KR102122463B1 - 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents

아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102122463B1
KR102122463B1 KR1020177012446A KR20177012446A KR102122463B1 KR 102122463 B1 KR102122463 B1 KR 102122463B1 KR 1020177012446 A KR1020177012446 A KR 1020177012446A KR 20177012446 A KR20177012446 A KR 20177012446A KR 102122463 B1 KR102122463 B1 KR 102122463B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
seq
catalytically active
amino acid
active portion
Prior art date
Application number
KR1020177012446A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170065032A (ko
Inventor
크리스토퍼 디. 타노스
린 왕
마이클 에이치. 셰퍼드
Original Assignee
할로자임, 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 할로자임, 아이엔씨 filed Critical 할로자임, 아이엔씨
Publication of KR20170065032A publication Critical patent/KR20170065032A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102122463B1 publication Critical patent/KR102122463B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/78—Hydrolases (3) acting on carbon to nitrogen bonds other than peptide bonds (3.5)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y305/00—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5)
    • C12Y305/04—Hydrolases acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5) in cyclic amidines (3.5.4)
    • C12Y305/04004—Adenosine deaminase (3.5.4.4)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

변이체 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2) 단백질이 본원에서 제공된다. 또한, ADA2 컨쥬게이트 및 ADA2 단백질 또는 컨쥬게이트를 함유하는 조성물이 제공된다. 또한 종양 또는 암과 같은 질병 및 상태 및 특히 증가된 아데노신 또는 기타 관련된 마커와 관련된 임의의 질병 또는 상태를 치료하기 위한 ADA2 단백질 또는 컨쥬게이트의 용도 및 방법이 제공된다.

Description

아데노신 디아미네이즈-2(ADA2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법{Compositions of Adenosine Deaminase-2 (ADA2), Variants thereof and Methods of Using Same}
관련된 출원
우선권의 이익은 2014.10.14.자로 크리스토퍼 타노스, 린 왕 및 H. 마이클 쉐퍼드의 이름으로 아데노신 디아미네이즈-2(ADA2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법을 발명의 명칭으로 하는 미국 가출원 일련번호 제62/063936호에 대하여 주장된다. 허용된다면 이 출원의 주제는 전체가 참조로 포함된다.
전자적으로 제공된 서열목록의 참조에 의한 통합
서열목록의 전자 버전이 여기에 출원되고, 그 내용물은 전체가 참조에 의해 통합된다. 전자적 파일은 2015.10.14자로 생성되었고, 3,177 킬로바이트 크기이며, 3121seqPC1.txt로 명명되었다.
발명의 분야
변이체 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2) 단백질이 본원에서 제공된다. 또한, ADA2 컨쥬게이트 및 ADA2 단백질 또는 ADA2 컨쥬게이트를 함유하는 조성물이 제공된다. 또한 종양 또는 암과 같은 질병 및 상태 및 특히 증가된 아데노신 또는 기타 관련된 마커와 관련된 임의의 질병 또는 상태를 치료하기 위한 ADA2 단백질 또는 컨쥬게이트의 용도 및 방법이 제공된다.
아데노신은 면역 기능의 잘 알려진 작용자(effector)이다. T 세포에서, 아데노신은 NF-κB의 T 세포 수용체 유도성 활성화를 감소시키고, IL-2, IL-4 및 IFN-γ를 억제한다. 아데노신은 T 세포 세포독성을 감소시키고 T 세포 무력증(anergy)을 증가시키고, 및 Fop3+ 또는 Lag-3+ 조절(T-reg) T 세포로의 T 세포 분화를 증가시킨다. NK 세포에서, 아데노신은 IFN-γ 생산을 감소시키고 NK 세포 세포독성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 아데노신은 호중구 부착 및 혈관외유출을 차단하고 식작용을 감소시키고, 초과산화물 및 산화질소의 수준을 약화시키는 것으로 알려져 있다. 아데노신은 또한 대식세포에서 TNF-α, IL-12 및 MIP-1α의 발현을 감소시키고, MHC 클래스 Ⅱ 발현을 약화시키고, IL-10 및 IL-6의 수준을 증가시킨다. 또한, 아데노신은 식작용 및 대식세포에서 초과산화물 및 산화질소 수준을 감소시킨다. 이러한 면역 관련 활성 및 기타를 통하여, 비정상적(aberrant) 또는 축적된 수준의 아데노신은 아데노신 매개성 면역억제 효과가 역할을 하는 것을 포함하여, 수많은 질병 및 상태와 관련된다. 따라서, 그러한 질병 및 상태의 치료에 대한 수요가 있다.
요약
비변형 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분의 아미노산 서열 내 변형(들)을 함유하는 변이체 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2) 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열, 또는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 이의 촉매 활성 부분이고; 아미노산 변형(들)은 아미노산 치환(들), 결실(들) 및 삽입(들) 중에서 선택되고; 및 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형과 비교하여 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성, 감소된 헤파린 결합, 더 길어진 혈청 반감기, 변경된 pH 최적(optimum), 증가된 열 안정성, 변경된 수용체 결합 및 과글리코실화로부터 선택된 하나 이상의 성질을 나타낼 수 있다. 치환, 결실 및 삽입을 포함하는 다양한 아미노산 변형들이 제공된다. 특정 활성 또는 성질을 부여하는 신중한 변형들이 조합될 수 있는 것으로 이해된다; 돌연변이 또는 변형의 단백질 효과가 일반적으로 상가적인 것과 마찬가지로. 치환, 결실 및 삽입을 포함하는 변형을 함유하는 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 또는 이의 촉매 활성 부분, 및 변이체 ADA2 또는 이의 촉매 활성 부분을 암호화하는 핵산은 본원에서 제공되는 임의의 방법, 조성물, 컨쥬게이트, 변형된 형태, 벡터, 세포, 조합물, 용도 및 용도를 위한 조성물 및 용도를 위한 조합물에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이 이량체 형일 때, 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성 또는 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성 및 감소된 헤파린 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 비변형 ADA2 단백질은 동종이량체이고, 단량체 형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 본원에서 제공되는 바와 같이 변이체 ADA2 단백질의 촉매 활성 부분이고, 여기서 비변형 ADA2 단백질은 서열이 서열번호 5에 기재된 폴리펩티드의 상응하는 촉매 활성 부분의 동종이량체이고, 상응하는 부분은 정렬에 의해 확인된다.
일부 실시양태에서, ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로 넘버링하여, H7R, G18A, G18R, G18V, I64T, A80D, H83Q, V90A, C108G, A120V, H121R, W133G, R125C, R140Q, K141R, R142W, P164L, P222L, W235S, H306R, E330G, W333G, V365L, Y424C, F464S에 상응하는 아미노산 치환 또는 R8-K14del→--에 상응하는 결실 중에서 선택되는 변형을 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 또는 이의 촉매 활성 부분이다. 예를 들어, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 상응하는 촉매 활성 부분에 대하여 적어도 95% 서열 상동성을 갖는다. 예를 들어, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 이의 촉매 활성 부분이거나, 또는 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖거나 또는 이의 촉매 활성 부분이다. 특정 실시양태에서, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나 이의 촉매 활성 부분이다.
일부 실시양태에서, ADA2 단백질의 촉매 활성 부분은 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 전부 또는 일부를 결핍한 ADA2 단백질일 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질의 촉매 활성 부분은 서열번호 548-550에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비변형 ADA2 단백질의 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 단백질의 잔기 77-473에 기재된 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 비변형 ADA2 단백질과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 또는 그 이상까지의 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개까지의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질이 서열번호 1, 5, 68, 286-302, 326-342 또는 374-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, ADA2 단백질 변이체의 1차 아미노산 서열은 서열번호 1, 5, 68, 286-302, 326-342 또는 374-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열이 아니다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 이량체 형일 때, 아데노신을 이노신으로 전환하는 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 적어도 또는 적어도 약 5×103 M-1s-1, 6×103 M-1s-1, 7×103　M-1s-1, 8×103　M-1s-1, 9×103　M-1s-1, 1×104　M-1s-1, 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 적어도 58℃의 융해 온도(Tm)를 갖는 열 안정성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질의 Tm은 적어도 59℃, 60℃, 61℃, 62℃, 63℃, 64℃, 65℃, 66℃, 68℃, 69℃, 70℃, 71℃, 72℃ 또는 그 이상이다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단밸질은 아미노산 치환(들)인 변형(들)을 함유할 수 있고; 및 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 잔기 11, 13, 20, 22, 26, 86, 179, 217, 219, 221, 258, 262, 264, 266, 267, 277, 283, 296, 309, 317, 321, 352, 366, 371, 372, 373, 374, 403, 404, 405, 406, 441, 444, 452, 461, 469 또는 470에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 예를 들어, 아미노산 치환(들)은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 잔기 11, 20, 219, 221, 262, 264, 366, 371, 372 또는 452에 상응하는 아미노산 위치들이다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11D, K11E, K13A, K13D, K13E, R20A, R20D, R20E, R20N, V22S, K26A, K26D, K26E, D86A, D86C, D86E, D86F, D86G, D86H, D86I, D86K, D86L, D86M, D86N, D86P, D86Q, D86R, D86S, D86T, D86V, D86W, D86Y, E179A, E179C, E179D, E179F, E179G, E179H, E179I, E179K, E179L, E179M, E179N, E179P, E179Q, E179R, E179S, E179T, E179V, E179W, E179Y, R217A, R217D, R217E, R219A, R219C, R219D, R219E, R219F, R219G, R219H, R219I, R219K, R219L, R219M, R219N, R219P, R219Q, R219S, R219T, R219V, R219W, R219Y, L221A, L221C, L221D, L221E, L221F, L221G, L221H, L221I, L221K, L221M, L221N, L221P, L221Q, L221R, L221S, L221T, L221V, L221W, L221Y, K258A, K258D, K258E, S262A, S262C, S262D, S262E, S262F, S262G, S262H, S262I, S262K, S262L, S262M, S262N, S262P, S262Q, S262R, S262T, S262V, S262W, S262Y, H264A, H264C, H264D, H264E, H264F, H264G, H264I, H264K, H264L, H264M, H264N, H264P, H264Q, H264R, H264S, H264T, H264V, H264W, H264Y, S266A, S266C, S266D, S266E, S266F, S266G, S266H, S266I, S266K, S266L, S266M, S266N, S266P, S266Q, S266R, S266T, S266V, S266W, S266Y, K267A, K267C, K267D, K267E, K267F, K267G, K267H, K267I, K267L, K267M, K267N, K267P, K267Q, K267R, K267S, K267T, K267V, K267W, K267Y, R277A, R277D, R277E, R283A, R283D, R283E, V296A, V296C, V296D, V296E, V296F, V296G, V296H, V296I, V296K, V296L, V296M, V296N, V296P, V296Q, V296R, V296S, V296T, V296W, V296Y, K309A, K309D, K309E, K317A, K317D, K317E, K321A, K321D, K321E, R352A, R352D, R352E, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K371N, K372A, K372D, K372E, K372N, D373S, I374S, T403N, G404N, H405S, P406S, R441A, R441D, R441E, K444A, K444D, K444E, K452A, K452D, K452E, K461A, K461D, K461E, K469A, K469D, K469E, K470A, K470D, K470E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 H264A; H264Q; H264N; H264G; R219K; R219Q; R219N; R219A; L221A; L221V; L221G; E179D; E179A; E179S; E179T; E179V; E179G; S262A; S262V; S262M; S262N; D86A; D86C; D86E; D86F; D86G; D86H; D86I; D86K; D86L; D86M; D86N; D86P; D86Q; D86R; D86S; D86T; D86V; D86W; D86Y; E179C; E179F; E179H; E179I; E179K; E179L; E179M; E179N; E179P; E179Q; E179R; E179W; E179Y; R219C; R219D; R219E; R219F; R219G; R219H; R219I; R219L; R219M; R219P; R219S; R219T; R219V; R219W; R219Y; L221C; L221D; L221E; L221F; L221H; L221I; L221K; L221M; L221N; L221P; L221Q; L221R; L221S; L221T; L221W; L221Y; S262C; S262D; S262E; S262F; S262G; S262H; S262I; S262K; S262L; S262P; S262Q; S262R; S262T; S262W; S262Y; H264C; H264D; H264E; H264F; H264I; H264K; H264L; H264M; H264P; H264R; H264S; H264T; H264V; H264W; H264Y; S266A; S266C; S266D; S266E; S266F; S266G; S266H; S266I; S266K; S266L; S266M; S266N; S266P; S266Q; S266R; S266T; S266V; S266W; S266Y; K267A; K267C; K267D; K267E; K267F; K267G; K267H; K267I; K267L; K267M; K267N; K267P; K267Q; K267R; K267S; K267T; K267V; K267W; K267Y; V296A; V296C; V296D; V296E; V296F; V296G; V296H; V296I; V296K; V296L; V296M; V296N; V296P; V296Q; V296R; V296S; V296T; V296W; 및 V296Y에 상응하는 치환들 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 잔기 219 및 262에 상응하는 위치들의 하나 또는 둘다에 아미노산 치환을 함유한다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 S262N 또는 S262Q에 상응하는 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 S262N에 상응하는 치환을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 R219K, R219Q, R219N 또는 R219A에 상응하는 치환을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 R219Q에 상응하는 치환 또는 R219Q/R20E 치환을 함유한다. 다른 실시양태에서, 변이체 ADA2는 R219Q/S262N에 상응하는 치환을 함유한다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 R219Q/S262N/--→N1/--→A2/--→S3, R219Q/S262N/R20N/V22S, R219Q/S262N/K371N/D373S, R219Q/S262N/K372N/I374S, R219Q/S262N/T403N/H405S, R219Q/S262N/G404N/P406S, R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)15, R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)10, R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)7, R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)5, R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)3, R219Q/S262N/R125N/P126A, R219Q/S262N/S127N/K129S, R219Q/S262N/P126N/E128T, R219Q/S262N/R112N/I114T, R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T, R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T, R219Q/S262N/R142N/Q144S, R219Q/S262N/E137N/Y139T, R219Q/S262N/P111N/G113S, R219Q/S262N/F119S, R219Q/S262N/F119K, R219Q/S262N/Y224R, R219Q/S262N/Y224N, R219Q/S262N/Y191S, R219Q/S262N/Y191D, R219Q/S262N/F183K, R219Q/S262N/Y191D/Y224R, R219Q/S262N/F109S, R219Q/S262N/F109A, R219Q/S262N/R118D, R219Q/S262N/R118A, R219Q/S262N/Y139T, R219Q/S262N/Y139A, R219Q/S262N/W133S, R219Q/S262N/W133T, R219Q/S262N/P124A, R219Q/S262N/P124S, R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)1, R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)2, R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)3, R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)1, R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)2, R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)3, R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1, R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2, R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)1, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)2, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)3, R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)n, R219Q/S262N/K11A, R219Q/S262N/K11D, R219Q/S262N/K11E, R219Q/S262N/K13A, R219Q/S262N/K13D, R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, R219Q/S262N/N98-N156del, R219Q/S262N/C105-E148del, R219Q/S262N/C105-T147del, R219Q/S262N/V99-Q144del, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)n, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)15, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)10, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)7, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)5, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)3, R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, R219Q/S262N/K371D/N98-N156del, R219Q/S262N/K371D/C105-E148del, R219Q/S262N/K371D/C105-T147del, R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del, R219Q/S262N/K13E, R219Q/S262N/K371A, R219Q/S262N/K372A, R219Q/S262N/K372D, R219Q/S262N/K372E, R219Q/S262N/K452A, R219Q/S262N/K452D, R219Q/S262N/K452E, R219Q/S262N/R20A, R219Q/S262N/R20D, R219Q/S262N/R366A, R219Q/S262N/R366D, R219Q/S262N/R366E, R219Q/S262N/H264A, R219Q/S262N/H264Q, R219Q/S262N/H264N, R219Q/S262N/H264G, R219K/S262N, R219N/S262N, R219A/S262N, R219Q/S262N/L221A, R219Q/S262N/L221V, R219Q/S262N/L221G, R219Q/S262N/E179D, R219Q/S262N/E179A, R219Q/S262N/E179S, R219Q/S262N/E179T, R219Q/S262N/E179V, R219Q/S262N/E179G, R219Q/S262A, R219Q/S262V, R219Q/S262M, R219Q/S262N/K11A/R20A, R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A, R219Q/S262N/R20A/K371A, R219Q/S262N/K11A/K371A, R219Q/S262N/K26A, R219Q/S262N/K26D, R219Q/S262N/K26E, R219Q/S262N/R217A, R219Q/S262N/R217D, R219Q/S262N/R217E, R219Q/S262N/K258A, R219Q/S262N/K258D, R219Q/S262N/K258E, R219Q/S262N/R277A, R219Q/S262N/R277D, R219Q/S262N/R277E, R219Q/S262N/R283A, R219Q/S262N/R283D, R219Q/S262N/R283E, R219Q/S262N/K309A, R219Q/S262N/K309D, R219Q/S262N/K309E, R219Q/S262N/K317A, R219Q/S262N/K317D, R219Q/S262N/K317E, R219Q/S262N/K321A, R219Q/S262N/K321D, R219Q/S262N/K321E, R219Q/S262N/R352A, R219Q/S262N/R352D, R219Q/S262N/R352E, R219Q/S262N/R441A, R219Q/S262N/R441D, R219Q/S262N/R441E, R219Q/S262N/K444A, R219Q/S262N/K444D, R219Q/S262N/K444E, R219Q/S262N/K461A, R219Q/S262N/K461D, R219Q/S262N/K461E, R219Q/S262N/K469A, R219Q/S262N/K469D, R219Q/S262N/K469E, R219Q/S262N/K470A, R219Q/S262N/K470D, R219Q/S262N/K470E, R219Q/S262N/D86A, R219Q/S262N/D86C, R219Q/S262N/D86E, R219Q/S262N/D86F, R219Q/S262N/D86G, R219Q/S262N/D86H, R219Q/S262N/D86I, R219Q/S262N/D86K, R219Q/S262N/D86L, R219Q/S262N/D86M, R219Q/S262N/D86N, R219Q/S262N/D86P, R219Q/S262N/D86Q, R219Q/S262N/D86R, R219Q/S262N/D86S, R219Q/S262N/D86T, R219Q/S262N/D86V, R219Q/S262N/D86W, R219Q/S262N/D86Y, R219Q/S262N/E179C, R219Q/S262N/E179F, R219Q/S262N/E179H, R219Q/S262N/E179I, R219Q/S262N/E179K, R219Q/S262N/E179L, R219Q/S262N/E179M, R219Q/S262N/E179N, R219Q/S262N/E179P,, R219Q/S262N/E179Q, R219Q/S262N/E179R, R219Q/S262N/E179W, R219Q/S262N/E179Y, R219C/S262N, R219D/S262N, R219E/S262N, R219F/S262N, R219G/S262N, R219H/S262N, R219I/S262N, R219L/S262N, R219M/S262N, R219P/S262N, R219S/S262N, R219T/S262N, R219V/S262N, R219W/S262N, R219Y/S262N, R219Q/S262N/L221C, R219Q/S262N/L221D, R219Q/S262N/L221E, R219Q/S262N/L221F,R219Q/S262N/L221H,R219Q/S262N/L221I, R219Q/S262N/L221K, R219Q/S262N/L221M, R219Q/S262N/L221N, R219Q/S262N/L221P, R219Q/S262N/L221Q, R219Q/S262N/L221R, R219Q/S262N/L221S, R219Q/S262N/L221T, R219Q/S262N/L221W, R219Q/S262N/L221Y, R219Q/S262C, R219Q/S262D, R219Q/S262E, R219Q/S262F, R219Q/S262G, R219Q/S262H, R219Q/S262I, R219Q/S262K, R219Q/S262L, R219Q/S262P, R219Q/S262Q, R219Q/S262R, R219Q/S262T, R219Q/S262W, R219Q/S262Y, R219Q/S262N/H264C, R219Q/S262N/H264D, R219Q/S262N/H264E, R219Q/S262N/H264F, R219Q/S262N/H264I, R219Q/S262N/H264K, R219Q/S262N/H264L, R219Q/S262N/H264M, R219Q/S262N/H264P, R219Q/S262N/H264R, R219Q/S262N/H264S, R219Q/S262N/H264T, R219Q/S262N/H264V, R219Q/S262N/H264W, R219Q/S262N/H264Y, R219Q/S262N/S266A, R219Q/S262N/S266C, R219Q/S262N/S266D, R219Q/S262N/S266E, R219Q/S262N/S266F, R219Q/S262N/S266G, R219Q/S262N/S266H, R219Q/S262N/S266I, R219Q/S262N/S266K, R219Q/S262N/S266L, R219Q/S262N/S266M, R219Q/S262N/S266N, R219Q/S262N/S266P, R219Q/S262N/S266Q, R219Q/S262N/S266R, R219Q/S262N/S266T, R219Q/S262N/S266V, R219Q/S262N/S266W, R219Q/S262N/S266Y, R219Q/S262N/K267A, R219Q/S262N/K267C, R219Q/S262N/K267D, R219Q/S262N/K267E, R219Q/S262N/K267F, R219Q/S262N/K267G, R219Q/S262N/K267H, R219Q/S262N/K267I, R219Q/S262N/K267L, R219Q/S262N/K267M, R219Q/S262N/K267N, R219Q/S262N/K267P, R219Q/S262N/K267Q, R219Q/S262N/K267R, R219Q/S262N/K267S, R219Q/S262N/K267T, R219Q/S262N/K267V, R219Q/S262N/K267W, R219Q/S262N/K267Y, R219Q/S262N/V296A, R219Q/S262N/V296C, R219Q/S262N/V296D, R219Q/S262N/V296E, R219Q/S262N/V296F, R219Q/S262N/V296G, R219Q/S262N/V296H, R219Q/S262N/V296I, R219Q/S262N/V296K, R219Q/S262N/V296L, R219Q/S262N/V296M, R219Q/S262N/V296N, R219Q/S262N/V296P, R219Q/S262N/V296Q, R219Q/S262N/V296R,, R219Q/S262N/V296S, R219Q/S262N/V296T, R219Q/S262N/V296W 및 R219Q/S262N/V296Y 중 어느 하나 중에서 선택된 변형(들)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 R219Q/K11A/R20A, R219Q/K11A/R20A/K371A, R219Q/R20A/K371A, 219Q/K11A/K371A, S262N/K11A/R20A, S262N/K11A/R20A/K371A, S262N/R20A/K371A, S262N/K11A/K371A, R219Q/C105-T147del→(Gly)n, R219Q/V99-Q144del→(GGGGS)n, R219Q/C105-T147del→(GGGGS)n, R219Q/N98-N156del, R219Q/C105-E148del, R219Q/C105-T147del, R219Q/V99-Q144del, S262N/C105-T147del→(Gly)n, S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, S262N/N98-N156del, S262N/C105-E148del, S262N/C105-T147del 및 S262N/V99-Q144del 중에서 선택된 변형들을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 적어도 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800% 또는 그 이상의 활성을 나타낼 수 있고, 여기서 아데노신 디아미네이즈 활성은 동일한 조건 하 평가된다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 촉매 효율(k cat/KM)과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배, 2.2배, 2.5배, 3.0배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.0배, 9.0배, 10.0배 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있고, 여기서 아데노신 디아미네이즈 활성의 촉매 효율은 동일한 조건 하 평가된다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 적어도 또는 적어도 약 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1, K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2, K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3, K371D/C105-T147del→(GGGGS)1, K371D/C105-T147del→(GGGGS)2, K371D/C105-T147del→(GGGGS)3, R219Q/S262N/--→N1/--→A2/--→S3 , K371D/C105-T147del→(Gly)n, K371D/C105-T147del→(Gly)15, K371D/C105-T147del→(Gly)10, K371D/C105-T147del→(Gly)7, K371D/C105-T147del→(Gly)5, K371D/C105-T147del→(Gly)3, K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, K371D/N98-N156del, K371D/C105-E148del, K371D/C105-T147del 및 K371D/V99-Q144del 중에서 선택된 변형들을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 R125N/P126A, S127N/K129S, P126N/E128T, R112N/I114T, I134N/L135C/L136T, I134N/L135S/L136T, R142N/Q144S, E137N/Y139T, P111N/G113S, F119S, F119K, Y224R, Y224N, Y191S, Y191D, F183K, Y191D/Y224R, F109S, F109A, R118D, R118A, Y139T, Y139A, W133S, W133T, P124A, P124S, V99-Q144del, V99-Q144del→(GGGGS)n, C105-T147del→(GGGGS)n, V99-Q144del→(GGGGS)1, V99-Q144del→(GGGGS)2, V99-Q144del→(GGGGS)3, C105-T147del→(GGGGS)1, C105-T147del→(GGGGS)2, 및 C105-T147del→(GGGGS)3 중에서 선택된 변형들을 함유한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 R125N/P126A, S127N/K129S, P126N/E128T, R112N/I114T, I134N/L135C/L136T, I134N/L135S/L136T, R142N/Q144S, E137N/Y139T, P111N/G113S, F119S, F119K, Y224R, Y224N, Y191S, Y191D, F183K, Y191D/Y224R, F109S, F109A, R118D, R118A, Y139T, Y139A, W133S, W133T, P124A, P124S, V99-Q144del, V99-Q144del→(GGGGS)n, C105-T147del→(GGGGS)n, V99-Q144del→(GGGGS)1, V99-Q144del→(GGGGS)2, V99-Q144del→(GGGGS)3, C105-T147del→(GGGGS)1, C105-T147del→(GGGGS)2 및 C105-T147del→(GGGGS)3 중에서 선택된 변형들을 함유한다.
예를 들어, 이러한 변이체 ADA2 단백질 중에는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 잔기 11, 20, 219, 221, 262, 264, 366, 371, 372 또는 452에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함하는 임의의 것들이 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11E, R20A, R20E, R219K, R219Q, L221A, L221V, L221G, S262N, H264Q, H264G, R366E, K371A, K371D, K371E, K372D, K372E, K452D 및 K452E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A/R20A, K11A/R20A/K371A, R20A/K371A, K11A/K371A, S262N/K371D, S262N/K371E, S262N/R20E, S262N/R20E/K371D, S262N/R20E/K371E, R219Q/K371E, R219Q/K371D, R219Q/R20E, R219Q/K371E/R20E, R219Q/K371D/R20E, R219Q/S262N/K371E, R219Q/S262N/K371D, R219Q/S262N/R20E, R219Q/S262N/K371E/R20E, R219Q/S262N/K371D/R20E 및 R219Q/S262N 중에서 선택된 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때 감소된 헤파린 결합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 이량체 형일 때 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 헤파린 결합의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이하를 나타낼 수 있고, 여기서 헤파린 결합은 동일한 조건 하 평가된다.
예를 들어, 이러한 변이체 ADA2 단백질 중에는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로 아미노산 잔기 20, 262, 366, 371, 372, 또는 452에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함하는 임의의 것이 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R20A, R20D, R20E, S262N, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K372A, K372D, K372E 및 K452E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A/R20A, K11A/R20A/K371A, R20A/K371A, K11A/K371A, S262N/K371D, S262N/K371E, S262N/R20E, S262N/R20E/K371D 및 S262N/R20E/K371E 중에서 선택되는 아미노산 치환들을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 K11A; K11D; K11E; K13A; K13D; K13E; K371A; K371D; K371E; K372A; K372D; K372E; K452A; K452D; K452E; R20A; R20D; R20E; R366A; R366D; R366E; K26A; K26D; K26E; R217A; R217D; R217E; K258A; K258D; K258E; R277A; R277D; R277E; R283A; R283D; R283E; K309A; K309D; K309E; K317A; K317D; K317E; K321A; K321D; K321E; R352A; R352D; R352E; R441A; R441D; R441E; K444A; K444D; K444E; K461A; K461D; K461E; K469A; K469D; K469E; K470A; K470D; 및 K470E에 상응하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 함유한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때 더 긴 혈청 반감기(t1/2)를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2는 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 반감기 보다 적어도 또는 적어도 약 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800% 또는 더 긴 반감기를 나타낼 수 있고, 여기서 반감기는 동일한 조건 하 평가된다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 증가된 열 안정성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 Tm과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 0.5℃, 1.0℃, 2.0℃, 3.0℃, 4.0℃, 5.0℃, 6.0℃, 7.0℃, 8.0℃, 9.0℃, 10.0℃ 또는 그 이상 증가된 융해 온도(Tm)를 갖는 열 알정성을 나타낼 수 있고, 여기서 Tm은 동일한 조건 하 평가된다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 적어도 또는 적어도 약 67.6℃, 67.8℃, 68.0℃, 68.2℃, 68.4℃, 68.6℃, 68.8℃, 69.0℃, 69.2℃, 69.4℃, 69.6℃, 69.8℃, 70.0℃, 70.2℃, 70.4℃, 70.6℃, 70.8℃, 71.0℃, 71.2℃, 71.4℃, 71.6℃, 71.8℃ 또는 그 이상의 융해 온도(Tm)를 가질 수 있다.
본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질의 예에서, 변이체 ADA2 단백질의 아데노신 디아미네이즈 활성은 pH 6.5±0.2 또는 약 pH 6.5±0.2에서 평가되거나 나타날 수 있다. 일부 예에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 아데노신 디아미네이즈 활성을 위한 변경된 pH 최적을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 pH 최적(optimum)과 비교하여 더 높은 pH에서 아데노신 디아미네이즈 활성을 위한 pH 최적(optimum)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 적어도 또는 적어도 약 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5 또는 이보다 더 높은 pH로 pH 최적(optimum)을 가질 수 있다. 다른 예에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 비변형 ADA2 단백질의 상응하는 이량체 형의 pH 최적(optimum)과 비교하여 더 낮은 pH에서 아데노신 디아미네이즈 활성을 위한 pH 최적(optimum)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 6.5, 6.4, 6.3, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0 또는 그 미만보다 낮거나 또는 약 6.5, 6.4, 6.3, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0 또는 그 미만보다 낮은 pH로 pH 최적(optimum)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 추정 수용체 결합(PRB) 도메인 내 하나 이상의 아미노산 변형을 포함할 수 있고, 여기서 변형은 아미노산 결실, 삽입 또는 치환이다. 그러한 임의의 예에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 치환 C108G, A120V, H121R, R125C, R140Q, K141R 또는 R142W에 상응하는 아미노산 치환인 변형을 함유하지 않는다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 전부 또는 일부를 결실하거나 PRB의 변형을 갖고, 이로써, 임의의 수용체 결합 또는 성장 인자 활성이 감소되거나 제거되고, 또는 디아미네이즈 활성 이외의 ADA2의 기타 활성이 감소되거나 제거되고, 또는 ADA 도메인과의 상호작용이 감소되거나 제거되고, 및 PRB 도메인이 서열번호 5에 기재된 잔기 98-156에 상응한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로 잔기 105-148 또는 105 내지 147 또는 99 내지 144를 결핍한다. 일부 예에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 서열번호 548-550 및 579 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 PRB 도메인의 전부 또는 일부의 결실 및 선택적으로 펩티드 링커의 삽입을 함유한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 각 경계값을 포함하여, 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이 또는, 약 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이의 임의의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기에 상응하는 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기의 결실을 가질 수 있다. 이러한 임의의 예에서, ADA2 폴리펩티드의 변이체는 펩티드 링커로의 결실된 영역의 치환을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩티드 링커는 (Gly)n (서열번호 368), 여기서 n은 2 내지 20; (GGGGS)n (서열번호 343), 여기서 n은 1 내지 6; (SSSSG)n (서열번호 344), 여기서 n은 1 내지 6; (AlaAlaProAla)n (서열번호 350), 여기서 n은 1 내지 6; GKSSGSGSESKS (서열번호 345); GGSTSGSGKSSEGKG (서열번호 346); GSTSGSGKSSSEGSGSTKG (서열번호 347); GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 348); 및 EGKSSGSGSESKEF (서열번호 349) 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 펩티드 링커는 GGG (서열번호 369); GGGGG (서열번호 360); GGGGGGG (서열번호 370); GGGGGGGGGG (서열번호 371); 및 GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호 372) 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20, 예를 들어 C105-T147del→(Gly)15, C105-T147del→(Gly)10, C105-T147del→(Gly)7, C105-T147del→(Gly)5 또는 C105-T147del→(Gly)3에 상응하는 PRB 도메인 내 변형을 포함할 수 있는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n = 2 내지 20; C105-T147del→(Gly)15; C105-T147del→(Gly)10; C105-T147del→(Gly)7; C105-T147del→(Gly)5; C105-T147del→(Gly)3; N98-N156del; C105-E148del; C105-T147del; V99-Q144del; V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; V99-Q144del→(GGGGS)1; V99-Q144del→(GGGGS)2; V99-Q144del→(GGGGS)3; C105-T147del→(GGGGS)1; C105-T147del→(GGGGS)2; 및 C105-T147del→(GGGGS)3에 상응하는 PRB 도메인 내 변형을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, F119S; F119K; Y224R; Y224N; Y191S; Y191D; F183K; Y191D/Y224R; F109S; F109A; R118D; R118A; Y139T; Y139A; W133S; W133T; P124A; 및 P124S에 상응하는 치환들 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 R219Q/S262N/F119S; R219Q/S262N/F119K; R219Q/S262N/Y224R; R219Q/S262N/Y224N; R219Q/S262N/Y191S; R219Q/S262N/Y191D; R219Q/S262N/F183K; R219Q/S262N/Y191D/Y224R; R219Q/S262N/F109S; R219Q/S262N/F109A; R219Q/S262N/R118D; R219Q/S262N/R118A; R219Q/S262N/Y139T; R219Q/S262N/Y139A; R219Q/S262N/W133S; R219Q/S262N/W133T; R219Q/S262N/P124A; 및 R219Q/S262N/P124S에 상응하는 치환들 중에서 선택된 아미노산 치환들을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3; K371D/C105-T147del→(GGGGS)1; K371D/C105-T147del→(GGGGS)2; K371D/C105-T147del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)15; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)10; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)7; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)5; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)3; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)3; K371D/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n = 2 내지 20; K371D/C105-T147del→(Gly)15; K371D/C105-T147del→(Gly)10; K371D/C105-T147del→(Gly)7; K371D/C105-T147del→(Gly)5; K371D/C105-T147del→(Gly)3; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; K371D/N98-N156del; K371D/C105-E148del; K371D/C105-T147del; K371D/V99-Q144del; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n = 2 내지 20; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; R219Q/S262N/N98-N156del; R219Q/S262N/C105-E148del; R219Q/S262N/C105-T147del; R219Q/S262N/V99-Q144del; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n = 2 내지 20; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)15; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)10; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)7; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)5; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)3; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; R219Q/S262N/K371D/N98-N156del; R219Q/S262N/K371D/C105-E148del; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del; R219Q/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n = 2 내지 20; R219Q/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; R219Q/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; R219Q/N98-N156del; R219Q/C105-E148del; R219Q/C105-T147del; R219Q/V99-Q144del; S262N/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n = 2 내지 20; S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n = 1 내지 5; S262N/N98-N156del; 및 S262N/C105-E148del; S262N/C105-T147del; 및 S262N/V99-Q144del 중에서 선택된 변형들을 함유한다.
변형된 PRB 도메인을 함유하는 예를 포함하는, 변이체 ADA2 단백질의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 동일한 조건 하 평가될 때 동일한 수용체로의 비변형 ADA2 단백질의 결합과 비교하여 A1, A2A, A2B 및 A3 중에서 선택된 임의의 하나 이상의 아데노신 수용체(ADR)로의 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 적어도 또는 적어도 약 0.5배 1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 그 이상으로 감소된 결합을 갖는다.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 예를 들어 천연 또는 비-천연 글리코실화 부위에 글리코실화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 비-천연 글리코실화 부위의 도입에 의해 글리코실화를 변경시키는 변형(들)을 포함할 수 있고, 이로써, 글리코실화가 가능한 세포에서 발현될 때, 변이체 ADA2 단백질은 비변형 ADA2 폴리펩티드와 비교하여 과글리코실화된다. 예를 들어, 비-천연 글리코실화 부위는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산의 아미노산 치환(들) 또는 삽입에 의해 도입된다. 예를 들어, 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, --→N1/--→A2/--→S3, R20N/V22S, K371N/D373S, K372N/I374S, T403N/H405S 및 G404N/P406S에 상응하는 변형들 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 또는 이의 촉매 활성 부분은 R219Q/S262N/--→N1/--→A2/--→S3; R219Q/S262N/R20N/V22S; R219Q/S262N/K371N/D373S; R219Q/S262N/K372N/I374S; R219Q/S262N/T403N/H405S; 또는 R219Q/S262N/G404N/P406S에 상응하는 변형들을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 R125N/P126A; S127N/K129S; P126N/E128T; R112N/I114T; I134N/L135C/L136T; I134N/L135S/L136T; R142N/Q144S; E137N/Y139T; 및 P111N/G113S 중에서 선택된 하나 이상의 변형에 상응하는 추정 수용체 결합 도메인(PRB) 내 변형을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 R219Q/S262N/R125N/P126A; R219Q/S262N/S127N/K129S; R219Q/S262N/P126N/E128T; R219Q/S262N/R112N/I114T; R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T; R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T; R219Q/S262N/R142N/Q144S; R219Q/S262N/E137N/Y139T; 또는 R219Q/S262N/P111N/G113S에 상응하는 아미노산 치환들을 함유한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 인간 ADA2일 수 있다. 일부 실시양태에서 변이체 ADA2 단백질은 단리되거나 정제될 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 대하여 적어도 65% 서열 상동성을 나타내는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 대하여 적어도 70%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 13-63 또는 71-285 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 서열번호 551-579 또는 581-993 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유한다.
일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 서열번호 5를 참고로, K11A/R20A; K11A/R20A/K371A; R20A/K371A; K11A/K371A; S262N/K371D; S262N/K371E; S262N/R20E; S262N/R20E/K371D; S262N/R20E/K371E; R219Q/K371E; R219Q/K371D; R219Q/R20E; R219Q/K371E/R20E; R219Q/K371D/R20E; R219Q/S262N/K371E; R219Q/S262N/K371D; R219Q/S262N/R20E; R219Q/S262N/K371E/R20E; R219Q/S262N/K371D/R20E; R219Q/S262N; R219Q/S262N/K11A; R219Q/S262N/K11D; R219Q/S262N/K11E; R219Q/S262N/K13A; R219Q/S262N/K13D; R219Q/S262N/K13E; R219Q/S262N/K371A; R219Q/S262N/K372A; R219Q/S262N/K372D; R219Q/S262N/K372E; R219Q/S262N/K452A; R219Q/S262N/K452D; R219Q/S262N/K452E; R219Q/S262N/R20A; R219Q/S262N/R20D; R219Q/S262N/R366A; R219Q/S262N/R366D; R219Q/S262N/R366E; R219Q/S262N/H264A; R219Q/S262N/H264Q; R219Q/S262N/H264N; R219Q/S262N/H264G; R219K/S262N; R219N/S262N; R219A/S262N; R219Q/S262N/L221A; R219Q/S262N/L221V; R219Q/S262N/L221G; R219Q/S262N/E179D; R219Q/S262N/E179A; R219Q/S262N/E179S; R219Q/S262N/E179T; R219Q/S262N/E179V; R219Q/S262N/E179G; R219Q/S262A; R219Q/S262V; R219Q/S262M; R219Q/S262N/K11A/R20A; R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A; R219Q/S262N/R20A/K371A; R219Q/S262N/K11A/K371A; R219Q/S262N/K26A; R219Q/S262N/K26D; R219Q/S262N/K26E; R219Q/S262N/R217A; R219Q/S262N/R217D; R219Q/S262N/R217E; R219Q/S262N/K258A; R219Q/S262N/K258D; R219Q/S262N/K258E; R219Q/S262N/R277A; R219Q/S262N/R277D; R219Q/S262N/R277E; R219Q/S262N/R283A; R219Q/S262N/R283D; R219Q/S262N/R283E; R219Q/S262N/K309A; R219Q/S262N/K309D; R219Q/S262N/K309E; R219Q/S262N/K317A; R219Q/S262N/K317D; R219Q/S262N/K317E; R219Q/S262N/K321A; R219Q/S262N/K321D; R219Q/S262N/K321E; R219Q/S262N/R352A; R219Q/S262N/R352D; R219Q/S262N/R352E; R219Q/S262N/R441A; R219Q/S262N/R441D; R219Q/S262N/R441E; R219Q/S262N/K444A; R219Q/S262N/K444D; R219Q/S262N/K444E; R219Q/S262N/K461A; R219Q/S262N/K461D; R219Q/S262N/K461E; R219Q/S262N/K469A; R219Q/S262N/K469D; R219Q/S262N/K469E; R219Q/S262N/K470A; R219Q/S262N/K470D; R219Q/S262N/K470E; R219Q/S262N/D86A; R219Q/S262N/D86C; R219Q/S262N/D86E; R219Q/S262N/D86F; R219Q/S262N/D86G; R219Q/S262N/D86H; R219Q/S262N/D86I; R219Q/S262N/D86K; R219Q/S262N/D86L; R219Q/S262N/D86M; R219Q/S262N/D86N; R219Q/S262N/D86P; R219Q/S262N/D86Q; R219Q/S262N/D86R; R219Q/S262N/D86S; R219Q/S262N/D86T; R219Q/S262N/D86V; R219Q/S262N/D86W; R219Q/S262N/D86Y; R219Q/S262N/E179C; R219Q/S262N/E179F; R219Q/S262N/E179H; R219Q/S262N/E179I; R219Q/S262N/E179K; R219Q/S262N/E179L; R219Q/S262N/E179M; R219Q/S262N/E179N; R219Q/S262N/E179P; R219Q/S262N/E179Q; R219Q/S262N/E179R; R219Q/S262N/E179W; R219Q/S262N/E179Y; R219C/S262N; R219D/S262N; R219E/S262N; R219F/S262N; R219G/S262N; R219H/S262N; R219I/S262N; R219L/S262N; R219M/S262N; R219P/S262N; R219S/S262N; R219T/S262N; R219V/S262N; R219W/S262N; R219Y/S262N; R219Q/S262N/L221C; R219Q/S262N/L221D; R219Q/S262N/L221E; R219Q/S262N/L221F; R219Q/S262N/L221H; R219Q/S262N/L221I; R219Q/S262N/L221K; R219Q/S262N/L221M; R219Q/S262N/L221N; R219Q/S262N/L221P; R219Q/S262N/L221Q; R219Q/S262N/L221R; R219Q/S262N/L221S; R219Q/S262N/L221T; R219Q/S262N/L221W; R219Q/S262N/L221Y; R219Q/S262C; R219Q/S262D; R219Q/S262E; R219Q/S262F; R219Q/S262G; R219Q/S262H; R219Q/S262I; R219Q/S262K; R219Q/S262L; R219Q/S262P; R219Q/S262Q; R219Q/S262R; R219Q/S262T; R219Q/S262W; R219Q/S262Y; R219Q/S262N/H264C; R219Q/S262N/H264D; R219Q/S262N/H264E; R219Q/S262N/H264F; R219Q/S262N/H264I; R219Q/S262N/H264K; R219Q/S262N/H264L; R219Q/S262N/H264M; R219Q/S262N/H264P; R219Q/S262N/H264R; R219Q/S262N/H264S; R219Q/S262N/H264T; R219Q/S262N/H264V; R219Q/S262N/H264W; R219Q/S262N/H264Y; R219Q/S262N/S266A; R219Q/S262N/S266C; R219Q/S262N/S266D; R219Q/S262N/S266E; R219Q/S262N/S266F; R219Q/S262N/S266G; R219Q/S262N/S266H; R219Q/S262N/S266I; R219Q/S262N/S266K; R219Q/S262N/S266L; R219Q/S262N/S266M; R219Q/S262N/S266N; R219Q/S262N/S266P; R219Q/S262N/S266Q; R219Q/S262N/S266R; R219Q/S262N/S266T; R219Q/S262N/S266V; R219Q/S262N/S266W; R219Q/S262N/S266Y; R219Q/S262N/K267A; R219Q/S262N/K267C; R219Q/S262N/K267D; R219Q/S262N/K267E; R219Q/S262N/K267F; R219Q/S262N/K267G; R219Q/S262N/K267H; R219Q/S262N/K267I; R219Q/S262N/K267L; R219Q/S262N/K267M; R219Q/S262N/K267N; R219Q/S262N/K267P; R219Q/S262N/K267Q; R219Q/S262N/K267R; R219Q/S262N/K267S; R219Q/S262N/K267T; R219Q/S262N/K267V; R219Q/S262N/K267W; R219Q/S262N/K267Y; R219Q/S262N/V296A; R219Q/S262N/V296C; R219Q/S262N/V296D; R219Q/S262N/V296E; R219Q/S262N/V296F; R219Q/S262N/V296G; R219Q/S262N/V296H; R219Q/S262N/V296I; R219Q/S262N/V296K; R219Q/S262N/V296L; R219Q/S262N/V296M; R219Q/S262N/V296N; R219Q/S262N/V296P; R219Q/S262N/V296Q; R219Q/S262N/V296R; R219Q/S262N/V296S; R219Q/S262N/V296T; R219Q/S262N/V296W; R219Q/S262N/V296Y; R219Q/K11A/R20A; R219Q/K11A/R20A/K371A; R219Q/R20A/K371A; R219Q/K11A/K371A; S262N/K11A/R20A; S262N/K11A/R20A/K371A; S262N/R20A/K371A; 및 S262N/K11A/K371A 에 상응하는 치환들 중에서 선택된 아미노산 치환들을 함유할 수 있다.
변이체 ADA2 단백질은 단량체 또는 이량체일 수 있다. 특히, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질 중에는 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질을 포함할 수 있는 변이체 ADA2 단백질의 이량체가 있다. 일부 예에서, 이량체는 동종이량체일 수 있다. 다른 예에서 이량체는 이종이량체일 수 있다.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질을 암호화하는 핵산 분자가 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 벡터는 진핵생물 또는 원핵생물 벡터, 예를 들어 포유류 벡터 또는 바이러스 벡터일 수 있다. 예를 들어, 벡터는 아데노바이러스 벡터, 아데노-부속(associated)-바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터 또는 거대세포바이러스 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 암살상(oncolytic) 벡터이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 또한 가용성 히알루로니다아제를 암호화할 수 있다. 또한 본원에서 제공되는 임의의 벡터를 함유하는 세포도 본원에서 제공된다. 세포는 진핵생물 세포, 예를 들어 포유류 세포일 수 있다. 인간이라면, 세포는 단리되거나 세포 배양으로 제공된다. 예를 들어 세포는 포유류 세포, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 이량체와 같은 변이체 ADA2 단백질을 발현할 수 있다. 또한 본원에서 제공되는 세포에 의해 생산되는, 변이체 ADA2 이량체와 같은 변이체 ADA2 단백질이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 단리된 세포이거나 세포 배양, 예를 들어 진핵생물 세포, 비-인간 세포, 포유류 세포 또는 인간 줄기 세포가 아닌 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 면역 세포, 예를 들어 T 세포, 종양내침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL), 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL), 자연살해(natural killer, NK) 세포 또는 림포카인활성살해(lymphokine-activated killer, LAK) 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포가 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 및 변이체 ADA2 단백질 또는 이량체를 암호화하고 발현하는 T 세포이다. 일부 예에서, CAR은 종양 세포 항원에 특이적이고, 종양 항원은 HER2, CD19, HERV-K, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린(mesothelin), CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, GD-2, NY- ESO-1 TCR, MAGE A3 TCR 및 GD2 및 이들의 조합 중에서 선택된다.
링커를 통해 독소 또는 치료 약물과 같은 이종 모이어티로 직접 또는 간접적으로 연결된, 본원의 임의의 예에서 제공되는 변이체 ADA2 이량체와 같은, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 단백질의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 컨쥬게이트가 본원에서 제공된다.
링커를 통해 이종 모이어티로 직접 또는 간접적으로 연결된 ADA2 단백질을 포함하는 컨쥬게이트가 또한 본원에서 제공된다.
임의의 컨쥬게이트에서, ADA2 단백질은 단량체 또는 이량체일 수 있다. 일부 예에서, 이량체는 동종이량체이고; 다른 예에서 이량체는 이종이량체이다. 본원의 예 중 임의의 컨쥬게이트에서, 이종 모이어티는 이량체 내 하나 또는 둘다의 서브유닛에 컨쥬게이트 된다. 이종 모이어티는 예를 들어, 펩티드, 소분자, 핵산, 탄수화물 및 폴리머로부터 선택될 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 이종 모이어티는 반감기 연장 모이어티이다. 예를 들어, 반감기 연장 모이어티는 생체적합성 지방산 및 이의 유도체, 하이드록시 알킬 스타치(HAS), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(Glyx-Sery)n, 호모-아미노산 폴리머(HAP), 히알루론산(HA), 헤파로산 폴리머(HEP), 포스포릴콜린계 폴리머(PC 폴리머), 플렉시머(Fleximers), 덱스트란, 폴리시알산(PSA), Fc 도메인, 트렌스페린, 알부민, 엘라스틴 유사 펩티드, XTEN 서열, 알부민 결합 펩티드, CTP 펩티드 및 이들의 임의의 조합 중에서 선택된다.
일부 예에서, 반감기 연장 모이어티는 PEG이고, ADA2 단백질은 페길화(PEGylated)된다. 예를 들어, PEG는 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(mPEG), PEG-글리시딜 에테르(Epox-PEG), PEG-옥시카보닐이미다졸(CDI-PEG), 분지형 PEG 및 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 중에서 선택될 수 있다. 일부 예에서, PEG는 1 kDa 내지 100 kDa 또는 약 1 kDa 내지 약 100 kDa의 분자량을 갖는다. PEG은 선형이거나 분지형일 수 있다. 본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, PEG 모이어티가 mPEG-숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA), mPEG 숙신이미딜 카복시메틸 에스테르(mPEG-SCM), mPEG-숙신이미딜 부타노에이트 (mPEG-SBA), mPEG2-N-하이드록실숙신이미드, mPEG-숙신이미딜 부타노에이트 (mPEG-SBA), mPEG-숙신이미딜 α-메틸부타노에이트 (mPEG-SMB), mPEG-부티르알데히드, PEG-p-니트로페닐-카보네이트 및 PEG-프로피온알데히드 중에서 선택된 PEG 시약과의 반응으로 발생한다. 예를 들어, PEG 모이어티가 mPEG-SCM (20 kDa), mPEG-SCM (30 kDa), mPEG-SBA (5 kDa), mPEG-SBA (20 kDa), mPEG-SBA (30 kDa), mPEG-SMB (20 kDa), mPEG-SMB (30 kDa), mPEG-부티르알데히드 (30 kDa), mPEG-SPA (20 kDa), mPEG-SPA (30 kDa), mPEG2-NHS (lO kDa 분지형), mPEG2-NHS (20 kDa 분지형), mPEG2-NHS (40 kDa 분지형), mPEG2-NHS (60 kDa 분지형), PEG-NHS-비오틴 (5 kDa 비오틴화), PEG-p-니트로페닐-카보네이트 (30 kDa) 및 PEG-프로피온알데히드 (30 kDa) 중에서 선택된 PEG 시약과의 반응으로 발생한다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 실시양태에서, ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타내는 서열 또는 이의 촉매형을 함유할 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 다른 예에서, ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 실시양태에서, ADA2 단백질은 비변형 ADA2 단백질의 아미노산 서열 내 변형(들)을 포함하는 아미노산 서열을 함유하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이고, 여기서 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%의 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 함유하거나 또는 이의 촉매 활성 부분이다. 임의의 이러한 예에서, 아미노산 변형(들)은 아미노산 치환(들), 결실(들) 및 삽입(들) 중에서 선택되고; 및 변이체 ADA2 단백질은 이량체 형일 때, 아데노신을 이노신으로 전환하는 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낼 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 컨쥬게이트에서, ADA2 단백질은 이량체 형일 때, 적어도 또는 적어도 약 5×103 M-1s-1, 6×103 M-1s-1, 7×103　M-1s-1, 8×103　M-1s-1, 9×103　M-1s-1, 1×104　M-1s-1, 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 임의의 실시양태에서, ADA2 단백질의 변형(들)은 아미노산 치환(들)일 수 있고; 및 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 잔기 11, 13, 20, 22, 26, 86, 179, 217, 219, 221, 258, 262, 264, 266, 267, 277, 283, 296, 309, 317, 321, 352, 366, 371, 372, 373, 374, 403, 404, 405, 406, 441, 444, 452, 461, 469 또는 470에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11D, K11E, K13A, K13D, K13E, R20A, R20D, R20E, R20N, V22S, K26A, K26D, K26E, D86A, D86C, D86E, D86F, D86G, D86H, D86I, D86K, D86L, D86M, D86N, D86P, D86Q, D86R, D86S, D86T, D86V, D86W, D86Y, E179A, E179C, E179D, E179F, E179G, E179H, E179I, E179K, E179L, E179M, E179N, E179P, E179Q, E179R, E179S, E179T, E179V, E179W, E179Y, R217A, R217D, R217E, R219A, R219C, R219D, R219E, R219F, R219G, R219H, R219I, R219K, R219L, R219M, R219N, R219P, R219Q, R219S, R219T, R219V, R219W, R219Y, L221A, L221C, L221D, L221E, L221F, L221G, L221H, L221I, L221K, L221M, L221N, L221P, L221Q, L221R, L221S, L221T, L221V, L221W, L221Y, K258A, K258D, K258E, S262A, S262C, S262D, S262E, S262F, S262G, S262H, S262I, S262K, S262L, S262M, S262N, S262P, S262Q, S262R, S262T, S262V, S262W, S262Y, H264A, H264C, H264D, H264E, H264F, H264G, H264I, H264K, H264L, H264M, H264N, H264P, H264Q, H264R, H264S, H264T, H264V, H264W, H264Y, S266A, S266C, S266D, S266E, S266F, S266G, S266H, S266I, S266K, S266L, S266M, S266N, S266P, S266Q, S266R, S266T, S266V, S266W, S266Y, K267A, K267C, K267D, K267E, K267F, K267G, K267H, K267I, K267L, K267M, K267N, K267P, K267Q, K267R, K267S, K267T, K267V, K267W, K267Y, R277A, R277D, R277E, R283A, R283D, R283E, V296A, V296C, V296D, V296E, V296F, V296G, V296H, V296I, V296K, V296L, V296M, V296N, V296P, V296Q, V296R, V296S, V296T, V296W, V296Y, K309A, K309D, K309E, K317A, K317D, K317E, K321A, K321D, K321E, R352A, R352D, R352E, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K371N, K372A, K372D, K372E, K372N, D373S, I374S, T403N, G404N, H405S, P406S, R441A, R441D, R441E, K444A, K444D, K444E, K452A, K452D, K452E, K461A, K461D, K461E, K469A, K469D, K469E, K470A, K470D, K470E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11E, R20A, R20D, R20E, R219K, R219Q, L221A, L221V, L221G, S262N, H264Q, H264G, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K372A, K372D, K372E, K452D 및 K452E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A/R20A, K11A/R20A/K371A, R20A/K371A, K11A/K371A, S262N/K371D, S262N/K371E, S262N/R20E, S262N/R20E/K371D, S262N/R20E/K371E, R219Q/K371E, R219Q/K371D, R219Q/R20E, R219Q/K371E/R20E, R219Q/K371D/R20E, R219Q/S262N/K371E, R219Q/S262N/K371D, R219Q/S262N/R20E, R219Q/S262N/K371E/R20E, R219Q/S262N/K371D/R20E 및 R219Q/S262N 중에서 선택된 아미노산 치환들을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 아미노산 결실, 삽입 또는 치환인 추정 수용체 결합(PRB) 도메인 내 하나 이상의 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 각 경계값을 포함하여, 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이 또는, 약 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이의 임의의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기에 상응하는 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기의 결실을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 컨쥬게이트 내 변이체 ADA2 단백질은 펩티드 링커로의 결실된 영역의 치환을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩티드 링커는 (Gly)n (서열번호 368), 여기서 n은 2 내지 20; (GGGGS)n (서열번호 343), 여기서 n은 1 내지 6; (SSSSG)n (서열번호 344), 여기서 n은 1 내지 6; (AlaAlaProAla)n (서열번호 350), 여기서 n은 1 내지 6; GKSSGSGSESKS (서열번호 345); GGSTSGSGKSSEGKG (서열번호 346); GSTSGSGKSSSEGSGSTKG (서열번호 347); GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 348); 및 EGKSSGSGSESKEF (서열번호 349) 중에서 선택될 수 있다. 일부 예에서, 펩티드 링커는 GGG (서열번호 369); GGGGG (서열번호 360); GGGGGGG (서열번호 370); GGGGGGGGGG (서열번호 371); 및 GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호 372) 중에서 선택된다. 예를 들어, PRB 도메인 내의 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로 C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20, 예를 들어, C105-T147del→(Gly)15, C105-T148del→(Gly)10, C105-T147del→(Gly)7, C105-T147del→(Gly)5 또는 C105-T147del→(Gly)3에 상응할 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 컨쥬게이트 내 ADA2 단백질은 하나 이상의 천연 또는 비-천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질을 함유하는 본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 컨쥬게이트 내 변이체 ADA2 단백질은 비-천연 글리코실화 부위의 도입에 의해 글리코실화를 변경시키는 변형(들)을 포함할 수 있다. 비-천연 글리코실화 부위는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산의 아미노산 치환(들), 삽입 또는 결실을 도입함으로써, 정규(canonical) 글리코실화 서열(NXT/S, 여기서 X는 N-연결된 탄수화물을 위한 Pro가 아니고, O-연결을 위한 S/T이다)을 생성함으로써 도입될 수 있다. 예를 들어, 글리코실화를 변경하는 변형들은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, --→N1/--→A2/--→S3, R20N/V22S, K371N/D373S, K372N/I374S, T403N/H405S 및 G404N/P406S에 상응하는 변형 중에 선택된다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 컨쥬게이트 내 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 13-63 또는 71-285 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 가질 수 있다.
본원에서 제공되는 ADA2 또는 변이체 ADA2 단백질을 함유하는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 컨쥬게이트는 컨쥬게이트되지 않은 ADA2 단백질과 비교하여 아데노신 디아미네이즈 활성을 보유한다. 예를 들어, 컨쥬게이트는 컨쥬게이트되지 않은 ADA2 단백질의 아데노신 디아미네이즈 활성의, 각 경계값을 포함하여, 50% 내지 500%, 50% 내지 200%, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 80% 내지 500%, 80% 내지 200%, 80% 내지 100%, 100% 내지 500% 또는 100% 내지 200%, 또는 약 50% 내지 500%, 50% 내지 200%, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 80% 내지 500%, 80% 내지 200%, 80% 내지 100%, 100% 내지 500% 또는 100% 내지 200%, 예를 들어 컨쥬게이트되지 않은 ADA2 단백질의 아데노신 디아미네이즈 활성의, 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상을 나타낼 수 있다. 본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 일부 실시양태에서, 컨쥬게이트 내 ADA2는 적어도 또는 적어도 약 5×103 M-1s-1, 6×103 M-1s-1, 7×103　M-1s-1, 8×103　M-1s-1, 9×103　M-1s-1, 1×104　M-1s-1, 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있다.
본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 이량체 또는 본원에서 제공되는 임의의 예의 임의의 컨쥬게이트 및 치료제를 함유하는 조합물이 본원에 제공된다. 또한 임의의 ADA2 단백질; 및 치료제를 함유하는 조합물이 본원에 제공된다. 본원에서 제공되는 조합물의 임의의 예에서, ADA2 단백질은 단량체 또는 이량체일 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 동종이량체와 같은 이량체일 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 치료제는 항체, 세포독성제, 화학치료제, 사이토카인, 성장 억제제, 항-호르몬제, 키나아제 억제제, 항-혈관신생제, 심장보호제, 면역자극제, 면역억제제, 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 항생제 및 혈관신생 억제제 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 치료제는 항암제일 수 있다. 본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 항암제는 항암 항체, 화학치료제, 방사면역치료제, 항-혈관신생제 및 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)일 수 있다.
예를 들어, 항암제는 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)일 수 있고; 및 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)의 표적은 CTLA4, PD-1 및 PD-L1 중에서 선택될 수 있다. 본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 면역 관문 억제제는 항체, 융합 단백질, 압타머 또는 이의 면역 관문 단백질-결합 단편일 수 있다. 예를 들어, 면역 관문 억제제는 항-면역 관문 단백질 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정 예에서, 면역 관문 억제제는 항-CTLA4 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 항-PD-L1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 항-PD-1 항체, 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편 중에서 선택된다. 예를 들어, 면역 관문 억제제는 이필리무맙(Ipilimumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 트레멜리무맙(Tremelimumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 니볼루맙(Nivolumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편; 및 피딜리주맙(Pidilizumab), 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편 중에서 선택될 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 치료제는 항-히알루로난제일 수 있다. 예를 들어, 항-히알루로난제는 가용성 히알루로니다아제일 수 있다. 본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 가용성 히알루로니다아제는 중성 pH에서 히알루로니다아제 활성을 나타낼 수 있다. 특히, 가용성 히알루로니다아제는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커(anchor) 부착(attachment) 서열의 전부 또는 일부를 결핍한 소, 양 또는 C-말단 절단된 인간 PH20 중 선택될 수 있다. 예를 들어, 가용성 히알루로니다아제는 서열번호 481-488, 493-514, 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 것과 같이, GPI 앵커 부착 서열의 전부 또는 일부를 결핍하거나, 또는 서열번호 481-488, 493-514, 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖고 가용성이며 히알루로니다아제 활성을 보유하는, C-말단 절단된 인간 PH20이다. 본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 항-히알루로난제 또는 가용성 히알루로니다아제는 PEG 모이어티와 같은 폴리머에 컨쥬게이트될 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타낼 수 있는 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 갖는 단백질을 포함할 수 있다. 특정 예에서, ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열을 함유할 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 함유할 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 비변형 ADA2 폴리펩티드의 아미노산 서열 내 변형(들)을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이다. 임의의 그러한 예에서, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 또는 이의 촉매 활성 부분이고; 아미노산 변형(들)은 아미노산 치환(들) 결실(들) 및 삽입(들) 중에서 선택되고; 및 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 아데노신을 이노신으로 전환하는 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낼 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 이량체 형일 때, 적어도 또는 적어도 약 5×103 M-1s-1, 6×103 M-1s-1, 7×103　M-1s-1, 8×103　M-1s-1, 9×103　M-1s-1, 1×104　M-1s-1, 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 비변형 ADA2 단백질의 아미노산 서열 내 변형(들)은 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있고; 및 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로 아미노산 잔기 11, 13, 20, 22, 26, 86, 179, 217, 219, 221, 258, 262, 264, 266, 267, 277, 283, 296, 309, 317, 321, 352, 366, 371, 372, 373, 374, 403, 404, 405, 406, 441, 444, 452, 461, 469 또는 470에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11D, K11E, K13A, K13D, K13E, R20A, R20D, R20E, R20N, V22S, K26A, K26D, K26E, D86A, D86C, D86E, D86F, D86G, D86H, D86I, D86K, D86L, D86M, D86N, D86P, D86Q, D86R, D86S, D86T, D86V, D86W, D86Y, E179A, E179C, E179D, E179F, E179G, E179H, E179I, E179K, E179L, E179M, E179N, E179P, E179Q, E179R, E179S, E179T, E179V, E179W, E179Y, R217A, R217D, R217E, R219A, R219C, R219D, R219E, R219F, R219G, R219H, R219I, R219K, R219L, R219M, R219N, R219P, R219Q, R219S, R219T, R219V, R219W, R219Y, L221A, L221C, L221D, L221E, L221F, L221G, L221H, L221I, L221K, L221M, L221N, L221P, L221Q, L221R, L221S, L221T, L221V, L221W, L221Y, K258A, K258D, K258E, S262A, S262C, S262D, S262E, S262F, S262G, S262H, S262I, S262K, S262L, S262M, S262N, S262P, S262Q, S262R, S262T, S262V, S262W, S262Y, H264A, H264C, H264D, H264E, H264F, H264G, H264I, H264K, H264L, H264M, H264N, H264P, H264Q, H264R, H264S, H264T, H264V, H264W, H264Y, S266A, S266C, S266D, S266E, S266F, S266G, S266H, S266I, S266K, S266L, S266M, S266N, S266P, S266Q, S266R, S266T, S266V, S266W, S266Y, K267A, K267C, K267D, K267E, K267F, K267G, K267H, K267I, K267L, K267M, K267N, K267P, K267Q, K267R, K267S, K267T, K267V, K267W, K267Y, R277A, R277D, R277E, R283A, R283D, R283E, V296A, V296C, V296D, V296E, V296F, V296G, V296H, V296I, V296K, V296L, V296M, V296N, V296P, V296Q, V296R, V296S, V296T, V296W, V296Y, K309A, K309D, K309E, K317A, K317D, K317E, K321A, K321D, K321E, R352A, R352D, R352E, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K371N, K372A, K372D, K372E, K372N, D373S, I374S, T403N, G404N, H405S, P406S, R441A, R441D, R441E, K444A, K444D, K444E, K452A, K452D, K452E, K461A, K461D, K461E, K469A, K469D, K469E, K470A, K470D, 및 K470E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 특정 예에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11E, R20A, R20D, R20E, R219K, R219Q, L221A, L221V, L221G, S262N, H264Q, H264G, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K372A, K372D, K372E, K452D 및 K452E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 조합물의 일부 예에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A/R20A, K11A/R20A/K371A, R20A/K371A, K11A/K371A, S262N/K371D, S262N/K371E, S262N/R20E, S262N/R20E/K371D, S262N/R20E/K371E, R219Q/K371E, R219Q/K371D, R219Q/R20E, R219Q/K371E/R20E, R219Q/K371D/R20E, R219Q/S262N/K371E, R219Q/S262N/K371D, R219Q/S262N/R20E, R219Q/S262N/K371E/R20E, R219Q/S262N/K371D/R20E 및 R219Q/S262N 중에서 선택된 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 추정 수용체 결합(PRB) 도메인 내 하나 이상의 아미노산의 변형을 포함할 수 있고, 여기서 변형은 아미노산 결실, 삽입 또는 치환이다. 예를 들어, 변이체 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 각 경계값을 포함하여, 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이 또는 약 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이의 임의의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기에 상응하는 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기의 결실을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ADA2 폴리펩티드의 변이체는 펩티드 링커로의 결실된 영역의 치환을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩티드 링커는 (Gly)n (서열번호 368), 여기서 n은 2 내지 20; (GGGGS)n (서열번호 343), 여기서 n은 1 내지 6; (SSSSG)n (서열번호 344), 여기서 n은 1 내지 6; (AlaAlaProAla)n (서열번호 350), 여기서 n은 1 내지 6; GKSSGSGSESKS (서열번호 345); GGSTSGSGKSSEGKG (서열번호 346); GSTSGSGKSSSEGSGSTKG (서열번호 347); GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 348); 및 EGKSSGSGSESKEF (서열번호 349) 중에서 선택될 수 있다. 특정 예에서, 펩티드 링커는 GGG (서열번호 369); GGGGG (서열번호 360); GGGGGGG (서열번호 370); GGGGGGGGGG (서열번호 371); 및 GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호 372) 중에서 선택된다. 본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 폴리펩티드의 PRB 도메인 내 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20, 예를 들어 C105-T147del→(Gly)15, C105-T147del→(Gly)10, C105-T147del→(Gly)7, C105-T147del→(Gly)5 또는 C105-T147del→(Gly)3에 상응한다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 조합물 내 ADA2 단백질은 하나 이상의 천연 또는 비-천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질을 함유하는 본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 조합물 내 변이체 ADA2 단백질은 비-천연 글리코실화 부위의 도입에 의해 글리코실화를 변경하는 변형(들)을 포함한다. 비-천연 글리코실화 부위는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산의 아미노산 치환(들) 또는 삽입에 의해 도입된다. 과글리코실화를 변경하는 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, --→N1/--→A2/--→S3, R20N/V22S, K371N/D373S, K372N/I374S, T403N/H405S 및 G404N/P406S에 상응하는 변형들 중에서 선택될 수 있다.
본원에서 제공되는 조합물의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 폴리펩티드는 서열번호 13-63 또는 71-285 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 갖는다.
본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 이량체 또는 본원에서 제공되는 임의의 컨쥬게이트를 약학적으로 허용가능한 비히클 내 포함할 수 있는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 국부적 또는 전신 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 정맥내 투여를 위해 제형화된다.
본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 이량체, 본원에서 제공되는 임의의 컨쥬게이트 또는 본원에서 제공되는 임의의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 또한, 대상체에서 종양 또는 암을 치료하기 위한 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 이량체 또는 본원에서 제공되는 임의의 컨쥬게이트의 용도를 위한 약학적 조성물 또는 의학적 용도가 본원에서 제공된다. 또한, 종양 또는 암의 치료에 사용되기 위한 본원에서 제공되는 임의의 조합물이 제공된다.
또한 임의의 ADA2 단백질을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 종양 또는 암을 치료하기 위해 ADA2 단백질을 함유하는 용도를 위한 약학적 조성물 또는 ADA2 단백질의 의학적 용도가 제공된다. 또한 종양 또는 암을 치료하기 위해 ADA2 단백질 및 치료제를 함유하는 사용을 위한 조합물이 제공된다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도의 일부 실시양태에서, 종양은 고형종양 또는 전이성 종양일 수 있다. 특정 예에서 종양은 암종, 신경교종, 육종, 선암, 선육종 또는 선종일 수 있다. 일부 실시양태에서 종양은 유방, 심장, 폐, 소장, 대장, 비장, 신장, 방광, 두경부(head and neck), 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 골, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부 또는 간의 종양일 수 있다.
본원에서 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 증가된 수준의 혈장 아데노신, 아데노신 수용체(ADR)의 종양-관련 발현 또는 뉴클레오티다아제의 종양-관련 발현에 기초한 치료를 위해 선택될 수 있다. 특정 예에서, ADR은 A2A 또는 A2B이다. 특정 예에서, 뉴클레오티다아제는 CD39 또는 CD73이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 증가된 수준은 미리 결정된 수준 또는 미리 결정된 양 또는 대조 샘플과 비교하여 적어도 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 500배, 1000배 또는 그 이상이다.
본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 대상체에서 종양 또는 암을 치료하는 방법은 하나 이상의 항암제 또는 치료제의 투여를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 항암제는 항암 항체, 화학치료제, 방사면역치료제, 항-혈관신생제 및 면역 관문 억제제 중에 선택될 수 있다.
비-암 과증식성 질병, 섬유증 질병, 감염 질병, 혈관병 및 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)인 질병 또는 상태를 치료하기 위해 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 이량체, 본원에서 제공되는 임의의 컨쥬게이트 또는 본원에서 제공되는 임의의 조합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 대상체에서 질병 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한 대상체에서 비-암 과증식성 질병, 섬유증 질병, 감염 질병, 혈관병 및 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)을 치료하기 위해 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 이량체 또는 본원에서 제공되는 임의의 컨쥬게이트의 용도를 위한 약학적 조성물 또는 의학적 용도가 제공된다. 또한 비-암 과증식성 질병, 섬유증 질병, 감염 질병, 혈관병 및 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)을 치료하는데 사용되기 위한 본원에서 제공되는 임의의 조합물의 용도를 위한 조합물이 제공된다. 또한 비-암 과증식성 질병, 섬유증 질병, 감염 질병, 혈관병 또는 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)인 질병 또는 상태를 치료하기 위하여 임의의 ADA2 단백질을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 대상체에서 질병 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 또한 비-암 과증식성 질병, 섬유증 질병, 감염 질병, 혈관병 또는 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)인 질병 또는 상태를 치료하기 위해 ADA2 단백질을 함유하는 용도를 위한 약학적 조성물 또는 ADA2 단백질의 의학적 용도가 제공된다. 또한 비-암 과증식성 질병, 섬유증 질병, 감염 질병, 혈관병 또는 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)인 질병 또는 상태를 치료하기 위해 ADA2 단백질 및 치료제를 함유하는 용도를 위한 조합물이 제공된다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 단량체 또는 이량체일 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 이량체, 특히, 동종이량체일 수 있다. 본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375, 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 서열번호 5, 326-334, 340, 375, 또는 380-383에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타낼 수 있는 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어, ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375, 또는 380-383에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 특정 예에서, ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 함유할 수 있다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 비변형 ADA2 폴리펩티드의 아미노산 서열 내 변형(들)을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이다. 그러한 임의의 예에서, 비변형 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타낼 수 있는 아미노산 서열을 포함할 수 있거나 또는 이의 촉매 활성 부분이고; 아미노산 변형(들)은 아미노산 치환(들), 결실(들), 및 삽입(들) 중에서 선택되고; 및 변이체 ADA2 단백질은 이량체 형일 때 아데노신을 이노신으로 전환하는 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낼 수 있다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물, 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 이량체 형일 때 적어도 또는 적어도 약 5×103 M-1s-1, 6×103 M-1s-1, 7×103　M-1s-1, 8×103　M-1s-1, 9×103　M-1s-1, 1×104　M-1s-1, 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타낼 수 있다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물, 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, 비변형 ADA2 폴리펩티드의 아미노산 서열 내 변형(들)은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 아미노산 잔기 11, 13, 20, 22, 26, 86, 179, 217, 219, 221, 258, 262, 264, 266, 267, 277, 283, 296, 309, 317, 321, 352, 366, 371, 372, 373, 374, 403, 404, 405, 406, 441, 444, 452, 461, 469 또는 470에 상응하는 아미노산 위치에 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11D, K11E, K13A, K13D, K13E, R20A, R20D, R20E, R20N, V22S, K26A, K26D, K26E, D86A, D86C, D86E, D86F, D86G, D86H, D86I, D86K, D86L, D86M, D86N, D86P, D86Q, D86R, D86S, D86T, D86V, D86W, D86Y, E179A, E179C, E179D, E179F, E179G, E179H, E179I, E179K, E179L, E179M, E179N, E179P, E179Q, E179R, E179S, E179T, E179V, E179W, E179Y, R217A, R217D, R217E, R219A, R219C, R219D, R219E, R219F, R219G, R219H, R219I, R219K, R219L, R219M, R219N, R219P, R219Q, R219S, R219T, R219V, R219W, R219Y, L221A, L221C, L221D, L221E, L221F, L221G, L221H, L221I, L221K, L221M, L221N, L221P, L221Q, L221R, L221S, L221T, L221V, L221W, L221Y, K258A, K258D, K258E, S262A, S262C, S262D, S262E, S262F, S262G, S262H, S262I, S262K, S262L, S262M, S262N, S262P, S262Q, S262R, S262T, S262V, S262W, S262Y, H264A, H264C, H264D, H264E, H264F, H264G, H264I, H264K, H264L, H264M, H264N, H264P, H264Q, H264R, H654S, H264T, H264V, H264W, H264Y, S266A, S266C, S266D, S266E, S266F, S266G, S266H, S266I, S266K, S266L, S266M, S266N, S266P, S266Q, S266R, S266T, S266V, S266W, S266Y, K267A, K267C, K267D, K267E, K267F, K267G, K267H, K267I, K267L, K267M, K267N, K267P, K267Q, K267R, K267S, K267T, K267V, K267W, K267Y, R277A, R277D, R277E, R283A, R283D, R283E, V296A, V296C, V296D, V296E, V296F, V296G, V296H, V296I, V296K, V296L, V296M, V296N, V296P, V296Q, V296R, V296S, V296T, V296W, V296Y, K309A, K309D, K309E, K317A, K317D, K317E, K321A, K321D, K321E, R352A, R352D, R352E, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K371N, K372A, K372D, K372E, K372N, D373S, I374S, T403N, G404N, H405S, P406S, R441A, R441D, R441E, K444A, K444D, K444E, K452A, K452D, K452E, K461A, K461D, K461E, K469A, K469D, K469E, K470A, K470D, 및 K470E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
특정 예에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, K11A, K11E, R20A, R20D, R20E, R219K, R219Q, L221A, L221V, L221G, S262N, H264Q, H264G, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K372A, K372D, K372E, K452D 및 K452E 중에서 선택된 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로 K11A/R20A, K11A/R20A/K371A, R20A/K371A, K11A/K371A, S262N/K371D, S262N/K371E, S262N/R20E, S262N/R20E/K371D, S262N/R20E/K371E, R219Q/K371E, R219Q/K371D, R219Q/R20E, R219Q/K371E/R20E, R219Q/K371D/R20E, R219Q/S262N/K371E, R219Q/S262N/K371D, R219Q/S262N/R20E, R219Q/S262N/K371E/R20E, R219Q/S262N/K371D/R20E 및 R219Q/S262N 중에서 선택된 아미노산 치환들을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 아미노산 결실, 삽입 또는 치환과 같은, 추정 수용체 결합(PRB) 도메인 내 하나 이상의 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 각 경계값을 포함하여, 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이 또는, 약 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 사이의 임의의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기에 상응하는 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기의 결실을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 임의의 그러한 예에서, ADA2 단백질의 변이체는 펩티드 링커로 결실된 영역의 치환을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 펩티드 링커는 (Gly)n (서열번호 368), 여기서 n은 2 내지 20; (GGGGS)n (서열번호 343), 여기서 n은 1 내지 6; (SSSSG)n (서열번호 344), 여기서 n은 1 내지 6; (AlaAlaProAla)n (서열번호 350), 여기서 n은 1 내지 6; GKSSGSGSESKS (서열번호 345); GGSTSGSGKSSEGKG (서열번호 346); GSTSGSGKSSSEGSGSTKG (서열번호 347); GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 348); 및 EGKSSGSGSESKEF (서열번호 349) 중에서 선택된다. 특정 예에서, 펩티드 링커는 GGG (서열번호 369); GGGGG (서열번호 360); GGGGGGG (서열번호 370); GGGGGGGGGG (서열번호 371); 및 GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호 372) 중에서 선택된다.
예를 들어, ADA2 단백질의 PRB 도메인 내 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로 C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20, 예를 들어 C105-T147del→(Gly)15, C105-T147del→(Gly)10, C105-T147del→(Gly)7, C105-T147del→(Gly)5 또는 C105-T147del→(Gly)3에 상응한다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, ADA2 단백질은 하나 이상의 천연 또는 비-천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질을 함유하는 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2 단백질은 비-천연 글리코실화 부위에 의해 글리코실화를 변경시키는 변형(들)을 포함한다. 예를 들어, 비-천연 글리코실화 부위는 하나, 둘 또는 세 개의 아미노산의 아미노산 치환(들) 또는 삽입에 의해 도입된다. 특정 예에서, 글리코실화를 변경하는 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, --→N1/--→A2/--→S3, R20N/V22S, K371N/D373S, K372N/I374S, T403N/H405S 및 G404N/P406S에 상응하는 변형 중에서 선택된다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도를 위한 조합물의 일부 실시양태에서, 변이체 ADA2는 서열번호 13-63 또는 71-285 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함할 수 있다.
본원에서 제공되는 방법, 용도, 용도를 위한 약학적 조성물 또는 용도의 일부 실시양태에서, 대상체는 포유류, 특히 인간일 수 있다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 비경구적으로, 국부적으로, 또는 전신으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 비강내로, 근육내로, 피내로, 복강내로, 정맥내로, 피하내로, 경구로 또는 폐 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 방법, 조성물, 컨쥬게이트, 변형된 형태, 벡터, 세포, 조합물 용도 및 용도를 위한 조성물 내 변이체 ADA2 단백질, 및 본원에 제공되는 변이체 ADA2를 암호화하는 핵산 및 핵산을 포함하는 벡터에서, 변형은 다음의 아미노산 치환(들), 삽입(들), 결실(들) 및 임의의 이들의 조합의 임의의 하나 이상으로부터일 수 있다. 이하 나열되는 변형(들)은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치에 기재된 바와 같이 성숙 넘버링을 참고한다. 본원에서 제공되는 ADA2 변이체의 예시는 다음이다:상이한 유형의 돌연변이(아미노산 변형들)가 각 유형의 돌연변이 성질을 활용하기 위해 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로 단백질 내 돌연변이의 효과는 적어도 상가적이고, 상승적일 수 있는 것으로 당업자에 의해 이해된다.
1. 헤파린 결합 돌연변이
다음의 변형들은 감소된 헤파린 결합을 부여할 수 있다. 헤파린으로의 결합은 투여된 ADA2의 순환하는 수준을 대폭 감소시킬 수 있다. 따라서, 다음의 ADA2 변이체는 투여된 ADA2의 생체이용률 및 약동학을 증가시킬 수 있다:
K11A; K11D; K11E; K13A; K13D; K13E; K371A; K371D; K371E; K372A; K372D; K372E; K452A; K452D; K452E; R20A; R20D; R20E; R366A; R366D; R366E; K26A; K26D; K26E; R217A; R217D; R217E; K258A; K258D; K258E; R277A; R277D; R277E; R283A; R283D; R283E; K309A; K309D; K309E; K317A; K317D; K317E; K321A; K321D; K321E; R352A; R352D; R352E; R441A; R441D; R441E; K444A; K444D; K444E; K461A; K461D; K461E; K469A; K469D; K469E; K470A; K470D; 및 K470E.
이러한 치환들을 함유하는 헤파린 결합 돌연변이의 예시.
K11A (서열번호 13); K11D (서열번호 14); K11E (서열번호 15); K13A (서열번호 16); K13D (서열번호 17); K13E (서열번호 18); K371A (서열번호 19); K371D (서열번호 20); K371E (서열번호 21); K372A (서열번호 22); K372D (서열번호 23); K372E (서열번호 24); K452A (서열번호 25); K452D (서열번호 26); K452E (서열번호 27); R20A (서열번호 28); R20D (서열번호 29); R20E (서열번호 30); R366A (서열번호 31); R366D (서열번호 32); R366E (서열번호 33); K26A (서열번호 71); K26D (서열번호 72); K26E (서열번호 73); R217A (서열번호 74); R217D (서열번호 75); R217E (서열번호 76); K258A (서열번호 77); K258D (서열번호 78); K258E (서열번호 79); R277A (서열번호 80); R277D (서열번호 81); R277E (서열번호 82); R283A (서열번호 83); R283D (서열번호 84); R283E (서열번호 85); K309A (서열번호 86); K309D (서열번호 87); K309E (서열번호 88); K317A (서열번호 89); K317D (서열번호 90); K317E (서열번호 91); K321A (서열번호 92); K321D (서열번호 93); K321E (서열번호 94); R352A (서열번호 95); R352D (서열번호 96); R352E (서열번호 97); R441A (서열번호 98); R441D (서열번호 99); R441E (서열번호 100); K444A (서열번호 101); K444D (서열번호 102); K444E (서열번호 103); K461A (서열번호 104); K461D (서열번호 105); K461E (서열번호 106); K469A (서열번호 107); K469D (서열번호 108); K469E (서열번호 109); K470A (서열번호 110); K470D (서열번호 111); 및 K470E (서열번호 112).
2. 활성 부위 돌연변이
다음의 변형은 증가된 촉매 효율을 부여할 수 있다. 변형들은 활성 부위의 엄선된 잔기 내에 있고, 아데노신에 대한 개선된 촉매 효율(k cat /K m )을 가져올 수 있다. 헤파린으로의 결합은 투여된 ADA2의 순환하는 수준을 대폭 감소시킬 수 있다. 따라서, 다음의 ADA2 변이체가 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 부여할 수 있다:
H264A; H264Q; H264N; H264G; R219K; R219Q; R219N; R219A; L221A; L221V; L221G; E179D; E179A; E179S; E179T; E179V; E179G; S262A; S262V; S262M; S262N; D86A; D86C; D86E; D86F; D86G; D86H; D86I; D86K; D86L; D86M; D86N; D86P; D86Q; D86R; D86S; D86T; D86V; D86W; D86Y; E179C; E179F; E179H; E179I; E179K; E179L; E179M; E179N; E179P; E179Q; E179R; E179W; E179Y; R219C; R219D; R219E; R219F; R219G; R219H; R219I; R219L; R219M; R219P; R219S; R219T; R219V; R219W; R219Y; L221C; L221D; L221E; L221F; L221H; L221I; L221K; L221M; L221N; L221P; L221Q; L221R; L221S; L221T; L221W; L221Y; S262C; S262D; S262E; S262F; S262G; S262H; S262I; S262K; S262L; S262P; S262Q; S262R; S262T; S262W; S262Y; H264C; H264D; H264E; H264F; H264I; H264K; H264L; H264M; H264P; H264R; H264S; H264T; H264V; H264W; H264Y; S266A; S266C; S266D; S266E; S266F; S266G; S266H; S266I; S266K; S266L; S266M; S266N; S266P; S266Q; S266R; S266T; S266V; S266W; S266Y; K267A; K267C; K267D; K267E; K267F; K267G; K267H; K267I; K267L; K267M; K267N; K267P; K267Q; K267R; K267S; K267T; K267V; K267W; K267Y; V296A; V296C; V296D; V296E; V296F; V296G; V296H; V296I; V296K; V296L; V296M; V296N; V296P; V296Q; V296R; V296S; V296T; V296W; 및 V296Y.
이러한 치환을 함유하는 활성 부위 돌연변이의 예시:
H264A (서열번호 34); H264Q (서열번호 35); H264N (서열번호 36); H264G (서열번호 37); R219K (서열번호 38); R219Q (서열번호 39); R219N (서열번호 40); R219A (서열번호 41); L221A (서열번호 42); L221V (서열번호 43); L221G (서열번호 44); E179D (서열번호 45); E179A (서열번호 46); E179S (서열번호 47); E179T (서열번호 48); E179V (서열번호 49); E179G (서열번호 50); S262A (서열번호 51); S262V (서열번호 52); S262M (서열번호 53); S262N (서열번호 54); D86A (서열번호 113); D86C (서열번호 114); D86E (서열번호 115); D86F (서열번호 116); D86G (서열번호 117); D86H (서열번호 118); D86I (서열번호 119); D86K (서열번호 120); D86L (서열번호 121); D86M (서열번호 122); D86N (서열번호 123); D86P (서열번호 124); D86Q (서열번호 125); D86R (서열번호 126); D86S (서열번호 127); D86T (서열번호 128); D86V (서열번호 129); D86W (서열번호 130); D86Y (서열번호 131); E179C (서열번호 132); E179F (서열번호 133); E179H (서열번호 134); E179I (서열번호 135); E179K (서열번호 136); E179L (서열번호 137); E179M (서열번호 138); E179N (서열번호 139); E179P (서열번호 140); E179Q (서열번호 141); E179R (서열번호 142); E179W (서열번호 143); E179Y (서열번호 144); R219C (서열번호 145); R219D (서열번호 146); R219E (서열번호 147); R219F (서열번호 148); R219G (서열번호 149); R219H (서열번호 150); R219I (서열번호 151); R219L (서열번호 152); R219M (서열번호 153); R219P (서열번호 154); R219S (서열번호 155); R219T (서열번호 156); R219V (서열번호 157); R219W (서열번호 158); R219Y (서열번호 159); L221C (서열번호 160); L221D (서열번호 161); L221E (서열번호 162); L221F (서열번호 163); L221H (서열번호 164); L221I (서열번호 165); L221K (서열번호 166); L221M (서열번호 167); L221N (서열번호 168); L221P (서열번호 169); L221Q (서열번호 170); L221R (서열번호 171); L221S (서열번호 172); L221T (서열번호 173); L221W (서열번호 174); L221Y (서열번호 175); S262C (서열번호 176); S262D (서열번호 177); S262E (서열번호 178); S262F (서열번호 179); S262G (서열번호 180); S262H (서열번호 181); S262I (서열번호 182); S262K (서열번호 183); S262L (서열번호 184); S262P (서열번호 185); S262Q (서열번호 186); S262R (서열번호 187); S262T (서열번호 188); S262W (서열번호 189); S262Y (서열번호 190); H264C (서열번호 191); H264D (서열번호 192); H264E (서열번호 193); H264F (서열번호 194); H264I (서열번호 195); H264K (서열번호 196); H264L (서열번호 197); H264M (서열번호 198); H264P (서열번호 199); H264R (서열번호 200); H264S (서열번호 201); H264T (서열번호 202); H264V (서열번호 203); H264W (서열번호 204); H264Y (서열번호 205); S266A (서열번호 206); S266C (서열번호 207); S266D (서열번호 208); S266E (서열번호 209); S266F (서열번호 210); S266G (서열번호 211); S266H (서열번호 212); S266I (서열번호 213); S266K (서열번호 214); S266L (서열번호 215); S266M (서열번호 216); S266N (서열번호 217); S266P (서열번호 218); S266Q (서열번호 219); S266R (서열번호 220); S266T (서열번호 221); S266V (서열번호 222); S266W (서열번호 223); S266Y (서열번호 224); K267A (서열번호 225); K267C (서열번호 226); K267D (서열번호 227); K267E (서열번호 228); K267F (서열번호 229); K267G (서열번호 230); K267H (서열번호 231); K267I (서열번호 232); K267L (서열번호 233); K267M (서열번호 234); K267N (서열번호 235); K267P (서열번호 236); K267Q (서열번호 237); K267R (서열번호 238); K267S (서열번호 239); K267T (서열번호 240); K267V (서열번호 241); K267W (서열번호 242); K267Y (서열번호 243); V296A (서열번호 244); V296C (서열번호 245); V296D (서열번호 246); V296E (서열번호 247); V296F (서열번호 248); V296G (서열번호 249); V296H (서열번호 250); V296I (서열번호 251); V296K (서열번호 252); V296L (서열번호 253); V296M (서열번호 254); V296N (서열번호 255); V296P (서열번호 256); V296Q (서열번호 257); V296R (서열번호 258); V296S (서열번호 259); V296T (서열번호 260); V296W (서열번호 261); 및 V296Y (서열번호 262).
3. 과글리코실화 돌연변이
다음의 변형은 ADA2 내 비-천연 글리코실화 부위를 도입한다. 비-천연 글리코실화 부위, 예를 들어 N-연결 글리코실화 부위의 도입은 안정성 및 약동학 프로필에서의 증가를 부여할 수 있다. 따라서, 다음의 ADA2 변이체는 ADA2의 과글리코실화를 가져올 수 있고, 투여된 ADA2의 안정성 및 약동학 프로필을 증가시킬 수 있다:
--→N1/--→A2/--→S3; R20N/V22S; K371N/D373S; K372N/I374S; T403N/H405S; 및 G404N/P406S.
이러한 치환을 함유하는 과글리코실화 돌연변이의 예시:
--→N1/--→A2/--→S3 (서열번호 274); R20N/V22S (서열번호 275); K371N/D373S (서열번호 276); K372N/I374S (서열번호 277); T403N/H405S (서열번호 278); 및 G404N/P406S (서열번호 279).
4. PRB 결실 및 치환 돌연변이
다음의 변이체는 변형된 PRB 도메인을 함유한다. PRB 도메인의 변형은 PRB 도메인의 전부 또는 일부의 결실(즉, PRB 도메인의 하나 이상의 잔기의 결실), PRB 도메인으로의 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입, PRB 도메인의 하나 이상의 잔기의 아미노산 치환 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. PRB 도메인의 결실 및/또는 치환은 변경된 활성, 예를 들어 수용체로의 결합 및/또는 수용체에 의해 매개되는 활성에서의 감소를 부여할 수 있다.
C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20; C105-T147del→(Gly)15; C105-T147del→(Gly)10; C105-T147del→(Gly)7; C105-T147del→(Gly)5; C105-T147del→(Gly)3; N98-N156del; C105-E148del; C105-T147del; V99-Q144del; V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; V99-Q144del→(GGGGS)1; V99-Q144del→(GGGGS)2; V99-Q144del→(GGGGS)3; C105-T147del→(GGGGS)1; C105-T147del→(GGGGS)2; 및 C105-T147del→(GGGGS)3.
이러한 치환을 함유하는 PRB 결실 및 치환 돌연변이의 예시:
C105-T147del→(Gly)n (서열번호 280); C105-T147del→(Gly)15 (서열번호 281); C105-T147del→(Gly)10 (서열번호 282); C105-T147del→(Gly)7 (서열번호 283); C105-T147del→(Gly)5 (서열번호 284); C105-T147del→(Gly)3 (서열번호 285); N98-N156del (서열번호 548); C105-E148del (서열번호 549); C105-T147del (서열번호 550); V99-Q144del (서열번호 579); V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 581); C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 582); V99-Q144del→(GGGGS)1 (서열번호 583); V99-Q144del→(GGGGS)2 (서열번호 584); V99-Q144del→(GGGGS)3 (서열번호 585); C105-T147del→(GGGGS)1 (서열번호 586); C105-T147del→(GGGGS)2 (서열번호 587); 및 C105-T147del→(GGGGS)3 (서열번호 588)
5. PRB 과글리코실화 돌연변이
다음의 변형은 PRB 도메인 내 비-천연 글리코실화 부위를 도입할 수 있다. PRB 도메인 내 N-연결 글리코실화 부위와 같은, 비-천연 글리코실화 부위의 도입은 안정성 및 약동학 프로필에서의 증가 및/또는 기타 활성, 예를 들어, 수용체로의 결합의 감소를 부여할 수 있다. 따라서, 다음의 ADA2 변이체는 PRB 도메인 내 ADA2의 과글리코실화를 가져올 수 있고, 수용체 결합을 감소시킬 수 있고, 투여된 ADA2의 안정성 및 약동학 프로필을 증가시킬 수 있다:
R125N/P126A; S127N/K129S; P126N/E128T; R112N/I114T; I134N/L135C/L136T; I134N/L135S/L136T; R142N/Q144S; E137N/Y139T; 및 P111N/G113S.
이러한 치환을 함유하는 PRB 과글리코실화 돌연변이의 예시:
R125N/P126A (서열번호 552); S127N/K129S (서열번호 553); P126N/E128T (서열번호 554); R112N/I114T (서열번호 555); I134N/L135C/L136T (서열번호 556); I134N/L135S/L136T (서열번호 557); R142N/Q144S (서열번호 558); E137N/Y139T (서열번호 559); 및 P111N/G113S (서열번호 560).
6. PRB -ADA 도메인 상호작용 돌연변이
다음의 변형은 PRB 도메인과 ADA2의 나머지(예를 들어, 아데노신 디아미네이즈(ADA) 도메인) 사이의 변경된 상호작용을 부여할 수 있다. PRB 도메인과 ADA2의 나머지, 예를 들어 ADA 도메인 간의 상호작용을 변경하는 것은 활성, 예를 들어 아데노신 디아미네이즈 활성에서의 증가 및 수용체 결합에서의 감소를 부여할 수 있다:
F119S; F119K; Y224R; Y224N; Y191S; Y191D; F183K; Y191D/Y224R; F109S; F109A; R118D; R118A; Y139T; Y139A; W133S; W133T; P124A; 및 P124S.
이러한 치환을 함유하는 PRB -ADA 도메인 상호작용 돌연변이의 예시:
F119S (서열번호 561); F119K (서열번호 562); Y224R (서열번호 563); Y224N (서열번호 564); Y191S (서열번호 565); Y191D (서열번호 566); F183K (서열번호 567); Y191D/Y224R (서열번호 568); F109S (서열번호 569); F109A (서열번호 570); R118D (서열번호 571); R118A (서열번호 572); Y139T (서열번호 573); Y139A (서열번호 574); W133S (서열번호 575); W133T (서열번호 576); P124A (서열번호 577); 및 P124S (서열번호 578).
7. 과글리코실화 돌연변이를 갖는 돌연변이의 조합
다음의 변이체는 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 변형과 함께, R219Q 및/또는 S262N과 같은, 아데노신에 대한 증가된 촉매 효율(k cat /K m )을 가져오는 변형들을 조합한다:
R219Q/S262N/--→N1/--→A2/--→S3; R219Q/S262N/R20N/V22S; R219Q/S262N/K371N/D373S; R219Q/S262N/K372N/I374S; R219Q/S262N/T403N/H405S; 및 R219Q/S262N/G404N/P406S.
이러한 치환을 함유하는 과글리코실화 돌연변이를 갖는 조합:
R219Q/S262N/--→N1/--→A2/--→S3 (서열번호 596); R219Q/S262N/R20N/V22S (서열번호 597); R219Q/S262N/K371N/D373S (서열번호 598); R219Q/S262N/K372N/I374S (서열번호 599); R219Q/S262N/T403N/H405S (서열번호 600); 및 R219Q/S262N/G404N/P406S (서열번호 601).
8. PRB 과글리코실화 돌연변이를 갖는 돌연변이 조합
다음의 변이체는 PRB 도메인 내 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 변형과 함께, R219Q 및/또는 S262N과 같은 아데노신에 대한 증가된 촉매 효율(k cat /K m )을 가져오는 변형들을 조합한다:
R219Q/S262N/R125N/P126A; R219Q/S262N/S127N/K129S; R219Q/S262N/P126N/E128T; R219Q/S262N/R112N/I114T; R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T; R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T; R219Q/S262N/R142N/Q144S; R219Q/S262N/E137N/Y139T; 및 R219Q/S262N/P111N/G113S.
이러한 치환을 함유하는 PRB 과글리코실화 돌연변이를 갖는 조합의 예시:
R219Q/S262N/R125N/P126A (서열번호 607); R219Q/S262N/S127N/K129S (서열번호 608); R219Q/S262N/P126N/E128T (서열번호 609); R219Q/S262N/R112N/I114T (서열번호 610); R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T (서열번호 611); R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T (서열번호 612); R219Q/S262N/R142N/Q144S (서열번호 613); R219Q/S262N/E137N/Y139T (서열번호 614); 및 R219Q/S262N/P111N/G113S (서열번호 615).
9. PRB -ADA 도메인 상호작용 돌연변이를 갖는 조합
다음의 변이체는 PRB 도메인 및 ADA2의 나머지(예를 들어 아데노신 디아미네이즈(ADA) 도메인) 사이의 상호작용을 변경하는 변형과 함께, R219Q 및/또는 S262N과 같은 아데노신에 대한 증가된 촉매 효율(k cat /K m )을 가져오는 변형들을 조합한다:
R219Q/S262N/F119S; R219Q/S262N/F119K; R219Q/S262N/Y224R; R219Q/S262N/Y224N; R219Q/S262N/Y191S; R219Q/S262N/Y191D; R219Q/S262N/F183K; R219Q/S262N/Y191D/Y224R; R219Q/S262N/F109S; R219Q/S262N/F109A; R219Q/S262N/R118D; R219Q/S262N/R118A; R219Q/S262N/Y139T; R219Q/S262N/Y139A; R219Q/S262N/W133S; R219Q/S262N/W133T; R219Q/S262N/P124A; 및 R219Q/S262N/P124S.
이러한 치환을 함유하는 PRB -ADA 도메인 상호작용 돌연변이를 갖는 조합:
R219Q/S262N/F119S (서열번호 616); R219Q/S262N/F119K (서열번호 617); R219Q/S262N/Y224R (서열번호 618); R219Q/S262N/Y224N (서열번호 619); R219Q/S262N/Y191S (서열번호 620); R219Q/S262N/Y191D (서열번호 621); R219Q/S262N/F183K (서열번호 622); R219Q/S262N/Y191D/Y224R (서열번호 623); R219Q/S262N/F109S (서열번호 624); R219Q/S262N/F109A (서열번호 625); R219Q/S262N/R118D (서열번호 626); R219Q/S262N/R118A (서열번호 627); R219Q/S262N/Y139T (서열번호 628); R219Q/S262N/Y139A (서열번호 629); R219Q/S262N/W133S (서열번호 630); R219Q/S262N/W133T (서열번호 631); R219Q/S262N/P124A (서열번호 632); 및 R219Q/S262N/P124S (서열번호 633).
10. PRB 결실 돌연변이를 갖는 조합
다음의 변이체는 예를 들어 PRB 도메인 내 결실, 삽입, 치환(substitutions) 및/또는 치환(replacements)와 같은 변형과 함께, R219Q 및/또는 S262N과 같은 아데노신에 대한 증가된 촉매 효율(k cat /K m )을 가져오는 변형 및/또는 K371D와 같은 감소된 헤파린 결합을 부여하는 변형을 조합한다:
K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3; K371D/C105-T147del→(GGGGS)1; K371D/C105-T147del→(GGGGS)2; K371D/C105-T147del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)15; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)10; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)7; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)5; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)3; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)3; K371D/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20; K371D/C105-T147del→(Gly)15; K371D/C105-T147del→(Gly)10; K371D/C105-T147del→(Gly)7; K371D/C105-T147del→(Gly)5; K371D/C105-T147del→(Gly)3; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; K371D/N98-N156del; K371D/C105-E148del; K371D/C105-T147del; K371D/V99-Q144del; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/N98-N156del; R219Q/S262N/C105-E148del; R219Q/S262N/C105-T147del; R219Q/S262N/V99-Q144del; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)15; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)10; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)7; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)5; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)3; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/K371D/N98-N156del; R219Q/S262N/K371D/C105-E148del; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del; R219Q/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20; R219Q/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/N98-N156del; R219Q/C105-E148del; R219Q/C105-T147del; R219Q/V99-Q144del; S262N/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20; S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; S262N/N98-N156del; 및 S262N/C105-E148del; S262N/C105-T147del; 및 S262N/V99-Q144del.
이러한 치환을 함유하는 PRB 결실 돌연변이를 갖는 조합의 예시:
K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1 (서열번호 589); K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2 (서열번호 590); K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3 (서열번호 591); K371D/C105-T147del→(GGGGS)1 (서열번호 592); K371D/C105-T147del→(GGGGS)2 (서열번호 593); K371D/C105-T147del→(GGGGS)3 (서열번호 594); R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)15 (서열번호 602); R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)10 (서열번호 603); R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)7 (서열번호 604); R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)5 (서열번호 605); R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)3 (서열번호 606); R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)1 (서열번호 634); R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)2 (서열번호 635); R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)3 (서열번호 636); R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)1 (서열번호 637); R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)2 (서열번호 638); R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)3 (서열번호 639); R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1 (서열번호 640); R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2 (서열번호 641); R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3 (서열번호 642); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)1 (서열번호 643); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)2 (서열번호 644); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)3 (서열번호 645); K371D/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20 (서열번호 646); K371D/C105-T147del→(Gly)15 (서열번호 647); K371D/C105-T147del→(Gly)10 (서열번호 648); K371D/C105-T147del→(Gly)7 (서열번호 649); K371D/C105-T147del→(Gly)5 (서열번호 650); K371D/C105-T147del→(Gly)3 (서열번호 651); K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 652); K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 653); K371D/N98-N156del (서열번호 654); K371D/C105-E148del (서열번호 655); K371D/C105-T147del (서열번호 656); K371D/V99-Q144del (서열번호 657); R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20 (서열번호 658); R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 664); R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 665); R219Q/S262N/N98-N156del (서열번호 666); R219Q/S262N/C105-E148del (서열번호 667); R219Q/S262N/C105-T147del (서열번호 668); R219Q/S262N/V99-Q144del (서열번호 669); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20 (서열번호 670); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)15 (서열번호 671); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)10 (서열번호 672); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)7 (서열번호 673); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)5 (서열번호 674); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)3 (서열번호 675); R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 676); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 677); R219Q/S262N/K371D/N98-N156del (서열번호 678); R219Q/S262N/K371D/C105-E148del (서열번호 679); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del (서열번호 680); R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del (서열번호 681); R219Q/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20 (서열번호 918); R219Q/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 919); R219Q/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 920); R219Q/N98-N156del (서열번호 921); R219Q/C105-E148del (서열번호 922); R219Q/C105-T147del (서열번호 923); R219Q/V99-Q144del (서열번호 924); S262N/C105-T147del→(Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20 (서열번호 925); S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 926); S262N/C105-T147del→(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5 (서열번호 927); S262N/N98-N156del (서열번호 928); S262N/C105-E148del (서열번호 929); S262N/C105-T147del (서열번호 930); 및 S262N/V99-Q144del (서열번호 931).
