JP4582519B2 - ニトロアニリン系のアルキル化剤およびそれらのプロドラッグとしての使用 - Google Patents
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Description
Yは、OR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3のうちの一つの基を示し、R2およびR3はそれぞれ独立して、H、または1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立して、ハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、ここで、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれる。
Yは、OR2、NHCOR2、CONR2CO2R3、CONR2モルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの一つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立して、Hまたは1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立して、ハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して、1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、R4およびR5がそれぞれ独立して第3アミンを示す場合には、第3アミンのNオキシド誘導体がさらに含まれ、ただし、A≠Bであり、
該方法は、
の1つによって表される一般式によって表されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容される誘導体およびそれらの塩を合成する方法は、
5−[(2−ブロモエチル)(2−クロロエチル)アミノ]−2,4−ジニトロベンズアミド(IIa2)。無水MeCN(25ml)中のメタンスルホン酸2−[5−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(5)(Friedlosら、J.Med.Chem.1997,40,1270)(0.91g、2.2mmol)およびLiBr(0.21g、2.4mmol)の混合物を、環流下に1.5時間攪拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、CH2Cl2/EtOAc(3:2)で溶離することにより、対応するジブロモマスタードで汚染された粗生成物を得た。EtOAc/iso−Pr2Oからの複数回の再結晶による精製により、IIa2を得た(595mg、68%)。Mp. 153℃; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.52(s,1H,H-3), 8.17及び7.82(2×s,2H,CONH2),7.43(s,1H,H-6),3.82(t,J=5.8Hz,2H,CH2Cl),3.77-3.63(m,6H,N(CH2-)CH2CH2Br)。元素分析.C11H12BrClN4O5についての計算値:C,33.4;H,3.1;N,14.2;Cl,9.6。実測値:C,33,4;H,3.0;N,14.1;Cl,8.9%。
DMF(2滴)を含むSOCl2(60mL)中の8(3.20g,6.79mmol)の懸濁液を環流下に1時間加熱した。減圧下での溶媒の留去、続くベンゼンを用いた共沸により、粗酸クロリドを得、これを無水Me2CO(80mL)に溶解させ、0℃で2−アミノエタノール(1.24g,20.3mmol)と処理した。0℃で5分間攪拌した後、0.2N HClを用いて混合物をpH2〜3まで酸性化し、半分の容量に濃縮し、次いで、固体のNaBrを加えた。混合物をEtOAcで抽出し(2回)、合わせた抽出物を飽和NaBr溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、留去した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフ精製に付し、EtOAc/MeOH(15:1)で溶離し、メタンスルホン酸2−(5−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9a)をゴム状体として得(2.87g,87%)、これは直接的に用いられた。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIa7)。上記のように酸8からつくられた粗酸クロリドの反応物(2.9g、6.15mmol)をMe2CO(100mL)に溶解させ、氷浴にて冷却し、過剰の3−アミノ−1,2−プロパンジオールで処理した。10分間攪拌した後、1N HClを用いて反応混合物をpH2〜3まで酸性化し、大部分の溶媒を留去し、残渣を水とEtOAcとの2層にした。水層をEtOAcで再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させてクロマトグラフ精製に付し、EtOAc/MeOH(50:1から10:1に)による溶離によって、メタンスルホン酸2−(5−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(9c)を黄色油状物として得た(2.92g,87%)。;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.66(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.54(s,1H,H-3),7.48(s,1H,H-6),4.81(d,J=5.0Hz,1H,CHOH),4.59(t,J=5.1Hz,1H,CH2OH),4.35(m,4H,2×CH2OMs),3.66(m,4H),3.62(m,1H),3.46-3.36(m,4H),3.13(s,6H);13C NMR δ 164.48,147.09,138.26,137.27,136.60,124.17,121.72,70.02,66.69,63.68,50.21,42.68,36.55.HRMS C16H25N4O13S2に対して要求される計算値m/z(M+1)+:545.08596;実測値 545.0856。
