式（Ｉ）の化合物に対して上記に定義された通りである）
の１つによって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法は、
Figure 2010265272
の化合物を、極性溶媒中で等量のＬｉＢｒと反応させて、化学式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ）のうちの１つのブロモメシレートを与える工程を包含する。
上記に定義された方法では、極性溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリエチルアミン、アセトンおよびこれらの混合物から選択されることが好ましい。
上記に定義された方法では、アルカリ金属ハライドは、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＮａＩおよびＮａＢｒの１以上から選択されることが好ましい。
第３の局面では、上記合成方法の任意の一つによって得られる化学式（Ｉ）の化合物が提供される。
第４の局面では、本発明は、少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素と連携したＧＤＥＰＴ（gene-dependent enzyme-prodrug therapy：遺伝子依存型酵素プロドラッグ療法）に適したプロドラッグとして、低酸素症選択細胞毒素としての使用のための方法であって、上記に定義された化学式Ｉの化合物または上記に定義された化学式ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃの化合物またはこれらの混合物を、「治療上有効量」で検体の腫瘍細胞に投与する工程を包含する、方法を提供する。
好ましくは、ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子またはクロストリジウム種によってエンコードされる。
第５の局面では、本発明は、少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素と連携するＧＤＥＰＴ（gene-dependent enzyme-prodrug therapy：遺伝子依存型酵素プロドラッグ療法）に適したプロドラッグとして、抗癌剤としての使用のための方法であって、上記に定義された化学式Ｉの化合物または上記に定義された化学式ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃの化合物またはこれらの混合物を、「治療上有効量」で検体の腫瘍細胞に投与する工程を包含する、方法を提供する。
好ましくは、ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子またはクロストリジウム種によってエンコードされる。
本発明の第６の局面では、少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素を利用する細胞切除療法の方法であって、上記に定義された化学式Ｉの化合物または上記に定義された化学式ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃの化合物を、「治療上有効量」で投与して検体の組織の腫瘍細胞（この組織は少なくとも一つのニトロリダクターゼ酵素を発現する）を切除する工程を包含する方法が提供される。
好ましくは、ニトロリダクターゼ酵素は、いずれかの大腸菌のｎｆｓＢ遺伝子またはクロストリディア種によってエンコードされる。
好ましくは、細胞切除療法は、実質的に最小の傍観者効果（bystander effect）を提供する。
本発明の第７の局面では、化学式Ｉの化合物または化学式ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｃの化合物またはこれらの混合物の治療上有効量および医薬的に許容される腑形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定剤を含む医薬組成物が提供される。
医薬的に許容される腑形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定剤は、好ましくは、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性に干渉すべきではない。担体または他の物質の正確な性質は、投与ルートに依存し、この投与ルートは、経口によるか、注射（例えば、皮膚、皮下、または、静脈内）によるかであってもよい。これらの要素が当業者によって過度の実験を行うことなく直ちに決定され得ることが認められることになる。
内服のための医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉体または液体形態であってもよい。錠剤は、固体担体または補助剤を含み得る。液状の医薬組成物は、概して、液体担体（例えば、水、石油、動物性または植物性油、鉱油または合成油）を含む。生理食塩水、ブドウ糖または他のサッカライド溶液またはグリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が含まれてもよい。カプセル剤は、ゼラチン等の固体担体を含み得る。
静脈内、皮膚または皮下注射のために、活性成分は、発熱物質がなく、かつ、適切なｐＨ、等張性および安定性を有する、非経口的に許容される水溶液の形態とされる。当業者は、例えば、等張な媒体（例えば、塩化ナトリウム注入、リンゲル注入、乳酸化リンゲル注入（Lactated Ringer’s injection））を用いて適切な溶液をうまく調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または他の添加物が必要に応じて含まれてもよい。
本発明の第８の局面では、必要とされる検体の癌細胞をターゲットとするＧＤＥＰＴでの使用のための上記定義の化学式Ｉの化合物または上記定義の化学式ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃの化合物の有効量の薬剤の製造における使用が提供される。
本発明の第９の局面では、必要とされる検体の癌細胞をターゲットとする細胞切除療法での使用のための上記定義の化学式Ｉの化合物または上記定義の化学式ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃの化合物の有効量の薬剤の製造における使用が提供される。
本発明の化合物が典型的にヒト検体の腫瘍細胞または腫瘍組織をターゲットにするように用いられる一方で、それらは、他の温血動物検体（例えば、他の霊長類、家畜（例えば、牛）および競技用動物およびペット（例えば、馬、犬、および猫））の腫瘍細胞または組織をターゲットにするように用いられてもよい。
本明細書全体を通じて使用されるように、用語「治療上有効量」は、癌細胞を有する検体に利点を示すために十分な上記定義の化学式Ｉの化合物または上記定義の化合物ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃのうちの任意の一つの化合物またはこれらの混合物の量として理解されるべきである。実際の投与量、投与速度および投与経過時間は、治療される疾病の性質または進行度（severity）に依存する。治療の処方箋は、一般開業医および他の医師の責任の範囲内である。
上記定義の本発明の化合物は治療対象の状態に応じて単独で投与されても他の治療（特に、放射線療法）と組み合わせて同時にまたは順次に投与されてもよいことが理解されるべきである。
本明細書全体を通じて使用されるように、医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩は、塩化水素、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸等から形成された酸由来の塩および炭酸ナトリウムおよびカリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等から形成された塩基由来の塩を含む。
細胞切除療法の技術は、当業者に公知である。この療法は、ニトロリダクターゼの特異的酵素発現を通じて特定のターゲット細胞または組織を選択的に切除するように用いられ得、例えば、このニトロリダクターゼは、組織によって特異的に発現され、次いで、このニトロリダクターゼは、プロドラッグを活性代謝物に活性化して特定のターゲット細胞または組織を切除するように利用され得る（Gustersonら、Endocrine Related Cancer,1997,4,67〜74）。
「実質的に最小の傍観者効果」という表現は、近傍のターゲット腫瘍細胞でない細胞を死滅させることが、上記定義の化学式Ｉの化合物または上記定義の化合物ＩａおよびＩｃ、ＩＩａおよびＩＩｃおよびＩＩＩａおよびＩＩＩｃのうちの任意の一つの化合物またはこれらの混合物の酵素活性化から現れる活性化された代謝物のターゲット腫瘍細胞とターゲット腫瘍細胞でない細胞との間の拡散の結果として最小であることを意味するとして理解されるべきである。
本発明のさらなる局面は、実施例のみの方法により、および添付の合成スキームを参照しながら与えられた以下の説明から明らかになる。
化学式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩およびＮオキシドがスキーム１〜３において概説される方法によって合成され得、それらの実施例は実施例Ａ〜Ｃにおいて見出される。
Figure 2010265272
Figure 2010265272
Figure 2010265272
スキーム１〜３において、鍵反応は、ジメシレート６、９、１３ａ〜１３ｇおよび１８ａ〜１８ｄのＤＭＦまたはＭｅＣＮのような極性溶媒中の厳密に制御された量のＬｉＢｒまたはＮａＩとの反応であり、非対称の臭化およびヨウ化メシレートマスタードを与える。この方法はまた、周知のクロロメシレート（５）の反応に適合し得、非対称の塩化／臭化マスタードＩＩａ２を与える。この反応は、種々の量の対応するビス（ブロモ）またはビス（ヨード）化合物を同様に与えるが、これらは、クロマトグラフィによって容易に分離され得、純粋な非対称マスタードを与える。
ＸがＳＯ２Ｍｅを示し、ＹがＣＯＮＲ２Ｒ３を示し、ＡおよびＢがそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ４（ただしＡ≠Ｂ）を示す化学式Ｉの化合物は、スキーム４において（特定例に対して）概説される一般的なルートによって、３，４−ジフルオロベンゾニトリルから合成され得る（Atwellら、Anti-Cancer Drug Design,1996,11,553-567）。これのＮａＳＭｅとの反応、続く酸化によって、ＳＯ２Ｍｅ基が提供され、次いで、ニトリルがＣＯＮＲ２Ｒ３基に変換される。４−Ｆ基のジエタノールアミンとの置換、続く変換によって、要求された非対称マスタードが得られる。
Figure 2010265272
ＸがＣＮを示し、ＹがＣＯＮＲ２Ｒ３を示し、ＡおよびＢがそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ４を示す（ただし、Ａ≠Ｂ）、化学式Ｉの化合物は、スキーム５において（特定の例に対して示されるような）概説される一般的なルートによって、３，４−ジフルオロベンゾニトリルから合成され得る（Atwellら、Anti-Cancer Drug Design,1996,11,553-567）。ニトリルのカルボキサミドへの変換（加水分解、続くアミノ化）、次いで、３−ＦのＴＭＳ−ＣＮとの置換の後、４−Ｆ基のジエタノールアミンとの反応および続くスキーム４におけるような変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
Figure 2010265272
ＸがＮＯ２を示し、ＹがＮＨＣＯＲ２を示し、ＡおよびＢがそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ４を示す（ただし、Ａ≠Ｂ）、化学式Ｉの化合物は、スキーム６において（特定の例に対して示されるような）概説される一般的なルートによって、２，４−ジニトロ−５−クロロ安息香酸から合成され得る。ＤＰＰＡとのクルチウス反応、続く加水分解およびアセチル化によって、アセトアミドが得られる。５−Ｃｌ基のジエタノールアミンとの反応および続くスキーム４におけるような変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
Figure 2010265272
ＸがＮＯ２を示し、ＹがＯＲ２を示し、ＡおよびＢがそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ４を示す（ただし、Ａ≠Ｂ）、化学式Ｉの化合物は、スキーム７において（特定の例に対して示されるように）概説される一般的なルートによって、１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロベンゼンから合成され得る。より活性な１−Ｃｌ基のＮａＯＭｅとの反応によって、メチルエーテルが得られ、続くスキーム４におけるような５−Ｃｌ基の変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
Figure 2010265272
ＸがＮＯ２を示し、ＹがＳＯ２ＮＨＲ２を示し、ＡおよびＢがそれぞれ独立してハロゲンまたはＯＳＯ２Ｒ４を示す（ただし、Ａ≠Ｂ）、化学式Ｉの化合物は、スキーム８において（特定の例に対して示されるように）概説される一般的なルートによって、５−クロロ−２，４−ジニトロアニリン（スキーム６参照）から合成され得る。ジアゾ化、続く酸化およびアミノ化によって、スルホンアミドが提供され（Herbert RB&Hollman RG.Tetrahedron 1965,21,663-675)、続くスキーム４におけるような５−Ｃｌ基の変換によって、要求される非対称マスタードが得られる。
Figure 2010265272
以下の表１は、代表的であり、かつ、本発明の方法によって合成された一般式Ｉの２５個の化合物についての物理化学データを詳しく説明する。
Figure 2010265272
Figure 2010265272
以下の実施例Ａ〜Ｃは、一般式（Ｉ）の代表的な化合物の合成を例示する。
（実施例Ａ：スキーム１において概説された方法による分類ＩＩａの類似体の合成）