11. 기타 조합 돌연변이
다음의 변이체는 R219Q 및/또는 S262N과 같은 아데노신에 대한 개선된 촉매 효율(k cat /K m )을 가져오는 변형, K371D와 같은 감소된 헤파린 결합을 부여하는 변형 및 기타 변형과 같은 다양한 변형들을 조합한다:
K11A/R20A; K11A/R20A/K371A; R20A/K371A; K11A/K371A; S262N/K371D; S262N/K371E; S262N/R20E; S262N/R20E/K371D; S262N/R20E/K371E; R219Q/K371E; R219Q/K371D; R219Q/R20E; R219Q/K371E/R20E; R219Q/K371D/R20E; R219Q/S262N/K371E; R219Q/S262N/K371D; R219Q/S262N/R20E; R219Q/S262N/K371E/R20E; R219Q/S262N/K371D/R20E; R219Q/S262N; R219Q/S262N/K11A; R219Q/S262N/K11D; R219Q/S262N/K11E; R219Q/S262N/K13A; R219Q/S262N/K13D; R219Q/S262N/K13E; R219Q/S262N/K371A; R219Q/S262N/K372A; R219Q/S262N/K372D; R219Q/S262N/K372E; R219Q/S262N/K452A; R219Q/S262N/K452D; R219Q/S262N/K452E; R219Q/S262N/R20A; R219Q/S262N/R20D; R219Q/S262N/R366A; R219Q/S262N/R366D; R219Q/S262N/R366E; R219Q/S262N/H264A; R219Q/S262N/H264Q; R219Q/S262N/H264N; R219Q/S262N/H264G; R219K/S262N; R219N/S262N; R219A/S262N; R219Q/S262N/L221A; R219Q/S262N/L221V; R219Q/S262N/L221G; R219Q/S262N/E179D; R219Q/S262N/E179A; R219Q/S262N/E179S; R219Q/S262N/E179T; R219Q/S262N/E179V; R219Q/S262N/E179G; R219Q/S262A; R219Q/S262V; R219Q/S262M; R219Q/S262N/K11A/R20A; R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A; R219Q/S262N/R20A/K371A; R219Q/S262N/K11A/K371A; R219Q/S262N/K26A; R219Q/S262N/K26D; R219Q/S262N/K26E; R219Q/S262N/R217A; R219Q/S262N/R217D; R219Q/S262N/R217E; R219Q/S262N/K258A; R219Q/S262N/K258D; R219Q/S262N/K258E; R219Q/S262N/R277A; R219Q/S262N/R277D; R219Q/S262N/R277E; R219Q/S262N/R283A; R219Q/S262N/R283D; R219Q/S262N/R283E; R219Q/S262N/K309A; R219Q/S262N/K309D; R219Q/S262N/K309E; R219Q/S262N/K317A; R219Q/S262N/K317D; R219Q/S262N/K317E; R219Q/S262N/K321A; R219Q/S262N/K321D; R219Q/S262N/K321E; R219Q/S262N/R352A; R219Q/S262N/R352D; R219Q/S262N/R352E; R219Q/S262N/R441A; R219Q/S262N/R441D; R219Q/S262N/R441E; R219Q/S262N/K444A; R219Q/S262N/K444D; R219Q/S262N/K444E; R219Q/S262N/K461A; R219Q/S262N/K461D; R219Q/S262N/K461E; R219Q/S262N/K469A; R219Q/S262N/K469D; R219Q/S262N/K469E; R219Q/S262N/K470A; R219Q/S262N/K470D; R219Q/S262N/K470E; R219Q/S262N/D86A; R219Q/S262N/D86C; R219Q/S262N/D86E; R219Q/S262N/D86F; R219Q/S262N/D86G; R219Q/S262N/D86H; R219Q/S262N/D86I; R219Q/S262N/D86K; R219Q/S262N/D86L; R219Q/S262N/D86M; R219Q/S262N/D86N; R219Q/S262N/D86P; R219Q/S262N/D86Q; R219Q/S262N/D86R; R219Q/S262N/D86S; R219Q/S262N/D86T; R219Q/S262N/D86V; R219Q/S262N/D86W; R219Q/S262N/D86Y; R219Q/S262N/E179C; R219Q/S262N/E179F; R219Q/S262N/E179H; R219Q/S262N/E179I; R219Q/S262N/E179K; R219Q/S262N/E179L; R219Q/S262N/E179M; R219Q/S262N/E179N; R219Q/S262N/E179P; R219Q/S262N/E179Q; R219Q/S262N/E179R; R219Q/S262N/E179W; R219Q/S262N/E179Y; R219C/S262N; R219D/S262N; R219E/S262N; R219F/S262N; R219G/S262N; R219H/S262N; R219I/S262N; R219L/S262N; R219M/S262N; R219P/S262N; R219S/S262N; R219T/S262N; R219V/S262N; R219W/S262N; R219Y/S262N; R219Q/S262N/L221C; R219Q/S262N/L221D; R219Q/S262N/L221E; R219Q/S262N/L221F; R219Q/S262N/L221H; R219Q/S262N/L221I; R219Q/S262N/L221K; R219Q/S262N/L221M; R219Q/S262N/L221N; R219Q/S262N/L221P; R219Q/S262N/L221Q; R219Q/S262N/L221R; R219Q/S262N/L221S; R219Q/S262N/L221T; R219Q/S262N/L221W; R219Q/S262N/L221Y; R219Q/S262C; R219Q/S262D; R219Q/S262E; R219Q/S262F; R219Q/S262G; R219Q/S262H; R219Q/S262I; R219Q/S262K; R219Q/S262L; R219Q/S262P; R219Q/S262Q; R219Q/S262R; R219Q/S262T; R219Q/S262W; R219Q/S262Y; R219Q/S262N/H264C; R219Q/S262N/H264D; R219Q/S262N/H264E; R219Q/S262N/H264F; R219Q/S262N/H264I; R219Q/S262N/H264K; R219Q/S262N/H264L; R219Q/S262N/H264M; R219Q/S262N/H264P; R219Q/S262N/H264R; R219Q/S262N/H264S; R219Q/S262N/H264T; R219Q/S262N/H264V; R219Q/S262N/H264W; R219Q/S262N/H264Y; R219Q/S262N/S266A; R219Q/S262N/S266C; R219Q/S262N/S266D; R219Q/S262N/S266E; R219Q/S262N/S266F; R219Q/S262N/S266G; R219Q/S262N/S266H; R219Q/S262N/S266I; R219Q/S262N/S266K; R219Q/S262N/S266L; R219Q/S262N/S266M; R219Q/S262N/S266N; R219Q/S262N/S266P; R219Q/S262N/S266Q; R219Q/S262N/S266R; R219Q/S262N/S266T; R219Q/S262N/S266V; R219Q/S262N/S266W; R219Q/S262N/S266Y; R219Q/S262N/K267A; R219Q/S262N/K267C; R219Q/S262N/K267D; R219Q/S262N/K267E; R219Q/S262N/K267F; R219Q/S262N/K267G; R219Q/S262N/K267H; R219Q/S262N/K267I; R219Q/S262N/K267L; R219Q/S262N/K267M; R219Q/S262N/K267N; R219Q/S262N/K267P; R219Q/S262N/K267Q; R219Q/S262N/K267R; R219Q/S262N/K267S; R219Q/S262N/K267T; R219Q/S262N/K267V; R219Q/S262N/K267W; R219Q/S262N/K267Y; R219Q/S262N/V296A; R219Q/S262N/V296C; R219Q/S262N/V296D; R219Q/S262N/V296E; R219Q/S262N/V296F; R219Q/S262N/V296G; R219Q/S262N/V296H; R219Q/S262N/V296I; R219Q/S262N/V296K; R219Q/S262N/V296L; R219Q/S262N/V296M; R219Q/S262N/V296N; R219Q/S262N/V296P; R219Q/S262N/V296Q; R219Q/S262N/V296R; R219Q/S262N/V296S; R219Q/S262N/V296T; R219Q/S262N/V296W; R219Q/S262N/V296Y; R219Q/K11A/R20A; R219Q/K11A/R20A/K371A; R219Q/R20A/K371A; R219Q/K11A/K371A; S262N/K11A/R20A; S262N/K11A/R20A/K371A; S262N/R20A/K371A; 및 S262N/K11A/K371A.
이러한 치환을 함유하는 이들 조합 돌연변이의 예시:
K11A/R20A (서열번호 55); K11A/R20A/K371A (서열번호 56); R20A/K371A (서열번호 57); K11A/K371A (서열번호 58); S262N/K371D (서열번호 59); S262N/K371E (서열번호 60); S262N/R20E (서열번호 61); S262N/R20E/K371D (서열번호 62); S262N/R20E/K371E (서열번호 63); R219Q/K371E (서열번호 263); R219Q/K371D (서열번호 264); R219Q/R20E (서열번호 265); R219Q/K371E/R20E (서열번호 266); R219Q/K371D/R20E (서열번호 267); R219Q/S262N/K371E (서열번호 268); R219Q/S262N/K371D (서열번호 269); R219Q/S262N/R20E (서열번호 270); R219Q/S262N/K371E/R20E (서열번호 271); R219Q/S262N/K371D/R20E (서열번호 272); R219Q/S262N (서열번호 273); R219Q/S262N/K11A (서열번호 659); R219Q/S262N/K11D (서열번호 660); R219Q/S262N/K11E (서열번호 661); R219Q/S262N/K13A (서열번호 662); R219Q/S262N/K13D (서열번호 663); R219Q/S262N/K13E (서열번호 682); R219Q/S262N/K371A (서열번호 683); R219Q/S262N/K372A (서열번호 684); R219Q/S262N/K372D (서열번호 685); R219Q/S262N/K372E (서열번호 686); R219Q/S262N/K452A (서열번호 687); R219Q/S262N/K452D (서열번호 688); R219Q/S262N/K452E (서열번호 689); R219Q/S262N/R20A (서열번호 690); R219Q/S262N/R20D (서열번호 691); R219Q/S262N/R366A (서열번호 692); R219Q/S262N/R366D (서열번호 693); R219Q/S262N/R366E (서열번호 694); R219Q/S262N/H264A (서열번호 695); R219Q/S262N/H264Q (서열번호 696); R219Q/S262N/H264N (서열번호 697); R219Q/S262N/H264G (서열번호 698); R219K/S262N (서열번호 699); R219N/S262N (서열번호 700); R219A/S262N (서열번호 701); R219Q/S262N/L221A (서열번호 702); R219Q/S262N/L221V (서열번호 703); R219Q/S262N/L221G (서열번호 704); R219Q/S262N/E179D (서열번호 705); R219Q/S262N/E179A (서열번호 706); R219Q/S262N/E179S (서열번호 707); R219Q/S262N/E179T (서열번호 708); R219Q/S262N/E179V (서열번호 709); R219Q/S262N/E179G (서열번호 710); R219Q/S262A (서열번호 711); R219Q/S262V (서열번호 712); R219Q/S262M (서열번호 713); R219Q/S262N/K11A/R20A (서열번호 714); R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A (서열번호 715); R219Q/S262N/R20A/K371A (서열번호 716); R219Q/S262N/K11A/K371A (서열번호 717); R219Q/S262N/K26A (서열번호 718); R219Q/S262N/K26D (서열번호 719); R219Q/S262N/K26E (서열번호 720); R219Q/S262N/R217A (서열번호 721); R219Q/S262N/R217D (서열번호 722); R219Q/S262N/R217E (서열번호 723); R219Q/S262N/K258A (서열번호 724); R219Q/S262N/K258D (서열번호 725); R219Q/S262N/K258E (서열번호 726); R219Q/S262N/R277A (서열번호 727); R219Q/S262N/R277D (서열번호 728); R219Q/S262N/R277E (서열번호 729); R219Q/S262N/R283A (서열번호 730); R219Q/S262N/R283D (서열번호 731); R219Q/S262N/R283E (서열번호 732); R219Q/S262N/K309A (서열번호 733); R219Q/S262N/K309D (서열번호 734); R219Q/S262N/K309E (서열번호 735); R219Q/S262N/K317A (서열번호 736); R219Q/S262N/K317D (서열번호 737); R219Q/S262N/K317E (서열번호 738); R219Q/S262N/K321A (서열번호 739); R219Q/S262N/K321D (서열번호 740); R219Q/S262N/K321E (서열번호 741); R219Q/S262N/R352A (서열번호 742); R219Q/S262N/R352D (서열번호 743); R219Q/S262N/R352E (서열번호 744); R219Q/S262N/R441A (서열번호 745); R219Q/S262N/R441D (서열번호 746); R219Q/S262N/R441E (서열번호 747); R219Q/S262N/K444A (서열번호 748); R219Q/S262N/K444D (서열번호 749); R219Q/S262N/K444E (서열번호 750); R219Q/S262N/K461A (서열번호 751); R219Q/S262N/K461D (서열번호 752); R219Q/S262N/K461E (서열번호 753); R219Q/S262N/K469A (서열번호 754); R219Q/S262N/K469D (서열번호 755); R219Q/S262N/K469E (서열번호 756); R219Q/S262N/K470A (서열번호 757); R219Q/S262N/K470D (서열번호 758); R219Q/S262N/K470E (서열번호 759); R219Q/S262N/D86A (서열번호 760); R219Q/S262N/D86C (서열번호 761); R219Q/S262N/D86E (서열번호 762); R219Q/S262N/D86F (서열번호 763); R219Q/S262N/D86G (서열번호 764); R219Q/S262N/D86H (서열번호 765); R219Q/S262N/D86I (서열번호 766); R219Q/S262N/D86K (서열번호 767); R219Q/S262N/D86L (서열번호 768); R219Q/S262N/D86M (서열번호 769); R219Q/S262N/D86N (서열번호 770); R219Q/S262N/D86P (서열번호 771); R219Q/S262N/D86Q (서열번호 772); R219Q/S262N/D86R (서열번호 773); R219Q/S262N/D86S (서열번호 774); R219Q/S262N/D86T (서열번호 775); R219Q/S262N/D86V (서열번호 776); R219Q/S262N/D86W (서열번호 777); R219Q/S262N/D86Y (서열번호 778); R219Q/S262N/E179C (서열번호 779); R219Q/S262N/E179F (서열번호 780); R219Q/S262N/E179H (서열번호 781); R219Q/S262N/E179I (서열번호 782); R219Q/S262N/E179K (서열번호 783); R219Q/S262N/E179L (서열번호 784); R219Q/S262N/E179M (서열번호 785); R219Q/S262N/E179N (서열번호 786); R219Q/S262N/E179P (서열번호 787); R219Q/S262N/E179Q (서열번호 788); R219Q/S262N/E179R (서열번호 789); R219Q/S262N/E179W (서열번호 790); R219Q/S262N/E179Y (서열번호 791); R219C/S262N (서열번호 792); R219D/S262N (서열번호 793); R219E/S262N (서열번호 794); R219F/S262N (서열번호 795); R219G/S262N (서열번호 796); R219H/S262N (서열번호 797); R219I/S262N (서열번호 798); R219L/S262N (서열번호 799); R219M/S262N (서열번호 800); R219P/S262N (서열번호 801); R219S/S262N (서열번호 802); R219T/S262N (서열번호 803); R219V/S262N (서열번호 804); R219W/S262N (서열번호 805); R219Y/S262N (서열번호 806); R219Q/S262N/L221C (서열번호 807); R219Q/S262N/L221D (서열번호 808); R219Q/S262N/L221E (서열번호 809); R219Q/S262N/L221F (서열번호 810); R219Q/S262N/L221H (서열번호 811); R219Q/S262N/L221I (서열번호 812); R219Q/S262N/L221K (서열번호 813); R219Q/S262N/L221M (서열번호 814); R219Q/S262N/L221N (서열번호 815); R219Q/S262N/L221P (서열번호 816); R219Q/S262N/L221Q (서열번호 817); R219Q/S262N/L221R (서열번호 818); R219Q/S262N/L221S (서열번호 819); R219Q/S262N/L221T (서열번호 820); R219Q/S262N/L221W (서열번호 821); R219Q/S262N/L221Y (서열번호 822); R219Q/S262C (서열번호 823); R219Q/S262D (서열번호 824); R219Q/S262E (서열번호 825); R219Q/S262F (서열번호 826); R219Q/S262G (서열번호 827); R219Q/S262H (서열번호 828); R219Q/S262I (서열번호 829); R219Q/S262K (서열번호 830); R219Q/S262L (서열번호 831); R219Q/S262P (서열번호 832); R219Q/S262Q (서열번호 833); R219Q/S262R (서열번호 834); R219Q/S262T (서열번호 835); R219Q/S262W (서열번호 836); R219Q/S262Y (서열번호 837); R219Q/S262N/H264C (서열번호 838); R219Q/S262N/H264D (서열번호 839); R219Q/S262N/H264E (서열번호 840); R219Q/S262N/H264F (서열번호 841); R219Q/S262N/H264I (서열번호 842); R219Q/S262N/H264K (서열번호 843); R219Q/S262N/H264L (서열번호 844); R219Q/S262N/H264M (서열번호 845); R219Q/S262N/H264P (서열번호 846); R219Q/S262N/H264R (서열번호 847); R219Q/S262N/H264S (서열번호 848); R219Q/S262N/H264T (서열번호 849); R219Q/S262N/H264V (서열번호 850); R219Q/S262N/H264W (서열번호 851); R219Q/S262N/H264Y (서열번호 852); R219Q/S262N/S266A (서열번호 853); R219Q/S262N/S266C (서열번호 854); R219Q/S262N/S266D (서열번호 855); R219Q/S262N/S266E (서열번호 856); R219Q/S262N/S266F (서열번호 857); R219Q/S262N/S266G (서열번호 858); R219Q/S262N/S266H (서열번호 859); R219Q/S262N/S266I (서열번호 860); R219Q/S262N/S266K (서열번호 861); R219Q/S262N/S266L (서열번호 862); R219Q/S262N/S266M (서열번호 863); R219Q/S262N/S266N (서열번호 864); R219Q/S262N/S266P (서열번호 865); R219Q/S262N/S266Q (서열번호 866); R219Q/S262N/S266R (서열번호 867); R219Q/S262N/S266T (서열번호 868); R219Q/S262N/S266V (서열번호 869); R219Q/S262N/S266W (서열번호 870); R219Q/S262N/S266Y (서열번호 871); R219Q/S262N/K267A (서열번호 872); R219Q/S262N/K267C (서열번호 873); R219Q/S262N/K267D (서열번호 874); R219Q/S262N/K267E (서열번호 875); R219Q/S262N/K267F (서열번호 876); R219Q/S262N/K267G (서열번호 877); R219Q/S262N/K267H (서열번호 878); R219Q/S262N/K267I (서열번호 879); R219Q/S262N/K267L (서열번호 880); R219Q/S262N/K267M (서열번호 881); R219Q/S262N/K267N (서열번호 882); R219Q/S262N/K267P (서열번호 883); R219Q/S262N/K267Q (서열번호 884); R219Q/S262N/K267R (서열번호 885); R219Q/S262N/K267S (서열번호 886); R219Q/S262N/K267T (서열번호 887); R219Q/S262N/K267V (서열번호 888); R219Q/S262N/K267W (서열번호 889); R219Q/S262N/K267Y (서열번호 890); R219Q/S262N/V296A (서열번호 891); R219Q/S262N/V296C (서열번호 892); R219Q/S262N/V296D (서열번호 893); R219Q/S262N/V296E (서열번호 894); R219Q/S262N/V296F (서열번호 895); R219Q/S262N/V296G (서열번호 896); R219Q/S262N/V296H (서열번호 897); R219Q/S262N/V296I (서열번호 898); R219Q/S262N/V296K (서열번호 899); R219Q/S262N/V296L (서열번호 900); R219Q/S262N/V296M (서열번호 901); R219Q/S262N/V296N (서열번호 902); R219Q/S262N/V296P (서열번호 903); R219Q/S262N/V296Q (서열번호 904); R219Q/S262N/V296R (서열번호 905); R219Q/S262N/V296S (서열번호 906); R219Q/S262N/V296T (서열번호 907); R219Q/S262N/V296W (서열번호 908); R219Q/S262N/V296Y (서열번호 909); R219Q/K11A/R20A (서열번호 910); R219Q/K11A/R20A/K371A (서열번호 911); R219Q/R20A/K371A (서열번호 912); R219Q/K11A/K371A (서열번호 913); S262N/K11A/R20A (서열번호 914); S262N/K11A/R20A/K371A (서열번호 915); S262N/R20A/K371A (서열번호 916); 및 S262N/K11A/K371A (서열번호 917).
도 1a-1f는 서열번호 2에 기재된 전구체 인간 아데노신 디아미네이즈 2 (ADA2)(서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2에 상응하는 잔기 30-511)와 다른 ADA2 단백질의 예시적 정렬을 도시한다. "*"는 정렬된 잔기가 동일함을 의히마고, ":"는 정렬된 잔기가 동일하지 않지만 유사하고 정렬된 위치에 보존적 아미노산 잔기를 함유함을 의미하고, "."은 정렬된 잔기가 유사하고 정렬된 위치에 반-보존적 아미노산 잔기를 함유함을 의미한다. 추정 수용체 결합 도메인(PRB)에 상응하는 잔기들이 밑줄 그어져 있다. 아미노산 치환을 위한 예시적인, 비-제한적인 상응하는 위치는 강조에 의해 표시되어 있다. 예를 들어, 도 1a는 서열번호 2에 기재된 ADA2와 서열번호 286에 기재된 침팬지 ADA2의 정렬을 도시한다. 도 1b는 서열번호 2에 기재된 ADA2와 서열번호 287에 기재된 고릴라 ADA2의 정렬을 도시한다. 도 1c는 서열번호 2에 기재된 ADA2와 서열번호 288에 기재된 피그미침팬지의 정렬을 도시한다. 도 1d는 서열번호 2에 기재된 ADA2와 서열번호 289에 기재된 수마트라 오랑우탄 ADA2의 정렬을 도시한다. 도 1e는 서열번호 2에 기재된 ADA2와 서열번호 290에 기재된 북부흰뺨긴팔원숭이 ADA2의 정렬을 도시한다. 도 1f는 서열번호 2에 기재된 ADA2와 서열번호 291에 기재된 게잡이원숭이 ADA2의 정렬을 도시한다.
도 2는 세포외 아데노신의 생합성 및 이화 및 아데노신 수용체 신호전달을 도시한다(Antonioli 등 (2013) Nat Rev Can 13:842-857에서 개작됨). 저산소증, 허혈, 염증, 종양 미세환경 또는 트라우마와 같은 생리적 상태는 세포 표면 효소 CD39에 의해서 AMP로 대사되는 ATP의 세포외 축적을 족진할 수 있다. AMP는 차례로 CD73에 의해 아데노신으로 대사된다. 세포외 아데노신은 면역억제, 암 세포 증식, 암 세포 이동 및/또는 전이, 혈관신생 및 기타 효과와 같은 다양한 다운스트림 아데노신-매개성 신호전달 및 활성을 매개하기 위해 면역 근처, 종양 또는 기타 세포의 세포 표면 상에 발현되는 네 개의 상이한 G-단백질-연결 아데노신 수용체(ADRs; 즉, A1, A2A, A2B 및 A3)에 결합할 수 있다. 뉴클레오시드 트랜스포터(NTs)는 세포 내로 세포외 아데노신의 섭취를 촉진시킨다. 본원에서 제공되는 외인성 ADA2 또는 변이체를 포함하는 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2)는 이노신으로의 아데노신 전환을 촉매작용함으로써 세포외 아데노신을 분해할 수 있다.
개요
A. 정의
B. 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 ) 및 아데노신- 매개성 종양 면역억제의 조절
1. 종양 면역 및 면역 회피(evasion)
2. 암 및 종양 미세환경( TME )에서 아데노신 면역조절
3. 아데노신 디아미네이즈 및 암 치료에 있어서 표적화 아데노신
C. 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 ) 및 이의 변이체
1. ADA2의 구조 및 활성
a. ADA2의 구조
b. ADA2의 활성
2. ADA2 변이체
a. 예시적 변형
i. 아미노산 치환
ii. PRB 도메인의 변형(들)
iii. ADA2의 PRB 도메인 및 다른 영역 간의 변경된 상호작용을 갖는 아미노산 치환(들)
iv. 과글리코실화
b. 핵산 분자
c. 변이체 ADA2 단백질의 생산
D. ADA2 컨쥬게이트 및 융합 단백질
1. 반감기 연장 모이어티
a. 저 복잡도(low complexity) 폴리펩티드
b. 인간 융모성 성선자극호르몬의 β 유닛의 C-말단 펩티드(CTP)
c. 면역글로불린 불변 영역( Fc ) 또는 이의 부분
d. 알부민 또는 단편 또는 이의 변이체
e. 알부민 결합 모이어티
f. PAS 서열
g. HAP 서열
h. XTEN 서열
i. 트랜스페린 또는 이의 단편
j. 폴리머 컨쥬게이션
i. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)
ii. 하이드록시에틸 스타치 (HES)
iii. 폴리시알산 (PSA)
iv. 기타 폴리머
2. 컨쥬게이트 또는 융합 단백질 링커를 생산하는 방법
i. 펩티드 링커
ii. 헤테로이작용성 ( heterobifunctional ) 연결제 (linking agent)
E. ADA2 및 이의 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 생산하는 방법
1. ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산의 제조 또는 단리
2. 돌연변이 또는 변형 핵산의 생성 및 암호화 폴리펩티드
3. 벡터 및 세포
본원에서 제공되는 ADA2 변이체를 암호화하고 발현하는 면역 세포
4. 발현
a. 원핵생물 세포
b. 효모 세포
c. 곤충 세포
d. 포유류 세포
e. 식물
5. 정제 기술
F. ADA2의 활성 및 물리적 성질을 평가하는 방법
1. 아데노신 디아미네이즈 검정
2. 헤파린 결합을 평가하는 방법
a. 친화도 검정
b. ELISA 검정
c. 점블럿 및 기타 방사성표지 헤파린 결합 검정
3. 안정성을 평가하는 방법
a. 조건
i. 혈장 내 안정성
ii. 열 안정성
iii. pH 또는 pH 최적에서의 안정성
iv. 기타 조건
b. 물리적 성질의 확인
i. 효소 활성
ii. 단백질 순도의 크로마토그래피 분석
iii. 시차주사열량측정법
iv. 시차주사형광측정법
v. 내재 형광 분광학
vi. 원이색성 (circular dichroism )
vii. 동적 빛 산란
viii. 정적 빛 산란
ix. 탁도 측정
x. 안정성을 확인하는 기타 방법들
4. 치료 활성 검정
a. 시험관내( In vitro ) 시험
b. 생체내( In vivo ) 동물 모델
i. 종양 대사 활성
ii. 종양 크기 및 부피
c. 임상 모니터링
5. 약력학 /약동학 및 내성
G. 약학적 조성물 및 제형
1. 제형 - 액체, 주사 가능 물질( injectables ), 에멀젼
동결건조 분말
2. 투여의 기타 경로를 위한 조성물
3. 투여량(Dosages) 및 투여
4. 포장 및 제조품
H. 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 ) 로의 치료방법
1. 예시적 질병 및 상태
a. 암 및 종양
b. 비-암 과증식성 질병
c. 섬유증 질병
d. 감염 질병
e. 기타 질병 및 상태
2. 환자 선택 방법
a. 아데노신 관련 바이오마커
i. 혈장 아데노신 수준
ii. 아데노신 수용체( ADRs )
iii. 외부 뉴클레오티다아제 CD39 및 CD73
b. 환자 선택
3. 투여량 및 투여
4. 조합 치료(Combination Therapies)
a. 항암제
i. 항암 항체
ii. 화학치료제
iii. 방사선 치료
iv. 항- 혈관신생제
v. 면역 관문 억제제
(a) 항- CTLA4 치료
(b) 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료
b. 기타 면역조절제
c. 히알루로난 -분해 효소
가용성 히알루로난 분해 효소(예를 들어 가용성 PH20)
d. 감염 질환을 치료하는 항체
e. 항생제 및 항진균제
I. 실시예
A. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명(들)이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원 명세서 전체에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 특허 출원서, 공개 출원서 및 간행물, 진뱅크(Genbank) 서열, 데이터베이스, 웹사이트 및 기타 공개된 자료는, 달리 언급되지 않는 한, 그 전체가 참조로 포함된다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우, 본 항목의 것이 우선한다. URL 또는 기타 그러한 식별자 또는 주소로 참조된 경우, 그러한 식별자는 바뀔 수 있고 인터넷 상의 특정 정보는 변동할 수 있지만, 동등한 정보가 인터넷 검색에 의해 발견될 수 있다. 그것의 참조는 이러한 정보의 이용가능성 및 공적인 보급을 증명한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아데노신"은 β-N9-글리코시드 결합을 통해 리보스 당 분자(리보푸라노스) 모이어티에 부착된 아데닌 분자로 구성된 퓨린 뉴클레오시드를 지칭한다. 아데노신은 그의 아데노신 수용체와의 상호작용을 통하여 다양한 생리적 과정을 조절할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "미카엘리스 상수" 또는 Km은 효과적인 촉매작용이 일어나기 위해 요구되는 기질 농도 양(measure)이다. 예를 들어, 높은 Km을 갖는 효소는 기질에 대한 더 낮은 Km을 갖는 효소 보다 주어진 반응 속도를 달성하기 위해 더 높은 기질 농도를 요구할 수 있다. Km은 기질에 대한 효소의 친화도를 대표할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "촉매 효율"은 효소가 생성물(product)를 형성하기 위해 기질과 반응하는 효율이다. 이는 k cat /K m (M-1s-1 또는 1/Ms)로 표시된다. k cat /K m 을 포함하여 촉매 활성의 동역학적 계수를 평가하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 k cat /K m 는 정상 상태 조건에서 측정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아데노신 디아미네이즈" 또는 "ADA"는 이노신을 형성하기 위하여 아데노신의 가수분해 탈아민화를 촉매하는 효소를 지칭한다. ADA는 또한 2'데옥시아데노신을 2'데옥시이노신으로 탈아민화시킬 수 있고, 따라서 2'데옥시아데노신 디아미네이즈 활성을 갖는 효소를 포함한다. 인간에는 분자량, 촉매 파라메터 및 기타 성질이 다른, ADA1 및 ADA2라고 지정된 두 개의 ADA 동종효소(isozymes)가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "아데노신 디아미네이즈 1" 또는 ADA1은 신호 펩티드를 결핍하고 세포 내에 도처에서 발현되는 ADA를 지칭한다. 이는 단량체로 생산된다. ADA1의 예시(exemplary)는 서열번호 11에 기재된 뉴클레오티드 서열을 갖고 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 암호화하는 인간 ADA1이다. 인간에서, 야생형 ADA1은 5.2×10-5 M 또는 약 5.2×10-5 M의 Km으로 특징지워지고, 7 내지 7.5 또는 약 7 내지 7.5의 pH 최적을 갖고, 아데노신 및 2'데옥시아데노신 둘다에 대한 유사한 친화도를 나타낸다. 예를 들어, ADA1은 적어도 또는 적어도 약 0.70, 적어도 또는 적어도 약 0.75의 2'데옥시아데노신/아데노신 디아미네이즈 비율을 갖는다. ADA1에 대한 언급은 인간 및 비-인간, 대상체를 포함하여, 포유류에 존재하는 야생형 또는 천연 ADA1을 포함한다. 예를 들어 ADA1에 대한 언급은 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 함유하는 인간 ADA1을 포함한다. ADA1에 대한 언급은 또한 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내고, 서열번호 12에 대하여 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 대립형질 변이체, 종 변이체, 이어맞춤(splice) 변이체 및 기타 변이체와 같은, 이의 변이체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아데노신 디아미네이즈 2" 또는 "ADA2"는 혈장 내를 포함하여 세포외 환경 내 존재하는 ADA를 지칭한다. ADA2는 신호 펩티드를 포함하는 전구체 폴리펩티드로부터 생산되고(예를 들어 서열번호 2에 기재된 ADA2), 상기 신호 펩티드는 신호 펩티드를 결핍하는 성숙한 단백질을 생산하기 위해 제거된다(예를 들어 서열번호 5에 기재된 ADA2). 분비된 ADA2는 각 서브유닛의 잔기 간 비-극성 상호작용을 통해 상호작용하는 두 개의 동일한 폴리펩티드 쇄를 함유하는 동종이량체이다. 인간에서, 야생형 ADA2는 200×10-5 M 또는 약 200×10-5 M인 Km으로 특징지워지며, 6.5±0.2 또는 약 6.5±0.2의 pH 최적을 갖고, 및 2'데옥시아데노신에 대한 약한 친화도를 나타낸다. 예를 들어, ADA2는 0.30 또는 약 0.30 미만 또는 0.25 또는 약 0.25 미만과 같은, 0.40 미만의 2'데옥시아데노신/아데노신 디아미네이즈 비율을 갖는다. ADA2에 대한 언급은 인간 및 비-인간, 대상체를 포함하여, 포유류에 존재하는 야생형 또는 천연 ADA2를 포함한다. 예를 들어, ADA2에 대한 언급은 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 함유하는 인간 ADA2, 서열번호 5에 기재된 성숙형, 서열번호 5의 촉매 활성 부분, 및 이들의 이량체 형태들을 포함한다. ADA2에 대한 언급은 또한 활성형일 때, 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내고, 서열번호 2에 기재된 전구체 폴리펩티드 또는 서열번호 5에 기재된 성숙형에 대하여 적어도 40%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하는, 대립형질 변이체, 종 변이체, 이어맞춤(splice) 변이체 및 기타 변이체와 같은 이의 변이체인 전구체, 성숙, 촉매 활성 형 및 이량체를 포함한다. 이러한 변이체들은, 활성형일 때, 천연 또는 야생형 ADA2 폴리펩티드의 활성 보다 적어도 40%, 50%, 70%, 90%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000%, 또는 그 이상의 활성을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, ADA2와 관련하여 "야생형" 또는 "천연"은 천연에서, 인간 및 기타 동물들을 포함하여, 유기체 내 존재하는, 대립형질 변이체를 포함하는 천연 또는 천연 발생한 ADA2 유전자에 의해 암호화되는 폴리펩티드를 함유하는 ADA2 단백질을 지칭한다. 종에 관계없이 야생형 ADA2에 대한 언급은 야생형 ADA2의 모든 종을 아우른다. 암호화 전구체 폴리펩티드, 이의 단편 및 신호 펩티드를 결핍하는 성숙형과 같은 이의 가공형 및 이들의 임의의 전- 또는 후- 번역으로 가공되거나 변형된 형태가 야생형 ADA2 폴리펩티드에 포함된다. 또한 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리코실화, 카복실화 및 하이드록실화에 의한 변형을 포함하는, 후-번역으로 변형된 것들도 천연 ADA2 단백질에 포함된다. 천연 ADA2 단백질은 또한 폴리펩티드 단량체 및 이량체 형을 포함한다. 예를 들어, 인간은 천연 ADA2를 발현한다. 야생형 인간 ADA2는 서열번호 2(전구체) 및 서열번호 5(성숙)에 기재되어 있고, 본원에 기술된 이들의 촉매 활성형, 및 서열번호 376-383 중 어느 하나에 기재된 대립형질 변이체(전구체 또는 성숙) 또는 서열번호 68에 기재된 ADA2와 같은 ADA2의 동형단백질(isoforms)을 포함한다. 비-인간 종으로부터의 야생형 또는 천연 ADA2는, 이에 제한되는 것은 아니나, 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)(침팬지; 전구체형 서열번호 286, 성숙형 서열번호 326; NCBI Acc. No. XP_003317127.1); 고릴라 고릴라(Gorilla gorilla) (고릴라; 전구체형 서열번호 287, 성숙형 서열번호 327; NCBI Acc. No. XP_004063024.1); 판 파니스쿠스(Pan paniscus)(피그미침팬지; 전구체형 서열번호 288, 성숙형 서열번호 328; NCBI Acc. No. XP_003828345.1); 퐁고 아벨리(Pongo abelii)(수마트라오랑우탄; 전구체형 서열번호 289, 성숙형 서열번호 329; NCBI Acc. No. NP_001125360.1); 노마스쿠스 류코제니스(Nomascus leucogenys) (북부흰뺨긴팔원숭이; 전구체형 서열번호 290, 성숙형 서열번호 330; NCBI Acc. No. XP_004088517.1); 마카카 파스시쿠랄리스(Macaca fascicularis)(게잡이원숭이; 전구체형 서열번호 291, 성숙형 서열번호 331; NCBI Acc. No. XP_005568111.1); 클로로세버스 사바에우스(Chlorocebus sabaeus)(녹색원숭이; 전구체형 서열번호 292, 성숙형 서열번호 332; NCBI Acc. No. XP_007972990.1); 마카카 물라타(Macaca mulatta)(레서스원숭이; 전구체형 서열번호 293, 337, 성숙형 서열번호 333, 340; GenBank Acc. Nos. AFH32795.1, EHH20002.1); 칼리트릭스 자쿠스(Callithrix jacchus)(마모셋원숭이; 전구체형 서열번호 294, 374, 성숙형 서열번호 334, 375; NCBI Acc. No. XP_009004591.1, XP_009004586.1); 제노퍼스 라에비스(Xenopus laevis)(아프리카발톱개구리; 전구체형 서열번호 295, 성숙형 서열번호 335; NCBI Acc. No. P_001090531.1); 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리; 전구체형 서열번호 296-300, 성숙형 서열번호 336, 338, 339; AAL40913.1, AAL40920.1, AAL40911.1, AAL40912.1 및 AAL40910.1); 봄빅스 모리(Bombyx mori)(누에나방; 전구체형 서열번호 301, 성숙형 서열번호 341; NCBI Acc. No. NP 001098698.1); 및 사르코파가 페리그리나(Sarcophaga perigrina)(쉬파리; 전구체형 서열번호 302, 성숙형 서열번호 342; GenBank Acc. No. BAA11812.1)로부터의 ADA2를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 전구체 ADA2는 분비를 위한 단백질을 표적하는 N-말단 신호 펩티드를 함유하는 ADA2의 비-분비형을 지칭한다. 신호 펩티드는 소포체에서 절단된다. ADA2 전구체 폴리펩티드의 예시는 서열번호 2에 기재된 폴리펩티드 또는 서열번호 286-302, 337, 또는 376-379 중 어느 하나에 기재된 것과 같은 대립형질 또는 종 변이체 또는 기타 이들의 변이체이다.
본원에 사용된 바와 같이, "성숙 ADA2"는 신호 서열을 결핍한 ADA2를 지칭한다. 예시적인 성숙 ADA2는 서열번호 5에 기재되어 있고, 또한 서열번호 326-336, 338-342, 375 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 것들과 같은 종 및 대립형질 변이체 및 기타 변이체와 같은 이의 변이체들을 포함한다. 성숙 ADA2에 대한 언급은 이들의 이량체형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 종 변이체는 쥐 및 인간과 같은 상이한 포유류 종을 포함하는 상이한 종 간의 폴리펩티드에서의 변이체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대립형질 변이체는 동일한 종의 멤버 간 단백질에서의 변이(variation)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 도메인(전형적으로 셋 또는 그 이상, 일반적으로 5 또는 7 또는 그 이상의 아미노산의 서열)은 분자의 다른 부분과 구조적 및/또는 기능적으로 구분되고 인식 가능한, 단백질 또는 암호화 핵산과 같은 분자의 부분을 지칭한다. 예를 들어, 도메인은 하나 이상의 구조적 모티프로 구성된 단백질 내에서 독립적으로 접힌 구조를 형성할 수 있거나, 또는 단백질 가수분해 활성과 같은 기능적 활성에 의해 인지되는 폴리펩티드 사슬의 부분을 포함한다. 단백질은 하나 또는 하나 이상의 구분된 도메인을 가질 수 있다. 예를 들어, 도메인은 프로테아제 도메인을 정의하는 모티프에 대한 상동관계와 같은 관련 패밀리 멤버에 대한 그 안에서의 서열 상동관계에 의해 식별, 정의 또는 구별될 수 있다. 다른 예에서, 도메인은 단백질 가수분해 활성과 같은 이의 기능 또는 DNA 결합, 리간드 결합 및 이량체화(dimerization)와 같은 생체분자와 상호작용하는 능력으로 구별될 수 있다. 도메인은 독립적으로 생리적 기능 또는 활성을 나타낼 수 있어서, 도메인 독립적으로 또는 다른 분자에 융합되어 예를 들어 단백질 가수분해 활성 또는 리간드 결합과 같은 활성을 수행할 수 있다. 도메인은 아미노산의 선형 서열 또는 아미노산의 비-선형 서열일 수 있다. 많은 폴리펩티드가 복수의 도메인을 함유한다. 이러한 도메인들은 공지되어 있고 당업자에 의해 확인될 수 있다. 본원에서 예증을 위해 정의들이 제공되지만, 이는 특정 도메인을 이름으로 인식하기 위해 당해 기술분야의 기술범위 내에 있는 것으로 이해된다. 필요하다면 적절한 소프트웨어가 도메인 확인을 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "촉매 도메인" 또는 "ADA 도메인"은 아데노신 디아미네이즈 활성을 부여하는 도메인을 지칭한다. 효소의 촉매 도메인은 아데노신 디아미네이즈 활성과 같은 이의 효소 활성을 위해 요구되는 단백질의 모든 필요한 성질을 함유한다. ADA 도메인은 베럴(barrel)로 닫히고 전형적인(classical) α/β-TIM 베럴(barrel) 모티프 나선 및 다섯 개의 추가적인, β1 및 α1에 위치한 (H1, H2 및 H3) 및 C 말단에서 (H4 및 H5)로 둘러싸인 여덟 가닥의, 평행 β-시트로 구조적으로 구성된다. β-가닥 및 α-나선 사이의 루프(loops)는 활성에 필요한 많은 활성 부위 잔기를 함유한다. 활성 부위 잔기는 아연 결합과 협력(coordinate)하는 잔기, 활성 부위 양성자 주게 및 받게 잔기 및 기질 결합 잔기를 포함한다. 인간 ADA2에서 이러한 잔기의 예시는 표 4에 기재되어 있다. 인간 ADA2에 관하여, ADA 도메인은 서열번호 2에 기재된 아미노산 전구체 서열의 잔기 106-502(서열번호 5에 기재된 성숙 단백질의 잔기 77-473에 상응)에 상응하는 영역 내에 함유되는데, 단 그 안에 함유된 추정 수용체 결합(putative reciptor binding, PRB) 도메인에 상응하는 잔기들은 촉매 활성을 위해 필요하지 않다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이의 촉매 활성 부분" 또는 "이의 촉매 활성 단편"은 성숙 ADA2 폴리펩티드의 전장(full-length) 서열 보다 덜 함유하나, 아데노신 디아미네이즈 활성에 충분한, 촉매 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 ADA2의 아미노산의 인접 부분을 함유하는 ADA2 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들어, ADA2의 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 잔기 83, 85, 327, 330, 335 및 412에 상응하는 아미노산 잔기를 포함하는 ADA2 폴리펩티드의 성숙 서열의 아미노산의 인접 서열을 함유하는 폴리펩티드를 포함하나, 성숙 ADA2 폴리펩티드의 전(full) 아미노산 서열을 포함하지 않는 것이다. 예를 들어, 촉매 활성 부분은 아미노산 잔기 83, 85, 327, 330, 355 및 412를 포함하는 서열번호 5에 기재된 ADA2의 성숙 서열의 아미노산 인접 서열을 함유하는 폴리펩티드를 포함하나, 서열번호 5에 기재된 아미노산 전장 서열을 포함하지 않는 것이다. ADA2 폴리펩티드의 촉매 활성 부분을 함유하는 ADA2는, 활성형일 때, 전장 성숙 ADA2 폴피펩티드를 함유하는 AD2와 비교하여, 적어도 120%, 130%, 140%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상의 활성과 같은, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 활성을 나타낸다. 일 예에서, ADA2 폴리펩티드의 촉매 활성 부분은 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 전부 또는 일부를 결핍한 폴리펩티드를 포함한다. 다른 예에서, ADA2 폴리펩티드의 촉매 활성 부분은 성숙 폴리펩티드의 하나 이상의 C-말단 아미노산을 결핍한 폴리펩티드, 즉, 성숙 ADA2 폴리펩티드와 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 이상까지의 인접 C-말단 아미노산 잔기에 의해 C-말단이 절단된 폴리펩티드를 포함한다. 본원에서 변이체 ADA2 또는 이의 촉매 활성 부분에 대한 언급은 촉매 활성 부분이 변형(들)(예를 들어 아미노산 치환(들))을 함유하는 것을 의미한다고 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, "추정 수용체 결합(putative receptor binding) 도메인" 또는 "PRB 도메인"은 한 쪽은 HR 및 부분적으로 H2 α-나선, 다른 쪽은 프롤린-풍부 SR2-SR3 루프에 의해 둘러싸이고, SR1-SR2-SR3로 지정된 세 가닥의 역평행 β-시트를 함유하는 α- 및 β-접힘(fold)으로 구성된 독립적으로 접힌 구조를 형성하는 ADA2의 부분을 지칭한다(Zavialov 등 (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377). PRB 도메인은 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 C137 및 C159 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 C108 및 C130 위치) 사이의 이황화 결합을 형성하는 보존된 시스테인 잔기를 함유한다. PRB 도메인은 그의 수용체로의 ADA2의 결합에 관여되는 것으로 보고된다. 도메인을 형성하는 특정 잔기들은 예를 들어, 도메인을 확인하기 위해 사용된 방법에 따라 변할 수 있는 것(예를 들어, 더 길거나 더 짧게)으로 이해된다. 인간 ADA2와 관련하여, PRB 도메인은 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 잔기 127-185 또는 134-177(서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 98-156 또는 105-148, 각각)에 상응하는 것으로 보고된다.
본원에 사용된 바와 같이, PRB 도메인의 전부 또는 일부와 같이, 도메인의 전부 또는 일부를 결핍하는 단백질은 잠조 또는 비변형 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산, 또는 PRB 도메인과 같은 도메인의 아미노산 전부의 결실을 가진 폴리펩티드를 말한다. 도메인의 전부 또는 일부를 결핍한 폴리펩티드에서 결실된 아미노산은 인접할 수 있으나, 관련이 있는(cognate) 폴리펩티드의 도메인 내의 인접 아미노산일 필요는 없다. 도메인의 전부 또는 일부를 결핍한 폴리펩티드는 참조 또는 비변형 단백질의 활성과 비교하여 폴리펩티드 활성의 손실 또는 감소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "활성형"은 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내는 임의의 ADA2 효소를 지칭한다. 효소의 활성형은 아미노산의 전장 서열을 함유할 수 있고 또는 이의 촉매 활성 부분일 수 있다. 효소의 활성형은 단량체 또는 이량체일 수 있다. 전형적으로, 활성 효소는 이량체이다. 활성 효소는 적어도 또는 적어도 약 5×103 M-1s-1, 6×103 M-1s-1, 7×103　M-1s-1, 8×103　M-1s-1, 9×103　M-1s-1, 1×104　M-1s-1, 2×104　M-1s-1, 3×104　M-1s-1, 4×104　M-1s-1, 5×104　M-1s-1, 6×104　M-1s-1, 7×104　M-1s-1, 8×104 M-1s-1, 9×104　M-1s-1, 1×105　M-1s-1, 2×105　M-1s-1, 3×105　M-1s-1, 4×105　M-1s-1, 5×105　M-1s-1, 6×105 M-1s-1, 7×105　M-1s-1, 8×105　M-1s-1, 9×105　M-1s-1, 1×106　M-1s-1, 2×106　M-1s-1, 3×106　M-1s-1, 4×106　M-1s-1, 5×106　M-1s-1 또는 그 이상인 촉매 효율(k cat/KM)을 나타내는 임의의 형태이다.
본원에 사용된 바와 같이, "다량체"는 예를 들어, 비-공유결합 상호작용에 의하여 단결되거나 연합된 몇개의 동일하거나 상이한 서브유닛으로 구성된 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이량체"는 함께 연결된 두 개의 폴리펩티드를 함유하는 분자를 지칭한다. 전형적으로 폴리펩티드는 비-공유결합성으로 연결된다. 예를 들어, ADA2 이량체는 두 개의 폴리펩티드 잔기 간 소수성 상호작용을 포함하는, 비극성 서브유닛 사이의 상호작용으로 형성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "동종이량체"는 두 개의 동일한 폴리펩티드에 의해 형성된 이량체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이종이량체"는 두 개의 상이한 폴리펩티드에 의해 형성된 이량체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "단량체"는 단일 단백질 또는 폴리펩티드 유닛을 지칭한다. 단량체는 이량체 또는 기타 다량체와 비교하여 상대적으로 작은 분자량을 가진다. 단량체는 독립적으로 존재할 수 있고, 또는 이량체 또는 기타 다량체를 형성하기 위하여 다른 분자와 연합할 수 있다.
ADA2 단백질과 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, "상응하는 형태"는 두 개의 ADA2 단백질의 성질 또는 활성을 비교할 때, 성질이 동일한 구조적 형태의 단백질을 사용하여 비교됨을 의미한다. 예를 들어, ADA2 단백질이 제1 ADA2 단백질의 상응하는 형태의 활성과 비교하여 덜한 활성을 가진다고 기재되어 있다면, 이는 이량체와 같은 특정 형태에서 제1 ADA2 단백질의 이량체와 비교하여 덜한 활성을 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "폴리펩티드"는 단백질 분자의 전체 또는 일부를 형성하는, 사슬 내 함께 결합된 다수의 아미노산 잔기를 함유하는 선형 유기 폴리머를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "단백질" 또는 "단백질 분자" 또는 이의 변이(variation)들은 아미노산의 선형 서열로 구성된 하나 이상의 폴리펩티드 사슬로 구성된 큰 분자를 지칭한다. 그러므로, 단백질은 단량체일 수 있고, 또는 이량체 또는 기타 다량체일 수 있다. 단백질은 구조적, 기계적, 생화학적, 또는 신호전달 활성을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "폴리펩티드 서브유닛" 또는 "단백질 서브유닛"은 다량체 복합체인 단백질 분자를 형성하기 위하여 기타 폴리펩티드 또는 단량체들과 조립할 수 있는 단일 폴리펩티드 또는 단량체를 지칭한다. 하나의 서브유닛은 하나의 폴리펩티드 사슬로 구성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "변이체 ADA2 단백질"은 비변형 ADA2 단백질과 비교하여 하나 이상의 아미노산 차이를 갖는 전장, 촉매 활성 부분, 단량체 또는 이량체와 같은 이들의 임의의 형태를 포함하는 ADA2 단백질을 지칭한다. 하나 이상의 아미노산 차이는 하나 이상의 아미노산 치환(대체), 삽입 또는 결실과 같은 아미노산 돌연변이일 수 있고, 전(entire) 도메인의 삽입 또는 결실 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 전형적으로 변이체 ADA2 단백질은 비변형 ADA2 단백질과 비교하여 1차 서열에서 하나 이상의 변형을 갖는다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2는 비변형 ADA2 단백질과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 그 이상의 아미노산 차이를 가질 수 있다. 결과로 얻은 단백질이 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내기만 한다면 어떠한 변형도 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, 변형은 폴리펩티드의 아미노산 잔기 서열 또는 핵산 분자 내 뉴클레오티드 서열의 변형을 말하며 아미노산 및 뉴클레오티드 각각의 결실, 삽입 및 치환을 포함한다. 변형은 또한 후-번역 변형 또는 다른 모이어티로의 직접 또는 간접적 컨쥬게이션 또는 연결(linkage) 때문에 발생할 수 있는 분자에 대한 기타 변화를 포함한다. 폴리펩티드를 변형하는 방법은 재조합 DNA 방법론을 사용함과 같이 당업자에게 통상적이다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 변형을 말할 때의 "결실"은 표적 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 또는 천연 또는 야생형 서열과 같은 서열과 비교하여 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 제거를 지칭한다. 그러므로, 야생형 서열과 비교하여 하나 이상의 결실을 함유하는 아미노산 서열 또는 핵산 분자는 서열의 선형 길이 내에 하나 이상의 더 적은 아미노산 또는 뉴클레오티드를 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵산 또는 아미노산 서열의 변형을 말할 때의 "삽입"은 표적, 천연, 야생형 또는 기타 관련 서열 내에서 하나 이상의 추가적인 뉴클레오티드 또는 아미노산의 포함을 설명한다. 그러므로, 야생형 서열과 비교하여 하나 이상의 삽입을 함유하는 아미노산 또는 핵산 분자는 서열의 선형 길이 내에 하나 이상의 추가적인 아미노산 또는 뉴클레오티드를 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵산 또는 아미노산 서열로의 "추가(additions)"는 다른 서열과 비교하여 이들의 말단 상에 뉴클레오티드 또는 아미노산의 추가를 설명한다.
본원에 사용된 바와 같이, 변형과 관련하여 "치환(replacement)" 또는 "치환(replacement)"은 분자의 길이(잔기 수로 설명되는)의 변화 없이, 천연, 표적, 야생형 또는 기타 핵산 또는 폴리펩티드 서열 내 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산을 대체(alternative) 뉴클레오티드 또는 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 그러므로, 분자 내의 하나 이상의 치환은 분자의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 숫자를 변화시키지 않는다. 특정 폴리펩티드와 비교하여 아미노산 치환은 폴리펩티드 서열 또는 참조 폴리펩티드 서열의 길이에 따라 아미노산 잔기의 숫자로 표현될 수 있다. 예를 들어, 이소류신(Ile; I)의 시스테인(Cys; C)으로의 치환인 아미노산 서열 19번째 위치에서의 아미노산 변형을 갖는 변형된 폴리펩티드는 변형된 19번째 위치의 아미노산이 시스테인임을 가리키기 위해 "위치 19에 상응하는 위치에서 Cys 또는 C로의 치환", I19C, Ile19Cys 또는 간단히 C19으로 표현될 수 있다. 이 예에서, 치환을 갖는 분자는 비변형 폴리펩티드의 Ile 19에 변형을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "비변형 폴리펩티드" 또는 "비변형 ADA2" 및 이들의 문법적 변형(grammatical variations)은 본원에서 제공되는 변형을 위하여 선택되는 출발 폴리펩티드를 지칭한다. 출발 폴리펩티드는 폴리펩티드의 천연 발생, 야생형일 수 있다. 비변형 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 5에 기재된 인간 ADA2 또는 이의 촉매 활성 부분이다. 또한, 출발 폴리펩티드는 변경되거나 돌연변이가 될 수 있고, 그리하여 출발 폴리펩티드는 천연 야생형 동형단백질과 다르지만 그럼에도 본원에서 생산되는 차후에(subsequently) 변형되는 폴리펩티드에 비하여 출발 비변형 폴리펩티드라고 본원에서 언급된다. 따라서, 비변형 참조 단백질과 비교하여 특정 활성 또는 성질에서 바람직한 증가 또는 감소를 가지도록 변형된 당업계에 알려진 기존 단백질들이 출발 비변형 폴리펩티드로 선택 및 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 단일 아미노산에 의해 이의 천연 형태로부터 변형되고 글리코실화를 변형시키는 아미노산 잔기 또는 잔기들에서의 변화와 같은 바람직한 성질의 증가 또는 감소를 보유한 단백질은 동일하거나 상이한 성질의 추가 변형을 위한, 본원에서 비변형으로 언급되는, 표적 단백질일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "상응하는 잔기"는 정렬된 장소에서 발생하는 잔기들을 지칭한다. 본원의 목적상, 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2 또는 서열번호 5에 기재된 이의 성숙형(도 1 참고)에, 또는 서열번호 4에 기재된, Zavialov 등 (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377 및 PDB accession Nos 3LGG 및 3LGD에 사용된 잔기 넘버링인, 자비아로브(Zavialov) 넘버링이 사용된 ADA2 서열에 정렬된다. 관련된 또는 변이체 폴리펩티드가 당업자에게 알려진 임의의 방법으로 정렬된다. 이러한 방법은 통상적으로 매치(matches)를 극대화하고 예를 들어 수동 정렬을 사용하고, 수많은 이용가능한 정렬 프로그램(예를 들어 BLASTP)을 이용함으로써, 및 당업자에게 알려진 기타 방법과 같은 방법을 포함한다. ADA2 폴리펩티드 서열을 정렬함으로써, 당업자는 가이드로 보존된 및 동일한 아미노산 잔기를 사용하여 상응하는 잔기를 식별할 수 있다. 일반적으로 폴리펩티드의 아미노산이 개시된 서열 내 아미노산에 상응한다는 설명은 GAP 알고리즘과 같은 표준 정렬 알고리즘을 사용하여 동일성 또는 상동관계(보존된 아미노산이 정렬됨)를 극대화시키기 위해 폴리펩티드와 개시된 서열의 정렬시 확인되는 아미노산을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, ADA2의 "성질" 은 삼차원 구조 pI, 반감기, 형태 및 기타 그러한 물리적 특성들과 같은 물리적 또는 구조적 성질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, ADA2의 "활성 또는 "ADA2 활성"은 ADA2 단백질의 활성형, 전형적으로 이량체형에 의해 나타나는 임의의 활성을 지칭한다. 이러한 활성은 시험관내 및/또는 생체내에서 시험될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 아데노신 디아미네이즈 활성, 성장 인자 활성, 헤파린에 결합하는 능력 및/또는 아데노신 수용체(ADR)에 결합하는 능력을 포함한다. 활성은 예를 들어 아데노신 디아미네이즈 활성을 시험관내 또는 생체내 측정함으로써, 인지된 검정들을 사용하여 시험관내 또는 생체내 평가될 수 있다. 그러한 검정들의 결과는 폴리펩티드가 생체내에서 폴리펩티드의 활성과 연관될 수 있는 활성을 나타내고, 여기서 인비보 활성은 생리적 활성이라고 할 수 있다. ADA2의 변형된 형태의 기능성 또는 활성을 확인하기 위한 검정들은 당업계에 공지되어 있고 예시적인 검정들은 본원에서 기술된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아데노신 디아미네이즈 활성"은 이노신을 형성하기 위하여 아데노신의 가수분해 탈아민화를 촉매하는 효소의 능력을 지칭한다. ADA2 활성은 효소 반응의 생산물의 생성 속도를 측정함으로써 직접 또는 간접적으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 이노신 또는 암모니아의 생산은 직접 또는 간접적으로 측정될 수 있다. 다른 예에서, 효소 기질, 예를 들어, 아데노신 또는 2-데옥시 아데노신의 감소는 측정된다. 아데노신 디아미네이즈 활성을 평가하는 검정들은 당업자에게 공지되어 있고 이에 제한되는 것은 아니나, 기질의 감소 또는 생성물의 증가가 분광광도법에 의해 직접적으로, 또는 간접적으로, 발색성 기질을 사용하거나 또는 반응 흡광 스펙트라를 변화시키는 차후의 효소 또는 산화-환원 반응에 의해 측정되는 검정들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "증가된 아데노신 디아미네이즈 활성"은 참조 단백질과 비교하여 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내는 ADA2 단백질, 예를 들어 변이체 ADA2 단백질의 강화된 능력을 지칭한다. 예를 들어, 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내는 변이체 ADA2 단백질의 능력은 비변형 ADA2 단백질의 아데노신 디아미네이즈 활성 보다 더 클 수 있다. 아데노신 디아미네이즈 활성은 참조 또는 비변형 단백질의 아데노신 디아미네이즈 활성과 비교하여 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상으로 증가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 글리코실화 부위는 탄수화물 모이어티가 부착될 수 있는 폴리펩티드 내 아미노 위치를 지칭한다. 전형적으로, 글리코실화 단백질은 탄수화물 모이어티 부착을 위해 아스파라긴 또는 세린과 같은 하나 이상의 아미노산 잔기를 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 천연 글리코실화 부위는 탄수화물 모이어티가 야생형 폴리펩티드에 부착된 아미노 위치를 지칭한다. 서열번호 5를 참고로, 잔기 N98, N145, N156 및 N349에 상응하는 ADA2 내 네 개의 N-연결된 천연 글리코실화 부위가 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 비-천연 글리코실화 부위는 탄수화물 모이어티가 야생형 폴리펩티드에는 존재하지 않는 변형 폴리펩티드에 부착된 아미노 위치를 지칭한다. 비-천연 글리코실화 부위는 아미노산 치환에 의해 ADA2 폴리펩티드로 도입될 수 있다. O-글리코실화 부위가 예를 들어 세린 또는 트레오닌으로 천연 잔기의 아미노산 치환에 의해 생성될 수 있다. N-글리코실화 부위는 예를 들어 Xaa가 프롤린이 아닌 모티프 Asn-Xaa-Ser/Thr/Cys을 만듦으로서 생성될 수 있다. 아미노산 변형에 의한 이러한 공통서열의 생성은 예를 들어, 천연 아미노산 잔기를 아스파라긴으로 단일 아미노산 치환, 천연 아미노산 잔기를 세린, 트레오닌 또는 시스테인으로 단일 아미노산 치환, 또는 천연 잔기의 아스파라긴으로의 첫 번째 아미노산 치환 및 천연 잔기의 세린, 트레오닌 또는 시스테인으로의 두 번째 아미노산 치환을 수반하는 이중 아미노산 치환, 또는 Xaa가 프롤린이 아닌, 모티프 Asn-Xaa-Ser/Thr/Cys와 같은 비-천연 N-글리코실화 모티프의 삽입을 수반할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "글리코실화의 수준"은 예를 들어, 글리코실화가 가능한 숙주 세포 내에서 발현시, 글리칸에 의해 점유되는 것이 가능한 글리코실화 부위의 수를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 글리코실화 수준과 관련한 증가는 비변형 또는 야생형 ADA2과 관련하여 글리칸에 의해 점유되는 것이 가능한 더 큰 수의 글리코실화 부위가 있음을 지칭한다. 증가된 수준의 글리코실화를 나타내는 변이체 ADA2는 비변형 또는 야생형 ADA2와 비교하여 글리칸에 의해 점유되는 더 큰 수의 글리코실화 부위가 있을 때, 과글리코실화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "단백질 안정성"은 환경 조건(예를 들어 증가된 온도)에 대한 반응으로 단백질의 하나 이상의 물리적 성질의 유지의 척도를 지칭한다. 일 실시양태에서, 물리적 성질은 단백질의 공유 구조의 유지이다(예를 들어 단백질 가수분해성 절단, 원치않는 산화 또는 탈아민화의 부재). 다른 실시양태에서, 물리적 성질은 적절히 접힌 상태의 단백질의 존재이다(예를 들어, 가용성 또는 불용성 응집 또는 침전의 부재). 일 실시양태에서, 단백질의 안정성은 예를 들어, 열 안정성, pH 중첩풀림(unfolding) 프로필, 글리코실화의 안정한 제거, 용해도, 생화학 기능(예를 들어 수용체 또는 효소 활성과 같은 단백질에 결합하는 능력) 및/또는 이들의 조합인, 단백질의 생물물리적 성질을 검정함으로써 측정된다. 다른 실시양태에서, 생화학 기능은 상호작용의 결합 친화도에 의해 증명된다. 안정성은 당업계에 공지되거나 및/또는 본원에서 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "반감기"는 생체가 그의 정상적인(normal) 제거 채널을 통하여 투여된 기질의 양의 반을 제거하는데 요구하는 시간이다. 제거의 정상적인(normal) 채널은 일반적으로 신장 및 간을 포함하나 기타 분비 경로들도 포함할 수 있다. 반감기는 기질의 농도가 정상 상태 또는 제거 곡선상 특정 지점부터 그의 농도가 반으로 줄어드는데 걸리는 시간으로 설명될 수 있다. 반감기는 전형적으로 혈장에서 측정되고 약물을 단일 투여하고 기질이 제거됨에 따라 시간과 농도 감소간 관계를 확인하기 위하여 시기별로 혈장 중 약물의 농도를 측정함으로써 확인될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "증가된 반감기"는 참조 단백질과 비교하여 단백질 분자의 더 긴 반감기를 지칭한다. 그러므로, 기질의 농도가 그의 농도가 반으로 감소하는데 걸리는 시간이 참조 단백질의 농도가 반으로 감소하는데 걸리는 시간 보다 더 긴 것을 의미한다. 반감기는 비변형 폴리펩티드의 반감기와 비교하여 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000%, 1100%, 1200%, 1300%, 1400%, 1500%, 1600%, 1700%, 1800%, 1900%, 2000%, 3000%, 4000%, 5000%, 6000%, 7000%, 8000%, 9000%, 10000% 또는 그 이상 증가될 수 있다. 반감기를 평가하는 검정들은 공지되어 있고 당업계 내 표준이다.
본원에 사용된 바와 같이, "열 안정성"은 높은 또는 증가된 온도에 노출될 때 발생하는 단백질의 변성에 대한 저항 척도를 말하며, 따라서 특정 온도에서 기능하는 단백질의 능력이다. 폴리펩티드는 온도에서 폴리펩티드의 활성 또는 성질의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상을 보유하면 그 온도에서 열적으로 안정하다. 열 안정성은 공지된 과정 또는 본원에서 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 열 안정성은 단백질의 융해 온도(Tm)를 측정함으로써 또는 열 시험 분석(thermal challenge assay, Tc)에 의해 평가된다.
본원에 사용된 바와 같이, "증가된 열 안정성"은 단백질 변성에 대한 높은 정도의 저항을 지칭한다. 예를 들어, 단백질이 참조 단백질보다 높은 온도에서 열적으로 안정함을 의미한다. 이는 또한 단백질이 동일한 온도에서의 참조 단백질의 활성에 비하여 특정온도에서 더 큰 보유 활성을 나타냄을 의미할 수 있다. 일부 사례에서는, 증가된 열 안정성은 단백질이 참조 단백질과 비교하여 더 큰 융해 온도, Tm을 가짐을 의미한다. 예를 들어, 참조 또는 비변형 단백질 보다 단백질의 Tm이 적어도 0.1℃, 0.2℃, 0.3℃, 0.4℃, 0.5℃, 0.6℃, 0.7℃, 0.8℃, 0.9℃, 1.0℃, 1.5℃, 2.0℃, 2.5℃, 3.0℃, 4.0℃, 5.0℃ 또는 그 이상이면, 열 안정성이 증가된다.
본원에 사용된 바와 같이, 융해 온도(Tm; 전이 온도라고도 불림)는 조성물 분자의 50%가 접힌 상태인 열 전이 곡선의 중심점의 온도이다. 그러므로 거대분자의 50%가 변성되는 온도이며, 이는 단백질의 열 안정성을 설명하기 위한 표준 파라메터이다. Tm을 확인하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 시차주사열량측정법(DSC), 원이색성(CD) 분광학, 형광 방사 분광학, 또는 핵 자기 공명(NMR) 분광학과 같은 분석 분광학 방법들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "pH 최적(optima)" 또는 pH 최적(optimum)"은 아데노신 디아미네이즈 활성과 같은 임의의 효소반응이 주어진 세트의 조건 하 가장 효과적인 pH를 지칭한다. 아데노신 디아미네이즈 활성과 관련하여, ADA2는 6.5 또는 약 6.5인 pH 최적을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "변경된 pH 최적(optima)", 또는 "변경된 pH 최적(optimum)"은 아데노신 디아미네이즈 활성을 위한 최적 pH인 pH에서의 변화(증가 또는 감소)를 지칭한다. 만약 pH 최적이 참조 또는 비변형 단백질의 pH 최적과 비교하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.0, 2.5 또는 그 이상 더 커진다면 증가된 pH 최적이 발생한다. 만약 pH 최적이 참조 또는 비변형 단백질의 pH 최적에 비하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.0, 2.5 또는 그 미만 보다 더 낮거나 적으면 감소된 pH 최적이 발생한다.
본원에 사용된 바와 같이, "결합하다(bind)", "결합된" 또는 이의 문법적 변형들은 다른 분자와 임의의 끌어당기는 상호작용에 있는 분자의 참여를 말하며, 두 개 분자가 서로 가까이 근접하도록 안정한 연합을 야기한다. 결합은, 이에 제한되는 것은 아니나 비-공유결합, 공유결합(가역적 및 비가역적 공유 결합과 같은)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니나 단백질, 핵산, 탄수화물, 지질 및 약물을 포함하는 화학적 화합물과 같은 소분자와 같은 분자간 상호작용을 포함한다. 전형적으로 결합은 하나 이상의 비공유결합에 의해 둘 이상의 분자의 연합을 수반한다. 결합은 이에 제한되는 것은 아니나, 평형투석법, 방사면역측정법 방사표지된 표적 항원, 면역분석법(예를 들어, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), 표면 플라스몬 공명(SPR), 등온적정형열량계(ITC) 및 당업자에게 잘 알려진 기타 방법을 포함하는, 당업계에 알려진 표준 방법으로 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 결합 활성은 분자가 하나 이상의 결합 파트너에 결합을 할지 여부 및 어떻게 하는지에 관련하여, 분자, 예를 들어 폴리펩티드의 특성을 지칭한다. 결합 활성은 결합 파트너(들)에 결합하는 능력, 결합 파트너에 결합하는 친화도(예를 들어 높은 친화도), 결합 파트너에 결합하는 결합활성(avidity), 결합 파트너와의 결합 강도 및/또는 결합 파트너와의 결합 특이성을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤파린 결합"은 ADA2이 변하기 쉬운 황산화 반복 이당 유닛으로 구성된 고 황산화 글리코사미노글리칸인, 헤파린에 결합하는 능력을 지칭한다. 일반적으로 헤파린 이당 유닛은 2-O-황산화 이두론산 및 6-O-황산화, N-황산화 글루코사민, IdoA(2S)-GlcNS(6S)로 구성된다.
본원에 사용된 바와 같이, "감소된 헤파인 결합" 또는 "약화된 헤파린 결합"은 헤파린에 대한 줄어든 또는 감소된 결합 활성을 지칭한다. 예를 들어, 변이체 ADA2와 같은 ADA2 단백질의 결합 수준 또는 정도가 참조 단백질 보다 덜함을 의미할 수 있다. 예를 들어, 만약 ADA2 단백질의 헤파린에 대한 결합의 수준 또는 정도가 참조 또는 비변형 ADA2 단백질의 헤파린에 대한 결합의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하이면 헤파린 결합이 감소된다. 일부 사례에서, 헤파린 결합은 참조 또는 비변형 ADA2 단백질의 헤파린 결합과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 0.5배, 1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 그 이상 감소된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아데노신 수용체" 또는 ADR은 아데노신에 결합하는 G-단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptors)의 클래스(class)이다. 아데노신 수용체는 또한 ADA2에 결합할 수 있다. 아데노신 수용체는 네 종류가 있다. 예를 들어, 인간에서, ADRs는 A1 (서열번호: 533), A2A (서열번호 534), A2B (서열번호 535), 및 A3 (서열번호 536-538)로 지정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "수용체 결합"은 아데노신 수용체에 결합하는 ADA2의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 "감소된 수용체 결합"은 아데노신 수용체에 대한 줄어든 또는 감소된 결합 활성을 지칭한다. 예를 들어, 변이체 ADA2와 같은 ADA2 단백질의 결합의 수준 또는 정도가 동일한 아데노신 수용체에 대한 참조 단백질의 결합보다 덜함을 의미할 수 있다. 예를 들어, 만약 아데노신 수용체에 대한 ADA2 단백질의 수준 또는 정도가 동일한 아데노신 수용체에 대한 참조 또는 비변형 ADA2 단백질의 결합의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하이면 수용체 결합은 감소된다. 일부 사례에서, 수용체 결합은 동일한 아데노신 수용체에 대한 참조 또는 비변형 ADA2 단백질의 수용체 결합과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 0.5배, 1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 그 이상 감소된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단백질은 "동일한 조건 하 비교된다"는 설명은 상이한 단백질들이 동일하게 또는 실질적으로 동일하게 처리되어, 단백질 또는 제제의 활성 또는 성질에 영향을 미칠 수 있는 임의의 하나 또는 그 이상의 조건이 시험 제제들 간 달라지지 않거나 또는 실질적으로 달라지지 않음을 의미한다. 예를 들어, ADA2의 아데노신 디아미네이즈 활성이 비변형 ADA2 단백질과 비교될 때, 단백질의 양 또는 농도; 활성제를 제외한 제형 내 부형제, 담체 또는 기타 성분들의 양을 포함하여, 존재; 온도; pH 및/또는 기타 조건들과 같은 임의의 하나 이상의 조건들은 비교되는 폴리펩티드 사이에 동일하거나 또는 실질적으로 동일하다.
본원에 사용된 바와 같이, "면역 관문(immune checkpoints)"은 이차적인 조직 손상을 최소화하기 위하여 주변조직에서 생리적 면역 반응의 진폭 및 지속기간을 조절하고, 자가 내성(self-tolerance)를 유지하는데 책임이 있는 면역계의 억제 경로를 지칭한다. 면역 관문은 면역 관문 단백질들에 의해 조절된다.
"면역 관문 단백질"은 면역 반응의 정도를 조절하고 조정하는 단백질, 전형적으로 수용체(예를 들어 CTLA4 또는 PD-1) 또는 리간드(예를 들어 PD-L1)이다. 면역 관문 단백질은 억제적이거나 자극적(stimulatory)일 수 있다. 특히, 면역 관문 단백질은 면역 반응의 활성화에 억제적이다. 따라서, 억제성 면역 관문 단백질의 억제는 T 세포 활성화 및 증식과 같은 면역 반응을 자극하거나 활성화하기 위해 행동한다.
본원에 사용된 바와 같이, "면역 관문 억제제(inhibitor)", 또는 "면역 관문 억제제(inhibiting agent)", 또는 "면역 관문 차단제(blocking agent)"는 억제 면역 관문 단백질에 결합하고 그의 활성을 차단하는 물질(agent)을 지칭한다. 억제는 입체성(steric) 또는 다른자리입체성(allosteric)일 수 있는 경쟁적 또는 비-경쟁적 억제일 수 있다. 면역 관문 단백질이 면역 자극 단백질인 경우, 면역 관문 억제제는 자극적 면역 관문 단백질에 결합하고 활성화시킴으로써, 또는 자극적 면역 관문 단백질 억제제에 결합하거나 또는 비활성화함과 같이, 간섭하여 억제함으로써 면역 자극 단백질의 활성을 촉진하기 위해 행동한다. 면역 관문 억제제의 예는 항-면역 관문 단백질 항체이다.
면역 관문 억제제의 "표적"은 면역 관문 억제제(inhibitor) 또는 면역 관문 억제제(inhibiting agent)가 활성을 차단하기 위해 결합하는 면역 관문 단백질이다. 전형적으로, 면역 관문 억제제는 특이적으로 표적에 결합한다. 예를 들어, 이필리무맙으로 지칭되는 예시적 항-CTLA4 항체의 표적은 CTLA4이다.
본원에 사용된 바와 같이, 항-면역 관문 단백질 항체는 특이적으로 면역 관문 단백질 또는 이의 수용성 단편에 결합하고 차단하는 임의의 항체를 지칭한다. 항-면역 관문 단백질 항체는 전형적으로 면역 관문 리간드 단백질 또는 면역 관문 수용체 단백질에 결합하고 수용체의 표적 면역 관문 리간드 단백질로의 결합 또는 리간드의 표적 면역 관문 수용체 단백질로의 결합을 차단하고, 이로써, 면역 반응을 억제하는 억제적 신호 전달을 막는다. 그러므로, 항-면역 관문 단백질 항체는 면역 관문 억제제이다. 본원에서 항-면역 관문 단백질 항체의 언급은 면역 관문 리간드 또는 수용체 단백질에 특이적으로 결합하는 전장 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함한다. 예시적 항-면역 관문 단백질 항체는 이에 제한되는 것은 아니나, 항-세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA4) 항체 및 항-세포예정사 단백질 1(PD-1) 항체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항-면역 관문 단백질 항체의 항원-결합 단편은 항-면역 관문 단백질 항체로부터 유래하는 항체이나, 항-면역 관문 단백질 항체의 전장 서열보다 적고, 그러나 항원 결합 부위(예를 들어, 하나 이상의 CDRs, 및 일반적으로 모든 CDRs)를 형성하기에 충분한 항체의 가변 영역(중 및 경)의 적어도 한 부분을 함유하고 따라서 항-면역 관문 단백질 항체의 결합 특이성 및/또는 활성을 보유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항-CTLA4 항체는 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4(CTLA4) 또는 이의 가용성 단편에 특이적으로 결합하고 CTLA4로의 리간드의 결합을 차단함으로써, CTLA4의 경쟁적 억제 및 T 세포 활성화의 CTLA4-매개 억제의 억제를 야기하는 임의의 항체를 지칭한다. 따라서, 항-CTLA4 항체는 CTLA4 억제제이다. 본원에서 항-CTLA4 항체에 대한 언급은 CTLA4에 특이적으로 결합하는 전장 항체 및 이들의 항원-결합 단편과 같은, 이의 유도체를 포함한다. 예시적 항-CTLA4 항체는 이에 제한되는 것은 아니나, 이필리무맙(Ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(Tremelimumab) 또는 이의 유도체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항-PD-1 항체는 세포예정사 단백질 1(PD-1) 또는 이의 가용성 단편에 특이적으로 결합하고 PD-1으로의 리간드의 결합을 차단함으로써, PD-1의 경쟁적 억제 및 T 세포 활성화의 PD-1 매개성 억제의 억제를 야기하는 임의의 항체를 지칭한다. 따라서, 항-PD-1 항체는 PD-1 억제제이다. 본원에서 항 PD-1에 대한 언급은 PD-1에 특이적으로 결합하는 전장 항체 및 이들의 항원-결합 단편과 같은, 이의 유도체를 포함한다. 예시적 항-PD-1 항체는 이에 제한되는 것은 아니나, 니볼루맙(Nivolumab), MK-3475, 피딜리주맙(Pidilizumab) 또는 이의 유도체 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항-PD-L1 항체는 예정사-리간드 1(PD-L1) 또는 이의 가용성 단편에 특이적으로 결합하고 PD-1로의 리간드 결합을 차단함으로써, PD-1의 경쟁적 억제 및 T 세포 활성의 PD-1 매개성 억제의 억제를 야기하는 항체를 지칭한다. 따라서, 항-PD-L1 항체는 PD-1 억제제이다. 본원에서 항-PD-L1 항체에 대한 언급은 PD-L1에 특이적으로 결합하는 전장 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 같은 이의 유도체를 포함한다. 예시적 항-PD-L1 항체는 이에 제한되는 것은 아니나, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 또는 이의 유도체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "항체"는 자연 또는 부분적 또는 전적으로 합성된, 예컨대 재조합적으로 생산된 것이든, 항원 결합 부위를 형성하기에 충분한 면역글로불린 분자의 가변 중쇄 및 경쇄 영역의 적어도 한 부분을 함유하는 이의 임의의 단편을 포함하고, 조립되었을 때 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 및 면역글로불린 단편을 지칭한다. 따라서, 항체는 면역글로불린 항원-결합 도메인(항체 결합 부위)에 상동성 또는 실질적 상동성인 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 예를 들어, 항체는 두 개의 중쇄(H 및 H'으로 표시될 수 있음) 및 두 개의 경쇄(L 및 L'으로 표시될 수 있음)를 포함하는 항체를 말하고, 여기서 각각의 중쇄는 전장(full-length) 면역글로불린 중쇄 또는 항원 결합 부위(예를 들어, 중쇄는 VH 쇄(chain), VH-CH1 쇄 및 VH-CH1-CH2-CH3 쇄를 포함하나 이에 제한되지 않는다)를 형성하는데 충분한 이의 부분이 될 수 있고, 각각의 경쇄는 전장 경쇄 또는 항원 결합 부위를 형성하기에 충분한 이의 부분(예를 들어, 경쇄는 VL 쇄 및 VL-CL 쇄를 포함하나, 이에 제한되지 않는다)이 될 수 있다. 각각의 중쇄(H 및 H')는 하나의 경쇄(각각, L 및 L')와 짝을 이룬다. 전형적으로, 항체는 가변 중쇄(VH) 및/또는 가변 경쇄(VL)의 전체 또는 적어도 부분을 최소한으로 포함한다. 항체는 또한 불변 영역(constant region)의 전체 또는 부분을 포함할 수 있다.
본원의 목적을 위해, 용어 항체는 전장 항체 및 항체 단편을 포함하는 이의 부분을 포함한다. 항체 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 이황화결합 Fvs(dsFv), Fd 단편, Fd' 단편, 단일-쇄 Fvs(scFv), 단일-쇄 Fabs(scFab), 디아바디(diabody), 항유전자형(anti-idiotypic)(anti-Id)항체, 또는 상기의 임의의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항체는 또한 합성 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 인간 항체, 비-인간 항체, 인간화 항체, 키메라(chimeric) 항체, 및 인트라바디(intrabody)를 포함한다. 본원에서 제공되는 항체는 임의의 면역글로불린 형태(예를 들어, IgG, IgM, IgD, IgE, IgA 및 IgY), 임의의 류(class)(예를 들어, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 및 IgA2) 또는 아류(subclass)(예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 일원을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단일클론 항체와 같이 다른 항체로부터 유래한 항체 단편을 인용할 때 구(phrase) "~에서 유래한" 또는 "유도체"는 본래의 또는 모 항체의 결합 특이성을 보유하는 항체 단편의 공학(예를 들어, Fab, F(ab'), F(ab')2, 단쇄 Fv (scFv), Fv, 디아바디, Fd 및 Fd' 단편)을 지칭한다. 이러한 단편들은 이에 제한되는 것은 아니나, 효소 절단, 화학적 가교, 재조합 방법 또는 이들의 조합을 포함하는 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 유래될 수 있다. 일반적으로 유래된 항체 단편은 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 모 항체의 중쇄 가변영역(VH) 및 경쇄 가변영역(VL)을 공유하므로, 항체 단편 및 모 항체는 동일한 에피토프에 결합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 항-히알루로난 제제는 히알루로난 (HA) 합성 또는 분해를 조절함으로써, 이에 따라 조직 또는 세포에서 히알루로난 수준을 변경시키는 임의의 제제를 지칭한다. 본원의 목적을 위해, 항-히알루로난제는 그 제제가 없을 때와 비교하여 조직 또는 세포에서 히알루로난 수준을 감소시킨다. 상기 제제는 HA 생성 효소(HA synthase, HAS) 및 히알루로난 대사에 관여하는 기타 효소 또는 수용체를 암호화하는 유전 물질의 발현을 조절하는 화합물, 또는 HAS 작용 또는 활성을 포함하는 히알루로난을 합성 또는 분해하는 단백질을 조절하는 화합물을 포함한다. 상기 제제는 소분자, 핵산, 펩티드, 단백질 또는 기타 화합물을 포함한다. 예를 들어, 항-히알루로난 제제는, 안티센스 또는 센스 분자, 항체, 효소, 소분자 억제제 및 HAS 기질 유사체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 히알루로난 분해 효소(hyaluronan degrading enzyme)는 히알루로난 폴리머(또한 히알루론산 또는 HA로 지칭됨)를 더 작은 분자량의 단편으로 절단하는 것을 촉매작용하는 효소를 지칭한다. 히알루로난 분해 효소의 예는 히알루로니다아제 및, 히알루로난을 탈중합(depolymerize)하는 능력을 가진 특정 콘드로이티나아제(chondroitinase) 및 리아제(lyase)이다. 히알루로난 분해효소인 예시적인 콘드로이티나아제는 콘드로이틴 ABC 리아제(또한 콘드로이티나아제 ABC로 공지됨), 콘드로이틴 AC 리아제(또한 콘드로이틴 설페이트 리아제 또는 콘드로이틴 설페이트 엘리미나아제(eliminase)로 공지됨) 및 콘드로이틴 C 리아제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 히알루로니다아제는 히알루로난 분해 효소의 클래스(class)이다. 히알루로니다아제는 박테리아 히알루로니다아제(EC 4.2.2.1 또는 EC 4.2.99.1), 거머리, 기타 기생동물, 및 갑각류 유래 히알루로니다아제(EC 3.2.1.36), 및 포유류-형 히알루로니다아제(EC 3.2.1.35)를 포함한다. 히알루로니다아제는 쥐과(murine), 개, 고양이과, 토끼, 조류, 소, 양, 돼지, 말, 어류, 개구리(ranine), 박테리아, 및 거머리, 기타 기생동물 및 갑각류 유래의 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지 않는, 비-인간 기원의 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 히알루로니다아제는 인간 기원의 것을 포함한다. 예시적인 인간 히알루로니다아제는 HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, 및 PH20 (서열번호 480 및 551)을 포함한다. 또한, 히알루로니다아제 중에서 양 및 소 PH20, 가용성 인간 PH20 및 가용성 rHuPH20을 포함하는 가용성 히알루로니다아제가 있다. 시판되는 소 또는 양 가용성 히알루로니다아제로서는 비트라제®(Vitrase)(양 히알루로니다아제) 및 암파다제®(Amphadase)(소 히알루로니다아제) 및 히다제™(Hydase™)(소 히알루로니다아제)가 있다.
히알루로난 분해효소 또는 히알루로니다아제에 대한 언급은 전구체 히알루로난 분해효소 폴리펩티드 및 성숙형 히알루로난 분해효소 폴리펩티드(예컨대 신호 서열이 제거된 것들), 활성을 가지는 이들의 말단절단된 형태를 포함하며, 전구체 폴리펩티드 또는 이의 성숙형에 대해 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 가지는 폴리펩티드를 포함하는, 대립형질 변이체 및 종 변이체, 스플라이스 변이체에 의해 암호화되는 변이체, 및 기타 변이체를 포함한다. 히알루로난 분해 효소 또는 히알루로니다아제는 또한 화학적 또는 번역후 변형을 포함하는 것들 및 화학적 또는 번역후 변형을 포함하지 않는 것들을 포함한다. 상기 변형은 PEG화(pegylation), 알부민화(albumination), 글리코실화(glycosylation), 파르네실화(farnesylation), 카복실화(carboxylation), 하이드록실화(hydroxylation), 인산화(phosphorylation) 및 기타 당해 기술분야에 공지된 폴리펩티드 변형을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 말단절단된 PH20 히알루로니다아제는 이의 임의의 C-말단 짧아진 형태, 특히 N-글리코실화되었을 때 말단절단되거나 중성 활성인 형태이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "소 PH20"은 소 고환 추출물로부터 정제된 소 히알루로니다아제를 지칭한다(미국 특허번호 제2,488,564호, 제2,488,565호, 제2,806,815호, 제2,808,362호, 제2,676,139호, 제2,795,529호, 제5,747,027호 및 제5,827,721호 참조). 시판되는 정제된 소 고환 히알루로니다아제의 예는 암파다제® 및 히다제™를 포함하고, Sigma Aldrich, Abnova, EMD Chemicals, GenWay Biotech, Inc., Raybiotech, Inc., 및 Calzyme 사에서 구입할 수 있는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 소 히알루로니다아제를 포함한다. 또한 재조합적으로 생산된 소 히알루로니다아제를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "양 PH20"은 양 고환 추출물로부터 정제된 양 히알루로니다아제를 지칭한다(미국 특허번호 제2,488,564호, 제2,488,565호 및 제2,806,815호 및 국제 PCT 공개번호 제WO2005/118799호 참조). 시판되는 정제된 양 고환 추출물의 예는 비트라제® 및 Sigma Aldrich, Cell Sciences, EMD Chemicals, GenWay Biotech, Inc., Mybiosource.com 및 Raybiotech, Inc.로부터 이용가능한 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 양 히알루로니다아제를 포함한다. 또한 재조합적으로 생산된 양 히알루로니다아제도 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "PH20"은 정자에서 발생하고 중성-활성을 가진 히알루로니다아제 타입을 지칭한다. PH20은 정자 표면 상, 및 리소좀에서 유래된 첨체 내에 발생하는데, 여기서 이것은 첨체 내막에 결합되어 있다. PH20은 인간, 침팬지, 사이노몰구스 원숭이, 붉은털 원숭이, 쥐, 소, 양, 기니피그, 토끼 및 랫트 기원을 포함하나, 이에 제한되지 않는 어느 하나의 기원의 것을 포함한다. 예시적인 PH20 폴리펩티드는 인간으로부터 유래된 것을 포함한다(서열번호 551에 기재된 전구체 및 서열번호 480에 기재된 성숙).
본원에서 사용되는 바와 같이, "가용성 PH20"은 생리적 상태하에서 가용성인 PH20의 임의의 형태를 지칭한다. 예를 들어, 가용성 PH20은 37℃에서 트리톤(Triton)® X-114 용액의 수상으로 분할(partition)됨으로써 확인될 수 있다(Bordier 외, (1981) J. Biol. Chem., 256:1604-7). 막-앵커(anchored) PH20, 예컨대 GPI-앵커(anchored) PH20을 포함하는 지질-앵커 PH20은 계면활성제-풍부상(rich phase)으로 분할될 것이나, 포스포리파제-C 처리 이후에 계면활성제 부족(poor)상 또는 수상으로 분할할 것이다. 가용성 PH20 중에는 막에 PH20의 앵커링(anchoring)과 관련되는 하나 또는 그 이상의 영역이 제거되거나 변형된 막-앵커 PH20이 포함되고, 여기서 가용성 형태는 히알루로니다아제 활성을 유지한다. 가용성 PH20은 또한 재조합 가용성 PH20 및 천연적 출처 예컨대 예를 들어, 양 또는 소의 고환 추출물로부터 포함되어 있는 또는 정제된 것을 포함한다. 상기 가용성 PH20의 예는 가용성 인간 PH20이다. 예시적인 가용성 인간 PH20 폴리펩티드는 서열번호 481-488, 493-514 또는 526-532 중 어느 하나에 기재되어 있거나, 서열번호 481-488, 493-514 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 상동성이고, 가용성이며 히알루로니다아제 활성을 보유한 아미노산 서열을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "가용성 재조합 인간 PH20 (rHuPH20)" 은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포로부터 재조합적으로 발현되고 분비되는 바와 같은 인간 PH2O의 가용성 형태를 포함하는 조성물을 지칭한다. 가용성 rHuPH20은 신호 서열을 포함하고 서열번호 481에 기재된 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자에 의해 암호화된다. 가용성 rHuPH20를 암호화하는 핵산은 성숙 폴리펩티드를 분비하는 CHO 세포에서 발현된다. 배양 배지에서 생산되면, C-말단에는 이질성(heterogeneity)이 있게 되는데, 따라서 상기 생산물은 서열번호 481-486 중 임의의 하나 이상을 다양하고 풍부하게 포함할 수 있는 종들의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "히알루로니다아제 활성"은 히알루론산의 절단을 효소적으로 촉매작용하는 능력을 지칭한다. 히알루로니다아제에 대한 미국약전(The United State Pharmacopeia; USA) XXII 검정은 효소를 HA와 37℃에서 30분간 반응시킨 후에 잔류하는 더 높은 분자량의 히알루론산 또는 히알루로난, (HA) 기질의 양을 측정함으로써 간접적으로 히알루로니다아제 활성을 측정한다(USP XXII-NF XVII(1990) 644-645, United Strate Pharmacopeia Convention, Inc, Rockville, MD). 참조 표준용액은 임의의 히알루로니다아제의 유닛 내에 상대적인 활성을 측정하기 위한 검정에 사용될 수 있다. 히알루로니다아제, 예컨대 가용성 PH20 및 esPH20을 포함하는 PH20의 히알루로니다아제 활성을 측정하기 위한 시험관내(in vitro) 검정이 당해 기술분야에 공지되어 있고 본원에 기술된다. 예시적인 분석법은 절단되지 않은 히알루론산이 혈청 알부민과 결합할 때에 형성된 불용성 침전물을 검출함으로써 간접적으로 히알루로니다아제에 의한 히알루론산의 절단을 측정한 미세탁도 검정 및 스트렙타비딘-겨자무과산화효소 컨쥬게이트 및 발색 기질로 미세적정 플레이트 웰(microtiter plate well)에 비-공유 결합한 잔류 비오틴화-히알루론산을 검출함으로써 간접적으로 히알루론산의 절단을 측정한 비오틴화(biotinylated)-히알루론산 검정을 포함한다. 참조 표준은 예를 들어, 히알루로니다아제 유닛이 시험될 때 활성을 측정하기 위한 표준곡선을 생성하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "중성 활성"은 중성 pH (예를 들어, pH 7.0 또는 약 pH 7.0)에서 히알루론산의 절단을 효소적으로 촉매작용하는 PH20 폴리펩티드의 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 항암제 또는 화학치료제는 암 세포와 같이 빠르게 분열하는 세포를 죽일 수 있는 제제를 지칭한다. 당업자는 화학치료제를 포함하여 항암제에 친숙하다. 예시적인 제제들이 본원에서 기술된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "생물학적 활성"은 화합물, 조성물 또는 기타 혼합물의 생체내 투여 시 발생하는 생리적 반응 또는 화합물의 생체내 활성을 지칭한다. 따라서, 생물학적 활성은 그러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료적 효과 및 약학적 활성을 아우른다. 생물학적 활성은 그러한 활동을 시험하거나 사용하기 위해 설계된 시험관내 시스템에서 관찰될 수 있다. 따라서, 본원의 목적상 ADA2의 생물학적 활성은 아데노신 디아미네이즈 활성을 아우른다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "평가(assess)" 및 이의 문법적 변형은 폴리펩티드의 활성에 대한 절대값의 획득 및 또한 상기 활성의 수준을 나타내는 지표, 비율, 백분율, 시각적 또는 다른 값의 획득과 관련한 정량적 및 정성적 측정을 포함하는 것을 의미한다. 평가는 직접적 또는 간접적일 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드에 의한 기질의 절단 검출은 생산물의 직접 측정에 의할 수 있고 또는 절단된 기질의 결과적인 활성을 확인함으로써 간접적으로 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "성숙 넘버링(mature numbering)" 또는 "표준 넘버링(standard numbering)"은 성숙 ADA2 폴리펩티드에 기초한 순서로 잔기를 넘버링한 것을 의미한다. 본원의 목적을 위해, 성숙 넘버링은 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기의 넘버링에 기초한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "자비아로브(Zavialov) 넘버링"은 Zavialov 등 (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377 및 PDB accession Nos. 3LGG 및 3LGD에 사용된 잔기의 넘버링을 지칭한다. 자비아로브 넘버링은 서열번호 4에 기재된 ADA2의 잔기 넘버링에 기초한다. 따라서 자비아로브 넘버링은 서열번호 4와의 정렬에 의해 확인될 수 있다. 이하 표 1은 성숙 넘버링 및 자비아로브 넘버링 간 상응하는 위치 넘버를 기재한다. 표 1은 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열(자비아로브 넘버링을 위한 참조 서열), 이의 위치 넘버 및 서열번호 5를 위한 상응하는 위치 넘버(본원에서 사용하는 성숙 넘버링을 위한 참조 서열)을 제공한다.
Figure 112017043761104-pct00001
Figure 112017043761104-pct00002
Figure 112017043761104-pct00003
Figure 112017043761104-pct00004
Figure 112017043761104-pct00005
본원에서 사용된 바와 같이, "컨쥬게이트(conjugate)"는 하나 또는 그 이상의 기타 폴리펩티드 또는 화학적 모이어티에 직접적 또는 간접적으로 연결된 폴리펩티드를 지칭한다. 상기 컨쥬게이트는 융합 단백질, 화학적 컨쥬게이트에 의해 생산되는 것 및 임의의 기타 방법에 의해 생산되는 것을 포함한다. 예를 들어, 컨쥬게이트는 하나 또는 그 이상의 기타 폴리펩티드 또는 화학적 모이어티에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 ADA2 단백질을 지칭하고, 상기 컨쥬게이트가 아데노신 디아미네이즈 활성을 유지하는 이상, 적어도 하나의 ADA2 폴리펩티드 서브유닛이 다른 폴리펩티드 또는 화학적 모이어티에 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "연결된(coupled)", 또는 "컨쥬게이트된(conjugated)"은 공유 또는 비공유 상호작용을 통해 부착됨을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 키메라 폴리펩티드(chimeric polypeptide)는 적어도 두 개의 상이한 폴리펩티드로부터 또는 단일 폴리펩티드의 두 개의 비-인접 부분들로부터의 부분들 함유하는 폴리펩티드를 지칭한다. 따라서, 키메라 폴리펩티드는 일반적으로 한 개의 폴리펩티드의 전부 또는 일부로부터의 아미노산 잔기 서열 및 다른 상이한 폴리펩티드의 전부 또는 일부로부터의 아미노산 서열을 포함한다. 두 개의 부분들은 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있고, 등장성 pH 7 완충 생리식염수와 같은 생리적 조건 및 평형 조건 하 키메라 폴리펩티드의 실질적 부분의 통합을 유지하기에 충분한 힘의 공유 상호작용, 기타 공유 결합, 펩티드 결합을 통해 연결될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 융합 단백질은 예를 들어 벡터의 길이를 따라 서로 아주 가까이, 예를 들어, 근접한 두 개의 폴리펩티드를 암호화하는 두 개의 핵산을 함유하는 벡터로부터 융합 단백질을 발현함으로써, 함께 합쳐진 두 개의 구별되는 폴리펩티드에 상응하는 아미노산 서열을 함유하도록 공학된 폴리펩티드이다. 따라서, 융합 단백질은 펩티드 결합을 통해 직접 또는 간접적으로 연결된 두 개, 또는 두 개 또는 그 이상의 단백질 또는 펩티드로부터의 부분을 함유하는 키메라 단백질을 지칭한다. 두 분자들은 구조물 중 인접할 수 있고 또는 링커(linker) 또는 스페이서(spacer) 폴리펩티드에 의해 분리될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "링커(linker)", 또는 "스페이서(spacer)"는 두 폴리펩티드 서열(또는 그러한 아미노산 서열을 암호화하는 핵산)을 연결하는 아미노산의 짧은 서열을 지칭한다. "펩티드 링커"는 두 폴리펩티드 서열을 연결하는 짧은 아미노산 서열을 지칭한다. 폴리펩티드 링커의 예시는 펩티드 전달 도메인을 항체로 연결하는 링커들 또는 scFv 단편과 같이 합성 항체 단편 내 두 개의 항체 사슬을 연결하는 링커들이다. 링커는 잘 알려져 있고 임의의 공지된 링커는 제공되는 방법들에 사용될 수 있다. 폴리펩티드 링커의 예시는 용해도를 증가시키기 위해 도처에 분산된 일부 Glu 또는 Lys을 갖는 (Gly-Ser)n 아미노산 서열이다. 기타 예시적 링커는 본원에서 기술된다; 이들중 임의의 것 및 기타 알려진 링커들은 제공된 조성물 및 방법에 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다량체화(multimerization) 도메인은 폴리펩티드 분자의 하나 이상의 추가적인 폴리펩티드 분자들과의 안정한 상호작용을 촉진하는 아미노산 서열을 지칭하는데, 여기서 각각은 상보적 다량체화 도메인을 함유하고, 다량체화 도메인은 첫 도메인과 안정한 다량체를 형성하기 위하여 동일하거나 상이한 다량체화 도메인일 수 있다. 일반적으로 폴리펩티드는 다량체화 도메인에 직접 또는 간접적으로 연결된다. 예시적 다량체화 도메인은 면역글로불린 서열 또는 이의 부분, 류신 지퍼, 소수성 부위, 친수성 부위 및 호환가능한 단백질-단백질 상호작용 도메인을 포함한다. 다량체화 도메인은 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 서브타입을 포함하는 IgG, IgA, IgE, IgD 및 IgM 및 이들의 변형 형태로부터 예를 들어 Fc 도메인 또는 이의 부분과 같은, 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "모이어티" 또는 "이종 모이어티"는 공유 또는 비공유 상호작용으로 직접 또는 간접적으로 다른 분자와 연합할 수 있는 분자를 지칭한다. 전형적으로 상기 분자는 연합되는 독립체(entity)와는 구별되는 독립체로부터 유래한다. 일 실시양태에서, 이종 모이어티는 융합 폴리펩티드 또는 단백질을 생산하기 위해 서로 다른 폴리펩티드에 융합된 폴리펩티드일 수 있다. 다른 실시양태에서, 이종 모이어티는 폴리펩티드 또는 단백질에 컨쥬게이트된 PEG 와 같은 폴리머와 같은 비-폴리펩티드일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "반감기 연장 모이어티"는 컨쥬게이트 되는 분자의 반감기를 증가시키는 이종 모이어티이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 첫 번째 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외하고 항체 중쇄의 불변 영역을 함유하는 폴리펩티드를 지칭한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD, 및 IgE의 마지막 두 불변 영역 면역글로불린 도메인 또는 IgE 및 IgM의 마지막 세 개의 불변 영역 면역글로불린 도메인을 지칭한다. 선택적으로, Fc 도메인은 이들 도메인에 대한 유연한 힌지 N-말단의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. IgA 및 IgM에 대해서는 Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG의 예시적 Fc 도메인에 대해서는 Fc는 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3를 함유하고, 선택적으로 Cγ1 및 Cγ2 사이의 힌지의 전부 또는 일부를 함유한다. Fc 영역의 경계는 변할 수 있으나 전형적으로, 적어도 힌지 영역의 일부를 포함한다. 또한, Fc는 또한 임의의 대립형질 또는 종 변이체 또는 FcR에의 결합을 변경시키거나 Fc-매개 작동자(effector) 기능을 변경하는 임의의 변이체 또는 변형된 형태와 같은, 임의의 변이체 또는 변형된 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Fc 키메라"는 하나 이상의 폴리펩티드가 Fc 영역 또는 이의 유도체에 직접 또는 간접적으로 연결된 키메라 폴리펩티드를 지칭한다. 전형적으로, Fc 키메라는 면역글로불린의 Fc 영역을 다른 폴리펩티드와 결합한다. 변형된 Fc 폴리펩티드의 유도체는 당업자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "폴리머"는 즉, 링커를 통해 폴리펩티드에 안정하게 직접적 또는 간접적으로 연결되어 컨주게이션되는 임의의 고분자량 천연 또는 합성 모이어티를 지칭한다. 이러한 폴리머는, 전형적으로 혈장 반감기를 증가시키고, 예를 들어 글리코실화를 위하여 이에 제한되는 것은 아니나, 시알산 모이어티, 페길화 모이어티, 덱스트란 및 당 및 기타 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 변이체 ADA2와 같은 ADA2 단백질은 폴리머에 컨쥬게이트될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, "페길화된(PEGylated)"은 폴리에틸렌 글리콜(페길화 모이어티 PEG)과 같은 중합성 분자의 변이체 ADA2와 같은, ADA2를 포함하는 단백질로의 공유 또는 기타 안정한 부착을 지칭한다. 페길화는 ADA2의 반감기를 증가시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "핵산"은 DNA, RNA, 및 펩티드 핵산(PNA)을 포함하는 이의 유사체 및 이의 혼합물을 포함한다. 핵산은 단일 또는 이중-가닥일 수 있다. 예컨대 검출가능한 표지, 예컨대 형광 또는 방사성 동위원소로 선택적으로 표지되어 있는 프로브 또는 프라이머를 언급할 때, 단일-가닥 분자가 고려된다. 상기 분자는 전형적으로 라이브러리 탐색(probing) 또는 프라이밍(priming)을 위하여 그들의 표적이 통계적으로 고유하거나, 낮은 복제수(copy number) (전형적으로 5 미만, 일반적으로 3 미만)이도록 하는 길이를 갖는다. 일반적으로 프로브 또는 프라이머는 관심있는 유전자와 상보적이거나 동일한 서열의 적어도 14, 16 또는 30의 인접한 뉴클레오티드를 포함한다. 프로브 및 프라이머는 10, 20, 30, 50, 100 또는 그 이상의 뉴클레오티드 길이일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 펩티드는 2 내지 40개의 아미노산 길이인 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 제공되는 아미노산의 다양한 서열 내에 존재하는 아미노산은 그들의 공지된 3-글자 또는 1-글자 약어(표 2)에 의해 표시된다. 다양한 핵산 단편 내 존재하는 뉴클레오티드는 당해 기술분야에서 일상적으로 사용되는 표준 단일-문자 명명법으로 명명된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노산"은 아미노기와 카복실산기를 포함하는 유기 화합물이다. 폴리펩티드는 두 개 또는 그 이상의 아미노산을 포함한다. 본원의 목적을 위해, 아미노산은 20개의 천연-발생 아미노산, 비-천연 아미노산 및 아미노산 유사체(즉, α-탄소가 측쇄를 갖는 아미노산)를 포함한다.
J. Biol . Chem ., 243:3557-3559(1968)에 기술되고, 37 C.F.R. §§1.821-1.822에서 채택된 표준 폴리펩티드 명명법을 유지하면서, 아미노산 잔기들에 대한 약어를 표 2에 나타낸다:
Figure 112017043761104-pct00006
본원에 상투적인 문구로 나타낸 아미노산 잔기의 모든 서열은 왼쪽에서 오른쪽 배향으로 통상적인 아미노-말단에서 카복시-말단 방향을 나타낸다. 또한, "아미노산 잔기(amino acid residue)"란 어구는 대응표(표 2)에 열거된 아미노산 및 본 발명에 참고인용된 37 C.F.R.§§1.821-1.822에 언급된 바와 같은 변형된 및 특이적 아미노산을 포함하는 것으로 광범위하게 정의된다. 더욱이, 아미노산 잔기 서열 중 시작이나 말단에 줄표(dash)는 하나 이상의 아미노산 잔기의 추가 서열에 대한 펩티드 결합 또는 NH2와 같은 아미노 말단 기 또는 COOH와 같은 카복시 말단 기에 대한 펩티드 결합을 나타낸다는 것을 유의해야 한다.
본원에 사용된 바와 같은, "소수성 아미노산(hydrophobic amino acid)"은 아이젠버그 소수성 컨센서스 스케일을 사용하여 소수성인 것으로 결정된 아미노산 중 어느 하나를 포함한다. 그 예로는 천연 발생의 소수성 아미노산, 예컨대 이소류신, 페닐알라닌, 발린, 류신, 트립토판, 메티오닌, 알라닌, 글리신, 시스테인 및 티로신(Eisenberg et al.,(1982) Faraday Symp. Chem. Soc. 17: 109-120)이 있다. 비-천연 발생의 소수성 아미노산도 포함된다.
본원에 사용된 "산성 아미노산(acidic amino acid)"은 천연 발생의 아미노산 중에서 아스파르트산 및 글루탐산 잔기를 포함한다. 비-천연 발생의 산성 아미노산도 포함된다.
본원에서 사용된, "극성 아미노산(polar amino acid)"은 그 측쇄가 수성(즉, 물) 환경에 있기를 선호하는, 친수성인 아미노산을 의미한다. 이러한 아미노산은 일반적으로 단백질의 표면상에 위치한다. 이러한 아미노산은 일반적으로 물과의 수소 결합에 참여할 수 있는 산소 또는 질소를 포함하는 산, 아미드, 알코올 및 아민과 같은 작용기를 갖는 극성 측쇄를 갖는 것들을 포함하는 경우 분류된다. 이러한 아미노산의 예는 Arg (R), Asn (N), Asp (D), Glu (E), Gln (Q), His (H), Lys (K), Ser (S), Thr (T), 및 Tyr (Y)이다. Cys (C) 및 Trp (W)가 또한 약한 극성으로 고려된다.
본원에서 사용된 극성 및 중성 아미노산(polar and neutral amino acid)은 중성 측쇄를 포함하는 극성 아미노산이다. 치환을 위한 이러한 아미노산 잔기의 예는 Asn (N), Gln (Q), Ser (S), Thr (T), Cys (C) 또는 Tyr (Y)이다.
본원에서 사용된, "천연 발생 아미노산(naturally occurring amino acids)"은 폴리펩티드에서 발생하는 20 L-아미노산을 의미한다.
본원에서 사용된, "비-천연 아미노산(non-natural amino acid)"은 표 2에 기재된 천연 발생 아미노산 중 하나가 아닌 아미노기 및 카복실기를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 따라서 비-천연 발생 아미노산은, 예를 들어 20가지 천연-발생 아미노산 외의 아미노산 또는 아미노산의 유사체를 포함하며, 아미노산의 D-입체이성질체(D-stereoisomer)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 비-천연 아미노산은 당업자에게 알려져 있으며 변형된 ADA2 폴리펩티드 내에 포함될 수 있다.
본원에서 사용된, 아미노산의 적합한 보존적 치환은 당업자에게 알려져 있으며 야기되는 분자의 생물학적 활성을 변경하지 않고 일반적으로 이루어질 수 있다. 당업자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수적 영역에서의 단일 아미노산 치환은 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지 않음을 인식하고 있다(예컨대, Watson et al. Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, 1987, The Benjamin/Cummings Pub. co., p.224 참조). 이러한 치환은 하기 표 3에 기재된 바에 따라 이루어질 수 있다:
Figure 112017043761104-pct00007
기타 치환 역시 경험적으로 결정될 수 있거나 공지의 보존적 치환에 따라 허용가능하다.
본원에 사용된 DNA 구조물(DNA construct)은 단일 가닥 또는 이중 가닥인 선형 또는 원형의 DNA 분자로서, 자연에서 발견되지 않는 방식으로 조합 및 병치된 DNA 분절을 함유한다. DNA 구조물은 인간 조작의 결과로서 존재하고 조작된 분자의 클론 및 다른 카피를 포함한다.
본원에 사용된 DNA 분절(DNA segment)은 특정 속성을 보유하는 큰 DNA 분자의 부분이다. 예를 들어, 특정 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 분절은 5'에서 3' 방향으로 판독할 때 특정 폴리펩티드의 아미노산 서열을 암호화하는 플라스미드 또는 플라스미드 단편과 같은 더 긴 DNA 분자의 부분이다.