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb1)。CH2Cl2(200mL)中の2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンズアミド(Friedlosら、J.Med.Chem,1997,40,1270)(2.5g,8mmol)の溶液を氷浴において冷却し、Et3N(8mL)およびMsCl(4mL)を一回で加えた。10分間攪拌した後、飽和NaHCO3(100mL)を加え、さらに30分間の後、水相をCH2Cl2で抽出し(2×70mL)、合わせた有機相を乾燥し、減圧下に濃縮し、そして、残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0へ)による溶離によって、IIb1を得た(0.6g,18%)。mp(EtOAc/石油エーテル)155-157℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-5),8.34(d,J=2.7Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H,CH2Cl),3.48(m,4H,2×CH2N),3.15(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.98,146.34,140.84,136.05,127.26,122.22,67.49,54.35,51.34,41.36,36.46.元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値;C,35.1;H,3.7;N,13.7;Cl,8.5。実測値:C,35.7;H,3.9;N,13.6;Cl,8.7%)。さらなる溶離によって、メタンスルホン酸2−(2−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(13a)を得た(3.0g,80%)。:mp(EtOAc)149-150℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.35(d,J=2.9Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),8.00(s,1H,CONH),4.31(m,4H,2×CH2OMs),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3).元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.7;H,4.0;N,11.8%。
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIb2)。温EtOAc(100mL)中のジメシレート13a(1.62g,3.5mmol)の溶液を、一回のLiBr(400mg,4.7mmol)で処理し、混合物を、60℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフ精製に付した。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離によって、ジブロミドを黄色固体(文献:泡状体(Friedlosら、J.Med.Chem.1997,1270))として得た(0.31g,20%)。さらなる溶離によって、IIb2を得た(0.85g,53%)。mp(EtOAc/石油エーテル)153-154℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.33(d,J=2.8Hz,1H,H-3),8.19(s,1H,CONH),7.99(s,1H,CONH),4.29(m,2H,CH2OMs),3.60(m,2H,CH2Br),3.49(m,4H,2×CH2-N),3.14(s,3H,OSO2CH3);13C NMR δ 167.11,145.75,146.37,140.92,136.12,127.24,122.20,67.53,54.41,51.16,36.46,29.73.元素分析。C12H15BrN4O8Sについての計算値:C,31.7;H,3.3;N,12.3;Br,17.4。実測値:C,31.4;H,3.4;N,12.3;Br,17.8%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb3)。5mLの水中の2−アミノエタノール(2.9g,47mmol)を、氷浴で冷却しながら、Me2CO(50mL)中の粗2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸クロリド(2−クロロ−3,5−ジニトロ安息香酸11(5.0g,18.3mmol)からSOCl2により合成される)の溶液に一回で加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、1N HClを用いてpH4〜5に酸性化し、減圧下濃縮してMe2COを取り除いた。EtOAc(100mL)を加え、2時間後に白色固体を集め、EtOAcで洗浄し、空気乾燥して2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(12b)を得た(3.0g,36%)。:mp(EtOAc)159〜160℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.6Hz,1H,H-5),8.86(m,1H,CONH),8.56(d,J=2.6Hz,1H,H-3),4.83(m,1H,-OH),3.54(m,4H).これは、さらなる精製を行うことなく次の工程のために用いられた。
メタンスルホン酸2−((2−ヨードエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb4)。EtOAc(200mL)中の13b(6.7g,13.0mmol)のNaI(2.9g,20mmol))による60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0に)で溶離して、2−[ビス(2−ヨードエチル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシエチル)−3,5−ジニトロベンズアミドを黄色固体として得た(3.3g,44%)。;mp(EtOAc/石油エーテル)129〜131℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.72(d,J=2.8Hz,1H,H-4),8.70(m,1H,CONH),8.32(d,J=2.8Hz,1H,H-6),4.80(m,1H),3.55(m,2H),3.43(m,4H),3.31(m,6H);13C NMR δ 165.3,145.2,144.7,141.0,136.3,127.3,122.0,59.3,54.7,42.1,2.94。