５−［（２−ブロモエチル）（２−クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド（ＩＩａ２）。無水ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−クロロエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（５）（Friedlosら、J.Med.Chem.1997,40,1270）（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（０．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、環流下に１．５時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶離することにより、対応するジブロモマスタードで汚染された粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏ−Ｐｒ２Ｏからの複数回の再結晶による精製により、ＩＩａ２を得た（５９５ｍｇ、６８％）。
mp. 153℃; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.52(s,1H,H-3), 8.17及び7.82(2×s,2H,CONH2),7.43(s,1H,H-6),3.82(t,J=5.8Hz,2H,CH2Cl),3.77-3.63(m,6H,N(CH2-)CH2CH2Br)。元素分析．C11H12BrClN4O5についての計算値：C,33.4;H,3.1;N,14.2;Cl,9.6。実測値：C,33,4;H,3.0;N,14.1;Cl,8.9%。
メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩａ３）。無水ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−（５−（アミノカルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（６）（Friedlosら、J.Med.Chem., 1997,40,1270）（１．６０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（３５６ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）の混合物を環流下に１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製を行った。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１１：９）での溶離により、ジブロモマスタードを得たが、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１）でのさらなる溶離によりＩＩａ３を得た（０．６１ｇ，３９％）。
mp(EtOAc/iso-Pr2O)160-161C;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.53(s,1H,H-3),8.14および7.83(2×s,2H,CONH2),7.46(s,1H,H-6),4.33(t,J=5.1Hz,2H,CH2O),3.74(t,J=5.1Hz,2H,CH2CH2O),3.70(brs,4H,CH2CH2Br)、3.14(s,3H,CH3)。元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値：C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.6。実測値；C,32.0;H,3.4;N,12.2;Br,17.7%。
メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ヨードエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩａ４）。無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の６（１．１２ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．４６ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の混合物を環流下１時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付した。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）での溶離により、ジヨードマスタードを得たが、ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１）でのさらなる溶離により、ＩＩａ４を得た（０．４９ｇ，４１％）：
mp(Me2CO/EtOAc/iso-Pr2O)160℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.52(s,1H,H-3),8.14及び7.83(2× s,2H,NH2),7.44(s,1H,H-6),4.33(t,J=5.1Hz,2H,CH2O),3.73(t,J=5.1Hz,2H,CH2CH2O),3.65(t,J=6.9Hz,2H,CH2CH2I),3.40(t,J=6.9Hz,2H,CH2I),3.13(s,3H,CH3)。元素分析。C12H15IN4O8Sについての計算値：C,28.7;H,3.0;N,11.2;I,25.3)。実測値：C,29.4;H,3.0;N,11.0;I,25.0%。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩａ５）。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，４−ジニトロ安息香酸メチル（Palmerら、J.Med.Chem 1994,37,2175）（５．５０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．８２ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を０℃でＭｓＣｌ（３．１４ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）により滴下処理した。３０分後、１０％のＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分攪拌し、次いで、石油エーテル（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した生成物を集め、水およびｉＰｒ２Ｏで洗浄し、５−（ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−２，４−ジニトロ安息香酸メチル（７）を得た（７．４４ｇ，９２％）。
mp(CH2Cl2/石油エーテル)157-158℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.62(s,1H,H-3),7.77(s,1H,H-6),4.35(t,J=5.1Hz,4H,2×CH2O),3.88(s,3H,CO2CH3),3.73(t,J=5.1Hz,4H,N(CH2)CH2),3.13(s,6H,2×SO2CH3)。元素分析。C14H19N2O12S2についての計算値：C,34.6;H,3.9;N,8.7;S,13.2。実測値：C,34.8;H,3.7;N,8.9;S,13.1%。
ジオキサン（２００ｍＬ）中での７（３．０ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＫＯＨ（４０ｍＬ）による室温１５分間の加水分解、続く１Ｎ ＨＣｌによる酸性化およびＥｔＯＡｃによる抽出により、定量収率の５−（ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−２，４−ジニトロ安息香酸（８）（ｍｐ２００〜２１０℃）を得、さらなる精製を行うことなく、これを次の工程のために用いた。；
1H NMR[(CD3)2SO]δ 14.1(v br s,1H,CO2H),8.57(s,1H,H-3),7.69(s,1H,H-6),4.34(t,J=5.1Hz,4H,2×CH2O),3.72(t,J=5.1Hz,4H,2×CH2CH2O),3.13(s,6H,2×CH3)
ＤＭＦ（２滴）を含むＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の８（３．２０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を環流下に１時間加熱した。減圧下での溶媒の留去、続くベンゼンを用いた共沸により、粗酸クロリドを得、これを無水Ｍｅ２ＣＯ（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃で２−アミノエタノール（１．２４ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）と処理した。０℃で５分間攪拌した後、０．２Ｎ ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ２〜３まで酸性化し、半分の容量に濃縮し、次いで、固体のＮａＢｒを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた抽出物を飽和ＮａＢｒ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、留去した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離し、メタンスルホン酸２−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（９ａ）をゴム状体として得（２．８７ｇ，８７％）、これは直接的に用いられた。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９ａ（１．８０ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（０．４３ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＢｒ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を飽和ＮａＢｒ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、ＥｔＯＡｃで溶離し、５−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジニトロベンズアミド（１０ａ）を得た（０．７８ｇ，４６％）。
mp(MeOH/EtOAc/石油エーテル)151-152℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.53(s,1H,H-3),7.43(s,1H,H-6),4.76(t,J=5.6H,1H,OH),3.77-3.64(m,8H,N(CH2CH2Br)2),3.53(q,J=6.0Hz,2H,CH2OH),3.31(q（部分的に不明瞭にされる）,J=6.1Hz,2H,CONHCH2)。元素分析。C13H16Br2N4O6についての計算値：C,32.3;H,3.3;N,11.6;Br,33.0。実測値：C,32.6;H,3.3;N,11.6;Br,33.3%。
ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ（９：１）によるさらなる溶離によって、ＩＩａ５を得た（０．７３ｇ，４２％）。
mp(EtOAc)102-104℃;1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.70(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.54(s,1H,H-3),7.46(s,1H,H-6),4.76(J=5.5Hz,1H,OH),4.34(t,J=5.1Hz,2H,CH2OSO2),3.74(t,J=5.1Hz,2H,CH2CH2OSO2),3.70(br s,4H,CH2CH2Br),3.53(q,J=6.0Hz,2H,CH2OH),3.31(q(部分的に不明瞭にされる),J=6.1Hz,2H、CONHCH2),3.14(s,3H,CH3)。元素分析。C14H19BrN4O9Sについての計算値：C,34.3;H,3.9;N,11.0;Br,15.9。実測値：C,33.8;H,3.8;N,11.2;Br,16.0%。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩａ６）。５−（ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−２，４−ジニトロ安息香酸（８）を過剰のＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）および触媒量のＤＭＦ中で環流下に１時間加熱した。減圧下での留去、続くベンゼン中の共沸によって、粗酸クロリドを得た。これを無水Ｍｅ２ＣＯに溶解させ、０℃で３−アミノ−１−プロパノールにより５分間処理した。０．２Ｎ ＨＣｌを用いて混合物をｐＨ２〜３まで酸性化し、半分の容量まで濃縮し、次いで、固体ＮａＢｒを加え、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。留去、そして残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィ精製、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）による溶離によって、メタンスルホン酸２−（５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（９ｂ）を黄色ゴム状物として得た（６８％）。：
1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.54(t,J=5.7Hz,1H),8.53(s,1H),7.45(s,1H),4.43(t,J=5.1Hz,1H),4.33(t,J=5.2Hz,4H),3.69(t,J=5.2Hz,4H),3.57(q,J=5.9Hz,2H),3.26(D2O交換後,t,J=7.0Hz,1H),3.12(s,6H),1.66(pent,J=6.7Hz,2H).HRMS(FAB)C16H25N4O12Sに対する計算値(MH+)m/z:529.0910;実測値;529.0904。