본원에 사용된 폴리뉴클레오티드(polynucleotide)란 용어는 5'에서 3' 말단으로 판독되는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 염기의 단일 가닥 또는 이중 가닥 폴리머를 의미한다. 폴리뉴클레오티드는 RNA 및 DNA를 포함하고 천연 급원에서 단리하거나, 시험관내에서 합성하거나 또는 천연 및 합성 분자의 조합으로부터 제조할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 분자의 길이는 뉴클레오티드(약어 "nt") 또는 염기쌍(약어 "bp")으로 제시된다. 뉴클레오티드란 용어는 상황에 따라 단일 가닥 분자 및 이중 가닥 분자에 사용된다. 이 용어가 이중 가닥 분자에 적용될 때 총 길이를 나타내는데 사용되고 염기쌍이란 용어와 동등한 것으로 이해되어야 할 것이다. 당업자라면 잘 알고 있듯이, 이중 가닥 폴리뉴클레오티드의 2 가닥은 길이가 약간 다를 수 있어 그 말단들이 어긋날 수 있다; 따라서 이중 가닥 폴리뉴클레오티드 분자 내의 모든 뉴클레오티드가 쌍을 이룰 수는 없다. 이러한 짝이 없는 말단은 일반적으로 길이가 20개 뉴클레오티드를 초과하지 않을 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "1차 서열(primary sequence)"은 폴리펩티드의 아미노산 잔기의 서열을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 두 단백질 또는 핵산 간의 "유사성(similarity)"은 단백질의 아미노산 서열 또는 핵산의 뉴클레오티드 서열 간의 관련도를 의미한다. 유사성은 잔기의 서열과 이 안에 함유된 잔기의 상동성 및/또는 상동적의 정도를 기초로 할 수 있다. 단백질 또는 핵산 간에 유사성 정도를 평가하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 서열 유사성을 평가하는 한 방법에서, 두 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열은 서열 간에 상동성의 최대 수준을 산출하는 방식으로 정렬된다. "동일한(identical)"은 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 변하지 않은 정도를 의미한다. 또한, 아미노산 서열의 정렬, 및 어느 정도까지는 뉴클레오티드 서열의 정렬은 아미노산(또는 뉴클레오티드)의 보존적 차이 및/또는 빈번한 치환을 감안할 수 있다. 보존적 차이는 관련된 잔기의 이화학적 성질을 보존하는 것이다. 정렬은 전체적(서열의 전 길이에 걸쳐 모든 잔기를 포함하는 비교된 서열의 정렬) 또는 국소적(가장 유사한 영역 또는 영역들만을 포함하는 서열 일부의 정렬)일 수 있다.
본원에 사용된 "상동적(homology)" 및 "상동성(identity)"이란 용어는 상호교환적으로 사용되지만, 단백질의 상동적은 보존적 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상응하는 위치를 확인하기 위해, 아미노산 서열은 최고 수준의 정합이 수득되도록 정렬된다(예컨대, Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing : Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., 및 Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; 및 Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. 및 Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; Carillo 등 (1988) SIAM J Applied Math 48:1073 참조).
본원에 사용된 바와 같이, "서열 상동성(sequence identity)"은 시험 및 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 간에 비교 시에 동일한 아미노산(또는 뉴클레오티드 염기)의 수를 의미한다. 상동적인 폴리펩티드는 미리 결정된 수의 동일한 또는 상동적인 아미노산 잔기를 의미한다. 상동적은 동일한 잔기뿐만 아니라 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 서열 상동성은 각 공급업체에서 확립된 디폴트 갭 패널티(default gap penalty)가 사용된 표준 정렬 알고리즘 프로그램으로 측정할 수 있다. 상동적인 핵산 분자는 미리 결정된 수의 동일한 또는 상동적인 뉴클레오티드를 의미한다. 상동적은 동일한 잔기 뿐 아니라 암호화된 아미노산을 변화시키지 않는 치환(즉, "침묵 치환")을 포함한다. 실질적으로 상동적인 핵산 분자는 전형적으로 중간 엄중도 또는 높은 엄중도에서 당해의 전체 길이의 핵산 분자의 적어도 약 70%, 80% 또는 90%를 따라 혼성화하거나 또는 핵산의 길이를 따라 전체가 혼성화한다. 또한, 혼성화하는 핵산 분자 중의 코돈 대신에 축퇴성 코돈을 함유하는 핵산 분자도 고려된다. (단백질의 상동적을 측정하기 위해, 동일한 아미노산 뿐 아니라 보존적 아미노산이 정렬될 수 있다; 이러한 경우에 상동성 %와 상동적 %는 다르다). 임의의 두 핵산 분자가 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% "상동성"인 뉴클레오티드 서열(또는 임의의 두 폴리펩티드가 아미노산 서열을 가짐)을 보유하는지는 Pearson et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444 (1988)에서와 같은 디폴트 파라미터를 사용하는 "FAST A" 프로그램과 같은 공지된 컴퓨터 알고리즘을 이용해서 측정할 수 있다(다른 프로그램은 GCG 프로그램 패키지(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(I): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA(Atschul, S.F., et al., J. Molec . Biol . 215:403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, ed., Academic Press, San Diego (1994), 및 Carillo et al. SIAM J Applied Math 48: 1073 (1988)를 포함한다). 예를 들어, 국립 생명공학정보센터(NCBI) 데이터베이스의 BLAST 기능은 상동성을 측정하는데 사용할 수 있다. 다른 상업적인 또는 대중이 이용가능한 프로그램으로는 DNAStar "MegAlign" 프로그램 (Madison, WI) 및 위스콘신 대학 유전학 컴퓨터 그룹(University of Wisconsin Genetics Computer Group) (UWG) "Gap" 프로그램 (Madison WI))을 포함한다. 단백질 및/또는 핵산 분자의 상동적 또는 상동성 백분율은 예컨대 GAP 컴퓨터 프로그램(예, Needleman et al. J. Mol . Biol . 48: 443 (1970), Smith와 Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981)]에 의해 개정됨)을 사용하여 서열 정보를 비교하여 측정할 수 있다. 간략히 설명하면, GAP 프로그램은 유사한 정렬 기호(즉, 뉴클레오티드 또는 아미노산)의 수를 두 서열 중 더 짧은 서열의 기호의 총 수로 나누어 유사성을 정의한다. GAP 프로그램의 디폴트 파라미터는 (1) 1진법 비교 행렬(동일물에 대해서는 1의 값, 비동일물에 대해서는 0의 값을 포함함) 및 그리브스코브 등(Gribskov et al. Nucl . Acids Res. 14: 6745 (1986))의 가중 비교 행렬 Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)에 기술되어 있음]; (2) 각 갭에 대해 3.0의 벌점 및 각 갭의 각 기호에 대해 추가 0.10 벌점; 및 (3) 말단 갭에 대해서는 무벌점을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "상동성(identity)"이란 용어는 시험 및 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 간의 비교를 나타낸다. 한 가지 비제한적 예에서, "~에 적어도 90% 동일한(at least 90% identical to)"은 참조 폴리펩티드에 대해 90 내지 100%의 상동성 %를 의미한다. 90% 수준 또는 그 이상의 상동성은 예시적 목적으로 가정해보면 100 아미노산 길이의 시험 및 참조 폴리뉴클레오티드 길이를 비교할 때, 시험 폴리펩티드의 아미노산 중 10%(즉, 100개 중 10개) 이하가 참조 폴리펩티드의 아미노산과 상이하다는 사실을 나타낸다. 이와 유사하게 시험 및 참조 폴리뉴클레오티드 간에도 비교할 수 있다. 이러한 차이는 아미노산 서열의 전 길이를 따라 무작위로 분포된 점 돌연변이로서 나타날 수도 있고, 또는 허용될 수 있는 최대 수까지, 예컨대 10/100 아미노산 차이(약 90% 상동성)까지 다양한 길이로 하나 이상의 위치에서 응집되어 있을 수 있다. 차이는 핵산 또는 아미노산 치환, 삽입 또는 결실로서 정의된다. 상동적 또는 상동성 수준이 약 85 내지 90% 이상일 때는, 이 결과는 프로그램 및 갭 파라미터 세트와 무관해야 하고; 이러한 높은 수준의 상동성은 종종 소프트웨어에 의존하지 않고 쉽게 평가될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 동일한(substantially identical)" 또는 "유사한(similar)"이란 용어는 관련 기술분야의 숙련된 자가 이해하는 바와 같이 상황에 따라 달라지지만, 당업자라면 그렇게 평가할 수 있다고 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 정렬된 서열(aligned sequence)은 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 상응하는 위치를 정렬시키기 위한 상동적(유사성 및/또는 상동성)의 사용을 의미한다. 전형적으로, 50% 또는 그 이상의 상동성으로 관련이 있는 2 이상의 서열이 정렬된다. 정렬된 서열 세트는 상응하는 위치에 정렬된 2 이상의 서열을 의미하고 게놈 DNA 서열과 정렬된, EST 및 다른 cDNA와 같은, RNA 유래의 정렬 서열을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "특이적으로 혼성화한다(specifically hybridizes)"는 표적 핵산 분자에 대한 핵산 분자(예, 올리고뉴클레오티드)의 상보성 염기쌍 형성에 의한 어닐링을 의미한다. 당업자는 특이적 혼성화에 영향을 미치는 시험관내 및 생체내 파라미터, 예컨대 특정 분자의 길이 및 조성 등에 익숙하다. 시험관내 혼성화와 특히 관련이 있는 파라미터로는 또한 어닐링 및 세척 온도, 완충액 조성물 및 염 농도를 포함한다. 높은 엄중도에서 비특이적으로 결합된 핵산 분자를 제거하기 위한 세척 조건의 예는 0.1 x SSPE, 0.1% SDS, 65℃이고, 중간 엄중도에서는 0.2 x SSPE, 0.1% SDS, 50℃이다. 등가의 엄중도 조건은 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 특정 적용에 적당한 표적 핵산 분자에 대한 핵산 분자의 특이적 혼성화를 달성하기 위해 상기 파라미터를 쉽게 조정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 단리 또는 정제된(isolated or purified) 폴리펩티드 또는 단백질 또는 이의 생물학적 활성 부분은 세포성 물질 또는 단백질이 유래된 세포 또는 조직의 기타 오염성 단백질이 실질적으로 없는, 또는 화학적으로 합성되었을 때 화학적 전구체 또는 기타 화학물질이 실질적으로 없는 것이다. 제제는 이러한 순도를 평가하기 위해 당업자가 사용하는 표준 분석방법, 예컨대 박층크로마토그래피(TLC), 겔전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등으로 측정했을 때 쉽게 검출할 수 있는 불순물이 없는 것으로 보이면 실질적으로 없는 것으로 결정될 수 있고, 또는 추가 정제에 의해 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 이화학적 성질의 검출가능한 변화가 없을 정도로 충분히 순수한 것으로 결정될 수 있다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생산하기 위한 화합물의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 그러한 예에서, 추가 정제는 화합물의 특이적 활성을 증가시킨 수 있다.
그러므로, 단리 또는 정제된(isolated or purified) 단백질 또는 이의 촉매 활성 단백질에 대한 언급은 세포성 물질 또는 단백질이 유래된 조직의 세포의 기타 오염성 단백질이 실질적으로 없는, 또는 화학적으로 합성되었을 때 화학적 전구체 또는 기타 화학물질이 실질적으로 없는 것을 의미한다. 제제는 이러한 순도를 평가하기 위해 당업자가 사용하는 표준 분석방법, 예컨대 박층크로마토그래피(TLC), 겔전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등으로 측정했을 때 쉽게 검출할 수 있는 불순물이 없는 것으로 보이면 실질적으로 없는 것으로 결정될 수 있고, 또는 추가 정제에 의해 물질의 단백질 가수분해 및 생물학적 활성과 같은 이화학적 성질의 검출가능한 변화가 없을 정도로 충분히 순수한 것으로 결정될 수 있다. 실질적으로 순수한 폴리펩티드를 생산하기 위한 단백질의 정제 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
세포성 물질이 실질적으로 없는(substantially free of cellular material) 이란 용어는 단리되거나 재조합적으로 생산된 세포의 세포성 성분으로부터 분리된 단백질 제제를 포함한다. 일 실시양태에서, 세포성 물질이 실질적으로 없는 이란 용어는 비-프로테아제 단백질(오염성 단백질이라 불리기도 함)이 약 30%(건조중량 기준) 미만인, 일반적으로 비-프로테아제 단백질이 약 20% 미만 또는 비-프로테아제 단백질이 10% 또는 비-프로테아제 단백질이 약 5% 미만인, 프로테아제 단백질 제제를 포함한다. 프로테아제 단백질 또는 이의 활성 부분이 재조합적으로 생산된 경우에는, 배양 배지도 실질적으로 없어야 하고, 즉 배양 배지가 프로테아제 단백질 제제 부피의 20%, 10% 또는 5%과 동등하거나, 약 20%, 10% 또는 5% 또는 20%, 10% 또는 5% 미만이어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없는(substantially free of chemical precursors or other chemicals)이란 용어는 단백질의 합성에 관여하는 화학적 전구체 또는 기타 화학물질로부터 단백질이 단리된, 프로테아제 단백질의 제제를 포함한다. 이 용어는 화학적 전구체 또는 비-프로테아제 화학물질 또는 성분이 약 30%(건조중량 기준), 20%, 10%, 5% 또는 그 이하 미만인 프로테아제 단백질의 제제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 재조합 DNA 방법을 사용하는 재조합 방법에 의한 생산(production by recombinant methods by using recombinant DNA methods)은 클로닝된 DNA에 의해 암호화된 단백질을 발현시키기 위한 분자생물학의 공지된 방법의 사용을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 벡터(vector)(또는 플라스미드(plasmid))는 이종 핵산을 이의 발현 또는 복제를 위해 세포 내로 도입시키는데 사용되는 독립된 구성요소를 의미한다. 벡터는 전형적으로 에피솜성을 유지하지만, 게놈의 염색체 내로 유전자 또는 이의 일부를 통합시키도록 설계될 수 있다. 또한, 인공 염색체, 예컨대 세균 인공 염색체, 효모 인공 염색체 및 포유류 인공 염색체인 벡터도 고려한다. 이러한 비히클의 선택 및 사용은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 발현(expression)은 핵산이 mRNA로 전사되어 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질로 번역되는 과정을 의미한다. 핵산이 게놈 DNA에서 유래된다면, 발현은, 적당한 진핵생물 숙주 세포 또는 유기체가 선택된다면 가공, 예컨대 mRNA의 스플라이싱을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 발현 벡터(expression vector)는 DNA 단편을 발현시킬 수 있는 프로모터 영역과 같은 조절 서열과 작동가능하게 결합된 DNA를 발현시킬 수 있는 벡터를 포함한다. 이러한 추가의 분절로는 프로모터 및 터미네이터 서열을 포함할 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 복제 기점, 하나 이상의 선별 마커, 인핸서, 폴리아데닐화 신호 등을 포함할 수 있다. 발현 벡터는 일반적으로 플라스미드 또는 바이러스 DNA에서 유래되거나, 이 둘 모두의 구성요소를 함유할 수 있다. 따라서, 발현 벡터는 적당한 숙주 세포에 도입 시에 클로닝된 DNA를 발현시키는 재조합 DNA 또는 RNA 구조물, 예컨대 플라스미드, 파지, 재조합 바이러스 또는 기타 벡터를 의미한다. 적당한 발현 벡터는 당업자에게 공지되어 있고, 진핵생물 세포 및/또는 원핵생물 세포에서 복제할 수 있고 에피솜성을 유지하거나 숙주 세포 게놈 내로 통합되는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 벡터는 또한 "바이러스 벡터(virus vectors)" 또는 "바이러스 벡터(viral vectors)"를 포함한다. 바이러스 벡터는 외인성 유전자를 세포내로 전이시키기 위해 외인성 유전자에 작동가능하게 연결된 조작된 바이러스(비히클 또는 셔틀로서)이다.
본원에 사용된 바와 같이, DNA 분절에 관한 것일 때, "작동적으로(operably)" 또는 "작동가능하게 연결된(operably or operatively linked)"이란 분절들이 의도된 목적을 위해 협력하여 기능하도록 분절들이 배열되어 있음을 의미하며, 예컨대 전사는 프로모터의 다운스트림 및 임의의 전사된 업스트림에서 시작한다. 프로모터는 대개 전사 기구가 전사를 시작하기 위하여 결합하고 암호화 분절을 통해 터미네이터로 진행하는 도메인이다.
본원에 사용된 바와 같이, 인간 단백질은 인간 게놈 내에 존재하는 DNA와 같은 핵산 분자에 의해 암호화되는 것으로 모든 대립형질 변이체 및 이의 보존적 변이를 포함한다. 만약 변형이 인간 단백질의 야생형 또는 돌출(prominent) 서열에 기초할 때 단백질의 변이체 또는 변형은 인간 단백질이다.
본원에 사용된 바와 같이, "조성물(composition)"은 2 이상의 생산물 또는 화합물의 임의의 혼합물을 지칭한다. 이는 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성 또는 비수성 제형 또는 이의 임의의 조합일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "조합물(combination)"은 예를 들어 함께 사용될 수 있는 둘 또는 그 이상의 아이템인, 둘 사이 또는 그 이상의 아이템이나 요소들 간의 임의의 연합을 지칭한다. 예를 들어, 조합물은 ADA2 단백질 및 다른 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 조합물은 키트로 포장될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키트(kit)"는 포장된 조합물이고, 선택적으로 조합물의 사용방법 및/또는 그러한 용도를 위한 다른 반응 및 성분을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제조품(article of manufacture)"은 제조되어 판매되는 제품이다. 본 명세서를 통해 사용된 바와 같이, 이 용어는 포장 물품에 함유된 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질인, ADA2 단백질을 아우르도록 의도된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 직접 투여는 희석 없이 투여되는 조성물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단회(single) 투여 제형은 단 한번 사용을 위한 제형을 지칭한다. 일반적으로, 단일 투여 제형은 직접 투여용이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다회(multiple) 투여 제형은 반복 투여에 사용하기 위한 제형을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체의 mg/kg에 기초한 투여량을 언급할 때, 평균 인간 대상체는 약 70 kg-75 kg, 예컨대 70 kg의 중량 및 1.73 ㎡의 체표면적(BSA)을 갖는 것으로 간주된다.
본원에 사용된 바와 같이, "질병 또는 장애(disease or disorder)"는 식별가능한 증상들을 특징으로 하고 이에 제한되지는 않으나, 감염, 후천적 상태, 유전적 상태를 포함하는 원인 또는 상태에서 야기된 유기체의 병리학적 상태를 지칭한다. 본원에서 관심 질병 및 장애는 비정상적(aberrant)이거나 높은 아데노신 수준과 임의 연관된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 신생물로도 알려진, 종양은 세포가 비정상적으로 높은 속도로 증식한 결과로 얻은 조직의 비정상적 덩어리이다. 종양은 구조적 구성 및 정상 조직과의 기능적 협력(coordination)의 부분적 또는 총체적 결핍을 나타낼 수 있다. 종양은 양성(암성이 아닌), 또는 악성(암성)일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 종양은 고형암 뿐아니라 조혈(hematopoietic) 종양을 아우르는 것으로 의도된다.
악성 종양은 세 가지 주요 타입으로 넓게 분류될 수 있다. 암종(Carcinomas)은 상피 구조(예를 들어, 유방, 전립선, 폐, 대장, 췌장)로부터 발생하는 악성 종양이다. 육종(Sarcomas)은 결합조직, 또는 간엽 세포, 예를 들어 근육, 연골, 지방 또는 골에서 유래하는 악성 종양이다. 백혈병 및 림프종은 면역계의 요소들을 포함하는 조혈 구조(혈액 세포의 형성에 관계된 구조들)에 영향을 주는 악성 종양이다. 기타 악성 종양들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 신경계 종양(예를 들어, 신경섬유종증), 생식세포종(germ cell tumor), 및 출아형 종양(blastic tumors)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 신생물 질병은 암 발달, 성장, 전이 및 진행을 포함하는 암에 연관된 임의의 질병을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 암은 전이성 암, 림프 종양(lymphatic tumor), 및 혈액암을 포함하는 악성 종양의 임의의 유형으로 야기되거나 특징지어지는 질병에 대한 용어이다. 예시적 암은 이에 제한되는 것은 아니나, 방광, 뇌, 유방, 골 수, 자궁경부, 대장/직장, 신장, 간, 폐/기관지, 난소, 췌장, 전립선, 피부, 위, 갑상선 또는 자궁의 암을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "정맥내 투여"는 치료제의 혈관으로의 직접적 전달을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대조(control)는 시험 파라메터로 처리되지 않은 것을 제외하고 시험 샘플과 실질적으로 동일한 샘플을 지칭하거나, 또는 만약 혈장 샘플이라면, 관심 상태에 영향을 받지 않는 정상(normal) 자원자로부터 일 수 있다. 대조는 국제적 대조일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 정상 수준 또는 값은 당업자에게 알려진 다양한 방법으로 정의될 수 있다. 일반적으로 정상 수준은 건강 인구에 걸친 마커(예를 들어 아데노신, ADR 또는 뉴클레오시드 분해효소)의 발현 수준을 지칭한다. 정상 수준(또는 참조 수준)은 구체적 출처(즉, 혈액, 혈장, 조직 또는 기타 출처)로부터와 같이, 건강한 대상체들의 측정치에 기초한다. 종종, 정상 수준은 "정상 범위"로 구체화될 수 있는데, 이는 일반적으로 건강한 인구의 중간 95% 값의 범위를 지칭한다. 참조 값은 정상 수준과 본원에서 상호호환적으로 사용되나 대상체 또는 출처에 따라 정상 수준과 다를 수 있다. 참조 수준은 일반적으로 인구의 특정 부분의 정상 수준에 의존한다. 따라서, 본원의 목적상, 정상 또는 참조 수준은 시험 단백질이 비교될 수 있도록 미리 결정된 표준 또는 대조이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 증가된 수준은 인용된 또는 정상 역치(threshold) 위의 마커의 양 또는 발현의 임의의 수준을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 샘플은 살아있는 또는 바이러스 출처 또는 거대분자 및 생체분자의 기타 출처로부터 얻어지는 임의의 샘플을 지칭하며, 핵산 또는 단백질 또는 기타 거대분자가 얻어질 수 있는 대상체로부터의 임의의 세포 유형 또는 조직을 포함한다. 생물학적 샘플은 생물학적 출처로부터 직접 얻어진 샘플일 수 있고, 또는 가공된 샘플일 수 있다. 예를 들어, 증폭된 단리 핵산은 생물학적 샘플을 구성한다. 생물학적 샘플은 이에 제한되는 것은 아니나, 생체 검사된 종양 샘플을 포함하여 동물로부터의 체액, 예를 들어 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 윤활액, 소변 및 땀, 및 조직 및 기관 샘플을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 검출은 단백질 또는 마커의 가시화(육안 또는 장비에 의해)를 허용하는 방법을 포함한다. 단백질은 단백질에 특이적인 항체를 사용하여 가시화할 수 있다. 단백질의 검출은 에피토프 태그를 포함하는 태그 또는 표지(label)와 함께 단백질의 융합에 의해서도 가능해질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 질병 또는 상태를 가진 대상체를 "치료하는 것"은 치료후 대상체의 증상이 부분적으로 또는 전체적으로 완화되거나, 또는 정적인 상태로 남는 것을 의미한다. 따라서 치료는 예방, 요법 및/또는 치유를 포함한다. 예방은 잠재적 질환의 방지 및/또는 증상의 악화 또는 질환의 진행의 방지를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 유효한 제제는 예를 들어, 화학치료제, 마취제, 혈관수축제, 산포제, 소분자 약물 및 치료용 단백질을 포함하는 통상적인 치료 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 치료적 제제 또는 생물활성 제제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 치료는 상태, 장애 또는 질병 또는 기타 적응증의 증상을 완화하거나 또는 그렇지 않다면 유리하게 변경하는 임의의 방식을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 치료 효과는 질환 또는 상태의 증상을 변경, 전형적으로는, 개선하거나 완화시키는, 또는 질환 또는 상태를 치유하는 대상체의 치료로부터 얻어지는 효과를 의미한다. 치료적으로 유효한 양은 대상체에 투여 후 치료 효과를 초래하는 조성물, 분자 또는 화합물의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료, 예를 들어 약학적 조성물 또는 기타 치료제의 투여에 의한 특정 질병 또는 장애의 증상이 완화는 증상 또는 상태의 부작용의 영구적 또는 일시적, 지속되거나 또는 일시적인 임의의 덜함, 예를 들어, 변이체 ADA2와 같은 ADA2의 투여시 발생하거나, 이에 연관된 부작용의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 예방(prevention) 또는 예방(prophylaxis)은 질병 또는 상태의 발달 위험 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료적으로 유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 용량"은 치료 효과를 생성하기에 적어도 충분한 화합물을 포함하는 제제, 화합물, 물질, 또는 조성물의 양을 지칭한다. 따라서, 질환 또는 장애의 증상의 예방, 치유, 개선, 정지 또는 부분적 정지에 필요한 양이다.
본원에 사용된 바와 같이, 단위 용량 형태(unit dose form)는 인간 및 동물 대상체에 적절하고, 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 개별 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간과 같은 포유동물을 포함하는 동물을 지칭한다. 대상체는 임의의 동물, 예컨대 인간, 고릴라 및 원숭이를 포함하는 영장류; 마우스 및 랫트와 같은 설치류; 닭과 같은 가금류; 염소, 소, 사슴, 양과 같은 반추동물; 돼지 및 기타 동물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 비-인간 동물은 고찰되는 동물로서 인간을 제외한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 환자는 질병 또는 장애의 증상을 나타내는 인간 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대체로 동일함은 당업자가 동일하거나 허용 가능한 오차 범위 내에 있다고 판단할 양 이내를 의미한다. 예를 들어, 전형적으로, 약학적 조성물에 있어서, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5% 또는 10% 내에 있는 경우 대체로 동일한 것으로 본다. 상기 양은 대상체에 의해 특정 조성물에 있어서의 변이에 대한 내약성에 의존하여 다양할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "하나의" "한" 및 "상기"는 문맥상 명백하게 달리 구술되지 않는다면 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "세포외 도메인"을 포함하거나 함유하는 화합물에 대한 언급은 하나 또는 복수의 세포외 도메인을 가지는 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로서 표현될 수 있다. "약"은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서 "약 5개의 염기"는 "약 5개의 염기" 및 또한 "5개의 염기"를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"는 그 다음에 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않고, 그 기술이 사건 또는 상황이 발생하는 경우의 예 및 그것이 발생하지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 기는 상기 기가 비치환되거나 또는 치환된 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산, 및 기타 화합물에 대한 약어는 달리 기재되어 있지 않으면, 통상적인 사용법에 따라서 약어 또는 IUPAC-IUB 위원회 생화학 명명법으로 인식된다((1972), Biochem. 11:1726 참조)
B. 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 ) 및 아데노신- 매개성 종양 면역억제의 조절
이의 변이체 또는 컨쥬게이트를 포함하여 임의의 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2) 단백질을 대상체에 투여함으로써 암 또는 종양과 같은 질병 또는 상태를 치료하는 방법들이 본원에서 제공된다. 세포외 아데노신은 면역 조절과 같은 중요한 생리적 과정의 조절을 담당한다(Blay, J. (2012) Encyclopedia of Cancer pp.49-52). 종양 미세환경(TME)와 같은 병리생리학 조건에서, 종양 성장을 촉진하는 면역억제 틈새를 만들어내면서 세포외 아데노신 농도는 TME의 특정 부분에서 가파르게 증가한다. ADA2는 세포외 환경에서 아데노신의 농도를 조절함으로써, 아데노신 신호전달 및 아데노신-의존성 면역억제에 영향을 미친다. ADA2는 TME에서 면역억제 효과를 극복하기 위하여 아데노신을 이노신으로 전환함으로써 세포외 아데노신 수준을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에서 나타난 바와 같이, ADA2의 투여는 아데노신-의존성 면역억제를 반전시킬 수 있고, 생체내에서 종양 성장을 감소시킬 수 있다.
1. 종양 면역 및 면역 회피(evasion)
암성 세포는 면역계에 의해 인식되는 종양-특이적 항원을 함유한다. 종양 면역에서, 면역계의 목표는 세포독성 T 세포, 자연살해(NK) 세포 및 대식세포를 포함하는, 면역 세포들의 작용을 통해 이러한 암성 세포를 공격하고 제거하기 위한 것이다. 예를 들어, CD4+ 및 CD8+ T 세포는 주조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC) 클래스 I 또는 클래스 II 분자, 각각 상에 항원제시세포 상 표시되는 항원 펩티드 인식시 활성화될 수 있다. 활성화된 CD8+ 세포 또는 세포독성 T 세포는 항원을 제시하는 종양 세포를 죽일 수 있는데, 이는 CD4+ T 세포의 존재에 의해 도움이 될 수 있다. 세포독성 T 세포의 직접 살해 효과 이외에, T 세포는 또한 호중구, 대식세포, 및 NK 세포와 같은 기타 작용자(effector) 면역 세포를 종양 미세환경으로 모집할 수 있는 다양한 사이토카인 및 케모카인을 생산한다. NK 세포도 암 세포를 직접 죽일 수 있다.
연구들은 면역계가 종양 성장을 막을 수 있다고 증명해왔다. 예를 들어, 면역결핍 마우스는 야생형 마우스보다 더 많은 암을 발달시킨다(Dunn 등 (2004) Immunity, 21:137-48). 림프구 및 IFN-감마는 발암물질 유도성 육종 및 자발적(spontaneous) 상피암의 형성을 막기 위해 협력하는 것으로 보여졌다(Shankaran 등 (2001) Nature, 410:1107-1111). 또한, 유전자-표적 및 림프구 서브셋-결실 마우스는 종양 거절(tumor rejection)에서 NK 세포에 대한 역할을 증명하였다. 예를 들어, NK 및 NK1.1+T 세포 둘다를 결여한 마우스는 대조 마우스와 비교하여 종양 형성에 증가된 취약성을 가지는 것으로 발견되었고, 선택적으로 NK 세포를 제거(Smyth 등 (2001) Int Immunol., 13; 459-63)하는 안티시알로(antisialo-) GM1을 가진 마우스의 처치시 유사한 결과가 관찰되었다. 또한, 원발 종양에서 종양 면역 침윤의 숫자, 유형 및 위치는 인간 환자에서 암의 생존에 대한 예후 인자들이다(Pages 등 (2005) N Engl J Med, 353:2654-2666).
그러나, 대부분의 종양은 면역계를 회피할 수 있다. 종양 미세환경은 복잡하고, 종양 세포에 내재적이거나, 기타 세포 또는 분자에 의해 매개될 수 있는 다양한 면역억제 메커니즘을 포함한다. 이러한 메커니즘 단독 또는 조합을 통하여, 면역계는 종양 진행을 촉진할 수 있다. 이러한 메커니즘은, 이에 제한되는 것은 아니나 면역 반응을 유도하는 종양 세포 항원을 제거하는 것; 주조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC) 클래스 I와 같은 면역 활성화를 위해 필요한 리간드의 발현을 하향조절하거나 방지하거나; 인터루킨-10(IL-10), 형질전환 성장인자-β 또는 아데노신과 같은 면역억제 매개체의 생산; T 조절세포(Tregs) 또는 골수유래억제세포(MDSC)와 같은 작용자(effector) 면역 세포 기능을 억제하는 면역 세포 서브셋의 모집; 또는 작용자 T 세포 기능을 약화시킬 수 있는 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA4)와 같은 관문 억제제의 상향조절을 포함한다. 예를 들어, 아데노신은 종양 미세환경에서 중요한(prominent) 면역억제제이다.
2. 암 및 종양 미세환경( TME )에서 아데노신 면역조절
아데노신(아데노신-9-β-D-리보푸라노시드; Ado)는 세포성 에너지 대사에 널리 참여하고 많은 과정에서 전구체 분자로 활동하는 아데닌 뉴클레오티드(AMP, ADP, 및 ATP)의 일부로 존재하는 뉴클레오시드이다. 아데노신은 세포의 내부 및 외부 모두에서 자유형으로 존재할 수 있다.
아데노신은 특히 면역계를 위하여, 중요한 생체내 신호전달 분자이다. 특히, 아데노신은 면역 기능의 잘 알려진 작용자(effector)이다. T-세포에서 아데노신은 NF-κB의 T-세포 수용체 유도된 활성화를 감소시키고, IL-2, IL-4 및 IFN-γ를 억제한다. 아데노신은 T-세포 세포독성을 감소시키고, T-세포 무력증(anergy)을 증가시키고, Foxp3+ 또는 Lag-3+ 조절 T 세포로의 T-세포 분화를 증가시킨다. 아데노신은 NK 세포에 의한 IFN-γ 생산을 감소시키고 NK 세포 세포독성을 억제한다. 아데노신은 호중구 부착 및 혈관외유출을 차단하고, 식세포작용을 감소시키고, 초과산화물 및 산화질소의 수준을 약화시킨다. 아데노신은 또한 대식세포에서 TNF-α, IL-12 및 MIP-1α의 발현을 감소시키고, MHC 클래스 II 발현을 약화시키고 IL-10 및 IL-6의 수준을 증가시킨다. 또한, 아데노신은 대식세포의 식세포작용, 초과산화물 및 산화질소 수준을 감소시킨다(Stagg 및 Smyth (2010) Oncogen 29:5346-5358).
도 2는 아데노신의 생합성 및 이화작용을 기재한다. 세포외 아데노신은 막 연합 세포외효소, CD39 및 CD73에의 일련의 활동으로 생산되는데, 이들은 함께 죽거나 죽어가는 세포들로부터 생산되는 ATP 또는 ADP의 가인산분해로 아데노신을 생산한다. CD39 (세포외 뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제라고도 불림; 서열번호 542)는 세포외 ATP (또는 ADP)를 5'AMP로 전환한다. 그리고 나서, CD73 (5'뉴클레오티다아제라고도 불림; 서열번호 543)은 5'AMP를 아데노신으로 전환한다. CD39의 활성은 NDP 키나아제 및 아데닐레이트 키나아제의 활동에 가역적이나, 반면 CD73은 비가역적이다. CD39 및 CD73은 내피세포 및 Tregs을 포함하는 종양 기질 세포 및 또한 많은 암 세포 상에서 발현된다. 예를 들어, 내피 세포 상 CD39 및 CD73의 발현은 종양 미세환경의 저산소 조건 하 증가된다. 종양 저산소증은 산소 전달을 손상시키는, 부적절한 혈액 공급 및 체계적이지 못한 종양 맥관구조로부터 발생할 수 있다(Carroll 및 Ashcroft (2005), Expert. Rev. Mol . Med . 7(6):1-16). 저산소증은 또한 매우 높은 세포외 아데노신 농도를 만들면서 아데노신을 AMP로 전환하는 아데닐레이트 키나아제(AK)를 억제한다. 따라서, 아데노신은 고형 종양의 내부 또는 주변의 종양 미세환경(TME)을 빈번하게 발생시키는 조건인, 저산소증에 반응하여 고 농도로 방출된다.
따라서, 아데노신의 농도가 조직 및 혈액에서 일반적으로 낮을 때, 국부 아데노신 농도는 예를 들어, 염증, 허혈 및 저산소증의 손상 또는 스트레스의 결과로 현저하게 증가할 수 있다. 예를 들어, 저산소증 종양 미세환경 내 아데노신의 세포외 농도는 10 μM 아데노신 까지일 수 있는데, 이는 대략 0.1 μM (Antonioli 등 (2014) Nat Rev Can 13:842-857)인 일반적인 세포외 아데노신 농도 보다 약 100배 높은 것이다. 종양 내 저산소증 영역이 미세혈관 주변에 집중되므로 종양 영역 내 아데노신의 국부 농도는 실제로 더 높을 수 있다.
아데노신 면역조절 활성은 종양의 세포외 공간으로의 그의 방출 및 표적 면역 세포, 암 세포 또는 내피 세포의 표면 상 아데노신 수용체(ADRs)의 활성화 후 발생한다. A1 (서열번호 533), A2A (서열번호 534), A2B (서열번호 535), 및 서열번호 A3 (서열번호 536-538)의 ADR의 네 유형이 있는데, 이들은 각각 아데노신에 대한 상이한 친화도 및 상이한 다운스트림 신호전달 경로를 갖는 G-단백질 연결 수용체들이다. A1 및 A3 수용체의 활성화는 세포내 환상 AMP(cAMP) 수준을 감소시키고, A2A 및 A2B 수용체의 활성화는 아데닐릴 사이클라제의 활성화를 통하여 cAMP 수준을 증가시킨다. 각각의 A1, A2A 및 A3는 아데노신의 생리적 농도(예를 들어, 30-300 nM)에서 활성화될 수 있으나, A2B는 아데노신에 대해 낮은 친화도를 가져 활성화를 위해 더 높은 수준의 아데노신을 요구한다(Stagg 등 (2010) Oncogene, 29:5346-5358). ADR의 활성화 결과는 세포 유형 및 수용체 유형에 따라 상이하다: 이는 세포 기능 및 세포 죽음의 활성화 또는 억제로 이끌 수 있다(Antonioli 등 (2013) Nat Rev Can 13:842-857). 수용체의 모든 네 유형은 암 세포, 기질 세포, 내피 세포 및 염증성 및 면역 세포 상을 포함하여 종양 미세환경 내의 세포 상에 존재할 수 있고, 모두 종양 미세환경 내 존재하는 아데노신 농도에서 활성화될 수 있다.
종양 미세환경 내 높은 아데노신의 농도는 국부적 면역 억제를 야기하는데, 이는 암 세포를 제거하는 면역계의 능력을 제한한다. 예를 들어, 아데노신은 T 림프구, 자연살해(NK) 세포, 다형핵 과립구, 및 조직 대식세포와 같은 식작용 세포의 다양한 기능을 억제할 수 있다. 특히 A2A 수용체는 단핵구, 대식세포, 비만세포, 과립구, 림프구, 수지상 세포(DCs), NK 세포 및 내피세포 상에 발현되는 것으로 알려져 있는데, 많은 세포 유형에서의 이의 발현은 저산조승에 의해 유도된다(Stagg 및 Smyth (2010) Oncogen, 29:5346-5358). A2A의 활성화는 NK 세포 기능을 억제하고, T-세포 증식을 억제하고, C-세포 세포독성 및 사이토카인 생산을 억제하고, 및 대식작용 활성화를 억제하는 것으로 나타났다(Stagg 및 Smyth (010)l Antonioli 등 (2013)). A2B의 활성화는 T 세포 활성화를 제한하기 위해 DC 분화를 억제하고 MSDC의 확장 및 축적을 촉진하는 것으로 나타났다(Stagg 및 Smyth (2010); Antonioli 등 (2013)).
면역계를 억제하는 직접적 효과 이외에, 아데노신은 또한 암 세포 증식, 세포자멸 및 혈관신생에 의해 암세포 성장 및 전파를 조절할 수 있다. 예를 들어, 아데노신은 주로 A2A 및 A2B 수용체의 자극을 통해 혈관신생을 촉진할 수 있다. 내피세포 상의 수용체의 자극은 내피세포 상의 세포내 부착 분자 1(ICAM-1) 및 E-셀렉틴의 발현을 조절할 수 있고, 혈관 온전성을 유지하고, 혈관 성장을 촉진할 수 있다(Antonioli 등 (2013)). 또한, 아데노신에 의한 다양한 세포 상 하나 이상의 A2A, A2B, A3의 활성화는 신생혈관유발 인자, 예를 들어 혈관내피세포 성장인자(VEGF), 인터루킨-8(IL-8) 또는 안지오포이에틴 2의 생산을 촉진할 수 있다(Antonioli 등 (2013)).
아데노신은 또한 암 세포 상 수용체들과의 상호작용을 통하여 종양 세포 증식, 세포자멸 및 전이를 직접 조절할 수 있다. 예를 들어, 연구는 A1 및 A2A 수용체의 활성화가 일부 유방암 세포주에서 종양 세포 증식을 촉진하고, A2B 수용체의 활성화가 대장암종 세포에서 암 성장-촉진 성질을 가진다고 보여주었다((Antonioli 등 (2013)). 아데노신은 또한 암 세포의 세포자멸을 촉발할 수 있고, 다양한 연구가 이러한 활성이 A3를 통한 외인성 세포자멸 경로 또는 A2A 및 A2B를 통한 내인성 세포자멸 경로의 활성화와 연관성을 보여주었다((Antonioli 등 (2013)). 또한, 아데노신은 세포 운동성, 세포외 기질로의 부착 및 세포 부착 단백질의 발현 및 세포 움직임 운동성을 촉진하는 수용체를 증가시킴으로써, 종양 세포 이동 및 전이를 촉진할 수 있다.
3. 암 치료에 있어서 아데노신 디아미네이즈 및 표적화 아데노신
아데노신의 수준은 아데노신 디아미네이즈(ADA)의 활동으로 조절될 수 있는데, 상기 아데노신 디아미네이즈는 아데노신을 이노신으로 또는 2'데옥시아데노신을 2'데옥시이노신으로 전환하는 효소이다. 특히 ADA는 다음과 같이 아데노신 또는 데옥시아데노신을 물의 존재 하에서 이노신 또는 데옥시이노신 및 암모니아로 전환한다: 아데노신 + H2O = 이노신 + NH3 또는 2'-데옥시아데노신 + H2O = 2'데옥시이노신 + NH3. 국부적 종양 미세환경에서의 암모니아 증가는 pH를 증가시킬 수 있다.
인간에는 ADA1 및 ADA2의 두 유형의 ADA가 있다. ADA1은 세포 내 도처에 존재하며 약 5.2 ×10-5 M의 Km으로 아데노신 및 2'데옥시아데노신에 대한 유사한 결합 친화도를 나타낸다. ADA1은 림프구와 같은 세포에 독성일 수 있는 아데노신의 수준을 낮추기 위해 세포내적으로(intracellularly) 주로 기능한다. 예를 들어 아데노신 디아미네이즈 1(ADA1)의 결핍은 미성숙 림프구 세포내 아데노신의 독성 축적에 의한, 경증 면역결핍에서 중증 복합형 면역부전증(SCID)까지 연관되어 있고, 이로써, T,B, 및 NK 세포의 심각한 결실 및 림프구의 세포자멸 죽음을 야기한다(Hershfield, M.S. (2005) Eur. J. Immunol. 35:25-30). 대조적으로, ADA2는 분비 신호 서열을 함유하고, 우세한(predominant) 세포외 ADA이다. 정상 인간 혈청 또는 혈장 중 ADA 활성의 대다수는 ADA2로부터다(Neidzwicki 및 Aberneth (1991) Biochemical Pharmacology 41: 1615-1624). ADA2는 약 200×10-5 M의 Km으로 아데노신에 대한 훨씬 낮은 결합 친화도를 가지며, 2'데옥시아데노신에 대해서는 더 약한 친화도를 나타낸다. 또한, ADA1과는 달리 ADA2는 산성 pH 최적을 가진다.
TME 내에서 아데노신의 종양-특이적 축적을 감소시키는 것은 종양 및 암을 치료하기 위한 매력적인 치료적 옵션이다. ADA2의 재조합 형태가 TME를 선택적으로 표적하기 위하여 대상체로 투여될 수 있고, 이는 아데노신을 이노신으로 탈아민화 시킴으로써 세포외 아데노신 수준을 감소시킬 수 있고, 이로써 아데노신의 면역억제 효과를 반전시킴이 본원에서 발견되었다. 특히 ADA2는 고 아데노신 농도에 적용되는 세포외 아데노신 디아미네이즈이다. 위에서 논의된 바와 같이, 아데노신은 TME에서 활발히 생산되고, TME 영역은 다른 조직 환경보다 약 100배까지 더 높은 아데노신 농도를 가질 수 있다. 이하에서 더 논의되는, 기질 결합을 위한 소수성 서브포켓 때문에, 아데노신에 대한 ADA2의 Km은 ADA1의 그것보다 대략 100배 더 높다. 그러나, 전환율(kcat)은 ADA1의 것과 유사하다. ADA2가 유사한 전환율을 가지지만 아데노신에 대한 더 낮은 친화도를 가지기 때문에, ADA2는 더 낮은 아데노신 농도를 갖는 정상 미세환경 내 아데노신의 대사에는 영향을 끼치지 않고, TME 또는 염증 부위와 같은 고 아데노신 농도를 갖는 환경에서 특이적으로 활성일 수 있다.
본원의 결과는 재조합 ADA2가 종양 환경을 선택적으로 표적화하는 것을 증명한다. 또한, 본원에 제공된 결과는 아데노신이 T 세포 및 NK 세포에서 면역억제를 매개하고, 이러한 억제는 투여된 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2)에 의해 반전될 수 있음을 확인한다. TME에서 아데노신 수준을 감소시키는 ADA2의 선택적 활성은 바람직하지 않거나 원치 않는 부작용을 제한할 수 있는데, 이들 부작용은 ADA2의 활성이 더 흔할 때 발생할 수 있다. 예를 들어, 많은 기존의 종양 치료제는 특이성 또는 선택성의 부족때문에 대상체에서 부정적인 부작용을 야기할 수 있기 때문에 제한적이다. 본원에서 제공되는 방법 중 ADA2, 또는 이의 변이체 또는 컨쥬게이트의 용도는 더 적거나 또는 덜한 바람직하지 않은 부작용을 야기할 수 있고 및/또는 더 높게 투여하는 능력때문에 개선된 효능을 나타낸다.
따라서, ADA2는 ADA1과 비교하여 장점을 제공한다. 선택적 종양-표적화 분자로서의 ADA2의 용도를 허용하는 아데노신에 대한 결합 친화도의 차이 이외에도, ADA1은 또한 세포외 환경에서 사용하기에 맞춰지지 않는다. 예를 들어, ADA1은 주로 생체내에서 세포내이고, 본원에서 제공되는 결과에서 나타난 바와 같이, 혈장과 같은 세포외 환경에서는 실질적으로 덜 안정적이다. 대조적으로, ADA2는 세포외 환경에서 단백질 가수분해로부터 분자를 보호하는 광범위한 글리코실화 및 보존된 이황화 결합 때문에 세포외 환경에서 증가된 안정성은 보여준다. 또한 ADA2는 ADA1과 비교하여 더 높은 온도에서 실질적으로 더 안정하다(Daddona 및 Kelley (1981) Biochim. Biophys. Acta 658:280-290). ADA2가 더 높은 열 안정성을 갖고, ADA2는 또한 혈장과 같은 세포외 환경에서 ADA1보다 더 안정함이 본원에서 발견된다.
ADA2는 또한 산성 pH를 갖는 환경과 같은, TME에서 흔히 발견되는 환경에서 최적 활성을 나타낸다. 예를 들어, 야생형 ADA2의 최적 pH는 약 6.5인 반면, ADA1의 경우 pH 7.5이다. TME는 다양한 세포 유형 및 세포외 조건으로 구성된 종양 내 및 이를 둘러싼 복잡한 미세환경이다. TME는 흔히 종양의 저산소증 조건에서 무산소성 해당작용에 의해 생산되는 젖산 및 기타 산성 대사물질에 의해 유발되는, 세포외환경이 산성인 영역을 가진다(Kato 등. (2013) Cancer Cell International 13:89).
또한, ADA2는 아데노신을 표적하는 치료제들을 포함해서, 기존 치료제들이 당면한 기타 문제들도 극복한다. 예를 들어, 아데노신은 복수의 수용체를 가지기 때문에 항-ADR 항체를 사용하여 아데노신을 표적하는 것이 어려웠는데, 이는 네 가지 모두의 ADR 수용체가 TME에 존재하고 아데노신에 의해 활성화될 수 있기 때문이다. 따라서, 단일 수용체의 표적화는 아데노신 면역조절 활성의 완전한 약화를 달성하지 못할 수 있다.
따라서, 제공되는 방법은 암 또는 종양 및 아데노신의 비정상적(aberrant) 또는 축적된 생산과 연관된 기타 질병 또는 상태의 치료를 위한, 임의의 ADA2, 예를 들어 재조합 인간 ADA2 (rHuADA2) 또는 이의 변이체 및/또는 컨쥬게이트를 사용한 치료방법을 포함한다. 또한 감소된 헤파린 결합, 증가된 촉매 효율, 증가된 안정성, 변경된 글리코실화 상태 및/또는 변경된 pH 최적과 같은 변경된 성질을 소유하는 ADA2 변이체 및 변형 형태가 본원에서 제공된다. 임의의 ADA2 단백질이 본원에서 제공되는 치료방법에 사용될 수 있다. 또한 임의의 ADA2 및 기타 면역조절제, 화학치료제, 면역 관문 억제제 또는 히알루로난-분해 효소, 예를 들어, 히알루로니다아제 또는 폴리머-컨쥬게이티드 히알루로니다아제(예를 들어 PEGPH20)을 사용한 조합 치료 방법도 본원에서 제공된다.
C. 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 ) 및 이의 변이체
야생형 인간 ADA2, ADA2 변이체 및/또는 컨쥬게이트 또는 기타 이들의 변형된 형태를 포함하는, 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2)를 사용한 치료방법이 본원에서 제공된다. 또한 변경된 성질을 갖는 ADA2 변이체가 본원에서 제공된다. ADA2는 아데노신-의존성 면역조절 또는 기타 아데노신-의존성 활성의 조절이 필요한, 예를 들어 종양 미세환경에서 또는 염증을 위해 필요한 환경에서 아데노신 수준을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
1. ADA2의 구조 및 활성
아데노신 디아미네이즈는 아데노신을 이노신으로 전환하는 효소이다. ADA3의 활성은 알려져 있지 않지만, 세 개의 공지된 ADAs: ADA1, ADA2 및 ADA3가 있다. 알려진 아데노신 디아미네이즈 활성을 가진 단백질과 관련하여 인간은 ADA2 및 ADA1 둘다를 가지고, 반면 파리에서는, ADA2의 동족체(ADGF 동족체로 알려짐)이 유일한 활성 아데노신 디아미네이즈 효소이고, 설치류는 ADA1만을 가지는데 이는 두 단백질이 겹쳐지나 또한 구별되는 기능을 가짐을 가리킨다. 구별되는 기능은 추가적인 성장인자 및 헤파린 결합 성질 뿐아니라 효소 활성의 발현, 세포 위치 및 동적 성질에서 차이, 기타 구조적 특징에서의 차이와 관련된다((Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377).
ADA1 및 ADA2는 구조적으로 유사하고, 아데노신을 이노신으로 전환하는 공유되는 촉매 메커니즘을 나타내나, 서열 상동성은 거의 나타나지 않는다. ADA2는 신호 서열(서열번호 2의 아미노산 잔기 1-29에 상응)를 함유하는, 서열번호 2에 기재된 511개 아미노산 단백질을 암호화하는 서열번호 1에 기재된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 성숙 ADA2는 신호서열을 결핍하고 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 분비 단백질이다. ADA1은 신호서열을 함유하지 않고, 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 갖는 363개 아미노산 단백질을 암호화하는 서열번호 11에 기재된 뉴클레오티드 서열을 갖는다. N-말단 메티오닌 잔기가 절단되어 서열번호 66에 기재된 성숙 362개 아미노산 단백질을 야기한다.
보다 자세하게 이하 논의되듯이, ADA1와 비교하여 ADA2는 상당히 길고 이량체화 및 글리코사미노글리칸(예를 들어 헤파린) 결합(Maier 등. (2005) Mol Evol 61:776-794)에 연관된 N 말단에서의 80-100개 아미노산 연장을 포함한다. ADA2는 또한 세포 표면 수용체로의 결합을 매개하고 및/또는 그의 성장인자 또는 기타 신호 기능에 기여한다고 보고되는 추가적인 추정 수용체 결합(PRB)을 가진다. 또한, ADA1와는 다르게, ADA2는 이량체이고 분비되며, 반면 ADA1은 단량체이고 대개 세포내에 있다. ADA2는 또한 광범위하게 글리코실화되고 보존된 이황화 결합을 가진다. ADA2의 구조적 및 기능적 특징들은 이에 제한되는 것은 아니나 더 큰 안정성 및 증가된 종양 선택성을 포함하는, 치료적 분자로서의 장점들을 제공한다.
a. ADA2의 구조
수지상세포 유래 성장인자(DCDGF) 또는 아데노신 디아미네이즈 성장인자(ADGF)로도 알려진, ADA2는 단백질의 아데노신 ADGF 패밀리의 일원이다. ADA2는 진행생물 내, 주로 다세포 유기체 내에서만 발견된다. 대조적으로, ADA1은 원핵생물 및 진핵생물 모두에서 발견된다. 구체적으로 ADA2/ADGF 동족체는 인간 뿐아니라 제노퍼스 라에비스(Xenopus laevis)와 같은 기타 척추동물 및 곤충으로 특징지워졌다. 곤충의 ADGF 패밀리 단백질은 성장인자 활성을 갖는 단백질로 초기에 확인되었고, 나중에 아데노신 디아미네이즈 활성도 보유하는 것으로 발견되었다.
인간에서, ADA2는 묘안증후군(cat eye syndrome) 중요 영역 유전자 1(CECR1) 유전자(Riazi 등(2000) Genomics 64:277-285)에 의해 암호화된다. 인간 CECR1 유전자(서열번호 1에 기재된 암호화 영역의 뉴클레오티드 서열)은 511개 아미노산 전구체 단백질(서열번호 2에 기재된 서열; Uniprot Accession No. Q9NZK5)를 암호화한다. ADA2는 ER로 수송된 후 절단되어 482개 아미노산 성숙 단백질(서열번호 5에 기재된 서열)을 형성하는 N-말단 29개 잔기 신호 서열(서열번호 2의 아미노산 잔기 위치 1-29)를 가진다. 성숙 ADA 단백질은 두 개의 폴리펩티드 쇄 사이의 비극성 상호작용 때문에 동종이량체로 존재한다. 인간 ADA2의 다른 서열들도 또한 보고되었는데, 예를 들어 미국특허번호 제5,968,780호(전구체형 서열번호 376 및 성숙형 서열번호 380), NCBI Acc. No. BAG369969.1 (전구체형 서열번호 377 및 성숙형 서열번호 381); NCBI Acc. No. AAF65941 (전구체형 서열번호 378 및 성숙형 서열번호 382); 및 NCBI Acc. No. AAH51755 (전구체형 서열번호 379 및 성숙형 서열번호 383)를 참고하라. mRNA의 대체적 스플라이싱으로 형성된 비-정규 제2 동종형은 N-말단 241개 아미노산을 읽어버리고 정규 동종형과는 상이한 N-말단의 10개-아미노산 서열을 함유하여, 270개 아미노산(서열번호 68에 기재된 서열, Uniprot Accession No. Q9NZK5-2)의 더 짧은 단백질을 암호화한다.
다른 종에서 예시적 ADA2의 동족체들은 이에 제한되는 것은 아니나, 판 트로글로디테스(Pan troglodytes)(침팬지; 전구체형 서열번호 286, 성숙형 서열번호 326; NCBI Acc. No. XP_003317127.1); 고릴라 고릴라(Gorilla gorilla) (고릴라; 전구체형 서열번호 287, 성숙형 서열번호 327; NCBI Acc. No. XP_004063024.1); 판 파니스쿠스(Pan paniscus)(피그미침팬지; 전구체형 서열번호 288, 성숙형 서열번호 328; NCBI Acc. No. XP_003828345.1); 퐁고 아벨리(Pongo abelii)(수마트라오랑우탄; 전구체형 서열번호 289, 성숙형 서열번호 329; NCBI Acc. No. NP_001125360.1); 노마스쿠스 류코제니스(Nomascus leucogenys) (북부흰뺨긴팔원숭이; 전구체형 서열번호 290, 성숙형 서열번호 330; NCBI Acc. No. XP_004088517.1); 마카카 파스시쿠랄리스(Macaca fascicularis)(게잡이원숭이; 전구체형 서열번호 291, 성숙형 서열번호 331; NCBI Acc. No. XP_005568111.1); 클로로세버스 사바에우스(Chlorocebus sabaeus)(녹색원숭이; 전구체형 서열번호 292, 성숙형 서열번호 332; NCBI Acc. No. XP_007972990.1); 마카카 물라타(Macaca mulatta)(레서스원숭이; 전구체형 서열번호 293, 337, 성숙형 서열번호 333, 340; GenBank Acc. Nos. AFH32795.1, EHH20002.1); 칼리트릭스 자쿠스(Callithrix jacchus)(마모셋원숭이; 전구체형 서열번호 294, 374, 성숙형 서열번호 334, 375; NCBI Acc. No. XP_009004591.1, XP_009004586.1); 제노퍼스 라에비스(Xenopus laevis)(아프리카발톱개구리; 전구체형 서열번호 295, 성숙형 서열번호 335; NCBI Acc. No. P_001090531.1); 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리; 전구체형 서열번호 296-300, 성숙형 서열번호 336, 338, 339; AAL40913.1, AAL40920.1, AAL40911.1, AAL40912.1 및 AAL40910.1); 봄빅스 모리(Bombyx mori)(누에나방; 전구체형 서열번호 301, 성숙형 서열번호 341; NCBI Acc. No. NP 001098698.1); 및 사르코파가 페리그리나(Sarcophaga perigrina)(쉬파리; 전구체형 서열번호 302, 성숙형 서열번호 342; GenBank Acc. No. BAA11812.1)로부터의 ADA2를 포함한다.
ADA2의 도메인 구조는 Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377에 기재되어 있다. ADA2는 아미노산 서열의 70% 이상을 구성하는 중심 ADA 도메인 또는 촉매 도메인을 함유하고 ADA1 내 ADA 도메인과 구조적으로 유사하다. 단량체에서, ADA 도메인은 활성 부위인 중심의 깊은 포켓을 둘러싸는 평행 α/β 배럴의 여덟 가닥으로 접힌다. 또한, ADA 도메인은 또한 β1 가닥 및 α1 나선 사이에 위치한 추가적인 나선(H1, H2 및 H3로 지칭됨) 및 C 말단에 두 개의 추가적인 나선(H4 및 H5로 지칭됨)을 함유한다. ADA 도메인은 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 잔기 106-502(서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 77-473에 상응)에 상응하는 영역에 함유된다. ADA 영역에서, ADA2는 ADA1과 비교하여 ADA2의 촉매 기능에 연관되지 않은 추정 수용체 결합(PRB) 도메인(이하 논의)을 구성하는 잔기들을 포함하는, 아미노산 잔기들의 삽입을 함유한다. ADA 도메인은 ADA1의 도메인과 높은 서열 상동성을 갖지 않지만(18-21% 상동성 잔기), 두 ADA 도메인은 높은 구조적 유사성을 가진다. 표 4는 기질 결합 및 촉매작용에 연관된 활성 부위 내 잔기들을 요약한다.
Figure 112017043761104-pct00008
아데닌의 C6 위치에서 사면 중간체를 모방하는 전이 상태 억제제인, 코포마이신(cofomycin)과 함께 ADA2의 Zavialov et al. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377에 보고된 결정 구조에 기초하여, 기질 결합에 연관된 잔기들이 확인되었다. 이들은 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 잔기 D115, I116, W204, F207, E208, F211, H293, V325, G326, E359, H384, L415, D441, 및 D442 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 D86, I87, W175, F178, E179, F182, H254, V296, G297, E330, H355, L386, D412 및 D413에 상응)를 포함한다. 촉매 부위의 구조적 특징들이 ADA2 및 ADA1 사이에 유사하더라도, ADA2의 ADA 도메인의 소수성 기질 결합 서브포켓이 더 열려있고, 더 적은 소수성 잔기들을 함유한다. 이러한 차이점들은 아데노신에 대한 ADA2의 더 낮은 친화도를 설명할 수 있다.
ADA2는 공격성(attacking) 물을 수산화 이온으로 활성화시키는 강력한 친전자체로 작용하는, 활성을 위하여 결합된 아연과의 협력을 요구하는 아연-의존성 가수분해 효소이다. 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 아미노산 잔기 H112, H114, H356 및 D441 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 H83, H85, H327 및 D412에 상응)는 아연 활성 센터를 조직화하는 데 연관된다. 촉매작용 동안, Zn++는 활성 부위에서 물 분자의 산소 원자에 의한 카보닐 카본 상의 친핵성 공격을 촉진한다. 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 E359, H384 및 D441 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 E330, H355 및 D412에 상응)의 조합물은 아연 리간드로 참여한다. H384 및 D441은 공격성(attacking) 물의 위치를 정하고, E359는 공격성(attacking) 물 분자로부터 양성자를 추출함으로써 반응을 가능하게 하는 활성 부위 촉매 양성자 주게 잔기이고, H384는 양성자 받게 역할을 한다. 촉매 활성 부위 잔기는 ADA1의 상응하는 촉매 부위 잔기를 구조적으로 반영하는데, 이는 촉매 메커니즘이 두 아데노신 디아미네이즈 사이에 유사함을 가리킨다(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377).
활성 ADA2는 동종이량체로 존재한다. ADA2의 이량체화는 HN1, HN2, HN3 및 HN4 (서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 잔기 29-105에 상응, 또는 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 1-76에 상응)로 지정되는 ADA2의 N-말단 α-나선 중 잔기 및 H5 (서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 잔기 503-511에 상응; 또는 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 474-482에 상응)로 지정되는 C-말단 α-나선에 의해 매개된다. 이러한 영역들이 비극성 서브유닛간 상호작용의 70% 이상에 책임이 있기 때문에, 이들은 이량체화 도메인이라 지정된다. 첫 N-말단 나선, HN1은 잔기 R34 및 E41 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 R5 및 E12)와 이웃하는 서브유닛의 D373 및 H391 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 D344 및 H362)사이의 이온성 상호작용 및 잔기 I30, T33, L37, L38, K40 및 M44 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 I1, T4, L8, L9, K11 및 M15)와 이웃하는 서브유닛의 잔기간의 소수성 상호작용 때문에 나선 앵커(anchor)를 형성한다. 소수성 결합 포켓은 잔기 M71, A74, M75, L78 및 F80과 함께, 형성되는데, 이는 이웃하는 서브유닛으로부터 W336 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 M42, A45, M46, L49 및 F51)를 수용한다.
이량체를 형성하지 않는, ADA1은 "이량체화 도메인"을 구성하는 잔기들을 함유하지 않는다. 또한, ADA1과 비교하여 ADA2의 잔기 W336은 β5 및 α5 사이의 활성 부위 영역으로 삽입되는데, 이는 이량체화에서 그의 관여 때문에 간접적으로 촉매 활성에 기여한다. W336 치환은 단량체로 일부 분리되고, 변경된 촉매 활성을 나타내는 ADA2 분자를 야기한다(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377). 완전한 효소 활성에 영향을 미치는 것 이외에도 이량체화는 또한 ADA2의 분비에도 관여한다. 아미노산 T33 및 E41 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 T4 및 E12에 상응)의 결실은 배양 배지로의 ADA2의 분비를 폐지한다(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377).
ADA2는 헤파린 및 이의 유사체, 예를 들어 헤파린 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트를 포함하는, 글리코사미노글리칸(GAGs)에 결합한다. 단백질 이량체화는 이량체의 접점(interface)에서 크고, 매우 양성으로 하전된 표면을 야기하는데, 이는 GAG-결합 부위를 형성한다(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377). 특히, GAG-결합 부위는 전구체 ADA2의 I30-R45, S389-T396 및 R422-T428 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 I1-R16, S360-T367, 및 R393-T399에 상응) 위치 근처의 아미노산 잔기와 연관된다. GAGs와의 상호작용은 ADA2 이량체를 안정화시키는데 역할을 하는 것으로 보여진다.
ADA2는 추정 수용체-결합(PRB) 도메인이라고 지정된, 촉매 도메인 내 삽입 서열을 가지는데, 이는 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2의 잔기 127-185 또는 134-177(서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 위치 98-156 또는 105-178 각각)에 상응하는 것으로 보고된다. PRB 도메인은 한쪽은 α-나선으로 다른 한쪽은 프롤린-풍부 루프로 둘러싸인 세-가닥의 역평행 β 시트로 구성된 α- 및 β- 접힘으로 구성된 케모카인 유사 도메인으로 접힌다. 전구체 ADA2의 위치 137 및 159 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 위치 108 및 130) 사이의 이황화결합은 PRB 도메인 상에 존재하고, 이는 ADA2 분비 및 구조적 안정화를 위해 요구된다. ADA2의 결정 구조는 ADA2의 촉매 기능에 연관되지 않지만, PRB 도메인이 활성 부위의 모서리에서 아데노신 디아미네이즈(ADA) 도메인의 상부에 위치함을 보여준다. ADA2가 이량체화될 때, 이량체의 두 PRB 도메인은 이량체의 동일한 쪽에 존재하고, 이량체 수용체를 결합하거나 수용체 이량체화를 유도할 수 있다(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377; Zavialov 등. (2010) J. Leukoc. Biol. 88:279-290). PRB 도메인은 수용체 결합 활성을 통하여 그의 성장 인자 활성에 연루됨을 보여준다(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377; Zavialov 등. (2010) J. Leukoc. Biol. 88:279-290). 따라서, 이 도메인의 제거 또는 변형은 이러한 활성을 감소하거나 약화하거나 제거할 수 있다.
ADA2는 전구체 ADA2의 N127, N174, N185 및 N378에서 (서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 N98, N145, N156 및 N349에 상응)에서 네 개의 천연 N-연결 글리코실화 부위를 가진다. 세 개의 N-글리코실화 부위는 N127, N174 및 N185에서 PRB 도메인에 존재하고, 하나는 N378에서 분자의 반대편에 존재한다. ADA2 분자의 세가지 상이한 면에 위치한 올리고사카라이드 쇄는 증가된 안정성을 제공하면서, 세포외 환경에서 단백질 가수분해로부터 효소를 보호한다(Zavialov et al. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377).
b. ADA2의 활성
ADA2는 몇 가지 활성을 가진다. ADA2는 아데노신을 이노신으로(아데노신 + H2O = 이노신 + NH3) 및 2'-데옥시아데노신을 2'-데옥시이노신으로(2'-데옥시아데노신 + H2O = 2'-데옥시이노신 + NH3)의 반응을 촉매하는 아데노신 디아미네이즈(ADA) 활성을 가진다. 코포마이신(Coformycin) 및 2'-데옥시코포마이신은 ADA1 및 ADA2의 강력한 억제제이다. 그러나, 기질 결합 포켓의 차이점 때문에, 억제제 (+)-에리스로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌(EHNA)은 선택적으로 ADA1을 억제하나, ADA2는 억제하지 않는다. 또한, 기질 결합 포켓의 차이는 ADA1 및 ADA2 사이의 기질 결합 친화도 차이를 설명한다. 예를 들어, 아데노신에 대한 kcat 값은 ADA2 및 ADA1에서 촉매 잔기의 높은 구조적 유사성 때문에 유사하지만, 아데노신에 대한 Km은 상이하다. 아데노신에 대한 ADA2의 Km은 약 2.25 mM이다. ADA2가 기질 결합을 위한 소수성 서브포켓을 가지기 때문에 기질에 대한 ADA2의 친화도는 ADA1의 그것과는 상이하다. 아데노신에 대한 ADA2의 Km은 약 0.1 mM인 ADA1의 그것보다 약 100배 더 높다.
ADA2의 활성을 위한 최적 pH는 pH 6.5 주변이고, 그의 활성은 7.0 이상의 pH 에서 감소한다. 대조적으로, ADA1에 대한 최적 pH는 7.5이다. 상이한 기질 친화도 및 pH 최적은 ADA2가 특정 미세환경에 적합하고, 겹쳐지긴 하지만 아데노신 농도 및 신호전달의 조절에서 상이한 기능을 수행함을 가리킨다(Zavialov 등. (2005) Biochem. J. 391:51-57). ADA2를 위한 산성 최적 pH 및 고 아데노신 농도를 위한 필요조건은 ADA2가 아데노신 농도가 증가되거나 pH 가 낮아지는, 염증 또는 종양 부위와 같은 특정 환경에 활성일 수 있음을 가리킨다. 종양 미세환경에서, 종양 세포는 저산소증 환경 때문에 광범위한 당분해를 겪고, 세포외 미세환경은 특정 영역에서 산성(pH 6.5-6.9)이 된다.
인간에서, ADA2는 태아 폐, 간 및 신장 뿐아니라, 성인 심장, 폐, 림프모구 및 태반에서 가장 풍부하게 발현됨과 함께, 널리 발현된다. ADA2는 또한 단백질 수준으로 혈장에서 검출된다. 정상 인간 혈청 또는 혈장에서 ADA 활성의 대다수는 ADA2로부터이다(Neidzwicki 및 Aberneth (1991) Biochemical Pharmacology 41:1615-1624). ADA2는 활성화된 단핵구 및 기타 면역 세포를 포함해서 활성화된 세포들에 의해, 그리고 더 한정된 범위에서 비자극된 림프구에서 분비된다(Iwaki-Egawa 등. (2006) Biol. Chem. 387:319-321). 단핵구와 같은 면역 세포는 세포외 아데노신 디아미네이즈가 축적되는 염증 부위 및 종양에서 활성화된다(Sitkovsky 등. (2004) Annu. Rev. Immunol. 22:657-682). ADA2는 이러한 특별한 환경에서 아데노신 수준의 조절에 연관될 수 있다(Zavialov 등. (2010) J. Leukoc. Biol. 88:279-290). 예를 들어, ADA2는 저산소증 조건들과 함께하는 종양 미세환경 내 또는 염증 부위에서와 같이 고 아데노신 농도를 가지는 환경에서 아데노신의 수준을 감소하도록 기능할 수 있다.
ADA2 활성은 만성 간염 및 간경변과 같은 간 질병, AIDS, 성인 T-세포 백혈병, 급성 림프모구백혈병, 폐결핵 및 당뇨병으로부터 고통받는 환자들로부터 혈장에서 증가된다(Zavialov et al. (2005) Biochem. J. 391:51-57). 또한, ADA2 수준은 최근 결핵균(MTB)감염 (Valdez)에서 폐결핵 늑막 유출 또는 내장리슈만편모충증(Tripathi 등, Clinica Chimica Acta 388 (2008) 135-138)에서 증가된다. MTB 감염의 늑막 유출은 높은 수의 대식세포 및 CD4+ 세포를 함유하는데, 이는 대식세포에 의한 ADA2 분비가 MTB 감염 중 면역 반응을 조절할 수 있음을 가리킨다(Zavialov 등. (2010) J. Leukoc. Biol. 88:279-290).
ADA2는 GAG 프로테오글리칸(예를 들어 헤파린) 및 ADRs를 통하여 세포 표면에 결합한다. 헤파린 설페이트 프로테오글리칸(HSPG) 또는 콘드로이틴 설페이트(CS)-함유 프로테오글리칸과 같은 헤파린 유사체들은 세포 표면에 존재하고 단백질 국재화 및 세포 신호에 연관된다. ADA2는 이러한 헤파린 유사체를 통하여 다양한 유형의 세포에 결합할 수 있고 그 결합은 덜 황산화된 헤파린보다 더 많이 황산화된 헤파린에 더 단단하며, 이는 결합이 광범위한 이온 상호작용에 연관됨을 가리킨다. ADA2는 대조적으로 ADA1은 헤파린에 결합하지 않는다(Zavialov 등 (2005) Biochem. J. 391:51-57, Zavialov 등 (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377).
프로테오글리칸을 함유하는 헤파린 유사체 이외에도, ADA2 이량체는 이량체로 기능하는 아데노신 수용체(ADRs)에 결합한다(Zavialov 등 (2005) Biochem. J. 391:51-57, Zavialov 등 (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377). ADA2는 성장 인자 활성을 매개하기 위하여 세포와 상호작용하는 것으로 보고된다. ADA2는 또한 일부 이량체 아데노신 수용체에 직접 결합하고, 그의 촉매 활성과 독립적으로 단핵구-활성화된 CD4 T 세포의 증식을 자극하고, 대식세포로의 단핵구의 T 세포 의존성 분화를 유도하고 및 대식세포 증식을 자극하는 것으로 보고된다. 예를 들어, ADA2는 그의 촉매 활성과 독립적으로 단핵구-활성화된 CD4 T 세포의 증식률을 증가시키고, 단핵구의 대식세포로의 T 세포 의존성 분화를 유도하고, 대식세포 증식을 자극한다(Zavialov 등 (2010) J. Leukoc. Biol. 88:279-290).
ADA2의 결함 또는 결핍은 증가된 혈관 염증 및 혈관병, 특히 결절성 다발동맥염 또는 스네돈 증후군(Sneddon syndrome)에 관련된다(Zhou 등 (2014) N. Engl. J. Med 370:911-920; Navon Elkan 등 (2014) N. Engl. J. Med 370:921-931; Garg 등 (2014) Eur. J. Pediatr 173:827-830; Bras 등 (2014) New Eng. J. Med., 371:479-48; Belot 등(2014) Pediatric Rheumatology 12:44). 예를 들어, 혈관염은 서열번호 2에 기재된 전구체 ADA2를 참고로, 돌연변이 G47A, G47R, G47V, A109D, H112Q, V119A, G142S, R169Q, P193L, P251L, W264S, Y453C로 특징지워지는 ADA2를 암호화하는 유전자 내 열성 돌연변이와 관련된다(Navon Elkan 등 (2014) N. Engl. J. Med 370:921-931; Zhou 등 (2014) N. Engl. J. Med 370:911-920; Bras 등 (2014) New Eng. J. Med., 371:479-480).
2. ADA2 변이체
참조 또는 비변형 ADA2와 비교하여 하나 이상의 아미노산 변형(즉, 아미노산 서열에서의 변화)를 함유하는 폴리펩티드를 함유하는 ADA2의 변이체 또는 돌연변이가 본원에서 제공된다. 변형은 참조 ADA2가 변형된 위치(들)에 아미노산 변화를 이미 함유하지 않는 한, 임의의 참조 또는 비변형 ADA2 폴리펩티드 내 일수 있다. 예를 들어, 변형(들)은 서열번호 5 또는 326-336, 338-342, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열, 이의 촉매 활성 단편 또는 서열번호 5 또는 326-336, 338-342, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편을 함유하고, 변형(들)을 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드 내 일 수 있다.
특정 예에서, 변형은 변형(들)을 함유하지 않는, 서열번호 5에 기재된 ADA2 폴리펩티드, 이의 촉매 활성 단편 또는 서열번호 5와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편 내일 수 있다. 예를 들어, 변형은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는 ADA2 내일 수 있다. 변형은 또한 서열번호 5의 촉매 활성 부분 내 일 수 있다. 예를 들어, 촉매 활성 ADA2는 서열번호 548-550 또는 579 중 어느 하나에 기재된 것을 과 같은, PRB 도메인의 전부 또는 일부를 결핍한 것일 수 있다. 특정 예에서, 변형은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 함유하는 인간 ADA2 내에 있다.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예에서, 변이체 ADA2는 서열번호 1, 5, 68, 286-302, 326-342 또는 374-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖지 않는다. 또한, 본원의 예에서, 변이체 ADA2 폴리펩티드는 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로 넘버링하여, 결실 R8-K14del→--인, 또는 아미노산 치환 H7R, G18A, G18R, G18V, I64T, A80D, H83Q, V90A, C108G, H121R, W133G, R140Q, K141R, P164L, P222L, W235S, H306R, E330G, W333G, V365L, Y424C, F464S인 변형들을 함유하지 않는다.
변이체 ADA2는 단량체일 수 있고 또는 이종이량체 또는 동종이량체와 같은 이량체일 수 있다. 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드는 아데노신의 이노신으로의 전환을 촉매하는 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낸다. 이러한 활성은 변이체 ADA2 폴리펩티드가 이량체로 존재할 때와 같은 활성형일 때, 발현되는 것으로 이해된다. 일반적으로, 이러한 활성은 ADA2가 이량체형일 때 존재한다. 따라서, 본원에서 제공되는 임의의 변이체들은 아데노신-의존성 면역 조절 또는 기타 아데노신-의존성 활성의 조절이 필요한, 예를 들어, 종양 미세환경 또는 염증에서와 같은 환경에서 아데노신 수준을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 임의의 변의체들은 본원에서 기술된 바와 같이 종양 또는 암을 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
이량체형일 때와 같이, 활성형일 때 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2는 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편을 함유하는 ADA2 동종이량체와 같은, 변형(들)을 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드의 상응하는 형태(즉, 비변형 ADA2)와 비교하여 아데노신 디아미네이즈 활성의 약 50% 내지 400%, 50% 내지 300%, 50% 내지 200%, 50% 내지 150%, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 80% 내지 400%, 80% 내지 300%, 80% 내지 200%, 80% 내지 150%, 80% 내지 100%, 100% 내지 400%, 100% 내지 300%, 100% 내지 200% 또는 100% 내지 150%와 같은, 약 50% 내지 500%를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이량체형일 때와 같이 활성형일 때, 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2는 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편을 함유하는 ADA2 동종이량체와 같은, 변형(들)을 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드의 상응하는 형태(즉, 비변형 ADA2)와 비교하여 아데노신 디아미네이즈 활성의 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500% 또는 그 이상을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2는 이량체형일 때, 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 함유하는 ADA2 동종이량체 또는 이의 촉매 활성 부분의 상응하는 형태의 아데노신 디아미네이즈 활성을 보유하므로, 변이체 ADA2는 이량체 형일 때, 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 함유하는 ADA2 동종이량체 또는 이의 촉매 활성 단편의 아데노신 디아미네이즈 활성의 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500% 또는 그 이상을 나타낸다.
일반적으로, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2의 촉매 효율 또는 k cat /KM (M-1s- 1)은 적어도 5000이고, 이는 일반적으로 5 x 103 내지 5 x 106, 5 x 103 내지 2.5 x 106, 5 x 103 내지 1 x 106, 5 x 103 내지 5 x 105, 5 x 103 내지 2.5 x 105, 5 x 103 내지 1 x 105, 5 x 103 내지 8 x 104, 5 x 103 내지 5 x 104, 5 x 103 내지 2.5 x 104, 5 x 103 내지 1 x 104, 1 x 104 내지 5 x 105, 1 x 104 내지 2.5 x 105, 1 x 104 내지 1 x 105, 1 x 104 내지 8 x 104, 1 x 104 내지 5 x 104, 1 x 104 내지 2.5 x 104, 2.5 x 104 내지 5 x 106, 2.5 x 104 내지 2.5 x 106, 2.5 x 104 내지 1 x 106,2.5 x 104 내지 5 x 105, 2.5 x 104 내지 2.5 x 105, 2.5 x 104 내지 1 x 105, 2.5 x 104 내지 8 x 104, 2.5 x 104 내지 5 x 104, 5 x 104 내지 5 x 106, 5 x 104 내지 2.5 x 106, 5 x 104 내지 1 x 106,5 x 104 내지 5 x 105, 5 x 104 내지 2.5 x 105, 5 x 104 내지 1 x 105, 5 x 104 내지 8 x 104, 8 x 104 내지 5 x 106, 8 x 104 내지 2.5 x 106, 8 x 104 내지 1 x 106, 8 x 104 내지 5 x 105, 8 x 104 내지 2.5 x 105, 8 x 104 내지 1 x 105, 1 x 105 내지 5 x 106, 1 x 105 내지 2.5 x 106, 1 x 105 내지 1 x 106, 1 x 105 내지 5 x 105, 1 x 105 내지 2.5 x 105, 2.5 x 105 내지 5 x 106, 2.5 x 105 내지 2.5 x 106, 2.5 x 105 내지 1 x 106, 2.5 x 105 내지 5 x 105, 5 x 105 내지 5 x 106, 5 x 105 내지 2.5 x 106, 또는 5 x 105 내지 1 x 106 M-1s-1, 또는 약 5 x 103 내지 5 x 106, 5 x 103 내지 2.5 x 106, 5 x 103 내지 1 x 106, 5 x 103 내지 5 x 105, 5 x 103 내지 2.5 x 105, 5 x 103 내지 1 x 105, 5 x 103 내지 8 x 104, 5 x 103 내지 5 x 104, 5 x 103 내지 2.5 x 104, 5 x 103 내지 1 x 104, 1 x 104 내지 5 x 105, 1 x 104 내지 2.5 x 105, 1 x 104 내지 1 x 105, 1 x 104 내지 8 x 104, 1 x 104 내지 5 x 104, 1 x 104 내지 2.5 x 104, 2.5 x 104 내지 5 x 106, 2.5 x 104 내지 2.5 x 106, 2.5 x 104 내지 1 x 106,2.5 x 104 내지 5 x 105, 2.5 x 104 내지 2.5 x 105, 2.5 x 104 내지 1 x 105, 2.5 x 104 내지 8 x 104, 2.5 x 104 내지 5 x 104, 5 x 104 내지 5 x 106, 5 x 104 내지 2.5 x 106, 5 x 104 내지 1 x 106,5 x 104 내지 5 x 105, 5 x 104 내지 2.5 x 105, 5 x 104 내지 1 x 105, 5 x 104 내지 8 x 104, 8 x 104 내지 5 x 106, 8 x 104 내지 2.5 x 106, 8 x 104 내지 1 x 106, 8 x 104 내지 5 x 105, 8 x 104 내지 2.5 x 105, 8 x 104 내지 1 x 105, 1 x 105 내지 5 x 106, 1 x 105 내지 2.5 x 106, 1 x 105 내지 1 x 106, 1 x 105 내지 5 x 105, 1 x 105 내지 2.5 x 105, 2.5 x 105 내지 5 x 106, 2.5 x 105 내지 2.5 x 106, 2.5 x 105 내지 1 x 106, 2.5 x 105 내지 5 x 105, 5 x 105 내지 5 x 106, 5 x 105 내지 2.5 x 106, 또는 5 x 105 내지 1 x 106 M-1s-1이다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2는 적어도 5 x 103, 6 x 103, 7 x 103, 8 x 103, 9 x 103, 1 x 104, 2 x 104, 3 x 104, 4 x 104, 5 x 104, 6 x 104, 7 x 104, 8 x 104, 9 x 104, 1 x 105, 2 x 105, 3 x 105, 4 x 105, 5 x 105, 또는 그 이상, 또는 6 x 105, 7 x 105, 8 x 105, 9 x 105, 1 x 106, 2 x 106, 3 x 106, 4 x 106, 5 x 106 M-1s- 1 또는 그 이상의 k cat /KM (M-1s-1)의 촉매 효율을 갖는다.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드는 아미노산 치환(replacements)(즉, 치환(substitutions)), 추가(즉, 삽입), 결실 및 말단절단(trancation) 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 변이체 ADA2는 결과로 얻은 변이체 ADA2가 활성형일 때, 예를 들어 이량체로서, 적어도 아데노신 디아미네이즈 활성을 보유한다면, ADA2 폴리펩티드의 임의의 영역 또는 도메인에 변형(들)을 함유할 수 있다. 본원의 목적상, ADA2 폴리펩티드 내 변형(들)의 언급은 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2 폴리펩티드의 잔기에 관련한다. 아미노산 치환은 당업계에 알려진 임의의 ADA2 폴리펩티드 또는 변이체 ADA2 폴리펩티드 내를 포함하여 임의의 ADA2 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 단편의 상응하는 잔기에 만들어질 수 있다. 상응하는 잔기들은 서열번호 5에 기재된 성숙 폴리펩티드와의 정렬로 확인될 수 있다(예를 들어 도 1, 표 1 참고). 서열번호 4에 기재된 아미노산 잔기의 넘버링에 기초한, 자비아로브(Zavialov 등 (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377)에 기초한 넘버링에 대한 언급은 또한 본 출원 및 실시에 전반에 걸쳐서 이루어진다. 자비아로브 넘버링(서열번호 4) 및 성숙 ADA2 넘버링(서열번호 5)의 상응하는 위치 넘버들이 기재된, 표 1 참고.
아데노신 디아미네이즈 활성을 보유하기 위하여, 변형은 일반적으로 변화에 덜 내성인 위치들에 존재하지 않는다. 그러한 위치들은 촉매 활성, 기질 결합 및/또는 이량체화에 필요한 도메인 또는 영역 내일 수 있다. 예를 들어, 그러한 위치들은 아연 배위 또는 활성 부위 잔기를 위해 요구되는 잔기들과 같이 고도로 보존되는 영역을 포함한다. 당업자는 활성을 위해 요구되고 바뀌어서는 안되는 아미노산 잔기를 알고 쉽게 확인할 수 있다. 또한, 일부 예에서 만약 변형이 이런 위치에 있다면, 이는 일반적으로 보존적 아미노산 치환이다. 당업자는 활성 감소를 야기하는 변형 가능성을 줄이기 위해 사용될 수 있는, 표 3에 제공된 바와 같은, 보존적 아미노산 치환을 이해한다.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 것 또는 이의 촉매 활성 단편과 같은 비변형 또는 참조 ADA2 폴리펩티드의 폴리펩티드 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 폴리펩티드 서브유닛을 함유할 수 있다. 특히, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 5에 기재된 폴리펩티드 서열 또는 이의 촉매 활성 단편에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 폴리펩티드 서브유닛을 함유한다. 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질은 비변형 또는 참조 ADA2 폴리펩티드의 폴리펩티드 서열과 비교하여 적어도 또는 약 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 또는 그 이상의 아미노산 변형(들)을 함유할 수 있는 폴리펩티드 서브유닛을 함유할 수 있다. 이량체 또는 다량체로 존재할 때, 변이체 ADA2는 적어도 또는 약 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 이상의 아미노산 변형(들)을 함유할 수 있는 것으로 이해된다.
본원의 목적상, 아미노산 치환은 치환된 아미노산, 아미노산 위치 및 치환하는 아미노산을 의미한다(예를 들어, 성숙 넘버링에 의해 K11A는 서열번호 5에서 아미노산 잔기 11에 상응하는 위치에서 아미노산, 예를 들어 라이신이 알라닌으로 치환된 것을 표현한다). 본원의 목적상, 아미노산 치환은 치환된 아미노산, 아미노산 위치 및 치환하는 아미노산도 의미한다(예를 들어, 자비아로브 넘버링에 의해 K14A는 서열번호 4에서 아미노산 잔기 14에 상응하는 위치에서 아미노산, 예를 들어 라이신이 알라닌으로 치환된 것을 표현한다). 자비아로브 넘버링(서열번호 4) 및 성숙 ADA2 넘버링(서열번호 5)의 상응하는 위치 넘버들이 기재된, 표 1 참고. 명명법은 또한 성숙 넘버링에 의한 서열번호 5 및/또는 자비아로브 넘버링에 의한 서열번호 4에서 상응하는 위치에서 아미노산 잔기의 삽입(--→에 뒤이어 삽입의 위치), 결실(예를 들어, 결실 위치(del)에 뒤이어 --→)을 표현하기 위해 사용된다. 예를 들어, 성숙 넘버링에 의한 --→N1은 위치 1에서 잔기가 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 상응하는 서열과 비교하여 삽입됨을 의미한다. 예를 들어, 자비아로브 넘버링에 의한 --→N4은 위치 4에서 잔기가 서열번호 4에 기재된 ADA2의 상응하는 서열과 비교하여 삽입됨을 의미한다. 일부 사례에서, 아미노산 잔기의 결실 또는 삽입 때문에, 변이체 ADA2 폴리펩티드의 잔기 넘버링이 서열번호 5에 기재된 잔기의 넘버링과 비교하여 변경됨이 이해된다. 이러한 예들에서, 예를 들어 도 1에 실증된 바와 같은 정렬에 의해, 서열번호 5의 잔기들에 상응하는 변이체 ADA2 폴리펩티드 내 잔기를 확인하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 예를 들어, 변이체 ADA2 폴리펩티드 잔기 넘버링은 서열번호 4에 기재된 아미노산 잔기의 넘버링에 기초한, 자비아로브(Zavialov 등. (2010) J. Biol. Chem. 285:12367-12377)에 기초하여 번호 매겨질 수 있다. 자비아로브 넘버링(서열번호 4) 및 성숙 ADA2 넘버링(서열번호 5)의 상응하는 위치 넘버들을 기재하는, 표 1 참고.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드 내 예시적 변형들은 이하 더 자세히 기술된다. 본원에서 제공되는 변이체 ADA2는 활성형일 때, 변형(들)을 포함하지 않는 참조 또는 야생형 ADA2 (즉, 비변형 ADA2)의 상응하는 형태와 비교하여 변경된 또는 개선된 활성 또는 성질을 나타내는 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2는 활성형일 때 서열번호 5에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편, 예를 들어 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 것 또는 이의 촉매 활성 단편을 갖는 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 비변형 ADA2의 상응하는 형태와 비교하여 변경된 또는 개선된 활성 또는 성질을 나타내는 것을 포함한다. 특히, 본원에서 제공되는 변형들은 변형들을 함유하지 않는 ADA2의 상응하는 형태(즉, 비변형 ADA2) 비교하여 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성, 약화된 헤파린 결합, 증가된 반감기, 변경된 pH 최적, 증가된 열 안정성, 감소된 수용체 결합, 또는 과글리코실화 중으로부터 임의의 하나 이상의 활성에 영향을 끼칠 수 있다.
특히, 활성형은 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 동종이량체형과 같은 이량체형이다. 따라서, 본원의 예에서, 본원에서 제공하는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2 단백질은, 이량체형일 때, 변형들을 함유하지 않는 참조 또는 야생형 ADA2의 상응하는 이량체형과 비교하여 변경되거나 증가된 활성 또는 성질을 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2는 이량체형일 때, 서열번호 5, 326-334, 340, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 것 또는 이의 촉매 활성 부분과 같은, 서열번호 5 또는 이의 촉매 활성 단편에 대하여 적어도 85% 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 ADA1 폴리펩티드를 함유하는 비변형 ADA2의 상응하는 이량체형과 비교하여 변경되거나 개선된 활성 또는 성질을 나타낸다. 예를 들어, 이량체형일 때, 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편을 함유하는 ADA2 동종이량체와 비교하여 변경되거나 개선된 활성 또는 성질을 나타내는 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유하는 변이체 ADA2가 제공된다. 특히, 본원에서 제공되는 변형들은 변형들을 함유하지 않는 ADA2의 상응하는 형태(즉, 비변형 ADA2)와 비교하여 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성, 약화된 헤파린 결합, 증가된 반감기, 변경된 pH 최적, 증가된 열 안정성, 감소된 수용체 결합 또는 과글리코실화 중에서 임의의 하나 이상의 활성에 영향을 미칠 수 있다.
예를 들어, 이량체형과 같은 활성형일 때, 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내는 변이체 ADA2 단백질이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 변이체 ADA2 단백질은, 이량체형과 같은 활성형일 때, 비변형 ADA2의 상응하는 형태의 적어도 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000% 또는 그 이상의 활성을 나타낼 수 있고, 여기서 아데노신 디아미네이즈 활성은 동일한 조건 하 평가된다. 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내는 변이체 ADA2의 촉매 효율(k cat /KM)은 비변형 ADA2의 상응하는 형태의 촉매 효율(k cat /KM)과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배, 2.2배, 2.5배, 3.0배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5.0배, 6.0배, 7.0배, 8.0배, 9.0배, 10.0배 더 크거나 그 이상, 또는 11.0배, 12.0배, 13.0배, 14.0배, 15.0배 더 크거나 그 이상이고, 여기서 아데노신 디아미네이즈 활성의 촉매 효율은 동일한 조건 하 평가된다. 예를 들어, 이량체 형일 때, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2는 적어도 2 x 104 M-1s-1, 3 x 104 M-1s-1, 4 x 104 M-1s-1, 5 x 104 M-1s-1, 6 x 104 M-1s-1, 7 x 104 M-1s-1, 8 x 104 M-1s-1, 9 x 104 M-1s-1, 1 x 105 M-1s-1, 2 x 105 M-1s-1, 3 x 105 M-1s-1, 4 x 105 M-1s-1, 5 x 105M-1s-1 또는 더 큰, 또는 6 x 105 M-1s-1, 7 x 105 M-1s-1, 8 x 105 M-1s-1, 9 x 105 M-1s-1, 1 x 106 M-1s-1, 2 x 106 M-1s-1, 3 x 106 M-1s-1, 4 x 106 M-1s-1, 5 x 106 M-1s-1 또는 더 큰 촉매 효율(k cat /KM)을 나타낸다.
본원의 예에서, 이량체형과 같이 활성형일 때 A1, A2A, A2B 및 A3 및 일반적으로 A2A 또는 A2B 중 하나 또는 둘 중에서 선택된 임의의 하나 이상의 아데노신 수용체(ADR)로의 감소된 결합을 나타내는 변이체 ADA2 단백질이 본원에서 제공된다. 이론에 얽매이지 않고, 아데노신을 이노신으로 전환하는 본원에서 제공되는 아데노신 디아미네이즈의 활성은 만약 ADR로의 ADA2의 결합이 감소되면, 더 커지거나 더 효율적이 되는 것으로 본원에서 생각된다. 예를 들어, 이량체형과 같은 활성형일 때 하나 이상의 ADR로의 결합이 비변형 ADA2의 상응하는 형태와 비교하여 적어도 또는 적어도 약 0.5배, 1배, 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배 또는 그 이상으로 감소하는 변이체 ADA2가 본원에서 제공된다.
본원의 예에서, 이량체형과 같은 활성형일 때, 감소되거나 약화된 헤파린 결합을 나타내는 변이체 ADA2 단백질이 본원에서 제공된다. ADA2는 헤파린 설페이트 및 콘드로이틴 설페이트와 같은 헤파린 및 이의 유사체를 포함하는 글리코사미노글리칸(GAGs)에 결합한다. 헤파린/GAGs로의 고-친화도 결합은 이량체의 접면(interface)에 크게 매우 양성으로 하전된 표면에 의해 매개되고, ADA2의 이량체화는 헤파린 결합 부위를 형성한다. 글리코사미노글리칸이 인체에 걸쳐 널리 존재하기 때문에, 투여된 ADA2와 상호작용할 수 있고 주변 싱크(sink)로 작용할 수 있다. 그러므로 감소된 헤파린 결합을 갖는 ADA2는 투여된 ADA2의 생체이용률 및 약동학을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 약화된 헤파린 결합을 갖는 ADA2 변이체는 투여된 ADA2 분자가 GAG로의 결합에 의해 주변 싱크(sink)로 분리되지 않을 것이므로 투여되었을 때, 증가된 반감기와 같이 증가된 생체이용률 및 약동학을 야기한다. 특히 이량체형과 같은 활성형에서 비변형 ADA2의 상응하는 헤파린 결합의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하를 나타내는 변이체 ADA2 단백질이 본원에서 제공되며, 여기서 헤파린 결합은 동일한 조건 하 평가된다.
본원의 예에서, 이량체형과 같은 활성형일 때, 증가된 또는 길어진 혈장 또는 혈청 반감기(t1/2)를 나타내는 변이체 ADA2 단백질이 제공된다. 예를 들어, 이량체형과 같은 활성형일 때, 비변형 ADA2의 상응하는 형태의 반감기 보다 적어도 또는 적어도 약 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800% 또는 더 긴, 또는 900%, 1000%, 1100%, 1200%, 1300%, 1400%, 1500%, 1600%, 1700%, 1800%, 1900%, 2000%, 3000%, 4000%, 5000%, 6000%, 7000%, 8000%, 9000%, 10000%, 또는 더 긴 반감기를 나타내는 변이체 ADA2가 본원에서 제공되며, 여기서 반감기는 동일한 조건 하 평가된다.
본원의 예에서, 이량체형과 같은 활성형일 때, 증가된 열 안정성을 나타내는 변이체 ADA2 단백질이 제공된다. 예를 들어, 이량체형과 같은 활성형일 때, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2는 비변형 ADA2의 상응하는 형태의 Tm과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 0.5℃, 1.0℃, 2.0℃, 3.0℃, 4.0℃, 5.0℃, 6.0℃, 7.0℃, 8.0℃, 9.0℃, 10.0℃ 또는 그 이상으로 증가된 융해 온도(Tm)를 갖는 열 안정성을 나타내며, 여기서 Tm은 동일한 조건 하 평가된다. 본원에서 제공되는 변이체 ADA2의 융해 온도(Tm)는, 이량체형과 같은 활성형일 때, 적어도 또는 적어도 약 67.6℃, 67.8℃, 68.0℃, 68.2℃, 68.4℃, 68.6℃, 68.8℃, 69.0℃, 69.2℃, 69.4℃, 69.6℃, 69.8℃, 70.0℃, 70.2℃, 70.4℃, 70.6℃, 70.8℃, 71.0℃, 71.2℃, 71.4℃, 71.6℃, 71.8℃ 또는 더 높을 수 있다.
본원의 예에서, ADA2 또는 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성은 적어도 pH 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25 또는 7.5와 같은, pH 6.0 내지 pH 7.6 또는 약 pH 6.0 내지 pH 7.6의 pH 최적에서 나타날 수 있다. 예를 들어, ADA2는 pH 6.5±0.2 또는 약 pH 6.5±0.2의 pH 최적을 갖는다. 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질은 pH 6.5±0.2 또는 약 pH 6.5±0.2와 같은 pH 6.0 내지 6.8 또는 약 pH 6.0 내지 6.8의 아데노신 디아미네이즈 활성의 pH 최적을 나타낼 수 있다. 일부 사례에서, 변이체 ADA2는 변경된 pH 최적을 나타내고 촉매 활성은 각 경계값을 포함하여 pH 7.0 내지 pH 7.5 또는 pH 7.2 내지 pH 7.4 또는 약 pH 7.0 내지 pH 7.5 또는 pH 7.2 내지 pH 7.4과 같은, pH 6.8 내지 pH 7.6 또는 약 pH 6.8 내지 pH 7.6의 더 높은 pH에서 나타날 수 있다. TME에서 혈관 근처에서 증식하는 조직은 보다 중성인 pH를 가질 수 있으므로, 이러한 변이체들은 특정 종양 환경에서 보다 활성일 수 있다. 예를 들어, ADA2 변이체는 적어도 pH 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6 또는 더 높은 pH의 아데노신 디아미네이즈 활성에 대한 pH 최적을 나타낼 수 있다.
상기 설명에 기초하여, 본원에서 기술된 바와 같이 임의의 하나 이상의 기술된 변형(들)을 함유하는 변이체 ADA2를 생산하고, 아데노신 디아미네이즈 활성 및/또는 헤파린 결합, 반감기, pH 최적, 열 안정성, 수용체 결합 및/또는 글리코실화 중으로부터 하나 이상의 성질을 시험하는 것은 당업자의 수준 이내이다.
a. 예시적 변형
i. 아미노산 치환
일 예에서, 변형(들)은 아미노산 치환(들)일 수 있다. 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의해 아미노산 잔기 11, 13, 20, 22, 26, 86, 109, 118, 119, 124, 133, 139, 179, 183, 191, 217, 219, 221, 224, 258, 262, 264, 266, 267, 277, 283, 296, 309, 317, 321, 352, 366, 371, 372, 373, 374, 403, 404, 405, 406, 441, 444, 452, 461, 469 또는 470에 상응하는 아미노산 위치에서 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의해 아미노산 잔기 K11, K13, R20, V22, K26, D86, F109, R118, F119, P124, W133, Y139, E179, F183, Y191, R217, R219, L221, Y224, K258, S262, H264, S266, K267, R277, R283, V296, K309, K317, K321, R352, R366, K371, K372, D373, I374, T403, G404, H405, P406, R441, K444, K452, K461, K469 또는 K470에 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 치환이 있을 수 있다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여, K11A, K11D, K11E, K13A, K13D, K13E, R20A, R20D, R20E, R20N, V22S, K26A, K26D, K26E, D86A, D86C, D86E, D86F, D86G, D86H, D86I, D86K, D86L, D86M, D86N, D86P, D86Q, D86R, D86S, D86T, D86V, D86W, D86Y, F109S, F109A, R118D, R118A, F119S, F119K, P124A, P124S, W133S, W133T, Y139T, Y139A, E179A, E179C, E179D, E179F, E179G, E179H, E179I, E179K, E179L, E179M, E179N, E179P, E179Q, E179R, E179S, E179T, E179V, E179W, E179Y, F183K, Y191S, Y191D, R217A, R217D, R217E, R219A, R219C, R219D, R219E, R219F, R219G, R219H, R219I, R219K, R219L, R219M, R219N, R219P, R219Q, R219S, R219T, R219V, R219W, R219Y, L221A, L221C, L221D, L221E, L221F, L221G, L221H, L221I, L221K, L221M, L221N, L221P, L221Q, L221R, L221S, L221T, L221V, L221W, L221Y, Y224R, Y224N, K258A, K258D, K258E, S262A, S262C, S262D, S262E, S262F, S262G, S262H, S262I, S262K, S262L, S262M, S262N, S262P, S262Q, S262R, S262T, S262V, S262W, S262Y, H264A, H264C, H264D, H264E, H264F, H264G, H264I, H264K, H264L, H264M, H264N, H264P, H264Q, H264R, H264S, H264T, H264V, H264W, H264Y, S266A, S266C, S266D, S266E, S266F, S266G, S266H, S266I, S266K, S266L, S266M, S266N, S266P, S266Q, S266R, S266T, S266V, S266W, S266Y, K267A, K267C, K267D, K267E, K267F, K267G, K267H, K267I, K267L, K267M, K267N, K267P, K267Q, K267R, K267S, K267T, K267V, K267W, K267Y, R277A, R277D, R277E, R283A, R283D, R283E, V296A, V296C, V296D, V296E, V296F, V296G, V296H, V296I, V296K, V296L, V296M, V296N, V296P, V296Q, V296R, V296S, V296T, V296W, V296Y, K309A, K309D, K309E, K317A, K317D, K317E, K321A, K321D, K321E, R352A, R352D, R352E, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K371N, K372A, K372D, K372E, K372N, D373S, I374S, T403N, G404N, H405S, P406S, R441A, R441D, R441E, K444A, K444D, K444E, K452A, K452D, K452E, K461A, K461D, K461E, K469A, K469D, K469E, K470A, K470D, 및 K470E 중 임의의 하나 이상인 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
특히, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 K11A, K11E, R20A, R20D, R20E, R219K, R219Q, L221A, L221V, L221G, S262N, H264Q, H264G, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K372A, K372D, K372E 및 K452E 중 임의의 하나 이상인 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 K11A, K11E, R20A, R20E, R219K, R219Q, L221A, L221V, L221G, S262N, H264Q, H264G, R366E, K371A, K371D, K371E, K372D, K372E, K452D 및 K452E 중 임의의 하나 이상인 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 다른 예에서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 R20A, R20D, R20E, S262N, R366A, R366D, R366E, K371A, K371D, K371E, K372A, K372D, K372E 및 K452E 중 임의의 하나 이상인 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예에서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 K11A, R20A, R20E, R219Q, S262N, K371A, K371D 또는 K371E 중 임의의 하나 이상인 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
또한 변형을 함유하지 않는 참조 ADA2 폴리펩티드(즉, 비변형 ADA2)와 비교하여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 변이체 ADA2 폴리펩티드는 결과로 얻는 ADA2 변이체가 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내거나 보유하는 한, 위에서 제공된 임의의 둘 또는 그 이상의 아미노산 치환들을 함유할 수 있다. 둘 또는 그 이상의 아미노산 치환들은 동일한 변경된 활성 또는 상이한 변경된 활성을 부여할 수 있다. 예를 들어, 하나의 아미노산 치환은 변경된 헤파린 결합을 부여하고, 다른 하나는 증가된 아미노산 디아미네이즈 활성을 부여할 수 있다. 따라서, 결과로 얻은 ADA2 폴리펩티드 변이체는 둘 이상의 변경된 활성 또는 성질을 나타낸다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 아미노산 치환 K11A/R20A; K11A/R20A/K371A; R20A/K371A; K11A/K371A; S262N/K371D; S262N/K371E; S262N/R20E; S262N/R20E/K371D; S262N/R20E/K371E; R219Q/K371E; R219Q/K371D; R219Q/R20E; R219Q/K371E/R20E; R219Q/K371D/R20E; R219Q/S262N/K371E; R219Q/S262N/K371D; R219Q/S262N/R20E; R219Q/S262N/K371E/R20E; R219Q/S262N/K371D/R20E; 또는 R219Q/S262N을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 아미노산 치환 K11A/R20A; K11A/R20A/K371A; R20A/K371A; K11A/K371A; S262N/K371D; S262N/K371E; S262N/R20E; S262N/R20E/K371D; S262N/R20E/K371E; R219Q/K371E; R219Q/K371D; R219Q/R20E; R219Q/K371E/R20E; R219Q/K371D/R20E; R219Q/S262N/K371E; R219Q/S262N/K371D; R219Q/S262N/R20E; R219Q/S262N/K371E/R20E; R219Q/S262N/K371D/R20E; 또는 R219Q/S262N을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 13-63 또는 71-273 중 어느 하나에 기재된 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 부분이다.