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIb5)。50mLのCH2Cl2中の12d(1.22g,4.0mmol)の溶液を氷浴において冷却し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.0mL)およびp−トルエンスルホン酸(0.1g)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで、減圧下濃縮した。残渣のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:2から2:1に)で溶離して、2−クロロ−3,5−ジニトロ−N−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]ベンズアミド(12e)を得た(1.45g,94%);淡黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.99(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.81(m,1H,CONH),8.51(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.57(m,1H),3.72(m,2H),3.46-3.25(m,4H),1.82-1.44(m,8H).13C NMR δ 162.7,148.4,145.9,140.3,128.2,125.8,120.5,98.0,64.2,61.3,36.5,30.2,28.9,24.9,19.1。HRMS(FAB) C15H19 35ClIN3O7についての計算値[M+H+] m/z 388.0912。実測値;388.0915。
上記ジオール(1.62g,3.55mmol)の上記MsCl(2mL)との反応によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−4,6−ジニトロ−6−({[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)プロピル]−アミノ}カルボニル)アニリノ]エチル(13e)を得た(2.17g,100%);黄色泡状体;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.71(d,J=2.8Hz,1H),8.71(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.26(m,4H),3.71-3.37(m,10H),3.13(s,6H),3.10(m,2H),1.82-1.43(m,8H);13C NMR δ 165.1,146.3,145.4,140.9,135.9,127.4,122.2,98.0,67.2,64.3,51.4,45.7,36.5,30.2,28.7,24.9,19.1,8.5。HRMS(FAB) C21H33N4O13S2についての計算値 [M+H+] m/z 613.1486。実測値;613.1481。
EtOAc(50mL)中の13d(0.25g,0.45mmol)のLiBr(53mg,0.7mmol)との60℃3時間の処理を行い、生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー精製を行い、EtOAc/石油エーテル(2:1から1:0に)で溶離して、IIb5を得た(0.16g,66%);黄色泡状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H),8.73(m,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),4.28(m,2H),3.65-3.44(m,10H),3.13(s,3H),1.70(m,2H);13C NMR δ 165.1,145.7,145.4,141.0,136.2,127.3,122.1,67.5,58.4,51.1,36.7,36.5,31.7,29.6。HRMS(FAB) C15H22 79BrN4O9Sについての計算値 [M+H+] m/z 513.0291。実測値;513.0281。
EtOAc(60mL)中の13f(1.50g,2.75mmol)のLiBr(0.21g,2.0mmol)との60℃3時間の処理、続いて、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(20:1)による溶離によって、ジブロミド体14fを黄色泡状体として得(0.5g,35%)、次いで、IIb6を得た(0.62g,34%);黄色固体;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(d,J=2.8Hz,1H,H-5),8.71(m,1H,CONH),8.36(d,J=2.8Hz,1H,H-3),4.28(m,2H,CH2OMs),3.69-3.30(m,11H),3.14(s,3H);13C NMR δ 165.52,145.87,145.30,140.93,136.20,127.64,122.23,68.89,67.62,63.93,54.35,51.08,43.04,36.52,29.80。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.0;H,4.0;N,10.5;Br,15.2%。さらなる溶離によって、出発物質8eを得た(0.28,19%)。
さらなる溶離により、3−{[2−ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル(13i)を得た(2.6g,62%)。;黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.90(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.32(d,J=2.7Hz,1H,H-6),4.30(m,4H,2×CH2OMs),3.63(s,3H,CO2CH3),3.52(m,2H,CONHCH2),3.44(m,4H,2×CH2N),3.14(s,6H,2×OSO2CH3),2.65(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.66,165.28,146.36,144.98,140.52,135.23,127.64,122.50,67.20,51.40,51.25,36.44,35.45,32.91。HRMS C17H25N4O13S2のために要求される計算値m/z(M+1)+:557.0860。実測値:557.0853。