ＤＭＦ中の９ｂの溶液をＬｉＢｒ（１．４当量）で処理し、上記のように後処理を行い、生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付した。ＥｔＯＡｃによる溶離によって、少量のジブロモマスタード１０ｂを得たが、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１９：１）による溶離によって、ＩＩａ６を黄色のゴム状物として得た（３１％）。：
1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.60(t,J=5.6Hz,1H),8.54(s,1H),7.44(s,1H),4.45(t,J=5.2Hz,1H),4.33(t,J=5.1Hz,2H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),3.72-3.66(m,4H),3.49(q,J=5.9Hz,2H),3.27(D2O交換後,t,J=7.0Hz,2H),3.14(s,3H),1.68(pent,J=6.7Hz,2H).HRMS(FAB) C15H22 79BrN4O9S(MH+)m/zについての計算値:515.0270:実測値;515.0283。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩａ７）。上記のように酸８からつくられた粗酸クロリドの反応物（２．９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＭｅ２ＣＯ（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴にて冷却し、過剰の３−アミノ−１，２−プロパンジオールで処理した。１０分間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ２〜３まで酸性化し、大部分の溶媒を留去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの２層にした。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させてクロマトグラフ精製に付し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：１から１０：１に）による溶離によって、メタンスルホン酸２−（５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（９ｃ）を黄色油状物として得た（２．９２ｇ，８７％）。；
1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.66(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.54(s,1H,H-3),7.48(s,1H,H-6),4.81(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.59(t,J=5.1Hz,1H,CH2OH),4.35(m,4H,2×CH2OMs),3.66(m,4H),3.62(m,1H),3.46-3.36(m,4H),3.13(s,6H);13C NMR δ 164.48,147.09,138.26,137.27,136.60,124.17,121.72,70.02,66.69,63.68,50.21,42.68,36.55.HRMS C16H25N4O13S2に対して要求される計算値m/z(M+1)+:545.08596;実測値 545.0856。
９ｃ（１．２８ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢｒ（３４７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）により６０℃で２時間処理した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフ精製に付した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１から１０：２まで）による溶離によって、５−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジニトロベンズアミド（１０ｃ）を泡状物として得た（０．４ｇ，３１％）。；
1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.71(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.53(s,1H,H-3),7.43(s,1H,H-6),4.86(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.59(t,J=5.8Hz,1H,CH2OH),3.70-3.10(m,13H);13C NMR δ 164.61,146.65,137.99,137.35,136.52,124.25,121.20,70.05,63.73,52.44,42.76、30.33。HRMS C14H19 79Br2N4O7に対して要求される計算値m/z(M+1)+ 512.9621;実測値 512.9596。
さらなる溶離によって、ＩＩａ７を得た（０．６２ｇ，４６％）。：
mp(EtOAc)117-118℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.68(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.53(s,1H,H-3),7.46(s,1H,H-6),4.82(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.56(t,J=5.1Hz,1H,CH2OH),4.32(m,2H,CH2OMs),3.75-3.60(m,7H),3.46-3.36(m,4H)、3.13(s,3H);13C NMR δ 164.48,146.84,138.05,137.29,136.52,124.18,121.40,70.01,66.74,63.68,52.89,49.69,42.69,36.55,30.20。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.0;H,4.0;N,10.5;Br,15.2%。
さらなる溶離によって、出発物質（９ｃ）を得た（０．２７ｇ，２０％）。
（実施例Ｂ（参考例）：スキーム２において概説された方法による分類ＩＩｂの類似体の合成）
メタンスルホン酸２−［２−（アミノカルボニル）（２−クロロエチル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｂ１）。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３，５−ジニトロベンズアミド（Friedlosら、J.Med.Chem,1997,40,1270）（２．５ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（４ｍＬ）を一回で加えた。１０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、さらに３０分間の後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×７０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、そして、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０へ）による溶離によって、ＩＩｂ１を得た（０．６ｇ，１８％）。mp(EtOAc/石油エーテル)155-157℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.34(d,J=2.7Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H,CH2Cl),3.48(m,4H,2×CH2N),3.15(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.98,146.34,140.84,136.05,127.26,122.22,67.49,54.35,51.34,41.36,36.46.元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値;C,35.1;H,3.7;N,13.7;Cl,8.5。実測値:C,35.7;H,3.9;N,13.6;Cl,8.7%)。さらなる溶離によって、メタンスルホン酸２−（２−（アミノカルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（１３ａ）を得た（３．０ｇ，８０％）。：mp(EtOAc)149-150℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.35(d,J=2.9Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),8.00(s,1H,CONH),4.31(m,4H,2×CH2OMs),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3).元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.7;H,4.0;N,11.8%。
メタンスルホン酸２−［２−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｂ２）。温ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のジメシレート１３ａ（１．６２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、一回のＬｉＢｒ（４００ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、６０℃に２時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフ精製に付した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０）による溶離によって、ジブロミドを黄色固体（文献：泡状体（Friedlosら、J.Med.Chem.1997,1270））として得た（０．３１ｇ，２０％）。さらなる溶離によって、ＩＩｂ２を得た（０．８５ｇ，５３％）。
mp(EtOAc/石油エーテル)153-154℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.33(d,J=2.8Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.60(m,2H,CH2Br),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.75,146.37,140.92,136.12,127.24,122.20,67.53,54.41,51.16,36.46,29.73.元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.4。実測値:C,31.4;H,3.4;N,12.3;Br,17.8%。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｂ３）。５ｍＬの水中の２−アミノエタノール（２．９ｇ，４７ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら、Ｍｅ２ＣＯ（５０ｍＬ）中の粗２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸クロリド（２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸１１（５．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）からＳＯＣｌ２により合成される）の溶液に一回で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、減圧下濃縮してＭｅ２ＣＯを取り除いた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、２時間後に白色固体を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気乾燥して２−クロロ−３，５−ジニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１２ｂ）を得た（３．０ｇ，３６％）。：
mp(EtOAc)159〜160℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.6Hz,1H,H-5),8.86(m,1H,CONH),8.56(d,J=2.6Hz,1H,H-3),4.83(m,1H,-OH),3.54(m,4H).これは、さらなる精製を行うことなく次の工程のために用いられた。