다른 예에서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 아미노산 치환 R219Q/S262N/K11A; R219Q/S262N/K11D; R219Q/S262N/K11E; R219Q/S262N/K13A; R219Q/S262N/K13D; R219Q/S262N/K13E; R219Q/S262N/K371A; R219Q/S262N/K372A; R219Q/S262N/K372D; R219Q/S262N/K372E; R219Q/S262N/K452A; R219Q/S262N/K452D; R219Q/S262N/K452E; R219Q/S262N/R20A; R219Q/S262N/R20D; R219Q/S262N/R366A; R219Q/S262N/R366D; R219Q/S262N/R366E; R219Q/S262N/H264A; R219Q/S262N/H264Q; R219Q/S262N/H264N; R219Q/S262N/H264G; R219K/S262N; R219N/S262N; R219A/S262N; R219Q/S262N/L221A; R219Q/S262N/L221V; R219Q/S262N/L221G; R219Q/S262N/E179D; R219Q/S262N/E179A; R219Q/S262N/E179S; R219Q/S262N/E179T; R219Q/S262N/E179V; R219Q/S262N/E179G; R219Q/S262A; R219Q/S262V; R219Q/S262M; R219Q/S262N/K11A/R20A; R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A; R219Q/S262N/R20A/K371A; R219Q/S262N/K11A/K371A; R219Q/S262N/K26A; R219Q/S262N/K26D; R219Q/S262N/K26E; R219Q/S262N/R217A; R219Q/S262N/R217D; R219Q/S262N/R217E; R219Q/S262N/K258A; R219Q/S262N/K258D; R219Q/S262N/K258E; R219Q/S262N/R277A; R219Q/S262N/R277D; R219Q/S262N/R277E; R219Q/S262N/R283A; R219Q/S262N/R283D; R219Q/S262N/R283E; R219Q/S262N/K309A; R219Q/S262N/K309D; R219Q/S262N/K309E; R219Q/S262N/K317A; R219Q/S262N/K317D; R219Q/S262N/K317E; R219Q/S262N/K321A; R219Q/S262N/K321D; R219Q/S262N/K321E; R219Q/S262N/R352A; R219Q/S262N/R352D; R219Q/S262N/R352E; R219Q/S262N/R441A; R219Q/S262N/R441D; R219Q/S262N/R441E; R219Q/S262N/K444A; R219Q/S262N/K444D; R219Q/S262N/K444E; R219Q/S262N/K461A; R219Q/S262N/K461D; R219Q/S262N/K461E; R219Q/S262N/K469A; R219Q/S262N/K469D; R219Q/S262N/K469E; R219Q/S262N/K470A; R219Q/S262N/K470D; R219Q/S262N/K470E; R219Q/S262N/D86A; R219Q/S262N/D86C; R219Q/S262N/D86E; R219Q/S262N/D86F; R219Q/S262N/D86G; R219Q/S262N/D86H; R219Q/S262N/D86I; R219Q/S262N/D86K; R219Q/S262N/D86L; R219Q/S262N/D86M; R219Q/S262N/D86N; R219Q/S262N/D86P; R219Q/S262N/D86Q; R219Q/S262N/D86R; R219Q/S262N/D86S; R219Q/S262N/D86T; R219Q/S262N/D86V; R219Q/S262N/D86W; R219Q/S262N/D86Y; R219Q/S262N/E179C; R219Q/S262N/E179F; R219Q/S262N/E179H; R219Q/S262N/E179I; R219Q/S262N/E179K; R219Q/S262N/E179L; R219Q/S262N/E179M; R219Q/S262N/E179N; R219Q/S262N/E179P; R219Q/S262N/E179Q; R219Q/S262N/E179R; R219Q/S262N/E179W; R219Q/S262N/E179Y; R219C/S262N; R219D/S262N; R219E/S262N; R219F/S262N; R219G/S262N; R219H/S262N; R219I/S262N; R219L/S262N; R219M/S262N; R219P/S262N; R219S/S262N; R219T/S262N; R219V/S262N; R219W/S262N; R219Y/S262N; R219Q/S262N/L221C; R219Q/S262N/L221D; R219Q/S262N/L221E; R219Q/S262N/L221F; R219Q/S262N/L221H; R219Q/S262N/L221I; R219Q/S262N/L221K; R219Q/S262N/L221M; R219Q/S262N/L221N; R219Q/S262N/L221P; R219Q/S262N/L221Q; R219Q/S262N/L221R; R219Q/S262N/L221S; R219Q/S262N/L221T; R219Q/S262N/L221W; R219Q/S262N/L221Y; R219Q/S262C; R219Q/S262D; R219Q/S262E; R219Q/S262F; R219Q/S262G; R219Q/S262H; R219Q/S262I; R219Q/S262K; R219Q/S262L; R219Q/S262P; R219Q/S262Q; R219Q/S262R; R219Q/S262T; R219Q/S262W; R219Q/S262Y; R219Q/S262N/H264C; R219Q/S262N/H264D; R219Q/S262N/H264E; R219Q/S262N/H264F; R219Q/S262N/H264I; R219Q/S262N/H264K; R219Q/S262N/H264L; R219Q/S262N/H264M; R219Q/S262N/H264P; R219Q/S262N/H264R; R219Q/S262N/H264S; R219Q/S262N/H264T; R219Q/S262N/H264V; R219Q/S262N/H264W; R219Q/S262N/H264Y; R219Q/S262N/S266A; R219Q/S262N/S266C; R219Q/S262N/S266D; R219Q/S262N/S266E; R219Q/S262N/S266F; R219Q/S262N/S266G; R219Q/S262N/S266H; R219Q/S262N/S266I; R219Q/S262N/S266K; R219Q/S262N/S266L; R219Q/S262N/S266M; R219Q/S262N/S266N; R219Q/S262N/S266P; R219Q/S262N/S266Q; R219Q/S262N/S266R; R219Q/S262N/S266T; R219Q/S262N/S266V; R219Q/S262N/S266W; R219Q/S262N/S266Y; R219Q/S262N/K267A; R219Q/S262N/K267C; R219Q/S262N/K267D; R219Q/S262N/K267E; R219Q/S262N/K267F; R219Q/S262N/K267G; R219Q/S262N/K267H; R219Q/S262N/K267I; R219Q/S262N/K267L; R219Q/S262N/K267M; R219Q/S262N/K267N; R219Q/S262N/K267P; R219Q/S262N/K267Q; R219Q/S262N/K267R; R219Q/S262N/K267S; R219Q/S262N/K267T; R219Q/S262N/K267V; R219Q/S262N/K267W; R219Q/S262N/K267Y; R219Q/S262N/V296A; R219Q/S262N/V296C; R219Q/S262N/V296D; R219Q/S262N/V296E; R219Q/S262N/V296F; R219Q/S262N/V296G; R219Q/S262N/V296H; R219Q/S262N/V296I; R219Q/S262N/V296K; R219Q/S262N/V296L; R219Q/S262N/V296M; R219Q/S262N/V296N; R219Q/S262N/V296P; R219Q/S262N/V296Q; R219Q/S262N/V296R; R219Q/S262N/V296S; R219Q/S262N/V296T; R219Q/S262N/V296W; R219Q/S262N/V296Y; R219Q/K11A/R20A; R219Q/K11A/R20A/K371A; R219Q/R20A/K371A; R219Q/K11A/K371A; S262N/K11A/R20A; S262N/K11A/R20A/K371A; S262N/R20A/K371A; 또는 S262N/K11A/K371A을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드도 본원에서 제공된다.
이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 659-663 또는 682-917 중 어느 하나에 기재된 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 부분이다.
ii. PRB 도메인의 변형(들)
다른 예들에서 변형된 PRB 도메인을 함유하는 변형된 ADA2 폴리펩티드가 또한 본원에서 제공된다. PRB 도메인은 촉매 활성을 위하여 요구되지 않는다, 따라서, 본원에서 나타난 바와 같이 ADA2에 의해 매개되는 디아미네이즈 활성 이외의 ADA2 변이체 단백질 활성들이 감소되거나 제거되기 위하여 제거될 수 있다. ADA2의 보고된 도메인 구성에 따르면, PRB 도메인은 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 98-156 또는 105-148에 상응한다. PRB 도메인의 변형은 PRB 도메인의 전부 또는 일부의 결실(즉, PRB 도메인의 하나 이상의 잔기 결실), PRB 도메인으로의 하나 이상의 아미노산 잔기의 삽입, PRB 도메인의 하나 이상의 잔기의 아미노산 치환 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고 이로써 수용체로의 도메인의 결합 또는 이들의 기타 활성을 감소하거나 억제한다. 예를 들어, PRB 도메인은 최대 또는 약 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 59의 변형된 위치, 예를 들어 일반적으로 최대 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44의 변형된 위치를 함유할 수 있다.
일 예에서, 이하 더 자세히 기술되듯이, PRB 도메인의 전부 또는 일부는 PRB 도메인의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기의 결실에 의해서와 같이 결실될 수 있다. 예를 들어, 서열번호 5에 기재된 잔기를 참고로, 각 경계값을 포함하여, 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 또는 아미노산 잔기 105 및 147 또는 아미노산 잔기 99 및 144 사이 또는 약 아미노산 잔기 98 및 156 또는 아미노산 잔기 105 및 148 또는 아미노산 잔기 105 및 147 또는 아미노산 잔기 99 및 144 사이의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기가 결실된 변이체 ADA2가 본원에서 제공된다. 이러한 ADA2 폴리펩티드의 예시는, 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 참고로, 성숙 넘버링에 의하여, 인접한 잔기 98-156, 105-148, 105-147, 102-147 또는 108-150에 상응하는 인접한 아미노산 잔기의 결실이다. 예를 들어, 이러한 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 참고로, 성숙 넘버링에 의해, 폴리펩티드 ADA2_del98-156 (98-156del; 서열번호 548); ADA2_del105-148 (105-148del; 서열번호 549); ADA2_del105-147 (105-147del; 서열번호 550); 및 ADA2_del99-144 (99-144del; 서열번호 579)을 포함한다.
일부 예에서, 인접한 잔기의 결실과 같은 PRB 도메인 내 변형을 포함하는 변이체 ADA2는 또한, 펩티드 링거로의 변형된 또는 결실된 영역의 치환을 함유한다. 그 결과, PRB 도메인의 전부 또는 일부는 입체구조로 이루어져 허용가능한 펩티드 링커 서열로 치환될 수 있다. 이러한 예에서, PRB 도메인으로부터 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 모든 그 이상의 인접한 아미노산은 일반적으로 60개 아미노산을 초과하지 않고 일반적으로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 또는 50개 아미노산을 초과하지 않는 펩티드 링커의 아미노산으로 대체 또는 치환될 수 있다. 결과로 얻은 변이체 ADA2가 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내는 한, 임의의 적당한 링커가 선택될 수 있다.
펩티드 링커의 예시는, 이에 제한되는 것은 아니나, (Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20 (서열번호 368); ―Gly-Gly―; GGG (서열번호 369); GGGG (서열번호 362); GGGGG (서열번호 360); GGGGGGG (서열번호 370); GGGGGGGGGG (서열번호 371); GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호 372); GGGGS 또는 (GGGGS)n (서열번호 343); GGGGSGGGGS (서열번호 580); GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 367); SSSSG 또는 (SSSSG)n (서열번호 344); GKSSGSGSESKS (서열번호 345); GGSTSGSGKSSEGKG (서열번호 346); GSTSGSGKSSSEGSGSTKG (서열번호 347); GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 348); EGKSSGSGSESKEF (서열번호 349); 또는 AlaAlaProAla 또는 (AlaAlaProAla)n (서열번호 350), 여기서 n은 1 내지 6, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4를 포함한다. 특정 예에서, 펩티드 링커는 GGG (서열번호 369); GGGGG (서열번호 360); GGGGGGG (서열번호 370); GGGGGGGGGG (서열번호 371); GGGGGGGGGGGGGGG (서열번호 372); GGGGS (서열번호 343); GGGGSGGGGS (서열번호 580); 또는 GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 367)이다.
이러한 변형의 예는 C105-T147del→(Gly)n (서열번호 280), 여기서 n은 2 내지 20으로 지정되는 변이체 ADA2이고, 여기서 서열번호 5의 넘버링을 참고로 잔기 105-147에 상응하는 영역 내 PRB는 길이 2 내지 20 아미노산 잔기의 글리신 링커로 치환된다. 예를 들어 변이체 ADA2는 C105-T147del→(Gly)15 (서열번호 281); C105-T147del→(Gly)10 (서열번호 282); C105-T147del→(Gly)7 (서열번호 283); C105-T147del→(Gly)5 (서열번호 284) 또는 C105-T147del→(Gly)3 (서열번호 285)일 수 있다. 이러한 변형의 추가 예는 V99-Q144del→(GGGGS)n (서열번호 581), 여기서 n은 1 내지 5로 지정된 변이체 ADA이고, 여기서 서열번호 5에서의 넘버링을 참고로 잔기 99-144에 상응하는 영역 내 PRB 도메인은 링커 내 아미노산 서열이 1 내지 5번 반복되어 링커가 5, 10, 15, 20 또는 25 아미노산 잔기 길이인 (GGGGS)n 링커로 치환된다. 예를 들어, 변이체 ADA2는 V99-Q144del→(GGGGS)1 (서열번호 583); V99-Q144del→(GGGGS)2 (서열번호 584); 또는 V99-Q144del→(GGGGS)3 (서열번호 585)일 수 있다. 이러한 변형의 추가 예는 C105-T147del→(GGGGS)n (서열번호 582), 여기서 n은 1 내지 5로 지정된 변이체 ADA이고, 여기서 서열번호 5의 넘버링을 참고로 잔기 105-147에 상응하는 영역 내 PRB 도메인은 링커 내 아미노산 서열이 1 내지 5번 반복되어 링커가 5, 10, 15, 20 또는 25 아미노산 잔기 길이인 (GGGGS)n 링커로 치환된다. 예를 들어, 변이체 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 참고로, 성숙 넘버링에 의하여, C105-T147del→(GGGGS)1 (서열번호 586); C105-T147del→(GGGGS)2 (서열번호 587); 또는 C105-T147del→(GGGGS)3 (서열번호 588)일 수 있다. 이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 281-285 및 583-588 중 어느 하나에 기재된 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 부분이다.
또한 본원에서 제공되는 기타 결실, 삽입, 치환(substitutions) 및/또는 아미노산 치환(replacements)과 결합하여, PRB 도메인 내 결실, 삽입, 치환(substitutions) 및/또는 아미노산 치환(replacements)을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 비변형 참조 ADA2와 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 추가적인 아미노산 치환과 결합하여, PRB 도메인의 하나 이상의 인접한 아미노산 잔기의 결실에 의한 것과 같이 PRB 도메인의 전부 또는 일부의 결실을 포함하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 제공된다. 또한 비변형 참조 ADA2와 비교하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 추가적인 아미노산 치환과 결합하여, 인접한 잔기의 결실과 같은 PRB 도메인 내 변형을 포함하고, 또한 펩티드 링커로의 변형된 또는 결실된 영역의 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 결과로 얻은 ADA2 변이체가 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내거나 보유하는 한, PRB 도메인의 전부 또는 일부의 결실 및 위에서 제공되는 임의의 하나 이상의 아미노산 치환 모두를 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 제공된다. 결실 및/또는 아미노산 치환은 동일한 변경된 활성 또는 상이한 변경된 활성을 부여할 수 있다. 예를 들어, PRB 도메인 내 결실 및/또는 치환은 하나의 변경된 활성, 예를 들어 수용체로의 결합에서의 감소를 부여할 수 있고, 아미노산 치환(들)은 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 부여할 수 있다. 따라서, 결과로 얻은 ADA2 폴리펩티드 변이체는 둘 이상의 변경된 활성 또는 성질을 나타낸다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여, 결실 및/또는 대체 및/또는 아미노산 치환의 이하 조합을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다: K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3; K371D/C105-T147del→(GGGGS)1; K371D/C105-T147del→(GGGGS)2; K371D/C105-T147del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)15; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)10; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)7; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)5; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)3; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)3; K371D/C105-T147del→(Gly)n (여기서 n은 2 내지 20); K371D/C105-T147del→(Gly)15; K371D/C105-T147del→(Gly)10; K371D/C105-T147del→(Gly)7; K371D/C105-T147del→(Gly)5; K371D/C105-T147del→(Gly)3; K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); K371D/C105-T147del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); K371D/N98-N156del; K371D/C105-E148del; K371D/C105-T147del; K371D/V99-Q144del; R219Q/S262N/C105-T147del→(Gly)n (여기서 n은 2 내지 20); R219Q/S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); R219Q/S262N/C105-T147del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); R219Q/S262N/N98-N156del; R219Q/S262N/C105-E148del; R219Q/S262N/C105-T147del; R219Q/S262N/V99-Q144del; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)n (여기서 n은 2 내지 20); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)15; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)10; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)7; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)5; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(Gly)3; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); R219Q/S262N/K371D/C105-T147del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); R219Q/S262N/K371D/N98-N156del; R219Q/S262N/K371D/C105-E148del; R219Q/S262N/K371D/C105-T147del; R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del; R219Q/C105-T147del→(Gly)n (여기서 n은 2 내지 20); R219Q/V99-Q144del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); R219Q/C105-T147del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); R219Q/N98-N156del; R219Q/C105-E148del; R219Q/C105-T147del; R219Q/V99-Q144del; S262N/C105-T147del→(Gly)n (여기서 n은 2 내지 20); S262N/V99-Q144del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); S262N/C105-T147del→(GGGGS)n (여기서 n은 1 내지 5); S262N/N98-N156del; S262N/C105-E148del; S262N/C105-T147del; 및 S262N/V99-Q144del.
이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 589-594, 602-606, 634-658, 664-681, 918-931 중 어느 하나에 기재된 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 부분이다.
iii. ADA2의 PRB 도메인 및 다른 영역 간의 변경된 상호작용을 갖는 아미노산 치환(들)
다른 예에서, ADA2의 PRB 도메인과 나머지(예를 들어, 아데노신 디아미네이즈(ADA) 도메인) 간의 변경된 상호작용을 부여하는 아미노산 치환을 함유하는 변형 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, ADA2의 보고된 도메인 구성에 따르면, PRB 도메인은 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2의 잔기 98-156 또는 105-148에 상응한다. 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로 성숙 넘버링에 의하여 아미노산 잔기 109, 118, 119, 124, 133, 139, 183, 191 또는 224에 상응하는 아미노산 위치에 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 아미노산 치환은 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로 아미노산 잔기 F109, R118, F119, P124, W133, Y139, F183, Y191 또는 Y224에 상응하는 아미노산 위치에 있을 수 있다. 각 위치에서의 변형 또는 이들의 조합은 PRB 도메인과 ADA 도메인과 같은 ADA2의 다른 도메인 간의 상호작용을 변경할 수 있다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로 성숙 넘버링에 의하여 F109S, F109A, R118D, R118A, F119S, F119K, P124A, P124S, W133S, W133T, Y139T, Y139A, F183K, Y191S, Y191D, Y224R 또는 Y224N 중 임의의 하나 이상인 ADA2 폴리펩티드 내 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
또한 본원에서 제공되는 기타 결실, 삽입, 치환(substitutions) 및/또는 아미노산 치환(replacements)과 결합하여, PRB 도메인 및 ADA2의 나머지 간의 변경된 상호작용을 부여하는 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 변형을 함유하지 않는 참조 ADA2 폴리펩티드(즉, 비변형 ADA2)와 비교하여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 변이체 ADA2 폴리펩티드는 결과로 얻은 ADA2 변이체가 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내거나 보유하는 한, 위에서 제공된 임의의 둘 이상의 아미노산 치환들을 함유할 수 있다. 둘 이상의 아미노산 치환은 동일한 변경된 활성 또는 상이한 변경된 활성을 부여할 수 있다. 예를 들어, 하나의 아미노산 치환이 PRB 도메인과 ADA 도메인 사이의 변경된 상호작용을 부여할 수 있고, 다른 하나가 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 부여할 수 있다. 따라서, 결과로 얻은 ADA2 폴리펩티드 변이체가 둘 이상의 변경된 활성 또는 성질을 나타낸다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의해 아미노산 치환 Y191D/Y224R; R219Q/S262N/F119S; R219Q/S262N/F119K; R219Q/S262N/Y224R; R219Q/S262N/Y224N; R219Q/S262N/Y191S; R219Q/S262N/Y191D; R219Q/S262N/F183K; R219Q/S262N/Y191D/Y224R; R219Q/S262N/F109S; R219Q/S262N/F109A; R219Q/S262N/R118D; R219Q/S262N/R118A; R219Q/S262N/Y139T; R219Q/S262N/Y139A; R219Q/S262N/W133S; R219Q/S262N/W133T; R219Q/S262N/P124A; 또는 R219Q/S262N/P124S을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 561-578 또는 616-633 중 어느 하나에 기재된 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 부분이다.
iv. 과글리코실화
비변형 ADA2와 비교하여 글리코실화의 수준 및/또는 유형이 변경됨으로써 변형된 것들이 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 중 포함된다. 글리코실화는 비변형 ADA2 폴리펩티드와 비교하여 증가되거나 감소될 수 있다. 일부 예에서, 글리코실화의 수준 또는 정도가 증가되면 과글리코실화된 ADA2 폴리펩티드 또는 단백질을 야기한다. 이는, 예를 들어, 탄수화물이 연결되는 비변형 ADA2 폴리펩티드 또는 단백질에서 발견되지 않는 적어도 하나의 비-천연 글리코실화 부위의 혼입에 의해서 달성될 수 있다. 과글리코실화 ADA2 폴리펩티드는 또한 비변형 ADA2 폴리펩티드 내에서 발견되나 글리코실화되지 않은 적어도 하나의 천연 글리코실화 부위에 탄수화물 모이어티의 연결에 의해 생성될 수 있다.
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 단백질은 변경된, 예를 들어 새로운 O-연결 글리코실화, N-연결 글리코실화 또는 O-연결 및 N-연결 글리코실화를 함유할 수 있다. 일부 예에서, 변이체 ADA2는 상이한 글리코실화 부위에 각각 연결된 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 탄수화물 모이어티를 포함한다. 글리코실화 부위(들)은 천연 글리코실화 부위(들) 및/또는 비-천연 글리코실화 부위(들)일 수 있다. 일부 예에서, 변이체 ADA2는 하나 이상의 비-천연 글리코실화 부위에서 글리코실화된다. 예를 들어, 변이체 ADA2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 비-천연 글리코실화 부위를 도입하도록 변형될 수 있다.
비-천연 글리코실화 부위는 아미노산 치환에 의해 도입될 수 있다. O-글리코실화 부위는 예를 들어, 천연 잔기를 세린 또는 트레오닌으로 아미노산 치환하여 생성될 수 있다. N-연결 글리코실화는 모티프 Asn-Xaa-Ser/Thr/Cys, 여기서 Xaa는 프롤린이 아님을 생성함으로써 생성될 수 있다. 아미노산 변형에 의한 이러한 공통서열의 생성은 천연 아미노산 잔기를 아스파라긴으로의 치환, 천연 아미노산 잔기의 세린, 트레오닌 또는 시스테인으로의 치환, 또는 천연 아미노산 잔기의 아스파라긴으로의 치환 및 천연 잔기의 세린, 트레오닌 또는 시스테인으로의 아미노산 치환을 수반할 수 있다. 비-천연 글리코실화 부위는 ADA2 폴리펩티드의 임의의 영역에서 생성될 수 있다. 글리코실화의 수준(예를 들어, 도입된 비-천연 글리코실화 부위의 숫자)는 비변형 또는 야생형 ADA2의 상응하는 형태의 글리코실화 수준과 비교하여 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상 증가될 수 있다.
본원에서 제공되는 예시적 변형은 이에 제한되는 것은 아니나, 서열번호 5에 기재된 위치를 참고로, 성숙 넘버링에 의해 각각, 위치 20에 상응하는 위치에서 N 및 위치 22에 상응하는 위치에서 S; 위치 371에 상응하는 위치에서 N 및 위치 373에 상응하는 위치에서 S; 위치 372에 상응하는 위치에서 N 및 위치 374에 상응하는 위치에서 S; 위치 403에 상응하는 위치에서 N 및 위치 405에 상응하는 위치에서 S; 및 위치 404에 상응하는 위치에서 N 및 위치 406에 상응하는 위치에서 S로의 치환을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)로의 변형에 의해 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 아미노산 치환(들)은 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의해 R20N/V22S; K371N/D373S; K372N/I374S; T403N/H405S; 또는 G404N/P406S을 포함할 수 있다.
다른 예에서, 본원에서 제공되는 변형은 PRB 도메인 내 또는 근처에 하나 이상의 아미노산 치환(들)로의 변형에 의해 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 예시적 변형은 이에 제한되는 것은 아니나, 서열번호 5에 기재된 위치를 참고로, 성숙 넘버링에 의해 각각, 위치 125에 상응하는 위치에서 N 및 위치 126에 상응하는 위치에서 A; 위치 127에 상응하는 위치에서 N 및 위치 129에 상응하는 위치에서 S; 위치 126에 상응하는 위치에서 N 및 위치 128에 상응하는 위치에서 T; 위치 112에 상응하는 위치에서 N 및 위치 114에 상응하는 위치에서 T; 위치 134에 상응하는 위치에서 N, 위치 135에 상응하는 위치에서 C 및 위치 136에 상응하는 위치에서 T; 위치 134에 상응하는 위치에서 N, 위치 135에 상응하는 위치에서 S 및 위치 136에 상응하는 위치에서 T; 위치 142에 상응하는 위치에서 N 및 위치 144에 상응하는 위치에서 S; 위치 137에 상응하는 위치에서 N 및 위치 139에 상응하는 위치에서 T; 위치 111에 상응하는 위치에서 N 및 위치 113에 상응하는 위치에서 S로 치환을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)로의 변형에 의해 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, PRB 도메인 내 또는 근처의 비-천연 글리코실화 부위를 도입하기 위한 아미노산 치환(들)은 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여, R125N/P126A; S127N/K129S; P126N/E128T; R112N/I114T; I134N/L135C/L136T; I134N/L135S/L136T; R142N/Q144S; E137N/Y139T; 또는 P111N/G113S을 포함할 수 있다.
다른 예에서, N-말단 또는 C-말단에서 하나 이상의 인접한 잔기의 추가(즉, 삽입)을 함유하는 변형된 ADA2 폴리펩티드도 본원에서 제공된다. 이러한 치환은 비-천연 글리코실화 부위를 도입할 수 있다. 변형된 ADA2 폴리펩티드는 N-말단 또는 C-말단의 하나 또는 둘다에서 최대 또는 약 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 아미노산 잔기의 삽입을 함유할 수 있다. 예를 들어, 아미노산의 추가 또는 삽입은 암호화된 단백질의 변경된 글리코실화 부위를 가능하게 한다. 변형의 예시는 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 성숙 넘버링에 의해, N-말단에서 삽입 --→N1/--→A2/--→S3이다.
이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 274-279 및 552-560 중 어느 하나에 기재된 어느 하나이다.
또한 본원에서 제공되는 기타 결실, 삽입, 치환(substitutions) 및/또는 아미노산 치환(replacements)과 결합하여, 비-천연 글리코실화 부위를 도입하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다. 예를 들어, 변형을 함유하지 않는 참조 ADA2 폴리펩티드(즉, 비변형 ADA2)와 비교하여 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 제공된다. 변이체 ADA2 폴리펩티드는 결과로 얻은 ADA2 변이체가 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내거나 보유하는 한, 위에서 제공되 임의의 둘 이상의 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 둘 이상의 아미노산 치환은 동일한 변경된 활성 또는 상이한 변경된 활성을 부여할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 치환(들)이 비-천연 글리코실화 부위를 도입할 수 있고 다른 아미노산 치환(들)이 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 부여할 수 있다. 따라서, 결과로 얻은 ADA2 폴리펩티드 변이체는 둘 이상의 변경된 활성 또는 성질을 나타낸다.
예를 들어, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 성숙 넘버링에 의하여 아미노산 치환 R219Q/S262N/--→N1/--→A2/--→S3; R219Q/S262N/R20N/V22S; R219Q/S262N/K371N/D373S; R219Q/S262N/K372N/I374S; R219Q/S262N/T403N/H405S; R219Q/S262N/G404N/P406S; R219Q/S262N/R125N/P126A; R219Q/S262N/S127N/K129S; R219Q/S262N/P126N/E128T; R219Q/S262N/R112N/I114T; R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T; R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T; R219Q/S262N/R142N/Q144S; R219Q/S262N/E137N/Y139T; 또는 R219Q/S262N/P111N/G113S을 함유하는 변이체 ADA2 폴리펩티드가 본원에서 제공된다.
이러한 변이체 ADA2 폴리펩티드의 예시는 서열번호 596-601 또는 607-615 중 어느 하나에 기재된 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 부분이다.
b. 핵산 분자
또한 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자가 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 변형된 핵산 분자는 본원에서 제공되는 변형에 상응하는 코돈 변화를 포함한다(예를 들어, 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환 또는 대체, 삽입 또는 추가, 또는 결실). 본원에서 변형된 아미노산의 실증에 기초하여 이러한 코돈 변화를 확인하는 것은 다양한 아미노산에 상응하는 코돈에 친숙한, 당업자의 수준이내이다. 특정 예에서, 핵산 서열은 예를 들어, 암호화된 서열의 발현 수준을 증가시키기 위해 코돈 최적화될 수 있다. 특정 코돈 사용은 변형된 폴리펩티드가 발현되는 숙주 유기체에 의존적이다. 당업자는 예를 들어 대장균(Escherichia coli) 또는 맥주효모균(Saccharomyces cerevisiae)을 포함하여, 포유류 또는 인간 세포, 세균 또는 효모에서 발현을 위한 최적 코돈과 친숙하다. 예를 들어, 코돈 사용 정보는 kazusa.or.jp.codon에서 이용가능한 코돈 사용 데이타베이스(Codon Usage Database)로부터 이용가능하다(예를 들어, 데이터베이스의 설명을 위해 Richmond (2000) Genome Biology, 1:241 참고). 또한, Forsburg (2004) Yeast, 10:1045-1047; Brown 등. (1991) Nucleic Acids Research, 19:4298; Sharp 등. (1988) Nucleic Acids Res., 12:8207-8211; Sharp et al. (1991) Yeast, 657-78) 참고. 벡터는 발현을 위한 핵산 분자를 함유하고 ADA2 폴리펩티드의 생산이 제공된다.
c. 변이체 ADA2 단백질의 생산
본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드 및 암호화하는 핵산 분자는 당업자에게 알려진 표준 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 표적 단백질에서 임의의 하나 이상의 아미노산의 돌연변이를 가져오는 당업계에 알려진 임의의 방법이 사용될 수 있다. 방법들은 암호화하는 핵산 분자의 표준 위치-지정 돌연변이 또는 임의 돌연변이유발 또는 고체상 폴리펩티드 합성 방법을 포함한다. 특히 펩티드 합성에 이어서 펩티드 연결(ligation)을 포함하는 전 화합물 합성 방법이 사용될 수 있다. ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자는 암호화하는 핵산의 임의 돌연변이유발, 오류 발생이 쉬운 PCR, 위치-지정 돌연변이(예를 들어, Stratagene으로부터 이용가능한 QuikChange와 같은 키트와 같은 키트를 사용하여), 겹침 PCR, 유전자셔플링, 또는 기타 재조합 방법과 같이 돌연변이 유발의 대상일 수 있다. 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 이종성으로 발현되도록 숙주세포 내로 도입될 수 있다. 일부 예에서, 변이체 ADA2 폴리펩티드는 전 화합물 합성, 고상 또는 액체상 펩티드 합성을 사용하여, 합성적으로 생산될 수 있다.
임의의 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 생산하고 발현하는 예시적 방법들이 항목 E에 기술된다. 변이체 ADA2 분자가 어떻게 생산되는지에 따라, 또는 변형(들)의 특정 본성에 따라 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드는 단량체, 이량체 또는 기타 다량체로 생산될 수 있다. 예를 들어, 변리체 ADA2는 이종이량체 또는 동종이량체이다.
특히, ADA2는 통상 두 개의 동일한 폴리펩티드 쇄로 구성된 동종이량체로 존재한다. 상술한 바와 같이, 두 개의 동일한 폴리펩티드 서브유닛의 잔기간 비극성 상호작용은 세포로부터 ADA2 분비시 동종이량체의 형성을 매개한다. 야생형 ADA2가 동종이량체이기 때문에, 참조 또는 비변형 ADA2 폴리펩티드의 아미노산 서열의 언급은 단일 ADA2 폴리펩티드 서브유닛의 아미노산 서열을 언급하는 것으로 이해된다. 변이체 ADA2는 동일하거나(즉, 동종이량체) 또는 상이한(즉, 이종이량체)인 하나 이상의 ADA2 폴리펩티드 서브유닛을 함유할 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 동종이량체는 서열번호 13-63, 71-285, 또는 552-931 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 단편을 갖는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산과 같은 변이체 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자로 형질전환된 세포에 의해서 쉽게 생산되고 분비된다. 만약 세포가 각각 상이한 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 둘 이상의 상이한 핵산 분자로 암호화되면, 이종이량체가 생산될 수 있다.
일 예에서, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드는 이량체이다. 예를 들어, 결과로 얻은 변이체 ADA2 폴리펩티드는 동일한 제1 및 제2 폴리펩티드 서브유닛, 즉 각각이 참조 또는 비변형 ADA2 폴리펩티드의 아미노산 서열과 관련하여 동일한 변형(들)을 함유한 동일한 아미노산 서열을 갖는 동일한 제1 및 제2 폴리펩티드 서브유닛을 함유하는 동종이량체이다. 동종이량체는 세포로 변이체 폴리펩티드를 암호화하는 핵산분자를 형질전환시킴으로써 형성될 수 있는데, 이는 분비시, 이량체의 형성을 매개하는 두 개의 변이체 폴리펩티드 서브유닛의 잔기 간 비극성 상호작용을 야기한다.
다른 예에서, 결과로 얻은 ADA2 폴리펩티드는 상이한 제1 및 제2 폴리펩티드 서브유닛을 함유하는 이종이량체이다. 그러한 예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 서브유닛의 하나 또는 둘다는 참조 또는 비변형 ADA2 폴리펩티드의 아미노산 서열과 관련하여 변형(들)을 함유하는 아미노산 서열을 함유한다. 일부 예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 서브유닛은 모두 비변형 ADA2 폴리펩티드의 참조와 비교하여 변형(들)을 함유하는 아미노산 서열을 함유할 수 있지만, 변형(들)의 본성은 다르다. 이종이량체는 제1 변이체 폴리펩티드 서브유닛을 암호화하는 제1 핵산 분자 및 제2 상이한 폴리펩티드 서브유닛을 암호화하는 제2 핵산 분자 모두를 세포내로 형질전환시킴으로써 형성될 수 있다. 제2 핵산 분자는 참조 또는 야생형 ADA2의 아미노산 서열을 함유하는 폴리펩티드 서브유닛을 암호화할 수 있고 또는 참조 또는 비변형 ADA2의 아미노산 서열과 관련하여 변형(들)을 함유하는 아미노산 서열을 함유하는 변이체 폴리펩티드 서브유닛을 암호화할 수 있다. 이종이량체는 이량체의 형성을 매개하기 위하여 두 폴리펩티드 서브유닛의 잔기 간 비극성 상호작용의 결과로 세포로부터 분비 및 발현시 생산된다. 이러한 과정에서, 일반적으로 이량체 분자의 혼합물이 동종이량체 및 이종이량체를 포함하여 형성된다. 이종이량체의 생성을 위하여 정제를 위한 추가 단계들이 필요할 수 있다. 예를 들어 제1 및 제2 폴리펩티드는 태그가 상이한, 금속 킬레이트 또는 기타 에피토프를 갖는 태그를 포함하도록 조작될 수 있다. 태그된 도메인은 생물학적 검정에서 웨스턴 블럿, 면역침전법 또는 활성 결실/차단에 의한 검출을 하기 위하여 금속-킬레이트 크로마토그래피에 의해, 및/또는 항체에 의해 빠른 정제를 위해 사용될 수 있다.
다른 예에서, 변이체 ADA2 폴리펩티드는 단량체이다. 단량체는 아데노신 디아미네이즈 활성이 보유되는 한 단백질 이량체화에 연관된 하나 이상의 잔기의 돌연변이에 의해 생산될 수 있다. 돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 예시적 잔기는 이에 제한되는 것은 아니나, 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기를 참고로, 아미노산 잔기 1, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 344, 362 또는 366을 포함한다. 잔기는 위치에서 다른 열아홉개의 아미노산 잔기 중 하나로 치환될 수 있다. 폴리펩티드의 단량체 형성을 생성하고 평가하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 예를 들어, 단량체 형성은 평가될 수 있고, 정제된 단량체는 크기-배제 크로마토그래피(SEC)로 평가될 수 있다. 아데노신 디아미네이즈의 활성도 본원에 기술되거나 당업계에 알려진 임의의 검정들을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 예에서, 변이체 ADA2의 이량체 또는 기타 다량체 분자는 안정한 구조를 형성하기 위하여 그들 스스로 상호작용할 수 있는 임의의 모이어티 또는 기타 폴리펩티드에 암호화된 변이체 ADA2 폴리펩티드의 컨쥬게이션 또는 융합에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나가 변이체 ADA2 폴리펩티드인 분리된 암호화된 ADA2 폴리펩티드는 다량체화에 참여할 수 있고, 이로써 폴리펩티드의 다량체화가 다량체화 도메인에 의해 매개된다. 변이체 ADA2 이량체 또는 다량체는 변이체 ADA2가 다량체화 도메인에 직접 또는 간접적으로 연결된 키메라 분자의 생성에 의해 형성될 수 있다. 변이체 ADA2를 암호화하는 핵산 분자는 다량체화 도메인을 암호화하는 핵산에 (직접 또는 간접적으로) 연결될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 이량체는 다량체화 도메인으로 링커를 통해 직접적 또는 간접적으로 연결된 제1 ADA2 폴리펩티드 서브유닛 및 다량체화 도메인으로 링커를 통해 직접적 또는 간접적으로 연결된 제2 ADA2 폴리펩티드 서브유닛을 함유할 수 있고, 여기서 제1 및 제2 폴리펩티드 중 하나 또는 둘다는 변이체 ADA2 폴리펩티드이다. 제1 및 제2 ADA2 폴리펩티드는 동일하거나 상이할 수 있다. 다량체화 도메인의 예시는 Fc 도메인이고, 이하 추가적으로 기술된다.
동종- 또는 이종다량체 폴리펩티드는 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 단리된핵산 분자의 공동-발현으로 생성될 수 있다. 키메라 ADA2 폴리펩티드는 적절한 핵산 분자로 형질전환된 포유류 세포와 같은 세포에 의해 쉽게 생산되고 분비될 수 있다. 예를 들어, 세포는 변이체 ADA2를 암호화하는 제1 핵산분자 및 동일한 또는 상이한 ADA2를 암호화하는 제2 핵산분자로 형질전환될 수 있다. 제2 핵산 분자는 참조 또는 야생형 ADA2의 아미노산 서열을 함유하는 폴리펩티드 서브유닛을 암호화할 수 있고, 또는 참조 또는 비변형 ADA2의 아미노산 서열과 관련하여 변형(들)을 함유하는 아미노산 서열을 함유하는 변이체 폴리펩티드 서열을 암호화할 수 있다. ADA2 폴리펩티드의 분비형은 변이체 ADA2가 제1 암호화된 변이체 ADA2 폴리펩티드,의 동종이량체, 야생형 또는 제2 변이체 ADA2 폴리펩티드와 같은 제2 암호화된 ADA2 폴리펩티드의 동종이량체, 및 상이한 두 개의 폴리펩티드 서브유닛을 함유하는 ADA2 이종이량체인 것들을 포함한다. 일부 사례에서, 더 고차원의 다량체들이 형성될 수 있다.
다량체화 도메인은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 다량체화 도메인은 안정한 단백질-단백질 상호작용을 형성할 수 있는 임의의 것을 포함한다. 다량체화 도메인은 면역글로불린 서열(예를 들어 Fc 도메인; 예를 들어 국제특허출원 번호 제WO 93/10151호 및 제WO 2005/063816호; 미국공개특허 제2006/0024298호; 미국특허 제5,457,035호 참고), 류신 지퍼(예를 들어, 핵 형질전환 단백질 fos 및 jun 또는 원암유전자 c-myc로부터 또는 GCN4 (General Control of Nitroge)으로부터), 소수성 영역, 친수성 영역, 동종- 또는 이종이량체의 키메라 분자들 사이의 분자간 이황화 결합을 형성하는 유리 티올기를 통해 상호작용할 수 있다. 또한, 다량체화 도메인은 예를 들어 미국특허 제5,731,168호; 국제공개특허 제WO 98/50431호 및 제WO 2005/063816호; Ridgway 등. (1996) Protein Engineering, 9:617-621에 기술된 바와 같이, 구멍을 포함하는 아미노산 서열에 돌기(protuberance) 보완(complementary)을 함유하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 이러한 다량체와 영역은 입체적 상호작용이 안정한 상호작용을 촉진할 뿐아니라 키메라 단량체의 혼합물로부터 동종이량체 보다 이종이량체의 형성을 더 촉진하도록 조작될 수 있다. 일반적으로 돌기(protuberances)는 제1 폴리펩티드의 접면으로부터 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예를 들어 티로신 또는 트립토판)로 치환함으로써 건설된다. 돌기에 대해 동일하거나 유사한 크기의 보완 구멍은 선택적으로 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 것들(예를 들어, 알라닌 또는 트레오닌)으로 치환함으로써 제2 폴리펩티드의 접면에서 생성된다.
본원에서 제공되는 임의의 변이체 ADA2 폴리펩티드와 같이 ADA2 폴리펩티드는 어디에나 연결될 수 있지만, 일반적으로 키메라 폴리펩티드를 형성하기 위하여 그의 N- 또는 C-말단을 통해서 다량체화 도메인의 N- 또는 C- 말단에 연결될 수 있다. 연결은 링커를 통해 직접적이거나 간접적일 수 있다. 또한, 키메라 폴리펩티드는 융합 단백질일 수 있고, 공유 또는 비공유 상호작용과 같은 화학적 연결에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 다량체화 도메인을 함유하는 키메라 폴리펩티드를 제조할 때, ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 링커 도메인을 통하여 직접적으로 또는 간접적으로 또는 선택적으로 다량체화 도메인 서열을 암호화하는 핵산으로 작동가능하게 연결될 수 있다. 구조물은 ADA2 폴리펩티드의 C-말단이 다량체화 도메인의 N-말단에 연결되는 키메라 단백질을 암호화할 수 있다. 일부 예에서, 구조물은 ADA2 폴리펩티드의 N-말단이 다량체화 도메인의 N- 또는 C-말단에 연결되는 키메라 단백질을 암호화할 수 있다.
다량체화 도메인이 폴리펩티드인 예에서, ADA2-다량체화 도메인 키메라 폴리펩티드를 암호화하는 유전자 융합은 적절한 발현 벡터 내로 삽입된다. 결과로 얻은 ADA2-다량체화 도메인 키메라 단백질은 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에서 발현될 수 있고, 다량체화 도메인이 다가의 폴리펩티드를 형성하기 위해 상호작용하는 다량체로 조립될 수 있다. ADA2 폴리펩티드로의 다량체화 도메인의 화학적 연결은 또한 헤테로이기능성 링커를 사용하여 이루어질 수 있다.
결과로 얻은 키메라 폴리펩티드 및 그로부터 형성된 다량체는 예를 들어, Protein A 또는 Protein C 컬럼에 대한 친화도 크로마토그래피에 의해서와 같이 임의의 적절한 방법으로 정제될 수 있다. 상이한 ADA2 키메라 폴리펩티드를 암호화하는 두 개의 핵산 분자는 세포로 형질전환되어 동종- 및 이종이량체의 형성이 발생할 것이다. 발현 조건은 이종이량체 형성이 동종이량체 형성보다 우세하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, Fc 다량체화 도메인의 이황화-연결의 상호작용으로 형성된 다량체에 대해서, 동종이량체는 쇄간 이황화물의 붕괴에는 우호적이나 쇄내 이황화물에는 영향을 주지 않는 조건 하 감소될 수 있다. 대안으로, 이종이량체의 이런 유형의 형성은 c- jun 및 c- fos 류신 지퍼 조합을 사용하는 것과 같이, 이종이량체의 형성을 촉진하는 다량체화 도메인을 사용하여 유전적으로 조작하고 ADA2 융합 분자를 발현함으로서 편향될 수 있다. 류신 지퍼가 대개 이종이량체를 형성하기 때문에 바람직할 때 이종이량체의 형성을 이끌기 위해 사용될 수 있다. ADA2 폴리펩티드는 Fc 도메인을 함유하고 또는 다른 다량체화 도메인은 또한 바람직한 이종이량체의 정제를 허용하기 위한 태그를 포함하기 위해 조작될 수 있다. 핵내 암유전자 fos 및 jun의 생성물은 이종이량체를 우선적으로 형성하는 류신 지퍼 도메인을 함유한다(O'Shea 등. (1989) Science, 245:646; Turner 및 Tijian (1989) Science, 243:1689). 예를 들어, 인간 전사 인자 c- jun 및 c- fos의 류신 지퍼 도메인은 1:1 화학양론으로 안정한 이종이량체를 형성하는 것으로 나타났다(예를 들어, Busch 및 Sassone-Corsi (1990) Trends Genetics, 6:36-40; Gentz 등 (1989) Science, 243:1695-1699). 비록 jun-jun 동종이량체도 형성하는 것으로 나타났지만, 이들은 jun-fos 이종이량체에 비하여 약 1000배 덜 안정하다.
D. ADA2 컨쥬게이트 및 융합 단백질
임의의 ADA2 분자는, 본원에서 제공되는 임의를 포함하여, 하나 이상의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 컨쥬게이트될 수 있다. ADA2는 대립형질 및 종 변이체를 포함하여 야생형 ADA2일 수 있고, 상술한 항목 C.2.에 본원에서 기술된 임의의 변이체일 수 있다. 컨쥬게이트의 ADA2 분자는 단량체 또는 이량체, 예를 들어 이종이량체 또는 동종이량체일 수 있다. 일반적으로, 컨쥬게이트 내 ADA2는 동종이량체이다. 이종 모이어티는 이량체의 하나 또는 둘다의 폴리펩티드 서브유닛에 컨쥬게이트될 수 있다.
예를 들어, ADA2는 서열번호 5 또는 326-336, 338-342, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 5 또는 326-336, 338-342, 375 또는 380-383 중 어느 하나와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이들의 촉매 활성 단편을 함유하는 임의의 것일 수 있다. 일 예에서, 본원에서 제공되는 컨쥬게이트 내 ADA2는 서열번호 5 또는 326-336, 338-342, 375 또는 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 단편, 예를 들어 서열번호 5 또는 326-336, 338-342, 375 또는 380-383 중 어느 하나 또는 이의 촉매 활성 단편을 갖는 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 컨쥬게이트 내 ADA2는 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 촉매 활성 부분을 함유할 수 있다. 촉매 활성 부분은 서열번호 548-550 또는 579 중 어느 하나에 기재된 것과 같이, PRB 도메인의 전부 또는 일부를 결핍한 것일 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 다른 예에서, 컨쥬게이트는 본원에서 기술된 것과 같이, 변이체 ADA2 폴리펩티드를 함유한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 컨쥬게이트는 서열번호 13-63, 71-285 또는 552-931 중 어느 하나에 기재된 변이체 폴리펩티드를 함유하는 ADA2일 수 있다.
이종의 모이어티는 단백질 또는 폴리펩티드 모이어티 또는 비-폴리펩티드 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종 모이어티는 펩티드, 소분자, 핵산, 탄수화물 및 폴리머일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이종 모이어티는 ADA2 단백질에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 이종 모이어티는 ADA2 폴리펩티드에 직접적 또는 간접적으로 컨쥬게이트된 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있고 또는 직접 또는 간접적으로 융합되어 융합 단백질로 생성될 수 있다. 다른 예에서, 이종 모이어티는 ADA2 분자에 컨쥬게이트되는 비-펩티드 모이어티이다.
ADA2 단백질은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 이종 모이어티와 같이, 하나 이상의 이종 모이어티에 컨쥬게이트될 수 있다. 이종 모이어티는 이종 폴리펩티드 모이어티 또는 이종 비-폴리펩티드 모이어티 또는 둘다일 수 있다. 다른 예에서, 이종 모이어티는 이종 폴리펩티드 및 비-폴리펩티드 모이어티의 조합을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 모든 이종 모이어티는 동일하다. 일부 예에서, 적어도 하나의 이종 모이어티가 다른 이종 모이어티와 상이하다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 둘, 셋 또는 셋 이상의 이종 모이어티와 나란히(in tandem) 컨쥬게이트 될 수 있다. 다른 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 둘, 셋 또는 셋 이상의 이종 모이어티에 컨쥬게이트될 수 있고, 여기서 적어도 추가적인 모이어티는 두 개의 이종 모이어티(예를 들어, ADA2 폴리펩티드, 링커, 프로테아제-절단 기질, 셀프-임모랄티브 스페이서(self-immolative spacer) 또는 이들의 조합) 사이에 끼어든다.
이종 모이어티와의 컨쥬게이션은 이종 모이어티와 컨쥬게이트되지 않은 ADA2 분자와 비교하여 유익한 성질을 부여할 수 있다. 예시적인 이종 모이어티는 분자의 생체내 반감기를 증가시키는 모이어티이다. 이종 모이어티의 포함으로 제공되는 다른 예시적 유익한 성질은, 이에 제한되는 것은 아니나, 포유류 발현 시스템에서 증가된 단백질 발현, 안정성 및 용해도와 같은 개선된 생물물리학적 성질, 개선된 단백질 정제 및 검출, 가시화 및 국부화(localization) 및/또는 증가된 효소 활성을 포함한다. 예를 들어, 이종 모이어티는 이종 모이어티를 함유한 ADA2 단백질 분자 또는 이의 단편의 검출, 가시화 또는 국부화를 가능하게 할 수 있는 것일 수 있다. 임의의 ADA2 단편의 검출, 가시화 및/또는 위치는 생체내, 생체외(ex vivo) 또는 이들의 조합에서 일 수 있다.
일부 사례에서, ADA2 또는 이의 단편에 컨쥬게이트될 때, 이종 모이어티는 ADA2 또는 이의 단편의 안정성을 증가시킨다. 예를 들어, 이종 모이어티의 존재는 이종 모이어티의 부재 중 물리적 성질과 비교하여 환경적 조건(예를 들어 증가된 온도 및 낮은 또는 높은 pH 조건)에 반응하여 ADA2의 하나 이상의 물리적 성질을 유지할 수 있다. 일부 예에서, 물리적 성질은 ADA2의 공유 구조의 유지를 포함할 수 있다(예를 들어, 단백질 가수분해 절단, 원치않는 산화 및 탈아민화의 부재). 다른 예에서, 물리적 성질은 적절히 접힌 상태의 유지일 수 있다(예를 들어, 가용성 또는 불용성 응집 또는 침전의 부재). 임의의 ADA2 또는 ADA2 컨쥬게이트의 안정성은 단백질의 생물물리학적 성질, 예를 들어 열 안정성, pH 풀림(unfolding) 프로필, 글리코실화의 안정한 제거, 용해도, 생화학적 기능(예를 들어, 아데노신 디아미네이즈 활성 또는 헤파린 결합 활성) 및/또는 이들의 조합에 의해 측정될 수 있다. 안정성은 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), SEC(크기 배제 크로마토그래피), DLS(동적빛산란)과 같은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 열 안정성을 측정하는 방법은, 이에 제한되는 것은 아니나, 시차주사열량측정법(DSC), 시차주사형광측정법(DSF), 원이색성(CD), 및 열 도전 검정(thermal challenge assay)을 포함한다. 임의의 ADA2 또는 컨쥬게이트의 안정성을 평가하는 예시적 방법은 이하 항목 F에 기술되어 있다.
일부 예에서, ADA2 또는 이의 단편에 컨쥬게이트될 때, 이종 모이어티의 존재는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 단백질(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)와 비교하여 헤파린 및 기타 글리코사미노글리칸(GAGs)로의 ADA2 결합을 감소시키거나 약화시킨다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 단백질(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)의 헤파린 결합의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이하를 나타내는 것을 포함한다. 예를 들어, 페길화된 ADA2는 상응하는 비-페길화된 ADA2와 비교하여 감소된 헤파린 결합을 나타내는 것으로 본원에서 보여준다(예를 들어 실시예 18 참고). 일반적으로 헤파린 결합은 ADA2가 이량체형일 때, 그리고 ADA2 컨쥬게이트가 이량체일 때, 나타났다. 컨쥬게이트된 및 비-컨쥬게이트된 형태 사이의 결합 비교는 동일하거나 실질적으로 동일한 조건 하 평가된다고 이해된다. 구체적으로 컨쥬게이트에서 이종 모이어티의 존재에서 결합의 감소는 입체적 차단 및/또는 표면의 정전하의 변경때문일 수 있다.
본원에서 제공되는 컨쥬게이트의 예에서, 이종 모이어티는 ADA2 단백질의 생리적 활성 또는 기능(예를 들어 아데노신 디아미네이즈 활성)에 실질적으로 영향을 주지 않고 ADA2의 하나 이상의 성질(예를 들어, 반감기)를 개선한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 단백질(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)와 비교하여 아데노신 디아미네이즈 활성의 약 50% 내지 400%, 50% 내지 300%, 50% 내지 200%, 50% 내지 150%, 50% 내지 100%, 50% 내지 80%, 80% 내지 400%, 80% 내지 300%, 80% 내지 200%, 80% 내지 150%, 80% 내지 100%, 100% 내지 400%, 100% 내지 300%, 100% 내지 200% 또는 100% 내지 150%와 같이, 약 50% 내지 500%를 나타낸다. 예를 들어, ADA2 컨쥬게이트는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)와 비교하여 아데노신 디아미네이즈 활성의 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500% 또는 그 이상을 나타낼 수 있다. 일부 사례에서, 본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)와 비교하여, 100% 또는 그 이상보다 더 큰 아데노신 디아미네이즈 활성과 같이, 증가되거나 개선된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낸다. 일반적으로, 아데노신 디아미네이즈 활성은 ADA2가 이량체형이고, ADA2 컨쥬게이트가 이량체일 때 나타난다. 컨쥬게이트된 및 비-컨쥬게이트된 형태 간 아데노신 결합의 비교는 동일하거나 실질적으로 동일한 조건 하 평가됨이 또한 이해된다.
1. 반감기 연장 모이어티
이종 모이어티의 비-제한적인 예는 (직접적으로 또는 간접적으로) ADA2 분자에 컨쥬게이트되거나 연결될 때 유리- 또는 비-컨쥬게이트 ADA2와 비교하여 생체내 및/또는 시험관내 반감기에서 증가를 부여하는 임의의 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 반감기는 본원에서 제공되는, 예를 들어 아데노신 디아미네이즈 활성 검정 및/또는 당업자에게 알려진 임의의 방법으로 확인될 수 있다. 이러한 반감기 연장 모이어티의 예시는 이하 세부항목에서 기술된다.
예를 들어, 이종 모이어티는 ADA2와 컨쥬게이트될 때, 생체내 반감기의 연장과 연관된 구조가 없거나 구조가 있는 특징을 가진 펩티드 및 폴리펩티드이다. 비-제한적인 예가 알부민, 알부민 단편, 면역글로불린의 Fc 단편, 인간 융모성 성선자극호르몬의 β 서브유닛의 C-말단 펩티드(CTP)의 β 서브유닛, HAP 서열, XTEN 서열, 트렌스페린 또는 이의 단편, PAS 폴리펩티드, 폴리글리신 링커, 폴리세린 링커, 알부민-결합 모이어티, 비-천연 아미노산 기반 컨쥬게이션 또는 반감기 연장 또는 이들 폴리펩티드의 임의의 단편, 유도체, 변이체, 또는 조합을 포함한다.
이종 모이어티는 그러한 이종 모이어티를 결핍하는 ADA2의 생체내 반감기와 비교하여 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 생체내 반감기를 증가시키는 반감기 연장 모이어티, 즉 이종 모이어티일 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 생체내 반감기는 당업자에게 알려진 임의의 방법 및/또는 본원에서 기술되는, 예를 들어, 아데노신 디아미네이즈 활성 검정으로 확인될 수 있다.
본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 직접적 또는 간접적으로 컨쥬게이트될 수 있는 예시적 반감기 연장 모이어티는 생체적합성 지방산 및 이의 유도체, 하이드록시 알킬 스타치(HAS)(예를 들어, 하이드록시 에틸 스타치(HES)), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(Glyx-Serx)n, 호모-아미노-산 폴리머(HAP), 히알루론산(HA), 헤파로산 폴리머(HEP), 포스포릴콜린계 폴리머(PC 폴리머), 플렉시머(Fleximers), 덱스트란, 폴리시알산(PSA), Fc 도메인, 트랜스페린, 알부민, 엘라스틴-유사 펩티드, XTEN 서열, 알부민 결합 펩티드, CTP 펩티드, 비-천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산 컨쥬게이트, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 예에서, ADA2 또는 이의 단편에 컨쥬게이트될 때, 하나 이상의 반감기 연장 모이어티의 존재는 그러한 하나 이상의 반감기 연장 모이어티를 결핍한 ADA2(즉, 자유 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)의 반감기와 비교하여 증가되는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 반감기를 야기한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)의 반감기 보다 적어도 약 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 225%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, 800% 또는 더 긴, 또는 이종 모이어티를 함유하지 않는 ADA2 폴리펩티드(즉, 유리 또는 비-컨쥬게이트된 ADA2)의 반감기 보다 900%, 1000%, 1100%, 1200%, 1300%, 1400%, 1500%, 1600%, 1700%, 1800%, 1900%, 2000%, 3000%, 4000%, 5000%, 6000%, 7000%, 8000%, 9000%, 10000% 또는 더 긴 반감기를 나타낸다. 일부 예에서, 반감기 연장 모이어티에 직접적 또는 간접적으로 연결된 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 컨쥬게이트의 반감기는 그러한 반감기 연장 모이어티를 결핍하는 상응하는 ADA2의 반감기보다 약 1.5배 내지 약 20배, 약 1.5배 내지 약 15배, 약 1.5배 내지 약 10배 더 긴, 약 2배 내지 약 10배, 약 2배 내지 약 9배, 약 2배 내지 약 8배, 약 2배 내지 약 7배, 약 2배 내지 약 6배, 약 2배 내지 약 5배, 약 2배 내지 약 4배, 약 2배 내지 약 3배, 약 2.5배 내지 약 10배, 약 2.5배 내지 약 9배, 약 2.5배 내지 약 8배, 약 2.5배 내지 약 7배, 약 2.5배 내지 약 6배, 약 2.5배 내지 약 5배, 약 2.5배 내지 약 4배, 약 2.5배 내지 약 3배, 약 3배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 9배, 약 3배 내지 약 8배, 약 3배 내지 약 7배, 약 3배 내지 약 6배, 약 3배 내지 약 5배, 약 3배 내지 약 4배, 약 4배 내지 약 6 배, 약 5배 내지 약 7배, 또는 약 6배 내지 약 8배 더 긴 반감기를 나타낸다. 일반적으로 생체내 활성에 대한 반감기는 ADA2가 이량체형이고, ADA2 컨쥬게이트가 이량체일 때 나타난다. 컨쥬게이트된 및 비-컨쥬게이트된 형태 간 반감기의 비교는 동일하거나 실질적으로 동일한 조건 하 평가되는 것으로 또한 이해된다.
일부 예에서, 반감기 연장 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 컨쥬게이트의 반감기는 적어도 또는 적어도 약 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 25시간, 26시간, 27시간, 28시간, 29시간, 30시간, 32시간, 34시간, 36시간, 38시간, 40시간, 42시간, 46시간, 48시간, 50시간, 55시간, 60시간, 65시간, 70시간, 75시간, 80시간 또는 그 이상일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 컨쥬게이트의 반감기는 10시간 내지 60시간, 예를 들어, 12시간 내지 48시간, 또는 13시간 내지 36시간일 수 있다. 예를 들어, 실시예 9는 페길화된 ADA2인 ADA2 컨쥬게이트는 약 또는 대략 12 내지 14시간의 반감기를 나타내고, 페길화된 변이체 ADA2 분자(예를 들어 R20E, 또는 K371D)는 약 또는 대략 16시간 내지 24시간의 훨씬 더 긴 반감기를 나타냄을 보여준다. 실시예 14는 다른 페길화된 변이체 ADA2 분자(예를 들어 R219Q/S262N)은 약 또는 대략 39시간 내지 47시간의 훨씬 더 긴 반감기를 나타냄을 보여준다.
이하의 세부항복들은 본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트 내 예시적인 반감기 연장 모이어티를 기술한다.
a. 저 복잡도(Low complexity) 폴리펩티드
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 낮은 구성의 및/또는 구조적 복잡성을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, 생리적 조건 하 용액 중 이차 또는 삼차 구조가 없는 무질서한 폴리펩티드)인 적어도 하나의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다. 일 예에서, 낮은 복잡도 폴리펩티드 서열은 구조화되지 않은 친수성 아미노산 폴리머로 구성된다. 저 복잡도 폴리펩티드는 예를 들어, 만약 단백질이 HPLC 정제와 같은 더 높은 온도 또는 가혹한 조건에 놓일 때 유익한 성질을 제공할 수 있다.
b. 인간 융모성 성선자극호르몬의 β 서브유닛의 C-말단 펩티드( CTP )
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 하나의 인간 융모성 성선자극호르몬의 β 서브유닛의 C-말단 펩티드(CTP), 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다. 재조합 단백질로 삽입되는 하나 이상의 CTP 펩티드는 그 단백질의 생체내 반감기를 증가시키는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 미국특허 제5,712,122호 참고). 예시적인 CTP 펩티드는 DPRFQDSSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPIL (서열번호 303) 또는 SSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQ. (서열번호 304)를 포함한다(예를 들어 미국공개특허 제2009/0087411호 참고).
c. 면역글로불린 불변 영역( Fc ) 또는 이의 부분
본원에서 제동되는 ADA2 컨쥬게이트는 Fc 도메인 또는 이의 변이체로 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다. Fc 도메인, 단편, 변이체 및 유도체는 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 미국특허 제5,457,035호; 미국 공개특허 제2006/0024298호, 국제공개특허 제WO2011/069164호, 제WO2012/006623호, 제WO2012/006635호, 또는 제WO2012/006633호에 기재되어 있고, 이들 각각은 전체로서 본원에 참조로 통합된다. 항체-유래 폴리펩티드(Fc 도메인 포함)의 다양한 부분들에 융합된 폴리펩티드를 함유하는 융합 단백질의 제조는 예를 들어 Ashkenazi 등 (1991) PNAS 88: 10535; Byrn 등 (1990) Nature, 344:667; 및 Hollenbaugh 및 Aruffo, (2002) "Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins," in Current Protocols in Immunology, Ch. 10, pp. 10.19.1-10.19.11에 기재되어 있다.
Fc 영역은 CH (불변 무거운) 도메인(CH1, CH2, CH3 (선택적으로 CH4)으로 표시되는 도메인을 가진다. 아이소타입(즉, IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE)에 따라, Fc 영역은 셋 또는 넷의 CH 도메인을 가질 수 있다. 일부 아이소타입(예를 들어 IgG) Fc 도메인은 또한 힌지 영역을 함유할 수 있다(Janeway 등 2001, Immunobiology, Garland Publishing, N.Y., N.Y 참고). 인간에서, 항체의 IgD, IgG, IgM, IgA 및 IgE 클래스 각각이 생기게 하는 델타(δ), 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α) 및 입실론(ε)으로 표시되는 이들의 중쇄에 기초하여 분류되는 다섯 항체 아이소타입이 있다. IgA 및 IgG 클래스는 서브클래스 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 면역글로불린 중쇄 간 서열 차이는 다양한 아이소타입들이 예를 들어 C 도메인의 수, 힌지 영역의 존재, 및 쇄간 이황화 결합의 수 및 위치에서 차이를 야기한다. 예를 들어, IgM 및 IgE 중쇄는 힌지 영역을 치환하는 추가의(extra) C 도메인(CH4)를 함유한다. IgG, IgD, 및 IgA의 Fc 도메인은 그들의 Cγ3, Cδ3 및 Cα3 도메인을 통해 서로 짝을 이루는 반면, IgM 및 IgE의 Fc 도메인은 그들의 Cμ4 및 Cε4 도메인을 통해 이량체화한다. IgM 및 IgA는 각각 열개 및 네개의 항원-결합 부위를 갖는 다량체 구조를 형성한다.
Fc 영역은 당업자에게 공지되어 있고, 어느 것이든 결과로 얻은 컨쥬게이트가 아데노신 디아미네이즈 활성을 보유하는 한 본원에서 제공되는 컨쥬게이트 내 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2를 생산하기 위한 Fc 영역 또는 이의 부분은 많은 다양한 출처로부터 얻어질 수 있다. 일부 예에서, Fc 영역 또는 이의 부분은 인간 면역글로불린으로부터 유래한다. Fc 영역 또는 이의 부분은 또한 예를 들어 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그), 비-인간 영장류(예를 들어, 침팬지, 마카크) 종을 포함하는 다른 포유류종의 면역글로불린으로부터 유래할 수 있다. 또한, Fc 영역 또는 이의 부분은 IgG (인간 서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4를 포함), IgA (인간 서브클래스 IgA1 및 IgA2를 포함), IgD, IgE 및 IgM을 포함하는 임의의 면역글로불린 클래스로부터 유래할 수 있다. 일 예에서, 인간 아이소타입 IgG1이 사용된다. 면역글로불린의 Fc 영역에 컨쥬게이트된 본원에서 제공되는 ADA2는 신생아의 Fc 수용체(FcRn)과 같은 Fc 수용체로의 결합(미국특허 제6,086,875호, 제6,485,726호, 제6,030,613호; WO 03/077834; US 2003/0235536, 각각은 전체로서 본원에 참조로 통합된다) 뿐아니라 증가된 혈청 반감기(Capon 등 (1989) Nature 337:525 참고), 증가된 안정성을 포함하는 일부 바람직한 성질을 부여할 수 있다. Fc-Fc 수용체(FcR) 상호작용에 의해 매개되는 작용자(effector) 기능이 최소화되는 다른 예에서, 예를 들어, IgG2 또는 IgG4의 Fc와 같은, 보체 또는 작용자(effector) 세포를 거의 모집하지 못하는 IgG 아이소타입과의 융합이 고려된다. 또한, 링커는 Fc 키메라를 생성하기 위하여 다른 폴리펩티드로 Fc를 공유적으로 연결하기 위해 사용될 수 있다.
인간 IgG 서브타입에 대한 중쇄 불변영역의 예시적 서열이 서열번호 355 (IgG1), 서열번호 356 (IgG2), 서열번호 357 (IgG3), 및 서열번호 358 (IgG4)에 기재된다. 예를 들어, 서열번호 355에 기재된 예시적 중쇄 불변영역에 대해서, CH1 도메인은 아미노산 1-98에 상응하고, 힌지 영역은 아미노산 99-110에 상응하고, CH2 도메인은 아미노산 111-223에 상응하고, 및 CH3 도메인은 아미노산 224-330에 상응한다.
변형된 Fc 도메인은 또한 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 대한 컨쥬게이션을 위해 본원에서 고려된다. 일부 예에서, Fc 영역이 변형되어 야생형 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 작용자 기능과 비교하여 변경된(즉, 더하거나 덜한) 작용자 기능을 야기하는 FcR로의 변경된 결합을 나타낸다. 따라서, 변형된 Fc 도메인은 이에 제한되지는 않으나, Fc 수용체에 대하여 증가되거나 낮은 또는 친화도가 없는 것을 포함하는 변경된 친화도를 가질 수 있다. 예를 들어, 상이한 IgG 서브클래스는 IgG1 및 IgG3가 일반적으로 IgG2 및 IgG3 보다 수용체에 실질적으로 더 잘 결합하는 것과 함께, Fcγ 수용체(FcγRs)에 대한 상이한 친화도를 가진다. 또한, 상이한 FcγRs는 상이한 작용자 기능을 매개한다. FcγR1, FcγRⅡa/c, 및 FcγRⅢa는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)를 갖는 세포내 도메인을 갖는 것을 특징으로 하는, 면역 복합체 유발 활성화의 양성(positive) 조절자이다. 그러나, FcγRⅡb는 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프(ITIM)를 갖고, 따라서 억제적이다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 Fc 도메인을 포함하는 ADA2 컨쥬게이트는 보체 단백질 C1q로의 결합을 강화하기 위하여 변형될 수 있다.
특정 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 컨쥬게이션을 위한 Fc 영역은 Fc 영역으로의 Fc 수용체(FcR) 결합 성질을 부여하기에 충분한 하나 이상의 말단절단된 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, FcRn에 결합하는 Fc 영역의 부분(즉, FcRn 결합 부분)은 CH2 도메인의 아미노산 248, 250-257, 272, 285, 288, 290-291, 308-311, 및 314 및 CH3 도메인의 아미노산 385-387, 428, 및 433-436이 있는 주요 접촉부위와 함께 IgG1의 약 아미노산 282-438을 포함할 수 있다(EU 넘버링 시스템에 기초한 아미노산 넘버링; Edelman 등 (1969) PNAS 63:78-85 및 Kabat 등 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참고). 따라서 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 내 Fc 영역은 FcRn 결합 부분을 포함할 수 있다. FcRn 결합 부분은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 임의의 아이소타입의 중쇄로부터 유래할 수 있다. 수용체에 대한 Fc 영역의 친화도를 변경하는 것은 Fc 도메인에 의해 연관된 작용자 기능 및/또는 약동학 성질을 조절할 수 있다.변형된 Fc 도메인은 당업자에게 알려져있고, 문헌에 기재되어 있다, 예를 들어 예시적 변형을 위해 미국특허 제5,457,035호; 미국공개특허 제US2006/0024298호; 및 국제공개특허 제2005/063816호 참고.
특정 예들에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이션을 위한 Fc 영역은 적어도 힌지(예를 들어, 상부, 중부 및/또는 하부 힌지 영역)영역(EU 넘버링을 기초로 항체 Fc 영역의 약 아미노산 216-230), CH2 도메인(EU 넘버링을 기초로 항체 Fc 영역의 약 아미노산 231-240), CH3 도메인(EU 넘버링을 기초로 항체 Fc 영역의 약 아미노산 341-438), CH4 도메인, 또는 이의 변이체, 부분 또는 단편을 포함할 수 있다. 다른 예에서, Fc 역역은 완전 Fc 도메인(즉, 힌지 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, Fc 영역은 CH3 도메인 (또는 이의 부분)에 융합된 힌지 도메인(또는 이의 부분), CH2 도메인(또는 이의 부분)에 융합된 힌지 도메인(또는 이의 부분), CH3 도메인(또는 이의 부분)에 융합된 CH2 도메인 (또는 이의 부분), 힌지 도메인(또는 이의 부분) 및 CH 도메인 (또는 이의 부분) 둘다에 융합된 CH2 도메인 (또는 이의 부분)을 포함할 수 있다. 다른 예에서, Fc 영역은 CH2 도메인의 적어도 한 부분(예를 들어 CH2 도메인의 전부 또는 일부)을 결핍한다. 특정 예에서, Fc 영역은 221-447에 상응하는 아미노산을 포함할 수 있다(EU 넘버링 시스템에 기초하여, Edelman 등 (1969) PNAS 63:78-85 및 Kabat 등 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 참고).
본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 컨쥬게이션을 위한 Fc 영역은 예를 들어 에 국제공개특허 WO88/07089, W096/14339, WO98/05787, W098/23289, W099/51642, W099/58572, WO00/09560, WO00/32767, WO00/42072, WO02/44215, WO02/060919, WO03/074569, WO04/016750, WO04/029207, WO04/035752, WO04/063351, WO04/074455, WO04/099249, WO05/040217, WO04/044859, WO05/070963, WO05/077981, WO05/092925, WO05/123780, WO06/019447, WO06/047350, 및 WO06/085967; 미국공개특허 US2007/0231329, US2007/0231329, US2007/0237765, US2007/0237766, US2007/0237767, US2007/0243188, US2007/0248603, US2007/0286859, US2008/0057056; 또는 미국특허 제5,648,260호; 제5,739,277호; 제5,834,250호; 제5,869,046호; 제6,096,871호; 제6,121,022호; 제6,194,551호; 제6,242,195호; 제6,277,375호; 제6,528,624호; 제6,538,124호; 제6,737,056호; 제6,821,505호; 제6,998,253호; 제7,083,784호; 제7,404,956호; 및 제7,317,091호에 개시된 하나 이상의 아미노산 위치에서 변형(예를 들어, 아미노산 치환)을 포함할 수 있고, 위 특허 각각은 전체로서 본원에 참조로 통합된다. 일 예에서, 특이적 변형(예를 들어, 당해 분야에 개시된 하나 이상의 아미노산의 특이적 치환)은 하나 이상의 개시된 아미노산 위치에서 이루어질 수 있다. 다른 예에서, 개시된 아미노산 위치의 하나 이상에서의 상이한 변화(예를 들어, 당해분야에 개시된 하나 이상의 아미노산 위치의 상이한 치환)가 이루어질 수 있다.
일부 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 융합 단백질로서 적어도 하나의 Fc 영역에 컨쥬게이트될 수 있다. 일반적으로 그러한 융합은 면역글로불린 중쇄의 불면영역의 적어도 하나의 기능적으로 활성인 힌지, CH2 및 CH3 도메인을 보유한다. 예를 들어, IgG1의 전장 Fc 서열은 서열번호 355에 기재된 서열의 아미노산 99-330을 포함한다. hIgG1에 대한 예시적 Fc 서열은 서열번호 359에 기재되어 있고, 서열번호 355에 기재된 바와 같이 거의 모든 힌지 서열 및 CH2 및 CH3 도메인의 완전 서열을 함유한다. Fc 폴리펩티드의 다른 예시는 서열번호 361에 기재된 Fc 폴리펩티드이다. Fc 폴리펩티드의 다른 예시는 PCT 공개특허 제WO93/10151호에 기재되어 있고, N-말단 힌지 영역에서 인간 IgG1 항체(서열번호 359)의 Fc 영역의 C-말단까지 연장하는 단쇄 폴리펩티드이다. 연결이 이루어지는 정확한 부위는 중요하지 않다: 특정 부위가 잘 알려져 있고 ADA 단백질 분자의 생물학적 활성, 분비 또는 결합 특성을 최적화하기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 다른 예시적 Fc 폴리펩티드 서열은 서열번호 355에 기재된 서열의 아미노산 C109 또는 P113에서 시작한다(예를 들어 미국공개특허 제2006/024298호 참고).
본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 컨쥬게이션을 위한 Fc 영역은 또한 당업계에 알려진 키메라 단백질의 글리코실화를 변경하는 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 Fc 영역은 감소된 글리코실화(예를 들어 N- 또는 O- 연결 글리코실화) 또는 야생형 Fc 모이어티의 변경된 단백당형(glycoform)(예를 들어, 저 푸코스 또는 푸코스-프리 글리칸)으로 이끄는 돌연변이를 갖는 Fc 영역에 컨쥬게이트될 수 있다.
본원에서 제동되는 임의의 ADA2로의 컨쥬게이션을 위한 Fc 영역은 또한 금속 킬레이트 또는 기타 에피토프와 함께 태그를 포함하도록 조작될 수 있다. 태그된 도메인은 금속-킬레이트 크로마토그래피 및/또는 항체에 의한 빠른 정제를 위해, 웨스턴 블럿, 면역침전법 또는 생물학적 정량의 활성 고갈/차단을 허용하기 위해 사용될 수 있다.
d. 알부민 또는 이의 단편 및 변이체
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬에이트는 알부민 또는 이의 기능적 단편을 포함하는 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함한다. 전장 형태가 609개의 아미노산인 단백질인(서열번호 305에 기재된 예시적 서열), 인간 혈청 알부민(HSA 또는 HA)은 혈청의 삼투압의 중요한 비율을 담당하고, 내인성 및 외인성 리간드의 담체로도 기능한다. 알부민은 전장 알부민, 이의 기능적 단편, 변이체, 유도체 또는 유사체일 수 있다. 알부민 또는 이의 단편 또는 변이체의 예시는 미국공개특허 제2008/0194481호, 제2008/0004206호, 제2008/0161243호, 제2008/0261877호, 또는 제2008/0153751호 또는 PCT 공개특허 제2008/033413호, 제2009/058322호, 또는 제2007/021494호에 개시되어 있고, 이들 각각은 전체로서 본원의 참조로 통합된다.
일부 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 부분(예를 들어, Fc 영역), PAS 서열, HES, XTEN 서열, PEG 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 이종 모이어티에 더 연결된 알부민, 이의 단편 또는 변이체를 포함할 수 있다.
e. 알부민 결합 모이어티
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 예를 들어, 알부민 결합 펩티드, 세균성 알부민 결합 도메인, 알부민-결합 항체 단편, 지방산 또는 이들의 임의의 조합인, 알부민 결합 모이어티인 이종 모이어티로 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다.
예를 들어, 알부민 결합 단백질은 도메인 항체를 포함하는 세균성 알부민 결합 단백질, 항체 또는 항체 단편일 수 있다(미국특허번호 제6,696,245호 참고). 알부민 결합 단백질은, 예를 들어 스트렙토코칼 단백질 G의 하나와 같이 세균성 알부민 결합 도메인일 수 있다(Konig, T. 및 A. Skerra, A. (1998) J Immunol. Methods 218:73-83). 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이트하기 위해 사용될 수 있는 알부민 결합 펩티드의 다른 예는 예를 들어, Cys-Xaa1-Xaa2-Xaa3 -Xaa4-Cys 공통서열(서열번호 306), 여기서 Xaa1는 Asp, Asn, Ser, Thr, 또는 Trp이고; Xaa2는 Asn, Gln, His, Ile, Leu, 또는 Lys이고; Xaa3는 Ala, Asp, Phe, Trp, 또는 Tyr이고; 및 Xaa4는 Asp, Gly, Leu, Phe, Ser, 또는 Thr인 공통서열을 갖는 것이다(미국공개특허 제2003/0069395호; Dennis 등. (2002) J. Biol. Chem. 277: 35035-35043).
스트렙토코칼 단백질 G로부터의 도메인 3 (Kraulis 등 (1996) FEBS Lett. 378:190-194; Linhult 등. (2002) Protein Sci. 11:206-213)은 세균성 알부민-결합 도메인의 예이다. 알부민-결합 펩티드의 예는 중심 서열 DICLPRWGCLW (서열번호 307)을 갖는 일련의 펩티드를 포함한다(예를 들어 Dennis 등 (2002) J. Biol. Chem. 277:35035-35043 참조). 알부민-결합 펩티드의 다른 예들은 : RLIEDICLPRWGCLWEDD (서열번호 308); QRLMEDICLPRWGCLWEDDF (서열번호 309); QGLIGDICLPRWGCLWGDSVK (서열번호 310), 및 GEWWEDICLPRWGCLWEEED (서열번호 311)를 포함한다.
본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이트될 수 있는 알부민-결합 항체 단편의 예는 Muller 및 Kontermann, Curr. Opin. Mol. Ther. (2007) 9:319-326; Roovers 등. (2007), Cancer Immunol. Immunother. 56:303-317; Holt 등. (2008) Prot. Eng. Design Sci., 21 :283-288에 개시된 것을 포함하여, 이들 각각은 전체로서 본원에 참조로 통합된다. 이러한 알부민 결합 모이어티의 예는 2-(3-말레이미도프로판아미도)-6-(4-(4-아이오도페닐)부탄아미도)헥사노에이트("알부(Albu)" 태그)(Trussel 등 (2009) Bioconjugate Chem. 20:2286-2292)이다.
지방산, 특히 장쇄지방산(LCFA) 및 장쇄지방산 유사 알부민 결합 화합물은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 생체내 반감기를 연장하기 위해 사용될 수 있다. LCFA-유사 알부민-결합 화합물의 예는 16-(l-(3-(9-(((2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시)카보닐옥시)-메틸)-7-설포-9H-플루오렌-2-일아미노)-3-옥소프로필)-2,5-디옥소피롤리딘-3-일티오)헥사데카논산(예를 들어 WO 2010/140148 참조)이다.
f. PAS 서열
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 주로 알라닌 및 세린 잔기를 포함하거나 주로 알라닌, 세린 및 프롤린 잔기를 포함하는 아미노산 서열인, PAS 서열인 적어도 하나의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함한다. 아미노산 서열은 생리적 조건 하 임의의 코일 형태를 형성한다. 따라서, PAS 서열은 알라닌, 세린 및 프롤린으로 구성된 블록, 아미노산 고분자, 또는 서열 카세트를 건설하고, 이는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이트되는 이종 모이어티의 일부로 사용될 수 있다.
당업자는 아미노산 폴리머가 알라닌, 세린 및 프롤린 이외의 잔기가 PAS 서열 내 작은(minor) 구성성분으로 부가되었을 때, 또한 임의의 코일 형태를 형성할 수 있음을 인식한다. 작은 구성성분은 PAS 서열에 특정 정도로, 예를 들어 약 12%까지, 즉, PAS 서열의 100개 아미노산 중 약 12개, 약 10%까지, 즉, PAS 서열의 100개 아미노산 중 약 10개, 약 9%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 9개, 약 8%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 8개, 약 6%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 6개, 약 5%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 5개, 약 4%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 4개, 약 3%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 3개, 약 2%까지, 즉,100개 아미노산 중 약 2개, 약 1%까지, 즉, 100개 아미노산 중 약 1개로 부가될 수 있는 알라닌, 세린 및 프롤린 이외의 아미노산을 포함한다. 알라닌, 세린 및 프롤린과 상이한 아미노산은 Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, 또는 Val 중에서 선택될 수 있다.
생리적 조건 하, PAS 서열 스트레치(stretch)는 임의의 코일 형태를 형성하고, 이로써, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 대한 증가된 생체내 및/또는 시험관내 안정성을 매개할 수 있다. 임의의 코일 도메인이 스스로 안정적인 구조 또는 기능을 취하지 않기 때문에 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 의해 매개되는 생리적 활성이 필수적으로 보존된다. 다른 예에서, 임의의 코일 도메인을 형성하는 PAS 서열은 특히 혈장에서의 단백질 가수분해, 면역원성, 등전점/정전기 행동, 세포 표면 수용체로의 결합 또는 내재화와 관련하여 생리적으로 불활성이나, 여전히 생분해성이어서 PEG와 같은 합성 폴리머에 대하여 명백한 장점을 제공한다.
임의의 코일 형태를 형성하는 PAS 서열의 비-제한적 예는 ASPAAPAPASPAAPAPSAPA (서열번호 312), AAPASPAPAAPSAPAPAAPS (서열번호 313), APSSPSPSAPSSPSPASPSS (서열번호 314), APSSPSPSAPSSPSPASPS (서열번호 315), SSPSAPSPSSPASPSPSSPA (서열번호 316), AASPAAPSAPPAAASPAAPSAPPA (서열번호 317), ASAAAPAAASAAASAPSAAA (서열번호 318) 또는 이들의 임의의 조합과 같은 아미노산 서열을 포함한다. PAS 서열의 추가적인 예는 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 미국공개특허 제2010/0292130호 및 PCT 공개특허 제WO2008/155134호 참조).
g. HAP 서열
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 글리신-풍부 호모-아미노산 폴리머(HAP)인 적어도 하나의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다. HAP 서열은 적어도 50개의 아미노산, 적어도 100개의 아미노산, 적어도 120개의 아미노산, 적어도 140개의 아미노산, 적어도 160개의 아미노산, 적어도 180개의 아미노산, 적어도 200개의 아미노산, 적어도 250개의 아미노산, 적어도 300개의 아미노산, 적어도 350개의 아미노산, 적어도 400개의 아미노산, 적어도 450개의 아미노산, 또는 적어도 500개의 아미노산 길이를 갖는 글리신의 반복서열을 포함할 수 있다. 일 예에서, HAP 서열은 HAP 서열에 연결되거나 융합되는 모이어티의 반감기를 연장시킬 수 있다. HAP 서열의 비-제한적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, (Gly)n (서열번호 368), (Gly4Ser)n (서열번호 343) 또는 Ser(Gly4Ser)n (서열번호 595)(여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20)을 포함한다. 일 예에서, n은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40이다. 다른 예에서, n은 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200이다.
h. XTEN 서열
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 XTEN 서열, 폴리펩티드 또는 이의 단편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결된 ADA2를 포함할 수 있다. XTEN 서열은 생리적 조건 하 낮은 정도 또는 전혀 이차 또는 삼차 구조가 아닌 구조를 갖는 서열로 주로 작은 친수성 아미노산으로 구성된 비-천연 발생의, 실질적으로 비-반복성 서열을 갖는 연장된 길이의 폴리펩티드 서열이다(Schellenberger 등 (2009) Nat Biotechnol. 27(12):1186-1190). 예시적 XTEN 서열은 864개 아미노산의 구조화되지 않은 재조합 폴리펩티드(서열번호 373)이고, 이는 모이어티에 융합된 단백질의 혈장 반감기를 연장한다. 이종 모이어티로서, XTEN 서열은 반감기 연장 모이어티로 기능할 수 있다. 또한, XTEN 서열은 이에 제한되는 것은 아니나, 강화된 약동학 파라메터 및 용해도 특성을 포함하는 바람직한 성질을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 XTEN 서열의 컨쥬게이션은 하나 이상의 다음의 장점 성질을 부여할 수 있다: 형태적 유연성, 강화된 수성 용해도, 높은 정도의 단백질 가수분해 저항성, 낮은 면역원성, 포유류 수용체로의 낮은 결합 또는 증가된 유체역학적(또는 Stokes) 반경. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2가 XTEN 이종 모이어티가 없는 동일한 ADA2와 비교하여 증가된 기간의 시간 동안 아데노신 디아미네이즈 활성을 보유하고 생체내에 머무르는 것과 같이, XTEN 서열은 더 긴 생체내 반감기 또는 증가된 곡선하면적(AUC)와 같은 약동학 성질을 증가시킬 수 있다.
본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이트되는 이종 모이어티로 사용될 수 있는 XTEN 모이어티의 예는 미국특허 제7,855,279호 및 제7,846,445호 미국공개특허 제2009/0092582호, 제2010/0239554호, 제2010/0323956호, 제2011/0046060호, 제2011/0046061호, 제2011/0077199호, 제2011/0172146호, 제2012/0178691호, 제2013/0017997호, 또는 2012/0263701호, 또는 국제공개특허 제WO2010091122호, 제WO2010144502호, 제WO2010144508호, 제WO2011028228호, 제WO2011028229호 또는 제WO2011028344호에 기재된 것 중 임의의 것을 포함하며, 이들 각각은 전체로서 본원에 참조로 통합된다.
i. 트랜스페린 또는 이의 단편
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 트랜스페린 또는 이의 단편인 적어도 하나의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다. 임의의 트랜스페린이 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 야생형 인간 Tf(Tf)는 유전자 복제로부터 유래한 것으로 보이는, 두 개의 주된 도메인, N 말단 도메인(약 330개 아미노산) 및 C 말단 도메인(약 340개 아미노산)을 갖는 약 75 kDa (글리코실화 제외)의 679개의 아미노산 단백질이다(서열번호 320 및 324에 기재된 아미노산 서열; GenBank Acc. Nos. NP_001054.1 및 AAB22049.1; 서열번호 319 및 322-323에 기재된 핵산 서열, GenBank Acc. Nos. NM001063, M12530, XM039845, 및 S95936). N 도메인은 두 개의 서브도메인, N1 도메인 및 N2 도메인을 포함하고, C 도메인은 두 개의 서브도메인 C1 도메인 및 C2 도메인을 포함한다.
일 예에서, 트랜스페린 이종 모이어티는 트랜스페린 이어맞춤(splice) 변이체를 포함한다. 일 예에서, 트랜스페린 이어맞춤(splice) 변이체는 인간 트랜스페린 이어맞춤(splice) 변이체(서열번호 325; Genbenk Acc No. AAA61140)일 수 있다. 다른 예에서, 키메라 단백질의 트랜스페린 부분은 트랜스페린 서열의 하나 이상의 도메인, 예를 들어, N 도메인, C 도메인, N1 도메인, N2 도메인, C1 도메인, C2 도메인 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
j. 폴리머 컨쥬게이션
본원에서 제공되는 ADA2 컨쥬게이트는 중합성 분자(폴리머)인 적어도 하나 이상의 이종 모이어티에 직접 또는 간접적으로 연결되는 ADA2를 포함할 수 있다. 폴리머의 예시는 폴리올(즉, 폴리-OH), 폴리아민(즉, 폴리-NH2) 및 폴리카복실산(즉, 폴리-COOH), 및 추가적인 헤테로폴리머, 즉, 하나 이상의 상이한 커플링 기, 예를 들어 하이드록실기 및 아민기를 함유하는 폴리머와 같다. 적절한 중합성 분자의 예시는 폴리알킬렌 옥사이드(PAO), 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 폴리알킬렌 글리콜(PAG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 코폴리머, 메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG) 및 폴리프로필렌 글리콜, PEG-글시시딜 에테르(Epox-PEG), PEG-옥시카보닐이미다졸(CDI-PEG) 분지형 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리탄수화물, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥사졸린, 폴리아크릴로일몰폴린, 폴리-D,L-아미노산, 폴리에틸렌-코-말레산 무수물, 폴리스티렌-코-말레산 무수물, 카복시메틸-덱스트란을 포함하는 덱스트란, 헤파린, 상동 알부민, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스, 키토산의 가수분해물, 하이드록시에틸-스타치 및 하이드록시프로필-스타치와 같은 전분, 글리코겐, 한천 및 이의 유도체, 구아검, 풀루란, 이눌린, 잔탄검, 카라기난, 펙틴, 알긴산 가수분해물, 바이오폴리머 및 당업계에 개시된 것들, 예를 들어 미국특허 제8,741,286호 및 국제PCT 공개특허 제WO2007/149686호 중에서 선택되는 중합성 분자를 포함한다.
예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 컨쥬게이트된 폴리머는 일반적으로 다음 화학식에 상응할 수 있다:
[R―NH]z-(ADA2)
여기서 (ADA2)는 야생형, 이의 변이체 또는 변형된 형태와 같은 본원에서 기술된 임의의 ADA2를 표시하고;
NH-는 폴리머에 부착하기 위해 본원에서 제공되는 ADA2 상에서 발견되는 아미노산의 아미노기이고;
z는 약 1 내지 약 32 또는 1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 5-7, 6-8, 7-9, 8-10, 9-1 1, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15, 14-16, 15-17, 16-18, 17-19, 18-20, 19-21, 20-22, 21-23, 22-24, 23-25, 24-26, 25-27, 26-28, 27-29, 28-30, 29-31 또는 30-32와 같은 양의 정수이고;
R은 방출가능한 또는 비-방출가능한 형태 중 본원에서 제공되는 ADA2에 부착되는 실질적으로 비-항원의 폴리머 분자이다. 예시적인 비-항원의 중합성 분자는 본원에서 기술된 임의의 것일 수 있고 예를 들어 미국특허 제8,741,283호 및 국제 PCT 공개특허 제WO2007/149686호에 개시된 것을 수 있다.
예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자에 컨쥬게이트될 수 있다. 일부 예에서, 폴리머는 수-가용성일 수 있다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 PEG 이종 모이어티에 컨쥬게이트되고, 면역글로불린 불변 영역 또는 이의 부분(예를 들어, Fc 영역), PAS 서열, 하이드록시에틸 스타치(HES) 및 알부민 또는 이의 단편 또는 변이체, XTEN 서열 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 이종 모이어티를 더 포함한다.
변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는, 임의의 ADA2 폴리펩티드로의 폴리에틸렌 글리콜(페길화 모이어티(PEG))와 같은, 중합성 분자의 공유적 또는 기타 안정한 부착(컨쥬게이션)은 결과로 얻는 ADA2-폴리머 조성물에 유익한 성질을 부여한다. 이러한 성질은 개선된 생체적합성, 대상체 내 혈장, 세포 및/또는 기타 조직에서 단백질(및 효소 활성) 반감기의 연장, 프로테아제 및 가수분해로부터의 단백질의 효과적인 보호, 개선된 생물학적분배(biodistribution), 강화된 약동학 및/또는 약력학, 증가된 안정성, 감소된 면역원성, 대상체에서 연장된/지속되는 치료 효과 및 증가된 수 용해도를 포함한다(미국특허 제4,179,337호를 참조).
i. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)
PEG가 일반적으로 비면역원성인 생체적합성, 비독성, 수-가용성 폴리머이기 때문에 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 생체재료, 바이오기술 및 약제에 주로 널리 사용되어 왔다(Zhao 및 Harris, ACS Symposium Series 680: 458-72, 1997). 약물 전달 분야에서, PEG 유도체는 면역원성, 단백질 가수분해 및 신장 배설을 감소하고 용해도를 증가시키기 위해 단백질에 공유 부착(즉, "페길화")으로 널리 사용되어 왔다(Zalipsky, Adv. Drug Del. Rev. 16:157-82, 1995). 유사하게, PEG는 용해도를 강화하고, 독성을 감소하고, 생체분배를 변경하기 위하여 저분자량, 상대적으로 소수성 약물에 부착되었다. 일반적으로 페길화된 약물은 용액으로 주사된다.
분해가능한, 가용성 약물의 디자인에 사용된 대부분의 동일한 화학이 또한 분해가능한 겔의 디자인에 사용될 수 있기 때문에, 가까이 연관된 적용은 약물 전달용을 위한 가교된 분해가능한 PEG 네트워크 또는 제형의 합성이다(Sawhney 등 Macromolecules 26: 581-87, 1993). 또한 거대분자간 복합체는 두개의 상보적 폴리머의 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있음이 알려져 있다. 이러한 복합체는 일반적으로 관여된 폴리머 간의 정전 상호작용(폴리음이온-폴리양이온) 및/또는 수소결합(폴리산-폴리염기)에 의해 및/또는 수성 주위에서 폴리머 간 소수성 상호작용에 의해 안정화된다(Krupers 등 Eur . Polym J. 32:785-790, 1996). 예를 들어, 적절한 조건하 폴리아크릴산(PAAc) 및 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 용액을 혼합하는 것은 대개 수소 결합에 기초한 복합체의 형성을 야기한다. 생리적 조건에서 이러한 복합체의 해리는 유리 약물(예를 들어 비-페길화된)의 전달을 위해 사용되어왔다. 또한, 상보적 폴리머의 복합체는 호모폴리머 및 코폴리머 둘다로부터 형성되어 왔다.
페길화를 위한 수많은 시약들이 당업계에 기술되어 왔다. 이러한 시약들은, 이에 제한되는 것은 아니나, N-하이드록시숙신이미딜(NHS) 활성화 PEG, 숙신이미딜 mPEG, mPEG2-N-하이드록시숙신이미드, mPEG 숙신이미딜 알파-메틸부타노에이트, mPEG 숙신이미딜 프로피오네이트, mPEG 숙신이미딜 부타노에이트, mPEG 카복시메틸 3-하이드록시부탄산 숙신이미딜 에스터, 호모이기능성 PEG-숙신이미딜 프로피오네이트, 호모이기능성 PEG 프로피온알데히드, 호모이기능성 PEG 부티르알데히드, PEG 말레이미드, PEG 히드라지드, p-니트로페닐-카보네이트 PEG, mPEG-벤조트리아졸 카보네이트, 프로피온알데히드 PEG, mPEG 부티르알데히드, 분지형 mPEG2 부티르알데히드, mPEG 아세틸, mPEG 피페리돈, mPEG 메틸케톤, mPEG "링커없는" 말레이미드, mPEG 비닐 설폰, mPEG 티올, mPEG 오르소피리딜티오에스터, mPEG 오르소피리딜 디설파이드, Fmoc-PEG-NHS, Boc-PEG-NHS, 비닐설폰 PEG-NHS, 아크릴레이트 PEG-NHS, 플루오레신 PEG-NHS, 및 비오틴 PEG-NHS를 포함한다(예를 들어 Monfardini 등, Bioconjugate Chem. 6:62-69, 1995; Veronese 등, J. Bioactive Compatible Polymers 12:197-207, 1997; US 5,672,662; US 5,932,462; US 6,495,659; US 6,737,505; US 4,002,531; US 4,179,337; US 5,122,614; US 5,324,844; US 5,446,090; US 5,612,460; US 5,643,575; US 5,766,581; US 5,795,569; US 5,808,096; US 5,900,461; US 5,919,455; US 5,985,263; US 5,990,237; US 6,113,906; US 6,214,966; US 6,258,351; US 6,340,742; US 6,413,507; US 6,420,339; US 6,437,025; US 6,448,369; US 6,461,802; US 6,828,401; US 6,858,736; US 8,741,283; US 2001/0021763; US 2001/0044526; US 2001/0046481; US 2002/0052430; US 2002/0072573; US 2002/0156047; US 2003/0114647; US 2003/0143596; US 2003/0158333; US 2003/0220447; US 2004/0013637; US 2004/0235734; WO 05000360; US 2005/0114037; US 2005/0171328; US 2005/0209416; EP 1064951; EP 0822199; WO 01076640; WO 0002017; WO 0249673; WO 94/28024; 및 WO 01/87925 참고)
특히, 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 임의의 ADA2 폴리펩티드로의 부착을 위한 적절한 중합성 분자는, 이에 제한되는 것은 아니나, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 PEG 유도체, 예를 들어, 메톡시-폴리에틸렌 글리콜(mPEG), PEG-글리시딜 에테르(Epox-PEG), PEG-옥시카보닐이미다졸(CDI-PEG), 분지형 PEGs, 및 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 포함한다(Roberts 등., Advanced Drug Delivery Review (2002) 54: 459-476; Harris 및 Zalipsky, S (eds.) "Poly(ethylene glycol), Chemistry and Biological Applications" ACS Symposium Series 680, 1997; Mehvar 등, J. Pharm . Pharmaceut . Sci ., 3(1):125-136, 2000; Harris, (2003) Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221; 및 Tsubery, (2004) J Biol . Chem 279(37):38118-24 참고).
PEG 모이어티와 같은, 중합성 모이어티는 일반적으로 약 1 kDa에서 약 100 kDa 범위의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 단백질에 컨쥬게이트되는 중합성 분자는 적어도 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 kDa 또는 1000 kDa 이상의 분자량을 갖는다. 바람직한 프로필(예를 들어, 바람직한 지속 방출의 기간, 효과, 생물학적 활성이 있다면, 조작의 용이성, 면역원성의 정도 및 결핍 및 단백질 또는 유사체에 대해 폴리에틸렌 글리콜의 기타 알려진 효과)에 따라 다른 크기도 사용될 수 있다.
PEG 모이어티는 임의의 분자량일 수 있고, 분지되거나 분지되지 않을 수 있다. 일부 예에서, 이종 폴리머는 분지형 구조를 가진 PEG이다. 분지형 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어 미국특허 제5,643,575호; Morpurgo 등 (1996) Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72; Vorobjev 등 (1999) Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750; 및 Caliceti 등 (1999) Bioconjug. Chem. 10:638-646에 기술되어 있고, 이들 각각은 전체가 참조로 본원에 통합된다.
수많은 시약들이 페길화를 위해 기술되어 있지만, 가장 일반적으로 적용가능한 것들이 방향성을 부여하고, 온화한 반응 조건을 이용하며 독성 촉매 또는 부산물을 제거하기 위하여 광범위한 후속 공정이 필요하지 않다. 예를 들면, 모노메톡시 PEG(mPEG)는 오직 하나의 반응성 말단 하이드록실을 갖고 따라서, 이의 사용은 결과로 얻은 PEG-단백질 생산물 혼합물의 이질성(heterogeneity)의 일부를 제한한다. 말단 메톡시기에 마주하는 고분자 끝에서 히드록실기의 활성화는 파생되는 PEG를 보다 친핵성 공격에 보다 민감하도록 하는 목적과 함께 효율적인 단백질 페길화를 달성하기 위해 일반적으로 필요하다. 공격하는 친핵체는 대개 라이신 잔기의 엡실론-아미노기이나, 만약 국부 조건이 우호적이라면 다른 아민도 또한 반응할 수 있다(예를 들어, 히스티딘의 N-말단 알파-아민 또는 고리 아민).
보다 직접적인 부착은 단일 라이신 또는 시스테인을 함유하는 단백질에서 가능하다. 후자의 잔기는 티올-특이적 변형을 위한 PEG-말레이미드에 의해 표적화될 수 있다. 대안으로, PEG 히드라지드는 과옥소산염 산화된 단백질과 반응될 수 있고 NaCNBH3의 존재하 환원될 수 있다. 보다 구체적으로 페길화된 CMP 당은 적절한 글리코실-트랜스퍼라아제의 존재 하 단백질과 반응될 수 있다. 대안으로, ADA2의 페길화는 단백질 내 최적화된 위치에서 자리-특이적 화학적 컨쥬게이션을 허용하는 비-천연 아미노산으로의 치환을 함유하는 변이체 내에서 발생할 수 있다. 페길화 기술은 많은 중합성 분자가 문제의 폴리펩티드에 연결되는 것을 허용할 수 있다. 이런 기술을 사용할 때, 면역계는 항체의 형성에 책임이 있는 폴리펩티드의 표면상의 에피토프를 인지하는데 어려움을 격고, 이로써 면역 반응을 감소시킨다. 생리적 효과(즉, 제약)를 주기 위해 인체의 순환 시스템으로 직접 유도된 폴리펩티드에 대해서, 일반적인 가능성 있는 면역 반응은 IgG 및/또는 IgM 반응이고, 반면 호흡 시스템으로 흡입된 폴리펩티드(즉, 산업 폴리펩티드)는 잠재적으로 IgE 반응(즉, 알러지 반응)을 초래할 수 있다. 감소된 면역 반응을 설명하는 이론 중 하나는 중합성 분자(들)이 항체 형성으로 이끄는 면역 반응에 책임이 있는 폴리펩티드의 표면 상의 에피토프(들)을 보호하는 것이다. 다른 이론 또는 적어도 부분적인 인자는 컨쥬게이트가 무거울수록 더 감소된 면역 반응이 얻어진다는 것이다.
일반적으로, 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 본원에서 제공되는 페길화 ADA2 폴리펩티드를 만들기 위해, PEG 모이어티가 폴리펩티드에 공유 부착을 통해 컨쥬게이트된다. 페길화를 위한 기술은, 이에 제한되는 것은 아니나, 특화된 링커 및 커플링 화학(Roberts 등, Adv . Drug Deliv . Rev. 54:459-476, 2002), 단일 컨쥬게이션 부위로 복수의 PEG 모이어티 부착(분지형 PEG의 사용을 통한 것과 같은, 예를 들어 Guiotto 등 Bioorg . Med . Chem . Lett. 12:177-180, 2002참고), 부위-특이적 페길화 및/또는 모노-페길화(예를 들어 Chapman 등, Nature Biotech. 17:780-783, 1999 참고), 및 부위-특이적 효소 페길화(예를 들어, Sato, Adv. Drug Deliv. Rev., 54:487-504, 2002 참고)를 포함한다. 당해분야에 기술되는 방법 및 기술은 단일 단백질 분자에 부착된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 10 PEG 이상의 또는 PEG 유도체를 갖는 단백질을 생산할 수 있다(예를 들어, US2006/0104968 참고).
각 ADA2 분자에 부착되는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티의 수는 또한 다를 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 평균적으로 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 25, 30 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자에 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 페길화된 ADA2 폴리펩티드는 일반적으로 분자당 적어도 5 PEG 모이어티를 함유한다. 다른 예에서, 단백질 분자 당 PEG 분자의 수의 범위는 1-3, 2-4, 3-5, 4-6, 5-7, 6-8, 7-9, 8-10, 9-1 1, 10-12, 11-13, 12-14, 13-15, 14-16, 15-17, 16-18, 17-19, 18-20, 19-21, 20-22, 21-23, 22-24, 23-25, 24-26, 25-27, 26-28, 27-29, 28-30, 29-31 또는 30-32일 수 있다. 예를 들어, 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는, ADA2 폴리펩티드는 32:1 및 1:1 사이, 예를 들어 약 또는 최대 30:1, 20:1, 15:1, 10:1, 및 5:1과 같은 PEG 대 단백질 몰 비를 가질 수 있다. 단백질 당 PEG 분자의 수는 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 임의의 특정 임상 상황에 맞추어 결합된 컨쥬게이트의 물리적 및 동역학적 성질을 변형하기 위하여 변화될 수 있다. PEG 대 단백질 몰비를 확인하는 방법은 당해기술, 예를 들어, Delgado 등 (1992) Crit. Rev. Thera. Drug Carrier Sys. 9:249-304에 개시되어 있다.
약물로의 PEG의 공유적 부착("페길화"로 알려짐)은 알려진 화학적 합성 기술로 달성될 수 있다. 예를 들어, 단백질의 페길화는 적절한 반응 조건 하 NHS-활성화된 PEG을 단백질과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. PEG 또는 PEG 유도체를 공유적으로 부착(컨쥬게이팅)(즉, "페길화")함으로써 폴리펩티드를 변형시키는 다양한 방법들은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, U.S. 5,672,662; U.S. 6,737,505; U.S. 2004/0235734; U.S. 2006/0104968 참조). PEG 또는 PEG 유도체와 같은 다양한 폴리머의 공유적 부착은 U.S. 8,741,283에 기술되어 있다.
활성화된 폴리머 및 유도체는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 폴리머의 컨쥬게이션을 가능하게 하기 위해 사용될 수 있다. 활성화된 폴리머 및 유도체는 이탈 또는 활성화기를 가지고, 이는 본원에서 제공되는 ADA2와 같은, 폴리펩티드 상에서 발견되는 아민기로의 폴리머 시스템의 부착을 가능하게 한다. 예를 들어, 활성화된 기는 라이신의 엡실론 아민기와 같이, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 상에서 발견되는 아민기(친핵체)와 반응할 수 있는 기이다. 예시적인 활성화기는:
Figure 112017043761104-pct00009
또는 N-하이드록시벤조트리아졸일 할로겐, N-하이드록시프탈이미딜, 이미다졸일, O-아실 우레아, 펜타플루오로페놀, 2,4,6-트리클로로페놀와 같은 다른 적절한 이탈 또는 활성화기 또는 당업자에게 명백한 기타 적절한 이탈 또는 활성화기를 포함한다.
예시적인 활성화된 PEGs는 예를 들어, 미국특허 제5,122,614호, 제5,324,844호, 제5,612,460호 및 제5,808,096호 (숙신이미딜 카보네이트-활성화된 폴리에틸렌 글리콜(SC-PEG) 및 관련 활성화된 PEGs), 및 미국특허 제5,349,001호(환상 이미드 티온 활성화된 PEGs)과 같은, 당업계에 알려진 것들을 포함한다. 컨쥬게이션 반응은 일반적으로 몇배 몰 초과의 활성화된 PEG를 사용하여 적절한 버퍼에서 수행된다. 일부 예에서, SC-PEG와 같이, 선형 PEGs로 만들어진 컨쥬게이트는 평균적으로 단백질 분자당 약 1 내지 약 32개의 PEG를 함유할 수 있다. 결과적으로, 이를 위하여, 몇백배 몰 초과, 예를 들어 약 200 내지 약 1000배가 사용될 수 있다. 효소에 부착된 분지형 폴리머 및 폴리머에 대하여 사용되는 몰 초과는 더 낮아질 수 있고, 당업계에 알려진 기술을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 예에서, 벤질 제거 또는 트리메틸 잠금 락톤화에 기초한 폴리머 시스템의 활성화된 폴리머 링커는 미국특허 제6,180,095호, 제6,720,306호, 제5,965,119호, 제6,624,142호 및 제6,303,569호에 기재되어 있다. 다른 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 폴리머 컨쥬게이션은 당업계에 기술된 바와 같이, 예를 들어, 미국특허 제7,122,189호, 제7,087,229호 및 제8,741,283호에서 기술된 바와 같이 바이신(bicine) 폴리머 잔기를 사용하여 달성될 수 있다. 다른 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 폴리머 컨쥬게이션은 미국특허 제5,681,567호, 제5,756,593호, 제5,643,575호; 제5,919,455호, 제6,113,906호, 제6,153,655호, 제6,395,266호 및 제6,638,499호, 제6,251,382호, 제6,824,766호, 및 제8,741,283호에 기술된 것과 같이 분지형 폴리머 잔기를 사용하여 달성될 수 있다. 다른 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 폴리머 컨쥬게이션은 국제 PCT 공개특허 제WO2008/034119호에 기술된 것과 같이, 방해된(hindered) 에스터계 링커를 사용하여 달성될 수 있다. 일부 예에서, 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 우레탄 연결 또는 아미드-연결을 본원에서 제공하는 임의의 ADA2와 같은 단백질에 제공하는 것이다.
고순도로 말단 카볼실산을 갖는 폴리머를 제조하는 방법은 당업계, 예를 들어 미국공개특허 제2007/0173615호에 기술되어 있다. 그 방법은 첫째 폴리알킬렌 옥사이드의 삼차 알킬에스터를 준비하고 이어서 그의 카복실산 유도체로의 전환을 포함한다. 그 공정의 PAO 카복실산의 제조 첫 단계는 폴리알킬렌 옥사이드 카복실산의 t-부틸 에스테르와 같은 중간체를 형성하는 것을 포함한다. 상기 중간체는 PAO를 포타슘 t-부톡시드와 같은 염기 존재 하 t-부틸 할로아세테이트와 반응시킴으로써 형성된다. 일단 t-부틸 에스테르 중간체가 형성되면 폴리알킬렌 옥사이드 카복실산 유도체가 97%, 99% 또는 99.5%를 초과하는 것과 같이, 92%를 초과하는 순도로 쉽게 제공될 수 있다.
다른 예에서, 말단 아민기를 갖는 폴리머는 본원에서 제공되는 ADA2로의 컨쥬게이트를 만들기 위해 사용될 수 있다. 고순도로 말단 아민을 함유하는 폴리머를 제조하는 방법은 당업계, 예를 들어 미국특허 제7,868,131호 및 제7,569,657호에 기술되어 있다. 예를 들어, 아지드를 갖는 폴리머는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀계 환원제, 또는 NaBH4와 같은 알칼리 금속 수소화붕소 환원제와 반응한다. 대안으로, 이탈기를 포함하는 폴리머는 메틸-터트-부틸-이미도디카보네이트(KNMeBoc)의 칼륨염 또는 디-터트-부틸-이미도디카보네이트(KNBoc2)의 칼륨염과 같은 보호된 아민염과 반응하고, 뒤이어 보호된 아민기가 탈보호된다. 이러한 과정으로 형성된 말단 아민을 함유하는 폴리머의 순도는 99% 이상과 같이, 약 95% 이상이다.