IIb8の代替の合成では、DMF(10mL)中の13i(0.417g,0.75mmol)の溶液を、LiCl(0.038g,1.00mmol)により60℃で2時間処理し、次いで、冷却し、希HClに注ぎ、EtOAcで抽出した(3×80mL)。後処理および生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーを行い、EtOAc/石油エーテル(1:1から2:1に)で溶離し、3−({2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−3,5−ジニトロベンゾイル}アミノ)プロピオン酸メチル(15i)を得た(0.16g,51%)。;黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.85(m,1H,CONH),8.74(d,J=2.7Hz,1H,H-4),8.29(d,J=2.7Hz,1H,H-6),3.68(m,4H,2×CH2Cl),3.63(s,3H,CO2CH3),3.50(m,2H,CONHCH2),3.41(m,4H,N(CH2)2),2.64(m,2H,CH2CO2);13C NMR δ 171.59,165.28,145.81,145.31,140.89,135.89,127.45,122.26,54.08,51.40,41.51,35.35,32.92。次いで、さらなる溶離により、上記で合成されたサンプルと同一のIIb8を得た(0.124g,33%)。
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc1)。
ジオキサン(200mL)中の16(10.6g,21.9mmol)の3N KOH(40mL)による室温15分間の加水分解、続く1N HClによる酸性化およびEtOAcによる抽出により、定量収率の粗3−(ビス{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−2,6−ジニトロ安息香酸(17)を得た。:mp200〜210℃、HRMS:C13H18N3O12S2は、m/z 472.0332を必要とする。実測値:472.033。この化合物は、精製することなく用いられた。17(3.2g,6.8mmol)からの酸塩化物(SOCl2/触媒量のDMF)を、Me2O(30mL)に溶解させ、氷浴において冷却し、濃NH4OH(10mL)で処理した。10分間攪拌した後、1N HClにより反応混合物をpH2〜3に酸性化し、次いで、大部分の溶媒を留去し、残渣をEtOAcと水との2層に分離した。水層をEtOAcで抽出し(2×80mL)、合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下に留去した。残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/石油エーテル(1:1から1:0に)による溶離により、IIc1を得た(0.145g,5.2%);mp(EtOAc)134~136℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.64(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,2H,CH2OMs),3.73(m,2H),3.66(m,2H),3.59(m,2H),3.15(s,3H);13C NMR δ 163.06,146.40,140.52,137.65,129.42,127.51,122.89,66.83,52.93,50.16,41.45,36.57。元素分析。C12H15ClN4O8Sについての計算値:C,35.1;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6。実測値:C,35.5;H,3.7;N,13.6;Cl,8.6%。
EtOAc/MeOH(50:1)によるカラムの溶離により、メタンスルホン酸2−(3−(アミノカルボニル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(18a)を得た(1.1g,34%)。:mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.26(d,J=9.3Hz,1H,H-5),8.23(s,1H,NH),7.89(s,1H,NH),7.66(d,J=9.3Hz,1H,H-6),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.15(s,6H,2×CH3SO3-);13C NMR δ 163.00,146.51,140.98,137.99,129.30,127.47,123.40,66.74,50.44,36.56。元素分析。C13H18N4O11S2についての計算値:C,33.2;H,3.9;N,11.9。実測値:C,33.5;H,3.8;N,11.9%。
メタンスルホン酸2−[3−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−2,6−ジニトロアニリノ]エチル(IIc2)。LiBr(117mg,1.34mmol)を一回で、Me2CO/EtOAc(1:1,100mL)中の18a(0.474g,1.0mmol)の溶液に加え、反応混合物を60℃に2時間加熱した。揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/石油エーテル(1:1)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−2,6−ジニトロベンズアミド(19a)を得た(95mg,21%)。:黄色油状物;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.25(d,J=9.5Hz,1H,H-5),8.22(s,1H,NH),7.88(s,1H,NH),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-4),3.68(m,4H),3.58(m,4H) 文献[Palmerら、J. Med.Chem.1996,39,2518-2528])。