ＣＨ２Ｃｌ２中の１２ｂ（０．６ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２から２：１へ）で溶離して、２−クロロ−３，５−ジニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンズアミド（１２ｃ）を得た（０．８ｇ，１００％）。；油状物； 1H NMR[(CD3)2SO]δ 8.67(d,J=2.6Hz,1H,H-4),8.60(d,J=2.6Hz,1H,H-6),7.02(m,1H,CONH),4.54(m,1H),4.00-3.50(m,6H),1.84-1.75(m,6H)。さらなる精製を行うことなく、これは次の工程のために用いられた。１２ｃのジエタノールアミン、続いて、上記のようなＭｓＣｌ／Ｅｔ３Ｎとの反応によって、メタンスルホン酸２−［｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，６−ジニトロ−６−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル）アニリノ］エチル（１３ｃ）を得た（１．２８ｇ，１００％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.63(d,J=2.9Hz,1H,H-5),8.51(d,J=2.9Hz,1H,H-3),4.55(m,1H),4.39(m,4H),4.00-3.59(m,10H),3.15(s,3H),3.03(s,3H),1.64-1.39(m,6H)。さらなる精製を行うことなく、これは次の工程に用いられた。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１３ｃ（１．２８ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理し、溶液を２０℃で１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０から１００：２へ）で溶離して、１３ｂを得た（０．８４ｇ，７６％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.78(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.36(d,J=2.7Hz,1H,H-3),4.29(m,4H,2×CH2OMs),3.56(m,2H),3.45(m,6H),3.14(s,6H,2×OSO2CH3);13C NMR δ 165.37,146.27,145.06,140.63,135.78,127.62,122.32,67.26,59.17,51.26,42.14,36.44。
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中のＬｉＢｒ（０．１００ｇ，１．２ｍｍｏｌ）による１３ｃ（０．４９ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の６０℃３時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製に付し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１から１：０へ）で溶離して、ジブロミド体（１４ｃ）を得た（０．２４ｇ，５３％）。さらなる溶離によって、ＩＩｂ３を得た（０．２０ｇ，４２％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.36(d,J=2.7Hz,1H,H-3),4.28(m,2H,CH2OMs),3.58(m,4H),3.44(m,4H),3.14(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 165.33,145.79,145.20,140.87,135.11,127.50,122.19,67.49,59.18,54.21,50.99,42.09,36.44,29.68。HRMS C14H20 79BrN4O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+;499.01344;実測値 499.01324
メタンスルホン酸２−（（２−ヨードエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｂ４）。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１３ｂ（６．７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のＮａＩ（２．９ｇ，２０ｍｍｏｌ））による６０℃３時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１から１：０に）で溶離して、２−［ビス（２−ヨードエチル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシエチル）−３，５−ジニトロベンズアミドを黄色固体として得た（３．３ｇ，４４％）。；mp(EtOAc/石油エーテル)129〜131℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.72(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.70(m,1H,CONH),8.32(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.80(m,1H),3.55(m,2H),3.43(m,4H),3.31(m,6H);13C NMR δ 165.3,145.2,144.7,141.0,136.3,127.3,122.0,59.3,54.7,42.1,2.94。
後の溶離によって、ＩＩｂ４を黄色泡状物として得た（１．３５ｇ，１９％）。；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.74(m,1H,CONH),8.34(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.28(m,2H),3.56(m,2H),3.43(m,2H),3.31(m,6H),3.13(s,3H);13C NMR δ 165.3,145.5,145.2,140.8,136.1,127.4,122.1,67.5,59.2,55.4,50.6,42.1,36.5,2.6.ERMS(FAB) C14H20IN4O9Sについての計算値 [M+H+] m/z 546.9996。実測値;546.9997。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｂ５）。５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１２ｄ（１．２２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、減圧下濃縮した。残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２から２：１に）で溶離して、２−クロロ−３，５−ジニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］ベンズアミド（１２ｅ）を得た（１．４５ｇ，９４％）；淡黄色油状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.81(m,1H,CONH),8.51(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.57(m,1H),3.72(m,2H),3.46-3.25(m,4H),1.82-1.44(m,8H).13C NMR δ 162.7,148.4,145.9,140.3,128.2,125.8,120.5,98.0,64.2,61.3,36.5,30.2,28.9,24.9,19.1。HRMS(FAB) C15H19 35ClIN3O7についての計算値[M+H+] m/z 388.0912。実測値;388.0915。
上記の１２ｅ（１．４５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のジエタノールアミン（１．６７ｇ）との反応によって、２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３，５−ジニトロ−Ｎ−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］ベンズアミドを黄色泡状物として得（１．６２ｇ，９５％）、これは直接用いられた。；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.96(m,1H,CONH),8.66(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.95(m,2H),4.56(m,1H),3.79-3.16(m,14H),1.80-1.45(m,8H);13C NMR δ 166.2,148.1,143.6,139.3,133.8,128.9,123.8,98.5,64.8,61.7,58.5,54.6,37.3,30.6,29.2,25.4,19.6.HRMS(FAB) C19H29N4O6についての計算値[M+H+] m/z 457.1935。実測値;457.1939。
上記ジオール（１．６２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）の上記ＭｓＣｌ（２ｍＬ）との反応によって、メタンスルホン酸２−［｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，６−ジニトロ−６−（｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−アミノ｝カルボニル）アニリノ］エチル（１３ｅ）を得た（２．１７ｇ，１００％）；黄色泡状体；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.71(d,J=2.8Hz,1H),8.71(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.26(m,4H),3.71-3.37(m,10H),3.13(s,6H),3.10(m,2H),1.82-1.43(m,8H);13C NMR δ 165.1,146.3,145.4,140.9,135.9,127.4,122.2,98.0,67.2,64.3,51.4,45.7,36.5,30.2,28.7,24.9,19.1,8.5。HRMS(FAB) C21H33N4O13S2についての計算値 [M+H+] m/z 613.1486。実測値;613.1481。
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１３ｅ（２．９５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）により処理し、この溶液を２０℃で１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶離し、メタンスルホン酸２−［｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，６−ジニトロ−６−（［｛２−ヒドロキシプロピル−アミノ｝カルボニル）アニリノ］エチル（１３ｄ）を得た（１．４ｇ，７５％）；黄色固体；mp(EtOAc/石油エーテル)130~133℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J= 2.8Hz,1H),8.72(m,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H),4.29(m,4H),3.47(m,8H),3.14(s,6H),1.71(m,2H);13C NMR δ 165.2,146.3,145.3,140.8,135.9,127.5,122.3,67.3,58.4,51.4,36.8,36.5,31.7。元素分析。(C16H24N4O12S2)C,H,N。
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１３ｄ（０．２５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（５３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）との６０℃３時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２：１から１：０に）で溶離して、ＩＩｂ５を得た（０．１６ｇ，６６％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H),8.73(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.28(m,2H),3.65-3.44(m,10H),3.13(s,3H),1.70(m,2H);13C NMR δ 165.1,145.7,145.4,141.0,136.2,127.3,122.1,67.5,58.4,51.1,36.7,36.5,31.7,29.6。HRMS(FAB) C15H22 79BrN4O9Sについての計算値 [M+H+] m/z 513.0291。実測値;513.0281。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｂ６）。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−（２−（｛［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（１３ｇ）［Palmerら、J.Med.Chem.1997,40,1272］（５．０ｍＬ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）により室温４時間処理した。次いで、大部分のＭｅＯＨを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物のスリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離して、メタンスルホン酸２−（２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル（１３ｆ）を得た（２．０ｇ，７３％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.74(d,J=3.0Hz,1H,H-5),8.37(d,J=3.0Hz,1H,H-3),4.30(m,4H,2×CH2OMs),3.66(m,1H),3.48-3.30(m,8H),3.14(s,6H,2×OSO2CH3);13C NMR δ 165.42,146.24,145.09,140.60,135.77,127.67,122.26,69.77,67.29,63.87,51.29,42.98,36.44。HRMS C16H25N4O13S2に対して要求される計算値m/z(M+1)+ 545.08596。;実測値 545.08680。