일부 예에서, 본원에서 제공되는 ADA2의 폴리머 컨쥬게이트의 PEG 부분은 다음 중 선택될 수 있다:
J-O―(CH2CH2O)u―
J-O―(CH2CH2O)u―CH2C(O)―O―,
J-O―(CH2CH2O)u―CH2CH2NR―, 및
J-O―(CH2CH2O)u―CH2CH2SH―,
여기서 u는 중합도, 즉, 약 10 내지 약 2,300이고;
R은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-12 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C2-6 치환된 알케닐, C2-6 치환된 알키닐, C3-8 치환된 시클로알킬, 아릴 치환된 아릴, 아랄킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 페녹시 및 C1-6 헤테로알콕시 중에서 선택되고,
J는 캡핑(capping)기이고, 즉, 폴리머의 말단에서 발견되고, 일부 측면에서, NH2 (또는 CH2CH2NH2), H, SH (또는 CH2CH2SH), CO2H (또는 CH2CO2H), C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 당업계에 알려진 기타 PEG 말단 활성화기 중 선택될 수 있는 기이다.
예를 들어, 폴리머 컨쥬게이트의 PEG 부분은 다음 중에 선택될 수 있다:
CH3―O―(CH2CH2O)u―, CH3―O―(CH2CH2O)u―CH2C(O)―O―,
CH3―O―(CH2CH2O)u―CH2CH2NH― 및 CH3―O―(CH2CH2O)u―CH2CH2SH―,
여기서 u는 폴리머 부분의 평균 총분자량이 약 2 kDa 내지 약 100 kDa의 범위를 가지도록 하는 양의 정수이다.
다른 예에서, 본원에서 제공되는 ADA2의 폴리머 컨쥬게이트의 PEG 부분은 다음 중에서 선택될 수 있다:
―Y1―(CH2CH2O)u―CH2CH2Y1―,
―Y1―(CH2CH2O)u―CH2C(〓Y2)―Y1―,
―Y1―C(〓Y2)―(CH2)a1―Y3―(CH2CH2O)u―CH2CH2―Y3―(CH2)a1―C(〓Y2)―Y1―,
―Y1―(CR2R3)a2―Y3―(CH2)b1―O―(CH2CH2O)b1―(CH2)b1―Y3―(CR2R3)a2―Y1―,
―Y1―(CH2CH2O)u―CH2CH2―,
―Y1―(CH2CH2O)u―CH2C(〓Y2)―,
―C(〓Y2)―(CH2)a1―Y3―(CH2CH2O)u―CH2CH2―Y3―(CH2)a1―C(〓Y2)―, 및
―(CR2R3)a2―Y3―(CH2)b1―O―(CH2CH2O)u―(CH2)b1―Y3―(CR2R3)a2―,
여기서 Y1 및 Y3는 독립적으로 O, S, SO, SO2, NR4 또는 결합이고;
Y2는 O, S, 또는 NR5이고;
R2-R5 는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-19 분지형 알킬, C3-8 시클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C2-6 치환된 알케닐, C2-6 치환된 알키닐, C3-8 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, 헤테로아릴옥시, C2-6 알카노일, 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, C2-6 치환된 알카노일, 치환된 아릴카보닐, C2-6 치환된 알카노일옥시, 치환된 아릴옥시카보닐, C2-6 치환된 알카노일옥시 및 치환된 아릴카보닐옥시 중에서 선택되고;
a1, a2, 및 b1은 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 양의 정수, 예를 들어 0, 1 또는 2이고; 및
u 는 약 10 내지 약 2300의 정수이다.
다른 예에서, 본원에서 제공되는 ADA2의 폴리머 컨쥬게이트의 PEG 부분은 예를 들어 다음과 같은 방법으로 기능화될 수 있다:
―C(〓Y4)―(CH2)m―(CH2CH2O)u―,
―C(〓Y4)―Y―(CH2)m―(CH2CH2O)u―,
―C(〓Y4)―NR2―(CH2)m―(CH2CH2O)u―,
―CR6R7―(CH2)m―(CH2CH2O)u―
여기서 R2, R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아랄킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬 및 치환된 C1-6 알킬 중에서 선택되고;
m 은 0 또는 1 또는 2와 같은 양의 정수이고;
Y4 는 O 또는 S이고; 및
u 는 중합도를 표시한다.
일부 예에서, 본원에서 제공되는 폴리머 컨쥬게이트는 미국특허 제5,122,614호 또는 제5,808,096호에 기술된 활성화 기술을 사용하여 NOF Corp, 도쿄, 일본에 의해 제조된 것과 같은, 다분지형(multi-arm) PEG-OH 또는 "별형-PEG(star-PEG)" 생산물을 적절히 활성화된 폴리머로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 만들어질 수 있다. 일 예에서, 다분지형 폴리머는 넷 또는 그 이상의 폴리머 암(arm), 및 바람직하게 넷 및 여덟 폴리머 암(arms)을 함유할 수 있다. 일부 예에서, 네 개의 PEG 암(arms)은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 폴리펩티드로의 부착을 가능하게 하기 위하여 숙신이미딜 카보네이트(SC)와 같은, 적절한 기능기로 전환된다.
본원에서 제공되는 폴리머 컨쥬게이트는 상온에서 수-가용성일 수 있다. 그러한 폴리머의 비-제한적 목록은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 옥사이드 호모폴리머, 폴리옥시에틸렌에이티드 폴리올, 이들의 코폴리머 및 이들의 블록 코폴리머를 포함한다.
변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 페길화된 ADA2 폴리펩티드를 제조하는 예시적인 실증 방법으로서, PEG 알데히드, 숙신이미드 및 카보네이트가 PEG 모이어티, 일반적으로 숙신이미딜 PEG에 컨쥬게이트하기 위해 각각 적용되었다. mPEG-숙신이미딜 프로피오네이트(mPEG-SPA), mPEG 숙신이미딜 카복시메틸 에스테르(mPEG-SCM), mPEG-숙신이미딜 부타노에이트(mPEG-SBA), 및 ("분지형" PEGs를 부착하기 위해) mPEG2-N-하이드록실숙신이미드를 포함하는 예시적인 숙신이미딜 모노PEG (mPEG) 시약. 이들 페길화 숙신이미딜 에스테르는 PEG 기와 활성화된 가교제 및 단일 또는 분지형 PEG 기 간에 다른 길이의 탄소 백본을 함유한다. 이러한 차이는, 예를 들어, 상이한 반응 동역학을 제공하고 컨쥬게이션 공정 동안 ADA2에 PEG 부착을 위해 이용 가능한 부위를 잠재적으로 제한하는데 사용될 수 있다. 이러한 페길화된 ADA2 조성물은 적어도 약 90% 내지 약 100% 페길화된 ADA2 분자를 가지며 비-페길화된 ADA2가 실질적으로 존재하지 않는(5% 미만의 비-페길화된) 조성물을 용이하게 정제할 수 있다.
일 예에서, 페길화는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 임의의 ADA2 폴리펩티드에 mPEG-SCM, 예를 들어 mPEG-SCM-20K(약 20 kDa의 분자량을 가짐) 또는 PEG 유도체의 다른 숙신이미딜 카르복시메틸 에스테르의 컨쥬게이션을 포함한다. mPEG-SCM-20K와 같은 PEG 유도체의 숙신이미딜 카복시메틸 에스테르는 단백질 내 라이신의 아미노기 또는 생물학적 활성 분자에서 N-말단 아민과 용이하게 결합한다. 예를 들어, m-PEG-SCM-20K와 ADA2 (단량체로서 약 59 kDa인)의 공유 컨쥬게이션은 ADA2와 mPEG 사이에 안정한 아미드 결합을 제공한다. 전형적으로, mPEG-SCM-20K 또는 다른 PEG는 적합한 완충액에서 15:1의 PEG:폴리펩티드 몰비로 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 임의의 ADA2 폴리펩티드에 첨가된 후 멸균, 예를 들어 멸균 여과되고, 예를 들어, 저온실에서 4℃에서 밤새 교반하면서 계속해서 컨쥬게이션된다.
부탄산 유도체, 예컨대 mPEG-SBA-30K를 포함하는 PEG의 숙신이미딜 에스테르를 폴리펩티드에 연결하는 다른 방법은 당업계에 공지되어 있다(U.S. 5,672,662; U.S. 6,737,505; U.S. 8,784,791; U.S. 2004/0235734 및 U.S. 2005/0158273 참조). 예를 들어, 본원에서 제공된 임의의 ADA2와 같은 폴리펩티드는 4℃에서 1시간 동안 붕산염 완충액(0.1M, pH 8.0) 중에서 반응시켜 NHS 활성화 PEG 유도체에 연결시킬 수 있다. 결과로 얻은 페길화 단백질은 한외 여과에 의해 정제될 수 있다. 대안으로, 소 알칼리성 인산 가수 분해 효소의 페길화는 0.2 M 인산 나트륨과 0.5 M NaCl (pH 7.5)이 함유된 완충액에서 포스파타아제와 mPEG-SBA를 4℃에서 30분간 혼합하여 수행할 수 있다. 미반응 PEG는 한외여과 또는 Capto Phenyl 수지 컬럼(GE Healthcare)과 같은 수지 컬럼을 사용하여 제거할 수 있다. 다른 방법은 트리에틸아민이 첨가되어 pH가 7.2-9로 증가된 탈이온수에서 폴리펩티드를 mPEG-SBA와 반응시킨다. 결과로 얻은 혼합물을 상온에서 수 시간 동안 교반하여 페길화를 완결시켰다.
본원에서 나타난 바와 같이, 변이체 ADA2의 페길화는 ADA2에 대한 헤파린 결합 성질의 감소를 부여한다. 헤파린 결합의 감소는 헤파린 결합을 감소시키는 아미노산 치환(들)에 기인한 약화된 헤파린 결합 이외에도 존재할 수 있다. 따라서, ADA2의 페길화는 또한 ADA2의 약동학적 성질을 개선시키고 페길화는 헤파린 결합을 약화시키기 위해 아미노산 치환(들) 이외에 또는 그 대신에 사용될 수 있다.
ii. 하이드록시에틸 스타치 (HES)
일부 예에서, 적어도 하나의 이종 모이어티는 폴리머, 예를 들어 하이드록시 에틸 스타치(HES) 또는 이의 유도체이다. 하이드록시에틸 스타치(HES)는 천연 발생하는 아밀로펙틴의 유도체이며 신체의 알파-아밀라아제에 의해 분해된다. HES는 옥수수 전분에 95 중량% 이하의 농도로 존재하는 탄수화물 고분자 아밀로펙틴의 치환 유도체이다. HES는 유리한 생물학적 성질을 나타내며 병원에서 혈액량 대체제 및 혈액 희석 요법으로 사용된다.
아밀로펙틴은 주쇄에 α-1,4-글리코시드 결합이 존재하고 분지 부위에 α-1,6-글리코시드 결합이 발견되는 글루코스 모이어티를 함유한다. 이 분자의 물리 화학적 특성은 주로 글리코시드 결합의 유형에 의해 결정된다. 틈을 가진(nicked) α-1,4-글리코시드 결합으로 인해, 턴(turn) 당 약 6개의 글루코스-단량체를 갖는 나선형 구조가 생성된다. 폴리머의 물리 화학적 특성 및 생화학적 특성은 치환을 통해 변형될 수 있다. 히드록시에틸기의 도입은 알칼리성 히드록시에틸화를 통해 달성될 수 있다. 반응 조건을 조절함으로써, 히드록시에틸화와 관련하여 치환되지 않은 글루코스 단량체 내의 각 히드록시기의 상이한 반응성을 이용할 수 있다. 당업자는 대체 패턴을 결정할 수 있다. HES는 주로 분자량 분포 및 치환도(DS)를 특징지어지는데, 이는 치환의 몰비를 의미한다.
일 예에서, 하이드록시 에틸 스타치는 1 내지 300 kD, 2 내지 200 kD, 3 내지 100 kD, 또는 4 내지 70 kD의 평균 분자량(중량 평균)을 갖는다. 하이드록시 에틸 스타치는 또한 0.1 내지 3, 바람직하게는 0.1 내지 2, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.9, 바람직하게는 0.1 내지 0.8의 몰 치환도(molar degree of substitution, DS)를 나타낼 수 있고, C2:C6 치환의 비는 히드록시에틸기에 대하여 2 내지 20의 범위이다. 약 130 kD의 평균 분자량을 갖는 HES의 비-제한적인 예는 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7 또는 0.8과 같은 0.2 내지 0.8의 DS, 및 특히, 0.4, 0.5, 0.6 또는 0.7과 같은 0.4 내지 0.7의 DS를 갖는 HES이다.
일 예에서, HES는 약 130 kD의 평균 분자량을 가질 수 있고, VOLUVEN® (Fresenius Kabi, Germany)이다. 볼루벤(VOLUVEN®)은 인공 콜로이드이며, 예를 들어, 혈액량 감소의 치료 및 예방을 위한 치료 적응증에 사용되는 부피 대체용으로 사용된다. VOLUVEN®의 특성은 130 ± 20 kDa의 평균 분자량이며, 몰 치환은 0.4이고 C2:C6 비율은 약 9:1이다. 다른 예에서, 하이드록시에틸 스타치의 평균 분자량의 범위는 예를 들어 4 내지 70 kDa 또는 10 내지 70 kDa 또는 12 내지 70 kDa 또는 18 내지 70 kDa 또는 50 내지 70 kDa 또는 4 내지 50 kDa 또는 10 내지 50 kDa 또는 12 내지 50 kDa 또는 18 내지 50 kDa 또는 4 내지 18 kDa 또는 10 내지 18 kDa 또는 12 내지 18 kDa 또는 4 내지 12 kDa 또는 10 내지 12 kDa 또는 4 내지 10 kDa이다. 다른 예에서, 사용된 하이드록시에틸 스타치의 평균 분자량은 4 kDa 초과 내지 70 kDa 이하, 예컨대 약 10 kDa 또는 9 내지 10 kDa 또는 10 내지 11 kDa 또는 9 내지 11 kDa, 또는 약 12 kDa, 또는 11 내지 12 kDa의 범위) 또는 12 내지 13 kDa 또는 11 내지 13 kDa, 또는 약 18 kDa, 또는 17 내지 18 kDa 또는 18 내지 19 kDa 또는 17 내지 19 kDa, 또는 약 30 kDa 또는 29 내지 30 kDa 또는 30 내지 31 kDa 또는 약 50 kDa의 범위, 또는 49 내지 50 kDa 또는 50 내지 51 kDa 또는 49 내지 51 kDa의 범위이다.
일부 예에서, 이종 모이어티는 상이한 평균 분자량 및/또는 상이한 치환도 및/또는 C2 : C6 치환의 상이한 비율을 갖는 하이드록시에틸 스타치의 혼합물 일 수 있다. 따라서, 상이한 평균 분자량 및 상이한 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 상이한 평균 분자량 및 상이한 치환도 및 동일 또는 거의 동일한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 상이한 평균 분자량 및 동일 또는 거의 동일한 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 동일하거나 거의 동일한 평균 분자량 및 상이한 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 상이한 평균 분자량 및 동일하거나 거의 동일한 치환도 및 동일 또는 거의 동일한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 동일하거나 거의 동일한 평균 분자량 및 상이한 치환도 및 동일하거나 거의 동일한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 동일하거나 거의 동일한 평균 분자량 및 동일하거나 거의 동일한 치환도 및 상이한 C2 : C6 치환 비율을 가지거나, 거의 동일한 평균, 분자량 및 거의 동일한 치환도 및 거의 동일한 C2 : C6 치환 비율을 갖는 하이드록시에틸 스타치의 혼합물을 사용할 수 있다.
iii. 폴리시알산 (PSA)
특정 예에서, 적어도 하나의 이종 모이어티는 폴리머, 예를 들면, 폴리시알산(polysialic acids; PSA) 또는 이의 유도체이다. 폴리시알산(PSA)은 특정 박테리아 균주 및 특정 세포에서 포유류에서 생산되는 시알산의 천연 발생하는 비-분지형 폴리머이다(Roth J., 등 (1993), Polysialic Acid : Microbes에서 Man, eds Roth J., Rutishauser U., Troy FA (Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland), pp 335-348). 이들은 약 80 이상의 시알산 잔기에서 약 2까지의 다양한 중합도로, 제한된 산 가수분해 또는 뉴라민 분해효소로 소화함으로써 또는 폴리머의 천연의 박테리아 유래 형태의 분획화에 의해 제조될 수 있다.
상이한 폴리시알산의 조성물은 호모폴리머 형태, 즉 대장균 K1 균주의 캡슐 다당류의 α-2,8-연결 폴리시알산과 그룹-B 메닝고코키(meningococci)가 있는 것으로 다양하며, 이는 또한 신경 세포 접착 분자(N-CAM)의 배아 형태에서도 발견된다. 헤테로폴리머 형태 또한, 예컨대 교대하는 대장균 균주 K92의 α-2,8 α-2,9 폴리시알산 및 수막염균(N.meningitidis)의 그룹 C 다당류와 같이 존재한다. 시알산은 시알산 이외의 단량체, 예컨대 수막염균(N.meningitidis)의 그룹 W135 또는 그룹 Y 그룹의 교대하는 코폴리머에서도 발견될 수 있다. 포유류에서 폴리시알산에 대한 수용체는 알려져 있지 않지만, 폴리시알산은 병원성 박테리아에 의한 면역 및 보체 시스템의 회피 및 태아 발달 중 미성숙 뉴런의 신경교 접착성 조절(여기서 폴리머가 항-접착 기능을 가짐)을 포함하여 중요한 생물학적 기능을 갖는다(Cho 및 Troy, (1994) PNAS 91:11427-11431).
다른 예에서, 콜로민산으로도 알려진, 대장균 균주 K1의 α-2,8-연결 폴리시알산이 (다양한 길이로) 사용된다. 폴리시알산을 폴리펩티드에 부착하거나 컨쥬게이트하는 다양한 방법들이 기술된다(예를 들어, 미국특허 제5,846,951호; WO 01/87922, 및 US 2007/0191597 참조, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다).
iv. 기타 폴리머
다른 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 컨쥬게이션을 위한 폴리머 모이어티는 당업계에 알려진 및/또는 미국특허 제6,153,655호에 기재된 기타 폴리머를 포함하여, 덱스트란, 폴리비닐알콜, 탄수화물계 폴리머, 히드록시프로필메스-아크릴아미드(HPMA), 폴리알킬렌 옥사이드 및/또는 이들의 코폴리머와 같은 하나 이상의 효과적으로 비-항원성인 물질 중에서 선택될 수 있다. 사용목적에 기초하여 폴리머를 선택하고 적당한 컨쥬게이션 방법을 선택하는 것은 당업자의 수준 이내이다.
2. 컨쥬게이트 또는 융합 단백질을 생산하는 방법
이종 모이어티는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 직접 또는 간접적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 예를 들어, 이종 모이어티는 ADA2 폴리펩티드의 재조합 생산 후 직접 화학적 결합에 의해 또는 링커를 통해 간접적으로 번역 후 방식으로 컨쥬게이트될 수 있다. 다른 예에서, 단백질 또는 폴리펩티드 모이어티인 이종 모이어티는 본원에서 제공된 임의의 ADA2에 직접 또는 간접적으로 컨쥬게이트될 수 있다. 일 예에서, 단백질 또는 폴리펩티드 모이어티는 예를 들어, 융합 단백질로 직접적으로 연결될 수 있다. 다른 예에서, 이종 모이어티는 링커를 통해 간접걱으로 컨쥬게이트된다. 다른 예에서, 이종 모이어티는 이종 모이어티 내 티올기와 본원에서 제공되는 ADA2 내 시스테인 잔기간에 형성되는 이황화 결합에 의해 연결될 수 있다.
링커
링커 또는 스페이서는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 이종 모이어티 및 폴리펩티드를 연결하는데 사용될 수 있다. 링커는 주된 기능이 두 개의 잔기, 이를테면 본원에서 제공되는 ADA2 및 이종 모이어티를 연결하는 펩티드 또는 폴리펩티드 서열(예를 들어, 합성 펩티드 또는 폴리펩티드 서열), 또는 비-펩티드 링커를 지칭한다. 링커는 모이어티의 기능적 성질을 유지하기 위해 폴리펩티드 컨쥬게이트 또는 융합 단백질의 도메인 또는 모이어티의 2차, 3차 또는 4차 구조적 수준에서 또는 개개의 잔기의 구조적 유연성 및 기타 형태적 특징을 유지하는데 사용될 수 있다. 링커는 또한 포유류 발현 시스템에서 증가된 단백질 발현, 안정성 및 용해도와 같은 개선된 생물 물리적 성질, 개선된 단백질 정제 및 검출 및/또는 증가된 효소 활성과 같은 폴리펩티드 컨쥬게이트 또는 융합 단백질에 추가의 유익한 성질을 제공할 수 있다. 일부 예에서, 둘 이상의 링커가 나란히 연결될 수 있다. 링커는 단백질 또는 폴리펩티드 잔기를 ADA2 폴리펩티드에 연결시키는 펩티드 링커일 수 있다. 다른 예시적인 링커는 화학적 연결제 및 헤테로이작용성 연결제를 포함한다.
ADA2와 이종 모이어티 사이에 다수의 링커가 존재할 때, 각각의 링커는 동일하거나 상이할 수 있다. 일반적으로, 링커는 폴리펩티드 분자에 유연성을 제공한다. 링커는 일반적으로 절단되지 않는다; 그러나, 특정 예에서, 그러한 절단이 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 링커는 하나 이상의 프로테아제 절단 가능 부위를 함유할 수 있으며, 이는 링커 서열의 어느 한쪽 말단에서 링커의 서열 내에 위치하거나 링커의 측면에 위치 할 수 있다.
링커는 당업계에 공지된 기술(예를 들어, 화학적 컨쥬게이션, 재조합 기술 또는 펩티드 합성)을 사용하여 본원에 제공된 임의의 ADA2와 같은 폴리펩티드 서열에 도입될 수 있다. 변형은 DNA 서열 분석으로 확인할 수 있다. 일부 예에서, 링커는 재조합 기술을 사용하여 도입될 수 있다. 다른 예에서, 링커는 고체상 펩티드 합성을 사용하여 도입될 수 있다. 다른 예에서, 본원에 제공된 임의의 ADA2와 같은 폴리펩티드는 재조합 기술을 사용하여 도입된 하나 이상의 링커 및 고체상 펩티드 합성 또는 당업계에 알려진 화학적 컨쥬게이션 방법을 사용하여 도입된 하나 이상의 링커를 동시에 함유할 수 있다.
i. 펩티드 링커
펩티드 링커는 이종 모이어티를 본원에서 제공된 ADA2 폴리펩티드에 연결시키는데 사용될 수 있다. 일 예에서, 펩티드 링커는 제1 폴리펩티드의 C-말단 (예를 들어, ADA2 폴리펩티드) 및 제2 폴리펩티드의 N-말단 (예를 들어, 단백질 또는 폴리펩티드 이종 모이어티)에 융합될 수 있다. 이러한 구조는 적어도 하나, 바람직하게는 2, 3, 4 또는 그 이상의 폴리펩티드가 그들의 각각의 말단에서 펩티드 링커를 통해 서로 연결되도록 여러번 반복될 수 있다.
예를 들어, 2개의 분자(예를 들어, ADA2 폴리펩티드 및 이종 모이어티)는 구조물에서 인접하거나 1, 2, 3 또는 그 이상의 아미노산을 함유하는 링커 폴리펩티드에 의해 분리될 수 있다. 일부 예에서, 펩티드 링커는 적어도 2개의 아미노산, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개, 적어도 60개, 적어도 70개, 적어도 80개, 적어도 90개, 또는 적어도 100개의 아미노산을 함유한다. 다른 예에서, 펩티드 링커는 적어도 200개, 적어도 300개, 적어도 400개, 적어도 500개, 적어도 600개, 적어도 700개, 적어도 800개, 적어도 900개, 또는 적어도 1,000개의 아미노산을 함유할 수 있다. 일부 예에서, 펩티드 링커는 적어도 약 10개, 20개, 30개, 40개, 50개, 60개, 70개, 80개, 90개, 100개, 150개, 200개, 300개, 400개, 500개, 600개, 700개, 800개, 900개, 1000개, 1100개, 1200개, 1300개, 1400개, 1500개, 1600개, 1700개, 1800개, 1900개 또는 2000개의 아미노산을 함유할 수 있다. 펩티드 링커는 1 내지 5개의 아미노산, 1 내지 10개의 아미노산, 1 내지 20개의 아미노산, 10 내지 50개의 아미노산, 50 내지 100개의 아미노산, 100 내지 200 개의 아미노산, 200 내지 300개의 아미노산, 300 내지 400개의 아미노산, 400-500개의 아미노산, 500-600개의 아미노산, 600-700개의 아미노산, 700-800개의 아미노산, 800-900개의 아미노산 또는 900-1000개의 아미노산을 함유할 수 있다. 링커는 2개의 가변 도메인이 실질적인 간섭없이 가교되는 길이이다. 예를 들어, 링커 폴리펩티드는 서열 Z1-X-Z2를 가질 수 있으며, 여기서 Z1 및 Z2는 각각 ADA2 폴리펩티드 및 이종 모이어티이고, X는 펩티드 링커의 서열이다. 다른 예에서, 폴리펩티드는 Z1-X-Z2 (-X-Z)n의 서열을 가지며, 여기서 "n"은 임의의 정수, 즉 일반적으로 1 또는 2이다.
일반적으로, 펩티드 링커는 ADA2 폴리펩티드 및 이종 모이어티 모두가 그들의 형태적 구조 및 기능을 유지할 수 있도록 충분한 길이를 갖는다. 펩티드 링커의 예시는, 이에 제한되는 것은 아니나, ―Gly-Gly―, GGGG (서열번호 362), GGGGG (서열번호 360), GGGGS 또는 (GGGGS)n (서열번호 343), SSSSG 또는 (SSSSG)n (서열번호 344), GKSSGSGSESKS (서열번호 345), GGSTSGSGKSSEGKG (서열번호 346), GSTSGSGKSSSEGSGSTKG (서열번호 347), GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 348), EGKSSGSGSESKEF (서열번호 349), AlaAlaProAla 또는 (AlaAlaProAla)n (서열번호 350), SGGSGGS (서열번호 363), GGSGGSGGSGGSGGG (서열번호 364), GGSGGSGGGGSGGGGS (서열번호 365), GGSGGSGGSGGSGGSGGS (서열번호 366), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 367), Ser(Gly4Ser)n (서열번호 595) 또는 용해도를 증가시기 위해 도처에 분산된 일부 Glu 또는 Lys 잔기를 갖는 (Gly-Ser)n 잔기를 포함하고, 여기서 n은 1 내지 20의 정수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20일 수 있다.
다른 예시적인 링커는 화학식 [(Gly)x-Sery]z를 갖는 펩티드 링커를 포함하며, 여기서 x는 1 내지 4이고, y는 0 또는 1이고, z는 1 내지 50이다. 다른 예에서, 펩티드 링커는 서열 Gn을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 100의 정수일 수 있다. 다른 예에서, 펩티드 링커의 서열은 (GA)n 또는 (GGS)n일 수 있다. 다른 예시적인 링커는 다음을 포함한다:
(1) NcoI 말단(ends)을 갖는 Gly4Ser (서열번호 351)
CCATGGGCGG CGGCGGCTCT GCCATGG
(2) NcoI 말단(ends)을 갖는 (Gly4Ser)2 (서열번호 352)
CCATGGGCGG CGGCGGCTCT GGCGGCGGCG GCTCTGCCAT GG
(3) NcoI 말단(ends)을 갖는 (Ser4Gly)4 (서열번호 353)
CCATGGCCTC GTCGTCGTCG GGCTCGTCGT CGTCGGGCTC GTCGTCGTCG GGCTCGTCGT CGTCGGGCGC CATGG
(4) NcoI 말단(ends)을 갖는 (Ser4Gly)2 (서열번호 354)
CCATGGCCTC GTCGTCGTCG GGCTCGTCGT CGTCGGGCGC CATGG
연결 모이어티는 예를 들어 Huston 등 (1988) PNAS 85:5879-5883, Whitlow 등 (1993) Protein Engineering 6:989-995 및 Newton 등 (1996) Biochemistry 35:545-553에 기술되어 있다. 다른 적합한 펩티드 링커는 참조로 본원에 통합되는, 미국특허 제4,751,180호 또는 제4,935,233호에 기재된 임의의 것을 포함한다. 바람직한 펩티드 링커를 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 임의의 적당한 통상적인 기술을 사용하여, 본 명세서에서 제공된 임의의 ADA2 및 단백질 또는 폴리펩티드 이종 모이어티를 암호화하는 폴리뉴클레오티드와 동일한 리딩 프레임 내 및 사이에 삽입될 수 있다. 연결 모이어티는 당업계에 공지된 다양한 비-천연 발생하는 아미노산(D- 또는 L-), 소수성 또는 비-소수성뿐만 아니라 천연 발생하는 아미노산의 유도체 및 유사체를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 펩티드 링커는 아미노산의 제1 선형 서열을 본래 자연적으로 연결되거나 유전적으로 융합되지 않은 아미노산의 제2 선형 서열에 연결하거나 유전적으로 융합시키는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드(또는 폴리펩티드)(예를 들어, 천연 또는 비-천연 발생하는 펩티드)를 포함한다. 예를 들어, 펩티드 링커는 천연 발생 폴리펩티드의 변형된 형태인(예를 들어, 첨가, 대체 또는 결실과 같은 돌연변이를 포함하는) 비-천연 발생 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 펩티드 링커는 비-천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 펩티드 링커는 천연에서 발생하지 않는 선형 서열에서 발생하는 천연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 펩티드 링커는 천연 발생 폴리펩티드 서열을 포함할 수 있다.
ii. 헤테로이작용성 연결제
본원에서 제공된 임의의 ADA2와 이종 모이어티의 결합은 직접적 또는 간접적 일 수 있다. 예를 들어, 결합은 화학적 결합에 의해 이루어지거나, 당업계에 공지되어 있거나 본원에서 제공되는 것과 같은 이작용성 또는 헤테로이작용성 링커에 의해 이루어질 수 있다.
아미노기와 티올기 사이에 공유 결합을 형성하고 단백질에 티올기를 도입시키는 데 사용되는 다수의 헤테로이작용성 가교 시약은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 그러한 시약의 제조 및 사용을 기술하고 그러한 시약의 상업적 출처를 제공하는, the PIERCE CATALOG, ImmunoTechnology Catalog & Handbook, 1992-1993 참고; 또한 예를 들어, Cumber 등. (1992) Bioconjugate Chem. 3:397-401; Thorpe 등. (1987) Cancer Res. 47:5924-5931; Gordon 등. (1987) Proc . Natl. Acad Sci . 84:308-312; Walden 등. (1986) J. Mol . Cell Immunol. 2:191-197; Carlsson 등. (1978) Biochem . J. 173: 723-737; Mahan 등. (1987) Anal. Biochem. 162:163-170; Wawrzynczak 등. (1992) Br . J. Cancer 66:361-366; Fattom 등. (1992) Infection & Immun . 60:584-589 참조). 이들 시약은 이종 모이어티의 N-말단 부분과 본원에서 제공된 ADA2의 C-말단 부분 사이 또는 이들 부분과 링커의 각각 사이에 공유 결합을 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 시약은, 이에 제한되는 것은 아니나, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP; 디설파이드 링커); 설포숙신이미딜 6-[3-(2-피리딜디티오)프로피온아미도]헥사노에이트(설포-LC-SPDP); 숙신이미딜옥시카보닐-α-메틸 벤질 티오설페이트(SMBT, 방해된(hindered) 디설페이트 링커); 숙신이미딜 6-[3-(2-피리딜디티오)프로피온아미도]헥사노에이트(LC-SPDP); 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(술포-SMCC); 숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)부티레이트(SPDB; 방해된(hindered) 디설파이드 결합 링커); 설포숙신이미딜 2-(7-아지도-4-메틸쿠마린-3-아세트아미드)에틸-1,3'-디티오프로피오네이트(SAED); 설포-숙신이미딜 7-아지도-4-메틸쿠마린-3-아세테이트(SAMCA); 설포숙신이미딜 6-[알파-메틸-알파-(2-피리딜디티오)톨루아미도]-헥사노에이트(설포-LC-SMPT); 1,4-디-[3'-(2'-피리딜디티오)프로피온아미도]부탄(DPDPB); 4-숙신이미딜옥시카보닐-α-메틸-α(2-피리딜티오)톨루엔(SMPT, 방해된(hindered) 디설페이트 링커); 설포숙신이미딜-6-[α-메틸-α(2-피리미디딜디-티오)톨루아미도]헥사노에이트(설포-LC-SMPT); m-말레이미도벤조일-N-하이드록시-석신이미드 에스테르(MBS); m-말레이미도벤조일-N-히드록시설포-숙신이미드 에스테르(설포-MBS); N-숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트(SIAB; 티오에테르 링커); 설포숙신이미딜-(4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트(설포-SIAB); 숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(SMPB); 술포숙신이미딜-4-(p-말레이미도-페닐)부티레이트(술포-SMPB); 아지도벤조일 하이드라지드(ABH); 말레이미도 카프로일(MC); 말레이미도 프로파노일(MP); 숙신이미딜 4-(K-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC); m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르(MBS); N-숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노벤조네이트(SIAB); 및 숙신이미딜 6-[3-(2-피리딜디티오)-프로피온아미드 헥사노에이트(LC-SPDP)을 포함한다(예를 들어 미국특허 제7,375,078호를 참조). 다른 예시적 링커는, 이에 제한되는 것은 아니나, 다음 화학식을 갖는 링커를 포함한다:
―C(O)CH2OCH2C(O)―;
―C(O)CH2NHCH2C(O)―;
―C(O)CH2SCH2C(O)―;
―C(O)CH2CH2CH2C(O)―, 및
―C(O)CH2CH2C(O)―.
예를 들어, 이들 링커는 유연성 또는 용해도를 증가시키거나 입체 장애를 제공하거나 제거하는 것과 같은 펩티드 링커와 조합하여 사용될 수 있다. 폴리펩티드 분자를 다른 분자에 연결시키는 당업자에게 공지된 임의의 다른 링커가 사용될 수있다. 일반적인 성질은 결과로 얻은 분자가 아데노신 디아미네이즈 기능 및 단백질의 안정성을 보유하도록 한다. ADA2 컨쥬게이트 또는 융합 단백질의 생체내 사용을 위해, 일반적으로 링커는 인간을 비롯한 동물에 투여하기 위해 생체적합성이어야한다.
E. ADA2 및 이의 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 생산하는 방법
본원에 기재된 임의의 ADA2의 폴리펩티드(이의 변이체 또는 변형된 형태 포함)는 단백질 정제 및 재조합 단백질 발현을 위한 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다. 폴리펩티드는 또한 화학적으로 합성될 수 있다. 변형된 또는 변이체 형태는 표준 재조합 DNA 방법을 사용하여 야생형 폴리펩티드로부터 조작될 수 있다. 예를 들어, 변이체 또는 변형된 형태를 포함하는 임의의 ADA2는 부위 특이 적 돌연변이 유발과 같이 야생형 폴리펩티드로부터 조작될 수 있다.
1. ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산의 단리 또는 제조
폴리펩티드는 핵산 분자를 클로닝하고 단리하는 당업계에 공지된 임의의 이용 가능한 방법을 사용하여 클로닝되거나 단리될 수 있다. 그러한 방법은 핵산 하이브리드화 스크리닝, 항체-기반 스크리닝 및 활성-기반 스크리닝을 포함하는 핵산의 PCR 증폭 및 라이브러리 스크리닝을 포함한다. 예를 들어, 폴리펩티드가 재조합 수단에 의해 생산되는 경우, 원하는 유전자를 암호화하는 핵산의 동정을 위해 당업자에게 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다. 당업계에서 이용 가능한 임의의 방법이 세포 또는 조직 공급원과 같이, ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 cDNA 또는 게놈 DNA 클론을 전장 또는 부분 (즉, 전체 암호화 영역을 포함함)을 얻기 위해 사용될 수 있다.
핵산의 증폭 방법은 예를 들어 중합 효소 연쇄 반응(PCR) 방법을 포함하여 원하는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 방법의 예는 Perkin-Elmer Cetus 열 순환기 및 Taq 중합 효소(Gene Amp, Applied Biosystems, Carlsbad, CA)의 사용을 포함한다. 핵산 함유 물질은 원하는 폴리펩티드-암호화 핵산 분자가 단리될 수 있는 출발 물질로서 사용될 수 있다. 예를 들어, DNA 및 mRNA 제제, 세포 추출물, 조직 추출물, 유체 샘플(예를 들어 혈액, 혈청, 타액), 건강한 및/또는 병이 있는 대상체의 샘플이 증폭 방법에 사용될 수 있다. 출처는 이에 제한되는 것은 아니나, 척추동물, 포유류, 인간, 돼지, 소, 고양이, 조류, 말, 개 및 다른 영장류 출처를 포함하는 모든 진핵생물 종으로부터 일 수 있다. 핵산 라이브러리는 또한 출발 물질의 출처로 사용될 수 있다. 프라이머는 원하는 폴리펩티드를 증폭하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 프라이머는 원하는 폴리펩티드가 생성되는 발현된 서열에 기초하여 디자인될 수 있다. 프라이머는 폴리펩티드 아미노산 서열의 역전사에 기초하여 고안될 수 있다. 바람직하다면 축퇴(degenerate) 프라이머가 증폭에 사용될 수 있다. 원하는 서열의 3' 및 5' 말단에서 서열과 하이브리드화하는 올리고뉴클레오티드 프라이머는 핵산 샘플로부터 PCR 서열에 의해 증폭시키는 프라이머로서 사용될 수 있다. 프라이머는 전장 ADA2를 증폭시키는데 사용될 수 있다. 증폭에 의해 생성된 핵산 분자는 원하는 폴리펩티드를 암호화하기 위해 서열화되고 확인될 수 있다.
또한, ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자는 화학적으로 합성되거나 반-합성 방식으로 생산될 수 있다. 합성적으로 또는 반-합성적으로 생산된 핵산 분자는 임의의 ADA2의 아미노산 서열, 예를 들어 상기 항목 C에서 본원에서 기술된 임의의 아미노산 서열을 암호화할 수 있다. 예를 들어, 합성 또는 반-합성적으로 생성된 핵산 분자는 본원에 기술된 임의의 것의 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 분자에 의해 암호화될 수 있다. 화학적으로 합성된 핵산 분자는 야생형 ADA2 유전자의 전체 길이 또는 이의 말단절단된 서열에 걸칠 수 있다. 화학적 유전자 합성은 화학적으로 합성된 올리고 뉴클레오티드를 어닐링하는 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. Gibson 조립 방법과 같은 반-합성 유전자 조립은 또한 본원에 기재된 바와 같은 변이체를 포함하는 ADA2 폴리펩티드 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 생성시키는데 사용될 수 있다.
임의의 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 코돈이 폴리펩티드를 생산하기 위해 사용된 발현 시스템에 최적화된, 코돈-최적화 핵산 분자 일 수 있다(즉, 발현 시스템의 유기체 내에서 선호되는 코돈이 합성된 핵산에서 보다 빈번하게 사용된다). 예를 들어, 대장균 발현 시스템에서 폴리펩티드를 생산하기 위해, 각 아미노산에 대한 코돈은 대장균에서 가장 바람직한 코돈이 각 아미노산에 사용되도록 최적화될 수 있다.
추가적인 뉴클레오티드 서열이 합성 유전자를 벡터, 예를 들어, 단백질 발현 벡터 또는 DNA 서열을 암호화하는 중심 단백질의 증폭을 위해 고안된 벡터 내로 클로닝하려는 목적을 위해, 제한 엔도뉴클레아제 부위를 함유하는 링커 서열을 포함하는 폴리펩티드-암호화 핵산 분자에 연결될 수 있다. 또한, 기능적 DNA 요소를 특정하는 추가적인 뉴클레오티드 서열은 폴리펩티드-암호화 핵산 분자에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 그러한 서열의 예는 세포 내 단백질 발현을 용이하게 하도록 설계된 프로모터 서열, 및 분비 서열, 예를 들어 단백질 분비를 용이하게 하도록 설계된 이종 신호 서열을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 서열은 당업자에게 공지되어 있다. 단백질 결합 영역을 특정하는 염기 서열과 같은 추가적인 뉴클레오티드 잔기 서열도 효소 암호화 핵산 분자에 연결될 수 있다. 이러한 영역은 효소의 특정 표적 세포로의 흡수를 용이하게 하는 단백질을 촉진하거나 암호화하거나, 또는 그렇지 않으면, 합성 유전자 산물의 약동학을 변경시키는 잔기의 서열을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 예를 들어, 폴리펩티드의 검출 또는 친화성 정제(affinity purification)를 돕기 위한 태그 또는 다른 모이어티가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 추가 핵산 잔기서열, 예컨대 에피토프 태그 또는 다른 검출가능한 마커를 특정화하는 염기서열이 또한 효소-암호화 핵산분자에 연결될 수 있다. 이러한 서열의 예는 FLAG® 태그 또는 Strep 태그를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
이어서 확인되고 단리된 핵산이 적절한 클로닝 벡터 내로 삽입될 수 있다. 당해 기술분야에서 알려진 많은 벡터-숙주 시스템들이 이용될 수 있다. 가능한 벡터는 플라스미드 또는 변형된 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지 아니하나, 벡터 시스템은 사용된 숙주세포에 적합(compatible)해야만 한다. 이러한 벡터는 람다 유도체와 같은 박테리오파지, pCMV4, pCMV-Script (Agilent Technologies, Santa Clara, CA), pBR322, pUC플라스미드 유도체, 또는 pBluescript 벡터(Stratagene, LaJolla, CA)와 같은 플라스미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 클로닝 벡터 내로의 삽입은, 예를 들어 상보성 점착종단(cohesive termini)을 가지는 클로닝 벡터 내로 DNA 절편을 연결(ligation)함으로써 달성될 수 있다. 삽입은 TOPO 클로닝 벡터(INVITROGEN, Carlsbad, CA)를 이용하여 실시할 수 있다.
만약 DNA 해체에 사용된 상보적 제한부위(restriction sites)가 클로닝 벡터 내에 존재하지 않는다면, DNA 분자의 말단은 효소적으로 변형될 수 있다. 대안적으로, DNA 말단 상에 뉴클레오티드 서열(링커)을 연결함으로써 원하는 임의의 부위가 제조될 수 있다; 이러한 연결된 링커는 제한 엔도뉴클레아제 인식서열을 암호화하는, 특정한, 화학적으로 합성된 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 대안적 방법에서, 절단된 벡터 및 단백질 유전자는 호모폴리머 테일링(homopolymeric tailing)에 의해 변형될 수 있다.
재조합 분자는 예를 들어, 형질전환, 형질감염, 감염, 전기천공(electroporation) 및 초음파천공(sonoporation)을 통해 숙주세포 내로 도입되어, 많은 카피(copy)의 유전자 서열을 생성할 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 단리된 단백질 유전자, cDNA 또는 합성된 DNA 서열을 통합한 재조합 DNA 분자로 숙주세포를 형질전환하는 것은 상기 유전자의 복수카피의 생성을 가능케 한다. 따라서, 형질전환체를 성장시키고, 형질전환체로부터 재조합 DNA 분자를 분리하고, 필요한 경우 분리된 재조합 DNA로부터 삽입된 유전자를 회수함으로써, 상기 유전자가 다량으로 획득될 수 있다.
재조합 생산 이외에, 본원에서 제공되는 그의 변이체 또는 변형된 형태를 포함하는 임의의 ADA2는 고상 기술(Stewart 등 (1969) Solid-Phase Peptide Synthesis, WH Freeman Co., San Francisco; Merrifield J (1963) J Am Chem Soc., 85:2149-2154 참고)을 사용하여 직접적인 펩티드 합성에 의해 생산될 수 있다. 시험관내 단백질 합성은 수동 기술 또는 자동화를 사용하여 수행할 수 있다. 자동화된 합성은 예를 들어 Applied Biosystems 431A Peptide Synthesizer (Perkin Elmer, Foster City CA)를 사용하여 제조사에 의해 제공되는 지시에 따라 이루어질 수 있다. 폴리펩티드의 다양한 단편은 화학적으로 별도로 합성되고 화학적 방법을 사용하여 결합될 수 있다.
2. 돌연변이 또는 변형된 핵산 및 암호화하는 폴리펩티드의 생성
본원에서 제공된 변형은 당업자에게 통상적인 표준 재조합 DNA 기술에 의해 만들어질 수 있다. 표적 단백질에서 임의의 하나 이상의 아미노산의 돌연변이를 일으키는 당업계에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다. 방법은 핵산 분자를 암호화하거나, 고체상 폴리펩티드 합성 방법에 의한 표준 부위 특이적 돌연변이유발(예를 들어, 키트, Stratagene으로부터 입수 가능한 QuikChange와 같은 키트를 사용하는)을 포함한다. 본원에서 제공된 야생형 ADA2 또는 임의의 ADA2 변이체에 대한 부위 특이적 변이는 이러한 방법이 ADA2를 암호화하는 핵산 서열을 생성하는데 사용되는 경우 화학적 유전자 합성 또는 반-합성 유전자 조립 중에 도입될 수도 있다.
3. 벡터 및 세포
본원에서 기술된 임의의 ADA2 폴리펩티드와 같은 하나 이상의 원하는 단백질의 재조합 발현을 위하여, 상기 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 전부 또는 일부를 포함하는 핵산이 적절한 발현벡터, 즉 삽입된 단백질 코딩서열의 전사 및 번역에 필수적인 요소를 포함하는 벡터 내로 삽입될 수 있다. 필수 전사 및 번역 신호가 또한 효소 유전자용 본래 프로모터, 및/또는 이들의 측면 영역(flanking region)에 의해 제공될 수 있다.
또한 효소를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터가 제공된다. 벡터를 포함하는 세포가 또한 제공된다. 상기 세포는 진핵 및 원핵세포를 포함하며, 벡터는 그안에 사용하기 적합한 임의의 것이다.
상기 벡터를 포함하는, 내피세포를 포함하는 원핵 및 진핵세포가 제공된다. 이러한 세포는 박테리아 세포, 효모 세포, 진균세포, 고세포(Archea), 식물세포, 곤충세포 및 동물세포를 포함한다. 암호화된 단백질이 세포에 의해 발현되는 조건하에서 상기-기술된 세포를 성장시키고, 발현된 단백질을 회수함으로써, 상기 세포를 이용하여 이들의 단백질을 생산한다. 본원의 목적을 위하여, 예를 들어, 효소가 배지 내로 분비될 수 있다.
천연 또는 이종 신호 서열에 연결된 임의의 ADA2 폴리펩티드 또는 변이체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 및 이의 복수 카피를 함유하는 벡터가 제공된다. 세포내에서 효소 단백질의 발현을 위하여, 또는 상기 효소 단백질이 분비성 단백질로서 발현되도록 벡터가 선택될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 임의의 다양한 숙주-벡터 시스템이 단백질 코딩 서열을 발현하는데 사용될 수 있다. 이들은 바이러스(예컨대, 백시니아 바이러스(vaccinia virus), 아데노바이러스(adenovirus) 및 다른 바이러스)로 감염된 포유류 세포 시스템; 바이러스(예컨대, 배큘로바이러스(baculovirus))로 감염된 곤충세포 시스템; 미생물, 예컨대 효모 벡터를 포함하는 효모; 또는 박테리오파지, DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA로 형질전환된 박테리아를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 벡터의 발현요소는 그들의 강도 및 특이성에서 다르다. 사용된 숙주-벡터 시스템에 따라, 다수의 적절한 전사 및 번역요소 중에서 임의의 하나가 사용될 수 있다.
DNA 단편을 벡터 내로 삽입하기 위한 당업자에 알려진 임의의 방법들이 적절한 전사/번역 조절 신호 및 단백질 코딩 서열을 포함하는 키메라 유전자를 포함하는 발현벡터를 구축하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법들은 시험관내 재조합 DNA 및 합성 기법, 및 생체내 재조합체(유전자 재조합)를 포함할 수 있다. 단백질을 암호화하는 핵산서열, 또는 도메인, 유도체, 단편, 또는 이의 동족체(homologs)의 발현이 제2 핵산서열에 의해 조절됨으로써, 이의 유전자 및 단편이 재조합 DNA 분자(들)로 형질전환된 숙주에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 단백질 발현은 해당 기술분야에서 알려진 임의의 프로모터/인핸서에 의해 조절될 수 있다. 특정 구현예에서, 프로모터는 원하는 단백질에 대한 유전자에 고유한 것이 아니다. 사용될 수 있는 프로모터는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: SV40 초기 프로모터(early promoter)(Bernoist 및 Chambon, Nature 290:304-310(1981)), 라우스육종(Rous sarcoma) 바이러스의 3' 장 말단반복(long terminal repeat) 내에 포함된 프로모터(Yamamoto 외, Cell 22:787-797(1980)), 헤르페스 티미딘 키나제 프로모터(Wagner 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1441-1445(1981)), 메탈로티오네인 유전자의 조절서열(Brinster 외, Nature 296:39-42(1982)); 원핵생물 발현벡터, 예컨대 β-락타마제 프로모터(Jay 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5543 (1981)) 또는 택(tac) 프로모터(DeBoer 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:21-25(1983)); 또한 [Scientific American 242:74-94(1980)] 내 "Useful Proteins from Recombinant Bacteria" 참조; 노팔린 합성효소(nopaline synthetase) 프로모터를 포함하는 식물 발현벡터(Herrar-Estrella 외, Nature 303:209-213(1984)) 또는 컬리플라워 모자이크(cauliflower mosaic) 바이러스 35S RNA 프로모터(Gardner 외, Nucleic Acids Res. 9:2871(1981)), 및 광합성 효소 리불로스 비스포스페이트 카복실라제(ribulose bisphosphate carboxylase)의 프로모터(Herrera-Estrella 외, Nature 310:115-120(1984)); 효모 및 다른 진균 유래 프로모터 요소, 예컨대 Gal4 프로모터, 알코올 데하이드로지나아제 프로모터, 포스포글리세롤 키나제 프로모터, 알칼라인 포스파타제 프로모터, 및 조직특이성을 보이고 유전자 이식(transgenic) 동물에서 사용되어온 다음의 동물 전사조절부위: 췌장 포상세포(pancreatic acinar cells)에서 활성인 엘라스타제 I 유전자 조절영역(Swift 외, Cell 38:639-646(1984); Ornitz 외, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409(1986); MacDonald, Hepatology 7:425-515(1987)); 췌장 베타세포에서 활성인 인슐린 유전자 조절 영역(Hanahan 외, Nature 315:115-122(1985)), 림프계 세포에서 활성인 면역글로불린 유전자 조절 영역(Grosschedl 외, Cell 38:647-658(1984); Adams 외, Nature 318:533-538(1985); Alexander 외, Mol. Cell Biol. 7:1436-1444(1987)), 고환, 유방, 림프계 및 비만세포에서 활성인 마우스 유선암 바이러스 조절 영역(Leder 외, Cell 45:485-495 (1986)), 간에서 활성인 알부민 유전자 조절 영역(Pinckert 외, Genes and Devel. 1:268-276(1987)), 간에서 활성인 알파-태아단백질(fetoprotein) 유전자 조절영역(Krumlauf 외, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648(1985); Hammer 외, Science 235:53-58(1987)), 간에서 활성인 알파-1 항트립신 유전자 조절 영역(Kelsey 외, Genes and Devel. 1:161-171(1987)), 골수세포에서 활성인 베타글로빈 유전자 조절 영역(Magram 외, Nature 315:338-340(1985); Kollias 외, Cell 46:89-94(1986)), 뇌의 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)에서 활성인 수초염기성단백질(myelin basic protein) 유전자 조절영역(Readhead 외, Cell 48:703-712(1987)), 골격근에서 활성인 미오신 경쇄-2 유전자 조절영역(Shani, Nature 314:283-286(1985)), 및 시상하부의 성선자극세포(gonadotrophs)에서 활성인 성선자극호르몬 분비호르몬(Mason 외, Science 234:1372-1378(1986)).
특정 예에서, 원하는 단백질 또는 도메인, 이들의 단편, 유도체 또는 동족체를 암호화하는 핵산에 작동적으로 연결된 프로모터, 하나 이상의 복제기점 및 선택적으로 하나 이상의 선별마커(예컨대, 항생제 저항성(resistance) 유전자)를 포함하는 벡터가 사용된다. E. coli 세포의 형질전환용 플라스미드 벡터의 예는 예를 들어, pQE 발현벡터(Qiagen, Valencia, CA에서 입수가능)를 포함한다. pQE 벡터는 재조합 단백질의 N- 또는 C-말단에 6xHis 태그의 배치를 가능하게 한다. 상기 플라스미드는 세 개의 판독프레임 모두를 위한 다중 클로닝 부위(multiple cloning sites)를 제공하고, N-말단 6xHis-태그된 단백질의 발현을 가능하게 하는, pQE32, pQE30 및 pQE31을 포함한다. (Iw/ pCMV 물질(stuff)을 채울 필요). E. Coli 세포의 형질전환용 기타 예시적인 플라스미드 벡터는, 예를 들어, 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드(IPTG) 유도성 T5 프로모터, 강력한 리보좀 결합 부위(RBS) 및 pUC 유래된 복제 기원을 함유하는 pD444-SR (DNA2.0, Menlo Park, CA)을 포함한다. 대장균(E. coli) 세포의 형질전환용 플라스미드 벡터의 다른 예는, 예를 들어, pET 발현벡터(미국특허번호 제4,952,496호 참조; NOVAGEN, Madison, WI에서 입수가능; 또한 상기 시스템을 설명하는 Novagen에서 공개된 문헌 참조)를 포함한다. 상기 플라스미드는 T7lac 프로모터, T7 터미네이터, 유도성 E. coli lac 오퍼레이터 및 lac 억제유전자를 포함하는 pET11a; T7 프로모터, T7 터미네이터 및 E. coli ompT 분비 신호를 포함하는 pET12a-c; 및 His 컬럼으로 정제에서 사용하기 위한 His-Tag TM 리더서열, 및 컬럼을 통한 정제후 절단을 가능케 하는 트롬빈 절단부위, T7-lac 프로모터 영역 및 T7 터미네이터를 포함하는 pET15b와 pET19b(Novagen, Madison, WI)를 포함한다.
포유류 세포 발현용 벡터의 예는 pCMV-Script 발현 벡터(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, Cat. No. 212220)이다. pCMV-Script 벡터는 높은 카피 수 pUC계 플라스미드로부터 유래되었으며, 광범위한 세포주에서 복제된 삽입물의 구성적 발현을 위한 인간 사이토메갈로바이러스(CMV) 조기 프로모터를 함유한다. 벡터는 네오마이신/카나마이신 저항성 유전자(neo/kan), 복제의 f1 기원, (CMV) 조기 프로모터, SV40 후기 폴리아데닐화 신호(SV40) 및 헤르페스 단순 바이러스(HSV)-티미딘 키나아제(TK) 폴리A 신호에 연결된 베타-락타메이즈 프로모터 및 SV40 조기 프로모터를 암호화하는 DNA를 함유한다. 포유류 발현 벡터의 다른 예는 pCI 벡터 백본(Promega)로부터 유래된, HZ24 발현벡터이다. 이는 베타-락타마제 저항성 유전자(AmpR), F1 복제기점, 사이토메갈로바이러스의 조기(immediate-early) 인핸서/프로모터 부위(CMV) 및 SV40 후기(late) 폴리아데닐화 신호(SV40)를 암호화하는 DNA를 포함한다. 상기 발현벡터는 또한 ECMV 바이러스(Clontech)의 내부 리보솜 도입부위(Internal Ribosome Entry Site, IRES) 및 마우스 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자를 가진다.
본원에서 제공된 임의의 ADA2 변이체는 또한 생체내 발현을 위한 발현 벡터, 특히 종양 세포에서의 발현을 위한 종양 표적화 또는 암살상(oncolytic) 벡터로 암호화될 수 있다. 생체내 발현을 위한 벡터는 종양으로의 전달 및 그 안에서의 발현을 위한, 또는 다른 세포 및 조직으로 전달을 위해 표적화되는 암살상 벡터 또는 유전자 치료 벡터를 포함한다. 전달용 암살상 벡터는 뉴캐슬병 바이러스, 파보 바이러스, 우두 바이러스, 레오 바이러스, 홍역 바이러스, 수포성 구내염(VSV), 종양 용해성 아데노바이러스 및 헤르페스 바이러스에 대한 바이러스 벡터를 포함한다. 표적 전달용 암살상 바이러스 벡터는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 수포성 구내염, 예를 들어 미국특허 제7,731,974호, 제7,153,510호, 제6,653,103호 및 미국공개특허 제2010/0178684호, 제2010/0172877호, 제2010/0113567호, 제2007/0098743호, 제20050260601호, 제20050220818호 및 유럽특허 제1385466호, 제1606411호 및 제1520175호 참조; 헤르페스 단순 바이러스, 예를 들어 미국특허 제7,897,146호, 제7731,952호, 제7,550,296호, 제7,537,924호, 제6,723,316호, 제6,428,968호 및 미국공개특허 제2011/0177032호, 제2011/0158948호, 제2010/0092515호, 제2009/0274728호, 제2009/0285860호, 제2009/0215147호, 제2009/0010889호, 제2007/0110720호, 제2006/0039894호 및 제20040009604호 참조; 레트로바이러스, 예를 들어 미국특허 제6,689,871호, 제6,635,472호, 제6,639,139호, 제5,851,529호, 제5,716,826호, 제5,716,613호 및 미국공개특허 제20110212530호; 및 아데노-부속 바이러스, 예를 들어 미국특허 제8,007,780호, 제7,968,340호, 제7,943,374호, 제7,906,111호, 제7,927,585호, 제7,811,814호, 제7,662,627호, 제7,241,447호, 제7,238,526호, 제7,172,893호, 제7,033,826호, 제7,001,765호, 제6,897,045호, 및 제6,632,670호 참조를 포함한다. 상기 벡터는 본원에 기술된 면역 요법용 면역 세포와 같은 세포 치료용 세포 내로 도입될 수 있다.
본원에서 제공된 임의의 ADA2 변이체의 표적화된 전달용 벡터는 단백질 또는 폴리펩티드, 예를 들어, 다른 면역조절제, 화학치료제, 면역 관문 억제제 또는 히알루로난-분해 효소, 예를 들어 가용성 히알루로니다아제 또는 폴리머-컨쥬게이트된 가용성 히알루로니다아제(예를 들어 PEGPH20)인 조합 치료를 위한 제제와 같은 추가적인 제제를 암호화할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 ADA2 변이체 중 임의의 것 이외에, 히알루로난 분해 효소는 생체내 발현을 위한 발현 벡터, 특히 종양 세포에서의 발현을 위한 종양 표적화 또는 암살상 벡터(예를 들어, 미국 특허 제8,450,470호 및 미국공개특허 제2011/0152359호; 미국공개특허 제 2012/0148535호 참조) 내 암호화될 수 있다.
본원에서 제공되는 ADA2 변이체를 암호화하고 발현하는 면역 세포
본원에서 제공되는 임의의 변형된 아데노신 디아미네이즈(ADA2) 변이체는 입양 면역요법(adoptive immunotherapy)의 방법으로 사용될 수 있다. 암의 면역 억제 효과를 극복하기 위해 및/또는 면역 세포를 특정 세포로 표적화하기 위해 면역 반응을 증가시키는 치료제 단백질 또는 기타 단백질 및 선택적으로 다른 단백질 및 수용체를 발현하도록 변형된 면역 세포를 이용하는 입양 면역요법의 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 따라서, 본원에서 제공되는 하나 이상의 ADA2 변이체 및 선택적으로 종양 표적화 및 면역 반응을 강화하기 위한, 특히 특정 종양의 면역억제 효과를 극복하기 위한 추가적인 분자를 암호화하는 면역 세포가 제공된다. 면역 세포는 이에 제한되는 것은 아니나, 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하는, 종양내침윤림프구(TIL), 세포독성 T 림프구(CTL), 자연 살해(NK) 세포, 림포카인활성살해(LAK) 세포 및 면역 세포, 예를 들어 T 세포를 포함한다.
면역 세포의 투여에 의한 면역요법의 방법은 잘 알려져 있다. 면역 세포는 자가 또는 이종성일 수 있지만 전형적으로는 치료될 대상체으로부터 수확된 자가 세포로서, 본원에서 제공된 임의의 하나 이상의 ADA2 변이체를 암호화하는 핵산을 발현하도록 변형되고 필요에 따라 종양 세포를 제거하도록 처리하고, 필요한 경우 확장된다. 핵산은 ADA2 변이체를 암호화하는 DNA를 염색체 또는 면역 세포의 염색체로 혼입을 야기하는 예를 들어, 발현 벡터 또는 벡터 또는 인공 염색체에 도입될 수 있다. 면역 세포는 배양되고, 확대되고, 치료를 위해 종양이 있는 대상체로 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 세포는 종양 세포로 표적화된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 세포는 ADA2 변이체를 코딩하고 또한 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현한다. 특정 종양 항원을 표적으로 하는 CAR을 함유하는 세포 및 그러한 세포를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 국제 PCT 공개 번호 WO 2014/186469 참조).
CAR은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 CAR 및 이들을 발현하는 세포 및 그의 용도 및 개선점을 기술하는, 국제 PCT 공개번호 WO 2000/031744, WO 2012/079000, WO 2013/059593, WO 2015/112626, WO 2014/011988 및 미국특허 제8,465,743호 참조; 또한 세포 치료에 사용하기 위해 종양을 표적으로 하는 면역 세포를 생산하기 위한 세포 및 발현 시스템을 기술하는 미국공개특허 제20150064154호를 참조하라. 당업자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 이들 이종 단백질을 발현하도록 세포는 형질감염되거나, 형질도입되거나 그렇지 않으면 변형될 수 있다. CAR은 이에 제한되는 것은 아니나, HER2, CD19, HERV-K, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린(mesothelin), CD33/IL3Ra, c-Met, PSMA, 글리코리피드 F77, EGFRvIII, GD-2, NY- ESO-1 TCR, MAGE A3 TCR 및 GD2 및 이들의 조합을 포함하여, 관심의 임의의 종양 세포 항원을 표적화기 위해 조작될 수 있다. CAR에 의해 인식되는 예시적 종양 항원은 당업자에게 알려져 있다(예를 들어, Renkvist 등 Cancer Immunol Immunother. 50(1):3-15 (2001) 및 Novelino 등 Cancer Immunol Immunother. 54(3):187-207 (2005) 참조). 예를 들어, 항원 결합 영역은 종양 세포 항원에 특이적인 특정 인간 단일클론 항체로부터 유래한 단일쇄 가변 단편(scFv)의 VH 및 VL 쇄의 단편을 포함할 수 있고, 또는 인간 항원-특이적 항체의 복수의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, scFv는 티로신계 활성화 모티프에 이어서 유연한 막관통 도메인에 연결될 수 있다(예를 들어 Sadelain 등 Curr. Opin. Immunol. 21, 215-223 (2009) 참조). CAR은 T 세포 생존 및 증식을 강화하기 위하여 CD28 및 CD137과 같은 공동-자극성 분자로부터 추가적인 활성화 도메인을 포함할 수 있다. CARs 및/또는 이를 발현하는 세포는 또한 예를 들어, CD27, CD28, 4-lBB, OX40, CD30, CD40, PD-1, 림프구기능관련항원1(LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83에 특이적으로 결합하는 리간드 및 이들의 임의의 조합의 세포내 도메인과 같은 상호자극적인 분자의 세포내 도메인을 포함하는 공자극적인 신호전달 영역을 암호화하고 발현할 수 있다.
다양한 CAR 구조물 및 이를 위한 발현 벡터는 당업계에 알려져 있다. 발현 벡터는 에피솜(episomal)으로 남아있는 것일 수도 있고, 전이효소의 존재가 암호화 서열로 하여금 형질전환된 세포의 염색체로 통합되는 것을 허용하도록, CAR 및/또는 ADA2 변이체를 암호화하는 핵산을 동종 통합에 의해 또는 전이인자 서열의 포함에 의해 염색체로의 혼입을 야기하는 것일 수 있다. ADA2 변이체 및 CAR을 암호화하는 핵산은 동일한 벡터에 혼입될 수 있거나 별도의 벡터에 도입될 수 있다. 전이인자(들)이 사용되는 경우, 세포는 형질전환된 세포의 염색체 내로 CAR 및/또는 ADA2 변이체를 암호화하는 핵산의 통합을 용이하게 하는 전이인자를 발현할 수 있다. 전이인자 시스템은 공지되어 있다(예를 들어, 국제 PCT 공개 제WO2014/186469호 참조). 전이효소는 DNA 발현 벡터 또는 표현형 RNA 또는 일시적인 발현을 위한 단백질로 제공될 수 있다. 전이인자 시스템은 형질 전환 세포에서 전이효소의 장기 발현이 일어나지 않도록 당업자에게 공지되어 있다. 임의의 전이효소 시스템이 실시 양태에 따라 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 세포는 렌티바이러스로 감염되어 CAR 암호화 서열 및 ADA2 변이체를 암호화하는 핵산 서열을 세포의 게놈에 용이하게 통합시킬 수 있다.
4. 발현
변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함한, 임의의 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2) 폴리펩티드는 생체내 및 시험관내 방법을 포함한 당업자에게 알려진 임의의 방법들에 의하여 생산될 수 있다. 원하는 단백질은 예컨대 투여 및 치료에 필요한 양 및 형태와 같이, 상기 단백질의 요구되는 양 및 형태를 생산하기에 적합한 임의의 유기체에서 발현될 수 있다. 발현숙주는 진핵생물 및 원핵생물 유기체, 예컨대 E. coli, 효모, 식물, 곤충세포, 인간 세포주 및 유전자 이식 동물을 포함한 포유류 세포를 포함한다. 발현숙주는 그 단백질 생산 수준 뿐만 아니라 발현된 단백질에 존재하는 번역후 변형의 형태에서 상이하다. 발현숙주는 상기 및 기타 요인들, 예컨대 규제 및 안전성 고려사항, 생산비용 및 정제 필요성과 방법에 기초하여 선택될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 변이체는 또한 생체내 발현을 위한 발현 벡터, 특히 종양 세포내 발현을 위한 종양 표적화 또는 암살상 벡터 내 암호화될 수 있다.
많은 발현벡터들이 이용가능하고, 당업자에게 알려져 있으며, 단백질의 발현을 위해 사용될 수 있다. 발현벡터의 선택은 숙주발현시스템의 선택에 의해 영향받을 것이다. 일반적으로, 발현벡터는 전사 프로모터와 선택적으로 인핸서, 번역 신호, 및 전사와 번역의 종결 신호를 포함할 수 있다. 안정한 형질전환에 사용되는 발현벡터는 형질전환된 세포의 선별 및 유지를 가능케하는 선별마커를 전형적으로 가진다. 일부 경우, 벡터의 카피수를 증폭시키기 위해 복제기점이 이용될 수 있다.
변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 ADA2 폴리펩티드는 또한 단백질 융합으로서 활용되거나 발현될 수 있다. 예를 들어, 효소융합은 효소에 추가 기능성을 부가하도록 생성될 수 있다. 효소융합 단백질의 예는 신호 서열, 예컨대 국소화(localization)용 태그, 예를 들어 His6 태그 또는 FLAGTM 태그, 또는 정제용 태그, 예를 들어 GST 융합, 그리고 단백질 분비 및/또는 막 연합을 지시하는 서열의 융합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
a. 원핵세포
원핵생물, 특히 Escherichia coli는 대량의 단백질을 생산하기 위한 시스템을 제공한다. E. coli의 형질전환은 당업자에게 잘 알려진 간단하고 신속한 기술이다. E. coli용 발현벡터는 유도성 프로모터를 포함할 수 있고, 이러한 프로모터는 고수준의 단백질 발현 유도 및 숙주세포에 어떤 독성을 나타내는 단백질 발현에 유용하다. 유도성 프로모터의 예는 lac 프로모터, trp 프로모터, 혼성 tac 프로모터, T7과 SP6 RNA 프로모터 및 온도로 조절되는 λPL 프로모터를 포함한다.
단백질, 예컨대 본원에서 제공되는 임의의 것은 E. coli의 세포질 환경에서 발현될 수 있다. 상기 세포질은 환원성 환경이고, 일부 분자에 대하여, 이는 불용성 봉입체(inclusion bodies) 형성을 야기할 수 있다. 환원제, 예컨대 디티오트레이톨 및 β-머캅토에탄올 및 변성화제, 예컨대 구아니딘-HCl 및 요소가 단백질을 재용해하는데 사용될 수 있다. 대안적 접근법은 산화성 환경 및 샤페로닌-유사의 디설파이드 이소머라제(disulfide isomerases)를 제공하여, 가용성 단백질의 생산을 야기할 수 있는, 박테리아의 주변세포질공간(periplasmic space) 내 단백질 발현이다. 전형적으로, 주변세포질로 단백질을 유도하는 리더서열이 발현되는 단백질에 융합된다. 이어서, 상기 리더는 주변세포질 내 신호 펩티다아제에 의해 제거된다. 주변세포질-표적 리더서열의 예는 펙테이트 리아제 유전자의 pelB 리더 및 알칼라인 포스파타제 유전자 유래 리더를 포함한다. 일부 경우, 주변세포질 발현은 배양배지 내로 발현된 단백질의 유출을 허용한다. 단백질의 분비는 배양 상청액으로부터 신속하고 간단한 정제를 가능케 한다. 분비되지 않는 단백질은 삼투압성 용해에 의해 주변세포질로부터 수득될 수 있다. 세포질 발현과 유사하게, 일부 경우 단백질은 불용성이 되며, 재용해 및 재-접힘(refolding)을 촉진하기 위해 변성화제와 환원제를 사용할 수 있다. 유도 및 성장 온도는 또한 발현수준 및 가용성에 영향을 줄 수 있으며, 전형적으로 25℃와 37℃ 사이의 온도가 사용된다. 전형적으로, 박테리아는 탈글리코실화된(aglycosylated) 단백질을 생산한다. 따라서, 만약에 단백질이 기능하는데 글리코실화를 필요로 한다면, 숙주세포로부터 정제후 시험관내에서 글리코실화가 부가될 수 있다.
b. 효모 세포
효모, 예컨대 사카로마이세스 세레비사에(Saccharomyces cerevisae), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 아료위아 리포리티카(Yarrowia lipolytica), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis) 및 피치아 패스토리스(Pichia pastoris)가 단백질, 예컨대 본원에서 기술된 임의의 것의 생산에 사용될 수 있는 잘 알려진 효모 발현숙주이다. 효모는 에피솜 복제 벡터 또는 동종성 재조합에 의한 안정한 염색체 통합에 의해서 형질전환될 수 있다. 전형적으로, 유도성 프로모터는 유전자 발현을 조절하는데 사용된다. 이러한 프로모터의 예는 GAL1, GAL7 및 GAL5, 및 메탈로티오네인 프로모터, 예컨대 CUP1, AOX1 또는 다른 피치아(Pichia), 또는 다른 효모 프로모터를 포함한다. 발현벡터는 종종 형질전환된 DNA의 선별 및 유지를 위한 선별마커, 예컨대 LEU2, TRP1, HIS3 및 URA3을 포함한다. 효모에서 발현된 단백질은 종종 가용성이다. 샤페로닌, 예컨대 Bip 및 단백질 디설파이드 이소머라제와 공동-발현은 발현수준 및 가용성을 개선시킬 수 있다. 또한, 효모에서 발현된 단백질은 신호 펩티드 융합, 예컨대 사카로마이세스 세레비제의 효모 교배형 알파-인자 분비 신호, 및 효모 세포표면 단백질, 예컨대 Aga2p 교배 부착수용체(mating adhesion receptor) 또는 아르술라 아데니니보란스(Arxula adreninivorans) 글루코아밀라제와 융합을 이용하여 분비되도록 유도될 수 있다. Kex-2 프로테아제와 같은 프로테아제 절단부위는 분비경로를 탈출시, 발현된 폴리펩티드로부터 융합된 서열을 제거되도록 조작될 수 있다. 효모는 또한 Asn-X-Ser/Thr 모티프에서 글리코실화가 가능하다.
c. 곤충세포
특히 배큘로바이러스 발현을 이용하는, 곤충세포는 폴리펩티드, 예컨대 임의의 ADA2 폴리펩티드 또는 변이체의 발현에 유용하다. 곤충세포는 고수준의 단백질을 발현하고, 고등 진핵생물에 의해 이용되는 번역-후 변형 대부분이 가능하다. 배큘로바이러스는 안전성을 개선하고, 진핵발현의 조절 우려(regulatory concerns)를 감소시키는 제한성 숙주범위를 가진다. 전형적인 발현벡터는 고수준 발현을 위한 프로모터, 예컨대 배큘로바이러스의 다각체(polyhedrin) 프로모터를 사용한다. 일반적으로 사용되는 배큘로바이러스 시스템은 배큘로바이러스, 예컨대 오토그라파 칼리포니카(Autographa californica) 핵다각체병 바이러스(AcNPV), 및 누에나방(Bombyx mori) 핵다각체병 바이러스(BmNPV) 및 곤충세포주, 예컨대 도둑나방(Spodoptera frugiperda), 멸강나방(Pseudaletia unipuncta)(A7S) 및 제왕나비(Danaus plexippus)(DpN1)에서 유래된 Sf9를 포함한다. 고수준의 발현을 위하여, 발현될 분자의 뉴클레오티드 서열이 바이러스의 다각체 개시코돈의 바로 하류에 융합된다. 포유류 분비 신호는 곤충세포에서 정확히 처리되고, 발현된 단백질을 배양배지 내로 분비하기 위하여 이용될 수 있다. 또한, 세포주멸강나방(Pseudaletia unipuncta)(A7S) 및 곤주나비(Danaus plexippus)(DpN1)는 포유류 세포 시스템과 유사한 글리코실화 패턴을 가진 단백질을 생산한다.
곤충세포에서 대체 발현시스템은 안정하게 형질전환된 세포의 사용이다. 세포주, 예컨대 Schneider 2(S2) 및 Kc 세포(Drosophila melanogaster) 및 C7 세포(Aedes albopictus)가 발현에 사용될 수 있다. 초파리 메탈로티오네인 프로모터를 이용하여 카드뮴 또는 구리로 중금속 유도 존재 하 고수준의 발현을 유도하는데 이용될 수 있다. 발현벡터는 선별마커, 예컨대 네오마이신 및 하이그로마이신을 사용하여 전형적으로 유지된다.
d. 포유류 세포
포유류 발현 시스템은 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는 임의의 ADA2 폴리펩티드를 포함하는, 단백질 발현에 이용될 수 있다. 발현 구축물(constructs)은 아데노바이러스와 같은 바이러스 감염, 또는 리포좀, 칼슘 포스페이트, DEAE-덱스트란과 같은 직접적인 DNA 전달, 및 전기천공과 미세주입과 같은 물리적인 수단에 의해 포유류 세포로 전달될 수 있다. 포유류 세포용 발현벡터는 전형적으로 mRNA 캡 부위, TATA 박스, 번역개시서열(코작(Kozak) 공통서열) 및 폴리아데닐화 요소를 포함한다. IRES 요소가 또한 다른 유전자, 예컨대 선별마커를 이용한 바이시스트로닉(bicistronic) 발현을 가능케 하도록 부가될 수 있다. 상기 벡터는 종종 고수준 발현을 위한 전사 프로모터-인핸서, 예를 들어 SV40 프로모터-인핸서, 인간 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 및 라우스육종 바이러스(RSV)의 장 말단반복(long terminal repeat)을 포함한다. 이러한 프로모터-인핸서는 많은 세포 유형에서 활성이다. 조직 및 세포-유형 프로모터 및 인핸서 부위가 또한 발현을 위해 사용될 수 있다. 프로모터/인핸서 영역의 예는 엘라스타제 I, 인슐린, 면역글로불린, 마우스 유선종양 바이러스, 알부민, 알파 태아단백질(fetoprotein), 알파 1 항트립신, 베타글로빈, 수초염기성단백질, 미오신 경쇄 2, 및 성선자극호르몬 분비호르몬 유전자 조절과 같은 유전자 유래의 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 선별마커는 발현 구축물을 가진 세포를 선별하고 유지하는데 사용될 수 있다. 선별마커 유전자의 예는 하이그로마이신 B 포스포트랜스퍼라제, 아데노신 탈아미노 효소, 잔틴-구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제, 아미노글리코시드 포스포트랜스퍼라제, 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 및 티미딘 키나제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 메토트렉세이트 존재하에 발현을 수행하여 DHFR 유전자를 발현하는 세포만을 선별할 수 있다. 세포표면 신호 분자, 예컨대 TCR-ζ 및 FcεRI-γ와 융합은 세포표면에서 활성상태인 단백질 발현을 지시할 수 있다.
마우스, 랫트, 인간, 원숭이, 닭 및 햄스터 세포를 포함한 많은 세포주가 포유류 발현에 이용가능하다. 세포주의 예는 CHO, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0(비분비성) 및 다른 골수종(myeloma) 세포주, 하이브리도마 및 헤테로하이브리도마 세포주, 림프구, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293S, 2B8, 및 HKB 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 세포배양 배지로부터 분비된 단백질의 정제를 용이하게 하는 무혈청 배지에 적응된 세포주 또한 이용가능하다. 예는 CHO-S 세포(Invitrogen, Carlsbad, CA, cat# 11619-012) 및 무혈청 EBNA-1 세포주(Pham 외,(2003) Biotechnol. Bioeng. 84:332-42)를 포함한다. 최대발현을 위해 최적화된 특별배지에서 성장하도록 적응된 세포주가 또한 이용가능하다. 예를 들어, DG44 CHO 세포는 화학적으로 규명된, 동물 산물이 없는 배지 내 현탁 배양물에서 성장하도록 적응되어 있다.
e. 식물
유전자 이식 식물세포 및 식물이 단백질, 예컨대 본원에서 기술된 임의의 것을 발현하는데 이용될 수 있다. 발현 구축물은 전형적으로 미세입자투사법(microprojectile bombardment) 및 원형질체 내로의 PEG-매개 전달과 같은 직접적 DNA 전달을 이용하여, 그리고 아그로박테리움-매개 형질전환으로 식물로 전달될 수 있다. 발현벡터는 프로모터 및 인핸서 서열, 전사종결요소 및 번역조절요소를 포함할 수 있다. 발현벡터 및 형질전환 기술은 보통 쌍자엽식물(dicot) 숙주, 예컨대 애기장대(Arabidopsis)와 담배(tobacco), 및 단자엽식물(monocot) 숙주, 예컨대 옥수수 및 쌀 사이에서 나뉜다. 발현에 이용되는 식물 프로모터의 예는 컬리플라워 모자이크(cauliflower mosaic) 바이러스 프로모터, 노팔린 합성효소 프로모터, 리보스비스포스페이트 카복실라제 프로모터, 및 유비퀴틴 및 UBQ3 프로모터를 포함한다. 선별마커, 예컨대 하이그로마이신, 포스포만노스 이소머라제 및 네오마이신 포스포트랜스퍼라제가 종종 형질전환된 세포의 선별 및 유지를 용이하게 하는데 사용된다. 형질전환된 식물세포는 세포, 응집체(캘러스 조직)로서 배양물 내 유지되거나 전체식물로 재생될 수 있다. 유전자 이식 식물세포는 또한 임의의 ADA2 폴리펩티드를 생산하도록 조작된 조류(algae)를 포함할 수 있다. 식물은 포유류 세포와 다른 글리코실화 패턴을 가지므로, 이는 이들 숙주 내에서 생산되는 단백질 선택에 영향을 미칠 수 있다.
5. 정제 기술
숙주세포로부터, 변이체 ADA2 폴리펩티드을 포함하는 임의의 ADA2 폴리펩티드의 정제방법은 선택된 숙주세포 및 발현시스템에 좌우될 것이다. 분비된 분자에 대하여, 단백질은 일반적으로 세포를 제거한 후 배양배지로부터 정제된다. 세포내 발현을 위하여, 세포는 용해되고, 단백질은 추출물로부터 정제될 수 있다. 유전자 이식 유기체, 예컨대 유전자 이식 식물 및 동물이 발현을 위해 사용될 때, 용해된 세포추출물을 만들기 위하여 조직 또는 기관이 출발재료로써 사용될 수 있다. 또한, 유전자 이식 동물 생산은 젖 또는 알에서 폴리펩티드 생산을 포함할 수 있으며, 이는 수집되어, 필요하다면, 상기 단백질이 추출되고, 당해 기술분야의 표준방법을 이용하여 추가 정제될 수 있다.
단백질, 예컨대 ADA2 폴리펩티드는 SDS-PAGE, 크기분획(size fraction) 및 크기배제(size exclusion) 크로마토그래피, 암모늄 설페이트 침전, 및 이온교환 크로마토그래피, 예컨대 음이온교환 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 당해 기술분야에 알려진 표준 단백질 정제기술을 이용하여 정제될 수 있다. 친화성 정제기술 또한 제제의 효율 및 순도를 개선시키기 위해 활용될 수 있다. 예를 들어, 항체, 수용체 및 ADA2 효소에 결합하는 기타 분자가 친화성 정제에서 이용될 수 있다. 발현 구축물은 또한 단백질, 예컨대 FLAGTM 에피토프, GST 융합 또는 His6에 친화성 태그를 부가하도록 조작되고, 항-FLAGTM 항체, 글루타치온 레진 및 Ni-레진으로 각각 친화성 정제될 수 있다.
단백질이 형질전환된 박테리아에 의해 대량으로 발현되는 경우, 전형적으로 프로모터 유도 후, 발현이 구성적일 수 있을지라도, 폴리펩티드는 불용성 응집을 형성할 수 있다. 당업자에게 공지된 폴리펩티드 봉입체의 정제에 적합한 여러 프로토콜이 있다. 수많은 변형(variations)이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 하나의 방법에서, 세포 현탁액이 일반적으로 원심 분리되고, 봉입체를 함유하는 펠렛이 봉입체를 용해시키지 않고 세척하는 완충제(예를 들어 20 mM Tris-HCl (pH 7.2), 1 mM EDTA, 150 mM NaCl 및 2 % Triton-X 100, 비이온성 세제)에 재분산된다. 가능한 한 많은 세포 파괴물을 제거하기 위해 세척 단계를 반복하는 것이 필요할 수 있다. 봉입체의 나머지 펠렛은 적절한 완충액(예를 들어, 20 mM 인산나트륨, pH 6.8, 150 mM NaCl)에 재현탁될 수 있다. 기타 적절한 완충액은 당업자에게 명백하다.
대안으로, 단백질은 박테리아 주변세포질(periplasm)으로부터 정제될 수 있다. 단백질이 박테리아의 주변세포질로 반출되는 경우, 박테리아의 주변세포질 분획은 당업자에게 공지된 다른 방법 이외에 차가운 삼투 충격에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 주변세포질로부터 재조합 폴리펩티드를 단리하기 위한 한 방법에서, 박테리아 세포는 펠렛을 형성하기 위하여 원심분리된다. 펠렛은 20% 수크로스를 함유하는 적절한 완충액에 재현탁될 수 있다. 세포를 용해시키기 위해, 박테리아는 원심분리될 수 있고, 펠릿은 얼음처럼 차가운 5 mM MgSO4에 재현탁되고 약 10 분 동안 얼음 욕조에서 유지된다. 세포 현탁액은 원심분리되고 상등액은 부어져 저장된다. 상등액에 존재하는 재조합 단백질은 본원에 기술된 분리 기술과 같은 당업자에게 공지된 표준 분리 기술에 의해 숙주 단백질로부터 분리될 수 있다. 이러한 방법은 이에 제한되는 것은 아니나, 다음 단계들을 포함한다: 용해도 분획화, 크기 차별화 여과 및 컬럼 크로마토그래피.
95 kDa 내지 120 kDa 또는 약 95 kDa 내지 120 kDa, 및 일반적으로 각 경계값을 포함하여, 100 kDa 내지 110 kDa 또는 약 100 kDa 내지 110 kDa의 분자량을 갖는 ADA2 단백질 분자가 수집되어 정제될 수 있다. 단량체 형태일 때, 또는 SDS PAGE 겔에서 환원 조건 하 평가할 때, ADA2의 분자량은 일반적으로 50 kDa 내지 60 kDa, 또는 약 50 kDa 내지 60 kDa 또는 일반적으로 57 kDa 내지 59 kDa 또는 약 57 kDa 내지 59 kDa이다. 변이체 또는 다른 변형된 형태는 보다 높거나 낮은 분자량을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본원에 제공된 바와 같이 일반적으로 과글리코실화된 변이체 또는 컨쥬게이트는 보다 높은 분자량을 나타낼 수 있다.
순도는 겔 전기영동 및 염색 및 분광광도법 기술을 포함하는 당업계에 알려진 임의의 방법으로 평가될 수 있다. 변이체 ADA2 폴리펩티드를 포함하는, 임의의 ADA2 폴리펩티드는 60%, 70%, 80% 순도 및 일반적으로는 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 98% 또는 99% 순도로 정제될 수 있다. 순도는 SDS-PAGE 및 쿠마시 염색과 같은 표준 방법으로 평가될 수 있다.
F. ADA2의 활성 및 물리적 성질을 평가하는 방법
검정(Assays)은 야생형 및 이의 변이체 및 변형된 형태를 포함하여, 본원에 제공된 ADA2 단백질 분자의 임의의 물리적 성질, 안정성 및/또는 활성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 성질 및 활성은 생물학적 활성 및/또는 종양 치료 활성과 관련될 수 있다. 검정은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 검정은 ADA2의 아데노신 디아미네이즈 활성, 헤파린 결합, 열 안정성, pH 최적, 약 동학, 종양 성장 억제제 활성 및 기타 활성 및 성질을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 검정은 용량 및 투여 경로의 효과를 포함하여, 본원에 제공된 임의의 ADA2를 투여하는 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 상기 검정은 또한 치료용으로 ADA2의 활성을 유지하면서 본 명세서에 제공된 제형을 사소하게 조정하여 사용될 수 있다. 이러한 검정은 당업자에게 잘 알려져 있다. 비-제한적인 예시적 검정은 하기 세부항목에서 설명된다.
1. 아데노신 디아미네이즈 활성
야생형, 변이체 또는 컨쥬게이트를 포함하여, 본원에 기재된 ADA2의 임의의 아데노신 디아미네이즈(ADA; EC 3.5.4.4) 활성은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. ADA 활성 검정은 일반적으로 효소 반응 생성물의 생산 속도를 직접 또는 간접적으로 측정한다. 예를 들어, 이노신 또는 암모니아의 생성이 직접 또는 간접적으로 측정될 수 있다. 다른 예에서, 효소의 기질, 예를 들어, 아데노신 또는 2-데옥시아데노신의 감소가 측정된다. 기질의 감소 또는 생성물의 증가는 분광 광도법에 의해 직접적으로 또는 간접적으로, 발색 기질을 사용하거나 반응의 흡광도 스펙트럼을 변화시키는 이후의 효소 또는 산화-환원 반응에 의해 측정될 수 있다.
예를 들어, 일부 상업적으로 이용가능한 아데노신 디아미네이즈(ADA) 검정, 예를 들어, BQ Kits (San Diego, CA; Cat. No. BQ014EALD) 및 Diazyme (Poway, CA; Cat. No. DZ117A-K)로부터 이용가능한 ADA 검정 키트는 ADA 효소에 의한 아데노신의 이노신으로의 전환을 확인하기 위하여 비색(colorimetric) 기질 및 분광광도 판독을 이용한다. 이러한 검정에서 이노신의 생산은 발색 염료를 생산하는 다단계 효소 반응에 의해 검출된다. 아데노신의 효소적 탈아민화는 이노신을 생성하며, 이는 반응에 존재하는 이노신 특이적인 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(PNP; EC 2.4.2.1)에 의해 히포크산틴으로 전환된다. 히포크산틴은 그리고나서 크산틴 옥시다아제(XOD, EC 1.1.3.22)에 의해 요산과 과산화수소(H2O2)로 변환된다. H2O2는 퍼옥시다아제(POD)의 존재하에 N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-3-메틸아닐린(EHSPT) 및 4-아미노안티피린(4-AA)과 추가로 반응하여 556 nm에서 UV 분광광도계를 사용하여 동적인 방식으로 검출가능한 퀴논 염료를 생성한다. 소 간 아데노신 디아미네이즈는 표준으로 사용될 수 있다. 37℃에서 시간에 따른 556 nm (ΔA556)에서의 흡광도 변화가 측정된다. ADA의 한 단위는 37℃에서 분당 아데노신으로부터 1 μmole의 이노신을 생성하는 ADA의 양으로 정의된다. mU/mL 단위의 아데노신 디아미네이즈 활성은 다음 식을 사용하여 계산된다:
1 mU/mL = (ΔA556/분 x Tv) / (Sv x ε x l)
여기서 Tv = 반응 총부피; Sv = 샘플 부피, ε = 32.2 x 10-3 μM-1cm-1, l = 0.5 cm.
ADA 활성은 다른 비색법을 사용하여 가시화될 수 있다(예를 들어, Manchenko, G.P., Handbook of Detection of Enzymes on Electrophoretic Gels, CRC Press, pp. 453-454 참조). 예를 들어, 위에서 설명한 ADA 분석에서 생성된 H2O2는 H2O2에 의해 디하이드로PMS로 전환되는 페나진 메토설페이트(PMS)를 첨가하여 시각화될 수 있고, 그리고나서 디하이드로PMS는 니트로블루 테트라졸리움 클로라이드(nitroblue tetrazolium chloride, (NBT))를 포르마잔으로 변환한다. 포르마잔의 흡광도는 570 nm에서 확인될 수 있다.
ADA 활성을 측정하는 또 다른 방법은 이노신을 형성하기 위해 탈아민될 때 아데노신으로부터 암모니아의 방출을 측정함에 의한 것이다. 암모니아 방출은 암모니아 분석 키트(Cat. No. A0853, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)와 같은 상업적으로 이용가능한 키트를 사용하여 측정될 수 있다. 키트는 α-케토글루타르산 및 NADPH를 함유하는 건조 시약을 함유한다. 암모니아는 L-글루타메이트 탈수소효소 (GDH, 카탈로그 번호 G2294, Sigma-Aldrich)의 존재하에 α-케토글루산(KGA) 및 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염 (NADPH)과 반응한다. NADPH의 NADP+ 로의 산화로 인한 340nm에서의 흡광도의 감소는 암모니아 농도, 따라서 아데노신 디아미나아제 활성에 비례한다. 흡광도의 감소는 분광 광도계를 사용하여 측정될 수 있다. mU/mL 단위의 아데노신 디아미네이즈 활성(μM/분 당량)은 다음 식을 사용하여 계산된다:
1 mU/mL = (ΔA/분 x Tv) / (Sv x ε x l)
여기서 Tv = 총 부피, Sv = 샘플 부피, ε = 6.22 x 10-3 μM-1cm-1, l = 1 cm.
다른 분광 광도계 기반 아데노신 디아미네이즈 검정은 아데노신 흡광도의 변화를 직접 측정하는 연속 광학 검정을 포함한다. 아데노신의 흡광도는 265 nm에서 측정될 수 있으며, 아데노신이 이노신으로 탈아민됨에 따라 265 nm에서 흡광도의 감소가 시간에 따라 측정된다. 샘플은 0.1%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA)이 함유된 100 mM 인산 칼륨 완충액 (pH 7.5, 25℃) 내 준비되고 pH 7.0, 25℃에서 1.35 mM 아데노신 용액(pH 7.0)으로 인큐베이션된다. 265 nm에서 흡광도의 감소(ΔA265)가 약 5분 동안 측정된다. 이 검정에서 U/mL 단위의 ADA 활성은 다음 공식을 사용하여 계산된다:
유닛(Units)/mL 효소 = (ΔA265/분)(Tv)(df))/(8.1)(VE)
여기서 Tv = 검정의 총 부피(mL로); df = 희석 인자; 8.1 = 265 nm에서 아데노신의 밀리몰 흡광 계수; VE = 사용된 효소의 부피(밀리리터로).
하나의 유닛은 25℃에서 pH 7.5에서 1분당 1.0 μmole의 아데노신을 이노신으로 탈아민할 것이다. 이러한 방법은 96-웰 미세정량판(microtiter) 포맷(예를 들어, Lu 등 (2012) Clinica Chimica Acta 413 : 1637-1640 참조)과 같은 보다 큰 스케일의 포맷으로 수행될 수 있다.
흡광도 측정에 대해 만들어지는 필요한 수정과 함께 이 방법의 변형이 사용될 수 있다. 아데노신과 이노신의 자외선 흡수 피크는 각각 261 nm와 249 nm이고 스펙트럼은 크게 겹친다. 탈아민 반응 동안, 아데노신의 흡광도는 감소하고 이노신의 흡광도는 시간에 따라 증가한다. 스펙트럼이 이노신의 것과 겹치는 상대적 아데노신을 결정하기 위해 두 가지 분광 광도계 측정이 수행된다. 아데노신과 이노신이 동일한 흡광 계수를 가지며 변하지 않음을 유지하는 등흡수점(isobestic point)은 253 nm이고 농도에 독립적이다. 등흡수점(isobestic point)은 부피 또는 강도 불일치를 교정하기 위한 참조점으로도 측정된다. 261 nm에서의 흡광도/253 nm에서의 흡광도의 비(A261/A253)는 표준 곡선에 기초하여 아데노신 농도의 변화를 측정하기 위해 사용된다.
2. 헤파린 결합을 평가하는 방법
야생형, 변이체 또는 컨쥬게이트를 포함하는 본원에 기재된 임의의 ADA2에 의한 헤파린 결합 또는 다른 GAG에 대한 결합은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. GAG에 대한 결합을 평가하기 위해 당업계에 공지된 이들 방법 및 다른 방법은 결합을 평가하고 및/또는 변경된 헤파린 결합, 예를 들어 약화된 헤파린 결합 또는 증가된 헤파린 결합을 갖는 ADA2 변이체를 선택하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 헤파린 결합은 금속 이온, 요소 및 세제(음이온성, 비이 온성 및 양쪽이온성)의 존재에 민감하다. Ca2 + 및 Mg2 + 및 양쪽이온성 세제인 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트는 헤파린 결합을 증가시킨다. NaCl, 우레아, 도데실 황산나트륨 및 La3+의 존재는 헤파린 결합을 감소시킨다.
a. 친화도 검정
헤파린에 결합하는 ADA2의 능력은 고정화된 헤파린으로 친화도 결합 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 헤파린은 고도로 황산화된 글리코사미노글리칸이며 일반적인 친화성 리간드로 널리 사용된다. 높은 수준의 황산화는 분자에 강한 산 성질을 부여하므로, ADA2를 비롯한 많은 물질을 이온 상호 작용에 의해 결합시킨다. 또한, 헤파린은 고유한 탄수화물 서열을 포함하며, 이는 일부 단백질에 대한 특이적 결합 부위로서 작용한다. 고정화된 헤파린을 함유하는 컬럼은 DNA 결합 단백질, 응고 인자, 지단백질 및 단백질 합성 인자와 같은 헤파린에 대한 높은 친화도를 갖는 단백질의 결합을 평가하고 정제하기 위해 사용된다. 예를 들어, heparin-Sepharose ™ 수지 (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, Cat. No. 17-0998-01)가 로드된 HiTrap Heparin HP와 같은 상업적으로 이용 가능한 헤파린 수지 컬럼이 ADA2와 같은 특정 단백질의 결합을 평가하기 위해 사용될 수 있다. heparin-Sepharose ™ 수지에서 헤파린은 N-하이드록시숙신아미드 커플링 방법을 통해 세파로스 하이 퍼포먼스 (Sepharose High Performance) 기본 매트릭스에 결합되어 높은 용량(capacity), 성능 및 낮은 누설 수준을 제공한다.
헤파린 결합은 heparin-Sepharose ™ 수지를 사용하는 친화도 검정으로 평가될 수 있다. 이러한 예시적인 검정에서 35 μL의 ADA2, 야생형 또는 변이체가 20 μL의 heparin-Sepharose ™ 수지(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, Cat. No. 17-0998-01)에 혼합되고 뒤이어 실온에서 30분 동안 인큐베이팅된다. 그런 다음 혼합물은 0.22 μm 원심 분리 필터를 통해 원심 분리되고 미반응(unbound) 단백질 함유 통과액(flow-through)이 SDS-PAGE 겔 상 분석을 위해 수집된다. 35 μL의 1.5 M NaCl이 heparin-Sepharose 수지에 첨가되고 실온(RT)에서 10분 동안 인큐베이션 되어 heparin-Sepharose로부터 잔류하는 헤파린 결합 단백질을 용리시킨다. 헤파린 결합 정도는 수지에 결합된 ADA2, 야생형 및 변이체의 양 및 통과액을 투입량과 비교하여 SDS-PAGE로 평가한다.
b. ELISA 검정
본원에서 제공된 임의의 ADA2와 같은 단백질의 헤파린 결합은 또한 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)에 기초한 방법을 사용하여 평가될 수 있다. ELISA에 기초한 방법은 미량정량판과 같은 표면 상에 고정화된 헤파린을 사용한다. 본 명세서에 제공된 임의의 ADA2와 같은, 헤파린에 결합하는 목적 단백질은 헤파린 코팅된 플레이트에서 인큐베이트되고, 결합은 본 명세서에 제공된 임의의 ADA2와 같은 목적 단백질을 검출하는 항체를 사용하여 검출된다.
예를 들어, Na2CO3 완충액 (pH 9.6) 중 100 μL의 200 μg/mL 헤파린 나트륨 염(Calibochem, EMD Milipore, MA, Billerica, Cat. No. 375095)으로 코팅된 96-웰 플레이트는 헤파린으로의 ADA2 결합을 시험하기 위하여 사용될 수 있다. 야생형 또는 그의 변이체 또는 변형된 형태와 같은 ADA2의 결합 후, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 목적 단백질 상 FLAG 태그를 검출하기 위해서 웰들은 세척되고 홀스래디쉬 퍼옥시데이즈(HRP)-컨쥬게이트된 검출 항체, 예를 들어 HRP-항-FLAG 항체(Abcam, Cambridge, UK; Cat. No. Ab1238)와 함께 인큐베이션된다. 인큐베이션 및 세척 후, 플레이트상의 고정화된 헤파린에 목적 단백질의 결합 정도는 색 발달을 위해 첨가되는 HRP 용 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)과 같은 발색 기질에 의해 가시화된다. 각 반응의 광학 밀도(OD)는 플레이트 판독기에서 측정된다.
다른 예에서, 헤파린은 비오틴화(biotinylated) 헤파린, 예를 들어 비오틴 헤파린(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; Cat No. B9806-10MG)과 함께 스트렙타비딘-코팅된 96-웰 플레이트plate(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL; Cat. No. 15520)와 같은 스트렙타비딘-코팅된 미량정량판을 인큐베이팅함으로써 고정화된다. ADA2, 야생형 또는 이의 변이체 또는 변형된 형태의 결합 후, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 목적 단백질 상 FLAG 태그를 검출하기 위해서 웰들은 세척되고 홀스래디쉬 퍼옥시데이즈(HRP)-컨쥬게이트된 검출 항체, 예를 들어 HRP-항-FLAG 항체(Abcam, Cambridge, UK; Cat. No. Ab1238)와 함께 인큐베이션된다. 인큐베이션 및 세척 후, 플레이트상의 고정화된 헤파린에 목적 단백질의 결합 정도는 색 발달을 위해 첨가되는 HRP 용 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)과 같은 발색 기질에 의해 가시화된다. 각 반응의 광학 밀도(OD)는 플레이트 판독기에서 측정된다.
당업계에 공지된 이들 방법의 임의의 변형도 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 pH 조건과 같은 특정 분석 조건에 따라 적합한 고체 지지체를 선택하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 니켈 코팅된 마이크로플레이트는 His-태깅된 단백질의 결합에 덜 적합할 수 있는데, 이는 완충액 pH가 니켈-코팅이나 고-결합(high biind)이 아닌 플레이트로의 항원 코팅에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 또한, 소 혈청 알부민(BSA) 또는 초과량의 헤파린을 갖는 프로타민 황산염으로 코팅된 다른 담체와의 컨쥬게이션과 같은, 헤파린을 플레이트에 고정시키는 다양한 방법이 사용될 수 있다.
완충액, 차단 용액(blocking solution) 및 반응 조건은 또한 원하는 결합 검정에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 차단 용액은 인간, 소, 말 또는 다른 혈청 알부민 또는 젤라틴을 함유하는 용액을 포함한다. 플레이트와 같은 고체 지지체의 차단은 하나 이상의 차단제가 첨가된 결합 검정 완충액을 사용하여 수행될 수 있다. 예시적인 차단제는 1 내지 5% 소 혈청 알부민(BSA), 1 내지 5% 무 지방 분유, 0.1 내지 1% 젤라틴 및 25% 인간 혈청을 포함한다. Tween-20과 같은 세제 및 티메로살과 같은 방부제가 차단 용액에 첨가될 수 있다. 결합 검정 완충액은 종양 미세환경 완충액 또는 정상 생리적 완충액을 포함한다. 단백질 수용액-고체 지지체 혼합물은 전형적으로 30분, 1시간 또는 그 이상의 시간 동안 유지되며, 온도의 함수로 변화할 수 있다. 차단 반응은 모든 온도에서 수행될 수 있으며 일반적으로 4℃-37℃, 예를 들어 4℃, 실온(즉, 22℃) 또는 37℃에서 수행될 수 있다. 일부 예에서, 반응은 약 4℃ 내지 37℃의 온도에서 적어도 1시간 동안 진행되도록 허용된다. 예를 들어, 차단은 실온에서 1시간 동안 달성될 수 있다. 인큐베이션 및 차단 후에, 결과로 얻은 고상은 시험 분자(예를 들어, 본원에서 제공된 ADA2 야생형, 변이체 및 변형된 형태)와 접촉시키기 전에 결합되지 않은 유리 단백질을 씻어 낼 수 있다.
효소 표지(label)의 예는 홀스래디쉬 퍼옥시다아제, 알칼라인 포스페이트, 및 β-D-갈락토시다아제를 포함한다. 신호를 발달시키기 위해 첨가될 수 있는 효소 기질의 예는 Sureblue TMB Microwell Peroxidase Substrate 1-component (KPL, #52-00-03)을 포함하여 PNPP (p-니트로페닐 포스페이트, 디소듐염), ABTS (2,2'-아지노비스 [3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산]-디암모늄염), OPD (o-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드), 및 TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) (SOMA Labs, Romeo, Mich.)을 포함한다. 반응은 중단 시약(예를 들어 TMB 중단 용액)을 가함으로써 중단될 수 있다. 적절한 파장(즉 450 nm)에서 흡광도가 확인될 수 있다.
형광에 대해서, 많은 수의 형광 측정기가 이용가능하다. HRP (horseradish peroxidase) 기질의 검출과 같은 화학 발광 검출을 위해 루미노미터 또는 필름이 이용가능하다. 효소를 사용하면 형광, 화학 발광 또는 유색 제품은 형광측정법으로, 발광법으로, 분광광도법으로 또는 시각적으로 확인되거나 측정될 수 있다. 예를 들어, 항-태그 시약은 홀스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP) 또는 기타 검출 가능한 제제에 컨쥬게이트될 수 있다.
검출은 형광, 방사성 또는 다른 검출 가능한 모이어티의 존재에 의해 가능할 수 있다. 예를 들어, 야생형 및 변이체 폴리펩티드 및 이의 변형된 형태를 포함하여, 본원에서 제공된 임의의 ADA2 폴리펩티드는 FLAG 태그와 같은 N- 또는 C- 말단 태그를 보유할 수 있고, 안티-태그 시약, 예컨대 항-FLAG 항체를 사용하여 검출될 수 있다. 항-태그 시약의 선택은 결합 분자 또는 단백질과 함께 사용되는 태그의 기능이다. 또한, 항-태그 시약은 검정에 사용되는 환경 조건(예를 들어, pH)와 양립가능하게 선택된다. 이러한 시약을 선택하고 확인하고, 검정 조건에 이들의 양립가능성을 시험하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 항-태그 시약은 상업적 출처 또는 기타 출처로부터 쉽게 이용가능하다. 본원의 방법에서 검출을 위해 사용될 수 있는 예시적인 항-태그 시약은 이에 제한되는 것은 아니나, 항-FLAG 항체 또는 항-Myc 항체(Abcam, Cambridge, MA; GeneTex, Irvine, CA와 같은 판매상으로부터 이용가능)를 포함한다. 또한, 목적 단백질 및 신호 강도에 따라, 기타 항체 및/또는 발색성 기질이 ELISA의 변형 버전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 태그를 보유하지 않는 천연 단백질에 대해서, 검출은 두 가지 항체, 예를 들어 천연 표적을 인식하는 1차 항체 및 검출을 위해 사용되는 항체와 컨쥬게이트된 이차 항체를 사용하여 달성될 수 있다.
일반적으로, 본원의 방법에서, 결합된 복합체의 검출 방법은 정량될 수 있는 것이다. 예를 들어, 표지(label)는 비색 신호, 화학발광 신호, 화학형광 신호 또는 방사성 신호와 같은 신호를 생산할 수 있다. 표지(label)의 본성에 따라, 다양한 기술이 표지(label)를 검출하거나 검출 및 정량하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 정량화 방법은, 이에 제한되는 것은 아니나, 분광광도법, 형광 및 방사성 방법을 포함한다.
c. 점블럿 및 기타 방사표지된 헤파린 결합 검정
헤파린 결합 정도는 방사표지된 헤파린과 함께 블럿-기반의 방법을 사용하여 검출될 수도 있다. 예를 들어, 점 블럿 방법은 목적하는 헤파린 결합 단백질의 피코몰 양을 검출하고 정량하기 위해 사용될 수 있다. 단백질은 니트로셀룰로오스에서 발견되고 그리고 나서 125I-헤파린과 함께 인큐베이션된다. 단백질로의 헤파린의 결합은 방사선 사진에 의해 검출되고 스캐닝 덴시토메트리로 정량화된다; 단백질은 아미도 블랙 염색된 니트로셀룰로오스의 덴시토메트릭 분석에 의해 정량화된다(Hirose 등. (1986) Analytical Biochemistry 156(2):320-325). 다른 예에서, 3H-헤파린과 같은 방사표지된 헤파린은 야생형 이의 변이체 또는 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 목적의 헤파린 결합 단백질과 96-웰 미세정량 포멧에서 인큐베이션된다. 혼합물은 그리고나서 결합하지 않은 헤파린 및 목적 단백질을 걸러내는 96-웰 미세정량 필터 플레이트로 옮겨진다. 결합은 신틸레이션(scintilation) 카운팅으로 검출된다(Proudfoot 등 (2003). PNAS 100(4):1885-1890 참조).