EtOAcによるさらなる溶離により、メタンスルホン酸2−(3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(18e)を得た(1.1g,41%):mp(EtOAc/MeOH/石油エーテル)160~162℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.26(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H,2×CH2N),3.43(m,2H),3.20(m,2H),3.15(s,6H,2×CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.52,140.95,138.00,129.12,127.54,123.42,66.72,58.22,50.39,36.55,36.37,31.57。元素分析。C16H24N4O12S2についての計算値:C,36.4;H,4.6;N,10.6。実測値:C,36.6;H,4.5;N,10.6%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc5)。上記のEtOAc(200mL)中の18c(716mg,1.36mmol)のLiBr(175mg,2.0mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19c)を泡状物として得た(289mg,42%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.62(d,J=9.4Hz,1H,H-4),4.47(m,1H,CHOH),3.68(m,4H),3.57(m,4H),3.43(m,2H),3.20(m,2H),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.20,146.90,140.20,137.53,129.36,127.69,122.56,58.29,52.64,36.42,31.61,30.13。HRMS C14H19 79Br2N4O6のために要求される計算値m/z(M+1)+:496.9671。実測値:496.9667。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc5を得た(270mg,39%):mp115~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.75(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.43(m,1H,CHOH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.66(m,4H,2×CH2N),3.59(m,2H),3.44(m,2H),3.22(m,2H),3.15(s,3H,CH3SO3),1.60(m,2H);13C NMR δ 161.08,146.19,140.47,137.69,129.24,127.59,122.91,66.83,58.22,52.87,50.00,36.57,36.37,31.58,29.95。元素分析。C15H21BrN4O9Sについての計算値:C,35.2;H,4.1;N,10.9;Br,15.4。実測値:C,35.4;H,3.9;N,11.0;Br,16.3%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}−2,6−ジニトロアニリノ)エチル(IIc6)。EtOAc(100mL)中のメタンスルホン酸3−(3−{[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}{3−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル}−2,4−ジニトロアニリノ)−1−メチルプロピル(18d)(500mg,0.92mmol)のLiBr(110mg,1.4mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/石油エーテル(1:1から1:0)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(4−ヒドロキシブチル)−2,6−ジニトロベンズアミド(19d)を泡状物として得た(100mg,21%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.73(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=9.4Hz,1H),4.38(m,1H),3.69(m,4H),3.57(m,4H),3.40(m,2H),3.14(m,2H),1.47(m,4H);13C NMR δ 161.0,145.8,140.2,137.6,129.3,127.6,122.6,60.2,52.6,30.0,29.6,24.8.HRMS(FAB) C15H20 79Br2N4O6についての計算値[M+H+] m/z 510.9828。実測値;510.9819。
EtOAc/MeOH(50:2)によるさらなる溶離により、IIc6を得た(117mg,30%):mp114~117℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.74(m,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H),7.65(d,J=9.4Hz,1H),4.37(m,1H),4.27(m,2H),3.65(m,4H),3.57(m,2H),3.35(m,2H),3.16(m,2H),3.15(s,3H),1.47(m,4H);13C NMR δ 160.0,146.1,140.6,137.8,129.2,127.5,122.9,66.8,60.2,52.9,50.0,36.6,29.9,29.6,24.9。元素分析。(C16H23BrN4O9S)C,H,N。
メタンスルホン酸2−((2−クロロエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc7)。上記のようなMe2CO中の17(2.4g,5.1mmol)の酸塩化物の3−アミノ−1,2−プロパンジオールとの0℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAcによる溶離により、IIc7を得た(240mg,10%):mp(EtOAc)100~105℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.74-3.50(m,10H),3.15(s,3H、CH3SO3),3.04(m,1H);13C NMR δ 161.48,146.38,140.55,137.73,129.28,127.51,122.88,69.89,66.83,63.57,52.95,50.17,42.55,41.43,36.58。元素分析。C15H21ClN4O10Sについての計算値:C,37.2;H,4.4;N,11.6;Cl,7.2。実測値:C,38.0;H,4.5;N,11.1;Cl,7.2%。