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の１３ｆ（１．５０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（０．２１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）との６０℃３時間の処理、続いて、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）による溶離によって、ジブロミド体１４ｆを黄色泡状体として得（０．５ｇ，３５％）、次いで、ＩＩｂ６を得た（０．６２ｇ，３４％）；黄色固体；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.71(m,1H,CONH),8.36(d,J=2.8Hz,1H,H-3),4.28(m,2H,CH2OMs),3.69-3.30(m,11H),3.14(s,3H);13C NMR δ 165.52,145.87,145.30,140.93,136.20,127.64,122.23,68.89,67.62,63.93,54.35,51.08,43.04,36.52,29.80。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.0;H,4.0;N,10.5;Br,15.2%。さらなる溶離によって、出発物質８ｅを得た（０．２８，１９％）。
メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−２−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｂ７）。２−クロロ−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−３，５−ジニトロベンズアミド（１２ｈ）（０．５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）中のジエタノールアミン（０．５ｇ）と室温で３時間反応させた。反応混合物を食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×７０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、粗２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−３，５−ジニトロベンズアミドを得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴において冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）、続いて、一回のＭｓＣｌ（０．７ｍＬ）で処理した。１０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×７０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１から９：０）で溶離し、メタンスルホン酸２−［｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル（１３ｈ）を泡状物として得た（０．７５ｇ，９３％）。；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.20(d,J=2.7Hz,1H,H-3),4.28(m,4H,2×CH2OMs),3.56(m,5H),3.44(m,5H),3.15(s,6H),2.35(m,6H),1.71(m,2H)。
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１３ｈ（０．７０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＢｒ（１１８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）により６０℃で２時間処理した。揮発物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１から１０：１へ）による溶離によって、２−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−３，５−ジニトロベンズアミド（１４ｈ）２２８ｍｇ（３４％）を黄色油状物として得た。1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.76(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.30(d,J=2.8Hz,1H,H-3),3.58-3.42(m,14H),2.36(m,6H),1.70(m,2H);13C NMR δ 165.08,145.57,145.27,141.19,136.40,127.27,122.10,66.08,59.66,55.64,53.19,37.61,25.39,13.99。HRMS C18H25 79Br2N5O6のために要求される計算値m/z(M+1)+:566.0250。実測値;566.0241。後の溶離によって、ＩＩｂ７を得た（３００ｍｇ，４４％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(m,1H,CONH),8.75(d,J=2.6Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.6Hz,1H,H-6),4.28(m,2H,CH2OMs),3.56(m,7H),3.44(m,5H),3.14(s,3H),2.35(m,6H),1.71(m,2H);13C NMR δ 165.07,145.79,145.31,140.92,136.04,127.36,122.21,67.50,66.09,59.64,55.68,53.21,51.10,37.63,36.45,25.41,14.00。HRMS C19H29 79BrN5O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+ 582.08519。実測値 582.08694。出発物質１３ｈを伴った（１１７ｍｇ，１８％）。
３−｛［２−（（２−クロロエチル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル（ＩＩｂ８）。メチルアラニン塩酸塩（２．５５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に溶解させ、その溶液をＭｅ２ＣＯ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを、氷浴において冷却しながらＭｅ２ＣＯ（５０ｍＬ）中の粗２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸クロリド（２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香酸１１（５．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）からＳＯＣｌ２により合成された）の溶液に注いだ。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し、そして、濃縮して、３−［（２−クロロ−３，５−ジニトロベンゾイル）アミノ］プロピオン酸メチル（１２ｉ）を得た（４．４５ｇ，７３．３％）。mp(EtOAc/石油エーテル）128~130℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.96(m,1H,CONH),8.51(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.63(s,3H,CO2CH3),3.50(m,2H,CONHCH2),2.64(m,2H,CH2CO2)。生成物は、さらなる精製を行うことなく用いられた。
ｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）中の１２ｉ（２．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）およびジエタノールアミン（２．０ｇ）の混合物を、室温で３時間維持し、次いで、食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に留去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴において冷却し、Ｅｔ３Ｎ（８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（４ｍＬ）で処理した。１０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、続いて、さらに３０分間攪拌し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×７０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥し、減圧下に留去し、次いで、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０に）による溶離によりＩＩｂ８を得た（０．２ｇ，５％）；黄色油状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.88(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.29(m,2H,CH2OMs),3.71(m,2H,CH2Cl),3.63(s,3H,CO2CH3),3.54-3.36(m,6H),3.14(s,3H,OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.68,165.34,146.14,145.17,140,74,135.59,127.58,122.42,67.47,54.22,51.45,51.22,41.37,36.48,35.44,32.95。HRMS C16H22 35ClN4O10Sのために要求される計算値m/z(M+1)+ 497.0745。実測値;497.0748。
さらなる溶離により、３−｛［２−ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル（１３ｉ）を得た（２．６ｇ，６２％）。；黄色油状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.90(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.32(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.30(m,4H,2×CH2OMs),3.63(s,3H,CO2CH3),3.52(m,2H,CONHCH2),3.44(m,4H,2×CH2N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.66,165.28,146.36,144.98,140.52,135.23,127.64,122.50,67.20,51.40,51.25,36.44,35.45,32.91。HRMS C17H25N4O13S2のために要求される計算値m/z(M+1)+:557.0860。実測値:557.0853。
ＩＩｂ８の代替の合成では、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３ｉ（０．４１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＣｌ（０．０３８ｇ，１．００ｍｍｏｌ）により６０℃で２時間処理し、次いで、冷却し、希ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８０ｍＬ）。後処理および生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から２：１に）で溶離し、３−（｛２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−３，５−ジニトロベンゾイル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１５ｉ）を得た（０．１６ｇ，５１％）。；黄色油状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.85(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.29(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.68(m,4H,2×CH2Cl),3.63(s,3H,CO2CH3),3.50(m,2H,CONHCH2),3.41(m,4H,N(CH2)2),2.64(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.59,165.28,145.81,145.31,140.89,135.89,127.45,122.26,54.08,51.40,41.51,35.35,32.92。次いで、さらなる溶離により、上記で合成されたサンプルと同一のＩＩｂ８を得た（０．１２４ｇ，３３％）。
３−｛［２−（（２−ブロモエチル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１３ｉ（２．０４ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（０．３１８ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）による６０℃３時間の処理、続く、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０に）による溶離により、３−（｛２−［ビス（２−ブロモメチル）アミノ］−３，５−ジニトロベンゾイル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１４ｉ）を得た（０．５５ｇ，２９％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.86(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.29(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.63(s,3H,CO2CH3),3.60-3.43(m,10H),2.64(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.60,165.28,145.39,145.36,141.07,136.05,127.44,122.25,53.97,51.44,35.35,32.95,29.96。HRMS C15H19 79Br2N4O7のために要求される計算値m/z(M+1)+:524.9621。実測値;524.9616。