3. 안정성을 평가하는 방법
특정 조건에서 본원에서 제공된 임의의 ADA2의 안정성은 단백질 안정성을 평가하기 위하여 사용되는 당업계에 알려진 임의의 방법으로 확인될 수 있다. 특정 조건(예를 들어 열 안정성에 대한 고온 조건, pH 내성에 대한 높거나 낮은 pH 조건, 혈장 안정성에 대한 혈장 조건, 장기간 안정성에 대한 장기간 보관)에서의 안정성은, 이에 제한되는 것은 아니나, 특정 조건으로 노출 전 후에, 구조적 배열 또는 형태, 효소 활성, 단백질 풀림, 응집 및 용해도를 포함하는 폴리펩티드의 물리적 성질에서의 변화를 확인함으로써 평가될 수 있다. 안정성은 또한 천연, 야생형 또는 참조 ADA2 폴리펩티드와 비교하여 하나 이상의 변성 조건의 존재 하 임의의 하나 이상의 활성, 응집 또는 기타 물리적 성질을 비교함으로써 평가될 수 있다.
단백질 안정성은 환경 조건(예를 들어, 증가된 온도)에 대한 반응으로 단백질의 하나 이상의 물리적 성질의 유지의 척도(measure)을 포함한다. 일 예에서, 물리적 성질은 단백질의 공유 구조의 유지이다(예를 들어, 단백질 가수분해 절단, 원치 않는 산화 또는 탈아민화의 부재). 또다른 예에서, 물리적 성질은 적절히 접혀진 상태의 단백질의 존재이다(예를 들어, 가용성 또는 불용성 응집 또는 침전의 부재). 일 예에서, 단백질의 안정성은 단백질의 생물물리적 성질, 예를 들어, 열 안정성, pH 풀림 프로필, 안정한 글리코실화의 제거, 용해도, 생화학 기능(예를 들어, 효소 활성, 단백질(예를 들어, 리간드, 수용체, 항원 등) 또는 화학적 모이어티에 결합하는 능력 등) 및/또는 이들의 조합을 평가함으로써 측정된다. 다른 예에서, 생화학적 기능은 상호작용의 결합 친화도에 의해 증명된다. 또한, 안정성은 가시적 검사, 퍼센트 회수, 단백질 순도 및 명백한 융해 온도에 의해 평가될 수 있다. 안정성 측정은 또한 중요한 생리적 정보를 제공한다; 안정성에서의 감소는 단백질 풀림, 잘못접힘 및 응집의 신호일 수 있는데, 이는 치료용으로 효과적이지 않은 폴리펩티드로 이끌 수 있다. 이러한 검정은 단백질 불안정성을 야기할 수 있는 임의의 조건하 수행될 수 있고, ADA2 단백질과 연관된 임의의 물리적 또는 기능적 성질에 대해 평가될 수 있다. 안정성은 당업계에 알려지거나 및/또는 본원에서 기술된 임의의 방법을 사용해서 측정될 수 있다.
a. 조건
i. 혈장내 안정성
종양 또는 암의 치료와 같은 치료적 용도를 위해서, 치료적 효과를 위해 충분한 시간 동안 혈장 아데노신 디아미네이즈(ADA) 활성을 유지할 수 있는 ADA2의 용량을 대상체에게 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 혈장 및 종양 미세환경(TME)에서의 안정성의 충분한 보유(retention)는 치료의 유효성을 위해 필수적이다. 야생형, 변이체 또는 컨쥬게이트와 같은 본원에서 기술되는 임의의 ADA2의 혈장 안정성은 혈장, 예를 들어 생체외(ex vivo) 포유류 혈장 내 인큐베이션의 전후, 효소 활성 및/또는 기타 물리적 성질에서의 변화를 측정함으로써 확인될 수 있다.
안정성은 시험관내 또는 생체내 평가될 수 있다. 예를 들어, 안정성은 바람직한 길이의 시간 동안 혈장에 노출 후 시험될 수 있는데, 이는 바람직한 길이의 시간에 따라 당업자에 의해 경헙적으로 결정되고 선택될 수 있다. 예를 들어, 인큐베이션 시간은 적어도 1시간, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 24, 30, 36, 48, 60, 72시간 또는 그 이상일 수 있다. 단백질은 정맥내와 같이 전신적으로 직접 투여될 수 있고, 활성은 평가될 수 있다. 다른 예에서, 단백질은 시험관내에서 적절한 인큐베이션 조건에 놓일 수 있다. 일 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 ADA 활성의 안정성은 37℃, 25% 생체외(ex vivo) 혈장 또는 혈청, 예를 들어 인간 또는 비-인간 혈장 또는 혈청, 예를 들어, 마우스 혈장에서 인큐베이션 후 측정될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 나타난 바와 같이, ADA2는 혈장에서 긴 인큐베이션(예를 들어 24시간) 후 ADA1 보다 더 안정하다. 온도, 혈장의 유형 및 완충액 조건과 같은 다른 조건도 시험되는 바람직한 조건에 기초하여 선택된다.
ii. 열 안정성
단백질은 그들의 열 안정성(또는 열안정성) 정도가 상이하다. 특히, 효소와 같이 생리적 활성을 가진 단백질은 상이한 최적 온도를 가질 수 있다. 상대적으로 높은 온도에서 그의 화학적 또는 물리적 구조 내 비가역적인 변화에 저항하는 단백질의 질인, 열안정성은 단백질의 전반적인 안정성의 지표일 수 있다. 증가된 온도는 대개 단백질의 불안정화를 이끌면서 단백질 풀림, 및 단백질의 이차, 삼차 및 사차 구조의 붕괴를 유도한다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 폴리펩티드와 같은 단백질의 열안정성은 상대적으로 높거나 낮은 온도에서 인큐베이션 전후, 효소 활성 및/또는 기타 물리적 성질 내 변화를 측정함으로써 확인될 수 있다.
단백질의 안정성은 시간의 함수로 단백질의 활성을 측정함으로써 확인될 수 있다. 단백질의 융해 온도(Tm)는 용액 안정성 및 단백질의 생체내 안정성의 마커로 사용될 수 있다. 특정 단백질의 풀림 온도는 단백질이 그의 이차 구조 및 일반적으로 그의 활성을 잃는 온도를 말하며, 당업계에 알려진 방법 및 본원에서 기술된 방법, 예를 들어 시차주사열량측정법(DSM)을 사용하여 확인될 수 있다. 다른 예에서, 동적 빛 산란(DLS)와 같은 단백질의 물리적 성질을 확인하는 다른 방법이 온도의 함수로 단백질의 안정성을 특징짓기 위해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 열 안정성은 생화학적으로 측정될 수 있다. 열 안정성을 평가하는 예시적인 생화학적 방법은 열 도전 검정(thermal challenge assay)이다. "열 도전 검정"에서 폴리펩티드는 일정 세트 기간의 시간 동안 다양한 증가된 온도에 놓인다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 시험 폴리펩티드는 다양한 증가하는 온도에서 예를 들어 10분간 놓인다. 그리고나서 단백질의 활성은 관련있는 생화학적 검정(예를 들어 아데노신 디아미네이즈 검정)으로 검정된다. 열 도전 검정은 50%의 아데노신 디아미네이즈(ADA)의 활성이 보유되는(즉, Tc 값 또는 T50) 온도를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. Tc 또는 T50 값은 생물리학적으로 유래한 Tm 값과 반드시 동등하지 않다. 이러한 검정은 이의 야생형, 변이체, 컨쥬게이트 및 기타 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 열 안정성을 평가하기 위하여 수행될 수 있다.
iii. pH 또는 pH 최적에서의 안정성
단백질은 또한 pH 변화에 저항하는 그들의 능력이 상이하고, 생리적 활성을 위한 상이한 최적 pH를 가질 수 있다. 환경에서 pH의 변화는 천연 구조를 불안정하게 할 수 있는 정전 상호작용에서의 변화를 초래하는 단백질 내 아미노산 측쇄의 염기성 및 산성기 상 전하에서 변화를 야기할 수 있다. pH의 상대적으로 작은 변화는 단백질 형태 안정성에서의 상당히 극적인 감소를 초래할 수 있고, 형태 안정성의 변화는 단백질의 응집으로도 이끌 수 있다. 용액의 이온 강도 및 용액의 등전점(pI)도 다양한 pH 조건 내 용액의 단백질 안정성에 기여한다.
예를 들어, 종양의 pH 환경 및 특정 단백질의 pH 최적은 ADA2 단백질의 치료적 효능에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 종양 미세환경(TME)은 pH 6.5-6.9 또는 더 낮은 것과 같은 상대적으로 산성인 pH인 일반적으로 저산소증 지역 내인 영영을 갖는다. 다른 한편, 혈관 근처와 같이 증식하는 조직 영역 내에서, TME pH는 보다 중성이다. 따라서, ADA2 단백질의 pH 최적은 본원에서 기술되는 종양을 치료하는 방법에 사용되는 단백질의 용량 및 제형의 결정에 중요한 인자일 수 있다.
특정 pH 환경에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 폴리펩티드와 같은 단백질의 안정성은 상대적으로 높거나 낮은 pH에서 인큐베이션 전 및 후에, 효소 활성 및/또는 다른 물리적 성질에서의 변화를 측정함으로써 확인될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 효소 활성은 다양한 pH 조건(6.0 내지 8.0 또는 약 6.0 내지 8.0, 예를 들어 각 경계값을 포함하여 6.5 내지 7.5 또는 약 6.5 내지 7.5, 예를 들어 6.5±0.2 또는 7.4±0.2의 pH에서)에서 본원에서 기술되는 ADA 활성 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 다른 예에서, 예를 들어, 동적 빛 산란(DLS)과 같이, 단백질의 물리적 성질을 확인하는 다른 방법은, 용액 pH의 함수로 단백질의 안정성을 특징짓기 위하여 사용될 수 있다.
iv. 기타 조건
이온 강도, 완충액 조성물, 종양 미세환경에서 다른 단백질과 같은 다른 물질의 존재, 약학적 부형제의 존재 또는 조합 치료에 사용되는 다른 제제의 존재와 같은, 환경 또는 제형에서의 기타 조건들은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 폴리펩티드와 같은, 치료방법에 사용되는 폴리펩티드의 안정성에 기여할 수 있다. 단백질 안정성 및 기능에 영향을 줄 수 있는 조건들에서의 폴리펩티드의 안정성은 이하 기술되는 방법을 사용하여 시험될 수 있으나, 시험되는 특정 조건에서 인큐베이션 후에 시험될 수 있다. 검정은 ADA2 및/또는 조합 치료에 사용되는 다른 제제들의 안정성을 유지하면서, 본원에서 제공되는 제형에 사소한 조정이 이루어질 수 있다.
b. 물리적 성질의 확인
본원에서 제공되는 임의의 ADA2 폴리펩티드와 같은 폴리펩티드의 안정성은 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 효소 활성, 구조적 배열 또는 형태, 효소 활성, 단백질 풀림, 응집 및 안정성과 같은 폴리펩티드의 물리적 또는 기능적 성질에서의 변화를 측정함으로써 결정될 수 있다. 평가되는 기능적 또는 물리적 성질은 조건(예를 들어, 혈장, 온도, pH 또는 기타 조건)의 존재 및 부재로 비교될 수 있다. 조건의 부재와 비교하여 조건의 존재에서 단백질의 안정성을 비교하거나 평가하는 검정은 존재하는 조건의 존재 또는 정도 이외에는, 실질적으로 동일하다.
단백질은 수소 결합, 소수성 상호작용, 정전기 상호작용, 이황화 결합 및 반데르발스 힘과 같은 물리적 힘에 의해 안정화된다. 이러한 힘들 중 임의의 것의 붕괴는 단백질을 불안정하게 만들 수 있고, 이러한 힘의 붕괴는 당업계에 알려진 다양한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 또한, 특정한 pH 또는 온도, 또는 과발현 중 높은 단백질 농도와 같은 특정 조건에서, 폴리펩티드는 단백질 응집체를 형성할 수 있다. 단백질 응집체는 천연에서 가용성이거나 불용성일 수 있는 천연 또는 비-천연 단백질 구조와 함께 더 고차인(higher-order) 올리고머를 형성하는 비가역적으로 조립된 단백질 분자이다. 응집은 종종 단백질의 형태적 불안정화를 야기한다.
물리적 성질에서의 변화를 확인하는 방법은 분광학, 열역학적 방법, 유체역학적 방법, 크로마토그래피, 전기영동, 생리적 활성의 분석 및 단백질-단백질 상호작용의 분석(예를 들어, Uversky, V. 및 E. Permiakov, eds., Methods in Protein Structure and Stability Analysis, Nova Science Publishers, New York (2007); Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64 참조)를 포함한다. 입자 크기의 증가 및/또는 융해 온도의 감소는 또한 변성 및 이어지는 ADA2 폴리펩티드의 응집을 가리킬 수 있다. 또한, 단백질 안정성은 전기영동 방법에 의한 단백질 보전의 시각적 검사, 퍼센트 회수율의 계산, 단백질 순도 및 명백한 융해 온도로 평가될 수 있다. 단백질 안정성을 평가하기 위한 예시적 검정은 이하 기술된다.
i. 효소 활성
안정성의 붕괴는 효소 활성의 붕괴로 이끌면서, 효소 활성부위의 삼차 구조에서 변화를 야기할 수 있다. 생리적 활성은 종종 원이색성 스펙트럼과 같이 단백질의 다른 물리적 성질에서의 변화와 밀접한 연관성이 있다. 상술된 임의의 아데노신 디아미네이즈(ADA) 활성 검정을 포함하여, 효소 활성 검정과 같은, 기능적 검정은 평가되는 조건의 존재 및 부재에서 단백질 안정성의 척도로 사용될 수 있다. 예를 들어, 아데노신 디아미네이즈(ADA)의 안정성은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 안정성을 평가하기 위하여 특정한 조건, 예를 들어, 항목 F.2.a에서 기술된 조건에 노출 전 및 후, 측정될 수 있다. 혈장에서의 인큐베이션과 같은 특정 조건으로의 노출은 고정 시점에 수행되거나 몇 개의 시점에 걸쳐 평가될 수 있다.
ii. 단백질 순도의 크로마토그래피 분석
천연 단백질의 순도를 평가하는 방법은 단백질의 분해 상태 또는 기타 불안정화 이벤트를 확인하기 위한 척도로 사용될 수 있다. 단백질 순도는 예를 들어 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의한, 크로마토그래피 방법을 사용하여 측정될 수 있다. RP-HPLC에 의해 확인되는 바와 같이, 단백질 순도는 존재하는 단백질 종의 모두와 비교되듯이, 존재하는 주된 ADA2 단백질 피크의 퍼센트이다. 따라서, RP-HPLC 및 당업자에게 알려진 유사한 방법들은 효소의 분해를 평가할 수 있다. 단백질 순도는 시간에 걸쳐 평가될 수 있다. 단백질 순도는 항목 F.2.a.에 기술된 조건들과 같은 하나 이상의 조건 하 이들의 변화하는 양으로 평가될 수 있다. 퍼센트 회수는 또한 참조 샘플과 비교하여 다양한 길이의 시간 동안 다양한 조건의 존재에서 폴리펩티드의 상대적 퍼센트로서 확인될 수 있다. 야생형, 변이체, 컨쥬게이트 또는 이의 기타 변형된 형태를 포함하는 임의의 ADA2 폴리펩티드의 안정성은 또한 RP-HPLC에 의해 폴리펩티드의 산화를 측정함으로써 확인될 수 있다. 퍼센트 산화는 주된(ox-1) 및 경미한(ox-2) 피크의 피크 면적의 합의 양(measure)이다.
다른 예에서, 크기 배제 크로마토그래피(SEC)와 같은 다른 크로마토그래피 방법은 단백질의 접힘 또는 다량체화 상태를 확인하기 위해 사용될 수 있다. SEC는 거대분자 상호작용을 보존하면서, 천연 용액 조건하 수행될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피는 구별하려는 동일한 단백질의 접힌 및 풀린 버젼을 허용하면서, 유체역학적 부피(분자량이 아니라)을 측정한다. SEC에 의한 단백질 제형의 응집체 수준의 정량적 평가는 일반적으로 자외선 검출, 때때로 다중 파장에서, 및 종종 다각(multi-angle) 빛 산란 검출에 의한 분자량 특정화(characterization)와 조합하여 수행된다. SEC는 또한 가역적 단백질 자가-연합(self-association)을 연구하기 위해 사용될 수 있다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
iii. 시차주사열량측정법(Differential Scanning Calorimetry)
야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 용액 중 폴리펩티드의 열안정성은 시차주사열량측정법(DSC)을 사용하여 확인될 수 있다. DSC에서, 샘플 세포(단백질 및 완충액을 포함) 및 참조 세포(완충액만)는 항속(constant rate)으로 온도를 올려 함께 가열되고, 양쪽 세포에서의 동등한 온도를 유지하기 위해 샘플 세포에서 요구되는 초과 열(온도가 증가됨에 따라 접힌, 천연의 단백질에서 풀린 형태로의 전이 때문에)이 기록된다. 열 전이의 중간점 온도(또는 열 융해 온도, Tm)이 일반적으로 열안정성의 지표로 사용된다. DSC는 또한 만약 실험적 조건이 가역적 열 전이를 허용한다면 엔탈피(ΔH), 엔트로피(ΔS), 깁스 자유에너지(ΔG)에서의 변화 및 열 용량(ΔCp)를 포함하는 단백질 풀림의 열역학적 파라메터에 대한 상세 정보를 제공할 수 있다. DSC는 용액 조건(pH, 이온강도) 및 단백질 제형 중 단백질 안정성에 대한 부형제의 효과를 확인하기 위해 사용될 수 있다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
iv. 시차주사형광측정법 (Differential Scanning Fluorimetry )
형광 열 변화(fluorescence thermal shift) 검정으로도 불리는, 시차주사형광측정법(DSF)은 형광 염료의 존재 중, 풀림과 같은 단백질의 열 전이를 모니터하기 위해 사용되는 방법이다. DSF에 사용되는 극성-민감성 형광 염료는 형광이 수성 용액 및/또는 천연 단백질의 존재하에서는 소거되는 반면, 비-극성 환경(예를 들어, (일부) 풀린 단백질의 소수성 포켓에서) 매우 형광이다. DSF는 단백질의 형태적 안정성을 확인하기 위하여 사용될 수 있다. 단백질 존재에서 염료의 형광 강도는 온도의 함수로 그려질 때, 단백질의 전이 온도 중간점(Th)은 결과로 얻은 S자형의 그래프의 변곡점에서 유래할 수 있다. DSF 실험으로부터 얻어진, 상이한 용액에서의 다양한 단백질의 Th 값은 시차주사열량측정법으로부터 확인된 열 융해 온도(Tm)와 잘 연관된다. 또한, 복수-도메인 단백질에서의 협력(이-상(two-state)) 또는 복합체 풀림 전이에 관한 정보는 DSF에 의해 얻어질 수 있다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
염료는 소분자, 펩티드 또는 핵산일 수 있고 전통적인 실시간 PCR 기계를 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로 사용되는 형광 염료는 SYRPO Orange, ANS, ROXTM 및 Nile red를 포함한다. 예를 들어, 야생형, 변이체, 컨쥬게이트 또는 이의 변형된 형태를 포함하는, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 융해 온도는 샘플의 온도가 증가됨에 따라 형광 변화를 측정하기 위하여 형광 염료로, ROX™ 단백질 열 변화 염료(Applied Biosystems, Carlsbad, CA; Cat. No. 4461146) 및 ViiA7 RT-PCR 시스템(Applied Biosystems, Carlsbad, CA)를 사용하여 평가될 수 있다.
v. 내재 형광 분광학(Intrinsic Fluorescence Spectroscopy)
야생형, 변이체, 컨쥬게이트 및 이의 기타 변형체를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 폴리펩티드의 안정성은 그의 내재 형광의 변화를 측정함으로써 확인될 수 있다. 내재 형광 분광학은 방향성 아미노산 잔기 트립토판 및 티로신과 같이 단백질의 내부적 형광단으로부터의 형광을 검출한다. 그의 강도 및 최대 방출 파장을 포함하여 트립토판의 형광 성질은 그들의 국부적 환경에 특히 민감하다. 그 결과, 방출은 종종 더 고차원(higher-ordered)적 구조에서의 변화를 연구하기 위한 프로브로 사용될 수 있다. 단백질 풀림은 형광 강도의 감소 및 더 긴 파장(빨간 변화)으로 Trp 잔기의 최대 방출의 변화가 종종 동반된다. 플레이트 판독기 및 온도 조절 능력이 장착된 형광측정기가 단백질 치료제의 형태적 안정성을 평가하기 위해 사용될 수 있다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
vi. 원이색성 (Circular Dichroism )
원이색성(Circular dichroism, CE) 분광학은 왼쪽 및 오른쪽 원형 편광의 차이가 나는 흡수를 측정하고, 온도 및 용액 조건의 함수로 단백질의 이차 구조 함량(즉, α-나선 및 β-시트)를 특징짓기 위한 인기있는 도구이다. 원자외선(Far-UV) CD 스펙트럼(160-250 nm)은 이러한 목적을 위해 사용되고, 반면 근자외선(near-UV) CD 스펙트럼(230-320 nm)은 삼차 구조에서의 변화를 모니터하기 위해 사용될 수 있는 방향성 아미노산 측쇄 및 이황화물의 국부적 환경에 대한 정보를 제공할 수 있다. CD는 높은 UV 흡수를 갖는 특정 완충액과 첨가제들과는 양립불가이다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
vii. 동적 빛 산란(Dynamic Light Scattering)
광자상관법(photon correlation spectroscopy) 또는 준탄성 빛 산란(quasi-elastic light scattering)으로도 알려진 동적 빛 산란(Dynamic Light Scattering, DLS)은 절대적 크기를 측정할 뿐 아니라, 용액 내 단백질 유체역학적 성질(예를 들어, 응집체) 내에서의 변화를 모니터하는데 사용된다. DLS는 용액으로부터 산란된 빛의 강도에서 시간-의존성 변동을 측정하고, 자기상관 분석을 통하여 확산계수, 유체역학적 반경, 및 몇 나노미터부터 약 1 ㎛까지의 크기로 입자 크기 분포를 포함하는 정보를 제공할 수 있다. DLS 신호는 용액의 가장 큰 크기의 입자의 존재에 매우 민감하다. DLS는 더 고차원 단백질 올리고머 및 응집체의 검출에 유용하다. DLS는 용액 pH 및 온도의 함수로 단일클론 항체와 같은 단백질 치료제의 콜로이드 안정성을 특징짓기 위해 사용되어 왔다. DLS는 또한 많은 단백질의 생산, 전달 및 투여 동안 존재하는 물리적 스트레스에 대한 반응으로 단백질의 응집체 경향을 평가하기 위해서도 적용되어 왔다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64). 특정한 조건으로 노출 후, ADA2 응집체의 형성은 다양한 조건(예를 들어 변성 조건 또는 기타 저장 조건) 하 동적 빛 산란에 의해 입자의 유체역학적 반경을 측정함으로써 확인될 수 있다.
viii. 정적 빛 산란(Static Light Scattering)
정적 빛 산란(Static Light Scattering)은 용액에 현탁화되어 있는 입자 크기에 관한 정보를 제공하는, 산란된 빛의 시간-평균 강도를 측정하는 기술이다. 다중 각도에서 정적 빛 산란 강도를 수집하고 분석하는 다각 빛 산란(Multi-angle light scattering, MALS)는 단백질 및 더 큰 분자량 올리고머의 절대적 분자량 및 회전 반경을 확인하기 위해 사용될 수 있다. MALS 검출은 분리하고 그 다음 단백질 응집체를 특징짓기 위하여 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 필드 플로 프랙셔네이션(field flow fractionantion, FFF)과 연결될 수 있다. 빛 산란은 또한 형광 및 빛 산란 모두를 함유하는 전체 스펙트럼 영역을 통하여 간단히 스캔함으로써, 형광 검출과 함께도 측정될 수 있다. 이는 얻어지는 형태적 안정성 및 응집체 데이터 모두를 허용한다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
ix. 탁도 측정
용액의 탁도(또는 광학 밀도)의 규모는 용액 내 단백질 응집체의 크기 및 양 모두에 비례한다(광학 밀도 = 흡광도 + 빛 산란). 탁도는 보통 320-400 nm의 파장에서 측정되는데, 이는 단백질이 일반적으로 이러한 파장에서 중요한 흡광도를 갖지 않고, 빛 산란 신호의 규모가 파장이 낮음에 따라 더 커지기 때문이다. 안정성 시험 중에, 다양한 제형에서 단백질의 응집체 경향은 온도 램프 방법(증가하는 온도의 함수로 탁도 변화를 측정) 또는 동역학적 방법(항온에서 시간의 함수 탁도 변화를 측정)에 의해 평가될 수 있다(Chaudhury 등 (2014) The AAPS Journal 16(1):48-64).
x. 안정성을 확인하는 기타 방법
본원에서 제공되는 치료 방법에서 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 안정성을 확인하기 위해 사용될 수 있는 당업자에게 알려진 기타 방법은 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(PAGE) 및 단백질 보전의 시각적 분석, 면역블로팅, 핵자기공명(NMR) 분광학, 등온적정형열량계(isothermal titration calorimetry), 트랜스버스-유레아 그래디언트 전기영동(TUG-PAGE), 중성자 산란, 분석학적 초원심분리, 트리티움 플라니그래피(tritium planigraphy) 및 점도 분석을 포함한다. 단백질 보전의 시각적 분석은, 예를 들어, PAGE 겔에서 더 낮은 분자량 분해 생산물 또는 더 높은 분자량 응집체 생산물의 관찰을 포함한다.
4. 치료 활성의 검정
본원에서 제공되는 치료방법에 사용되는 임의의 ADA2의 항암 활성과 같은 치료 활성은 시험관내 및 생체내 기능 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료의 치료적 효과를 모니터하기 위해 사용되는 예시적 검정과 시스템들이 본원에 제공된다.
a. 시험관내 시험
야생형, 및 이의 변이체, 컨쥬게이트 및 기타 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 항암 활성, 및 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 기타 제제를 사용하는 조합 치료는 예를 들어, 암 세포 배양물을 유도체와 함께 인큐베이션하고, 배양물에서 세포 성장 억제를 평가함으로써 시험관내에서 검사될 수 있다. 이러한 시험을 위한 적절한 세포는, 이에 제한되는 것은 아니나, 쥐 P388 백혈병, B16 흑색종 및 루이스 폐암 세포 및 MCF7 인간 유방암 세포, OVCAR-3 암세포, A549 폐암 세포, MX-1 인간 유방 종양 세포, HT29 대장암 세포주, HepG2 간암 세포, HCT116 대장암 세포, Caco-2 인간 대장암 세포, U138MG 인간 신경교종 세포주, DU 145 인간 전립선 암세포, L1210 림프계 백혈병 세포, L4946 림프계 백혈병 세포, 6C3HED 림프육종 세포, TA3 유방 선암 세포, E2 에리히크 암종 세포, 755 선암 세포, 180 육종 세포 및 B16 흑색종 세포를 포함한다.
야생형 및 변이체, 컨쥬게이트 및 이의 기타 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 기타 제제를 사용한 조합 치료에 의한 아데노신-매개성 면역억제의 반전(reversal)은 예를 들어 증식 검정을 수행함으로써, 시험관내에서 시험될 수 있다. 이러한 검정은, 이에 제한되는 것은 아니나, 아데노신 및/또는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 또는 임의의 기타 조합 치료제의 존재 하 T 세포 증식 검정 또는 NK 및 T (NK/T) 세포 혼합물의 증식 검정을 포함한다. 예를 들어, 림프구, 자연 살해(NK) 세포, 다형핵 육아세포 및 조직 대식세포와 같은 식세포와 같은 다양한 면역 세포에 대한 아데노신의 면역억제 효과는 면역 세포 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 제조된 NK 및 T (NK/T) 세포의 혼합물을 사용하는 증식 검정에 의해 평가될 수 있다. 본원에서 사용된 임의의 ADA2 및 본원에서 제공되는 임의의 기타 조합 치료제의 효과는 아데노신의 존재 하, 면역 관문 억제제를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및/또는 본원에서 제공되는 임의의 기타 조합 치료제의 첨가와 함께 또는 첨가 없이 이러한 증식 검정의 결과를 비교함으로써 평가될 수 있다. 조합 치료제는 이하 항목 H.4.에 기술되어 있다.
증식 검정은 아데노신의 존재 하 야생형 및 변이체 및 컨쥬게이트 및 이의 기타 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 기타 제제를 사용하는 조합 치료의 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 검정은 활성이 아데노신의 첨가로 억제되는 면역 세포의 증식을 측정할 수 있다. 세포는 세포가 증식을 나타내도록 하는 충분한 시간(예를 들어, 12시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 2, 3, 4, 5주 또는 그 이상과 같이) 동안 인큐베이션될 수 있다. 세포 증식은 3H-티미딘 도입(incorporation) 검정, 5-브로모-2-데옥시우리딘(BrdU), ELISA, 테트라졸리움 마이크로플레이트 검정 및 산 포스파타제 검정(예를 들어 Maghni 등 (1999) J. Immunol . Method. 223(2):185-194)을 포함하는, 당업계에 알려진 임의의 방법으로 측정될 수 있다. 세포 증식은 또한, Invitrogen (Cyquant NF 세포 증식 검정 키트), Cambrex (ViaLight HS (고민감도) 바이오어세이), Promega (CellTiter-Glo 발광 세포 생존성 검정), Guava Technologies (세포성장 검정), Stratagene (Quantos 세포 증식 검정) (예를 들어, 세포 증식 연구를 위한 검정, Genetic Eng . Biotechnol . News. 26(6))으로부터 이용가능한 키트를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 예에서, 세포 증식은 아데노신의 존재 하 세포의 증식으로 정상화될 수 있다. 일부 예에서, 세포 증식은 아데노신의 부재 중 세포의 증식으로 정상화될 수 있다. 예시적 증식 검정에서, 세포는 아데노신 및 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 또는 검정되는 임의의 기타 조합 치료제를 포함하는 정상 성장 배지에서 96-웰 플레이트 중 한 웰에 첨가될 수 있다.
b. 생체내 동물 모델
동물 모델은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2를 사용하여, 종양 성장 억제 활성과 같은 치료 활성의 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 동물 모델은 종양 크기, 부피 또는 성장을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 동물 모델은 조성물 또는 조합물의 약물 동역학 또는 내약성을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
동물 모델은 마우스, 쥐, 토끼, 개, 기니피그 및 사이노몰구스 원숭이 또는 히말라야 원숭이 같은 비인간 영장류 모델을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다다. 이종 이식 모델뿐만 아니라 유전 모델을 포함한 동물 모델. 예를 들어, 이종 이식 모델은 약제를 시험하기 전에 면역결핍 또는 면역대응 동물과 같은 적합한 시험 동물에 종양을 확립할 수 있는 것들을 포함한다. 일부 예에서, 누드 마우스 또는 SCID 마우스와 같은 면역 결핍 마우스는 아데노신-관련 암과 같은 종양 세포주로 이식되어 그 암의 동물 모델로 확립된다. 다른 경우에는 면역 능력이 있는 동물을 사용하는 동계(syngeneic) 모델이 사용된다.
아데노신 신호전달과 관련된 암을 포함하는 예시적인 세포주에는, 이에 제한되는 것은 아니나, CT26 쥐 대장암 세포, MCF7 인간 유방암 세포, HepG2 간암 세포, Caco-2 인간 대장암 세포, U138MG 인간 신경 교종 세포주, DU 145 인간 전립선 암 세포, L1210 림프 백혈병 세포, L4946 림프계 백혈병 세포, 6C3HED 림프 육종 세포, TA3 유방 선암 세포, E2 에르리크 암종 세포, 755 선암 세포, 180 육종 세포 및 B16 흑색종 세포를 포함한다. 동물 이종 이식 모델에서 사용할 수 있는 다른 암세포로는 PC3 전립선 암세포, BxPC-3 췌장 선암 세포, MDA-MB-231 유방암 세포, BT474 유방 종양 세포, 트램프 C2 전립선 종양 세포, Mat-LyLu 전립선 암세포, MH194 마우스 췌장암 세포 및 KLN205 쥐 폐암 세포를 포함한다.
본원에서 제공된 ADA2를 사용하는 암 치료 효과를 평가하는 데 사용될 수 있는 동물 종양 모델의 예시는 CT26 동계 종양 모델이다. 이 모델은 CT26 쥐의 원발성 대장암(ATCC CRL-2638) 세포를 동계의 BALB/c 마우스에 피하 주사함으로써 생성된다. 생쥐는 종양이 확립될 때까지 병기를 거친 다음, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 또는 ADA2 처리를 포함하는 조합 치료와 같은 치료에 사용되는 약제가 투여된다. 췌장암의 동물 종양 모델의 다른 예는 BxPC-3 췌장 선암 세포를 사용하여 동물에서 종양을 생성하는 것을 포함한다(예를 들어 Von Hoff 등 (2011) J. Clin. Oncol., 29:4548-54 참조). 동물 종양 모델의 다른 예는 쥐 MH194+PSC4 동계 종양 모델 및 쥐 폐암 KLN205 동계 종양 모델을 포함한다.
암 면역 요법 또는 조합 치료를 연구하기 위해 개발된 마우스 모델과 같은 다른 동물 모델이 ADA2를 사용한 치료의 치료 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 암 면역 요법의 효능 및 면역 관련 이상 반응(irAEs) 둘다를 연구하기 위해 개발된 마우스 모델이 사용될 수 있다. 항-CTLA4 및 항-PD-1 조합 치료와 같은 면역조절 수용체를 표적으로 하는 일부 암 면역 요법은 또한 발진, 설사, 대장염 및 간 손상과 같은 irAE를 유도할 수 있다. 따라서 클리닉에서 관찰되는 반응의 동역학을 모방할 수 있는 마우스 모델과 가능한 irAE를 반영할 수 있는 모델을 사용하여 치료와 관련된 효능 및 가능한 이상 반응 모두가 평가될 수 있다. 이러한 모델은 메틸콜란트렌(MCA)-유도 섬유육종 및 7,12-디메틸벤즈[α]안트라센(DMBA)/12-O-테트라데카노일폴볼-13-아세테이트(TPA)-유도 피부 유두종과 같은 발암성이 유도된 것들 또는 종종 조직 특이적 및/또는 일시적으로 조절된 방식으로 발암 유전자의 발현 및/또는 종양 억제인자의 기능 상실이 강요된 유전적으로 조작된 마우스 종양 모델을 포함한다. 예들은 유방암을 모방한 Her2/neu 또는 PyMT 형질전환 마우스, 4-하이드록시 타목시펜(4-HT)이 신생(de novo) 흑색종을 유도하는 자발 전이성 흑색종 및 BrafCATyr-creERT2Ptenfl/fl 마우스의 MT/ret 모델 및 폐 상피에서 종양 유전자 Kras 및 종양 억제 유전자 Tp53에 선택적으로 돌연변이를 도입하여 자가(autochthonous) 폐 종양을 유도하는 Cre 재조합 효소를 코딩하는 아데노바이러스 벡터의 용도를 포함한다. 발암 물질로 유발된 마우스 암 모델은 면역 원성인 암을 더 잘 모방한다. 대안으로, 종양 외식 모델에서, 종양은 종양 미세 환경을 보다 정확히 반영하기 위해, 피하로가 아니라 발생의 정상적인 자리에 이식 될 수 있다. 복합 암 면역 요법의 효능과 irAE를 평가하기 위한 또 다른 예시적인 마우스 모델은 Foxp3-DTR 마우스이며. 이는 모든 면역 세포에서 최대 억제를 모방하기 위해 Treg가 조건적으로 결실될 수 있다. 이 모델은 항-종양 면역/irAE를 약화시키는 공동-억제/공동-자극 수용체 조절 또는 다른 치료법과의 유효성 평가를 허용한다(Liu 등 (2014) Clinical & Translational Immunology 3:e22).
유전적 모델은 또한 종양 생성 또는 형성을 야기하는 하나 이상의 유전자가 결핍되도록 만들어진 동물이 사용될 수 있다. 그러한 유전적으로 조작된 마우스 모델(GEMM)은 질병의 분자적 및 임상적 특징의 개요를 말할 수 있다. 예를 들어, 예시적인 췌장암 유전적 모델은 내인성 돌연변이 Kras 및 Trp53 대립형질의 췌장 특이적 발현에 연관되고, 이는 결핍된 표현형(PC 마우스라 칭해짐; LSL-KrasG12D, LSL-Trp53R172H, Pdx-1-Cre)을 나타내는 돌연변이 마우스를 초래한다. KPC 마우스는 뉴클레오시드 유사체 겜시타빈에 대한 저항성을 포함하여, 인간 질병에 유사한 특징을 나타내는 원발 췌장 종양을 발달시킨다(예를 들어, Frese et al. (2012) Cancer Discovery, 2:260-269 참조).
i. 종양 대사 활성
종양 대사 활성의 감소는 본원에서 제공된 ADA2 치료를 위해 시험될 수 있다. 종양 대사 활성은 당업계에 알려진 표준 절차를 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, [18F]-플루오로데옥시글루코스 양전자 방출 단층촬영(FDG-PET)이 사용될 수 있다. PET는 조직의 관류, 세포 생존능, 증식 및/또는 대사 활성의 이미지 및 정량적 파라메터를 제공하는 비-침습성 진단이다. 이미지는 양전자 방출 방사성동위원소로 표지된 상이한 생리적 물질(예, 당, 아미노산, 대사 전구체, 호르몬)의 사용으로 발생한다. 예를 들어, FDG는 글루코스 유사체이고 정상 글루코스 경로의 첫 단계를 통해 살아있는 세포로 섭취된다. 암에는, 암 세포 내 FDG 포획(trapping)을 초래하는 증가된 당분해 활성이 존재한다. FDG 포획의 감소는 감소된 종양 대사 활성 및 항암 활성과 연관성이 있다. PET 이미징 가이드라인은 당업자에게 알려져 있고, 임의의 치료하는 의사 또는 기술자에 따라야 한다.
ii. 종양 크기 및 부피
예를 들어, 종양 및/또는 전이 크기 및 위치는 모니터될 수 있다. 종양 및 또는 전이 크기는 외부 평가 방법 또는 단층촬영 또는 자기 이미징 방법, 예를 들어 본원에서 제공되는 검출 방법을 포함하는, 당업계에 알려진 임의의 다양한 방법으로 모니터될 수 있다. 몇 번의 시점에 걸친 모니터링하는 크기는 본원에서 제공되는 치료방법의 효능에 관한 정보를 제공할 수 있다. 또한, 종양 또는 전이의 크기의 증가 또는 감소를 모니터링하는 것은 또한 대상체 내 추가적인 종양 및/또는 전이의 존재(즉, 검출 및/또는 진단)에 관한 정보를 제공할 수 있다. 몇 번의 시점에 걸쳐 종양 크기를 모니터링하는 것은 본원에서 제공되는 치료와 같이, 대상체에서, 신생물 질병의 치료 효능을 포함하여, 대상체에서 신생물 질병의 발달에 관한 정보를 제공할 수 있다.
특정 예에서, 종양 크기 및/또는 부피의 감소는 치료가 작용함을 가리킨다. 종양 크기 및 부피는 당업자에게 알려진 기술에 기초하여 모니터될 수 있다. 예를 들어, 종양 크기 및 부피는 방사선촬영, 초음파 이미징, 부검에 의해, 캘리퍼스(calipers)의 사용에 의해, 마이크로CT에 의해 18F-FDG-PET에 의해 모니터될 수 있다. 종양 크기는 또한 시각적으로 평가될 수 있다. 특정 예에서, 종양 크기(직경)은 캘리퍼스를 사용하여 직접 측정된다.
다른 예에서, 종양 부피는 캘리퍼스 또는 초음파 평가에 의해 얻어진 종양 직경(D) 측정의 평균을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 종양 부피는 VisualSonic Vevo 770 고해상도 초음파 또는 기타 유사한 초음파를 사용하여 확인될 수 있다. 부피는 식 V = D3 × π/6 (캘리퍼스를 사용하여 측정된 직경) 또는 V = D2 × d × π/6 (d가 깊이 또는 두께인 초음파를 사용하여 측정된 직경)으로부터 확인될 수 있다. 예를 들어, 캘리퍼 측정은 종양 길이(l) 및 너비(w) 및 길이×너비2×0.52로 계산되는 종양 부피로 이루어질 수 있다. 다른 예에서, 마이크로CT 스캔은 종양 부피를 측정하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어 Huang 등 (2009) PNAS, 106:3426-3430 참조). 일 예에서, 마우스는 Optiray Pharmacy 이오베르솔(ioversol) 주사 74% 대조 배지(예를 들어 이오베르솔의 741 mg/mL)로 주사될 수 있고, 마우스는 마취되고, CT 스캐닝이 MicroCat 1A 스캐너 또는 기타 유사한 스캐너(예를 들어, IMT다)(40 kV, 600 μA, 196 로테이션 스텝, 총 각(total angle) 또는 로테이션 = 196)을 사용하여 이루어진다. 이미지는 소프트웨어(예를 들어, RVA3 소프트웨어 프로그램; ImTek)를 사용하여 재구성될 수 있다. 종양 부피는 이용가능한 소프트웨어(예를 들어 Amira 3.1 소프트웨어; Mercury Computer Systems)를 사용함으로써 확인될 수 있다. 종양 부피 또는 크기는 종양의 크기 또는 중량에 기초하여 확인될 수 있다.
종양 성장 억제의 퍼센트는 다음 방정식을 사용한 부피에 기초하여 계산될 수 있다: %TGI = [1 - (Tn-T0)÷(Cn-C0)] x 100%, 여기서 "Tn"은 ADA2의 마지막 투여 후 "n"일 째 치료군의 평균 종양 부피이고; "T0"은 ADA2의 치료 전, 0일 째 치료군의 평균 종양 부피이고; "Cn"은 "n"일 째 상응하는 대조군의 평균 종양 부피이고; 및 "C0"은 치료 전, 0일 째 상응하는 대조군의 평균 종양 부피이다. 종양 부피의 통계적 분석은 확인될 수 있다.
c. 임상적 모니터링
본원에서 제공되는 방법은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2를 사용하는 종양 치료와 같이, 치료 효과를 모니터링하는 하나 이상의 단계를 더 포함할 수 있다. 대상체는 종양, 대상체의 전반적인 건강 및/또는 대상체의 병의 과정을 모니터링함으로써 모니터될 수 있다. 종양 크기를 모니터링하는 것, 항-(종양 항원)항체 정량을 모니터링하는 것, 전이의 존재 및/또는 크기를 모니터링하는 것, 대상체의 림프절을 모니터링하는 것 및 대상체의 무게 또는 혈액 또는 소변 마커를 포함하는 기타 건강 지표를 모니터링하는 것을 포함하여, 임의의 다양한 모니터링 단계가 본원에서 제공되는 방법 내에 포함될 수 있고, 이에 제한되지 않는다. 모니터링의 목적은 대상체의 건강 상태 또는 대상체의 치료적 치료의 과정을 평가하기 위한 것일 수 있고 또는 ADA2의 추가적인 투여가 보장되는지 여부를 확인하기 위함일 수 있고, 추가적인 제제 또는 치료를 투여할지 말지 또는 언제 투여할지를 확인하기 위함일 수 있고, 또는 조합 치료를 투여하거나 계속할지 여부를 확인하기 위함일 수 있다.
대상체의 건강의 파라메터 지표는 또한 모니터될 수 있다. 대상체의 건강을 모니터링하는 것은 당업계에 알려진 바와 같이, 치료적 방법의 효능를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 신생물 질병 또는 다른 질병과 같은 질병을 모니터링하기 위한 임의의 다양한 건강 진단 방법은 당업계에 알려져 있는 바와 같이 모니터될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 무게, 혈압, 맥박, 호흡, 색, 온도 또는 기타 관찰가능한 상태는 대상체의 건강을 가리킬 수 있다. 또한, 대상체로부터의 샘플 중 하나 이상의 구성요소의 존재 또는 부재 또는 수준은 대상체의 건강을 가리킬 수 있다. 전형적인 샘플은 혈액 및 소변 샘플을 포함하고, 하나 이상의 구성요소의 존재 또는 부재 또는 수준은 예를 들어, 혈액 패널 또는 소변 패널 진단 시험을 수행함으로써 확인될 수 있다. 대상체 건강을 가리키는 예시적인 구성요소는, 이에 제한되는 것은 아니나, 백혈구수, 적혈구용적(hematocrit), 또는 반응성 단백질 농도를 포함한다.
5. 약동학/ 약력학 및 내성
야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하여 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 단독 또는 다른 치료제와의 조합 투여의 효과는, 임의의 투여된 제제의 약력학 및 약동학 성질에 대해, 임상시험의 세팅에서와 같이 동물 모델 및/또는 인간 대상체를 사용하여 생체내 평가될 수 있다. 약력학 또는 약동학 연구는 동물 모델을 사용하여 수행될 수 있고 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로 투여되는 환자들의 연구 중에 수행될 수 있다.
동물 모델은, 이에 제한되는 것은 아니나, 마우스, 래트, 토끼, 개, 기니 피그 및, 사이노몰구스 원숭이 또는 히말라야 원숭이와 같은 비-인간 영장류 모델을 포함한다. 일부 예에서, 약동학 및 약력학 연구는 건강한 동물을 사용하여 수행된다. 다른 예에서, 연구는 ADA2로의 치료가 고려되는 질병 동물 모델, 예를 들어 종양 모델과 같이 임의의 아데노신-관련 질병 또는 장애가 있는 동물 모델을 사용하여 수행된다.
야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 약동학 성질은 투여 후 최대 (피크) 농도(Cmax), 피크 시간(즉, 최대 농도가 발생하는 때; Tmax), 최소 농도(즉, 투여량 간 최소 농도; Cmin), 제거 반감기(T1/2) 및 곡선하면적(즉, 시간 대 농도를 플롯팅함으로써 생성되는 곡선하면적; AUC)과 같은 파라메터를 측정함으로써 평가될 수 있다. ADA2의 절대적 생체이용률은 피하 전달에 따른 ADA2의 곡선하면적(AUCsc)과 정맥 전달에 따른 ADA2의 곡선하면적(AUCiv)을 비교함으로써 확인될 수 있다. 절대적 생체이용율(F)은 식 F = ([AUC]sc × 투여량(dose)sc) / ([AUC]iv × 투여량(dose)iv)을 사용하여 계산될 수 있다. 다양한 투여량 및 투여의 다른 투여 빈도는 그 용량에서 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 효소의 농도를 증가시키거나 감소시키는 효과를 평가하기 위하여 약동학 연구에서 투여될 수 있다.
치료의 안정성 및 내약성을 평가하는 연구는 또한 당업계에 공지되어 있고 본원에서 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 또는 본원에서 제공되는 임의의 조합 치료 투여 후, 임의의 이상 반응(adverse reactions)의 발생이 모니터링될 수 있다. 이상 반응은 주사 부위 반응, 예컨대 부종 또는 붓기, 두통, 발열, 피로, 오한(chills), 홍조, 현기증, 두드러기, 천명 또는 흉부 압박, 구역질, 구토, 오한(rigors), 허리 통증, 가슴 통증, 근육 통증, 발작 또는 경련, 혈압의 변화 및 과민증(anaphylactic) 또는 중증의 과민 반응을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 다양한 투여량 및 다른 투여 빈도가 안전성 및 내약성 연구에서 그 투여량에서 임의의 ADA2 또는 조합치료에 사용되는 제제의 농도를 증가 또는 감소시키는 효과를 평가하기 위하여 투여된다.
G. 약학적 조성물 및 제형
야생형 ADA2, 변이체, 컨쥬게이트, 또는 이의 기타 변형된 형태와 같은 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2), 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 약학적 조성물이 본원에서 제공된다. 약학적 조성물은 증가된 아데노신 수준(예를 들어, 과증식성 질병 또는 상태, 예를 들어 종양 또는 암)과 관련된 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 임의의 ADA2는 단일제 치료로 투여될 수 있고, 또는 본원에서 기술되는 추가 제제 또는 치료와 함께 조합 치료로 투여될 수 있다. 조성물은 단회 투여량 투여 또는 다회 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 제제는 직접 투여를 위해 제형화될 수 있다. 조성물은 액체 또는 동결건조 제형으로 제공될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 조성물은 동물 및 인간에서의 사용을 위해 일반적으로 인식되는 약전에 따라 제조되는 규제 기관 또는 기타 기관의 승인을 고려하여 제조된다. 조성물은 용액, 현탁액, 분말, 또는 서방성 제형으로 제조될 수 있다. 일반적으로 화합물은 당업계에 알려진 기술 및 공정을 사용하여 약학적 조성물로 제형화된다(예를 들어, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition, 1985, 126 참조). 제형은 투여 방식에 적합해야 한다.
조성물은 근육내, 정맥내, 진피내, 병변내, 복강내 주사, 피하, 종양내, 경막외(epidural), 비강, 경구, 질, 직장, 국소(topical), 국부(local), 귀, 흡입, 구강(예컨대, 설하), 및 경피 투여 또는 임의의 경로를 포함한, 당업자에게 알려진 임의의 경로로 투여하기 위하여 제형화될 수 있다. 기타 투여 방식이 또한 고려된다. 투여는 치료 위치에 따라 국부, 국소 또는 전신일 수 있다. 치료가 필요한 지역에 국부투여는 예컨대, 수술중 국부주입, 국부적용, 예를 들어, 수술후 상처드레싱과 함께, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 또한 다른 생물학적으로 활성인 작용제와 순차적으로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물내에 투여될 수 있다. 투여는 또한 제어방출 제형 및 예컨대 펌프에 의한 장치로 제어되는 방출을 포함하는 제어방출 시스템을 포함할 수 있다.
임의의 주어진 사례에 있어 가장 적절한 경로는 다양한 요인, 예컨대 질병의 성질, 질병의 진행, 질병의 중증도, 사용되는 특정 조성물에 좌우된다. 약학적 조성물은 각 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 구체적으로, 조성물은 전신, 복강내, 경구 또는 직접적 투여를 위한 임의의 적합한 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 피하, 근육내, 종양내, 정맥내 또는 피내로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 함유하는데, 예를 들어, 암살상 바이러스 벡터 또는 유전자 치료 벡터 및 입양 면역요법을 위한 변형된 면역세포와 같은 세포를 함유하고, 특정한 조성물은 특정한 조성물을 위해 적절한 제형으로 제형화될 수 있다.
투여 방법은 항원성 및 면역성 반응을 통해 단백질 가수분해성 분해 및 면역학적 간섭과 같이 분해 과정으로의 활성제제의 노출을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 방법의 예는 (예를 들어, ADA2 폴리펩티드 이의 변이체의) 치료 부위에 국부적 투여 또는 계속적 투입을 포함한다.
상기 화합물은 적절한 약학적 제제, 예컨대, 경구 투여를 위한, 용액, 현탁액, 정제, 분산정(dispersible tablets), 환제(pills), 캡슐, 분말, 지연방출 제형 또는 엘릭시르(elixirs) 뿐만 아니라, 경피전달 패치 제제 및 건조분말 흡입제로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 상기 화합물은 당해 기술분야에서 잘 알려진 기술 및 절차를 이용하여 약학적 조성물로 제형화될 수 있다(예컨대, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition, 1985, 126 참조). 일반적으로, 제형화 방식은 투여 경로의 함수이다. 일반적으로, 조성물은 동결건조 또는 액체 형태로 제형화된다. 조성물이 동결건조된 형태로 제공되는 경우, 이들은 사용 직전에 적당한 완충액, 예를 들어 멸균 식염수 용액에 재구성될 수 있다.
1. 제형 - 액체, 주사가능제 , 에멀젼
제형은 일반적으로 투여 경로에 어울리도록 만들어진다. 피하, 근육내, 종양내, 정맥내 또는 피내로의 주사 또는 투입을 일반적으로 특징으로 하는 비경구 투여가 본원에서 고려된다. 비경구 투여를 위한 제제는 진피하정, 주사용으로 준비된 멸균 현탁액, 사용직전 비히클과 함께 결합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 생산물 및 멸균 에멀젼을 포함하여, 주사용으로 준비된 멸균 용액, 사용직전 용매와 결합되도록 준비되는 동결건조 파우더와 같은, 멸균 건조 가용성 생산물을 포함한다. 주사가능제는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 전통적인 형태, 주사전 액체 내 용액 또는 현탁액에 적합한 고체형태 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 동결건조 제형은 추후 사용 또는 보관을 위해 대단위 투여의 보관용으로 이상적이다.
일 예에서, 약학적 제제는 액체형태, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 액체 형태로 제공되면 약학적 조성물은 사용전 치료적으로 효과적인 농도로 희석되는 농축된 제제로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제(예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소첨가 식용지방); 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예컨대, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 분획된(fractionated) 식물성 오일); 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 또다른 예에서, 약학적 제제는 사용전 물 또는 다른 적절한 비히클과 재구성하기 위한 동결건조된 형태로 제공될 수 있다.
주사가능제는 국부 및 전신투여를 위하여 설계된다. 주사가능제는 액체 용액 또는 현탁액으로의 전통적인 형태, 주사전 액체 내 용액 또는 현탁액을 위해 적절한 고체 형태 또는 에멀젼으로 제조될 수 있다. 적절한 부형제는 예를 들어, 물, 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 비경구 투여를 위한 제제는 주사용으로 준비된 멸균 용액; 진피하정(hypodermic tablets)을 포함한, 사용직전 용매와 결합되도록 준비된 멸균 건조 가용성 제품, 예컨대 동결건조 분말; 주사용으로 준비된 멸균 현탁액; 사용직전에 비히클과 결합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품; 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다. 정맥내로 투여된다면, 적절한 담체는 생리식염수 또는 인산완충식염수(PBS), 및 가용화제와 증점제(thickening agents), 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 이의 혼합물을 포함한 용액을 포함한다.
약학적 조성물은 담체 또는 기타 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 약학적 조성물은 임의의 하나 이상의 희석제(들), 보조제(들), 항부착제(antiadherent)(들), 결합제(들) 코팅제(들), 필러(들), 향미료(들), 색(들), 윤활제(들), 활택제(들), 방부제(들) 또는 감미제(들) 및 이들의 조합 또는 변형된 PH20 폴리펩티드가 투여되는 비히클을 함유할 수 있다. 예를 들어, 비경구 제제에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장성제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화 및 분산제, 에멀젼화제, 금속이온 봉쇄제(sequestering agent) 또는 킬레이트제 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다. 액체 제제를 포함하는 제형은 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제와 함께 전통적인 수단으로 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 조성물과 같이 투여되는 담체, 예컨대 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체의 예는 E. W. Martin에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 환자에게 적절하게 투여하기 위한 형태를 제공하기 위하여 치료적 유효량의 화합물 또는 제제를, 일반적으로 정제된 형태 또는 일부 정제된 형태로, 적절한 양의 담체와 함께 포함할 것이다. 이러한 약학적 담체는 물 및 석유, 동물, 채소 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유 및 참기름을 포함한, 오일과 같은 멸균액체일 수 있다. 물은 전형적인 담체이다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히 주사용액을 위한 액체담체로써 활용될 수 있다. 조성물은 활성성분과 함께 다음을 포함할 수 있다: 희석제, 예컨대 락토오스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 또는 카복시메틸셀룰로오스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크; 및 결합제, 예컨대 전분, 천연 검(gums), 예컨대 검 아카시아, 젤라틴, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당업자에게 알려진 다른 그와 같은 결합제. 적절한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크(chalk), 실리카겔, 소디움 스테아레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 탈크, 소디움 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물 및 에탄올을 포함한다. 예를 들어, 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 조성물은 원한다면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 강화제 및 기타 제제 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리탄올라민 올리에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 기타 미량의 비-독성 보조 물질을 함유할 수 있다.
비경구 제제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충액, 항산화제, 국소마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 봉쇄제(sequestering agents) 또는 킬레이트제, 및 다른 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예는 소디움 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 등장 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트 (Lactated) 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 채소 기원의 고정유(fixed oils), 면실유, 옥수수유, 참기름 및 낙화생유를 포함한다. 항미생물제는 정균(bacteriostatic) 또는 정진균(fungistatic) 농도로 다중-용량 용기로 포장된 비경구 제제에 첨가될 수 있고, 페놀 또는 크레졸, 수은제(mercurials), 벤질알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 등장화제는 소디움 클로라이드 및 덱스트로스를 포함한다. 완충액은 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 중황산나트륨을 포함한다. 국소마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 소디움 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80(TWEEN 80)을 포함한다. 금속이온의 봉쇄제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약학적 담체는 또한 수-혼화성(water miscible) 비히클로 에틸알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과, pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 젖산을 포함한다.
특히, 항미생물제(예를 들어 보존제)는 정균(bacteriostatic) 또는 정진균(fungistatic) 농도(항-미생물 효과적 양)로 다중-용량 용기로 포장된 비경구 제제에 첨가될 수 있고, 페놀 또는 크레졸, 수은제(mercurials), 벤질알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
약학적 조성물은 또한 다른 소량의 비-독성 보조물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 가용성 향상제, 및 다른 그와 같은 제제, 예컨대 소디움 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로 덱스트린을 포함할 수 있다. 일정수준의 복용량이 유지되는, 서방(slow-release) 또는 지연-방출(sustained-release) 시스템(예컨대, 미국특허번호 제3,710,795호 참조)의 이식이 또한 본원에서 고려된다. 상기 비경구 조성물에 포함된 활성 화합물의 백분율은 이들의 특이적 본질 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 대상체의 요구에 크게 좌우된다.
동결건조 분말
용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로써 투여를 위해 재구성될 수 있는 동결건조 분말이 본원의 관심이 된다. 이들은 또한 고체 또는 겔로써 재구성되고 제형화될 수 있다. 동결건조된 분말은 상기 기술된 임의의 용액으로부터 제조될 수 있다. 약학적 제제는 사용 전 물 또는 기타 적절한 비히클과 함께 재구성을 위해 동결건조 형태로 존재할 수 있다.
멸균되고 동결건조된 분말은 완충용액 내에 화합물을 용해시켜 제조될 수 있다. 완충용액은 안정성을 개선하는 부형제 또는 분말 또는 분말로부터 조제된, 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 포함할 수 있다. 차후의 용액의 멸균 여과후, 당업자에게 알려진 표준 조건하에 동결건조하여 원하는 제형을 제공한다. 요약하면, 동결건조된 분말은 적절한 완충액, 예컨대 시트레이트, 소디움 포스페이트 또는 포타슘 포스페이트, 또는 당업자에게 알려진 기타 이러한 완충액에 부형제, 예컨대 덱스트로스, 소르비톨, 과당, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스, 또는 기타 적절한 제제를 용해시켜 조제된다. 그 다음, 선택된 효소, 제제 또는 화합물을 생성된 혼합물에 첨가되고, 용해될까지 교반된다. 생성된 혼합물을 멸균여과하거나, 미립자를 제거하고 무균성을 보장하기 위해 처리하여, 동결건조를 위한 바이알 내로 배분한다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량(1 mg 내지 1 g, 일반적으로 1 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 5 mg) 또는 본원에서 기술된 바와 같은 다른 투여량 또는 다중 투여량을 포함할 것이다. 동결건조된 분말은 적절한 조건, 예컨대 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
완충용액과 상기 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여로 사용하기 위한 제형을 제공한다. 정확한 양은 치료되는 적응증 및 선택된 화합물에 좌우된다. 상기 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
2. 투여의 기타 경로를 위한 조성물
치료되는 상태에 따라, 다른 투여경로, 예컨대 국소적용, 경피패치, 경구 및 직장투여가 또한 본원에서 고려된다.
예를 들어 직장투여를 위한 투여량 형태(dosage forms)는 전신적 효과를 위한 직장좌제, 캡슐 및 정제이다. 직장좌제는 체온에서 녹거나 부드러워지면서 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 활성성분을 방출하는, 직장내로 삽입을 위한 고체 바디(body)를 포함한다. 직장좌제에 이용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 기제(bases) 또는 비히클 및 녹는점을 높이는 제제이다. 기제의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜) 그리고 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적당한 혼합물을 포함한다. 다양한 기제의 조합물이 사용될 수 있다. 좌제의 녹는점을 높이는 제제는 경랍(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장좌제는 압축법 또는 몰딩 중 하나에 의해 제조될 수 있다. 직장좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 mg이다. 직장투여를 위한 정제 및 캡슐은 동일한 약학적으로 허용가능한 물질을 이용하여, 경구투여를 위한 제형화와 동일한 방법에 의해 제조된다. 직장투여에 적절한 제형은 단위 투여량 좌제로써 제공될 수 있다. 이들 제형은 활성 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구투여를 위하여, 약학적 조성물은 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 결합제(예를들어, 전젤라틴화된 옥수수 전분(pregelatinized maize starch), 폴리비닐 피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예를 들어, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 하이드로진 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자전분 또는 소디움 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소디움 라우릴 술페이트)를 이용하여 통상적인 수단으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업자에 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다.
구강(설하)투여에 적절한 제형은, 예를 들어 맛이 나는 기제, 보통 수크로스와 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth) 내에 활성 화합물을 포함한 로젠지(lozenges); 및 불활성 기제, 예컨대 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아 내에 화합물을 포함하는 캔디(pastilles)를 포함한다.
국소 혼합물은 상기 국소 및 전신투여를 위해 기술된 바와 같이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고제, 에멀젼, 용액, 엘릭시르(elixirs), 로션, 현탁액, 틴크제, 페이스트, 폼(foams), 에어로졸, 관류액(irrigations), 스프레이, 좌약, 붕대(bandage), 피부 패치(dermal patch) 또는 국소투여에 적절한 임의의 다른 제형으로서 제형화된다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체는 흡입제와 같은, 국소적용을 위한 에어로졸로써 제형화될 수 있다(예를 들어, 미국특허번호 제4,044,126호; 제4,414,209호; 및 제4,364,923호 참조, 염증성 질환, 특히 천식 치료에 유용한 스테로이드 전달을 위한 에어로졸을 기술하고 있음). 기도(respiratory tract)로 투여하기 위한 이러한 제형은 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태, 또는 흡입(insufflation)을 위한 초미립자(microfine) 분말로, 단독으로 또는 락토오스와 같은 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는 전형적으로 50 미크론 미만, 바람직하게는 10 미크론 미만의 직경일 것이다.
화합물은 국부(local) 또는 국소(topical) 적용을 위하여, 예컨대 피부 및 눈(eye) 내와 같은 점막으로의 국소투여를 위하여, 겔, 크림 및 로션의 형태로, 그리고 눈으로의 적용을 위하여, 또는 수조내(intracisternal) 또는 척수내 적용을 위하여 제형화될 수 있다. 경피전달용, 및 또한 눈 또는 점막 투여용, 또는 흡입치료용 국소투여가 고려된다. 활성 화합물 단독 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합한 비강용액이 또한 투여될 수 있다.
경피투여에 적절한 제형이 제공된다. 이들은 임의의 적절한 포맷, 예컨대 연장된 시간 동안 수여자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 적응된 별개의 패치로써 제공될 수 있다. 상기 패치는 활성 화합물과 관련하여, 예를 들어 0.1 내지 0.2 M 농도의 선택적으로 완충화된 수성용액 내에 활성 화합물을 포함한다. 경피투여에 적절한 제형은 또한 이온영동법(iontophoresis)에 의해 전달될 수 있고(예를 들어, Pharmaceutical Research 3(6), 318(1986) 참조), 전형적으로 활성 화합물의 선택적으로 완충화된 수성용액의 형태를 취한다.
약학적 조성물은 또한 제어방출 제형 및/또는 전달장치에 의해 투여될 수 있다(예를 들어 미국특허번호 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호; 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제4,008,719호; 제4,769,027호; 제5,059,595호; 제5,073,543호; 제5,120,548호; 제5,591,767호; 제5,639,476호; 제5,674,533호 및 제5,733,566호).
3. 투여량 및 투여
야생형, 변이체, 컨쥬게이트 또는 기타 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의와 같은, 조성물 중 ADA2는 단회 투여량 또는 다회 투여량 투여를 위한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 단백질은 치료받는 환자에 대하여 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 가하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 활성인 화합물의 농도는 주사가 바람직한 약리적 효과를 생산하기 위해 충분한 양을 제공하기 위하여 조정된다. 치료적으로 효과적인 농도는 본원에서 제공되거나 당업계에 알려진 검정을 사용함으로써와 같이 시험관내 및 생체내 시스템에 알려져 있는 단백질을 시험함으로써 경험적으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 표준 임상 기술이 사용될 수 있다. 또한, 시험관내 검정 및 동물 모델이 최적 투여량 범위를 식별하는데 도움을 주기 위해 사용될 수 있다. 경험적으로 결정될 수 있는 정확한 투여량은 환자 또는 동물의 나이, 무게 및 상태, 투여되는 특정 ADA2 분자, 투여 경로, 투여되는 질병의 유형 및 질병의 심각도에 의존할 수 있다.
따라서, 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병의 함수이고 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽으로 또는 알려진 시험 프로토콜을 사용하여 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화되어야 하는 상태의 심각도에 따라 달라질 수 있음을 주의한다. 임의의 특정 대상체에 대해서, 특정 투여량 요법은 개별적인 필요 및 투여하거나 조성물의 투여를 감시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에서 제공되는 농도 범위는 오로지 예시적이며 조성물 및 이를 함유하는 조합물의 용도 또는 범위를 제한하기 위함이 아님이 이해되어야 한다. 조성물은 시간당, 일일, 주간, 월간, 연간, 또는 한번 투여될 수 있다. 일반적으로 투여량 요법은 독성을 제한하기 위하여 선택된다. 주치의 임상의는 어떻게 및 언제 독성, 또는 골수, 간 또는 신장 또는 기타 조직 기능장애 때문에 치료를 종결, 중단 또는 더 낮은 요량으로 조절해야 하는지 알 것임이 유의되어야 한다. 역으로, 주치의 임상의는 임상적 방응이 충분하지 않다면(독성 부작용이 불가능한) 어떻게 및 언제 치료를 더 높은 수준으로 조절할지도 알 것이다.
야생형, 변이체, 컨쥬게이트 또는 이의 기타 변형된 형태와 같은 ADA2 단백질의 조성물은 치료적으로 유용한 효과를 가하기에 충분한 양으로 조성물 중 포함된다. 예를 들어, 그 양은 암과 같은 과증식성 질병 또는 상태의 치료에 치료적 효과를 달성할 수 있는 것이다. 일반적으로 조성물은 ADA2 단백질의 0.5 μg 내지 100 그램 , 예를 들어, 20 μg 내지 10 그램, 20 μg 내지 50 그램, 20 μg 내지 1 그램, 20 μg 내지 500 mg, 20 μg 내지 200 mg, 20 μg 내지 5 mg, 20 μg 내지 0.5 mg, 0.5 mg 내지 100 그램, 0.5 mg 내지 10 그램, 0.5 mg 내지 5 그램, 0.5 mg 내지 1 그램, 0.5 mg 내지 500 mg, 0.5 mg 내지 200 mg, 0.5 mg 내지 5 mg, 5 mg 내지 100 그램, 5 mg 내지 10 그램, 5 mg 내지 5 그램, 5 mg 내지 1 그램, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 100 그램, 100 mg 내지 10 그램, 100 mg 내지 5 그램, 100 mg 내지 1 그램, 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 100 그램, 200 mg 내지 10 그램, 200 mg 내지 5 그램, 200 mg 내지 1 그램, 200 mg 내지 500 mg, 500 mg 내지 100 그램, 500 mg 내지 10 그램, 500 mg 내지 5 그램, 500 mg 내지 1 그램, 1 그램 내지 100 그램, 1 그램 내지 10 그램, 1 그램 내지 5 그램, 5 그램 내지 100 그램, 5 그램 내지 10 그램, 또는 10 그램 내지 100 그램을 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 또는 적어도 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1 그램, 5 그램, 10 그램, 20 그램, 30 그램, 40 그램, 50 그램, 60 그램, 70 그램, 80 그램, 90 그램, 100 그램, 200 그램, 300 그램 또는 그 이상인 ADA2의 양을 함유할 수 있다.
추가 예에서, 조성물은 ADA2의 1 밀리유닛(mU) 및 10,000 유닛(U) 사이, 1 mU 및 1,000 U 사이, 1 mU 및 100 U 사이, 1 mU 및 10 U 사이, 1 mU 및 1 U 사이, 1 mU 및 100 mU 사이, 1 mU 및 10 mU 사이, 10 mU 및 10,000 U 사이, 10 mU 및 1,000 U 사이, 10 mU 및 100 U 사이, 10 mU 및 10 U 사이, 10 mU 및 1 U 사이, 10 mU 및 100 mU 사이, 100 mU 및 10,000 U 사이, 100 mU 및 1,000 U 사이, 100 mU 및 100 U 사이, 100 mU 및 10 U 사이, 100 mU 및 1 U 사이, 1 U 및 10,000 U 사이, 1 U 및 1,000 U 사이, 1 U 및 100 U 사이, 1 U 및 10 U 사이, 10 U 및 10,000 U 사이, 10 U 및 1,000 U 사이, 10 U 및 100 U 사이, 100 U 및 10,000 U 사이, 100 U 및 1,000 U 사이, 1,000 U 및 10,000 U 사이, 또는 약 1 밀리유닛(mU) 및 10,000 유닛(U) 사이, 1 mU 및 1,000 U 사이, 1 mU 및 100 U 사이, 1 mU 및 10 U 사이, 1 mU 및 1 U 사이, 1 mU 및 100 mU 사이, 1 mU 및 10 mU 사이, 10 mU 및 10,000 U 사이, 10 mU 및 1,000 U 사이, 10 mU 및 100 U 사이, 10 mU 및 10 U 사이, 10 mU 및 1 U 사이, 10 mU 및 100 mU 사이, 100 mU 및 10,000 U 사이, 100 mU 및 1,000 U 사이, 100 mU 및 100 U 사이, 100 mU 및 10 U 사이, 100 mU 및 1 U 사이, 1 U 및 10,000 U 사이, 1 U 및 1,000 U 사이, 1 U 및 100 U 사이, 1 U 및 10 U 사이, 10 U 및 10,000 U 사이, 10 U 및 1,000 U 사이, 10 U 및 100 U 사이, 100 U 및 10,000 U 사이, 100 U 및 1,000 U 사이, 1,000 U 및 10,000 U 사이를 함유한다. 예를 들어, 조성물은 적어도 또는 적어도 약 또는 1 mU, 2 mU, 3 mU, 4 mU, 5 mU, 6 mU, 7 mU, 8 mU, 9 mU, 10 mU, 20 mU, 30 mU, 40 mU, 50 mU, 60 mU, 70 mU, 80 mU, 90 mU, 100 mU, 200 mU, 300 mU, 400 mU, 500 mU, 600 mU, 700 mU, 800 mU, 900 mU, 1 U, 10U, 20 U, 30 U, 40 U, 50 U, 60 U, 70 U, 80 U, 90 U, 100 U, 200 U, 300 U, 400 U, 500 U, 600 U, 700 U, 800 U, 900 U, 1000 U, 2000 U, 3000 U, 4000 U, 5000 U, 6000 U, 7000 U, 8000 U, 9000 U, 10000 U 또는 그 이상인 ADA2의 양을 함유할 수 있다.
본원에서 제공되는 ADA2를 함유하는 조성물의 부피는 0.1 mL 및 100 mL 사이, 예를 들어 5 mL 및 100 mL 사이, 0.5 mL 및 50 mL 사이, 0.5 mL 및 10 mL 사이, 1 mL 및 100 mL 사이, 1 mL 및 50 mL 사이, 1 mL 및 40 mL 사이, 1 mL 및 20 mL 사이, 1 mL 및 10 mL 사이, 또는 3 mL 및 10 mL, 또는 약 0.1 mL 및 100 mL 사이, 예를 들어 5 mL 및 100 mL 사이, 0.5 mL 및 50 mL 사이, 0.5 mL 및 10 mL 사이, 1 mL 및 100 mL 사이, 1 mL 및 50 mL 사이, 1 mL 및 40 mL 사이, 1 mL 및 20 mL 사이, 1 mL 및 10 mL 사이, 또는 3 mL 및 10 mL일 수 있다. 일반적으로 조성물의 주사 또는 투입 부피는 적어도 또는 적어도 약 0.01 mL, 0.05 mL, 0.1 mL, 0.2 mL, 0.3 mL, 0.4 mL, 0.5 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 20 mL, 30 mL, 40 mL, 50 mL 또는 그 이상이다.
본원에서 제공되는 임의의 ADA2, 야생형, 변이체, 또는 컨쥬게이트(예를 들어, 페길화 ADA2)는 1 mU/mL, 10 mU/mL, 20 mU/mL, 10 mU/mL, 20 mU/mL, 30 mU/mL, 40 mU/mL, 50 mU/mL, 60 mU/mL, 70 mU/mL, 80 mU/mL, 90 mU/mL, 100 mU/mL, 200 mU/mL, 300 mU/mL, 400 mU/mL, 500 mU/mL, 600 mU/mL, 700 mU/mL, 800 mU/mL, 900 mU/mL, 1 U/mL, 2 U/mL, 3 U/mL, 4 U/mL, 5 U/mL, 6 U/mL, 7 U/mL, 8 U/mL, 9 U/mL, 10 U/mL, 20 U/mL, 30 U/mL, 40 U/mL, 50 U/mL, 100 U/mL, 150 U/mL, 200 U/mL, 250 U/mL, 400 U/mL, 500 U/mL, 1000 U/mL, 2000 Units/mL, 3000 U/mL, 4000 U/mL, 5000 U/mL, 6000 U/mL, 7000 U/mL, 8000 U/mL, 9000 U/mL, 또는 10,000 U/mL 또는 약 또는 적어도 또는 적어도 약 1 mU/mL, 10 mU/mL, 20 mU/mL, 10 mU/mL, 20 mU/mL, 30 mU/mL, 40 mU/mL, 50 mU/mL, 60 mU/mL, 70 mU/mL, 80 mU/mL, 90 mU/mL, 100 mU/mL, 200 mU/mL, 300 mU/mL, 400 mU/mL, 500 mU/mL, 600 mU/mL, 700 mU/mL, 800 mU/mL, 900 mU/mL, 1 U/mL, 2 U/mL, 3 U/mL, 4 U/mL, 5 U/mL, 6 U/mL, 7 U/mL, 8 U/mL, 9 U/mL, 10 U/mL, 20 U/mL, 30 U/mL, 40 U/mL, 50 U/mL, 100 U/mL, 150 U/mL, 200 U/mL, 250 U/mL, 400 U/mL, 500 U/mL, 1000 U/mL, 2000 Units/mL, 3000 U/mL, 4000 U/mL, 5000 U/mL, 6000 U/mL, 7000 U/mL, 8000 U/mL, 9000 U/mL, 또는 10,000 U/mL의 농도로 제공될 수 있다. 조성물은 직접적으로 사용되거나 또는 사용전 효과적인 농도로 희석되기 위해 제조될 수 있다.
약학적 및 치료적 활성인 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위 제형(unit dosage form) 또는 다중 제형(multiple dosage form)으로 제형화 되고 투여된다. 각각의 단위 용량(unit dose)은, 필요한 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 예정된 양의 치료용 활성 화합물을 포함한다. 단위 제형은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구용 용액 또는 현탁액, 및 적당량의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 유도체를 포함하는 유수 에멀젼(oil water emulsion)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 단위 제형은 앰플 및 시린지 또는 개별 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 제형은 분획으로 또는 이의 복수로 투여될 수 있다. 다중 제형은, 분리된 단위 제형으로 투여될 단일 용기에 포장되어 있는 여러개의 동일한 단위 제형이다. 다중 제형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤론(gallon)의 병이 포함된다. 이에 따라, 다중 제형은 포장에서 분리되어 있지 않은 여러개의 단위 투여량이다. 일반적으로, 무독성 담체로 균형을 맞추어, 0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분을 포함하는 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 각 투여 경로에 적절한 제형으로 제형화될 수 있다.
단위-용량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 니들(needle)이 있는 시린지 내에 포장된다. 약학적으로 활성인 화합물을 포함하는, 액체 용액 또는 재구성된 분말 제제의 부피는 치료할 질환과 포장을 위해 선택된 특정 제조품의 함수이다. 당업계에 알려지고 실행되는 바와 같이, 비경구 투여를 위한 모든 제제는 멸균되어야 한다.
나타낸 바와 같이, 본원에서 제공되는 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 피하, 근육내, 정맥내, 피하, 병변내, 복강내 주사, 경막외(epidura), 질의, 직장의, 국부의, 귀의, 경피 투여 또는 투여의 임의 경로를 포함하여 당업자에게 알려진 임의의 경로로 제형화될 수 있다. 이러한 경로에 어울리는 제형은 당업자에게 알려져 있다. 조성물은 또한 다른 생리적 활성 제제와 순차적으로, 간헐적으로 또는 동일한 조성물 내 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 제어방출 제형 및/또는 전달장치에 의해 투여될 수 있다(예를 들어 미국특허번호 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호; 제3,845,770호; 제3,847,770호; 제3,916,899호; 제4,008,719호; 제4,687,660호; 제4,769,027호; 제5,059,595호; 제5,073,543호; 제5,120,548호; 제5,354,566호; 제5,591,767호; 제5,639,476호; 제5,674,533호 및 제5,733,566호).
리포좀 내 캡슐화(encapsulation), 미세입자, 미소캡슐, 화합물을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 엔도사이토시스, 야생형, 변이체 또는 이의 변형된 형태와 같은 ADA2를 암호화하는 핵산 분자의 전달 또는 레트로바이러스 전달 시스템과 같은 기타 제제와 같은, 그러나 여기에 제한되지 않는, 다양한 전달시스템이 알려져 있으며, 선택된 조성물을 투여하는데 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서 조성물은 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 함유하고, 예를 들어 암살상 바이러스 벡터 또는 유전자 치료 벡터 또는 세포, 예를 들어 입양면역요법을 위한 변형된 면역 세포를 함유하고, 특정 조성물은 특정 조성물을 위해 적절한 전달 시스템으로 투여될 수 있다.
따라서, 어떤 구현예에서, 리포좀 및/또는 나노입자가 또한 본원의 조성물 및 조합물의 투여와 함께 이용될 수 있다. 리포좀은 수성 매체 내 분산된 인지질로부터 형성되고, 자발적으로 다층 동심 이중층 소포(multilamellar concentric bilayer vesicles)(다층소포(MLV)로도 불림)를 형성한다. MLV 는 일반적으로 25 nm 내지 4 μm의 직경을 가진다. MLV 의 초음파처리는 중심에 수성용액을 포함하는 200 내지 500옹스트롬(angstrom) 범위의 직경을 갖는 작은 단층소포(SUV) 형성을 유발한다. 일부 실시양태에서, 리포좀은 다소포체 리포좀(MVL)일 수 있다.
인지질은, 물에 분산됐을 때, 물에 대한 지질의 몰비에 따라 리포좀 외에 다양한 구조를 형성할 수 있다. 낮은 비율에서, 리포좀이 형성된다. 리포좀의 물리적 특성은 pH, 이온강도 및 이가(divalent) 양이온의 존재에 좌우된다. 리포좀은 이온 및 극성 물질에 낮은 투과성을 보일 수 있으나, 상승된 온도에서 이들의 투과성을 현저하게 변화시키는 상전이를 겪는다. 상전이는 겔 상태로 알려진 가깝게 뭉쳐진 정돈된(ordered) 구조로부터 유체(fluid) 상태로 알려진 느슨하게 뭉쳐진 덜 정돈된 구조로의 변화를 포함한다. 이는 특유의 상-전이 온도에서 일어나고, 이온, 당 및 약물에 대한 투과성 증가를 유발한다.
리포좀은 상이한 기전들: 세망내피계(reticuloendothelial system)의 탐식세포(phagocytic cells), 예를 들어 대식세포 및 호중구에 의한 엔도사이토시스; 비특이적이고 약한 소수성 또는 정전기적 힘, 또는 세포-표면 구성요소와의 특이적인 상호작용 중 어느 하나에 의한 세포표면에 대한 흡착; 세포질 내 리포좀 내용물의 동시 방출을 수반하는, 원형질막 내로 리포좀의 지질이중층 삽입에 의한 원형질막과의 융합; 및 리포좀 내용물의 연계없이, 리포좀 지질의 세포 또는 세포하(subcellular) 막으로 이동, 또는 그 반대에 의하여 세포와 상호작용한다. 하나 이상이 동시에 작동할 수 있지만, 리포좀 제형을 달리함으로써 작동하는 기전을 바꿀 수 있다. 나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재현가능한 방법으로 화합물을 포집할 수 있다. 세포내 폴리머의 과부하(overloading)로 인한 부작용을 회피하기 위하여, 상기 초미립자(약 0.1 μm 크기)는 생체내에서 분해될 수 있는 폴리머를 사용하여 설계되어야 한다. 본원의 용도로 상기 요건을 충족시키는 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 고려되며, 상기 입자는 쉽게 제조될 수 있다.
4. 포장 및 제조품
또한 포장재료, 본원에서 제공되는 임의의 약학적 조성물 및 조성물이 본원에서 기술된 바와 같은 질병 또는 상태의 치료를 위해 사용되는 것임을 표시한 표지(label)를 함유한 제조품이 본원에서 제공된다. 예를 들어, 표지(label)는 치료가 종양 또는 암을 위한 것임을 가리킬 수 있다. 표지(label)는 또한 치료가 세포 또는 조직에서 증가된 또는 축적된 아데노신 수준, 증가된 아데노신 수용체(ADR) 및/또는 증가된 CD73 또는 CD39 수준과 같이, 본원에서 기술되는 바와 같은 증가된 마커과 연관된 질병 또는 상태를 위한 것임을 가리킬 수 있다.
변이체, 컨쥬게이트(예를 들어, 페길화 ADA2) 또는 다른 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 단백질 및 또다른 치료제의 조합물은 또한 제조품으로 포장될 수 있다. 일 예에서, 제조품은 추가적인 제제 또는 치료 없이 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 같은 ADA2를 함유하는 약학적 조성물을 함유한다. 다른 예에서, 제조품은 ADA2 및 다른 추가적 치료제를 함유하는 약학적 조성물을 함유한다. 예를 들어, 제조품은 ADA2 및 면역 관문 억제제 또는 항암제와 같은 다른 치료제를 함유하는 약학적 조성물을 함유한다. 이 예에서, 제제는 제조품으로서 포장을 위하여 함께 또는 별도로 제공될 수 있다.
본원에서 제공되는 제조품은 포장재료를 포함한다. 약학적 제품을 포장하는데 사용되는 포장재료는 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 각각이 본원에서 전체로 통합되는 미국특허번호 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호 참조. 약학적 포장재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병, 그리고 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료방식에 적절한 임의의 포장재료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제조품의 예는 단일 챔버 및 듀얼 챔버 용기를 포함하는 용기이다. 용기는, 이에 제한되는 것은 아니나, 튜브, 병 및 시린지를 포함한다. 용기는 정맥내 투여를 위한 바늘을 더 포함할 수 있다.
포장의 선택은 제제, 및 이러한 조성물이 함께 또는 별도로 포장될 것인지 여부에 좌우된다. 일반적으로, 포장은 포장 내의 조성물과 비-반응성이다. 다른 예에서, 일부 구성요소는 혼합물로서 포장될 수 있다. 다른 예에서, 모든 구성요소는 별도로 포장될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 구성요소는 투여 직전에 혼합하여 함께 직접적으로 투여될 수 있는, 별개의 조성물로서 포장될 수 있다. 대안적으로, 구성요소들은 별도로 투여되기 위한 별개의 조성물로서 포장될 수 있다.
이의 제조품을 포함하는 선택된 조성물은 또한 키트로서 제공될 수 있다. 키트는 본원에서 기술되는 약학적 조성물 및 제조품으로서 제공되는 투여를 위한 물품을 포함할 수 있다. 예를 들어, ADA2는 시린지, 흡입기, 투여 컵, 드로퍼(dropper), 또는 적용기(applicator)와 같은 투여 장치로 공급될 수 있다. 조성물은 투여용 아이템에 포함될 수 있고, 나중에 첨가되도록 별도로 제공될 수 있다.
상기 키트는, 선택적으로 투여량, 투여요법 및 투여 방식에 대한 지침을 포함하는 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 본원에서 기술되는 약학적 조성물 및 진단을 위한 물품을 포함할 수 있다.
H. 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 ) 로의 치료방법
본원에서 제공되는 방법은 증상이 대상체에서 아데노신 또는 데옥시아데노신의 수준에서의 감소에 의해 완화되거나 약해질 수 있는 질병 또는 상태를 가진 대상체를 치료하기 위해, 야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어, 페길화 ADA2) 또는 이의 변형된 형태와 같은 본원에서 제공되는 임의의 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2)를 투여하거나 사용하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 질병 또는 상태가 증가된 아데노신 수준과 연관되어 있는 것이다. 예를 들어, 아데노신이 약 200×10-5 M의 Km으로 아데노신에 대한 낮은 결합 친화도를 나타내므로, 증가되거나 높은 수준의 아데노신 조건 하 우선적으로 활성을 나타낸다. 따라서, 치료제로서 ADA2의 용도는 아데노신 수준이 더 낮은 정상 환경 하 활성을 나타내지 않으면서, 질병 또는 비정상적(aberrant) 환경에 대해 특이성을 나타내는 이점을 제공한다. 특정 예에서, 이하 기술된 바와 같이, 질병 또는 상태는 종양 또는 암이다. 대상체는 세포외 아데노신의 수준, 아데노신 수용체(ADR) 발현의 수준 및/또는 외부 뉴클레오티다아제의 수준에 기초하여 선택될 수 있다. 또한, 항암제 또는 항-히알루로난제와 같은 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 제제와 함께 조합 치료의 방법도 제공된다.
1. 예시적 질병 및 상태
스트레스 받지 않은 조직의 세포간질액에 낮은 수준으로 생리적으로 존재하는 아데노신의 농도는 저산소증, 허혈, 종양 환경 또는 트라우마와 같은 병리적 상태에 반응하여 빠르게 증가할 수 있다. 세포외 공간으로 방출될 때, 아데노신은 위험 신호로 기능하며 아데노신 수용체(ADRs)의 활성화를 통하여 다양한 세포 반응이 조직 항상성을 회복하기 위해 생성된다. 아데노신은 이에 제한되는 것은 아니나, 종양 성장 및 혈관신생의 자극, 사이토카인 합성의 억제 및 면역세포의 내피 벽으로의 부착, T 세포, 대식세포 및 자연살해 세포의 억제, 및 종양 전이의 촉진을 포함하는 질병 및 상태의 병인론에 기여할 수 있는 다양한 활동에 관련되어 있다.
본원에서 기술되는 임의의 ADA2 또는 변이체, 컨쥬게이트 또는 이의 기타 변형된 형태와 같은 아데노신 디아미네이즈는 아데노신 분자를 이노신으로 탈아민화시킴으로써 그러한 상태로 세포외 아데노신 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 임의의 그러한 질병은 야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어 페길화 ADA2) 또는 기타 변형된 형태와 같은 본원에서 기술된 ADA2로 치료될 수 있다. 특히, ADA2는 이를 바람직한 치료제로 만들어주는, 광범위한 글리코실화 및 보존적 이황화 결합의 존재와 같은 세포외 안정성에 기여하는 성질들을 소유한다. ADA2 치료가 사용될 수 있는 예시적 질병 및 상태가 본원에서 제공된다.
ADA2를 함유하는 조성물은 질병 또는 상태의 치료를 위해 바람직한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 투여의 특정 경로는 특정 질병 또는 상태, 질병 또는 상태의 심각도, 특정 제형 및 당업자의 수준 내의 기타 인자들에 좌우될 수 있다. 근육내, 복강내, 정맥내, 피내, 병변내, 복강내 주사, 경막외, 질의, 직장의, 국부의, 귀의, 경피 투여 또는 투여의 임의의 경로를 포함하여 당업자에게 알려진 임의의 경로와 같이 투여의 다른 경로가 고려될 수 있더라도, 일반적으로 조성물은 정맥내 경로로 투여된다.
a. 암 및 종양
야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어 페길화 ADA2), 또는 기타 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 것과 같은 ADA2는 종양 또는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 종양 미세환경(TME)에서 높은 세포외 아데노신은 국부적 면역억제 환경을 생성하고, T 및 NK 세포의 활동을 억제한다. 면역억제 TME의 생성 및 특정 종양 및 면역 세포로의 ADR 신호전달을 통하여, 아데노신은 일반적으로 종양 성장, 혈관신생 및 전이에 우호적인 TME를 생성한다.
아데노신 신호전달을 조절하는 제제는 종양 성장을 억제하고, 유방암, 폐암, 대장 암종, 전립선 암 및 흑색종 세포와 같은 다양한 암 유형에서 다운스트림 세포 신호전달을 조절하는 효과를 가지는 것으로 나타났다(Antonioli 등. (2013) Nat Rev Can 13:842-857). 본원에서 기술되는 임의의 ADA2 또는 변이체, 컨쥬게이트 또는 이의 변형된 형태와 같은 아데노신 디아미네이즈는 아데노신 분자를 이노신으로 탈아민화시킴으로써 종양 환경에서 세포외 아데노신 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 임의의 ADA2, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어, 페길화 ADA2) 또는 이의 변형된 형태는 아데노신 수준 및 신호전달을 조절하고, 항-종양 면역반응의 면역억제를 반전시키고 및 궁극적으로 종양 성장을 감소하는 제제로 사용될 수 있다.
특히, 본원에서 제공되는 방법으로 치료되거나 완화될 수 있는 질병 또는 상태는 예를 들어 종양 성장이 높은 아데노신 농도 및/또는 아데노신 수용체(ADR) 신호전달을 통하여 자극되는 것을 포함한다. 예를 들어, 활발하게 고 농도의 아데노신을 생산하고, 그럼으로써 국부적 면역억제 환경을 생성하는 TME는 ADA2 치료에 더욱 취약할 수 있다. 약 또는 대략 0.1 마이크로몰의 정상 아데노신 수준에 비교하여 TME 내의 아데노신 수준은 약 10 마이크로몰까지 올라간다. ADA2가 높은 Km을 갖고, 일반적으로 종양 미세환경(TME)에서 존재하는, 증가된 아데노신을 함유하는 상태에서 우선적으로 활성이기 때문에, ADA2는 그의 아데노신 디아미네이즈 활성에 의해 TME에서 아데노신의 수준을 감소시킬 수 있다. ADA2 야생형, 변이체, 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 TME에서 고 아데노신 농도를 갖는, 고형종양을 포함하는 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본원에서 나타낸 바와 같이, ADA2 또는 변이체는 또한 TME 내의 영역을 우선적으로 표적할 수 있는 다양한 pH 최적을 나타낸다. 예를 들어, TME의 저산조증 영역은 일반적으로 약 또는 대략 pH 6.5의 낮은 pH를 갖는데, 이는 ADA2의 pH 최적과 동일하다. 예를 들어, 변경된 pH는 TME에서와 같이 질병 상태에서 발견되는 일반적인 미세환경이다(예를 들어, Fogh Andersen 등 (1995) Clin . Chem., 41:1522-1525; Bhujwalla 등 (2002) NMR Biomed ., 15:114-119; Helmlinger 등 (1997) Nature Med., 3:177; Gerweck 및 Seetharaman (1996), Cancer Res. 56(6):1194-1198 참고). 예를 들어, 많은 종양에서, Warburg 효과는 약 5.6 내지 약 6.8, 예를 들어, pH 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 또는 6.8 미만 또는 약 또는 pH 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 또는 6.8의 pH를 갖는 미세환경을 생성한다. 따라서, 본원에서 기술되는 ADA2 야생형 또는 변이체와 같이 중성 pH 보다 산성 pH에서 더 활성인 ADA2는 비-표적인 질병 세포 또는 조직에서의 활성을 최소화하면서, 낮은 pH TME 내의 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 아데노신을 이노신으로 효소적 전환에 의해 TME 내에서 아데노신의 농도를 낮추기 위한 본원에서 제공되는 임의의 ADA2를 투여하는 것은 비-표적의 질병 세포 또는 조직에서의 활성을 최소화하면서, 종양 성장 및 전이를 막기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 방법은 증가된 아데노신 수준과 연관되거나 및/또는 치료되는 대상체에서 아데노신 또는 데옥시아데노신 수준에서의 감소에 취약한, 암을 포함하는 모든 유형의 종양을 치료하기 위해 적용할 수 있다. 넓게는, 이들은 고형종양 뿐아니라 혈액 종양을 포함한다. 종양에는 아데노신 수준이 감소될 때 성장이 억제되는 것들도 포함된다. 종양에는 감소된 아데노신 수준이 대상체의 면역계로 하여금 종양 및/또는 아데노신의 감소된 수준이 혈액 공급을 억제할 때 성장이 억제되는 종양, 예를 들어, 저산소증 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제하도록 하는 것들을 포함한다. 특히, 고형 종양은 본원에서 제공되는 방법에 의한 치료에 취약한데, 이는 그들이 감소된 아데노신 수준을 원인으로 하는 종양 혈관신생의 감소에 더 민감하기 때문이다. TME 부분의 높은 아데노신 수준은 혈관신생을 촉진하고, 본원에서 제공되는 방법을 사용한 아데노신 수준의 감소는 아데노신의 혈관신생 효과의 감소를 야기할 수 있다. 또한, 높은 아데노신 수준 및 CD73 활성은 암 세포 보급 및 전이와 연관된다. 따라서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 투여에 의해 이루어지는 아데노신 수준의 감소는 암 세포 보급 및 전이의 억제를 야기할 수 있다.
본원에서 제공되는 방법에 의해 치료의 대상이 되는 종양은, 이에 제한되는 것은 아니나, 면역계, 골격계, 근육 및 심장, 유방, 위장관, 중추 및 말초 신경계, 신장계, 생식계, 호흡기계, 피부, 관절을 포함하는 결합조직 시스템, 지방 조직 및 혈관 벽을 포함하는 순환계를 포함한다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 또는 변이체 또는 이의 변형된 형태를 투여함으로써 치료될 수 있는 종양의 예는 암종, 신경종, 육종(지방 육종 포함), 선암, 선육종 및 선종을 포함한다. 그러한 종양은 예를 들어 유방, 심장, 폐, 소장, 대장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부 또는 간을 포함하여 인체의 거의 모든 부분에서 발생할 수 있다.
골격계의 종양으로는 예를 들어 육종 및 골육종, 연골 육종, 연골 모세포종과 같은 모세포종을 포함한다. 근육 및 열 종양은 골격 및 평활근 모두의 종양, 예를 들어 평활근종(평활근의 양성종양), 평활근 육종, 횡문근종(골격근의 양성 종양), 횡문근육종, 심장 육종을 포함한다. 위장관 종양은 예를 들어 입, 식도, 위, 소장, 대장(colon) 및 대장(colorectal) 종양뿐만 아니라 타액선, 간, 췌장 및 담도와 같은 위장 분비 기관의 종양을 포함한다. 중추 신경계의 종양에는 뇌, 망막 및 척수의 종양이 포함되며 관련 결합 조직, 뼈, 혈관 또는 신경 조직에서 유래할 수도 있다. 말초 신경계의 종양 치료도 고려된다. 말초 신경계의 종양에는 악성 말초 신경 외과 종양이 포함된다. 신장계의 종양은 신장 세포 암, 예컨대 신 세포 암뿐만 아니라 요관 및 방광의 종양을 포함한다. 생식 기관의 종양에는 자궁경부, 자궁, 난소, 전립선, 고환 및 관련 분비샘의 종양이 포함된다. 면역계의 종양은 림프종, 예를 들어 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨(Hodgkin)을 포함하는 혈액계 및 고형 종양 모두를 포함한다. 호흡기의 종양에는 비강, 기관지 및 폐 종양이 포함된다. 유방의 종양은 예를 들어, 소엽과 관 암 모두를 포함한다.
본원에서 제공되는 임의의 ADA2 또는 변이체 또는 이의 변형된 형태로 치료될 수 있는 종양의 다른 예는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), CNS 신생물, 신경아세포종, 모세관 혈관모세포종, 수막종 및 대뇌 전이, 흑색종, 위장관 및 신장 암종 및 육종, 횡문근육종, 악성뇌교종(교모세포종과 같은), 및 평활근육종을 포함한다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2, 변이체, 이의 변형된 형태로 치료될 수 있는 암의 예시는 이에 제한되는 것은 아니나, 림프종, 모세포종, 신경내분비 종양, 중피종, 신경초종, 수막종, 흑색종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 예는 혈액 악성 종양(hematologic malignancies), 예컨대 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma); 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 소 림프구 림프종/만성 림프구 백혈병(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia), 균상식 육종(mycosis fungoides), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 주변 영역 림프종(marginal zone lymphoma), 모양세포성백혈병(hairy cell leukemia) 및 림프구형질세포의 백혈병(lymphoplasmacytic leukemia)), B-세포 급성 림프구성 백혈병/림프종(B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma), 및 T-세포 급성 림프구성 백혈병/림프종(T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma)을 포함하는 림프구 전구 세포의 종양(tumors of lymphocyte precursor cells), 흉선종(thymoma), 말초 T-세포 백혈병(peripheral T-cell leukemias), 성인 T-세포 백혈병/T-세포 림프종(adult Tcell leukemia/T-cell lymphomas) 및 대형 과립 림프구성 백혈병(large granular lymphocytic leukemia)을 포함하는 성숙한 T 세포 및 NK 세포의 종양(tumors of the mature T and NK cells), 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histocytosis), 성숙한 AML(AML with maturation), 미분화 AML, 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocyte leukemia), 급성 골수단핵구성 백혈병(acute myelomonocytic leukemia), 및 급성 단핵구 백혈병(acute monocytic leukemias), 골수이형성 증후군(myelodysplasia syndromes)을 포함하는, 골수성 종양형성(myeloid neoplasias) 예컨대 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemias), 및 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia)을 포함하는 만성 척추증식성 장애(chronic myeloproliferative disorder); 중추신경계 종양 예컨대 신경교종(glioma), 교아종(glioblastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 뇌질피복 세포증(ependymoma), 및 망막아종(retinoblastoma); 두경부의 고형 종양(예컨대, 비인두암(nasopharyngeal cancer), 침샘암(salivary gland carcinoma), 및 식도암(esophageal cancer)), 폐(예컨대, 소-세포 폐암(small-cell lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 폐의 선암(adenocarcinoma) 및 폐의 편평상피 암종(squamous carcinoma of the lung)), 소화기 계통(예컨대, 위장암을 포함한 위암, 담관(bile duct) 또는 담도(biliary tract) 암, 대장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer), 및 항문암(anal carcinoma)), 생식계(예컨대, 고환(testicular), 음경(penile), 또는 전립선암, 자궁, 질, 외음부, 자궁경부, 난소, 자궁내막암), 피부(예컨대, 흑색종), 기저세포암, 편평 세포암, 자외선 각화증(actinic keratosis), 피부 흑색종(cutaneous melanoma)), 간(예컨대, 간암(liver cancer), 간암종(hepatic carcinoma), 간세포암(hepatocellular cancer) 및 간종양(hepatoma)), 뼈(예컨대, 파골세포종(osteoclastoma), 및 융골성 골암(osteolytic bone cancers)) 추가 조직 및 장기(예컨대, 췌장암, 방광암, 신장(kidney) 또는 신장암(rental cancer), 갑상선암, 유방암, 복막암, 및 카포시 육종), 혈관계의 종양(예컨대, 혈관육종(angiosarcoma) 및 혈관주위세포종(hemangiopericytoma), 빌름스 종양(Wilms' tumor), 망막아세포종(retinoblastoma), 골육종 및 유잉육종(Ewing's sarcoma)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
b. 비-암 과증식성 질병
야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어 페길화 ADA2) 또는 이의 변형된 형태와 같은, 본원에 기술된 임의의 ADA2는 대상체에서 비-암성 과증식성 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 아데노신 및 ADR 신호전달은 미토겐 활성화 단백질 키나아제 활성화, 유전자 전사 및 증식과 같은 다양한 세포 반응에 대한 G-단백질-연결 수용체(GPCRs), 환상 AMP(cAMP) 신호전달 및/또는 사이토카인 신호전달을 포함하는 다양한 신호전달 경로에서 역할을 수행한다. A1 수용체와 같은 특정 아데노신 수용체(ADRs)의 활성화는 세포 증식으로 이끄는 세포 경로를 개시할 수 있다. 과발현 및/또는 과자극은 과증식을 야기할 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 과증식성 질병이 연관된 세포 내 ADRs의 활성화를 감소시킴으로써 비-암 과증식성 질병에 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 의해 치료될 수 있는 과증식성 질병의 예는 예를 들어, 건선(psoriasis), 화학선 각질증(actinic keratoses), 및 지루성 각질증(seborrheic keratoses), 물사마귀(warts), 켈로이드 흉터(keloid scars), 및 습진(eczema)을 포함한다. 또한 바이러스 감염, 예컨대 유두종(papilloma) 바이러스 감염에 의해 발생하는 과증식성 질환이 포함된다. 건선의 다른 유형은 예컨대 고름같은 수포(농포성(pustular) 건선), 피부의 심각한 허물벗겨짐 I(severe sloughing of the skin I)(홍피성(erythrodermic) 건선), 물방울-유사 점 (물방울양(guttae) 건선) 및 매끈한 염증이 생긴(smooth inflamed) 병변(역형(inverse)건선)과 같은 특징을 나타낼 수 있다. 건선의 치료는 건선의 모든 유형(예를 들어, 심상성 건선(psoriasis vulgaris), 농포성 건선(psoriasis pustulosa), 홍피성 건선, 관절증 건선(psoriasis arthropathica), 유사건선(parapsoriasis), 수장족저 농포증(palmoplanar pustulosis)의 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
c. 섬유증 질병
야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어 페길화 ADA2) 또는 이의 변형된 형태와 같은 본원에서 기술된 임의의 ADA2가 섬유증 질병, 특히 증가된 아데노신에 연관된 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 아데노신 수준은 저산소증, 허혈, 염증, 종양 환경 또는 트라우마와 같은 스트레스성 상태에서 증가된다. 이러한 상태에서, 세포외 아데노신은 위험 신호로 작용하고, 조직 항상성을 위한 다양한 반응을 촉진한다. 그러나, 급성-상처(injury) 단계 뒤의 증가된 아데노신 농도의 지속은 면역 억제를 촉발하고, 섬유증 개조로 이끄는 끊임없는 상처-치료 과정을 촉진하는 활성화 경로에 의해 조직에 해로워질 수 있다(Antonioli 등 (2013) Nat Rev Can 13:842-857). 세포외 아데노신에서 스트레스-관련 증가를 감소시킬 수 있는 본원에서 제공되는 ADA2의 투여는 섬유증, 수선 또는 반응 과정에서 기관 또는 조직 내 과도한 섬유 결합 조직의 형성과 같은 과도한 섬유 조직 퇴적에 연관된 질병 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 섬유증과 관련된 질병 또는 상태는 예를 들어, 특발성 폐 섬유증 및 낭포성 섬유증을 포함하는 폐의 섬유증; 간경변을 포함하는 간의 섬유증; 심내막심근섬유증, 심근경색, 심방성 섬유증을 포함하는 심장의 섬유증; 및 종격섬유증(종격의 연조직의 섬유증), 골수섬유증(골수의 섬유증), 후복막섬유증(후복막강의 연조직의 섬유증), 진행성 거대섬유증(페의 섬유증), 신경 전신 섬유증(피부의 섬유증), 크론씨 병(장의 섬유증), 켈로이드(피부의 섬유증), 경피증/전신 경화증(피부, 폐의 섬유증), 관절섬유화(arthrofibrosis)(무릅, 어깨, 기타 관절의 섬유증), 페이로니병(peyronie’s disease)(음경의 섬유증), 듀프이트렌 구축(dupuytren's contracture)(손, 손가락의 섬유증) 및 유착성 관절낭염(어깨의 섬유증)을 포함한다.
d. 감염 질병
야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어 페길화 ADA2), 또는 이의 다른 변형된 형태와 같은 본원에서 기술되는 임의의 ADA2는 증가된 아데노신과 관련된 감염 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 침입성 병원균은 숙주 내에서 생존 또는 확산을 촉진하기 위해 아데노신 매개성 면역억제와 같은 숙주의 외인성 면역억제 메커니즘을 이용한다. 예를 들면, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 균사는 유기체의 호중구 매개 살해를 억제하기 위해 아데노신을 방출하고, 포도상구균(Staphylococcus aureus)는 또한 숙주 면역 반응을 억제하기 위하여 아데노신을 생산한다. 또한, 신생아 및 노인에서의 증가된 감염 취약성은 또한 증가된 아데노신 수준 신호전달에 연관된다(Hasko 등 (2013) Front Immunol. 4:85).
그러므로, 특정 감염 질병에서, ADA2는 아데노신-매개성 면역억제를 감소시키기 위해 치료제로 사용될 수 있다. 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 감염 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2에 의해 치료될 수 있는 감염 질병은, 이에 제한되는 것은 아니나, 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 및 기생동물과 같은 병원체에 의해 초래되는 질병을 포함한다. 감염성 질환은 아데노바이러스, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 뎅기열(dengue), 엡스타인바(Epstein-Barr), 한타(hanta), A형 간염(hepatitis A), B형 간염(hepatitis B), C형 간염(hepatitis C), 유형I 단순 포진(herpes simplex type I), 유형II 단순 포진(herpes simplex type II), 인체 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV), 인유두종 바이러스(human papilloma virus, HPV), 인플루엔자(influenza), 홍역(measles), 볼거리(mumps), 파포바 바이러스(papova virus), 소아마비(polio), 호흡기 세포 융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 우역(rinderpest), 라이노 바이러스(rhinovirus), 로타바이러스(rotavirus), 풍진(rubella), SARS 바이러스(SARS virus), 천연두(smallpox) 및 바이러스성 수막염(viral meningitis)을 포함하는 바이러스가 원인이 될 수 있다. 감염성 질환은 또한 탄저균(Bacillus anthracis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 트라코마 클라미디아(Chlamydia trachomatis), 클로스트리디움 보툴리늄(Clostridium botulinum), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아(Diphtheria), 대장균(Escherichia coli), 레지오넬라(Legionella), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 마이코박테리아 리케치아(Mycobacterium rickettsia), 마이코박테리아 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코플라스마 나이세리아(Mycoplasma Neisseria), 백일해(Pertussis), 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus. pneumonia), 연쇄구균(Streptococcus), 포도구균(Staphylococcus), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae) 및 페스트균(Yersinia pestis)을 포함하는 박테리아가 원인이 될 수 있다. 감염성 질환은 또한 진균 예컨대 아스페르질루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 크립토콕쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum) 및 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei)가 원인이 될 수 있다. 감염성 질환은 또한 원생동물 및 기생충 예컨대 클라미디아(chlamydia), 코크지디오스(kokzidiose), 레슈마니아(leishmania), 말라리아(malaria), 리케치아(rickettsia), 및 트리파노소마(trypanosoma)가 원인이 될 수 있다.
c. 기타 질병 및 상태
ADA1 유전자에 유해 돌연변이를 가진 개인은 경증부터 중증까지 다양한 정도의 면역결핍 장애를 발달시킬 수 있다. 이러한 면역결핍 장애는 미성숙 림프계 세포에서의 효소 기질, 아데노신 및 데옥시아데노신의 독성 축적 때문이다. 질병의 발생은 또한 유전되는 돌연변이에 따라 초기 소아기부터 성인까지일 수 있다. ADA1의 결함은 어린이에서 중증 복합형 면역 부전증(SCID)의 주요한 원인 중 하나이고, 유전자 치료 접근법의 주된 표적 중 하나이다(R. Parkman 등, 2000, "Gene therapy for adenosine deaminase deficiency", Ann. Rev. Med ., 51:33-47).