EtOAc/MeOH(50:1)によるさらなる溶離により、メタンスルホン酸2−(3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(18e)を得た(480mg,51%):mp(MeOH/EtOAc)60~63℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.78(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.66(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,4H,2×CH2OMs),3.63(m,4H),3.52-3.30(m,5H),3.15(s,3H,2×CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.43,146.49,141.01,138.07,129.15,127.47,123.36,69.89,66.73,63.67,50.44,42.55,36.56。元素分析。C16H24N4O13S2についての計算値:C,35.3;H,4.5;N,10.3。実測値:C,35.8;H,4.5;N,10.5%。
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−3−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−2,4−ジニトロアニリノ)エチル(IIc8)。上記のようなEtOAc(200mL)中の18e(0.92g,1.7mmol)のLiBr(170mg,1.95mmol)による処理、続くシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(50:1)による溶離により、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4−ジニトロベンズアミド(19e)を黄色油状物として得た(155mg,18%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.76(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.5Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.5Hz,1H,H-6),4.72(d,J=5.1Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),3.70-3.50(m,11H),3.04(m,1H)。HRMS C14H19 79Br2N4O7のために要求される計算値m/z(M+1)+:512.9621。実測値;512.9603。
さらなる溶離によって、IIc8を得た(278mg,31%):mp(EtOAc)108~110℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.8Hz,1H,CONH),8.24(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.64(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.72(d,J=4.9Hz,1H,CHOH),4.52(t,J=5.7Hz,1H,CH2OH),4.27(m,2H,CH2OMs),3.70-3.50(m,10H),3.15(s,3H,CH3SO3),3.06(m,1H);13C NMR δ 161.47,146.16,140.52,137.77,129.28,127.53,122.88,69.89,66.84,63.57,52.94,50.05,42.55,36.58,29.94。元素分析。C15H21BrN4O10Sについての計算値:C,34.1;H,4.0;N,10.6;Br,15.0。実測値:C,34.3;H,4.1;N,10.4;Br,15.4%。並びに、出発物質(200mg,22%)
メタンスルホン酸2−[(2−クロロエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc9)。上記のようなMe2CO中の17(1.3g)からの酸塩化物の3−(4−モルホリニル)プロピルアミン(1.0mL)との0℃での反応、続く生成物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよびEtOAc/MeOH(9:1から4:1へ)による溶離によって、IIc9を得た(0.37g,25%):mp(EtOAc/石油エーテル)113~116℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,2H),3.73(t,J=6.3Hz,2H),3.66(t,J=5.2Hz,2H),3.60(t,J=5.9Hz,2H),3.56(m,4H),3.17(m,5H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.07,146.44,140.44,137.62,129.23,127.60,122.92,66.81,66.12,55.40,53.19,52.85,50.10,41.45,37.30,36.56,25.12。HRMS C19H29 35ClN5O9Sのために要求される計算値m/z(M+1)+:538.13745。実測値:538.13869。
後の溶離によって、メタンスルホン酸2−[{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(18f)を黄色固体として得た(0.93g,56%)。mp(EtOAc/石油エーテル)90~95℃;1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.79(t,J=5.7Hz,1H,CONH),8.25(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.65(d,J=9.4Hz,1H,H-6),4.28(t,J=5.3Hz,4H),3.64(t,J=5.2Hz,4H),3.55(t,J=4.6Hz,4H),3.15(m,8H),2.34(m,6H),1.61(m,2H);13C NMR δ 161.03,146.55,140.90,137.97,129.10,127.56,123.43,66.72,66.12,55.39,53.19,50.37,37.29,36.55,25.13。HRMS C20H32N5O12S2のために要求される計算値m/z(M+1)+ 598.14889。実測値:598.14894。