さらなる溶離により、ＩＩｂ９を得た（０．９６ｇ，４８％）；黄色泡状物；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.89(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.31(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.28(m,2H,CH2OMs),3.63(s,3H,CO2CH3),3.60-3.43(m,8H),3.14(s,3H,OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.63,165.28,145.87,145.19,140.81,135.65,127.54,122.37,67.47,54.25,51.42,51.02,36.45,35.40,32.93,29.69。HRMS C16H22 79BrN4O10Sのために要求される計算値m/z(M+1)+:541.0240。実測値:541.0228。出発物質１３ｇが続いた（０．４５ｇ，２２％）。
（実施例Ｃ：スキーム３において概説された方法による分類ＩＩｃの類似体の合成）
メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−クロロエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｃ１）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，６−ジニトロ安息香酸メチル［Palmerら、J.Med.Chem.1996,39,2518］（７．２４ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）およびＭｓＣｌ（８ｍＬ）を１回で加えた。１０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×７０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０に）による溶離により、粗３−（ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−２，６−ジニトロ安息香酸メチル（１６）を黄色油状物として得た（１０．６７ｇ，１００％）。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.32(d,J=9.6Hz,1H,H-5),7.75(d,J=9.6Hz,1H,H-4),4.32(m,4H),3.88(s,3H),3.67(m,4H),3.14(m,6H);13C NMR δ 163.02,147.59,138.40,136.46,128.33,125.83,123.96,66.73,54.00,50.24,45.58,36.58。
ジオキサン（２００ｍＬ）中の１６（１０．６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＫＯＨ（４０ｍＬ）による室温１５分間の加水分解、続く１Ｎ ＨＣｌによる酸性化およびＥｔＯＡｃによる抽出により、定量収率の粗３−（ビス｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−２，６−ジニトロ安息香酸（１７）を得た。：ｍｐ２００〜２１０℃、ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ１２Ｓ２は、ｍ／ｚ ４７２．０３３２を必要とする。実測値：４７２．０３３。この化合物は、精製することなく用いられた。１７（３．２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）からの酸塩化物（ＳＯＣｌ２／触媒量のＤＭＦ）を、Ｍｅ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させ、氷浴において冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。１０分間攪拌した後、１Ｎ ＨＣｌにより反応混合物をｐＨ２〜３に酸性化し、次いで、大部分の溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との２層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×８０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下に留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０に）による溶離により、ＩＩｃ１を得た（０．１４５ｇ，５．２％）；mp(EtOAc)134~136℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.64(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H),3.66(m,2H),3.59(m,2H),3.15(s,3H);13C NMR δ 163.06,146.40,140.52,137.65,129.42,127.51,122.89,66.83,52.93,50.16,41.45,36.57。元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値:C,35.1;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6。実測値:C,35.5;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6%。
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：１）によるカラムの溶離により、メタンスルホン酸２−（３−（アミノカルボニル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル（１８ａ）を得た（１．１ｇ，３４％）。：mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.26(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.66(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.15(s,6H,2×CH3SO3-);13C NMR δ 163.00,146.51,140.98,137.99,129.30,127.47,123.40,66.74,50.44,36.56。元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.5;H,3.8;N,11.9%。
メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，６−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｃ２）。ＬｉＢｒ（１１７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を一回で、Ｍｅ２ＣＯ／ＥｔＯＡｃ（１：１，１００ｍＬ）中の１８ａ（０．４７４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を６０℃に２時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）による溶離により、３−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−２，６−ジニトロベンズアミド（１９ａ）を得た（９５ｍｇ，２１％）。：黄色油状物；１H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.5Hz,1H,H-5),8.22(s,1H,NH),7.88(s,1H,NH),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-4),3.68(m,4H),3.58(m,4H) 文献［Palmerら、J. Med.Chem.1996,39,2518-2528］）。
ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：１）によるさらなる溶離により、ＩＩｃ２を得た（２０８ｍｇ，４６％）。：mp(EtOAc/石油エーテル)143~145℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.64(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.28(m,2H,CH2OMs),3.67(m,4H),3.57(m,2H),3.16(s,3H);13C NMR δ 163.05,146.17,140.49,137.68,129.42,127.53,122.89,66.85,52.92,50.04,36.57,29.95。元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.4。実測値:C,31.9;H,3.3;N,12.2;Br,17.5%。
後の溶離により、出発物質１８ａを得た（１５０ｍｇ）。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｃ３）。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］ブチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）−１−メチルプロピル（１８ｂ）（３１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（７８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０に）による溶離により、３−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジニトロベンズアミド（１９ｂ）を泡状物として得た（７０ｍｇ，２５％）。；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.80(m,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=9.4 Hz,1H),4.66(m,1H),3.70(m,4H),3.60(m,4H),3.45(m,2H),3.22(m,2H);13C NMR δ 161.4,145.8,140.2,137.5,129.2,127.6,122.6,59.0,52.6,41.7,30.0.HRMS(FAB) C13H17 79Br2N4O6についての計算値 [M+H+] m/z 482.9515。実測値;482.9508。
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：２）によるさらなる溶離により、ＩＩｃ３を得た（１１８ｍｇ，３９％）。：mp94~97℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.80(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.64(d,J=9.4Hz,1H),4.67(m,1H),4.27(m,2H),3.63(m,4H),3.57(m,2H),3.45(m,2H),3.26(m,2H),3.15(s,3H);13C NMR δ 161.4,146.2,140.5,137.7,129.2,127.5,122.9,66.8,59.0,50.0,41.7,36.6,29.9。元素分析。(C14H19BrN4O9S)C,H,N。
メタンスルホン酸２−（（２−クロロエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｃ４）。上記のようなＭｅ２ＣＯ中での１７の酸塩化物の３−アミノプロパノールとの０℃の反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）による溶離により、ＩＩｃ４を得た（２９２ｍｇ，１２％）。；mp(EtOAc/石油エーテル）104~109℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.44(m,1H,CHOH),4.26(m,2H),3.72(m,2H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.43(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,3H),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.09,146.42,140.49,137.65,129.23,127.58,122.91,66.82,58.22,52.88,50.11,41.44,36.57,36.37,31.57。元素分析。C15H21ClN4O9Sについての計算値:C,38.5;H,4.5;N,12.0;Cl,7.5。実測値:C,38.8;H,4.8;N,11.5;Cl,7.0%。