야생형, 변이체, 컨쥬게이트(예를 들어 페길화 ADA2), 또는 기타 변형된 형태와 같은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 SCID 또는 기타 ADA1-매개성 면역결핍의 치료에 사용될 수 있다. 면역결핍은 일반적으로 후천성 면역결핍 또는 선천성 면역결핍으로 분류된다. 후천성 면역결핍은 인간 면역결핍 바이러스-1(HIV-1) 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 엡스타인-바 바이러스 감염, 나종나(lepromatous leprosy) 및 화상 환자에서 피부 화상으로 인한 감소된 면역 능력, 즉, 화상-관련 면역결핍을 포함한다. 선천성 면역결핍은 아데노신 디아미네이즈 결핍 의존성 SCID(ADA SCID), B 세포를 가진 또는 없는 SCID 상염색체 열성(ADA 결핍이 아닌), B 세포가 없는 SCID X-연결된 열성, SCID 상염색체 열성(ADA 결핍과 함께), 퓨린 뉴클레오티드 포르포릴레이즈 결핍(PNP SCID), 중증 복합형 면역 부전증(IL-2 수용체 결핍; 즉, X-연결된 SCID), 및 무표지 림프구 증후군(Bare lymphocyte syndrome)을 포함하는 몇몇 유전적으로 상이한 형태의 SCID를 포함한다. 다른 면역결핍은 다양한 형태의 선천적인 또는 유전적으로 결정된 조혈 이상(hematopoietic abnormality), 몇몇 고위험 백혈병, 및 몇몇 형태의 중증 생명을 위협하는 재생불량성 빈혈을 포함한다. 치료될 수 있는 또다른 면역결핍은 비스코트-올드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome); 블랙판 다이아몬드 증후군(Blackfan-Diamond syndrome); 판코니 빈혈(Fanconi anemia); 중증 호중구 기능장애; 소아기의 만성 중증 육아종병(granulomatous disease); 중증 (코츠만-유형) 무과립구증; 면역결핍 및 연골털형성 저하증(cartilage-hair hypoplasia)의 호중구감소증(neutropenia); 유아 및 늦은 발생 골다공증; 재생불량성 빈혈-독성 화학물질, 특발성, 면역학적 및 유전적 (비-판코니(non-Fanconi)); 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 버킷림프종(Burkitt lymphoma), 및 재발성 급성 림프성 백혈병을 포함한다. 특정 예에서, 치료되는 면역계 질병은 아데노신 디아미네이즈 결핍-의존성 중증 복합형 면역 부전증(ADA SCID)이다.
2. 환자 선택 방법
본원에서 기술된 아데노신-관련 바이오마커의 수준에 기초하여 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로 치료를 위한 환자 선택 방법이 본원에서 제공된다. 예시적 아데노신-관련 바이오마커는 혈장 아데노신 수준, 아데노신 수용체(ADR) 수준 및 외부 뉴클레오티다아제 수준을 포함한다.
예를 들어, 혈장 또는 기타 샘플 중 증가된 아데노신 수준을 갖는 대상체는 ADA2 투여의 효과가 직접적으로 증가된 세포외 아데노신 수준을 낮추기 때문에 ADA2를 사용하는 치료에 보다 반응성일 수 있다. 다른 예에서, 종양 샘플과 같이 샘플 중 A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs의 증가된 또는 높은 수준을 발현하는 대상체는, 아데노신 및 종양 성장에 대한 효과가 종양 세포 상에 발현되는 ADRs에 결합함으로써 직접 매개될 수 있기 때문에 ADA2를 사용한 치료에 보다 반응성일 수 있다. 추가 예에서, 종양 샘플 또는 기타 샘플 중 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 발현 또는 증가된 수준을 갖는 대상체는 CD39 및 CD73의 증가된 발현이 증가된 수준의 아데노신으로 이끌고, 증가된 아데노신 수준은, ADRs를 통한 신호전달을 통해 다운스트림 암 촉진 효과를 가지므로, ADA2를 사용한 치료에 보다 반응성일 수 있다. 따라서, 이러한 바이오마커들이 치료에 반응성인 것으로 예측되는 환자를 선택하거나 식별하기 위해, 및/또는 치료 및 치료의 효능을 모니터링하기 위해 사용될 수 있고, 이로써, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2를 사용하여 종양 또는 암과 같은, 아데노신-관련 질병 또는 상태의 개선된 치료 요법을 제공할 수 있다.
a. 아데노신-관련 바이오마커
ADA2 치료가 적용가능한 종양을 가진 환자를 선택하는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 방법은 증가된 아데노신 수준에 관련되거나 및/또는 치료되는 대상체에서 아데노신 또는 데옥시아데노신 수준에서의 감소에 취약한 상태 및 질병을 치료하기 위해 적용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 상태 또는 질병은 종양 또는 암을 포함한다. 혈장 아데노신 수준, 아데노신 수용체(ADR) 수준 및 외부 뉴클레오티다아제 수준과 같은 아데노신 관련 바이오마커의 수준은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 또는 조합 치료에 대한 아데노신 관련 질병 또는 상태를 가진 대상체의 반응성을 예측하기 위하여 및/또는 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 ADA2로 치료되었던 아데노신 관련 질병 또는 상태를 가진 대상체의 치료 효능을 모니터 또는 예측하기 위하여 아데노신-관련 질병 또는 상태의 진단 또는 예측에 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 임의의 예에서, 아데노신 관련 질병 또는 상태는 아데노신 수준이 원인, 결과 또는 질병 또는 상태에서 관찰되는 그외(otherwise)로 증가된다. 예시적인 아데노신-관련 질병 또는 상태는, 이에 제한되는 것은 아니나, 암, 종양, 염증성 질병, 감염 및 증가된 아데노신 수준에 관련된 및/또는 치료되는 대상체에서 아데노신 또는 데옥시아데노신 수준에서의 감소에 취약한 기타 상태 및 질병을 포함한다. 특히, 아데노신 관련 질병 및 상태는 이에 제한되는 것은 아니나, 세포외 환경, 예를 들어, 저산소증인 고형 종양을 포함하는 종양에서 증가된 아데노신 수준을 갖는 암을 포함한다. 아데노신-관련 바이오마커의 측정 및 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로 치료하기 위한 대상체의 선택을 포함하는 치료방법이 본원에서 제공된다.
i. 혈장 아데노신 수준
일 예에서, 환자 또는 대상체는 혈장에서와 같이, 샘플에서 세포외 아데노신의 수준 또는 발현에 기초하여, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 치료를 위해 선택될 수 있다. 다른 예에서, 특정 종양의 종양 미세환경에서 세포외 아데노신의 수준이 사용될 수 있다. 혈장 아데노신 수준은 크로마토그래피-기초한 방법들을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 당업계에 알려진 검정들을 사용하여 혈장 샘플 중 아데노신 수준을 평가하고, 정량하고, 확인하고 및/또는 검출하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 검정은 시험관내 또는 생체내 검정을 포함한다. 샘플에서 아데노신 수준을 평가하고(assess), 평가하고(evaluate), 확인하고, 정량하고, 및/또는 그렇지 않으면 특별히 검출하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 검정은, 이에 제한되는 것은 아니나, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)-기초한 검정(예를 들어, Jackson and Ohnishi (1987) Hypertension 10:189-197 참조), 분광광도학 방법, 방사선효소 검정(예를 들어, German and Kredich (1984) Anal Biochem. 142(2):536-541 참조), 미소전극-기반 검출 및 생체내 이미징 방법, 예를 들어 생물발광-기반 방법을 포함한다. 일부 예에서, 혈장 아데노신 수준은 아데노신 수준 검출을 위하여 아데노신을 형광 유도체, 예를 들어 1,N6-에타노아데노신으로 전환하는 반응을 사용하는 변형된 HPLC 방법을 사용하여 검출될 수 있다(Howard 등 (1998) Investigative Opthalmology & Visual Science, 39(10):1942-1946).
ii. 아데노신 수용체( ADRs )
아데노신 수용체(ADRs)의 발현 수준은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로 치료를 위한 환자 또는 대상체의 선택을 위한 바이오마커로 사용될 수 있다. 특히, A2A(서열번호 534에 기재된 아미노산 서열) 및 A2B(서열번호 535에 기재된 아미노산 서열) 아데노신 수용체와 같은 종양 면역에 연관된 종양 세포 및/또는 면역 세포에서 발현되는 ADRs가 사용될 수 있다. A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs의 증가된 또는 높은 수준을 발현하는 종양은 아데노신 및 종양 성장에 대한 효과가 종양 세포 상 발현되는 ADRs로의 아데노신 결합에 의해 매개될 수 있기 때문에 ADA2를 사용한 치료에 더 반응성일 수 있다. 일부 종양은 ADRs 특히, A2A 및 A2B의 증가된 발현을 가지고, 이러한 수용체들의 발현은 다운스트림 암-촉진 효과를 갖는다. 다른 예에서, A2A 및 A2B 수용체 자극을 통한 아데노신 신호전달은 내피 염증성 과정 및 종양 혈관신생을 조절한다. 다른 예에서, A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADR의 발현은 대식세포 및 수지상 세포와 같은 면역 세포의 활성화 및 분화에 억제 효과를 갖는다. 그러므로, A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs의 측정은 증가된 아데노신 수준과 연관된, 및/또는 아데노신 또는 데옥시아데노신 수준에서의 감소에 취약한, 암을 포함하는 종양을 선택하기 위해 사용될 수 있다. A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs의 수준은 치료에 반응성일 것으로 예측되는 환자를 선택하거나 확인하기 위해 및/또는 치료 및 치료의 효능을 모니터하고, 이로써, 종양 또는 암과 같은 아데노신 관련 질병 또는 상태의 개선된 치료 요법을 제공하기 위하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 환자 또는 대상체는 종양을 가지거나, 종양을 가지는 것으로 의심되는 대상체로부터 종양 또는 유체 샘플과 같은 샘플 중 A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 수준 또는 발현에 기초하여, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료를 위해 선택될 수 있다. ADRs, 예를 들어 A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 발현 수준은 세포 상 세포외 수용체의 수준을 확인함으로써 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 당업계에 알려진 검정들을 사용하여 샘플 중, A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 그것과 같은 ADRs의 수준을 평가하고 정량하고 확인하고 및/또는 검출하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 검정은 시험관내 또는 생체내 검정을 포함한다. 샘플에서 A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs의 수준을 평가(assess)하고, 평가(evaluate)하고, 정량하고 및/또는 그렇지 않으면 특이적으로 검출하기 위해 사용될 수 있는 예시적 검정은 이에 제한되는 것은 아니나, 고상 결합 검정(예를 들어, 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)), 방사선면역검정(RIA), 방사면역측정법, 형광 검정, 화학발광 검정, 생물발광 검정, 웨스턴 블럿 및 조직화학 방법, 예를 들어 면역조직화학(IHC) 또는 비-항체 결합제를 사용하는 겉보기(pseudo) 면역조직화학을 포함한다. ELISA 방법과 같은 고상 결합 검정 방법에서, 예를 들어, 검정은 샌드위치 포맷 또는 경쟁적 저해 포맷일 수 있다. 다른 예에서, 생체내 이미징 방법이 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 방법은 A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs에 대한 항체를 사용하여 종양을 가지거나 또는 가지는 것으로 의심되는 대상체로부터 종양 또는 유체 샘플과 같은 샘플에서 A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 그것과 같은 ADR 단백질 수준의 측정에 관한 것이다. 아데노신 수용체 A2A에 대한 예시적 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX; Cat no. sc-70321), Abcam (Cambridge, UK; Cat no. ab3461), 및 EMD Milipore (Billerica, MA; Cat no. AB1559P)로부터의 것들을 포함한다. 아데노신 수용체 A2B에 대한 예시적 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX; Cat no. sc-7505), Abcam (Cambridge, UK; Cat no. ab40002), 및 EMD Milipore (Billerica, MA; Cat no. AB1589P)로부터의 것들을 포함한다. 항체는 면역조직화학, ELISA, RIA, 면역방사선측정법, 형광 검정, 화학발광 검정, 생물발광 검정 및 웨스턴 블럿과 같은 방법을 사용하여 샘플 중 ADR 단백질 수준을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 항체는 비오틴, 형광 모이어티, 방사선표지(label) 또는 기타 검출가능한 표지(label)로 직접적 또는 간접적으로 컨쥬게이션에 의해 변형될 수 있다. 다른 예에서, 검출가능한 표지(label)로 컨쥬게이션된 이차 항체가 사용될 수 있다.
A2A 및 A2B 아데노신 수용체의 수준과 같은 ADR 수준은 또한 생체내 이미징 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, A2A 수용체 길항제 활성을 갖는 크산틴 유도체의 투여와 함께 양전자 방출 단층촬영(PET)은 양전자 방출 탄소-11(11C), 예를 들어 11C-SCH442416, 11C-KF1783, 11C-KF18446, 11C-KF19631, 11C-CSC, 11C-KW-6002 및 11C-TMSX으로 방사선동위원소로 표시된다(Grachev 등 (2014) Journal of Diagnostic Imaging in Therapy 1(1):1-19).
A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은, ADR 수준을 확인하는 다른 방법들은 역전사-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR), 마이크로어레이, 정량적 PCR, 대량 신속처리 전사체 시퀀싱(high-throughput transcriptome sequencing) 및 기타 그러한 방법들과 같은 핵산 기반 방법들을 포함한다.
iii. 외부 뉴클레오티다아제 CD39 및 CD73
종양 세포 내 발현되는 외부 뉴클레오티다아제 CD39 및 CD73의 발현 수준은 본원에서 사용되는 임의의 ADA2로 치료하기 위한 환자 또는 대상체의 선택을 위한 바이오마커로 사용될 수 있다. CD39 및 CD73은 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 세포외 아데노신을 생성하는 외부 뉴클레오티다아제이다. CD329 (외부 뉴클레오티다아제 트리포스페이트 디포스포하이드롤라아제 1; EC 3.6.1.5; 서열번호 542에 기재된 아미노산 서열)는 세포외 ATP 대사작용을 하여 아데노신 디포스페이트(ADP) 및 아데노신 모노포스페이트(AMP)를 생성하고, CD73 (엑토-5'-뉴클레오티다아제; EC 3.1.3.5; 서열번호 543에 기재된 아미노산 서열)은 AMP를 대사작용 하여 아데노신을 생성한다. CD39 및 CD73은 저산소증, 허혈, 염증, 종양 환경 또는 트라우마와 같은 아데노신 수준의 빠른 증가에 연관된 상태 동안 세포외 아데노신의 주된 공급원이다. 이러한 상태에서, CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 활동에 의해 아데노신 수준의 추후 증가로 이끄는, 세포외 ATP가 증가한다. 특정 암 유형에서, CD39 및 CD73의 수준은 과발현되고, 증가된 CD73 수준은 나쁜 예후 및 높은 조기 종양 재발생과 연관된다. 따라서, 외부 뉴클레오티다아제 CD39 및 CD73의 발현 수준은 증가된 아데노신 수준과 연관된 종양을 위한, 및 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 치료용 환자의 선택을 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 환자 또는 대상체는 종양을 갖거나 가질 것으로 의심되는 대상체로부터의 종양 또는 유체 샘플과 같은 샘플 또는 면역 세포에서 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 수준 또는 발현을 기초로, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 치료를 위해 선택될 수 있다. CD39 및 CD72 외부 뉴클레오티다아제의 발현 수준은 원형질 막 또는 세포외 단백질의 수준을 확인하기 위하여 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 당업계에 알려진 검정을 사용하여 샘플 중 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 발현 수준을 평가하고, 정량하고 확인하고 및/또는 검출하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 검정은 생체내 및 시험관내 검정을 포함한다. 샘플 중 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 발현 수준을 평가(assess)하고 평가(evaluate)하고, 확인하고, 정량하고 및/또는 그렇지 않으면 특이적으로 검출하기 위해 사용될 수 있는 예시적 검정은, 이에 제한되는 것은 아니나, 고상 결합 검정(예를 들어, 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)), 방사선면역검정(RIA), 방사면역측정법, 형광 검정, 화학발광 검정, 생물발광 검정, 웨스턴 블럿 및 조직화학 방법, 예를 들어 면역조직화학(IHC) 또는 비-항체 결합제를 사용하는 겉보기(pseudo) 면역조직화학을 포함한다. ELISA와 같은 고상 결합 검정 방법에서, 예를 들어, 검정은 샌드위치 포맷 또는 경쟁적 저해 포맷일 수 있다. 다른 예에서, 생체내 이미징 방법이 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 방법은 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제에 대한 항체를 사용하여 종양을 가지거나 또는 가지는 것으로 의심되는 대상체로부터 종양 또는 유체 샘플과 같은 샘플에서 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 측정에 관한 것이다. CD39에 대한 예시적 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX; Cat no. sc-65262), Abcam (Cambridge, UK; Cat no. ab49580), 및 EMD Milipore (Billerica, MA; Cat no. 04-973)로부터의 것들을 포함한다. CD73에 대한 예시적 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX; Cat no. sc-8502), Abcam (Cambridge, UK; Cat no. ab4056), 및 EMD Milipore (Billerica, MA; Cat no. IHCR2023-6)로부터의 것들을 포함한다. 항체는 면역조직화학, ELISA, RIA, 면역방사선측정법, 형광 검정, 화학발광 검정, 생물발광 검정 및 웨스턴 블럿과 같은 방법을 사용하여 샘플 중 ADR 단백질 수준을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 항체는 비오틴, 형광 모이어티, 방사선표지 또는 기타 검출가능한 표지(label)로 직접적 또는 간접적으로 컨쥬게이션에 의해 변형될 수 있다. 다른 예에서, 검출가능한 표지(label)로 컨쥬게이션된 이차 항체가 사용될 수 있다.
CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제 수준을 확인하는 다른 방법은 역전사-중합효소 연쇄 반응(RT-PCR), 마이크로어레이, 정량적 PCR, 대량 신속처리 전사체 시퀀싱(high-throughput transcriptome sequencing) 및 기타 그러한 방법들과 같은 핵산 기반 방법들을 포함한다.
b. 환자 선택
혈장 아데노신 수준, A2A 또는 A2B와 같은 ADRs의 수준 또는 CD39 및 CD73 외부 뉴클레오티다아제의 수준과 같은 바이오마커의 수준의 양이 결정되면, 그 양은 대조 또는 한계(threshold) 수준과 비교될 수 있다. 대조 또는 한계 수준은 일반적으로 증가된 아데노신 수준과 관련된 질병 또는 상태(예를 들어 종양 또는 암)의 지표인 미리 결정된 한계 수준 또는 양이다. 이러한 수준 또는 양은 당업자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다. 본원의 방법을 위한 특정한 미리 결정된 선택 또는 분류 기준은 아데노신 관련 바이오마커의 수준을 검출하는데 사용되는 특정 검정 및 시험되는 특정 샘플에 의존하는 것으로 이해된다. 검정이 특정 샘플을 시험하는 것과 양립가능한지 확인하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 시험관내 고상 검정 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 기반 검정은 체액 샘플을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 조직화학 또는 면역조직화학과 같은 검정은 조직 샘플을 시험하기 위해 사용될 수 있다. 미리 결정된 수준 또는 양 또는 대조 또는 참조 샘플과의 비교와 연관된 방법에서, 참조는 동일한 검정 및 시약(동일한 검출가능한 모이어티 및 검출 방법을 포함)을 사용하여 동일한 유형의 샘플로 만들어짐이 또한 이해된다.
예를 들어, 미리 결정된 한계 수준은 수준 또는 발현에서의 차이를 평가하기 위하여 대상체 인구 내 마커의 중앙 또는 평균 수준 또는 양과 같이, 참조 또는 대조 샘플 내 마커의 수준 또는 양에 기초하여 결정될 수 있다. 일 예에서, 미리 결정된 한계 수준은 건강한 대상체 또는 증가된 아데노신 수준에 연관된 상태 또는 질병(예를 들어 종양 또는 암)을 갖는 대상체로부터의 샘플 중 아데노신 관련 바이오마커의 평균 또는 중앙 수준 또는 양을 대표할 수 있다. 일 실시양태에서, 정상 조직 또는 체액 샘플로부터 아데노신 관련 바이오마커의 미리 결정된 수준 또는 양은 정상 샘플(예를 들어 분석된 모든 정상 샘플) 내 관찰된 평균 수준 또는 양이다. 다른 실시양태에서, 정상 조직 또는 체액 샘플로부터 아데노신 관련 바이오마커의 수준 또는 양은 정상 샘플에서 관찰된 수준 또는 양의 중앙값이다. 미리 결정된 한계 수준은 또한 세포주 또는 다른 대조 샘플(예를 들어, 종양 세포주) 내 아데노신 관련 바이오마커의 수준 또는 양에 기초할 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같이, 이러한 미리 결정된 값은 동일한 시약, 예를 들어 동일한 항체 및 검출 방법을 사용하여 동일한 검출 검정에 의해 결정된 바와 같은 상응하는 정상 샘플에서의 아데노신 관련 바이오마커 수준의 지식 또는 비교에 의해 결정될 수 있다.
참조 또는 대조 샘플은 정상 조직, 세포 또는 체액와 같은 다른 조직, 세포 또는 체액, 예를 들어 시험되는 샘플과 유사하지만 다른 대상체로부터 분리된 조직, 세포 또는 체액일 수 있다. 대조 또는 참조 대상체는 또는 정상인 대상체, 또는 대상체 인구(즉, 질병 또는 상태를 가지지 않는), 시험되는 대상체가 갖거나 갖는 것으로 의심되는 질병 또는 상태의 유형을 갖지 않는 대상체, 예를 들어 증가된 아데노신 수준과 관련된 상태 또는 질병(예를 들어 종양 또는 암)을 갖지 않는 대상체, 또는 유사한 질병 또는 상태를 가지나, 그 질병이 심각하지 않고 및/또는 상대적으로 적은 아데노신 관련 바이오마커를 발현하는 다른 대상체로부터의 유사 조직일 수 있다. 예를 들어, 시험되는 세포, 조직 또는 유체가 암을 갖는 대상체 또는 대상체 인구일 때, 마커의 수준 또는 양은 조기의, 분화된 또는 다른 종류의 암과 같은 덜 중증인 암을 갖는 대상체로부터의 조직, 세포, 또는 유체 내 마커의 수준 또는 양과 비교될 수 있다. 다른 예에서, 대조 또는 참조 샘플은 유체, 조직, 추출물(예를 들어 세포 또는 핵 추출물), 핵산 또는 펩티드 제제, 세포주, 생검, 표준 또는 샘플, 예를 들어 종양 세포주 또는 그러한 세포주를 사용하여 생성된 종양 모델로부터의 종양과 같은, 아데노신 관련 바이오마커의 알려진 양 또는 상대적인 양을 갖는 다른 샘플이다.
본원의 임의의 방법에서, 증가된 아데노신 수준과 연관된 상태 또는 질병(예를 들어, 암)을 갖는 것으로 알려지거나 의심되는 대상체로부터 샘플 중 아데노신 관련 바이오마커의 수준은 참조 또는 정상 조직에서의 아데노신 관련 바이오마커의 수준(들)의 확인과 동시에 확인될 수 있다. 대안으로, 증가된 아데노신 수준과 연관된 상태 또는 질병(예를 들어, 암)을 갖는 것으로 알려지거나 의심되는 대상체로부터 샘플 중 아데노신 관련 바이오마커의 수준은 정상 조직 또는 유체 중 미리 결정된 아데노신 관련 바이오마커의 수준(들)과 비교될 수 있다. 따라서, 임의의 검출, 비교, 확인 또는 평가에 사용되는 정상 또는 건강한 샘플 또는 다른 참조 샘플 내 아데노신 관련 바이오마커의 수준은 인간 환자로부터 샘플 중 아데노신 관련 바이오마커의 수준 또는 양의 임의의 검출, 확인 또는 평가 이전에 결정된 수준 또는 양일 수 있다.
아데노신-관련 바이오마커의 수준 또는 양은 확인되고 및/또는 매겨지고 질병과 관련된 아데노신 관련 바이오마커의 미리 결정된 표현형과 비교된다. 특정 질병, 아데노신 관련 바이오마커의 검출을 위해 사용되는 검정 및/또는 사용되는 검출 시약에 따라 질병 진단을 위한 한계 수준을 확인하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료에 대한 반응성을 분류하기 위하여 아데노신 관련 바이오마커의 한계 수준을 확인하는 것은 당업자의 수준 이내이다. 진단, 예측 또는 치료를 위한 대상체의 선택을 위한 종양 샘플 또는 체액 샘플의 계층화를 위한 예시적 방법이 본원에서 제공된다.
특정 변화, 예를 들어 아데노신 관련 바이오마커의 증가 또는 감소가 사용되는 검정에 좌우됨이 이해된다. ELISA에서, 특정 파장에서 흡광도 내 또는 단백질의 양 내 배(fold) 증가 또는 감소는(예를 들어, 표준 곡선을 이용하여 확인되듯이) 대조에 관하여 발현될 수 있다. RT-PCR와 같은 PCR 검정에서, 표준법을 사용하는 것과 같이 당업계에 알려진 방법을 사용하여 대조 발현 수준(예를 들어 배(fold) 변화로 발현되는)과 비교될 수 있다.
본원의 방법의 특정 예에서, 대상체는 만약 아데노신 관련 바이오마커가 샘플 중 증가된 것이 확인되면, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2를 사용한 치료를 위한 후보자로 선택된다. 예를 들어, 건강한 또는 정상 대상체와 비교하여 병이 있는 대상체 내 증가된 또는 축적된 아데노신 관련 바이오마커 수준은 증가된 아데노신 수준과 관련된 상태 또는 질병(예를 들어 종양 또는 암)의 지표이다. 아데노신 관련 바이오마커는 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 500배, 1000배 또는 그 이상 증가될 수 있다. 따라서, 본원의 방법의 예에서, 대상체로부터 샘플 중 아데노신 관련 바이오마커가 시험될 때, 마커의 검출은 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 암성 세포, 조직 또는 유체) 내 아데노신 관련 바이오마커의 양이 미리 결정된 수준 또는 양 또는 대조 샘플과 비교하여 증가됨을 확인하는 것일 수 있다. 일 예에서, 대상체는 조직, 세포 또는 유체 내 아데노신 관련 바이오마커의 양이 미리 결정된 수준 또는 양 또는 대조 샘플과 비교하여 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 500배, 1000배 또는 그 이상 또는 약 0.5배, 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 150배, 200배, 500배, 1000배 또는 그 이상 증가되면, 증가된 아데노신 수준과 관련된 상태 또는 질병을 갖는 것으로 확인된다.
대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈장) 내 아데노신 수준의 수준 또는 양에 기초하여 대상체는 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 치료를 위한 후보자로서 선택될 수 있다. 예를 들어, 0.1 mM, 예를 들어 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM 또는 더 높은 것보다 더 큰 혈장 아데노신 수준은 종양 또는 암의 존재와 연관성이 있다. 이러한 방법을 사용하여, 본원에서 제공되는 예시적인 방법에서, 만약 혈장 샘플과 같은 유체 샘플 내 아데노신 수준이 0.1 mM, 예를 들어 0.1mM, 0.2mM, 0.3mM, 0.4mM, 0.5mM, 0.6mM, 0.7mM, 0.8mM, 0.9mM, 1mM, 2mM, 3mM, 4mM, 5mM, 6mM, 7mM, 8mM, 9mM, 10mM 또는 더 높은 것보다 더 크다면, 대상체는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료를 위해 선택될 수 있다.
대상체는 세포 또는 조직 샘플 내, ADRs, 예를 들어 A2A (서열번호 534) 및 A2B (서열번호 535) 아데노신 수용체, 또는 CD39 (서열번호 542) 및 CD73 (서열번호 543) 외부 뉴클레오티다아제와 같은 아데노신 관련 바이오마커의 수준 또는 양에 기초하여 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료를 위한 후보자로서 선택될 수 있다. 그러한 예에서, 수준이 질병의 지표라면, 환자는 증가된 아데노신 수준과 연관된 상태 또는 질병으로 진단된다. 예를 들어, 높은 퍼센트의 염색은 대상체가 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료에서 득을 볼 수 있는 종양의 존재를 가리키는, A2A 및 A2B 아데노신 수용체와 같은 ADRs, 또는 CD39 및 CD73 뉴클레오티다아제와 같은, 증가된 아데노신 관련 바이오마커를 가진 종양을 가지고, 따라서 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료를 위한 후보자임을 가리킨다. 다른 예에서, 대상체는 염색 퍼센트에 기초하여, 예를 들어, 아데노신 관련 바이오마커 염색 정도가 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 총 염색 면적이고, 일반적으로 적어도 25% 또는 그 이상이면, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료를 위해 선택될 수 있다. 조직화학적 방법을 사용하여, 검출된 아데노신 관련 바이오마커의 양은 정량화되고 아데노신 관련 바이오마커 양성 픽셀 및/또는 점수의 퍼센트로 주어진다. 예를 들어, 샘플 중 검출된 아데노신 관련 바이오마커의 양은 아데노신 관련 바이오마커 양성 픽셀의 퍼센트로 정량화될 수 있다. 일부 예에서, 샘플 중 존재하는 아데노신 관련 바이오마커의 양은 염색된 면적의 퍼센트, 예를 들어 아데노신 관련 바이오마커 양성 픽셀의 퍼센트로 정량화된다. 예를 들어, 샘플은 총 염색 면적과 비교하여 적어도 또는 적어도 약 또는 약 0, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 아데노신 관련 바이오마커 양성 픽셀을 가질 수 있다.
본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료 효능 또는 치료에 대한 반응성은 또한 시간 경과에 따른 대상체 내 아데노신-관련 바이오마커의 수준 또는 양을 비교함으로써 모니터될 수 있다. 아데노신-관련 바이오마커의 수준 또는 양의 변화는 본원에 제공된 임의의 ADA2로의 투약 또는 투여 계획을 최적화하는데 사용될 수 있다. 상기 방법에서, 치료된 대상체로부터의 샘플에서의 아데노신-관련 바이오마커의 수준은 미리 결정된 수준의 아데노신-관련 바이오마커와 비교된다.
치료를 모니터링하기 위해, 미리 결정된 수준의 아데노신-관련 바이오마커는 정상 또는 건강한 대상체, 치료 전에 기준 아데노신-관련 바이오마커 값, 치료 후 더 이전에 동일한 대상에서의 이전에 측정된 아데노신-관련 바이오마커 수준, 또는 질병 진행 또는 퇴행과 관련된 것으로 알려진 아데노신-관련 바이오마커 수준의 분류 또는 계층화로부터 일 수 있다. 예를 들어, 아데노신-관련 바이오마커 수준이 참조 또는 대조 샘플과 거의 동일하거나 그보다 낮으면(또는 감소), 치료는 효과적임을 나타내며 치료는 계속되거나 중단되거나 변경될 수 있다. 예를 들어, 아데노신-관련 바이오마커의 미리 결정된 수준은 정상 또는 건강한 조직 샘플로부터의 아데노신-관련 바이오마커 수준 일 수 있고, 만일 치료 후 대상체에서 측정된 아데노신-관련 바이오마커의 수준이 정상 아데노신-관련 바이오마커 수준 보다 더 높으면 치료가 재개되거나 계속된다. 예를 들어, 아데노신-관련 바이오마커의 미리 결정된 수준은 치료 전에 기준 아데노신-관련 바이오마커 값으로부터 결정된 바와 같은 아데노신-관련 바이오마커 수준일 수 있으며, 그에 따라 치료 과정이 결정된다. 예를 들어, 아데노신 관련 바이오마커의 수준이 기준 수준과 같으면 치료가 계속되거나 재개된다; 아데노신-관련 바이오마커의 수준이 기준 수준보다 높으면, 치료를 계속하거나 재개하거나 치료를 가속시키거나 증가시킨다(예를 들어, ADA2의 투여량을 증가시키거나 투여 요법 주기에서 투여 계획을 증가시킴으로써); 아데노신-관련 바이오마커의 수준이 기저 수준보다 낮으면, 치료는 계속되거나 또는 재개되거나, 종결되거나 또는 감소되거나 줄어된다(예를 들어, ADA2의 투여량을 감소시키거나 투여 요법 주기에서 투여 계획을 감소시킴으로써). 추가의 예에서, 미리 결정된 수준의 아데노신-관련 바이오마커는 동일한 대상체의 치료의 초기 과정에서 이전 측정에서 결정된 아데노신-관련 바이오마커 수준일 수 있다. 예를 들어, 아데노신 관련 바이오마커의 수준이 이전에 측정된 수준과 같으면 치료가 계속되거나 재개된다; 아데노신-관련 바이오마커의 수준이 이전에 측정된 수준보다 높으면, 치료가 계속되거나 재개되거나 또는 치료가 가속되거나 증가된다 (예를 들어 ADA2의 용량을 증가시키거나 투여 요법 주기에서 투여 계획을 증가시킴으로써); 아데노신-관련 바이오마커의 수준이 이전에 측정된 수준보다 낮으면, 치료가 계속되거나 재개되거나, 종결되거나, 감소되거나 줄어든다(예를 들어, ADA2의 투여량을 줄이거나 투여 요법 주기에서 투여 계획을 감소시킴으로써).
치료의 효능을 결정하는 방법 또는 모니터링 방법에서, 개별적인 반응을 최대화하기 위해 치료 과정 중에 특정 치료가 변경될 수 있다. 투약 및 치료 일정은 변화하는 수준에 따라 변형될 수 있다. 다른 항암제와 같은 다른 치료제를 사용하는 조합 치료도 이러한 치료법에 사용될 수 있다. 치료의 정확한 경과를 결정하는 것은 치료하는 의사의 기술 수준 이내이다. 예를 들어, 투여량, 일정(예를 들어, 투여 빈도) 또는 요법이 중단되거나, 감소되거나 빈번하지 않게되거나, 질병 또는 상태에 대한 다른 치료와 함께 조합되어 조절되도록 치료가 변경될 수 있다. 한편, 아데노신-관련 바이오마커 수준이 비교된 참조 또는 대조 샘플보다 높은 경우, 환자는 치료에 반응하지 않는 것으로 나타난다. 이러한 경우에, ADA2 또는 조합 치료와 같은 치료제의 특정 성질 및 유형은 변형되거나 변경될 수있다. 다른 경우에, 투약, 양, 일정 및/또는 요법은 그에 따라 조정될 수 있는데, 예를 들어, 증가되거나 빈번하게 일어날 수 있다. 정확한 치료 경과를 결정하는 것은 치료하는 의사의 수준 이내이다.
치료의 효능을 모니터링하기 위해, 미리 결정된 수준 또는 양의 아데노신-관련 바이오마커가 경험적으로 결정될 수 있으며, 이로써 수준 또는 양이 치료가 효과가 있음을 나타낸다. 이러한 미리 결정된 값은 동일한 시약을 사용하고 동일한 검출 검정으로 결정된 질병 대상체의 샘플 또는 상응하는 정상 샘플에서의 아데노신-관련 바이오마커 수준의 비교 또는 지식에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 25% 이상의 아데노신 관련 바이오마커에 대한 양적 점수 계획 또는 종양 염색의 퍼센트를 사용하는 면역조직화학적 방법에 의해 평가된 아데노신-관련 바이오마커의 높은 수치는 다양한 암 유형에 걸친 악성 질환의 존재와 상관 관계가 있고 환자가 치료에 반응하지 않음을 가리킨다.
본원의 방법에서, 미리 결정된 수준 또는 대조 또는 참조 샘플의 수준에 대한 비교는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 참조, 대조 또는 미리 결정된 수준과 아데노신-관련 바이오마커의 수준의 비교는 검정이 수행되는 장비(예를 들어 컴퓨터 플랫폼)의 일부 또는 호환 가능한 소프트웨어 프로그램 또는 지능 시스템과 같은 자동화 시스템에 의해 수행될 수 있다. 대안으로, 이런 비교는 의사 또는 다른 훈련된 또는 숙련된 전문가 또는 기술자에 의해 이루어질 수 있다.
3. 투여량 및 투여
야생형, 변이체, 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 단회 투여량 또는 다회 투여량 투여용 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. ADA2 폴리펩티드는 치료되는 환자에서 바람직하지 않은 부작용 없이 치료적으로 유용한 효과를 주기에 충분한 양으로 조성물 내 포함된다. 치료적으로 효과적인 농도는 본원에서 제공되거나 당업계에 알려진 검정을 사용함으로써와 같이 알려진 시험관내 및 생체내 시스템에서 폴리펩티드를 시험함으로써 경험적으로 결정될 수 있고(예를 들어, Taliani 등 (1996) Anal. Biochem., 240: 60-67; Filocamo 등 (1997) J Virology, 71: 1417-1427; Sudo 등 (1996) Antiviral Res. 32: 9-18; Bouffard 등 (1995) Virology, 209:52-59; Bianchi 등 (1996) Anal. Biochem., 237: 239-244; Hamatake 등 (1996) Intervirology 39:249-258; Steinkuhler 등 (1998) Biochem., 37:8899-8905; D'Souza 등 (1995) J Gen. Virol ., 76:1729-1736; Takeshita 등 (1997) Anal. Biochem., 247:242-246 참조; 또한 예를 들어 Shimizu 등 (1994) J. Virol. 68:8406-8408; Mizutani 등 (1996) J. Virol . 70:7219-7223; Mizutani 등 (1996) Biochem . Biophys . Res. Commun., 227:822-826; Lu 등 (1996) Proc . Natl . Acad . Sci ., 93:1412-1417; Hahm 등, (1996) Virology, 226:318-326; Ito 등 (1996) J. Gen. Virol ., 77:1043-1054; Mizutani 등 (1995) Biochem . Biophys. Res. Commun., 212:906-911; Cho 등 (1997) J. Virol . Meth. 65:201-207 참조), 그로부터 인간을 위한 투약량이 추정될 수 있다.
질병 또는 상태의 치료를 위해 투여되는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 검정 및 동물 모델이 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움을 주기 위하여 사용될 수 있다. 경험적으로 결정될 수 있는 정확한 용량은 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 질병의 유형 및 질병의 심각도에 좌우될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여되는 조성물은 암살상 바이러스 벡터 또는 유전자 치료 벡터와 같은, 본원에서 제공되는 변이체 ADA2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산, 또는 입양 면역치료를 위한 변형된 면역 세포와 같은 세포를 함유할 수 있다. 특정 투여량은 특정 투여 경로, 특정 질병 또는 상태, 질병 또는 상태의 심각도, 특정 제형 및 당업자의 수준 내의 기타 인자들에 좌우될 수 있다.
따라서, 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽하여 경험적으로 결정될 수 있음이 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있음이 주의되어야 한다. 임의의 특정 대상체에 대하여, 개인적 필요 및 조성물을 투여 또는 감독하는 전문가의 판단에 따라 시간에 따라 특정 투여 요법이 조정되어야 하며, 본 명세서에 기재된 농도 범위는 이는 단지 예시적인 것이며, 조성물 및 이를 함유하는 조합물의 범위 또는 용도를 제한하려는 것은 아니다. 상기 조성물은 시간마다, 일일, 주간, 월간, 연간 또는 1회 투여될 수 있다. 일반적으로, 투여량 요법은 독성을 제한하기 위해 선택된다. 주치의 임상의는 어떻게 및 언제 독성, 또는 골수, 간 또는 신장 또는 기타 조직 기능장애 때문에 치료를 종결, 중단 또는 더 낮은 용량으로 조절해야 하는지 알 것임이 유의되어야 한다. 역으로, 주치의 임상의는 임상적 방응이 충분하지 않다면(독성 부작용이 불가능한) 어떻게 및 언제 치료를 더 높은 수준으로 조절할지도 알 것이다.
당업자는 임상 상황에서 종양의 임상 반응 및 인간 또는 동물과 같은 개별 대상체의 종양의 임상적 반응 및 부작용 프로파일에 따라 투여를 위해 본원에서 제공되는 ADA2의 개별 투여량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 페길화 ADA2의 조성물은 25 U/mL로 제형화될 수 있다. 25 g 마우스에 0.2 mL의 이 제형이 주입되면 이는 200 U/kg 체중으로 변환된다. 당업자는 사람의 체중 kg 당 약 16 U/kg의 신체 표면적을 기초로 인간 등가용량(HED)을 결정할 수 있다. 적절한 HED는 체표면적 또는 체중에 기초한 전환을 사용하여 계산될 수 있다(Reagan-Shaw 등 (2008) The FASEB Journal 22(3):659-661).
본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 투약량 범위는 10 mU/kg 체중 내지 약 50 U/kg 체중 또는 그 이상, 또는 약 10 mU/kg 체중 내지 약 50 U/kg 체중 또는 그 이상일 수 있다. 예를 들어, 단회 투약량은 10 mU/kg 체중, 10 mU/kg, 20 mU/kg, 30 mU/kg, 40 mU/kg, 50 mU/kg, 60 mU/kg, 70 mU/kg, 80 mU/kg, 90 mU/kg, 100 mU/kg, 200 mU/kg, 300 mU/kg, 400 mU/kg, 500 mU/kg, 600 mU/kg, 700 mU/kg, 800 mU/kg, 900 mU/kg, 1 U/kg, 2 U/kg, 3 U/kg, 4 U/kg, 5 U/kg, 6 U/kg, 7 U/kg, 8 U/kg, 9 U/kg, 10 U/kg, 20 U/kg, 30 U/kg, 40 U/kg, 또는 50 U/kg 체중일 수 있다. 다른 예에서, 단회 투약량은 10 mU/kg 체중 및 50 U/kg 체중, 10 mU/kg 및 40 U/kg, 10 mU/kg 및 30 U/kg, 10 mU/kg 및 20 U/kg, 10 mU/kg 및 10 U/kg, 10 mU/kg 및 9 U/kg, 10 mU/kg 및 8 U/kg, 10 mU/kg 및 7 U/kg, 10 mU/kg 및 6 U/kg, 10 mU/kg 및 5 U/kg, 10 mU/kg 및 4 U/kg, 10 mU/kg 및 3 U/kg, 10 mU/kg 및 2 U/kg, 10 mU/kg 및 1 U/kg, 10 mU/kg 및 900 mU/kg, 10 mU/kg 및 800 mU/kg, 10 mU/kg 및 700 mU/kg, 10 mU/kg 및 600 mU/kg, 10 mU/kg 및 500 mU/kg, 10 mU/kg 및 400 mU/kg, 10 mU/kg 및 300 mU/kg, 10 mU/kg 및 200 mU/kg, 10 mU/kg 및 100 mU/kg, 100 mU/kg 및 50 U/kg, 100 mU/kg 및 40 U/kg, 100 mU/kg 및 30 U/kg, 100 mU/kg 및 20 U/kg, 100 mU/kg 및 10 U/kg, 100 mU/kg 및 9 U/kg, 100 mU/kg 및 8 U/kg, 100 mU/kg 및 7 U/kg, 100 mU/kg 및 6 U/kg, 100 mU/kg 및 5 U/kg, 100 mU/kg 및 4 U/kg, 100 mU/kg 및 3 U/kg, 100 mU/kg 및 2 U/kg, 100 mU/kg 및 1 U/kg, 100 mU/kg 및 900 mU/kg, 100 mU/kg 및 800 mU/kg, 100 mU/kg 및 700 mU/kg, 100 mU/kg 및 600 mU/kg, 100 mU/kg 및 500 mU/kg, 100 mU/kg 및 400 mU/kg, 100 mU/kg 및 300 mU/kg, 100 mU/kg 및 200 mU/kg, 500 mU/kg 및 50 U/kg, 500 mU/kg 및 40 U/kg, 500 mU/kg 및 30 U/kg, 500 mU/kg 및 20 U/kg, 500 mU/kg 및 10 U/kg, 500 mU/kg 및 9 U/kg, 500 mU/kg 및 8 U/kg, 500 mU/kg 및 7 U/kg, 500 mU/kg 및 6 U/kg, 500 mU/kg 및 5 U/kg, 500 mU/kg 및 4 U/kg, 500 mU/kg 및 3 U/kg, 500 mU/kg 및 2 U/kg, 500 mU/kg 및 1 U/kg, 500 mU/kg 및 900 mU/kg, 500 mU/kg 및 800 mU/kg, 500 mU/kg 및 700 mU/kg, 500 mU/kg 및 600 mU/kg, 1 U/kg 및 50 U/kg, 1 U/kg 및 40 U/kg, 1 U/kg 및 30 U/kg, 1 U/kg 및 20 U/kg, 1 U/kg 및 10 U/kg, 1 U/kg 및 9 U/kg, 1 U/kg 및 8 U/kg, 1 U/kg 및 7 U/kg, 1 U/kg 및 6 U/kg, 1 U/kg 및 5 U/kg, 1 U/kg 및 4 U/kg, 1 U/kg 및 3 U/kg, 1 U/kg 및 2 U/kg, 5 U/kg 및 50 U/kg, 5 U/kg 및 40 U/kg, 5 U/kg 및 30 U/kg, 5 U/kg 및 20 U/kg, 5 U/kg 및 10 U/kg, 5 U/kg 및 9 U/kg, 5 U/kg 및 8 U/kg, 5 U/kg 및 7 U/kg, 5 U/kg 및 6 U/kg, 10 U/kg 및 50 U/kg, 10 U/kg 및 40 U/kg, 10 U/kg 및 30 U/kg, 및 10 U/kg 체중 및 20 U/kg 사이, 또는 약 10 mU/kg 체중 및 50 U/kg 체중, 10 mU/kg 및 40 U/kg, 10 mU/kg 및 30 U/kg, 10 mU/kg 및 20 U/kg, 10 mU/kg 및 10 U/kg, 10 mU/kg 및 9 U/kg, 10 mU/kg 및 8 U/kg, 10 mU/kg 및 7 U/kg, 10 mU/kg 및 6 U/kg, 10 mU/kg 및 5 U/kg, 10 mU/kg 및 4 U/kg, 10 mU/kg 및 3 U/kg, 10 mU/kg 및 2 U/kg, 10 mU/kg 및 1 U/kg, 10 mU/kg 및 900 mU/kg, 10 mU/kg 및 800 mU/kg, 10 mU/kg 및 700 mU/kg, 10 mU/kg 및 600 mU/kg, 10 mU/kg 및 500 mU/kg, 10 mU/kg 및 400 mU/kg, 10 mU/kg 및 300 mU/kg, 10 mU/kg 및 200 mU/kg, 10 mU/kg 및 100 mU/kg, 100 mU/kg 및 50 U/kg, 100 mU/kg 및 40 U/kg, 100 mU/kg 및 30 U/kg, 100 mU/kg 및 20 U/kg, 100 mU/kg 및 10 U/kg, 100 mU/kg 및 9 U/kg, 100 mU/kg 및 8 U/kg, 100 mU/kg 및 7 U/kg, 100 mU/kg 및 6 U/kg, 100 mU/kg 및 5 U/kg, 100 mU/kg 및 4 U/kg, 100 mU/kg 및 3 U/kg, 100 mU/kg 및 2 U/kg, 100 mU/kg 및 1 U/kg, 100 mU/kg 및 900 mU/kg, 100 mU/kg 및 800 mU/kg, 100 mU/kg 및 700 mU/kg, 100 mU/kg 및 600 mU/kg, 100 mU/kg 및 500 mU/kg, 100 mU/kg 및 400 mU/kg, 100 mU/kg 및 300 mU/kg, 100 mU/kg 및 200 mU/kg, 500 mU/kg 및 50 U/kg, 500 mU/kg 및 40 U/kg, 500 mU/kg 및 30 U/kg, 500 mU/kg 및 20 U/kg, 500 mU/kg 및 10 U/kg, 500 mU/kg 및 9 U/kg, 500 mU/kg 및 8 U/kg, 500 mU/kg 및 7 U/kg, 500 mU/kg 및 6 U/kg, 500 mU/kg 및 5 U/kg, 500 mU/kg 및 4 U/kg, 500 mU/kg 및 3 U/kg, 500 mU/kg 및 2 U/kg, 500 mU/kg 및 1 U/kg, 500 mU/kg 및 900 mU/kg, 500 mU/kg 및 800 mU/kg, 500 mU/kg 및 700 mU/kg, 500 mU/kg 및 600 mU/kg, 1 U/kg 및 50 U/kg, 1 U/kg 및 40 U/kg, 1 U/kg 및 30 U/kg, 1 U/kg 및 20 U/kg, 1 U/kg 및 10 U/kg, 1 U/kg 및 9 U/kg, 1 U/kg 및 8 U/kg, 1 U/kg 및 7 U/kg, 1 U/kg 및 6 U/kg, 1 U/kg 및 5 U/kg, 1 U/kg 및 4 U/kg, 1 U/kg 및 3 U/kg, 1 U/kg 및 2 U/kg, 5 U/kg 및 50 U/kg, 5 U/kg 및 40 U/kg, 5 U/kg 및 30 U/kg, 5 U/kg 및 20 U/kg, 5 U/kg 및 10 U/kg, 5 U/kg 및 9 U/kg, 5 U/kg 및 8 U/kg, 5 U/kg 및 7 U/kg, 5 U/kg 및 6 U/kg, 10 U/kg 및 50 U/kg, 10 U/kg 및 40 U/kg, 10 U/kg 및 30 U/kg, 및 10 U/kg 체중 및 20 U/kg 사이의 체중일 수 있다.
다른 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 투약량 범위는 0.1 mg/kg 체중 및 50 mg/kg 체중, 0.1 mg/kg 및 40 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 30 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 20 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 9 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 8 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 7 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 6 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 5 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 4 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 3 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 2 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.9 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.8 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.7 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.6 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.5 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.4 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.3 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 40 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 30 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 20 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 9 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 8 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 7 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 6 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 4 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 3 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 1 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.9 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.8 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.7 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.6 mg/kg, 1 mg/kg 및 50 mg/kg, 1 mg/kg 및 40 mg/kg, 1 mg/kg 및 30 mg/kg, 1 mg/kg 및 20 mg/kg, 1 mg/kg 및 10 mg/kg, 1 mg/kg 및 9 mg/kg, 1 mg/kg 및 8 mg/kg, 1 mg/kg 및 7 mg/kg, 1 mg/kg 및 6 mg/kg, 1 mg/kg 및 5 mg/kg, 1 mg/kg 및 4 mg/kg, 1 mg/kg 및 3 mg/kg, 1 mg/kg 및 2 mg/kg, 2 mg/kg 및 50 mg/kg, 2 mg/kg 및 40 mg/kg, 2 mg/kg 및 30 mg/kg, 2 mg/kg 및 20 mg/kg, 2 mg/kg 및 10 mg/kg, 2 mg/kg 및 9 mg/kg, 2 mg/kg 및 8 mg/kg, 2 mg/kg 및 7 mg/kg, 2 mg/kg 및 6 mg/kg, 2 mg/kg 및 5 mg/kg, 2 mg/kg 및 4 mg/kg, 2 mg/kg 및 3 mg/kg, 5 mg/kg 및 50 mg/kg, 5 mg/kg 및 40 mg/kg, 5 mg/kg 및 30 mg/kg, 5 mg/kg 및 20 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg, 5 mg/kg 및 9 mg/kg, 5 mg/kg 및 8 mg/kg, 5 mg/kg 및 7 mg/kg, 5 mg/kg 및 6 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg, 10 mg/kg 및 40 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg, 20 mg/kg 및 50 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg, 20 mg/kg 및 30 mg/kg, 30 mg/kg 및 50 mg/kg, 30 mg/kg 및 40 mg/kg, 및 40 mg/kg 체중 및 50 mg/kg 체중 사이, 또는 약 0.1 mg/kg 체중 및 50 mg/kg 체중, 0.1 mg/kg 및 40 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 30 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 20 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 9 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 8 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 7 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 6 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 5 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 4 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 3 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 2 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 1 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.9 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.8 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.7 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.6 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.5 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.4 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.3 mg/kg, 0.1 mg/kg 및 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 50 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 40 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 30 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 20 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 10 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 9 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 8 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 7 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 6 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 5 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 4 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 3 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 2 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 1 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.9 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.8 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.7 mg/kg, 0.5 mg/kg 및 0.6 mg/kg, 1 mg/kg 및 50 mg/kg, 1 mg/kg 및 40 mg/kg, 1 mg/kg 및 30 mg/kg, 1 mg/kg 및 20 mg/kg, 1 mg/kg 및 10 mg/kg, 1 mg/kg 및 9 mg/kg, 1 mg/kg 및 8 mg/kg, 1 mg/kg 및 7 mg/kg, 1 mg/kg 및 6 mg/kg, 1 mg/kg 및 5 mg/kg, 1 mg/kg 및 4 mg/kg, 1 mg/kg 및 3 mg/kg, 1 mg/kg 및 2 mg/kg, 2 mg/kg 및 50 mg/kg, 2 mg/kg 및 40 mg/kg, 2 mg/kg 및 30 mg/kg, 2 mg/kg 및 20 mg/kg, 2 mg/kg 및 10 mg/kg, 2 mg/kg 및 9 mg/kg, 2 mg/kg 및 8 mg/kg, 2 mg/kg 및 7 mg/kg, 2 mg/kg 및 6 mg/kg, 2 mg/kg 및 5 mg/kg, 2 mg/kg 및 4 mg/kg, 2 mg/kg 및 3 mg/kg, 5 mg/kg 및 50 mg/kg, 5 mg/kg 및 40 mg/kg, 5 mg/kg 및 30 mg/kg, 5 mg/kg 및 20 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg, 5 mg/kg 및 9 mg/kg, 5 mg/kg 및 8 mg/kg, 5 mg/kg 및 7 mg/kg, 5 mg/kg 및 6 mg/kg, 10 mg/kg 및 50 mg/kg, 10 mg/kg 및 40 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg, 20 mg/kg 및 50 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg, 20 mg/kg 및 30 mg/kg, 30 mg/kg 및 50 mg/kg, 30 mg/kg 및 40 mg/kg, 및 40 mg/kg 체중 및 50 mg/kg 체중 사이일 수 있다. 투약량은 단회 또는 다회 투여될 수 있다. 적절한 투약량은 투여 요법에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 기간의 시간에 걸쳐 총 투약량도 당업자에 의해 선택될 수 있다.
야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의ADA2를 함유하는 조성물의 투여를 위한 최적 투약량 범위는 혈장 모니터링에 의해 조절될 수 있다. 투여의 투약량은 대상체가 약 10 내지 1,000 mM/hr 범위의 혈장 ADA 활성을 유지하고 적혈구 아데노신에서의 감소, 즉, 약 0.001 내지 약 0.057 mM과 동등하거나 그 미만의 dATP, 예를 들어 충전(packed) 적혈구의 약 0.005 내지 약 0.015 mM, 또는 전-투여(pre-administration) 샘플에서 측정된 정상 아데노신 수준의 총 적혈구 아데노신의 약 1%와 동등하거나 그 미만(즉, ATP+dATP 함량)을 증명하도록 할 수 있다. dATP의 정상 값은 약 0.001 mM 미만이다.
따라서, 본원에서 제공되는 방법은 대상체에게 효과적인 양의 ADA2를 투여하는 것을 포함하는 종양을 치료하는 방법을 포함한다. 효과적인 양은 대상체에서 아데노신 또는 데옥시아데노신의 조직 수준을 감소시키기 위해 당업자에 의해 쉽게 결정되고, 여기서 종양의 성장 또는 확산은 대상체에서 아데노신의 실질적으로 감소된 조직 수준에 의해 억제된다. 또한 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로의 치료를 위해 대상체를 선택하기 위한 대상체에서의 아데노신-관련 바이오마커의 수준을 평가하는 방법들이 본원에 제공된다. 투여량 또는 치료 요법은 본원에 제공되는 방법을 사용하여 당업자에 의해 결정되듯이, 치료에 대한 환자의 취약점에 기초하여 변화되거나 조절될 수 있다.
본원에서 제공되는 ADA2가 면역 관문 억제제, 히알루로난-분해 효소 또는 항암제와 같은 다른 치료제와 함께 공동-제형화되거나 공동-투여될 때, 투여량은 ADA2 폴리펩티드의 양 대 투여되는 다른 치료제의 양의 비율로 제공될 수 있다. 예를 들어, ADA2 폴리펩티드는 1 U ADA:1 U 다른 치료제 (1:1) 내지 50:1 또는 그 이상, 예를 들어 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1 또는 그 이상, 또는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, ADA2 폴리펩티드는 1 U ADA:1 U 다른 치료제 (1:1) 내지 1:50 또는 그 미만, 예를 들어 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50 또는 그 미만, 또는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50 또는 그 미만으로 투여될 수 있다.
4. 조합 치료
본원에서 제공되는 방법에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 ADA2는 하나 이상의 다른 치료 요법 또는 치료제와 전, 후, 또는 수반하여(concomitantly) 투여될 수 있다. 숙련된 의사가 경험적으로, 또는 치료제의 약동학 및 작용 방식을 고려하여, 투여의 적절한 타이밍 및 방법뿐만 아니라, 각각의 치료 요법 또는 치료제의 적절한 용량 또는 용량들을 결정할 수 있다. 추가적인 치료 요법 또는 치료제는 본원에서 제공되는 ADA2의 효능 또는 안전성을 개선할 수 있다. 일부 예에서, 추가적인 치료 요법 또는 치료제는 본원에서 제공되는 ADA2의 작용을 변경하기 보다는 동일한 질환 또는 동반 질환을 치료할 수 있다. 일부 예에서, 추가적인 치료 요법 또는 치료제는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 투여와 관련된 하나 이상의 부작용을 개선, 감소 또는 제거할 수 있다.
예를 들어, 본원에서 기술된 ADA2는 화학 치료, 방사선 치료, 또는 화학 치료 및 방사선 치료 모두와 함께 투여될 수 있다. 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 항체, 세포 독성제, 화학 치료제, 사이토카인, 성장 억제제, 항-호르몬제, 키나아제 억제제, 항-혈관신생제, 심장보호제, 면역자극제, 면역억제제, 면역 관문 억제제, 항생제, 혈관신생 억제제 또는 기타 치료제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 기타 예방 또는 치료적 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 본원에서 제공되는 ADA2를 사용하는 치료와 조합하여 사용되는 다른 치료제는, 예를 들어, 단백질, 펩티드, 핵산, 소분자 제제, 독소, 지질, 탄수화물 또는 이들의 조합, 또는 임의의 다른 유형의 치료제일 수 있다. 다른 예에서 추가 치료제는 방사선 치료일 수 있다.
하나 이상의 추가적 제제는 동시에, 연속적으로 또는 간헐적으로 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 함께 투여될 수 있다. 상기 제제는 이의 ADA2와 함께 예를 들어, 동일한 약학적 조성물 또는 동일한 전달 방법의 일부로서, 병용 투여될 수 있다. 일부 예에서, 상기 제제는 이의 ADA2로서 동시에, 그러나 다른 전달 수단에 의해, 본원에서 제공되는 ADA2와 병용 투여될 수 있다. 상기 제제는 또한 이의 ADA2의 투여와 다른 시간, 그러나 복합의 예방적 또는 치료적 효과를 갖기 위해 ADA2의 투여 시간에 충분히 가까이, 투여될 수 있다. 일부 예에서, 하나 이상의 추가적 제제는 선택된 시간 기간에 의해 별도로, 본원에서 제공되는 ADA2의 투여 후 또는 전에 투여된다. 일부 예에서, 상기 기간은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 한 달, 두 달, 또는 세 달이다. 일부 예에서, 하나 이상의 추가적 제제가 다회 투여되고 및/또는 본원에서 제공되는 ADA2가 다회 투여된다. 다른 예에서, 본원에서 제공되는 ADA2 변이체 및 단백질인 하나 이상의 추가적인 제제는 생체내 발현을 위한, 하나 이상의 발현 벡터, 특히, 종양 세포에서 발현을 위한 종양 표적화 또는 암살상 벡터 내에 암호화될 수 있다. 또다른 예에서, 본원에서 제공되는 ADA2 변이체 및 단백질인 하나 이상의 추가적인 제제는 변형된 면역 세포 내에서 발현될 수 있고 변형된 면역 세포는 특히 종양 세포를 표적하고 ADA2 및 추가적인 제제(들)을 전달할 수 있는 입양 면역요법을 위해 투여될 수 있다.
a. 항암제
본원에서 제공되는 ADA2를 사용한 치료 방법은 당업계에 알려진 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여될 수 있다. 본원 발명의 조합 치료는 당업계에 알려지거나 본원에서 기술된 항암제의 유효량과 함께 동시에 또는 순차적으로 ADA2를 투여하는 것을 포함한다. 항암제는 예를 들어, 화학치료제, 항체, 펩티드 또는 유전자 치료제 벡터, 바이러스 또는 DNA 또는 이들의 조합일 수 있다.
조합 치료를 위한 항암제의 예시는 예를 들어, 탁솔(Taxol™), 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin®), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 네오마이신, 콤브레타스타틴(combretastatin(s)), 포도필로톡신(podophyllotoxin(s)), TNF-a, 안지오스타틴(angiostatin), 엔도스타틴(endostatin), 바스쿨로스타틴(vasculostatin), αv-β3 길항제, 칼슘 운반체(calcium ionophores), 칼슘 유동 유도제(calcium-flux inducing agents) 및 이들의 임의의 유도체 또는 전구체를 포함한다. 조합 치료를 위한 항암제는 또한 화학요법제, 방사선요법제, 사이토카인, 항-혈관신생제, 세포자멸-유도제 또는 항암 면역 독소 또는 응고물, 예를 들어 Erbitux® (세툭시맙(cetuximab))를 포함한다. 예시적인 화학치료제는 이에 제한되는 것은 아니나, 5-아자시티딘(5-azacytidine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)을 포함하고 선택적으로 루코보린(leucovorin)과 조합하여, 5-플루오로데옥시우리딘(5-fluorodeoxyuridine), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 미토산트론(mitoxantrone), 아지리디닐벤조퀴논(aziridinylbenzoquinone) (AZQ), 카무스틴(Carmustine)(BCNU 또는 BCNU; Bristol-Myers Squibb), 블레오마이신(bleomycin), 카보플라틴(carboplatin)(CBDCA), 로무스틴(Lomustine)(CCNU), 메틸-CCNU(methyl-CCNU) 또는 MeCCNU, 클로르암부실(chlorambucil), 클로로데옥시아데노신(chlorodeoxyadenosine), 시스플라틴(cisplatin), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 시타라빈(cytarabine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데옥시코포마이신(deoxycoformycin), 독소루비신(doxorubicin), 독시코포마이신(doxycoformycin), DTIC (다카바진(dacarbazine)), 에피루비신(epirubicin), 에토포시드(etoposide)(VP-16), 플루다라빈(fludarabine), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이포스파미드(ifosfamide) 및 메스나(mesna), 레바미솔(levamisol), N-아세틸시스테인(NAC), 1-페닐알라닌 머스타드, 4'-(9-아크리디닐아미노)메탄설폰-m-아니시디데(mAMSA), 다중약제내성 억제제(즉, MDR 억제제), 멜팔란(melphalan), 메토트렉세이트, 선택적으로 루코보린(leucovorin)과 조합하여, 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신-c(mitomycin-c), 다중약제 내성 관련 단백질 억제제("MRP" 억제제), 파클리탁셀, 프로카바진, 스트렙토조토신, N,N'N'-트리에틸렌티오포스포라마이드("thioTEPA"), 토포이소머라아제 I 및 II 억제제, 탁솔, 빈블라스틴, 빈크리스테인, 빈크리스틴, 빈데신 및 테니포사이드(VM-26®)를 포함한다.
야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2의 투여후, 투여와 동시에 또는 투여전 투여될 수 있는 항암제의 기타 예로는 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알리트레티노인(9-시스-레티노산); 알로퓨리놀; 알트레타민; 알보시딥; 암바존; 암보마이신; 아메탄트론; 아미포스틴; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 아낙시론; 안시타빈; 안트라마이신; 아파지퀀; 아르기메스나; 삼산화비소; 아스파라기나제; 아스페를린; 아트리무스틴; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바녹산트론; 바타불린; 바티마스타트; BCG 라이브; 베낙시빈; 벤다무스틴; 벤조데파; 벡사로텐; 베바시주맙; 비칼루타미드; 비에타세르핀; 비리코다르; 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신; 보르테조밉; 브레퀴나르; 브로피리민; 부도티탄; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카네르티닙; 카페시타빈; 카라세미드; 카르베티머; 카보플라틴; 카르보퀀; 카르모푸르; 폴리페프로산과의 카르무스틴; 카르무스틴; 카루비신; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브; 세마도틴; 클로람부실; 시오테로넬; 시플락틴; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 클란페누르; 클로파라빈; 크리스나톨; 시클로포스파미드; 리포좀 시타라빈; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 리포좀 다우노루비신; 다우노루비신/다우노마이신; 다우노루비신; 데시타빈; 데니류킨 디프티톡스; 덱스니굴디핀; 덱소나스; 덱스라족산; 데자구아닌; 디아지퀀; 디브로스피듐; 디에노게스트; 디날린; 디세르몰리드; 도세탁셀; 도페퀴다르; 독시플루리딘; 리포좀 독소루비신; 독소루비신 HCL; 독소루비신 HCL 리포좀 주사; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에코무스틴; 에다트렉세이트; 에도테카린; 에플로르니틴; 엘라크리다르; 엘리나피드; 엘리엇 B 용액; 엘사미트루신; 에미테푸르; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 엔자스타우린; 에피프로피딘; 에피루비신; 에포에틴 알파; 엡탈로프로스트; 에르불로졸; 에소루비신; 에스트라무스틴; 에타니다졸; 에토글루시드; 에토포시드 포스페이트; 에토포시드 VP-16; 에토포시드; 에토프린; 엑세메스탄; 엑시술린드; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 플록수리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; 5-플루오로우라실; 플루옥시메스테론; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신; 포트레타민; 풀베스트란트; 갈라루비신; 갈로시타빈; 겜시타빈; 겜투주맙/오조가미신; 게로퀴놀; 기마테칸; 기메라실; 글록사존; 글루포스파미드; 고세렐린 아세테이트; 히드록시우레아; 이브리투모맙/티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 일모포신; 일로마스타트; 이매티닙 메실레이트; 이멕손; 임프로술판; 인디술람; 인프로퀀; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파; 인터페론 베타; 인터페론 감마; 인터페론; 인터류킨-2 및 다른 인터류킨 (재조합 인터류킨 포함); 인토플리신; 이오벤구안 [131-I]; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이르소글라딘; 익사베필론; 케토트렉세이트; L-알라노신; 란레오티드; 라파티닙; 레독산트론; 레트로졸; 류코보린; 류프롤리드; 류프로렐린 (류프로라이드); 레바미솔; 렉사칼시톨; 리아로졸; 로바플라틴; 로메트렉솔; 로무스틴/CCNU; 로무스틴; 로나파르닙; 로속산트론; 루르토테칸; 마포스파미드; 만노술판; 마리마스타트; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민; 메클로레타민/질소 머스타드; 메게스트롤 아세테이트; 메게스트롤; 멜렌게스트롤; 멜팔란; 멜팔란 L-PAM; 메노가릴; 메피티오스탄; 머캅토퓨린; 6-머캅토퓨린; 메스나; 메테신드; 메토트렉세이트; 메톡살렌; 메토미데이트; 메토프린; 메투레데파; 미보플라틴; 미프록시펜; 미소니다졸; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토플락손; 미토길린; 미토구아존; 미토말신; 미토마이신 C; 미토마이신; 미토나피드; 미토퀴돈; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론; 미토졸로미드; 미보불린; 미조리빈; 모파로텐; 모피다몰; 무브리티닙; 미코페놀산; 난드롤론 펜프로피오네이트; 네다플라틴; 넬아라빈; 네모루비신; 니트라크린; 노코다졸; 노페투모맙; 노갈라마이신; 놀라트렉세드; 노르토픽산트론; 옥트레오티드; 오프렐베킨; 오르마플라틴; 오르타탁셀; 오테라실; 옥살리플라틴; 옥시수란; 옥소페나르신; 파클리탁셀; 파미드로네이트; 파투필론; 페가데마제; 페가스파르가제; 페그필그라스팀; 펠데신; 펠리오마이신; 펠리트렉솔; 페메트렉세드; 펜타무스틴; 펜토스타틴; 페플로마이신; 페르포스파미드; 페리포신; 피코플라틴; 피나피드; 피포브로만; 피포술판; 피르페니돈; 피록산트론; 픽산트론; 플레비트렉세드; 플리카마이신; 미트라마이신; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피머; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진; 프로파미딘; 프로스피듐; 퓨미테파; 퓨로마이신; 피라조푸린; 퀴나크린; 라니무스틴; 라스부리카제; 리보프린; 리트로술판; 리툭시맙; 로글레티미드; 로퀴니멕스; 루포크로모마이신; 사바루비신; 사핑골; 사르그라모스팀; 사트라플라틴; 세브리플라틴; 세무스틴; 심트라젠; 시조피란; 소부족산; 소라페닙; 스파르포세이트; 스파르포스산; 스파르소마이신; 스피로게르마늄; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스쿠알라민; 스트렙토니그린; 스트렙토바리신; 스트렙토조신; 수포스파미드; 술로페누르; 수니티닙 말레이트; 6-TG; 타세디날린; 탈크; 탈이소마이신; 탈리무스틴; 타목시펜; 타리퀴다르; 타우로무스틴; 테코갈란; 테가푸르; 텔록산트론; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드/VM-26; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아미프린; 티아조푸린; 틸로미솔; 틸로론; 팀코다르; 티모나시크; 티라파자민; 토픽산트론; 토포테칸; 토레미펜; 토시투모맙; 트라벡테딘 (엑테이나시딘 743); 트라스투주맙; 트레스톨론; 트레티노인/ATRA; 트리시리빈; 트릴로스탄; 트리메트렉세이트; 트리플라틴 테트라니트레이트; 트립토렐린; 트로포스파미드; 투불로졸; 우베니멕스; 우라실 머스타드; 우레데파; 발루비신; 발스포다르; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 빈데신; 비네피딘; 빈플루닌; 빈포르미드; 빈글리시네이트; 빈류시놀; 빈류로신; 비노렐빈; 빈로시딘; 빈트립톨; 빈졸리딘; 보로졸; 크산토마이신 A's (구아메사이클린); 제니플라틴; 질라스코르브 [2-H]; 지노스타틴; 졸레드로네이트; 조루비신; 및 조수퀴다르; 알데스류킨(예를 들어, 프로류킨(PROLEUKIN)®); 알렘투주맙 (예를 들어, 캠패스(CAMPATH)®); 알리트레티노인(예를 들어, 판레틴(PANRETIN)®); 알로퓨리놀 (예를 들어, 질로프림(ZYLOPRIM)®); 알트레타민 (예를 들어, 헥살렌(HEXALEN)®); 아미포스틴 (예를 들어, 에티올(ETHYOL)®); 아나스트로졸 (예를 들어, 아리미덱스(ARIMIDEX)®); 삼산화비소 (예를 들어, 트리세녹스(TRISENOX)®); 아스파라기나제 (예를 들어, 엘스파르(ELSPAR)®); BCG 라이브 (예를 들어, 타이스(TICE)® BCG); 벡사로텐 (예를 들어, 타그레틴(TARGRETIN)®); 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®); 블레오마이신 (예를 들어, 블레녹산(BLENOXANE)®); 부술판 정맥내 (예를 들어, 부술펙스(BUSULFEX)®); 부술판 경구 (예를 들어, 밀레란(MYLERAN)TM); 칼루스테론 (예를 들어, 메토사르브(METHOSARB)®); 카페시타빈 (예를 들어, 젤로다(XELODA)®); 카보플라틴 (예를 들어, 파라플라틴(PARAPLATIN)®); 카르무스틴 (예를 들어, BCNU®, BiCNU®); 폴리페프로산과의 카르무스틴 (예를 들어, 글리아델(GLIADEL)® 웨이퍼); 셀레콕시브 (예를 들어, 셀레브렉스(CELEBREX)®); 클로람부실 (예를 들어, 류케란(LEUKERAN)®); 시스플라틴 (예를 들어, 플라티놀(PLATINOL)®); 클라드리빈 (예를 들어, 류스타틴(LEUSTATIN)®, 2-CdA®); 시클로포스파미드 (예를 들어, 사이톡산(CYTOXAN)®, 네오사르(NEOSAR)®); 시타라빈 (예를 들어, 사이토사르-U(CYTOSAR-U)®); 리포좀 시타라빈 (예를 들어, 디포사이트(DepoCyt)®); 다카르바진 (예를 들어, DTIC-Dome): 닥티노마이신 (예를 들어, 코스메겐(COSMEGEN)®); 다르베포에틴 알파 (예를 들어, 아라네스프(ARANESP)®); 리포좀 다우노루비신 (예를 들어, 다누옥솜(DANUOXOME)®); 다우노루비신/다우노마이신 (예를 들어, 세루비딘(CERUBIDINE)®); 데니류킨 디프티톡스 (예를 들어, 온타크(ONTAK)®); 덱스라족산 (예를 들어, 지네카드(ZINECARD)®); 도세탁셀 (예를 들어, 탁소테레(TAXOTERE)®); 독소루비신 (예를 들어, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®, 루벡스(RUBEX)®); 리포좀 독소루비신, 예를 들어 독소루비신 HCL 리포좀 주사 (예를 들어, 독실(DOXIL)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (예를 들어, 드로모스타놀론(DROMOSTANOLONE)® 및 마스터론(MASTERONE)® 주사); 엘리엇 B 용액 (예를 들어, 엘리엇 B 용액(Elliott's B Solution)®); 에피루비신 (예를 들어, 엘렌스(ELLENCE)®); 에포에틴 알파 (예를 들어, 에포겐(EPOGEN)®); 에스트라무스틴 (예를 들어, 엠사이트(EMCYT)®); 에토포시드 포스페이트 (예를 들어, 에토포포스(ETOPOPHOS)®); 에토포시드 VP-16 (예를 들어, 베페시드(VEPESID)®); 엑세메스탄 (예를 들어, 아로마신(AROMASIN)®); 필그라스팀 (예를 들어, 뉴포겐(NEUPOGEN)®); 플록수리딘 (예를 들어, 푸드르(FUDR)®); 플루다라빈 (예를 들어, 플루다라(FLUDARA)®); 플루오로우라실, 예를 들어 5-FU (예를 들어, 아드루실(ADRUCIL)®); 풀베스트란트 (예를 들어, 파슬로덱스(FASLODEX)®); 겜시타빈 (예를 들어, 젬자(GEMZAR)®); 겜투주맙/오조가미신 (예를 들어, 밀로타르그(MYLOTARG)®); 고세렐린 아세테이트 (예를 들어, 졸라덱스(ZOLADEX)®); 히드록시우레아 (예를 들어, 하이드레아(HYDREA)®); 이브리투모맙/티욱세탄 (예를 들어, 제발린(ZEVALIN)®); 이다루비신 (예를 들어, 이다마이신(IDAMYCIN)®); 이포스파미드 (예를 들어, 이펙스(IFEX)®); 이매티닙 메실레이트 (예를 들어, 글리벡(GLEEVEC)®); 인터페론 알파-2a (예를 들어, 로페론-A(ROFERON-A)®); 인터페론 알파-2b (예를 들어, 인트론A(INTRON A)®); 이리노테칸 (예를 들어, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®); 레트로졸 (예를 들어, 페마라(FEMARA)®); 류코보린 (예를 들어, 웰코보린(WELLCOVORIN)®, 류코보린(LEUCOVORIN)®); 레바미솔 (예를 들어, 에르가미솔(ERGAMISOL)®); 로무스틴/CCNU (예를 들어, CeeBU®); 메클로레타민/질소 머스타드 (예를 들어, 머스타겐(MUSTARGEN)®); 메게스트롤 아세테이트 (예를 들어, 메가스(MEGACE)®); 멜팔란/L-PAM (예를 들어, 알케란(ALKERAN)®); 머캅토퓨린, 예를 들어 6-머캅토퓨린 (예를 들어 퓨리네톨(PURINETHOL)®); 메스나 (예를 들어, 메스넥스(MESNEX)®); 메토트렉세이트; 메톡살렌 (예를 들어, 우바덱스(UVADEX)®); 미토마이신 C (예를 들어, 뮤타마이신(MUTAMYCIN)®, 미토지트렉스(MITOZYTREX)®); 미토탄 (예를 들어, 리소드렌(LYSODREN)®); 미톡산트론 (예를 들어, 노반트론(NOVANTRONE)®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (예를 들어, 듀라볼린-50(DURABOLIN-50)®); 노페투모맙 (예를 들어, 베르루마(VERLUMA)®); 오프렐베킨 (예를 들어, 뉴메가(NEUMEGA)®); 옥살리플라틴 (예를 들어, 엘록사틴(ELOXATIN)®); 파클리탁셀 (예를 들어, 팍센(PAXENE)®, 탁솔(TAXOL)®); 파미드로네이트 (예를 들어, 아레디아(AREDIA)®); 페가데마제 (예를 들어, 아다겐(ADAGEN)®); 페가스파르가제 (예를 들어, 온카스파르(ONCASPAR)®); 페그필그라스팀 (예를 들어, 뉴라스타(NEULASTA)®); 펜토스타틴 (예를 들어, 니펜트(NIPENT)®); 피포브로만 (예를 들어, 베르사이트(VERCYTE)®); 플리카마이신/미트라마이신 (예를 들어, 미트라신(MITHRACIN)®); 포르피머 나트륨 (예를 들어, 포토프린(PHOTOFRIN)®); 프로카르바진 (예를 들어, 마튤란(MATULANE)®); 퀴나크린 (예를 들어, 아타브린(ATABRINE)®); 라스부리카제 (예를 들어, 엘리테크(ELITEK)®); 리툭시맙 (예를 들어, 리툭산(RITUXAN)®); 사르그라모스팀 (예를 들어, 프로카인(PROKINE)®); 스트렙토조신 (예를 들어, 자노사르(ZANOSAR)®); 수니티닙 말레이트 (예를 들어, 수텐트(SUTENT)®); 탈크 (예를 들어, 스클레로솔(SCLEROSOL)®); 타목시펜 (예를 들어, 놀바덱스(NOLVADEX)®); 테모졸로미드 (예를 들어, 테모다르(TEMODAR)®); 테니포시드/VM-26 (예를 들어, 부몬(VUMON)®); 테스토락톤 (예를 들어, 테슬락(TESLAC)®); 티오구아닌, 예를 들어 6-TG; 티오테파 (예를 들어, 티오플렉스(THIOPLEX)®); 토포테칸 (예를 들어, 하이캄틴(HYCAMTIN)®); 토레미펜 (예를 들어, 파레스톤(FARESTON)®); 토시투모맙 (예를 들어, 벡사르(BEXXAR)®); 트라스투주맙 (예를 들어, 헤르셉틴(HERCEPTIN)®); 트레티노인/ATRA (예를 들어, 베사노이드(VESANOID)®); 우라실 머스타드; 발루비신 (예를 들어, 발스타르(VALSTAR)®); 빈블라스틴 (예를 들어, 벨반(VELBAN)®); 빈크리스틴 (예를 들어, 온코빈(ONCOVIN)®); 비노렐빈 (예를 들어, 나벨빈(NAVELBINE)®); 및 졸레드로네이트 (예를 들어, 조메타(ZOMETA)®)가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 본원에서 제공되는 것들 및/또는 Goodman 및 Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eds. Hardman and Limbird, Tenth edition (2002)에 기재된 것들과 같은 기타 항암제와 조합 치료로 사용될 수 있다.
i. 항암 항체
본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 병용 투여될 수 있는 항암 항체의 예는 항 17-IA 세포 표면 항원 항체 예컨대 파노렉스(Panorex®, 에드레콜로맙(edrecolomab)); 항-4-lBB 항체; 항-4Dc 항체; 항-A33 항체 예컨대 A33 및 CDP-833; 항-α1 인테그린(integrin) 항체 예컨대 나탈리주맙(natalizumab); 항-α4β7 인테그린 항체 예컨대 LDP-02; 항-αVβ1 인테그린 항체 예컨대 F-200, M-200, 및 SJ-749; 항-αVβ3 인테그린 항체 예컨대 압식시맙(abciximab), CNTO-95, Mab-17E6, 및 비탁신®(Vitaxin®); 항-보체인자 5(complement factor 5, C5) 항체 예컨대 5G1.1; 항-CA125 항체 예컨대 오바렉스®(OvaRex®, 오레고보맙(oregovomab)); 항-CD3 항체 예컨대 누비온®(Nuvion®, 비실리주맙(visilizumab)) 및 렉소맙(Rexomab); 항-CD4 항체 예컨대 IDEC-151, MDX-CD4, OKT4A; 항-CD6 항체 예컨대 온콜리신 B(Oncolysin B) 및 온콜리신 CD6(Oncolysin CD6); 항-CD7 항체 예컨대 HB2; 항- CD19 항체 예컨대 B43, MT-103, 및 온콜리신 B(Oncolysin B); 항-CD20 항체 예컨대 2H7, 2H7.vl6, 2H7.vl14, 2H7.vl15, 벡사®(Bexxar®, 토시투모맙(tositumomab), 리툭산®(Rituxan®, 리툭시맙(rituximab)), 및 제바린®(Zevalin®, 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab tiuxetan)); 항-CD22 항체 예컨대 림포사이드® (Lymphocide®, 에프라투주맙(epratuzumab)); 항-CD23 항체 예컨대 IDEC-152; 항-CD25 항체 예컨대 바실리시맙(basiliximab) 및 제나팍스®(Zenapax®, 다클리주맙(daclizumab); 항-CD30 항체 예컨대 AC10, MDX-060, 및 SGN-30; 항-CD33 항체 예컨대 마일로타그®(Mylotarg®, 젬투주맙 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin)), 온콜리신 M(Oncolysin M), 및 스마트 Ml 95(Smart Ml 95); 항-CD38 항체; 항-CD40 항체 예컨대 SGN-40 및 토랄리주맙(toralizumab); 항-CD40L 항체 예컨대 5c8, 안토바®(Antova®), 및 IDEC-131; 항-CD44 항체 예컨대 비바투주맙(bivatuzumab); 항-CD46 항체; 항-CD52 항체 예컨대 캠패스®(Campath®, 알렘투주맙(alemtuzumab)); 항 -CD55 항체 예컨대 SC-1; 항-CD56 항체 예컨대 huN901-DMl; 항-CD64 항체 예컨대 MDX-33; 항-CD66e 항체 예컨대 XR-303; 항-CD74 항체 예컨대 IMMU-1 10; 항-CD80 항체 예컨대 갈리시맙(galiximab) 및 IDEC-1 14; 항-CD89 항체 예컨대 MDX-214; 항-CD123 항체; 항-CD138 항체 예컨대 B-B4-DM1; 항-CD146 항체 예컨대 AA-98; 항-CD148 항체; 항-CEA 항체 예컨대 cT84.66, 라베투주맙(labetuzumab), 및 펜타세아®(Pentacea®); 항-CTLA-4 항체 예컨대 MDX-101; 항-CXCR4 항체; 항-EGFR 항체 예컨대 ABX-EGF, 얼비툭스®(Erbitux®, 세툭시맙(세툭시맙)), IMC-C225, 및 머크 맙 425(Merck Mab 425); 항-EpCAM 항체 예컨대 크루셀(Crucell's) 항-EpCAM, ING-1, 및 ISIL-2; 항-에프린(ephrin) B2/EphB4 항체; 항-Her2 항체 예컨대 헤르셉틴®(Herceptin®), MDX-210; 항-FAP(섬유아세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein) 항체 예컨대 시브로투주맙(sibrotuzumab); 항-페리틴(ferritin) 항체 예컨대 NXT-211; 항-FGF-1 항체; 항-FGF-3 항체; 항-FGF-8 항체; 항-FGFR 항체, 항-피브린(fibrin) 항체; 항-G250 항체 예컨대 WX-G250 및 렌카렉스®(Rencarex®); 항-GD2 갱글리오사이드(ganglioside) 항체 예컨대 EMD-273063 및 TriGem; 항-GD3 갱글리오사이드(ganglioside) 항체 예컨대 BEC2, KW-2871, 및 미투모맙(mitumomab); 항-gpIIb/IIIa 항체 예컨대 ReoPro; 항-헤파리나제(heparinase) 항체; 항-Her2/ErbB2 항체 예컨대 헤르셉틴®(Herceptin®, 트라스투주맙(trastuzumab)), MDX-210, 및 퍼투주맙(pertuzumab); 항-HLA 항체 예컨대 온콜림®(Oncolym®), 스마트 ID 10(Smart ID 10); 항-HM1.24 항체; 항-ICAM 항체 예컨대 ICM3; 항-IgA 수용체 항체; 항-IGF-1 항체 예컨대 CP-751871 및 EM-164; 항-IGF-lR 항체 예컨대 IMC-A12; 항-IL-6 항체 예컨대 CNTO-328 및 엘실리모맙(elsilimomab); 항-IL-15 항체 예컨대 휴맥스®(HuMax®)-IL15; 항-KDR 항체; 항-라미닌(laminin) 5 항체; 항-루이스(Lewis) Y 항원 항체 예컨대 Hu3S193 및 IGN-311; 항-MCAM 항체; 항-Muc1 항체 예컨대 브라바렉스(BravaRex) 및 트라이Ab(TriAb); 항-NCAM 항체 예컨대 ERIC-1 및 ICRT; 항-PEM 항원 항체 예컨대 테라진(Theragyn) 및 테렉스(Therex); 항-PSA 항체; 항-PSCA 항체 예컨대 IG8; 항-Ptk 항체; 항-PTN 항체; 항-RANKL 항체 예컨대 AMG-162; 항-RLIP76 항체; 항-SK-1 항원 항체 예컨대 모노팜 C(Monopharm C); 항-STEAP 항체; 항-TAG72 항체 예컨대 CC49-SCA 및 MDX-220; 항-TGF-β 항체 예컨대 CAT-152; 항-TNF-α 항체 예컨대 CDP571, CDP870, D2E7, 휴미라®(Humira®, 아달리무맙(adalimumab)), 및 레미케이드®(Remicade®, 인플리시맙(infliximab)); 항-TRAIL-Rl 및 TRAIL-R2 항체; 항-VE-카데린(cadherin)-2 항체; 및 항-VLA-4 항체 예컨대 안테그렌®(Antegren®)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, GD3 에피토프(epitope) 항체 BEC2 및 gp72 에피토프(epitope) 항체 105AD7를 포함하고, 이에 제한되지 않는 항-이디오타입(idiotype) 항체가 사용될 수 있다. 또한, 항-CD3/CD20 항체 Bi20을 포함하고 이에 제한되지 않는 이중특이적 항체가 사용될 수 있다.
ii. 화학치료제
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 하나 이상의 화학치료제와 함께 투여된다. 화학치료제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파(thiotepa) 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)(싸이톡산®(CYTOXAN®)); 알킬 설포네이트(alkyl sulfonate) 예컨대 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan); 안드로겐(androgens) 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate), 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항-아드레날(adrenals) 예컨대 아미노글루테치미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 트릴로스탄(trilostane); 항-안드로겐(androgens) 예컨대 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 바이칼루타미드(bicalutamide), 류프롤리드(leuprolide), 및 고세렐린(goserelin); 항생제(antibiotics) 예컨대 아클라시노마이신(aclacinomycins), 악티노마이신(actinomycin), 안트라마이신(anthramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리키아마이신(calicheamicin), 카루비신(carubicin), 카르미노마이신(carminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로노마이신(chromomycins), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 마이토마이신(mitomycins), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 큐엘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 튜베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 예를 들어 타목시펜(tamoxifen), 라록시펜(raloxifene), 4(5)-이미다졸을 억제하는 방향화효소(aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles), 4-하이드록시타목시펜(4-hydroxytamoxifen), 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY117018, 오나프리스톤(onapristone), 및 토레미펜(toremifene, 화레스톤(Fareston))을 포함하는 항에스트로겐; 항-대사산물 예컨대 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil, 5-FU)); 엽산 유사체(folic acid analogues) 예컨대 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate); 아지리딘(aziridines) 예컨대 벤조데파(benzodepa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레데파(meturedepa), 및 우레데파(uredepa); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포아미드(triethylenephosphoramide), 트리에틸렌티오포스포아미드(triethylenethiophosphoramide) 및 트리메틸롤 멜라민(trimethylol melamine)을 포함하는 에틸렌이민(ethylenimines) 및 메틸멜라민(methylmelamines); 엽산 보충제(folic acid replenisher) 예컨대 폴린산(folinic acid); 질소 머스타드(nitrogen mustards) 예컨대 클로람부실(chlorambucil), 클로나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로로에타민(mechlorethamine), 메클로로에타민 옥사이드 하이드로클로라이드(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벰비신(novembichin), 펜에스테린(phenesterine), 프레드무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드(uracil mustard); 니트로소우레아(nitrosoureas) 예컨대 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 라님무스틴(ranimustine); 백금 유사체(platinum analogs) 예컨대 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin); 빈블라스틴(vinblastine); 백금(platinum); 단백질 예컨대 아르기닌 데이미나아제(arginine deiminase) 및 아스파라기나아제(asparaginase); 퓨린 유사체(purine analogs) 예컨대 플루다라빈(fludarabine), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine); 피리미딘 유사체(pyrimidine analogs) 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카르모포어(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플로수리딘(floxuridine), 5-FU; 탁센(taxanes), 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel)(탁솔®(TAXOL®), Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 도세탁셀(docetaxel)(탁소테레(TAXOTERE®), Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제 RFS 2000; 티미딜레이트(thymidylate) 합성효소 억제제 (예컨대 토무덱스(Tomudex)); 아세글라톤(aceglatone)을 포함하는 추가적인 화학 치료; 알도포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미놀 에불린산(aminolevulinic acid); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비스안트렌(bisantrene); 에다트렉세이트(edatrexate); 데포스파미드(defosfamide); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 디플루오로메틸오르니틴(difluoromethylornithine, DMFO); 에플오르니틴(eflornithine); 엘립티늅 아세테이트(elliptinium acetate); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트(gallium nitrate); 하이드록시우레아(hydroxyurea); 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드(2-ethylhydrazide); 프로카바진(procarbazine); PSK®; 라족산(razoxane); 시조피란(sizofiran); 스파이로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민(2,2',2"-trichlorotriethylamine); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(arabinoside, "Ara-C"); 사이클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 클로람부실(chlorambucil); 젬시타빈(gemcitabine); 6-티오구아닌(6-thioguanine); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate);에토포시트(etoposide, VP-16); 이포스파미드(ifosfamide); 마이토마이신 C(mitomycin C); 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine); 나벨빈(Navelbine); 노반트론(Novantrone); 테니포시드(teniposide); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(Xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-ll; 레티노산(retinoic acid); 에스페라마이신(esperamycins); 카페시타빈(capecitabine); 및 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제 예컨대 이리노테칸(irinotecan)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체 또한 사용될 수 있다.
화학 치료제는 전구약물(prodrug)로 투여될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 함께 투여될 수 있는 전구약물의 예는 보다 활성인 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있는, 포스페이트(phosphate)-함유 전구약물, 티오포스페이트(thiophosphate)-함유 전구약물, 설페이트(sulfate)-함유 전구약물, 펩티드(peptide)-함유 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, 베타-락탐(lactam)-함유 전구약물, 선택적으로 치환된 페녹시 아세트아미드-함유 전구약물 또는 선택적으로 치환된 페닐아세트아미드(phenylacetamide)-함유 전구약물, 5-플루오로시토신(5-fluorocytosine) 및 기타 5-플루오로우리딘(5-fluorouridine) 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
iii. 방사선 치료
야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 다른 치료 요법과 함께 조합될 수 있다. 예를 들어, 일 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2로 치료되는 환자는 방사선 치료를 받을 수 있다. 방사선 치료는 당업계에 일반적으로 적용되고 숙련된 당업자에게 공지된 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 그러한 치료는 세슘(cesium), 이리듐(iridium), 아이오딘(iodine), 코발트(cobalt) 방사선, 직접 조사 및 단층촬영 표적화와 함께 모두를 포함하는 X선, 감마선으로의 방사선 조사, 이식된 방사능 펠렛 또는 "시드"로의 암성 조직의 치료, 붕소 화합물로 채워진 조직의 중성자 광선 방사선조사 및/또는 당업계에 알려진 다른 유형의 입자 광선 치료를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 방사선 치료는 전신 조사될 수 있거나, 또는 체내 또는 신체 표면에 있는 특정 부위 또는 조직 예컨대 폐, 방광, 또는 전립선에 국소적으로 조사될 수 있다. 전형적으로, 방사선 치료는 약 1 내지 2주에서 몇 시간의 기간 동안 펄스(pulse)로 투여된다. 그러나, 상기 방사선 치료는 더 긴 시간의 기간 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 방사선 치료는 약 6 내지 약 7주 동안 두경부암(head and neck cancer)을 가지는 환자에게 투여될 수 있다. 선택적으로, 상기 방사선 치료는 단일 용량 또는 다중의, 연속된 용량으로 투여될 수 있다. 숙련된 전문의는 본원에 유용한 방사선 치료의 적절한 용량 또는 용량을 경험적으로 결정할 수 있다. 일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 선택적으로 하나 이상의 다른 항암 치료는 생체 외에서 암 세포를 치료하기 위해 적용된다. 이러한 생체 외 치료는 골수 이식(bone marrow transplantation) 및 특히, 자가(autologous) 골수 이식에 유용할 수 있을 것으로 고려된다. 예를 들어, 예컨대 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 하나 이상의 항암 치료로 암 세포를 포함하는 세포 또는 조직(들)의 치료는 수여자 환자에서 이식 전에 암 세포를 감손시키거나 또는 실질적으로 감손하는데 적용될 수 있다. 방사선 치료는 또한 동위원소로 표지된 분자, 예컨대 항체로의 치료를 포함할 수 있다. 방사선면역치료법(radioimmunotherapeutics)의 예는 제발린®(Zevalin®)(Y-90으로 표지된 항-CD20), 림포사이드®(LymphoCide®)(Y-90으로 표지된 항-CD22) 및 벡사®(Bexxar®)(1-131로 표지된 항-CD20)을 포함한다. 또한, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 다른 치료적 기술 예컨대 수술 또는 광선요법과 조합하여 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있는 것으로 고려된다.
iv. 항- 혈관신생제
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 하나 이상의 항-혈관신생제와 함께 투여된다. 예를 들어, 항-혈관신생 인자는 혈관신생(angiogenesis)을 촉진하는 것과 관련된 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 결합하는 소분자 또는 단백질(예컨대, 항체, Fc 융합체, 또는 사이토카인(cytokine))이 될 수 있다. 항-혈관신생제의 예는 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)에 결합하는 또는 VEGF-R에 결합하는 항체, VEGF 또는 VEGF-R 발현 수준을 감소시키는 RNA-기반 치료제, VEGF-독소 융합체, 리제네론(Regeneron's) VEGF-트랩(trap), 안지오스타틴(angiostatin)(플라스미노겐(plasminogen) 단편), 항트롬빈 III(antithrombin III), 안지오자임(angiozyme), ABT-627, Bay 12-9566, 베네핀(BeneFin), 베박시주맙(bevacizumab), 비스포스포네이트(bisphosphonates), BMS-275291, 연골(cartilage)-유래 억제제(CDI), CAI, CD59 보체(complement) 단편, CEP-7055, Col 3, 콤브레타스타틴 A-4(Combretastatin A-4), 엔도스타틴(endostatin, 콜라겐 XVIII 단편), 파르네실(farnesyl) 전이효소 억제제, 파이브로넥틴(fibronectin) 단편, 그로-베타(gro-beta), 할로푸지논(halofuginone), 헤파리나아제(heparinases), 헤파린 육당류(heparin hexasaccharide)단편, HMV833, 인간 융모성 성선 자극 호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG), IM-862, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터페론 유도가능 단백질 10(IP- 10), 인터루킨-12(interleukin-12), 크링글 5(kringle 5)(플라스미노겐(plasminogen) 단편), 마리마스타트(marimastat), 메탈로프로테이나아제(metalloproteinase) 억제제(예컨대 TIMPs), 2-메톡시에스트라디올(2-methoxyestradiol), MMI270(CGS 27023A), 플라스미노겐(plasminogen) 활성제 억제제(PAI), 혈소판 인자-4(platelet factor-4, PF4), 프리노마스타트(prinomastat), 프로락틴(prolactin) 16 kDa 단편, 프롤리페린-관련 단백질(proliferin-related protein, PRP), PTK 787/ZK 222594, 레티노이드(retinoids), 솔리마스타트(solimastat), 스쿠알라민(squalamine), SS3304, SU5416, SU6668, SU11248, 테트라하이드로코르티솔-S(tetrahydrocortisol-S), 테트라티 오몰리브데이트(tetrathiomolybdate), 탈리도미드(thalidomide), 트롬보스폰딘-1(thrombospondin-1, TSP-1), TNP470, 형질 전환(transforming) 성장 인자 베타(TGF-β), 바스큘로스타틴(vasculostatin), 바소스타틴(vasostatin)(칼레티큘린(calreticulin) 단편), ZS6126, 및 ZD6474를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
v. 면역 관문 억제제(Immune Checkpoint Inhibitors)
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 면역 관문 단백질(즉, 면역 관문 억제제)를 차단함으로써 면역 반응을 증가시키는 하나 이상의 제제와 함께 투여된다. 본원에서 제공되는 조합 치료에서, 면역 관문 억제제는 세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA4 또는 CD152), 세포예정사 단백질 1(PD-1) 또는 세포예정사 단백질 1 리간드 1(PD-L1)에 대한 항체와 같은 면역 관문 단백질에 대한 항체일 수 있다.
특히, 본원에서 제공되는 조합 치료는 증가된 아데노신 수준에 연관된 및/또는 치료되는 대상체에서 아데노신 또는 데옥시아데노신 수준에서의 감소에 취약한 암을 포함하는 모든 유형의 종양을 치료하기 위해 적용가능하다. 대체로, 이는 고형종양 뿐아니라 혈액 종양을 포함한다. 예시적인 암은, 이에 제한되는 것은 아니나, 면역계, 골격계, 근육 및 심장, 유방, 위장관, 중추 및 말초 신경계, 신장계, 생식계, 호흡계, 피부, 관절을 포함하는 결합 조직계, 지방 조직 및 혈관벽을 포함하는 순환계에서 유래하는 것들을 포함한다.
암을 치료하는 치료법은 면역억제 신호전달을 억제하거나 면역자극 신호전달을 강화하는 면역치료(예를 들어, 억제 관문 단백질 길항제 또는 효능제)를 포함한다. 종양 자체를 직접 표적화하는 대신, 이러한 치료법들은 종양과 싸우기 위해 숙주의 내인성 방어를 사용한다. 예를 들면, 공동-자극 수용체의 면역 관문 단백질 길항제 및/또는 효능제는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킴으로써 숙주의 내인성 항-종양 면역 반응을 자극할 수 있다. 숙주의 면역 반응을 강화하는 것은 대상제가 치료 중단 후 몇달 내지 몇년동안 지속할 수 있는 오래가는 항-종양 반응을 발달시키도록, 효과가 길게 지속될 수 있는 점에서 세포독성 치료법에 비하여 장점을 제공한다.
특정 예에서, 본원에서 제공되는 조합 치료는 억제 관문 단백질을 표적하는 제제(예를 들어, 항체)를 사용한다. 예시적 억제 면역 관문 표적 단백질 및 표적을 위한 치료적 항체는 표 5에 제공된다.
Figure 112017043761104-pct00010
특히, 면역학적 억제 분자 CTLA4, PD-1 및 PD-L1의 억제제들이 본원에서 제공되는 조합물 및 방법을 위해 고려된다. CTLA4 및 PD-1 둘다 음성 조절자로서 기능하는 데 반하여, 면역 반응을 조절하는 데 있어서 불필요하지 않은 역할을 담당한다: CTLA4는 나이브(naive) 및 기억(휴면) T 세포의 조기 활성화를 약화시키는데 연관되고, 반면 PD-1는 말초 조직에서 T 세포 활성을 조절하는 역할을 한다(예를 들어, Keir 등 (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704; Pardoll, (2012) Nat Rev Cancer. 12(4):252-264; Quezada 등 (2013) Br J Cancer. 108(8):1560-1565; Callahan et al., (2010) Semin Oncol. 37(5):473-84 참조).
세포독성 T 림프구-관련 항원 4(CTLA4; CD152라고도 불림; 서열번호 544)는 나이브 또는 휴면 T 세포 세포질 내에서 유지되는 소포 내 포장된 공동-억제 수용체이다. T 세포 활성화가 개시되면, CTLA4를 함유한 소포의 T 세포 표면으로의 운송이 또한 촉발된다. CTLA4의 억제 활성은 자극 신호의 진폭을 꺾기 위해 작용한다. 이러한 역할에서, CTLA4는 T 세포 활성을 줄이기 위해 기능하고 이로써 자가면역을 제한한다. CTLA4는 또한 헬퍼 T 세포 활성을 하향 조절하고 및 조절 T(Treg) 세포 활성을 강화하는 역할을 한다. CTLA4의 억제는, 항-CTLA4 항체를 투여함으로써 예를 들어, CTLs의 활성을 증가시키고, 작용자 및 헬퍼 T 세포의 존재를 증가시키고 및/또는 Treg 세포의 억제 기능을 억제함으로써 면역 반응을 강화시킬 수 있다. CTLA4의 억제는 면역 반응의 점화 국면동안 T 세포의 완전한 활성화를 허용한다.
T 세포 활성화 및 혈류로의 입장시, T 세포 활성화를 억제하는 수용체인 세포예정사 단백질 1(PD-1; 서열번호 545)의 발현이 유도된다. PD-1은 또한 조절 T (Treg) 세포, 소모성 T 세포, 활성화된 B 세포, 자연살해(NK) 세포, 수지상 세포(DCs) 및 활성화된 단핵구 상에 존재한다. PD-1은 두 개의 주요 리간드, PD-1 리간드 1(PD-L1; B7-H1 또는 CD274로도 불림; 서열번호 546) 및 PD-L2(B7-DC 또는 CD273으로도 불림)을 갖는다. 조직에서 염증성 신호는 PD-L1 및 PD-L2의 발현을 유도한다. 그의 리간드 중 하나에 결합시, PD-1은 T 세포 수용체(TCR)의 신호전달, 면역자극 사이토카인의 분비 및 생존 단백질의 발현의 하향조절을 억제함으로써, 및 면역억제 사이토카인 IL-10의 T 세포 생산을 증가시킴으로써 T 세포 활성을 약화시키기 위해 활동한다. 이러한 활동은 부수적인 조직 손상을 제한하고 정상적인 조건에서 면역 반응 동안 자가면역을 제한하는 역할을 한다. 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 투여함으로써 PD-1 신호전달 경로를 차단하는 것은 종양 세포 살해 및 인터페론 감마(IFN-γ), 인터루킨-2(IL-2) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 같은 면역 자극 사이토카인의 분비와 같은 종양 특이적 T 세포 작용자 기능과 같은 T 세포 작용자 기능의 회복을 촉진한다.
다른 면역 관문 리간드와 수용체는 면역 반응을 조절하는 데 관여하며 항종양 면역 강화를 목표로 하는 치료법의 표적이 될 수 있다. 또한, 둘 이상의 대등하게 발현된 수용체 또는 리간드의 차단은 상가적 또는 상승적 항종양 활성을 생성할 수 있다. 표적에는 종양 세포 또는 종양 침윤 세포에서 상향 조절되는 B7-H3 및 B7-H4와 같은 PD-L1 및 PD-L2 이외의 B7 억제 리간드가 포함된다. 림프구 활성 억제와 관련된 다른 표적으로는 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223이라고도 함), 2B4 (CD244라고도 함), B 및 T 림프구 감쇠제(BTLA 또는 CD272), T 세포막 단백질 3 (TIM3; 또는 HAVcr2), 아데노신 A2a 수용체(A2aR) 및 킬러 억제 수용체 패밀리를 포함한다. 이러한 면역 관문 수용체의 대부분은 작용자 T 세포 및 Treg 세포의 활성을 조절한다. 예를 들어, LAG3은 Treg 세포 (자가 면역 예방에 도움이 됨)에서 높게 발현되며, 이는 면역 억제 활동을 증폭시키는 데 중요하다고 생각된다. LAG3는 또한 작용자 T 세포 활성의 억제와 관련이 있으며 T 세포 무반응(anergy)을 유도할 수 있다(Pardoll, (2012) Nat Rev Cancer. 12(4):252-264). 이러한 단백질을 표적하는 항체 단독 또는 조합은 동물 암 모델에서 항종양 면역을 강화시킬 수 있다. 많은 종양 세포가 다수의 억제성 리간드를 발현하고 종양 침윤 림프구가 다수의 억제성 수용체를 발현하기 때문에 이들 단백질을 억제하는 조합적 접근법은 항 종양 면역 증진에 효과적일 수 있다(Pardoll, (2012) Nat Rev Cancer. 12(4): 252-264). 분비성 또는 막 결합 억제 리간드 이외에, 일반적으로 종양에 침투하는 억제 성 골수 유래 억제 세포에 의해 발현되는 인돌아민 2,3 디옥시게나제(IDO) 및 아르기나제와 같은 대사 효소는 T 세포의 동화 대사에 필수적인 아미노산을 고갈시킴으로써 면역 반응을 국부적으로 억제할 수 있다. 이러한 효소는 소분자 약물에 의해 억제될 수 있다.
면역 관문 억제제가 면역 반응을 증진시키기 위해 면역 세포에 작용하기 때문에, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하여 본원에서 제공된 임의의 ADA2와 함께 조합하여 제공된 경우 증가된 반응은 면역 세포(예를 들어, CTL)의 종양으로의 증가하는 접근에 대한 효과 때문일 수 있다. 예를 들어, 위에서 기술한 바와 같이, 종양 및 간질 세포는 높은 수준의 아데노신을 생성하며, 이는 면역 억제 효과를 나타낼 수 있다. 아데노신 매개 면역억제를 감소시킴으로써 종양에 대하여 면역 세포를 순환시키는 증가된 활성이 있을 수 있고, 이로 인해 종양 세포를 죽일 수 있는 세포 독성 및 기타 면역 세포의 수를 증가시킨다. 면역 관문 억제제(예를 들어 항-CTLA4 항체)와 같은 항종양제 또는 약물의 효능 또한 증가 될 수 있다.