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−3−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−2,4−ジニトロアニリノ]エチル(IIc10)。LiBr(107mg,1.3mmol)を一回で、EtOAc(50mL)中の18f(0.53g,0.89mmol)の温溶液に加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱し、次いで、揮発性物質を減圧下に取り除き、残渣を直接シリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィー精製を行った。EtOAc/MeOH(10:1から5:1に)による溶離によって、3−[ビス(2−ブロモエチル)アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]−2,6−ジニトロベンズアミド(19f)を泡状物として得た(109mg,22%);1H NMR[(CD3)2SO] δ 8.77(t,J=5.6Hz,1H,CONH),8.23(d,J=9.4Hz,1H,H-5),7.63(d,J=9.4Hz,1H,H-6),3.68(m,4H),3.57(m,8H),3.17(m,2H),2.34(m,6H),1.61(m,2H).HRMS:C15H11 79Br2N4O5は、m/z 438.9253を必要とする。実測値:438.9228。
後の溶離によって、出発物質18fを得た(124mg,23%)。
aヒト卵巣:野生型(NR−)はSKOV3であり、トランスフェクション型(NR+)はSC3.2である。
b野生型
c比=IC50(有酸素)/IC50(無酸素)
dヒトシトクロムP450リダクターゼ(P450R)でトランスフェクションされたA549
本発明のニトロアニリン誘導体の実施例は、細胞毒性剤として活性であり、低酸素圧の下で大腸菌NTRによっておよび/または内因性のリダクターゼ酵素によって還元されて活性化される付加的な能力を有する化合物を含むことが表2および3のデータから明らかである。
Claims (9)
- 一般式(IIb):
YはOR2、NHCOR2、CONH(CH 2 ) 2 CO 2 Me、CONH(CH 2 ) 3 Nモルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの1つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立してH、または1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、
AおよびBはそれぞれ独立してハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、
ただし、
A≠Bである)
によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩。 - メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−クロロエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−[2−(アミノカルボニル)(2−ブロモエチル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ヨードエチル)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−((2−ブロモエチル)−2−{[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}−4,6−ジニトロアニリノ)エチル、
メタンスルホン酸2−[(2−ブロモエチル)−2−({[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}カルボニル)−4,6−ジニトロアニリノ]エチル、
3−{[2−((2−クロロエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル、および
3−{[2−((2−ブロモエチル){2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}アミノ)−3,5−ジニトロベンゾイル]アミノ}プロピオン酸メチル
から選択される、請求項1に記載のニトロアニリン系の非対称マスタード。 - 一般式(IIb):
YはOR2、NHCOR2、CONH(CH 2 ) 2 CO 2 Me、CONH(CH 2 ) 3 Nモルホリド、CONHR2、CONR2R3、CONHOR2、CONHSO2R2、SO2NH2、SO2NHR2またはSO2NR2R3の基のうちの1つを示し、R2およびR3はそれぞれ独立してH、または1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、AおよびBはそれぞれ独立してハロゲン、OSO2R4、OSO2NH2、OSO2NHR4またはOSO2NR4R5を示し、R4およびR5はそれぞれ独立して1以上の水酸基および/または1以上のアミノ基で置換されてもよいC1−6低級アルキルを示し、
ただし、A≠Bである)
によって示されるニトロアニリン系の非対称マスタードおよび医薬的に許容されるそれらの塩を合成する方法であって、
化合物:
- 極性溶媒がアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、トリエチルアミン、アセトンおよびこれらの混合物から選択される、請求項4または5に記載の方法。
- アルカリ金属ハライドがLiCl、LiBr、NaIおよびNaBrの1以上から選択される、請求項4に記載の方法。
- 請求項1において定義された化学式(IIb)の化合物と、医薬的に許容された賦形剤、補助剤、担体、緩衝剤または安定化剤とを含む医薬組成物。
- 必要とする検体の癌細胞をターゲットにする細胞切除療法での使用のための薬剤の製造における請求項1において定義された化合物(IIb)の使用。
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