ＥｔＯＡｃによるさらなる溶離により、メタンスルホン酸２−（３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（１８ｅ）を得た（１．１ｇ，４１％）：mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.26(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.43(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,6H,2×CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.52,140.95,138.00,129.12,127.54,123.42,66.72,58.22,50.39,36.55,36.37,31.57。元素分析。C16H24N4O12S2についての計算値:C,36.4;H,4.6;N,10.6。実測値:C,36.6;H,4.5;N,10.6%。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｃ５）。上記のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１８ｃ（７１６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（１７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０）による溶離により、３−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２，６−ジニトロベンズアミド（１９ｃ）を泡状物として得た（２８９ｍｇ，４２％）；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.62(d,J=9.4Hz,1H,H-4),4.47(m,1H,CHOH),3.68(m,4H),3.57(m,4H),3.43(m,2H),3.20(m,2H),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.20,146.90,140.20,137.53,129.36,127.69,122.56,58.29,52.64,36.42,31.61,30.13。HRMS C14H19 79Br2N4O6のために要求される計算値m/z(M+1)+:496.9671。実測値:496.9667。
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：２）によるさらなる溶離により、ＩＩｃ５を得た（２７０ｍｇ，３９％）：mp115~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.66(m,4H,2×CH2N),3.59(m,2H),3.44(m,2H),3.22(m,2H),3.15(s,3H,CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.08,146.19,140.47,137.69,129.24,127.59,122.91,66.83,58.22,52.87,50.00,36.57,36.37,31.58,29.95。元素分析。C15H21BrN4O9Sについての計算値:C,35.2;H,4.1;N,10.9;Br,15.4。実測値:C,35.4;H,3.9;N,11.0;Br,16.3%。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｃ６）。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のメタンスルホン酸３−（３−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］ブチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）−１−メチルプロピル（１８ｄ）（５００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（１１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１から１：０）による溶離により、３−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−２，６−ジニトロベンズアミド（１９ｄ）を泡状物として得た（１００ｍｇ，２１％）；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=9.4Hz,1H),4.38(m,1H),3.69(m,4H),3.57(m,4H),3.40(m,2H),3.14(m,2H),1.47(m,4H);13C NMR δ 161.0,145.8,140.2,137.6,129.3,127.6,122.6,60.2,52.6,30.0,29.6,24.8.HRMS(FAB) C15H20 79Br2N4O6についての計算値[M+H+] m/z 510.9828。実測値;510.9819。
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：２）によるさらなる溶離により、ＩＩｃ６を得た（１１７ｍｇ，３０％）：mp114~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.65(d,J=9.4Hz,1H),4.37(m,1H),4.27(m,2H),3.65(m,4H),3.57(m,2H),3.35(m,2H),3.16(m,2H),3.15(s,3H),1.47(m,4H);13C NMR δ 160.0,146.1,140.6,137.8,129.2,127.5,122.9,66.8,60.2,52.9,50.0,36.6,29.9,29.6,24.9。元素分析。(C16H23BrN4O9S)C,H,N。
メタンスルホン酸２−（（２−クロロエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｃ７）。上記のようなＭｅ２ＣＯ中の１７（２．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の酸塩化物の３−アミノ−１，２−プロパンジオールとの０℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃによる溶離により、ＩＩｃ７を得た（２４０ｍｇ，１０％）：mp(EtOAc)100~105℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.74-3.50(m,10H),3.15(s,3H、CH3SO3),3.04(m,1H);13C NMR δ 161.48,146.38,140.55,137.73,129.28,127.51,122.88,69.89,66.83,63.57,52.95,50.17,42.55,41.43,36.58。元素分析。C15H21ClN4O10Sについての計算値:C,37.2;H,4.4;N,11.6;Cl,7.2。実測値:C,38.0;H,4.5;N,11.1;Cl,7.2%。
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：１）によるさらなる溶離により、メタンスルホン酸２−（３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（１８ｅ）を得た（４８０ｍｇ，５１％）：mp(MeOH/EtOAc)60~63℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.78(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H),3.52-3.30(m,5H),3.15(s,3H,2×CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.43,146.49,141.01,138.07,129.15,127.47,123.36,69.89,66.73,63.67,50.44,42.55,36.56。元素分析。C16H24N4O13S2についての計算値:C,35.3;H,4.5;N,10.3。実測値:C,35.8;H,4.5;N,10.5%。
メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル（ＩＩｃ８）。上記のようなＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１８ｅ（０．９２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＬｉＢｒ（１７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０：１）による溶離により、３−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４−ジニトロベンズアミド（１９ｅ）を黄色油状物として得た（１５５ｍｇ，１８％）；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.76(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.5Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-6),4.72(d,J=5.1Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),3.70-3.50(m,11H),3.04(m,1H)。HRMS C14H19 79Br2N4O7のために要求される計算値m/z(M+1)+:512.9621。実測値;512.9603。
さらなる溶離によって、ＩＩｃ８を得た（２７８ｍｇ，３１％）：mp(EtOAc)108~110℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.70-3.50(m,10H),3.15(s,3H,CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.47,146.16,140.52,137.77,129.28,127.53,122.88,69.89,66.84,63.57,52.94,50.05,42.55,36.58,29.94。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.3;H,4.1;N,10.4;Br,15.4%。並びに、出発物質（２００ｍｇ，２２％）
メタンスルホン酸２−［（２−クロロエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｃ９）。上記のようなＭｅ２ＣＯ中の１７（１．３ｇ）からの酸塩化物の３−（４−モルホリニル）プロピルアミン（１．０ｍＬ）との０℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１から４：１へ）による溶離によって、ＩＩｃ９を得た（０．３７ｇ，２５％）：mp(EtOAc/石油エーテル）113~116℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,2H),3.73(t,J=6.3Hz,2H),3.66(t,J=5.2Hz,2H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.56(m,4H),3.17(m,5H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.07,146.44,140.44,137.62,129.23,127.60,122.92,66.81,66.12,55.40,53.19,52.85,50.10,41.45,37.30,36.56,25.12。HRMS C19H29 35ClN5O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+:538.13745。実測値:538.13869。
後の溶離によって、メタンスルホン酸２−［｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（１８ｆ）を黄色固体として得た（０．９３ｇ，５６％）。mp(EtOAc/石油エーテル）90~95℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,4H),3.64(t,J=5.2Hz,4H),3.55(t,J=4.6Hz,4H),3.15(m,8H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.55,140.90,137.97,129.10,127.56,123.43,66.72,66.12,55.39,53.19,50.37,37.29,36.55,25.13。HRMS C20H32N5O12S2のために要求される計算値m/z(M+1)+ 598.14889。実測値:598.14894。
メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル（ＩＩｃ１０）。ＬｉＢｒ（１０７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を一回で、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１８ｆ（０．５３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の温溶液に加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで、揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１から５：１に）による溶離によって、３−［ビス（２−ブロモエチル）アミノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２，６−ジニトロベンズアミド（１９ｆ）を泡状物として得た（１０９ｍｇ，２２％）；1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.4Hz,1H,H-6),3.68(m,4H),3.57(m,8H),3.17(m,2H),2.34(m,6H),1.61(m,2H).HRMS:C15H11 79Br2N4O5は、m/z 438.9253を必要とする。実測値:438.9228。
後の溶離によって、ＩＩｃ１０を得た（２９３ｍｇ，５７％）：mp(EtOAc/石油エーテル）114~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.2Hz,2H),3.66(m,J=5.2Hz,4H),3.56(m,J=4.6Hz,6H),3.17(m,5H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.07,146.22,140.39,137.65,129.21,127.62,122.92,66.83,66.07,55.37,53.15,52.83,49.99,37.28,36.57,29.97,25.07。HRMS C19H29 79BrN5O9Sのために必要なm/z(M+1)+ :582.08694。実測値:582.08639。
後の溶離によって、出発物質１８ｆを得た（１２４ｍｇ，２３％）。
以下の表２および３は、表１に列挙する化合物に対する生物学的データを与える。
Figure 2010265272
表２のための脚注
ａヒト卵巣：野生型（ＮＲ−）はＳＫＯＶ３であり、トランスフェクション型（ＮＲ＋）はＳＣ３．２である。
ｂヒト結腸：野生型（ＮＲ−）はＷＩＤＲであり、トランスフェクション型（ＮＲ＋）はＷＣ１４．１０である。
ｃチャイニーズハムスター繊維芽細胞：野生型（ＮＲ−）はＴ−７８−１であり、トランスフェクション型（ＮＲ＋）はＴ７９−Ａ３である。
ｄＩＣ５０：評価期間の終了時にコントロールの５０％に細胞数を減少させるために必要な薬物濃度（マイクロモラー）。
ｅ比＝ＩＣ５０（ＮＲ−）／ＩＣ５０（ＮＲ＋）
ｆ４時間暴露
Figure 2010265272
表３のための脚注。ａヒト肺癌種系
ｂ野生型
ｃ比＝ＩＣ５０（有酸素）／ＩＣ５０（無酸素）
ｄヒトシトクロムＰ４５０リダクターゼ（Ｐ４５０Ｒ）でトランスフェクションされたＡ５４９
本発明のニトロアニリン誘導体の実施例は、細胞毒性剤として活性であり、低酸素圧の下で大腸菌ＮＴＲによっておよび／または内因性のリダクターゼ酵素によって還元されて活性化される付加的な能力を有する化合物を含むことが表２および３のデータから明らかである。
ここで、前述の記載参照は、試薬またはそれらの等価体として公知である完全体に対してなされ、それらの等価体は本明細書においてあたかも個別的に記載されているかのように援用される。
本発明は、一定の実施形態および実施例を参照して記載されてきたが、さらなる改良および変形が、本発明の範囲を逸脱することなく、提供された実施の形態および実施例に対してなされ得ることが理解されるべきである。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2010265272
     （ここで、ＸはＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ１の基のうちの１つを示し、Ｒ１は１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ１が第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
    ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎモルホリド、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＯＲ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ３の基のうちの１つを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、または１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＳＯ２ＮＨＲ４またはＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
    ただし、
    Ａ≠Ｂであり、
    Figure 2010265272
     および
    Figure 2010265272
     （ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、上記の定義通りである）
    が除かれる）
    によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩。
  2. 化学式（ＩＩａおよびＩＩｃ）：
    Figure 2010265272
     （ここで、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは、化学式（Ｉ）の化合物に対して請求項１にて定義された通りであるが、
    ただし、
    Ａ≠Ｂであり、
    Figure 2010265272
     は化学式（ＩＩａ）の化合物としては除かれる）
    のうちの１つによって示される、請求項１に記載のニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩。
  3. ５−［（２−ブロモエチル）（２−クロロエチル）アミノ］−２，４−ジニトロベンズアミド、
    メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ヨードエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−クロロエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，６−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−クロロエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−クロロエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−［（２−クロロエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチルおよび
    メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル
    から選択される、請求項１または２に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。
  4. 化学式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ）：
    Figure 2010265272
     （ここで、Ｘ、Ｙは、化学式（Ｉ）の化合物に対して請求項１において定義された通りである）
    のうちの１つによって示される化合物および医薬的に許容されるそれらの塩から選択される、請求項１または２に記載のニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩。
  5. メタンスルホン酸２−［５−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）５−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−５−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−［２−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−２−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−２−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−４，６−ジニトロアニリノ］エチル、
    ３−｛［２−（（２−ブロモエチル）｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）−３，５−ジニトロベンゾイル］アミノ｝プロピオン酸メチル、
    メタンスルホン酸２−［３−（アミノカルボニル）（２−ブロモエチル）−２，６−ジニトロアニリノ］エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−２，６−ジニトロアニリノ）エチル、
    メタンスルホン酸２−（（２−ブロモエチル）−３−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−２，４−ジニトロアニリノ）エチルおよび
    メタンスルホン酸２−［（２−ブロモエチル）−３−（｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，４−ジニトロアニリノ］エチル
    から選択される、請求項４に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。
  6. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2010265272
     （ここで、ＸはＮＯ２、ＣＮまたはＳＯ２Ｒ１の基のうちの１つを示し、Ｒ１は１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ１が第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
    ＹはＯＲ２、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）３Ｎモルホリド、ＣＯＮＨＲ２、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＨＯＲ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ２またはＳＯ２ＮＲ２Ｒ３の基のうちの１つを示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨ、または１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、ＡおよびＢはそれぞれ独立してハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ４、ＯＳＯ２ＮＨ２、ＯＳＯ２ＮＨＲ４またはＯＳＯ２ＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して１以上の水酸基および／または１以上のアミノ基で置換されてもよいＣ１−６低級アルキルを示し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して第３アミンを示す場合には、第３アミンのＮ−オキシド誘導体がさらに含まれ、
    ただし、
    Ａ≠Ｂであり、
    Figure 2010265272
     および
    Figure 2010265272
     （ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、上記の定義通りである）
    が除かれる）
    によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩を合成する方法であって、
    化合物：
    Figure 2010265272
     を、極性溶媒中で等量のアルカリ金属ハライドと反応させて、非対称ハロ−メシレート化合物を得る工程を包含する方法。
  7. 請求項２または３において記載された化学式（ＩＩａおよびＩＩｃ）：
    Figure 2010265272
     （ここで、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは、請求項１において化学式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであるが、
    ただし、Ａ≠Ｂである）
    のうちの１つによって示される一般式によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩を合成する方法であって、
    化合物：
    Figure 2010265272
     を、極性溶媒中でアルカリ金属ハライドまたはメシレートハライドと反応させて、非対称ハロ−メシレート化合物を得る工程を包含する、方法。
  8. 請求項４または５に記載された化学式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ）：
    Figure 2010265272
     （ここで、Ｘ、Ｙは請求項１において化学式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである）
    のうちの１つによって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩を合成する方法であって、
    化合物：
    Figure 2010265272
     を、極性溶媒中で等量のＬｉＢｒと反応させて、化学式（ＩＩＩａおよびＩＩＩｃ）のうちの１つのブロモメシレートを得る工程を包含する、方法。
  9. 極性溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリエチルアミン、アセトンおよびこれらの混合物から選択される、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法。
  10. アルカリ金属ハライドがＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＮａＩおよびＮａＢｒの１以上から選択される、請求項６〜９のいずれか１つに記載の方法。
  11. 請求項６〜１０のいずれか１つに記載された方法のうちの任意の１つによって得られる化学式（Ｉ）の化合物。
  12. 請求項１において定義された化学式Ｉの化合物の治療上有効量と、医薬的に許容された賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定化剤とを含む医薬組成物。
  13. 必要とする検体の癌細胞をターゲットにするＧＤＥＰＴでの使用のために請求項１において定義された化学式Ｉの化合物の有効量の薬剤の製造における使用。
  14. 必要とする検体の癌細胞をターゲットにする細胞切除療法での使用のための薬剤の製造における請求項１において定義された化合物（Ｉ）の使用。
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