따라서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태, 예를 들어 페길화 ADA2를 포함하는 본원에서 제공된 임의의 ADA2의 용도는 면역 관문 억제제(예를 들어, 항-CTLA4 항체 및 항-PD1 항체 또는 항-PD1 항체)의 존재 하에서 추가로 증가될 수 있는 면역 매개 반응에 종양을 민감하게 할 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 ADA2에 의한 면역 세포의 종양에 대한 활성을 증가시키는 것, 즉 아데노신 매개 면역 억제의 효과를 감소시키는 것은 치료 효능을 유지하거나 향상시키면서 면역 관문 억제제의 감소된 투여량을 허용할 수 있다. 항체 투여량을 보다 효과적으로 미세 조정할 수 있는 능력은 항체 요법과 관련될 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 조합 치료는 종양 근절 및 종양 치료를 위한 강화된 항-종양 면역 반응을 가능하게 할 수 있다.
본원에서 제공되는 조성물, 조합물 및 방법 및 용도를 포함하는 조합 치료는 면역 관문 단백질이 항-종양 면역 반응을 자극하는 것을 차단하는 면역 관문 단백질의 억제제를 함유한다. 이러한 면역 관문 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 억제제의 예는 본원에서 제공되며, 표 5에 기재된 억제 관문 단백질을 표적으로 하는 임의의 억제제를 포함한다. 예를 들어, 면역 관문 억제제(inhibitor) 또는 억제제(inhibitory agent)는 CTLA4, PD-1 및 PD-L1의 억제제이다. 특정 예에서, 면역 관문 억제제는 항체 또는 압타머이다. CTLA4, PD-1 및 PD-L1의 예시적인 억제제는 항-CTLA4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체들 및 압타머들을 포함한다.
압타머인 억제제는 본원에서 제공된 조합 치료에 사용될 수 있다. 압타머에는 올리고 뉴클레오티드(DNA, RNA 또는 XNA) 또는 펩티드 압타머가 포함된다. 압타머는 1가 또는 2가 또는 4가와 같은 다가일 수 있다. 일부 경우에 압타머가 순환하는 압타머의 반감기를 연장하기 위해 콜레스테롤 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 폴리머로 변형될 수 있다.
특정 예에서, 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자(예를 들어 항-CTLA4, 항-PD-1 및 항-PD-L1)를 차단하는 항체이다. 항체는 면역 관문 분자(예를 들어 CTLA4, PD-1 및 PD-L1)에 면역 특이적으로 결합하는 전장 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다. 본원에서 제공된 조합물, 방법 및 용도에서 사용하기 위해 고려되는 다른 면역 조절제는 억제 수용체인 림프구-활성화 유전자 3(LAG3) 및 T 세포막 단백질 3(TIM3)를 표적하는 억제제, PD-L2 (또는 B7-H2), B7-H3, B7-H4 및 CD25와 같은 억제 리간드 및 면역 억제 효소인 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)를 포함한다. LAG3(예를 들어, 융합 단백질 IMP321 및 다중 단클론항체) 및 항 B7-H3 항체(예를 들어, MGA271)에 대한 제제는 특징화되어 임상 시험에 사용된다. B7-H4 및 TIM3의 항체 또는 억제제는 전임상 개발 중에 있다(Pardoll, Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22; 12(4):252-264). 이러한 제제 중 임의의 하나 이상은 본원에서 제공된 임의의 조합 중 하나에 포함될 수 있다. 또한, 항체의 변이체 및 변형된 형태 또한 본원에서 제공된 조합 치료의 방법에 사용될 수 있다.
(a) 항- CTLA4 치료
CTLA4를 차단하는 두 개의 항체, 이필리무맙(Ipilimumab) 및 트레멜리무맙(Tremelimumab)은 흑색종, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장 세포 암(RCC), 대장암(CRC), 위암, 및 NSCLC와 같은 일부 암의 효과적인 치료를 위해 사용되어 왔다(리뷰용 Kyi 등 (2014) FEBS Letters 588:368-376 참조). 치료적 CTLA4는 치료 완료 후 수개월에서 수년 종양 퇴행에 효과적일 수 있으나((Prieto 등 (2012) Clin Cancer Res. 18(7):2039-2047; Kirckwood 등 (2010) Clin Cancer Res. 16(3):1042-1048), 또한 면역 관련 이상반응(irAEs)와 같은 이상 반응으로 이끄는 기타 숙주 이슈에 대한 내성을 약화시킬 수 있다.
조성물 및 방법 및 이의 용도를 포함하여 본원에 제공된 조합 치료는 CTLA4를 억제하는 치료제를 포함할 수 있다. 억제제는 항체 및 압타머를 포함한다. CTLA4에 결합하고 CTLA4 신호전달을 억제하는 항체 및 압타머 억제제가 공지되어있다. CTLA4에 결합하고, CTLA4 기능을 억제하고, 종양 면역을 강화시키는 예시적인 압타머가 기술되어 있으며, 서열 번호 384-388, 539-541 (Santulli-Marotto (2003) Cancer Res. 63 (21) : 7483- 7489], Gilboa 등, (2013) Clin Cancer Res 19 (5) : 1054-1062)에 기재되어 있다.
CTLA4 활성에 결합하고 이를 억제하는 여러 항체가 항종양 면역치료에 사용되어온 것으로 기술되어 왔다. 항-CTLA4 항체는 미국특허 제6,682,736호, 제6,984,720호; 미국공개특허 제2002/0086014호; 제2009/0074787호; EP 1262193; 및 WO 2000/037504에 기술된 것 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 항-CTLA4 항체는 이필리무맙(Ipilimumab)(MDX-010, MDX-101, 10D1으로도 불림; Drug Bank Accession No. DB06186) 및 트레멜리무맙(Tremelimumab)(티실리무맙(Ticilimumab), CP-675,206 또는 11.2.1으로도 불림)을 포함한다.
예를 들어, 본원에서 제공되는 조합 치료에 사용하기 위한 항-CTLA4 항체는 이필리무맙(Ipilimumab)(MDX-010, MDX-101, 10D1으로도 불림; Drug Bank Accession No. DB06186) 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 이필리무맙의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 이필리무맙은 인간 CTLA4에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다(예를 들어, 미국공개특허 제2002/0086014호 및 미국 특허 제6,984,720호에서 10D1으로 지정된 항체 참조). 이필리무맙의 중쇄는 서열 번호 389에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 390에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VH)을 갖는다. 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR)은 VH CDR 1(서열번호 393에 기재); VH CDR 2(서열번호 394에 기재); 및 VH CDR 3 (서열번호 395에 기재)를 포함한다. 이필리무맙의 경쇄는 서열번호 391에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 392에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL)을 갖는다. 경쇄의 CDR은 VL CDR 1 (서열번호 396에 기재); VL CDR 2 (서열번호 397에 기재); 및 VL CDR 3 (서열번호 398에 기재)을 포함한다. 재조합 생산시, 이필리무맙은 네 개의 폴리 펩타이드 사슬; 각 447개의 아미노산의 두 개의 동일한 중쇄 및 각 215개의 아미노산의 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
또 다른 예에서, 본원에서 제공되는 조합 치료에 사용하기 위한 항-CTLA4 항체는 트레멜리무맙(Tremelimumab)(티실리무맙(Ticilimumab), CP-675,206 또는 11.2.1으로도 불림) 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 트레멜리무맙의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 트레멜리무맙은 인간 CTLA4에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG2 단일클론 항체이다(예를 들어, WO 00/37504의 11.2.1로 지정된 항체 참조). 트레멜리무맙의 중쇄는 서열번호 399에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 400에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VH)을 갖는다. 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR)은 VH CDR 1 (서열번호 471에 기재); VH CDR 2 (서열번호 472에 기재); 및 VH CDR 3 (서열번호 473에 기재)을 포함한다. 트레멜리무맙의 경쇄는 서열번호 401에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 402에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL)을 갖는다. 경쇄의 CDR은 VL CDR 1 (서열번호 474에 기재); VL CDR 2 (서열번호 475에 기재); 및 VL CDR 3 (서열번호 476에 기재)를 포함한다. 재조합적으로 생산될 때, 트레멜리무맙은 4 개의 폴리펩타이드 사슬; 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
이들 항-CTLA4 항체는 암의 치료를 위한 수많은 임상 시험에 포함되어 왔다. 이필리무맙은 흑색종 치료를 위해 FDA 승인을 받았으며 전립선암, 폐암 및 RCC와 같은 다른 암에 대한 임상시험 중에 있다. 트레멜리무맙은 CRC, 위암, 흑색종 및 NSCLC의 치료를 위한 임상시험에서 조사 중에 있다.
본원에서 제공된 조합 치료에서의 항-CTLA4 항체는 또한 변이체 항체가 CTLA4에 면역 특이적으로 결합하는 변이(variations)를 포함하는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙의 변이체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 변이는 예를 들어, 아미노산 치환, 아미노산의 삽입 또는 결실일 수 있다.
(b) 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료
조성물 및 방법 및 그의 용도를 포함하는 본원에서 제공되는 조합 치료는 PD-1 또는 PD-L1을 억제하는 치료제를 포함한다. PD-1 또는 PD-L1에 결합하고 PD-1 억제 신호전달을 억제하는 항체 및 융합 단백질, 압타머, 항체, 압타머 및 융합 단백질 억제제를 포함하는 억제제는 알려져 있다. 예시적인 융합 단백질은 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기술된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체인 AMP-224(B7-DCIg로도 알려짐)을 포함한다.
PD-1 또는 PD-L1에 결합하고 PD-1 억제 활성을 억제하는 여러 항체가 항종양 면역 치료에 사용되어 온 것으로 기술되어 왔다. 항-PD-1 항체는 미국특허 제7,943,743호, 제8,008,449호, 제8,779,105호, 제8,735,553호; 미국공개특허공보 제2005/0180969호, 제2007/0166281호; 국제공개특허 제WO2008/156712호에 기술된 것 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항-PD-L1 항체는 미국공개특허 제2013/0034559호 및 제2013/0045202호; 미국특허 제7,943,743호, 제8,217,149호, 제8,679,767호 및 제8,779,108호; 및 국제공개특허 제WO 2010/077634호 및 제WO 2013/019906호에 기술된 것 중 임의의 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특히 항-PD-1 항체는 니볼루맙(Nivolumab)(BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538 또는 5C4로도 알려짐), MK-3475(펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 람브롤리주맙(Lambrolizumab) 또는 h409A11로도 알려짐), 피딜리주맙(Pidilizumab)(hBAT-1 또는 CT-011로도 알려짐) 및 AMP-224(B7-DCIg로도 알려짐)를 포함한다. 이들 항-PD-1 항체는 흑색종, NSCLC, RCC, 혈액학 악성 종양, 림프종, 백혈병, 췌장암, 전립선암, 폐암 및 다발성 골수종과 같은 암 치료를 위한 수많은 임상 시험에 포함되어 왔다.
예를 들어, 본원에서 제공된 조합 치료에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 니 볼루맙(BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538 또는 5C4로도 알려짐) 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 니볼루맙의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 니볼루맙은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG4 단일클론 항체이다(예를 들어, 미국특허 제8,008,449호에서 5C4로 지정된 항체 참조). 니볼루맙의 중쇄는 서열번호 403에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 404에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VH)을 갖는다. 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR)은 VH CDR 1(서열번호 407에 기재); VH CDR 2 (서열번호 408에 기재); 및 VH CDR 3 (서열 번호 409에 기재)를 포함한다. 니볼루맙의 경쇄는 서열번호 405에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 406에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL)을 갖는다. 경쇄의 CDR은 VL CDR 1(서열번호 410에 기재); VL CDR 2(서열번호 411에 기재); 및 VL CDR 3(서열번호 412에 기재)을 포함한다. 재조합 생산시, 니볼루맙은 네 개의 폴리펩티드 사슬; 두 개의 동일한 중쇄 및 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
또 다른 예에서, 본원에서 제공된 조합 치료에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 MK-3475(펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 람브롤리주맙(Lambrolizumab) 또는 h409A11로도 지칭됨) 또는 이의 유도체, 예컨대 변이체 또는 MK-3475의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. MK-3475는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간화 IgG4κ 단일클론 항체이다(예를 들어, WO 2008/156712에서 h409A11로 지정된 항체 참조). MK-3475의 완전 중쇄는 서열 번호 413에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 414에 기재된 아미노산 서열을 갖고, 완전 경쇄는 서열번호 415에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 416의 아미노산 서열을 갖는다. 중쇄는 서열번호 417에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 418에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VH)으로 구성된다. 경쇄는 서열번호 419에 기재된 핵산 서열에 의해 암호화되는 서열번호 420에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL) 및 인간화 카파 가벼운 불변 영역으로 이루어진다. 재조합적으로 생산시, MK-3475는 네 개의 폴리펩티드 사슬; 각각 447개의 아미노산의 두 개의 동일한 중쇄 및 각각 218개의 아미노산의 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
MK-3475의 CDRs는 VH CDR 1 (서열번호 421); VH CDR 2 (서열번호 422); VH CDR 3 (서열번호 423); VL CDR 1 (서열번호 424); VL CDR 2 (서열번호 425); 및 VL CDR 3 (서열번호 426)를 포함한다.
또 다른 예에서, 본원에서 제공된 조합 치료에 사용하기 위한 항-PD-1 항체는 피딜리주맙(Pidilizumab)(hBAT-1 또는 CT-011으로도 지칭됨) 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 피딜리주맙의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 피딜리주맙(Pidilizumab)은 B 림프 세포막에 대해 생성된 쥐 항체(BAT)에서 생성된 인간화 IgG1 단일클론 항체이며, T 세포 및 NK 세포 기반 활성을 유도하는 것으로 나타났다. 피딜리주맙(Pidilizumab)은 인간 PD-1에 결합한다(예를 들어, US 2005/0180969에서 BAT-1 RκD/RHC로 지정된 항체 참조). 피딜리주맙(Pidilizumab)의 완전 중쇄는 서열번호 427에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 428에 기재된 아미노산 서열을 가지며, 완전 경쇄는 서열번호 429에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 430에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 중쇄는 서열 번호 431에 기재된 뉴클레오티드의 서열에 의해 암호화되는 서열번호 432에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VH)으로 구성된다. 경쇄는 서열번호 433에 기재된 핵산 서열에 의해 암호화되는 서열번호 434에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL) 및 인간화 카파 가벼운 불변 영역으로 구성된다. 재조합적으로 생산시, 피딜리주맙은 네 개의 폴리펩티드 사슬; 두 개의 동일한 중쇄 및 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
피딜리주맙의 CDRs은 VH CDR 1 (서열번호 435에 기재된 아미노산 서열); VH CDR 2 (서열번호 436에 기재된 아미노산 서열); VH CDR 3 (서열번호 437에 기재된 아미노산 서열); VL CDR1 (서열번호 438에 기재된 아미노산 서열); VL CDR 2 (서열번호 439에 기재된 아미노산 서열); 및 VL CDR3 (서열번호 440에 기재된 아미노산 서열)을 포함한다.
본원에서 제공된 조합 치료에서의 항-PD-1 항체는 또한 니볼루맙, MK-3475, 피딜리주맙 및 AMP-224의 변이체 또는 변이체 항체가 면역특이적으로 PD-1에 결합하는 변이를 포함하는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 변이는 예를 들어, 아미노산 치환, 아미노산의 삽입 또는 결실일 수 있다.
특히, 항-PD-L1(또는 항-B7H1) 항체는 BMS-936559로 불리는 항체(MDX-1105 또는 12A4로도 알려짐), MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐) 및 MEDI4736를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 항-PD-L1 항체는 흑색종, NSCLS, 난소암, RCC 및 폐암과 같은 암 치료를 위한 수많은 임상 시험에 포함되어 왔다.
예를 들어, 본원에서 제공된 조합 치료에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체는 BMS-936559(또는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려짐) 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 BMS-936559의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. BMS-936559는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG4 단일 클론 항체이다(예를 들어, 미국 특허 제7,943,743호에서 12A4로 지정된 항체 참조). BMS-936559의 중쇄는 서열번호 441에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 442에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VH)을 갖는다. 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR)은 VH CDR 1 (서열 번호 445에 기재); VH CDR 2 (서열번호 446에 기재); 및 VH CDR 3 (서열번호 447에 기재)을 포함한다. BMS-936559의 경쇄는 서열번호 443에 기재된 뉴클레오티드의 서열에 의해 암호화되는 서열번호 444에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL)을 갖는다. 경쇄의 CDR은 VL CDR 1 (서열번호 448에 기재); VL CDR 2 (서열번호 449에 기재); 및 VL CDR 3 (서열번호 450에 기재)를 포함한다. 재조합 적으로 생산시, BMS-936559는 네 개의 폴리펩티드 사슬; 두 개의 동일한 중쇄 및 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
다른 예에서, 본원에서 제공된 조합 치료에서 사용하기 위한 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A(또는 RG7446으로도 알려됨) 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 MPDL3280A의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. MPDL3280A는 인간 PD-L1에 특이 적으로 결합하는 완전 인간 IgG4 단일클론 항체이다(예를 들어, 미국 특허 제8,217,149호 및 WO 2013/019906 참조). MPDL3280A는 서열번호 463에 기재된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 서열번호 464에 개시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인(VL)을 함유한다. 전장 항체는 서열번호 477 또는 479에 기재된 아미노산의 중쇄 서열 및 서열번호 478에 기재된 아미노산의 경쇄 서열을 함유한다. 전장 항체는 또한 서열번호 461에 기재된 아미노산의 중쇄 서열 및 서열번호 462에 기재된 경쇄 서열(WO 2013019906 참조)을 함유하는 것으로 보고된다. 중쇄의 상보성 결정 영역(CDR)은 VH CDR 1 (서열 번호 465에 기재); VH CDR 2 (서열번호 466에 기재); 및 VH CDR 3 (서열번호 467에 기재)을 포함한다. 경쇄의 CDR은 VL CDR 1 (서열번호 468에 기재); VL CDR 2 (서열번호 469에 기재); 및 VL CDR 3 (서열번호 470에 기재)를 포함한다. 재조합 생산시, MPDL3280A는 네 개의 폴리펩티드 사슬; 두 개의 동일한 중쇄 및 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
또 다른 예에서, 본원에서 제공된 조합 치료에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체는 MEDI4736 또는 이의 유도체, 예를 들어 변이체 또는 MEDI4736의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. MEDI4736은 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 완전 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다(예컨대, 미국공개특허 공보 제2013/0034559호의 2.7A4OPT로 지정된 항체 참조). MEDI4736의 중쇄는 서열번호 451에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 서열번호 452에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 (VH)을 갖는다. 중쇄의 상보성 결정 영역 (CDR)은 VH CDR 1 (서열번호 455에 기재 ); VH CDR 2 (서열번호 456에 기재); 및 VH CDR 3 (서열번호 457에 기재)를 포함한다. MEDI4736의 경쇄는 서열번호 453에 기재된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는, 서열번호 454에 기재된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인(VL)을 갖는다. 경쇄의 CDR은 VL CDR 1 (서열번호 458에 기재); VL CDR 2 (서열번호 459에 기재); 및 VL CDR 3 (서열번호 460에 기재)를 포함한다. 재조합적으로 생산시, MEDI4736은 네 개의 폴리펩티드 사슬; 두 개의 동일한 중쇄 및 두 개의 동일한 카파 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄 짝은 사슬 간 이황화 결합을 통해 연결된다.
본원에서 제공된 조합 치료에서의 항-PD-1 항체는 또한 BMS-936559, MPDL3280A 및 MEDI4736의 변이체 또는 변이체 항체가 면역특이적으로 PD-1에 결합하는 변이를 포함하는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 변이는 예를 들어, 아미노산 치환, 아미노산의 삽입 또는 결실일 수 있다.
b. 기타 면역조절제
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 하나 이상의 면역조절제와 함께 투여된다. 이러한 제제는 하나 이상의 사이토카인(cytokines)의 생산을 증가 또는 감소시키거나, 자기-항원 제시를 상향-또는 하향-조절시키거나, MHC 항원을 마스크(mask)하거나 또는 하나 이상의 유형의 면역 세포의 증식, 분화, 이동, 또는 활성화 상태를 촉진시킬 수 있다. 면역조절제의 예는 비-스테로이드성 항-염증성 약물(NSAIDs) 예컨대 아스피린(aspirin), 이부프로펜(ibuprofen), 셀레콕시브(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토로락(ketorolac), 옥사프로진(oxaprozin), 나부메톤(nabumetone), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 로페코시브(rofecoxib), 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 및 나부메톤(nabumetone); 스테로이드(예컨대 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 덱사메타손(dexamethasone), 코르티손(cortisone), 하이드록시코르티손(hydroxycortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 아줄피딘 에이코사노이드(azulfidine eicosanoids) 예컨대 프로스타글란딘(prostaglandins), 트롬복세인(thromboxanes), 및 류코트리엔(leukotrienes); 뿐만 아니라 국소 스테로이드(topical steroids) 예컨대 안트랄린(anthralin), 칼시포트리엔(calcipotriene), 클로베타솔(clobetasol), 및 타자로텐(tazarotene)); 사이토카인(tokines) 예컨대 TGFb, IFNa, IFNb, IFNg, IL-2, IL4, IL-10; 사이토카인, 케모카인, 또는 엔브렐(Enbrel®, 에타네르셉트(etanercept)), 휴미라(Humira®, 아달리무맙(adalimumab)), 및 레미케이드(Remicade®, 인플리시맙(infliximab))을 포함하는, BAFF, B7, CCR2, CCR5, CD2, CD3, CD4, CD6, CD7, CD8, CDll, CD14, CD15, CD17, CD18, CD20, CD23, CD28, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD52, CD64, CD80, CD86, CD147, CD152, 보체 인자(C5, D) CTLA4, 이오탁신(eotaxin), Fas, ICAM, ICOS, IFNα, IFNβ, IFNＢγ, IFNAR, IgE, IL-1, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-5R, IL-6, IL-8, IL-9, IL-12, IL-13, IL-13R1, IL-15, IL-18R, IL-23, 인테그린, LFA-1, LFA-3, MHC, 셀렉틴(selectins), TGFβ, TNFa, TNFβ, TNF-R1, T-세포 수용체에 대한 항체, 가용성 수용체, 및 수용체-Fc 융합체를 포함하는 수용체 길항제; 이종이식(heterologous) 항-림프구(lymphocyte) 글로불린; 다른 면역조절 분자 예컨대 2-아미노-6-아릴-5 치환 피리미딘(2-amino-6-aryl-5 substituted pyrimidines), MHC 결합 펩티드 및 MHC 단편에 대한 항-이디오타입(idiotypic) 항체, 아자티오프린(azathioprine), 브레퀴나르(brequinar), 브로모크립틴(Bromocryptine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 사이클로스포린 A(cyclosporine A), D-페니실아민(D-penicillamine), 데옥시스페르구알린(deoxyspergualin), FK506, 글루타르알데하이드(glutaraldehyde), 금(gold), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 레플루노미드(leflunomide), 말로노니 트릴아미드(malononitriloamides) (예컨대 레플루노미드(leflunomide)), 메토트렉세이트(methotrexate), 미노시클린(minocycline), 미조리빈(mizoribine), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 라파마이신(rapamycin), 및 설파살라진(sulfasalazine)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 하나 이상의 사이토카인과 함께 투여된다. 사이토카인의 예는 림포카인(lymphokines), 모노카인(monokines), 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 사이토카인 중에는 성장 호르몬 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐(Nmethionyl) 인간 성장 호르몬, 및 소(bovine) 성장 호르몬; 부갑상선(parathyroid) 호르몬; 티록신(thyroxine); 인슐린; 프로인슐린(proinsulin); 릴랙신(relaxin); 프로릴락신(prorelaxin); 당단백질(glycoprotein) 호르몬 예컨대 여포(follicle) 자극 호르몬(FSH), 갑상선(thyroid) 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성(luteinizing) 호르몬(LH); 간(hepatic) 성장 인자; 섬유아세포(fibroblast) 성장 인자; 프로락틴(prolactin); 태반성 락토겐(placental lactogen); 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 뮐러관(mullerian)-억제 물질; 마우스 성선자극호르몬-관련 펩티드(gonadotropin-associated peptide); 인히빈(inhibin); 액티빈(activin); 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(thrombopoietin, TPO); 신경 성장 인자 예컨대 NGF-베타; 혈소판(platelet)-성장 인자; 형질 전환(transforming) 성장 인자(TGFs) 예컨대 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴(erythropoietin, EPO); 뼈 전도성(osteoinductive) 인자; 인터페론 예컨대 인터페론-알파, 베타, 및 -감마; 콜로니(colony) 자극 인자(CSFs) 예컨대 대식세포(macrophage)-CSF(M-CSF); 과립구(granulocyte)-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터류킨(ILs) 예컨대 IL-1, IL-l알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 LIF 및 키트 리간드(kit ligand, KL)를 포함하는 기타 폴레펩티드 인자가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
면역 관문 단백질을 표적으로 하고 억제하는 억제성 항체 외에도, 표적 단백질/수용체에 결합함으로써 면역 반응을 자극할 수 있는 작용성(agonistic) 항체가 본원에서 제공된 조합물, 방법 및 용도에 사용되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 우렐루맙(Urelumab)(BMS-663513 및 항-4-1BB라고도 알려짐)은 수용체의 종양 괴사 인자 (TNF)/신경 성장 인자(NGF) 패밀리의 멤버이고, 면역자극 성질을 갖는, 염증 부위에서 수지상 세포, 소포성 수지상 세포, 자연 살해 세포, 과립구 및 혈관 벽의 세포에서 발현되는 CD137 공동-수용체를 표적으로 하는 작용성 인간화 단일 클론 항체이다. 우렐루맙은 본원에서 제공되는 조합 치료의 일부로서 투여될 때 종양 세포에 대하여 시작될 수 있는 면역 반응, 특히 세포독성 T 세포 반응을 자극하는, CD137-발현 면역 세포를 활성화시키고 특이적으로 결합한다(예를 들어 Vinay 등 (2012) Mol Cancer Ther. 11 (5) : 1062-1070 참조). 다른 4-1BB 작용제도 예를 들어 Immunol Rev. 244:197-217 (2011)에서 Snell 등에 의해 기술된 임의의 것과 같이, 본원에 제공된 조합물에 포함될 수 있다. OX40 (CD134로도 알려짐)은 본원에 제공된 조합물로, Immunol Rev. 244 (1) : 218-231 (2011)에서 Weinberg 등에 의해 기술된 것과 같이, OX40 작동제를 혼입시킴으로써 표적화될 수있는 TNF 패밀리의 또 다른 면역자극 수용체이다. 4-1BB 또는 OX40 신호 전달에 결합하고 이를 자극하는 압타머 리간드가 또한 기재되어 있으며(Gilboa 등, Clin Cancer Res.19 (5) : 1054-1062), 본원에서 제공된 조합 치료에 포함되는 것으로 고려된다.
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 하나 이상의 사이토카인 또는 면역계의 세포를 자극하고 원하는 작용자 기능을 향상시키는 다른 제제와 함께 투여된다. 예를 들어, IL-2를 포함하나 이에 제한되지 않는 NK 세포를 자극하는 제제는 본원에서 제공되는 ADA2와 함께 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, C5a, 포밀(formyl) 펩티드 예컨대 N-포밀-메치오닐-류실-페닐알라닌(N-formyl-methionylleucyl-phenylalanine) (Beigier-Bompadre 외. (2003) Scand. J. Immunol. 57:221-8)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 대식세포를 자극하는 제제는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 함께 투여될 수 있다. 또한, G-CSF 및 GM-CSF를 포함하나 이에 제한되지 않는 호중구(neutrophils)를 자극하는 제제는, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 함께 투여될 수 있다. 또한, 이러한 면역조절 사이토카인의 이동을 촉진하는 제제는 본원에서 제공되는 임의의 ADA2와 함께 투여될 수 있다. 또한 인터페론 감마, IL-3 및 IL-7을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가적인 제제는 하나 이상의 작용자 기능을 촉진시킬 수 있다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 하나 이상의 사이토카인 또는 작용자 세포 기능을 억제하는 다른 제제와 함께 투여된다.
c. 히알루로난 -분해 효소
본원에서 제공되는 조합물 및 방법 및 이의 용도를 포함하는 조합 치료는 본원에서 제공되는 ADA2 이외에도, 가용성 히알루로난-분해 효소와 같은 항-히알루로난 제제를 함유할 수 있다. 히알루로난 분해 효소는 히알루로난의 가수분해를 촉매하고 일시적으로 히알루로난을 분해하는 효소이다. 히알루로난은 세포외 기질의 구성요소이고 간질성 장벽의 주된 구성성분이다. 히알루로난 분해 효소는 히알루로난 폴리머를 절단함으로써 히알루로난을 분해하고, 상기 폴리머는 교대하는 β-1→4 및 β-1→3 글리코시드 결합을 통하여 함께 연결된, 반복되는 이당류 단위, D-글루쿠론산(GlcA) 및 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)으로 구성되어 있다. 히알루로난 사슬은 길이가 약 25,000 이당류 반복(repeats) 이상에 달하고, 히알루로난의 폴리머는 생체내 크기가 약 5,000 내지 20,000,000 Da 범위에 이른다. 간질 장벽의 주된 구성성분인 히알루론산의 가수분해를 촉매함으로써, 히알루로난 분해 효소는 히알루론산의 점도를 낮추고, 이로써 조직 침투성을 증가시킨다. 이와 같이, 히알루로난 분해 효소, 예컨대 히알루로니다아제는, 예를 들어, 기타 작용제, 약물 및 단백질의 분산성 및 전달을 증강시키기 위해 그들과 함께 산포제 또는 분산제로서 사용된다.
염증성 질환 및 암을 포함하는 특정 질환들이 또한 히알루로난 발현 및/또는 생산과 관련된다. HA는 그러한 질환들의 진행에 관련된 다양한 생물학적 활성에 연관되어 있다(예컨대 Itano et al. (2008) Semin Cancer Biol 18(4):268-274; Tammi et al. (2008) Semin Cancer Biol 18(4):288-295 참조). 예를 들어, HA는 상피-간엽세포 전이(Epithelial-Mesenchymal Transition) 및 p53 종양 억제자 경로를 포함한 암 진행과 관련된 생물학적 과정에 연관되어 있다. 또한, HA는 종양과 같은 병적 조직에서의 물 흡수와 간질액압(IFP) 증가와 관련이 있어서, 종양 혈관이 압착되도록 한다. 예를 들어, 염증 부위나 종양 병소에서는, 히알루로난, 기타 기질 구성요소 및 물이 급격히 축적된다. 이러한 급격한 축적으로 인해, 병소는 환경과 평형을 이루지 못하게 되고 정상 조직보다 간질액압이 높아지게 된다.
폴리머-컨쥬게이트된 가용성 히알루로니다아제(예를 들어, PEGPH20)과 같은 히알루로난 분해 효소로의 치료는 종양 세포 상을 포함하여 축적된 조직 및 세포 상 HA를 분해할 수 있다. 이 치료는 조직이 수축되고, 혈관이 확장되고 및 보다 많은 피가 부위를 통해 흐를 수 있기 위해 히알루로난을 분해할 수 있다. 따라서, 가용성 히알루로니다아제 또는 폴리머-컨쥬게이트된 가용성 히알루로니다아제(예를 들어 PEGPH20)과 같은 히알루로난 분해 효소로의 치료는 조직 부위에서 간질액압(IFP) 및 물 함량 및 관련되어 증가된 맥관류를 감소시킬 수 있고, 이로써 종양 및 암과 같은 히알루로난 관련 질병 또는 상태를 치료한다. 따라서, 본원에서 제공되는 조합물, 용도 및 방법을 위한 히알루로난 분해 효소는 히알루로난 이당류 사슬 또는 폴리머의 절단을 촉매하는 능력을 가진 임의의 효소를 포함한다.
히알루로난 분해 효소는 히알루로난을 절단하는 능력을 가진 콘드로티나아제 및 리아제(lyase)와 같은 기타 효소 뿐아니라, 히알루로니다아제를 포함한다. 히알루로니다아제는 히알루로난 분해효소의 거대 패밀리의 구성원이다. 히알루로니다아제에는 세 가지의 일반적인 클래스: 포유류-형(type) 히알루로니다아제, 박테리아 히알루로니다아제, 거머리, 기타 기생충 및 갑각류 유래 히알루로니다아제가 있다. 포유류-형 히알루로니다아제(EC 3.2.1.35)는 히알루로난의 β1→4 글리코시드 결합을 다양한 길이의 올리고당류, 예컨대, 사당류(tetrasaccharide) 및 육당류(hexasaccharide)로 가수분해하는 엔도-β-N-아세틸-헥소사미니다아제이다. 상기 효소는 가수분해 및 트랜스글리코시다아제 활성을 모두 가지며, 히알루로난 및 콘드로이틴 설페이트(CS), 일반적으로 C4-S 및 C6-S를 분해할 수 있다. 5 가지 히알루로니다아제-유사 유전자가 인간 게놈에서 동정되었다, PH20 (또는 SPAM1) HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4 및 HYALP1.
포유류 히알루로니다아제는 고환 추출물에서 우세하게 발견되는, 중성 활성인 것들 및 간과 같은 기관에서 우세하게 발견되는 산성 활성인 것들로 추가로 하위분류될 수 있다. HYALP1 는 가성유전자(pseudogene) 이고, HYAL3은 임의의 공지된 기질에 대한 활성을 보유하는 것으로 나타났다. HYAL4는 콘드로티나아제이고, 히알루로난에 대한 활성은 거의 나타내지 않는다. HYAL1은 원형(prototype)의 산성-활성 효소이고, PH20 (서열번호 551 에 기재된 전구체 폴리펩티드 및 서열번호 480에 기재된 성숙 단백질)는 원형(prototype)의 중성-활성 효소이다. 산성-활성 히알루로니다아제, 예컨대 HYAL1 및 HYAL2는 일반적으로 중성 pH (즉, pH 7) 에서 촉매 활성이 결여되어 있다. 예를 들어, HYAL1 은 pH 4.5를 초과해서는 시험관내에서 촉매 활성이 거의 없다(Frost 등 (1997) Anal. Biochem. 251:263-269). HYAL2 는 시험관내에서 매우 낮은 특이적 활성도를 가진 산성-활성 효소이다. 히알루로니다아제-유사 효소는 또한, 글리코실포스파티딜 이노시톨 (GPI) 앵커를 통해 원형질막에 결합되어 있는 것, 예컨대 인간 HYAL2 및 인간 PH20 (Danilkovitch-Miagkova, 등 (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100(8):4580-4585), 및 일반적으로 가용성인 것, 예컨대 인간 HYAL1 (Frost 등 (1997) Biochem Biophys Res Commun. 236(1):10-15)을 특징으로 할 수 있다. 많은 히알루로니다아제가 또한 글리코실화되고, 활성을 위해 글리코실화를 요구한다. 예를 들어 인간 PH20는 서열번호 551에 예시된 바와 같이 폴리펩티드의 N82, N166, N235, N254, N368, N393, S490에 여섯 개의 N-연결 글리코실화 부위를 함유한다.
PH20은 자연적으로 정자-난자 부착에 관여하고, 히알루론산을 소화하여 정자의 난구 세포층의 침투를 돕는다. PH20은 정자 표면에서 발생하며, 리소좀에서 유래된 첨체 내에 존재하는데, 이는 첨체 내막에 결합되어 있다. 인간 PH20 mRNA 전사물은 번역되어 일반적으로, N-말단에 35개의 아미노산 신호 서열(아미노산 잔기 위치 1 내지 35) 및 C-말단에 19개의 아미노산 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커 부착 신호 서열(아미노산 잔기 위치 491 내지 509) 를 포함하는 509개의 아미노산 전구체 폴리펩티드(서열번호 551)를 생성한다. 따라서, 성숙형 PH20은 서열번호 480에 기재된 474개 아미노산 폴리펩티드이다. 전구체 폴리펩티드의 ER로의 수송 및 신호 펩티드의 제거 후, C-말단 GPI-부착 신호 펩티드는 절단되어, 서열번호 551에 기재된 전구체 폴리펩티드의 위치 490에 해당하는 아미노산 위치에서 새롭게 형성된 C-말단 아미노산에 대한 GPI 앵커의 공유결합성 부착을 촉진한다. 대조적으로, 명백한 GPI 앵커는 인간을 제외한 다수의 기타 PH20 종들에서는 예측되지 않는다. 따라서, 양 및 소에서 생산된 PH20 폴리펩티드는 자연에서 가용성 형태로 존재한다. 소 PH20은 전체적으로, 원형질막에는 매우 느슨하게 결합되어 존재하는데, 이는 포스포리파아제 감수성 앵커를 통해 고정되어 있지 않다(Lalancette 등 (2001) Biol Reprod. 65(2):628-636). 소 히알루로니다아제의 이러한 독특한 특성은, 가용성 소 고환 히알루로니다아제 효소의 임상 용도를 위한 추출물로서의 이용을 가능케 한다(Wydase®, Hyalase®).
따라서, 히알루로난-분해 효소는 세포로부터 분비되는 막결합 또는 가용성 형태로 존재한다. 히알루로난 분해 효소는 발현되고 세포로부터 분비되도록 가용성으로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 히알루로난 분해 효소가 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커를 포함하고 및/또는 그렇지 않으면 막-앵커이거나 불용성이면, 히알루로난 분해효소는 효소가 분비되고 가용성이도록 GPI의 전부 또는 일부의 말단절단 또는 결실에 의해 가용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 히알루로난 분해 효소가 본원에서 제공되는 조합 치료의 방법에 사용될 수 있다. 따라서, 히알루로난 분해 효소는 예를 들어, GPI 앵커의 전부 또는 일부를 제거하기 위해 말단절단된, 말단절단된 변이체를 포함한다. 그러한 가용성 히알루로니다아제의 예는 미국특허 제7,767,429호; 미국공개특허 US20040268425, US20100143457 또는 US20130302275에 기재된 임의의 것과 같은 가용성 PH20 히알루로니다아제를 포함한다, 또한, 서열번호 481-488, 493-514, 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 예시적 가용성 인간 PH20 히알루로니다아제를 참조).
히알루로니다아제를 포함하는 여러가지 형태의 히알루로난 분해 효소가, 인간을 포함하는 대상체에서의 치료 용도를 위해 제조 및 승인되었다. 예를 들어, 동물-유래된 히알루로니다아제 제제에는 정제된 양 고환 히알루로니다아제인 Vitrase®(ISTA Pharmaceuticals), 소 고환 히알루로니다아제인 Amphadase® (Amphastar Pharmaceuticals), 및 소 고환 히알루로니다아제인 히다제™(Prima Pharm Inc.)를 포함한다. Hylenex®(Halozyme Therapeutics)는, rHuPH20으로 명명된, PH20의 가용성 형태를 암호화하는 핵산을 포함하는 유전학 공학(조작)된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에 의해 생상된 인간 재조합 히알루로니다아제이다(예를 들어 미국공개특허 제US20040268425호; 미국특허 제7,767,429호 참조). 임의의 히알루로니다아제 제제가 본원에서 제공되는 조합 치료의 방법에 사용될 수 있음이 이해된다(예컨대, 미국 특허 제2,488,564호, 제2,488,565호, 제2,676,139호, 제2,795,529호, 제2,806,815호, 제2,808,362호, 제5,747,027호 및 제5,827,721호 및 국제PCT 공개특허 WO2005/118799; 미국공개특허 제US20040268425호; 미국특허 제7,767,429호; 또는 본원에서 제공되는 임의의 것 참조).
본원에서 제공되는 조합물 및 방법에서 사용하기 위해 히알루로니다아제 효소 또는 가용성 히알루로니다아제 효소, 예를 들어 PH20과 같은 히알루로난 분해 효소의 비-제한적 예가 본원에서 제공된다. 일반적으로 그러한 히알루로난-분해 효소는 폴리머에 컨쥬게이트되는 것들을 포함한다. 히알루로니다아제와 같은 히알루로난 분해 효소는 예를 들어, 인간 기원, 포유류 기원, 박테리아 기원 또는 기타 생물학적 기원일 수 있다. 다른 예에서, 히알루로난 분해 효소는 예를 들어 폴리머에 컨쥬게이션에 의해 변형될 수 있다.
가용성 히알루로난 분해 효소(예를 들어 가용성 PH20)
특히, 임의의 변이체 ADA2 단백질과 같은, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2 및 가용성 히알루로니다아제(예를 들어 가용성 PH20)와 같은 가용성 히알루로난 분해 효소를 포함하는 조성물 및 조합치료 방법이 본원에서 제공된다. 가용성 히알루로난 분해 효소는 발현시 세포(예를 들어 CHO 세포)로부터 분비되고, 가용성 형태로 존재하는 임의의 히알루로난 분해 효소를 포함한다. 그러한 효소들은 이에 제한되는 것은 아니나, 비-인간 동물 가용성 히알루로니다아제, 박테리아 가용성 히알루로니다아제, 및 인간 히알루로니다아제, Hyal1, 소 PH20 및 양 PH20, 이의 대립형질 변이체 및 이의 기타 변이체를 포함하는, 비-인간 가용성 히알루로니다아제를 포함하는, 가용성 히알루로니다아제를 포함한다. 예를 들어, 가용성으로 변형된 임의의 히알루로난 분해 효소가 가용성 히알루로난 분해 효소 중에 포함된다. 예를 들어, GPI 앵커를 함유하는 히알루로난 분해 효소는 GPI 앵커의 전부 또는 일부의 제거 및 말단절단에 의해 가용성으로 만들어질 수 있다. 일 예에서, 정상적으로 GPI 앵커를 통해 막 앵커 인간 히알루로니다아제 PH20은 C-말단에서 GPI 앵커의 전부 또는 일부의 제거 및 말단절단에 의해 가용성으로 만들어질 수 있다.
가용성 히알루로난 분해 효소는 또한 중성의 활성 및 산성 활성 히알루로니다아제를 또한 포함한다. 이에 제한되는 것은 아니나, 투여 후 효소 활성의 바람직한 수준 및/또는 투여 부위와 같은, 인자들에 따라, 중성 활성 및 산성 활성 히알루로니다아제가 선택될 수 있다. 특정 예에서, 히알루로난 분해 효소는 가용성 PH20 폴리펩티드와 같은 가용성 중성 활성 히알루로니다아제이다.
가용성 PH20 폴리펩티드는 C-말단에 말단절단되고 GPI 앵커 부착 서열의 전부 또는 일부를 결핍하는 양 PH20, 소 PH20 또는 가용성 PH20일 수 있다. 예를 들어, 가용성 히알루로니다아제의 예시는 히알루로니다아제가 가용성이고(발현시 분비된) 히알루로니다아제 활성을 보유하는 한, 임의의 종 또는 C-말단 GPI 앵커의 전부 또는 일부를 결핍한 이들의 말단절단된 형태로부터의 PH20이다. 일부 예에서, 가용성 PH20과 같은 가용성 히알루로난 분해 효소는 정상적으로 GPI-앵커되고(예를 들어 인간 PH20과 같은), C-말단에서의 말단절단에 의해 가용성으로 된다. 이러한 말단절단은 GPI 앵커 부착 신호 서열의 전부를 제거할 수 있고, 또는 GPI 앵커 부착 신호 서열의 일부만을 제거할 수 있다. 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 또는 그 이상까지의 C-말단 아미노산 잔기가 제거될 수 있다. 그러나, 결과로 얻은 폴리펩티드는 가용성이다. 가용성 PH20과 같은 가용성 히알루로난 분해 효소가 GPI 앵커 부착 신호 서열의 부분을 보유할 때, GPI 앵커 부착 신호 서열의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 그 이상까지의 아미노산 잔기가 보유될 수 있고, 단 폴리펩티드가 가용성이다. 통상의 기술자는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 폴리펩티드가 GPI가 앵커되는지 여부를 확인할 수 있다. 이러한 방법은, 이에 제한되는 것은 아니나, GPI-앵커 부착 신호 서열의 위치 및 존재 및 ω-부위를 예측하기 위한 알려진 알고리즘을 사용하고, 포스파티딜이노시톨-특이적 포스포리파아제 C(PI-PLC) 또는 D(PI-PLD)로 소화 전 및 후 용해도 분석을 수행하는 것을 포함한다.
일반적으로 가용성 PH20과 같은 가용성 히알루로난 분해 효소는 인간이다. 다른 동물로부터, PH20과 같은 히알루로난 분해 효소가 이용가능할지라도, 그러한 제제는 그들이 동물 단백질이기 때문에 잠재적으로 면역원성이다. 예를 들어, 현저한 비율의 환자가 사전에 섭취된 음식물에 대해 이차적인 감작(sensitization)을 보여주고, 이들은 동물 단백질이기 때문에, 모든 환자는 차후에 감작의 위험을 가진다. 따라서, 비-인간 제제는 만성적인 사용에 적합하지 않을 수 있다. 비-인간 제제를 원한다면, 상기 폴리펩티드가 감소된 면역원성을 가지도록 제조될 수 있음이 본원에서 고려된다. 그러한 변형은 당업자의 수준 내에 있으며, 예를 들어 분자에서 하나 이상의 항원성 에피토프의 제거 및/또는 대체를 포함할 수 있다.
가용성 히알루로니다아제의 예시는 가용성 인간 PH20이다. 재조합 인간 PH20의 가용성 형태가 제조되어 왔고 공지되어 왔다. 이러한 PH20의 가용성 형태의 생산은 미국공개특허 US20040268425; US20050260186, US20060104968, US20100143457 및 국제 PCT 공개출원 WO2009111066에 기재되어 있다. 이들 폴리펩티드 중에, GPI-앵커 부착 신호 서열의 전부 또는 일부가 완전히 결실된 가용성 PH20 폴리펩티드가 포함되어 있다. 예를 들어, 가용성 PH20(esPH20) 폴리펩티드는 GPI 앵커의 적어도 하나의 아미노산을 함유할 수 있거나, GPI 앵커의 모든 아미노산 잔기를 결핍할 수 있다. 따라서, ER 내에 단백질의 C-말단에 공유적으로 부착된 GPI 앵커를 갖고 원형질막의 세포외 소엽(leaflet)에 앵커되는 것 대신에, 이들 폴리펩티드는 분비되고 가용성을 갖는다. C-말단 절단된 PH20 폴리펩티드는 전장의 야생형 폴리펩티드, 예를 들면 서열번호 480에 기재된 서열을 갖는 전장의 야생형 폴리펩티드 또는 대립형질 또는 종 변이체 또는 이의 다른 변이체에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 또는 그 이상의 아미노산이 C-말단 절단될 수 있다.
인간 PH20의 가용성 형태는 일반적으로 서열번호 551에 기재된 아미노산 36-464를 함유하는 것들을 포함한다. 예를 들어, 가용성 형태는, 이에 제한되는 것은 아니나, 서열번호 551에 기재된 아미노산 서열의 C-말단 아미노산 잔기 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499 또는 500을 갖는 서열번호 551에 기재된 인간 PH20의 C-말단 절단된 폴리펩티드, 이의 성숙형 또는 이와 적어도 85% 서열 상동성을 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들어, 포유류 세포에서 발현될 때, 35개의 아미노산 N-말단 신호 서열은 가공 중 절단되고 단백질의 성숙형이 생산되고 분비될 수 있다. 따라서, 성숙한 가용성 폴리펩티드는 서열번호 441의 아미노산 36 내지 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499 또는 500을 함유한다. 표 6은 전구체 및 이의 성숙형을 포함하는 예시적인 C-말단 절단된 가용성 PH20 폴리펩티드의 비-제한적 예를 제공한다. 아래 표 6에서, 전구체 및 성숙 폴리펩티드의 길이(아미노산에서) 및 C-말단 절단된 PH20 단백질의 전구체 및 성숙 폴리펩티드의 예시적 아미노산 서열이 기재된 서열 식별자(identifier)(서열번호)가 제공된다. 또한 야생형 PH20 폴리펩티드가 비교를 위해 표 6에 포함된다.
Figure 112017043761104-pct00011
Figure 112017043761104-pct00012
예를 들어, 본원에서 제공되는 조합물에 사용하기 위한 PH20의 가용성 형태는 예를 들어, 서열번호 481-488, 493-514, 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 481-488, 493-514, 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열에 대하여 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 상동성을 나타내는 아미노산 서열을 갖고, 가용성이며 히알루로니다아제 활성을 보유하는 폴리펩티드를 포함한다. 아미노산 변이체는 보존적 및 비-보존적 돌연변이를 포함한다. 중요하거나 그렇지 않으면 히알루로니다아제의 활성을 위해 요구되는, 예를 들어, 상술된 임의의 것 또는 당업자에게 알려진 것과 같이 요구되는 잔기는 일반적으로 불변하며 변화될 수 없는 것으로 이해된다. 이들은, 예를 들어, 활성 부위 잔기를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 인간 PH20 폴리펩티드 또는 이의 가용성 형태의 아미노산 잔기 111, 113 및 176 (서열번호 551에 기재된 성숙 PH20 폴리펩티드 내의 잔기에 상응하는)는 일반적으로 불변하고 변경되지 않는다. 글리코실화 및 적절한 접힘을 위해 요구되는 이황화 결합 형성을 부여하는 다른 잔기들 또한 변하지 않을 수 있다.
특히, 가용성 인간 PH20 폴리펩티드는 서열번호 551에 기재된 서열의 아미노산 482 후가 말단절단된 폴리펩티드이다. 그러한 폴리펩티드는 신호서열을 함유하고 아미노산 36-482를 암호화하는 핵산 분자로부터 생성될 수 있다. 신호 서열은 앤티브(antive) 신호 서열, IgG 카파 신호 서열 또는 분비를 위해 단백질을 가공할 수 있는 기타 신호 서열일 수 있다. 후 번역 가공은 474개 아미노산 가용성 재조합 인간 PH20(서열번호 480)을 남기며, 신호 서열을 제거한다. 발현시 생산되는 생산물은 생산물이 다양하고 풍부하게 서열번호 481-486 중 어느 하나를 포함할 수 있는 종의 혼합물을 포함하도록 C-말단에서 불균질성을 나타내는, rHuPH20로 지정되는, 배양배지 내로 분비된 생산물이다. 일반적으로, rHuPH20은 활성을 유지하기 위해 정확한 N-글리코실화를 용이하게 하는 예를 들면 CHO 세포(예를 들면 DG44 CHO 세포)인 포유류 세포와 같은, 세포 내에서 생성된다. Hylenex®(Halozyme)는 말단절다된 인간 PH20 폴리펩티드(rHuPH20으로 명명)를 암호화하는 핵산을 함유하는 유전학 조작된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에 의해 생성된 인간 재조합 히알루로니다아제이다.
인간 PH20(예를 들어 가용성 인간 PH20)과 같은 PH20의 변이체가 알려져 있고, 미국공개특허 US2013/0302275에 기술되어 있다. 미국공개특허 US2013/0302275에 기재된 임의의 PH20 변이체는 본원에서 제공되는 조합물의 치료를 위한 가용성 PH20 폴리펩티드 내로 혼입될 수 있다. 그러한 변이체들은 변성 조건(예를 들어, 페놀성 방부제)에 대한 증가된 저항성 또는 증가된 활성을 나타내는 것들을 포함한다. 그러한 폴리펩티드의 예는 서열번호 480에 기재된 전장 인간 PH20 또는 서열번호 481-488, 493-514 또는 526-532 중 어느 하나에 기재된 가용성 인간 PH20에 기재된 아미노산 서열을 참고로 아미노산 치환 F204P, V58K 또는 V58R을 함유하는 가용성 인간 PH20이다.
일반적으로 PH20의 가용성 형태는 글리코실화가 촉매 활성 및 히알루로니다아제의 안정성에 중요하기 때문에 폴리펩티드가 활성을 보유하도록 보장하는 정확한 N-글리코실화를 용이하게 하는 단백질 발현 시스템을 사용하여 생산된다. 그러한 세포는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(예를 들어 DG44 CHO 세포)를 포함한다.
본원에서 제공되는 조합물에서, 히알루로니다아제(예를 들어 PH20)을 포함하는 히알루로난 분해 효소는 재조합적으로 생산될 수 있고, 예를 들어 고환 추출물로부터와 같이 천연 공급원으로수터 정제 또는 부분 정제될 수 있다. 재조합 히알루로난 분해 효소를 포함하는 재조합 단백질의 생산 방법은 다른 곳에서, 본원에서 제공되고, 당업계에 잘 알려져 있다.
히알루로난 분해 효소는 반감기를 증가시키는 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 히알루로난 분해 효소는 리포좀, 다세포 층상 소포 또는 기타 그러한 전달 비히클(예를 들어, 본원의 실시예 24 참고)의 일부로 제공될 수 있다. 히알루로난 분해 효소는 전달을 위해 암살상 벡터 또는 표적화 벡터와 같이 벡터에 암호화될 수 있다.
본원의 조합물에서 제공되는 가용성 히알루로니다아제(예를 들어 가용성 PH20 폴리펩티드)와 같은 히알루로난 분해 효소는 폴리머에 의해 변형될 수 있다. 일부 예에서, 폴리머는 폴리알킬렌 글리콜, 덱스트란, 풀루란 또는 셀룰로오스이다. 히알루로난 분해 효소를 변형시킬 수 있는 폴리알킬렌 글리콜 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG)를 포함한다. 히알루로난 분해 효소가 PEG에 의해 변형될 때, PEG는 분지형이거나 선형일 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리머는 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 부타노에이트 (mPEGSBA)(5 kDa); 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 부타노에이트 (mPEG-SBA) (20 kDa); 메톡시-폴리(에틸렌글리콜)-숙신이미딜 부타노에이트 (mPEG-SBA) (30 kDa); 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 α-메틸부타노에이트 (mPEG-SMB) (20 kDa); 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 α-메틸부타노에이트 (mPEG-SMB) (30 kDa); 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-부티르알데히드 (mPEG-부티르알데히드) (30 kDa), 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 프로피오네이트 (mPEG-SPA) (20 kDa); 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)-숙신이미딜 프로피오네이트(mPEG-SPA) (30 kDa); (메톡시-폴리(에틸렌 글리콜))2-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (mPEG2-NHS) (10 kDa 분지형); (메톡시-폴리(에틸렌 글리콜))2-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (mPEG2-NHS) (20 kDa 분지형); (메톡시-폴리(에틸렌 글리콜))2-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (mPEG2-NHS) (40 kDa 분지형); (메톡시-폴리(에틸렌 글리콜))2-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (mPEG2-NHS) (60 kDa 분지형); 바이오틴-폴리(에틸렌 글리콜)-N-히드록시숙신이미드 에스테르 (바이오틴-PEG-NHS) (5 kDa 바이오티닐화된); 폴리(에틸렌 글리콜)-p-니트로페닐 카르보네이트 (PEG-p-니트로페닐-카르보네이트) (30 kDa); 또는 폴리(에틸렌 글리콜)-프로피온알데히드 (PEG-프로피온알데히드) (30 kDa)과의 반응으로 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리머는 분자량 30 또는 약 30 킬로달톤인 PEG일 수 있다.
d. 감염성 질병을 치료하기 위한 항체
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태와 같은 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 감염성 질병을 치료하기 위해 하나 이상의 항체 또는 항체 단편과 투여된다. 감염성 질환을 치료하기 위해 병용 투여될 수 있는 항체의 예는 항-탄저병(anthrax) 항체 예컨대 어브스랙스(ABthrax), 항-CMV 항체 예컨대 사이토겜(CytoGam) 및 세비루맙(sevirumab), 항-크립토스포리디움(cryptosporidium) 항체 예컨대 크립토겜(CryptoGAM), 스포리딘-G(Sporidin-G), 항-헬리코박터(helicobacter) 항체 예컨대 파일로란(Pyloran), 항-간염(hepatitis) B 항체 예컨대 헤페X-B(HepeX-B), 나비-HB(Nabi-HB), 항-HIV 항체 예컨대 HRG-214, 항-RSV 항체 예컨대 펠비주맙(felvizumab), HNK-20, 팔리비주맙(palivizumab), 레스피겜(RespiGam), 및 항-스타필로코쿠스(staphylococcus) 항체 예컨대 오렉시스(Aurexis), 오로그랩(Aurograb), BSYX-A110, 및 SE-Mab을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
e. 항생제 및 항진균제
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항생제와 함께 투여된다: 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 항생제(예컨대 아프라마이신(apramycin), 아르베카신(arbekacin), 뱀버마이신(bambermycins), 부티로신(butirosin), 디베카신(dibekacin), 겐타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 파로모마이신(paromomycin), 리보스타마이신(ribostamycin), 시소마이신(sisomicin), 스펙티노마이신(spectinomycin)), 아미노사이클리톨(aminocyclitols) (예컨대 스펙티노마이신), 암페니콜(amphenicol) 항생제(예컨대 아지담페니콜(azidamfenicol), 클로람페니콜(chloramphenicol), 플로르페니콜(florfenicol), 및 티암페니콜(thiamphenicol)), 안사마이신(ansamycin) 항생제(예컨대 리파미드(rifamide) 및 리팜핀(rifampin)), 카바페넴(carbapenem) (예컨대 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 파니페넴(panipenem)); 세팔로스포린(cephalosporin)(예컨대 세파클로르(cefaclor)), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세파트리진(cefatrizine), 세파제돈(cefazedone), 세포조프란(cefozopran), 세프피미졸(cefpimizole), 세프피라미드(cefpiramide), 세프피롬(cefpirome), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime), 세픽심(cefixime), 세팔렉신(cephalexin), 세프라딘(cephradine)), 세파마이신(cephamycins)(세프부페라존(cefbuperazone), 세폭시틴(cefoxitin), 세프미녹스(cefminox), 세프메타졸(cefmetazole), 및 세포테탄(cefotetan)); 린코사미드(lincosamides)(예컨대 클린다마이신(clindamycin), 린코마이신(lincomycin)); 매크롤라이드(macrolide)(예컨대 아지트로마이신(azithromycin), 브레펠딘 A(brefeldin A), 클라리트로마이신(clarithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 록시트로마이신(roxithromycin), 토브라마이신(tobramycin)), 모노박탐(monobactams)(예컨대 아즈트레오남(aztreonam), 카루모남(carumonam), 및 티게모남(tigemonam)); 무피로신(mupirocin); 옥사세펨(Oxacephems)(예컨대 플로모세프(flomoxef), 라타모세프(latamoxef), 및 모사락탐(moxalactam)); 페니실린 (penicillins) (예컨대 암디노실린(amdinocillin), 암디노실린 피복실(amdinocillin pivoxil), 아목시실린(amoxicillin), 바캄피실린(bacampicillin), 벤질페니실린산(benzylpenicillinic acid), 벤질페니실린 소듐(benzylpenicillin sodium), 에피실린(epicillin), 펜베니실린(fenbenicillin), 플록사실린(floxacillin), 페나메실린(penamecillin), 페네타메이트 하이드리오다이드(penethamate hydriodide), 페니실린 o-베네타민(penicillin o-benethamine), 페니실린 O(penicillin O), 페니실린 V(penicillin V), 페니실린 V 벤조에이트(penicillin V benzoate), 페니실린 V 하이드라바민(penicillin V hydrabamine), 페니메피사이클린(penimepicycline), 및 페네티실린 포타슘(phenethicillin potassium)); 폴리펩티드(예컨대 바시트라신(bacitracin), 콜리스틴(colistin), 폴리믹신 B(polymixin B), 테이코플라닌(teicoplanin), 반코마이신(vancomycin)); 퀴놀론(quinolones)(아미플록사신(amifloxacin), 시녹사신(cinoxacin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 엔로플록사신(enrofloxacin), 플레록사신(fleroxacin), 플루메퀸(flumequine), 가티플록사신(gatifloxacin), 제미플록사신(gemifloxacin), 그레파플록사신(grepafloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 날리딕스산(nalidixic acid), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 옥소린산(oxolinic acid), 페플록사신(pefloxacin), 피페미드산(pipemidic acid), 로속사신(rosoxacin), 루플록사신(rufloxacin), 스파르플록사신(sparfloxacin), 테마플록사신(temafloxacin), 토수플록사신(tosufloxacin), 및 트로바플로사신(trovafloxacin)); 리팜핀(rifampin); 스트렙토그라민(streptogramins)(예컨대 퀴누프리스틴(quinupristin), 달포프리스틴(dalfopristin)); 설폰아미드(sulfonamides)(설파닐아미드(sulfanilamide), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)); 테트라사이클린(tetracyclines)(클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 데메클로사이클린 하이드로클로라이드(demeclocycline hydrochloride), 데메틸클로르테트라사이클린(demethylchlortetracycline), 독시사이클린(doxycycline), 듀라마이신(Duramycin), 미노사이클린(minocycline), 네오마이신(neomycin), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 스트렙토마이신(streptomycin), 테트라사이클린(tetracycline), 및 반코마이신(vancomycin)).
일부 예에서, 야생형, 변이체 및 이의 변형된 형태를 포함하는, 본원에서 제공되는 임의의 ADA2는 암포테리신 B(amphotericin B), 시클로피록스(ciclopirox), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 니스타틴(nystatin), 테르비나핀(terbinafine), 테르코나졸(terconazole), 및 티오코나졸(tioconazole)을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항-진균(fungal)제와 함께 투여된다. 일부 예에서, 본원에서 제공되는 ADA2는 프로테아제(protease) 억제제, 역전사효소(reverse transcriptase) 억제제, 및 유형 I 인터페론, 바이러스성 융합 억제제, 뉴라미니다아제(neuraminidase) 억제제, 아사이클로비르(acyclovir), 아데포비르(adefovir), 아만타딘(amantadine), 암프레나비르(amprenavir), 클레부딘(clevudine), 엔푸버타이드(enfuvirtide), 엔테카비르(entecavir), 포스카르네트(foscarnet), 간사이클로비르(ganciclovir), 이독수리딘(idoxuridine), 인디나비르(indinavir), 로피나비르(lopinavir), 플레코나릴(pleconaril), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 트리플루리딘(trifluridine), 비다라빈(vidarabine), 및 지도부딘(zidovudine)을 포함하는 기타를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 항바이러스제와 함께 투여된다.
I. 실시예
이하의 실시예들은 설명을 위한 용도로 포함되는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하기 위함이 아니다.
실시예 1
인간 아데노신 디아미네이즈 2( ADA2 )의 복제 및 ADA2 변이체의 생성
A. 야생형(WT) ADA2의 복제
신호 서열(서열번호 1에 기재된 핵산 서열; 서열번호 2(전구체)에 기재된 아미노산 서열을 암호화함)을 포함하는 야생형 인간 아데노신 디아미네이즈(ADA2) 유전자를 증폭하고 pCMV-스크립트 벡터(Agilent Technologies, Santa Clara, CA; Cat. No. 212220; 서열번호 6에 기재된 서열)의 ScaI 및 XhoI 제한효소 절단부위 사이에 복제하였다. 단백질 정제 및/또는 검출 목적을 위해 복제 서열의 C-말단에서 정지 코돈을 FLAGTM 태그(서열번호 8에 기재된 핵산 서열; 서열번호 9에 기재된 아미노산 서열을 암호화함) 및 정지 코돈을 암호화하는 핵산서열로 치환하였다. 결과로 얻은 구조물 pCMV-Script-hADA2-FLAG는 WT 재조합 인간 ADA2-FLAG 폴리펩티드(서열번호 7에 기재된 아미노산 서열)을 암호화한다.
B. ADA2 변이체의 생성
상술한 상기 결과로 얻은 WT rHuADA2를 암호화하는 구조물을 사용하여 ADA2 변이체를 생성하기 위한 부위-특이적 아미노산 치환을 도입하였다. 이하 세부항목에서 설명되듯이, 부위-특이적 아미노산 치환은 ADA2 및 ADA2가 결합하는 임의의 다른 수용체들 간의 단백질-단백질 상호작용을 약화시키기 위하여 및/또는 헤파린 결합, 촉매 활성에 연관된다고 가리키는 잔기를 식별하기 위하여 ADA2의 모델링 연구에 기초하여 생성하였다. 각 생성한 ADA2 변이체는 제조사의 지시사항에 따라 QuikChange Lightning Multi Site-Directed Mutagenesis Kit (Agilent Technologies, Santa Clara, CA; Cat. No. 210514)를 사용하여 부위-특이적 치환을 가진 상술한 pCMV-Script-hADA2-FLAG 벡터로부터 만들었다.
생성된 변이체는 이하 표 7-12에 기재된다. 변이체는 PDB accession Nos. 3LGG 및 3LGD (서열번호 4에 기재된 결정 구조에 사용되는 폴리펩티드의 아미노산 서열; 자비아로브(Zavialov) 등 J. Biol. Chem. 285:12367-12377 (2010)에 기초하여)에서 사용된 넘버링으로부터 차용된 자비아로브 넘버링 및 서열번호 5(Uniprot accession No. Q9NZK5에 기초하여; 신호서열의 아미노산 잔기 1-29를 함유하는 전구체 아미노산 서열은 서열번호 2에 기재된다)에 기재된 성숙 인간 ADA2 아미노산 서열에 기초한 성숙 ADA2 넘버링으로 지정된다. 표 1은 자비아로브 넘버링(서열번호 4) 및 성숙 ADA2 넘버링(서열번호 5)의 상응하는 위치 넘버를 기재한다.
a. 변경된 헤파린 결합을 갖는 후보 변이체
헤파린은 신체에 걸쳐 조직 표면상에서 널리 존재하는, 천연 발생의 글리코사미노글리칸이다. ADA2는 헤파린과 물리적으로 상호작용하는 것으로 알려지고(Zavialov 등 J. Biol. Chem. 285:12367-12377 (2010)), 헤파린으로의 결합은 투여된 ADA2의 순환하는 수준을 대폭 감소시킬 수 있다. 개선된 약동학을 가진 ADA2 변이체를 생성하기 위하여, 헤파린 결합에 연관된 모델링 연구에 기초하여 본원에서 확인되는 잔기 치환이 이루어졌다. Zavialov 등 J. Biol. Chem. 285:12367-12377 (2010)에 기술된 바와 같이, 인간 ADA2의 두 가지 이용가능한 결정 구조가 돌연변이유발을 위한 후보 위치를 확인하기 위해 사용되었다: 초파리 세포로부터 발현되고, 결합된 헤파린을 결핍하는 ADA2의 결정 구조(RCSB Protein Data Bank (PDB) No. 3LGG; 전이상태 유사체 코포마이신에 결합된 인간 ADA2); 및 아포(apo) 형에서의 인간 ADA2(Protein Data Bank accession No. 3LGD; 공동인자 또는 결합된 기질이 아무것도 없는 빈 효소). 결정 구조로부터, 오픈 소스 3D 분자 가시화 패키지 PyMOL을 사용하여 양 정전기 전위를 갖는 ADA2 상 표면을 식별하기 위해 정전 표면 전위를 계산되었다. 양 정전기 전위를 갖는 표면은 매우 음성적으로 하전된 헤파린 설페이트와 상호보완적인 정전기 상호작용을 형성할 수 있다. 정전기 표면 전위 계산으로부터, 헤파린 및 ADA2 변이체 간의 전하 반발을 생성하기 위하여, 라이신 및 아르기닌 잔기 세트가 아미노산 알라닌(단백질 phi-psi 각에 영향을 주지 않고 양성으로 하전된 라이신 또는 아르기닌 측쇄를 메틸렌 기로 치환하기 위한), 아스팔테이트, 또는 글루타메이트(음성으로 하전된 아미노산으로 알려진 두 개)으로의 치환을 위한 후보 부위로 확인되었다.
모델링에 기초하여, 자비아로브 넘버링에 의하여 아미노산 잔기 14, 16, 23, 29, 220, 261, 280, 286, 312, 320, 324, 369, 374, 375, 444, 447, 455, 464, 472 또는 473 (성숙 넘버링에 의하여 각각 잔기 11, 13, 20, 26, 217, 258, 277, 283, 309, 317, 321, 352, 366, 371, 372, 441, 444, 452, 461, 469 또는 470에 상응)을 돌연변이유발을 위해 표적화하였다. ADA2 변이체는 알라닌, 아스팔테이트, 또는 글루타메이트 위치에서 아미노산의 아미노산 치환으로 생성하였다. 단일 아미노산 치환 및 이중 및 삼중 아미노산 치환이 또한 이루어졌다. 표 7은 예시적 후보 변이체들에서 아미노산 치환을 기재한다. 실시예 7은 표 7에 기재된 엄선된 후보 변이체들의 헤파린 결합 및 아데노신 디아미네이즈 활성을 평가하는 연구를 기술한다.
Figure 112017043761104-pct00013
Figure 112017043761104-pct00014
Figure 112017043761104-pct00015
b. 후보 활성 부위(AS) 변이체
개선된 촉매 효율을 갖는 ADA2 변이체를 생성하기 위하여, 분자 모델링 연구에 기초하여 확인된 바와 같은 활성 부위에서 아미노산 잔기의 치환에 의해 후보 변이체를 생성하였다. 상술된 바와 같이, 전이 상태 유사체 코포마이신(Protein Data Bank accession No. 3LGG)에 결합하고, 아포(apo) 형태(Protein Data Bank accession No. 3LGD)에서의 인간 ADA2의 결정 구조는 오픈 소스 3D 분자 모델링 프로그램 PyMol을 사용하여 가시화하였다. 아데노신 또는 활성 부위 내 인접한 잔기로 도입된 아미노산 측쇄의 패킹(packing)을 평가하고, 활성 부위 근처의 또는 활성 포켓 틈(cleft) 상에 인접한 잔기로 패킹(packing)을 평가하고, 도입된 잔기의 입체적 충돌을 위한 거리 및 전위를 측정하고, 활성 부위 포켓의 상대적으로 오목한 형태로의 변화를 평가하고, 및 활성 부위를 평가하기 위한 아데노신에 대한 전위를 평가하기 위해 PyMOl을 사용하여 인 실리코(In silico) 위치 지정 돌연변이를 수행하였다. 돌연변이유발을 위해 표적화된 선택된 잔기는 아데노신을 위한 개선된 촉매 효율(k cat /K m)을 가져오는 후보로서 본원에 식별된 것들이고, 이로써 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 갖는다.
모델링에 기초하여, 자비아로브 넘버링에 의하여 아미노산 잔기 89, 182, 222, 224, 265, 267, 269, 270 및 299 (성숙 넘버링에 의하여 잔기 86, 179, 219, 221, 262, 264, 266, 267, 또는 296에 상응)를 돌연변이유발을 위해 표적화하였다. 그 위치의 아미노산을 열아홉개의 다른 모든 아미노산으로 아미노산 치환함으로써 ADA2 변이체를 생성하였다. 표 8은 예시적 후보 변이체의 아미노산 치환을 기재한다. 실시예 10은 엄선된 후보 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성을 평가하는 연구를 기술한다.
Figure 112017043761104-pct00016
Figure 112017043761104-pct00017
Figure 112017043761104-pct00018
Figure 112017043761104-pct00019
Figure 112017043761104-pct00020
Figure 112017043761104-pct00021
c. 변경된 글리코실화를 갖는 후보 변이체
과글리코실화된 ADA2 변이체를 생성하기 위하여 새로운 N-글리코실화 부위 모티프(Asn-Xaa-Ser/Thr)의 혼입에 의해 N-글리코실화 부위를 생성하기 위하여 잔기의 돌연변이(예를 들어, 삽입 및/또는 아미노산 치환)에 의해 후보 변이체를 생성하였다. 표 9는 예시적 후보 변이체의 돌연변이를 기재한다.
Figure 112017043761104-pct00022
d. 수용체 결합( PRB ) 도메인을 결핍하는 후보 변이체
수용체 결합(PRB) 도메인을 결핍하는 ADA2 변이체를 생성하기 위하여 잔기 V102-Q147 (성숙 넘버링에 의해 V99-Q144) 또는 C108-T150 (성숙 넘버링에 의해 C105-T147)을 결실하고 다양한 길이(예를 들어, 3, 5, 7, 10 또는 15; 서열번호 280 참조)의 글리신 링커 또는 다양한 길이(예를 들어, n=1, 2 또는 3; 예를 들어 서열번호 581 및 582 참조)의 (GGGGS)n 링커로 치환하였다. 표 10은 예시적 후보 변이체의 돌연변이를 기재한다.
Figure 112017043761104-pct00023
e. 수용체 결합(PR) 도메인에서 변경된 글리코실화를 갖는 후보 변이체
수용체 결합(PRB)을 통하여 잠재적인 수용체와의 ADA2의 잠재적 상호작용을 방해하기 위해서, PRB 도메인 내 새로운 N-글리코실화 부위 모티프(Asn-Xaa-Ser/Thr)의 혼입에 의해 N-글리코실화 부위를 생성하기 위하여 잔기의 돌연변이(예를 들어 삽입 및/또는 아미노산 치환)를 도입함으로써 ADA2 후보 변이체들을 생성하였다. 표 11은 예시적 후보 변이체의 돌연변이를 기재한다.
Figure 112017043761104-pct00024
f. 수용체 결합( PRB ) 도메인 및 ADA 도메인 사이의 변경된 상호작용을 갖는 후보 변이체
수용체 결합(PRB) 도메인 및 ADA2의 나머지(예를 들어 아데노신 디아미네이즈(ADA) 도메인) 사이의 변경된 상호작용을 갖는 ADA2 변이체를 생성하기 위하여, PRB 도메인 내 개별적인 또는 복수의 아미노산 내로 돌연변이(들)을 도입하였다. 구조 기반 디자인을 사용하여 ADA2 내 PRB 도메인의 외부에서 다른 접촉 잔기들과 상호작용하는 PRB 도메인의 능력을 방해할 수 있는 그의 삼차원적 구조와 관련하여 ADA2의 표면 상 잔기를 확인하였다. 표 12는 예시적 후보 변이체의 돌연변이를 기재한다.
Figure 112017043761104-pct00025
실시예 2
재조합 인간 아데노신 디아미네이즈 2( rHuADA2 ) 및 변이체의 생산
A. 일과성 발현(Transient expression)
야생형 ADA2 및 실시예 1에서 생성된 변이체의 일과성 발현을 위해, 1.0 x 106 세포/ml CHO-S 세포(Invitrogen, Cat. No. 11619-012) 1,300 ml를 FreeStyle ™ MAX Reagent (Life Technologies, Carlsbad, CA, Cat. No. 16447-500)를 사용하여 375 μg의 pCMV-Script-hADA2-FLAG 플라스미드 또는 변이체 플라스미드에 형질감염시켰다. 형질감염된 세포를 4일 동안 성장시키고, 100 rpm에서 10분간 원심 분리하여 배양 상등액을 수집하였다.
수집한 상등액을 사용하여 각각 FLAG 태그를 가진, 서열 번호 5에 기재된 성숙 ADA2 또는 성숙 변이체(예를 들어, 표 7-12에 기재된 변이체)인 단백질을 정제하였다. 배치 정제는 제조자의 지시에 따라 항-FLAG M2 친화성 수지(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Cat. No. A2220)를 사용하여 수행하였다. FLAG ™ 펩티드를 사용하여 수지로부터 ADA2를 용출시켰다. 용리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE 및 크기-배제 크로마토그래피(SEC)를 사용하여 평가하였다. SEC 결과는 정제된 단백질이 이량체임을 확인하였다. N-말단 서열 분석 또한 수행하였고, 정제된 성숙 단백질이 서열 번호 5에 기재된 바와 같은 아미노산 잔기 IDET로 시작하도록 신호 서열은 서열번호 2의 아미노산 잔기 1-29에 상응함을 확인하였다.
c. 복제 및 안정한 발현
야생형 인간 ADA2 유전자(서열번호 1에 기재된 핵산 서열) 또는 C-말단 FLAG ™ 태그를 갖는 변이체(서열번호 8에 기재된 핵산 서열; 서열 번호 9에 기재된 아미노산 서열을 암호화함)를 렌티 바이러스 발현 벡터 pLV-EF1a-MCS-IRES-GFP-Bsd의 다중클로닝 사이트(MCS)에 서브클로닝 하였다. 생성된 발현 벡터, pLV-EF1a-hADA2-Flag-IRES-GFP-Bsd (서열 번호 10에 기재된 핵산 서열)를 사용하여 CHO-S 세포를 안정적으로 형질감염시킬 수 있는 렌티 바이러스를 생성시켰다. 발현 벡터에서, 재조합 인간 ADA2 유전자의 발현은 EF1a 프로모터에 의해 유도되었다. 전이유전자(transgene) 다음에 IRES 서열을 삽입한 후, 형질감염된 세포의 선별에 사용된 블라스티시딘(blasticidin) 내성 유전자(Bsd)와 결합하여 현미경으로 형질도입된 세포의 동정에 사용되는 녹색 형광 단백질(GFP)에 대한 cDNA를 삽입하였다. Woodchuck 간염 바이러스 후전자 조절 요소(WPRE)를 GFP-Bsd 서열 다음에 삽입하여 유전자 발현을 향상시켰다.
제작된 렌티 바이러스 발현 벡터 pLV-EF1a-hADA2-Flag-IRES-GFP-Bsd를 사용하여 ViraPower ™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) 제조사의 설명서에 기술된 바와 같이 렌티바이러스를 생산하였다. 요약하면, 293FT 세포를 10 cm 조직 배양 플레이트 상에 6 x 106 세포로 도말하였다. 24시간 후, 9 μg의 ViraPower ™ Packaging Mix (제조자에 의해 공급되는 pH 8.0의 TE 완충액 중 1 μg/μl에서 pLP1, pLP2 및 pLP/VSVG 플라스미드의 혼합물을 함유함) 및 3 μg의 pLV-EF1a-hADA2-Flag-IRES-GFP-Bsd 렌티바이러스 발현 플라스미드를 1.5 mL Opti-MEM (Life Technologies) 배지에서 혼합하였다. 36 μL의 Lipofectamine ™ 2000 (LF2000, Life Technologies, Carlsbad, CA)을 1.5 mL Opti-MEM (Life Technologies)에 희석시켰다. DNA와 LF2000을 부드럽게 혼합하고 DNA와 지질이 복합체를 형성하도록 실온에서 20분 동안 인큐베이션했다. 한편, 밤새 배양 배지를 항생제가 없는 5.0 mL의 Opti-MEM + 10% FBS로 대체하였다. 형질감염을 위해 293FT 세포에 DNA-LF2000 복합체를 첨가했다. 세포를 가습된 5% CO2 배양기에서 37℃로 밤새 인큐베이션하였다. DNA-LF2000 복합체를 함유하는 배지를 10 mL의 완전 배지로 대체하고 세포를 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 상등액을 형질감염 후 48시간에 수집하고 배지를 멸균된 저장 튜브로 옮겼다. 바이러스-함유 배지를 3000 rpm에서 5분간 원심분리하여 수집동안 이월된 임의의 293FT 세포를 펠렛화 하였다. 상등액을 조심스럽게 멸균된 저장 튜브로 옮겼다.
형질도입을 위해, CHO-S 세포(Life Technologies, Carlsbad, CA, Cat. No. 16447-500)를 CD CHO 배지(Life Technologies, Carlsbad, CA; 카탈로그 번호 10743-029)에서 배양하였다. CHO-S 세포주의 형질전환은 4 mM Glutamax (Invitrogen, Carlsbad CA) 및 4 μg/mL 헥사디메트린 브로마이드(hexadimethrine bromide)(Polybrene; Biosettia, San Diego, CA)가 보충된 2 mL의 CD-CHO 배지에서 2 x 107 렌티바이러스 감염 단위(IU)와 2 x 106 CHO-S 세포가 들어있는 6-웰 플레이트에서 수행하였다. 감염된 세포를 5% CO2의 가습 공기 인큐베이터에서 37℃, 약 30 rpm으로 6시간 동안 진탕 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 수확하고 저속(1000 x g, 5분)으로 원심 분리하고, 형질 도입 매질을 제거하고 새로운 CD-CHO 배지로 대체하였다. 세포를 T-25 mL 통기 플라스크로 옮기고 인큐베이터로 되돌려놓았다. 초기 감염 후 4일째, 배지에 1 μg/mL의 블라스티시딘(blasticidin)(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 보충하였다. CHO-S 세포의 컨플루언시(confluency)가 약 90%에 도달하고 세포가 플라스크로부터 분리되기 시작할 때까지 매 3-4 일마다 배지를 교체 하였다. 세포를 팽창, 셀뱅킹(cell banking) 및 단백질 생산을 위해 쉐이커 플라스크로 옮겼다.
조정 배지(conditioned medium)를 수집하여 단백질, 각각 FLAG 태그를 갖는 서열번호 5에 기재된 성숙 ADA2 또는 성숙 변이체(예를 들어, 표 7-12에 기재)를 정제하였다. 2 내지 5리터의 조정 배지를 수확하고 항-FLAG M2 친화성 수지(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, Cat. No. A2220)를 통과시켰다. 상기 수지를 조정 배지를 로딩하기 전에 4 mL/분의 유속으로 약 10 배드 볼륨(bed volume)의 세척 완충액(트리스 완충 식염수(TBS), pH 7.5)으로 평형화시켰다. 로딩된 컬럼을 ~ 10 배드 볼륨의 TBS로 세척한 후, AKTA 정제기(GE Healthcare, Pittsburgh, PA)와 연결하고, 결합된 단백질을 저 pH 완충액(0.1M 글리신-HCl pH 2.7)으로 용리시켰다. 분획을 1M Tris-HCl, pH 8.8의 1/10 부피로 즉시 중화시켰다.
정제된 단백질의 분획을 모으고 Slide-A-Lyzer 투석 카세트(20 kD MWCO; Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 2개의 완충액을 변화시킨 4 L의 PBS 중에서 투석하였다. 그런 다음 투석된 단백질 생성물을 Amicon Ultra centrifugal concentrator (30 kD MWCO, EMD Milipore, Billerica, MA)를 사용하여 농축하고 Pierce ™ BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 최종 단백질 농도를 결정하였다. 제제의 순도는 SDS-PAGE를 사용하여 평가하였고, 아데노신 디아미네이즈 활성은 하기 실시예 4에서 기술된 바와 같이 시험하였다.
SDS-PAGE로 평가한 rHuADA2-FLAG 단백질 제제의 순도는 95% 이상이었다. 이 제제는 또한 크기-배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 특징지어졌으며, 이는 rHuADA2-FLAG 단백질이 곡선하면적(AUC) 계산에 의해 평가될 때 95% 이상의 순도를 갖는 단일 분자량 종으로 존재함을 보여주었다.
대안으로, 야생형 rHuADA2 및 변이체를 CHO Freedom CHO-S 키트 (Invitrogen)를 사용하여 제조자의 설명서에 따라 발현시키고 전술한 바와 같이 정제하였다.
실시예 3
재조합 인간 아데노신 디아미네이즈 1( rHuADA1 )의 생산
A. 야생형(WT) ADA1의 복제
인간 아데노신 디아미네이즈 1 (ADA1) 유전자(서열 번호 11에 기재된 핵산 서열; 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 암호화하는)을 증폭하고 이소프로필--β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG) 유도성 프로모터(DNA 2.0, 멘로 파크 (Menlo Park) 소재)의 제어하에 pD444-SR: T5-sRBS-ORF (DNA 2.0, Menlo Park, CA; Cat. No. FPB-27-444) E. coli 발현 벡터로 복제하였다. 구조물은 또한 단백질의 친화성 정제를 용이하게 하기 위한 링커(서열번호 64에 기재된 아미노산 서열) 및 C-말단 Strep-태그(서열번호 65에 기재된 아미노산 서열)를 함유하였다. 암호화된 ADA1-Strep의 아미노산 서열은 서열번호 3에 기재되어 있다. 성숙한 형태의 단백질에서, N-말단 메티오닌 잔기는 제거되어 성숙 ADA1-Strep 폴리펩티드가 서열번호 67에 기재된 아미노산 서열을 갖는다(Strep 태그 없이, 서열번호 66에 기재된 성숙 폴리 펩티드 서열에 상응함).
B. ADA1 변이체의 생성
WT rHuADA1-Strep을 코딩하는 상기 생성된 구조물을 사용하여 부위-특이적 아미노산 치환을 도입하여, 서열번호 67에 기재된 성숙 ADA1에 기초한 넘버링으로 ADA1 변이체 C74S (서열번호 12에 기재된 폴리펩티드에 기초한 번호를 갖는 C75S에 상응함)을 생성시켰다. 변이체는 ADA1의 용매에 노출된 시스테인 잔기가 혈장 내에서 산화되고 혈장 내 효소 활성에 부정적으로 작용할 수 있기 때문에 활성을 안정화시키기 위한 후보 물질로 생성되었다. QuikChange Lightning Multi Site-Directed Mutagenesis Kit (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, Cat. No. 210514)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 부위-특이적 치환을 수행하였다. 단백질의 성숙 형태에서, 성숙 C74S-ADA1-Strep 변이체는 서열번호 69에 기재되어 있는 아미노산 서열을 갖는다(Strep 태그 없는, 서열번호 70에 기재된 성숙 폴리펩티드 서열에 상응함).
C. 대장균에서의 발현
야생형 ADA1 및 변이체의 발현을 위해, 생성된 복제된 구조물을 대장균 BL21-DE3 (Calbiochem, San Diego, CA)로 형질전환시켰다. 형질전환된 박테리아를 Luria Broth (LB) 한천-암피실린 플레이트(TekNova, Hollister, CA) 및 대규모 배양을 위해 선택된 단일 콜로니 상에 도말하였다. 선정된 콜로니로부터의 박테리아를 항생제인 카베니실린(carbenicillin)(50 μg/mL; EMD Millipore, Billerica, MA)을 보충한 LB 배지에서 밤새 (37℃, 200 rpm) 성장시켰다. 이 배양물은 큰 쉐이커 배양액을 뿌리기 위해 사용하였다. 배양물을 약 0.8의 OD600에 이를 때까지 성장시킨 다음, 1 mM IPTG를 첨가하여 단백질의 발현을 유도하였다. 그 다음 배양물을 25℃ 인큐베이터로 옮기고 200 rpm으로 흔들어 밤새(~ 15시간) 성장시켰다. 다음날, 박테리아 세포를 9000 x g에서 30분간 원심분리하고, Branson Sonifier 250 (Emerson, Danbury, CT)을 사용하여 약 5분동안 20% 사용율에서 얼음 위에서 반복적인 맥동을 사용하여 초음파 처리하여 펠렛의 세포를 용해시켰다. 박테리아 용해물을 4℃에서 4시간 동안 온화하게 교반하면서 라이소자임(100 μg/mL; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)과 벤조나제(Benzonase)(50 U/mL; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)와 함께 인큐베이션하였다. 박테리아 용해물을 원심분리(5000 x g, 45 분)하여 세포 잔해물을 제거하였다.
배양물 용해물을 사용하여 단백질을 정제하는데, 각각 Strep 태그를 갖는 서열번호 66에 기재된 성숙 ADA1 또는 서열번호 69에 기재된 성숙 C74S-ADA1 변이체를 정제하였다. 정화된 용해물을 제거하고 StrepTactin ™ 친화성 수지(용량 5 mL, GE Healthcare, Pittsburgh, PA)를 포함하는 StrepTrap ™ 컬럼에 넣기 전에 멸균 여과하였다. 칼럼을 AKTA 정제기에 연결하고 완충액(100 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA) 중의 2.5 mM d-데스티오비오틴 용액을 사용하여 단백질을 용리시켰다. 정제된 단백질을 함유하는 분획을 모아서 SLide-A-Lyzer 투석 카세트(20 kD MWCO; Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 두 개의 완충액 변화와 함께 4시간 동안 1 x 인산염 완충된 식염수(PBS) 완충액 중 4℃에서 투석하였다. 그리고나서 Amicon Ultra centrifugal concentrator (30 kD MWCO; EMD Milipore, Billerica, MA)를 사용하여 단백질 제제를 농축시키고 Pierce ™ BCA 단백질 분석 키트(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 최종 단백질 농도를 결정하였다. SDS-PAGE로 평가한 바와 같은 단백질 제제의 순도는 95% 이상이었다.
실시예 4
아데노신 디아미네이즈 효소 활성 시험
아데노신 디아미네이즈 활성은 사소한 변형과 함께 아데노신 디아미네이즈(ADA) 분석 키트(Genway, San Diego, CA, Cat. No. BQ014EALD)를 사용하여 확인하였다. ADA 검정은 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP)에 의해 히포크산틴으로 변환되는, 이노신으로의 아데노신의 효소 탈아민화에 기초한다. 히포크산틴은 크산틴 옥시다아제(XOD)에 의해 요산과 과산화수소로 전환된다. 과산화수소(POD)의 존재하에 과산화수소는 N-에틸-N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-3-메틸아닐린(EHSPT) 및 4-아미노안티피린(4-AA)과 추가로 반응하여 퀴논 염료를 생성시키고, 이는 동역학적 방식으로 모니터링 된다.
간단히, 5 μL 샘플 두 개를(정상 상태의 비-포화 효소 활성을 측정하기 위해 적절한 희석액으로) 제조사의 설명에 따라 96 웰 플레이트 중 120 μL R1 시약(제조자가 제공한 50 mM Tris HCL, pH 8.0, 2 mM 4-AA, 0.1 U/mL PNP, 0.2 U/mL XOD, 0.6 U/mL 퍼옥시다아제)에 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 약 5분간 인큐베이션 하고 R2 시약 (제조자가 제공한 50 mM Tris HCl, pH 4.0, 10 mM 아데노신, 2 mM EHSPT) 60 μL를 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 37℃에서 시간에 걸쳐 556 nm에서의 흡광도 변화(ΔA)를 측정하였다. ADA의 한 단위는 37℃에서 분당 아데노신으로부터 1 μmole의 이노신을 생성하는 ADA의 양이다. mU/mL 단위의 아데노신 디아미네이즈 활성은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
1 mU/mL = (ΔA/분 x Tv) / (Sv x ε x l)
여기서 Tv = 총부피 (185 μL), Sv = 샘플 부피 (5 μL), ε = 32.2 x 10-3 μM-1cm-1, l = 0.5 cm.
실시예 5
ADA1 대 ADA2의 시험관내 혈장 안정성
24시간 동안 포유류 혈장에서 인큐베이션 하기 전후의 WT rHuADA1, rHuADA1-C74S 및 rHuADA2의 정제된 제제의 효소 활성을 검정하여 재조합 단백질 제제의 안정성을 시험하였다. 또한, rHuADA1-C74S 변이체를 시험하여 혈장 내 안정성이 용매-노출된 시스테인 잔기의 치환에 의해 개선될 수 있는지를 확인하였다.
A. 혈장에서 정제된 rHuADA1 및 rHuADA2 제제의 인큐베이션
정제된 rHuADA1, rHuADA2 및 rHuADA1-C74S 제제를 최종 농도 0.17 mg/ml (마우스의 약 10 mg/kg 당량에 상응)의 생체 외 25 % BALB/c 마우스 혈장에 개별적으로 첨가하였다. 샘플을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. 대조군으로서, 단백질을 0.2 % BSA를 함유하는 PBS(안정화제로서) 중 0.17 mg/ml의 농도로 개별적으로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 0, 4 및 24시간에, 각 혈장 인큐베이션된 샘플 및 각 PBS 인큐베이션된 대조군의 3개의 작은 분액을 제거하고 후속 분석까지 -20℃에서 저장하였다.
인큐베이션 후 생체 외 혈장에서 단백질의 안정성은 실시예 4에 기술된 방법을 사용하여 아데노신 디아미네이즈 효소 활성의 변화를 비교함으로써 확인하였다. 단백질의 분자량 및 안정성을 웨스턴 블롯에 의해 검사하여 임의의 가능한 단백질 분해를 검출하였다. 대략 200 ng의 단백질을 웨스턴 블랏을 사용하여 개별적으로 분석하고, 단백질 밴드를 ECL (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)을 사용하여 검출하였다. 토끼 항-인간 ADA1 (Abcam, Cambridge, MA) 및 염소-항-토끼-홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)(EMD Millipore, Billerica, MA)를 각각 rHuADA1에 대한 1차 및 2차 항체로 사용하였다. 항-FLAG-HRP (Abcam)를 사용하여 rHuADA2를 검출하였다.
B. 결과
1. rHuADA1 안정성
표 13은 WT rHuADA1 및 rHuADA1-C74S의 아데노신 디아미네이즈 활성 시험의 평균 및 표준 편차(stdev)를 나타낸다. 결과는 37℃에서 혈장에서 24시간 인큐베이션한 후 rHuADA1 활성이 유의하게 감소했다는 것을 보여준다. 예를 들어, 24시간 동안 혈장 처리 후 1% 미만의 활성이 유지되는 반면, 같은 기간 동안 PBS/BSA 대조군에서는 80% 이상의 활성이 유지되었다. 관찰된 활성의 감소는 단백질 수준이 웨스턴 블랏으로 측정했을 때 모든 시점에서 상대적으로 일정했기 때문에 단백질 분해에 의한 것이 아니었다.
결과는 C74S 변이체에서도 유사한 결과가 얻어졌으므로 용매에 노출된 시스테인 잔기(C74)가 혈장에서의 효소 활성에 대한 부정적인 영향을 설명하지 못함을 보여준다. 예를 들어, 위치 74에서 노출된 티올을 가지지 않았음에도 불구하고, 변이체는 여전히 혈장에서 24시간 인큐베이션 후 활성의 강한 감소를 보였다. 결과는 24시간 후, 변이체 효소의 활성의 약 1%가 혈장 처리 후에 유지되는 반면, PBS/BSA 대조군에서는 활성의 80% 이상이 유지된다는 것을 보여주었다.
일반적으로, ADA1은 세포내 방식으로 발현되고, 세포외 디펩티딜 펩티다아제-4 (DPPIV)를 전위하고 이와 관련있는 것으로 알려져 있다. 이러한 결과는 이 환경 밖에서 ADA1이 혈장에 노출됨으로써 급격히 불활성화되고 표면에 노출된 시스테인 74의 돌연변이가 불활성화를 예방하지 않는다는 것을 증명한다.
Figure 112017043761104-pct00026
2. rHuADA2 안정성
하기 표 14는 혈장과 함께 24시간 인큐베이션한 후 rHuADA2의 아데노신 디아미네이즈 활성 시험의 평균 및 표준 편차(stdev)를 나타낸다. ADA1 결과와 대조적으로, 결과는 ADA2는 37℃에서 24시간 인큐베이션한 후 혈장에서 실질적으로 보다 안정적임을 보여준다. 예를 들어, 약 65%의 활성이 혈장 처리 후 24시간 동안 유지되었지만, 동일한 기간 동안 PBS/BSA 대조군으로 처리된 경우에는 활성 변화가 관찰되지 않았다.
Figure 112017043761104-pct00027
실시예 6
면역 반응의 아데노신 매개성 조절에 대한 ADA2의 효과
세포외 아데노신은 면역 반응의 염증 조절자이며, 종양 미세 환경에서 아데노신 증가된 수준은 T 및 NK 세포의 작용자 기능을 감소 및/또는 억제하여 종양 성장을 촉진할 수 있다. 면역 세포 증식을 평가하여 아데노신의 영향을 모니터링 할 수 있는지 평가하기 위해 NK 및 T 세포(NK/T) 혼합물로 증식 실험을 수행하였다. 또한, rHuADA2가 그의 아데노신의 이노신으로의 효소적 전환을 통해 아데노신 매개 성 증식 억제로부터 면역 세포를 구할 수 있는지를 평가하기 위한 실험을 수행하였다.
A. NK /T 세포 증식에 대한 아데노신의 효과 검정
건강한 공여자의 말초 혈액 단핵구(PBMC)에서 NK와 T 세포의 혼합물(NK/T)을 준비하였다. 요약하면, 20 ng/mL 항-CD3 eBioscience, San Diego, CA; Cat. No. 16-0039) 및 500 IU/mL의 재조합 인간 인터루킨 2(rhIL-2; Cat. No. 200-02, PeproTech, Rocky Hill, NJ)의 존재 하, 혈액형 AB (인간 AB 혈청; Cat. No. 35-060-Cl, Mediatech, Mannassas, VA)을 가진 공여자로부터의 5% 인간 혈청을 갖는 줄기 세포 성장 배지 (SCGM, 주문 번호 20802-0500, CellGenix, Freiburg, Germany)에서 6-7 일 동안 10 x 107의 인간 PBMC를 배양하였다. 그리고나서, 500 IU/mL rhIL-2의 존재하에 SCGM에서 세포를 추가로 2 내지 3주 동안 배양하였다. 2-4주 동안 배양된 NK/T 세포를 실험에 사용하였다.
NK/T 세포 증식의 아데노신 매개성 억제를 시험하기 위해, NK/T 세포(10,000 세포/웰)를 200 μL 부피의 투명한 바닥을 갖는 96 웰 화이트 플레이트에 도말하였다. 1 mM, 즉 1 mM, 300 μM, 100 μM, 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM 및 0.1 μM로 시작하는 3배 희석 계열에 의한 농도로 20 μL 아데노신(SKU No. A925, Sigma Aldrich)과 함께 세포를 처리하였다. NK/T 세포를 37℃, 5% CO2의 가습 조직 배양 인큐베이터에서 5일 동안 성장시켰다. 처리 5일 후, 세포를 96 웰 플레이트에서 12,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 배지를 세포의 각 웰에서 제거한 후 Cell Titer Glow (CTG) 시약(Cat. No. G7570, Promega, Madison, WI) 100 μL를 첨가하고 실온에서 15분간 항온 처리한 후 제조사의 지침에 따라 발광 SpectraMax M3 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정하였다. 평균 세포 생존율(%)은 측정된 발광을 아데노신으로 처리하지 않은 대조군 세포와 비교하여 확인하였다.
결과는 표 15에 기재되어 있다. 결과는 5일 동안 NK/T 세포를 아데노신으로 처리하면 NK/T 세포 증식에서 용량-의존성 아데노신 억제를 초래한다는 것을 보여 주었다. 반응이 반감되는 아데노신의 농도인 IC50은 16.2 μM이었다.
Figure 112017043761104-pct00028
B. NK /T 세포 증식의 아데노신 매개성 억제에 대한 ADA2의 효과 검정
1 mM 아데노신에서 NK/T 세포 증식의 아데노신 매개성 억제를 역전시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위해 rHuADA2를 시험하였다. NK/T 세포(10,000 세포/웰)를 총 180 ㎕의 투명한 바닥이 있는 96 웰 백색 플레이트에 도말하였다. 세포를 100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 및 0.03 nm의 최종 rHuADA2 농도를 제공하기 위해 3배 희석 시리즈에 의한 농도로 20 ㎕의 rHuADA2와 함께 처리하고, 각각의 웰을 1 mM의 아데노신 20 ㎕로 처리하였다. 처리 후, NK/T 세포를 상기와 같이 배양하고, 처리하고, 발광을 측정하였다. 평균 세포 생존율(%)은 측정 된 발광을 아데노신 또는 rHuADA2로 처리하지 않은 대조 세포와 비교하여 확인하였다.
결과는 표 16에 기재되어 있다. 결과는 rHuADA2가 NK/T 세포 증식의 아데노신 매개성 억제를 용량-의존적 방식으로 구출했다는 것을 보여주었다. 기준치와 최대치의 중간에 반응을 유도하는 rHuADA2의 농도인, EC50은 8.5 nM이었다.
Figure 112017043761104-pct00029
아데노신의 다양한 농도에서 NK/T 세포 증식의 아데노신 매개성 억제를 역전시키는 rHuADA2의 효과를 평가하기 위한 실험도 수행하였다. 실험은 최종 아데노신 농도가 1 mM, 100, 50 또는 25 μM이고 최종 rHuADA2 농도가 100 nM, 30 nM, 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM 및 0.03 nM로, 상술한 바와 유사한 방법으로 수행하였다.
결과는 표 17에 기재되어 있다. 앞선 결과와 유사하게, rHuADA2에 의한 NK/T 세포 증식의 용량-의존적 구출은 다양한 아데노신 농도에서 관찰되었다. 상이한 고정 농도의 아데노신에서의 rHuADA2에 대한 EC50 값을 표 18에 나타내었다. 결과는 아데노신이 NK/T 세포의 증식을 억제하고 rHuADA2의 첨가가 인간 NK/T 세포를 증식의 아데노신 매개성 억제로부터 구출할 수 있음을 보여준다.
Figure 112017043761104-pct00030
MS% = 평균 생존율(%)
SD - 표준편차
Figure 112017043761104-pct00031
실시예 7
감소된 헤파린 결합을 나타내는 ADA2 헤파린 결합 부위 변이체의 확인
헤파린 결합에 관여하는 잔기에서 아미노산 치환을 갖는 상기 표 7에 기재된 엄선된 후보 변이체를 스크리닝하여 어떤 물질이 헤파린 결합을 약화시켰는지 평가 하였다. 표 19는 시험된 변이체를 나열한다. 헤파린 결합은 헤파린 친화성 크로마토그래피 및/또는 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA)을 사용하여 평가하였다. 또한, 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성을 평가하였다. 실험을 수행하기 위해, 정제 된 WT rHuADA2 및 시험된 변이체를 각각의 실험에서 단백질의 양을 표준화하기 위해 0.3 mg/mL 농도로 제조하였다.
A. 헤파린 결합
1. 헤파린-친화성 크로마토그래피
헤파린에 대한 변이체의 결합을 평가하기 위해, 헤파린-친화성 크로마토그래피를 사용하여 헤파린-결합 변이체를 동정하였다. 헤파린 결합은 35 μL의 rHuADA2 WT와 변이체를 헤파린-세파로스TM 수지(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, Cat. No. 17-0998-01) 20 μL와 혼합한 후 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 시험하였다. 그리고나서, 혼합물을 0.22㎛ 원심분리 필터를 통해 원심 분리하고, 결합하지 않은 단백질을 함유하는 통과액(flow-through)을 SDS-PAGE 겔에서의 분석을 위해 수집 하였다. 35 μL의 1.5 M NaCl을 헤파린-세파로스 수지에 첨가하고 실온(RT)에서 10분 동안 인큐베이션하여 헤파린-세파로스로부터 잔류하는 헤파린-결합 단백질을 용리시켰다. 정제된 WT rHuADA2 및 시험된 변이체의 샘플을 헤파린-세파로스 수지와 혼합하기 전후에 SDS-PAGE로 분석하여 헤파린 결합 정도를 비교하였다.
결과는 표 19에 기재되어 있다. 결과는 단백질의 감소된 용출이 25개의 시험 된 변이체 중 16개에 대해 달성되어, 이들 변이체가 WTrHuADA2에 비해 약화된 헤파린 결합을 나타냄을 나타낸다. 다른 변이체는 WT rHuADA2와 유사한 용출을 나타냈다.
Figure 112017043761104-pct00032
2. 헤파린 결합 성질을 위한 ELISA 검정
헤파린 코팅된 미량정량판을 사용하는 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA)을 수행하여 상기에서 선별된 rHuADA2 HBP 변이체의 약화된 헤파린 결합 특성을 확인 하였다. 96 웰 플레이트는 Na2CO3 완충액 (pH 9.6) 중 4℃에서 하룻밤 동안 200 μg/mL 헤파린 나트륨염(Calibochem, EMD Milipore, MA, Billerica, MA; Cat. No. 375095) 100 μL로 코팅되었다. PBS에서 웰을 5% 우유로 차단하고 PBS로 6회 세척 하였다. 3 μM의 엄선된 rHuADA2 변이체(표 20 참조), WT rHuADA2(양성 대조군) 및 WT rHuADA1(음성 대조군)을 웰에 개별적으로 첨가하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 다음 PBS로 6회 세척하였다. 1:1000 희석된 홀스래디쉬 퍼옥시다아제(HRP) -항-FLAG 항체(Abcam, Cambridge, UK, Cat. No. Ab1238) 100 μL를 웰에 첨가하여 결합을 검출하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. ELISA 반응은 제조자의 지시에 따라 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)을 첨가하고 플레이트 판독기 상에서 450 nm (OD450)에서의 광학 밀도를 판독함으로써 전개시켰다.
결과는 시험된 변이체의 평균 OD450 판독값 및 표준 편차(Stdev)를 기재한 표 20에 기재되어 있다. 결과는 WT ADA2는 헤파린에 대한 결합을 나타내는 임의의 시험된 단백질의 가장 높게 측정된 OD를 가지며, 음성 대조군인 ADA1은 검출 가능한 신호를 초래하지 않은 것으로 나타났다. 결과는 헤파린에 대한 감소된 결합을 나타내는 상기 확인된 변이체인 모든 시험된 변이체가 WT ADA2보다 낮은 OD 판독값을 나타내어 헤파린 코팅된 플레이트에 대한 감소된 결합을 보여주었다. 따라서, 상기 결과와 일관되게, 결과는 야생형 인간 rHuADA2와 비교하여 헤파린에 대한 결합이 약화된 것으로 나타났다.
Figure 112017043761104-pct00033
B. 아데노신 디아미네이즈 활성 검정
상기 시험된 WT rHuADA2 및 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성을 실시예 4에 기술된 아데노신 디아미네이즈 활성(ADA) 검정을 사용하여 확인하였다. 활성은 5 ㎍/mL로 희석되고, 그리고나서 연속적으로 2배 희석되어 4개 측정값을 생성하는 정제된 rHuADA2 WT 및 변이체에 대하여 평가하였다.
표 21에 결과가 기재되어 있다. 마지막 열은 rHuADA2 WT와 비교한 상대적 효소 활성(% 활성 대 WT)을 기재한다.
결과는 감소된 헤파린 결합을 나타내는 대부분의 변이체가 WT ADA2와 비교하여 유사하거나 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타냄을 보여준다. 특히, 자비아로브 넘버링에 의한 R23E, K374D, K374E, K375D, K375E, K455D, K455E, 및 R369E 변이체(성숙 넘버링에 의해, 각각 R20E, K371D, K371E, K372D, K372E, K452D, K452E 및 R366E)는 약화된 헤파린 결합뿐만 아니라 개선된 효소 활성을 나타낸다.
대조적으로, 변이체 R23A, R23D 및 R369A (각각 성숙 넘버링에 의해 R20A, R20D 및 R366A)는 감소된 헤파린 결합을 나타내지만 감소된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타낸다.
결과는 K14E 변이체(성숙 넘버링에 의한 K11E) 및 K455D 변이체 (성숙 넘버링에 의한 K452D)는 헤파린 결합 성질이 약화되지 않으면서, WT rHuADA2에 비해 효소 활성이 개선되었음을 보여준다.
Figure 112017043761104-pct00034
실시예 8
rHuADA2의 페길화 및 아데노신 디아미네이즈 활성 및 헤파린 결합의 평가
선형 PEG-20K와의 반응에 의해 rHuADA2, K374D-ADA2 변이체 (성숙 넘버링에 의한 K371D) 또는 R23E-ADA2 변이체 (성숙 넘버링에 의한 R20E)를 표면 노출된 라이신상에서 페길화시켰다. 페길화된 rHuADA2 또는 변이체는 헤파린 결합 및 아데노신 디아미네이즈 활성에 대해 평가하였다.
A. 페길화
효소를 페길화하기 위해, 3 mg/mL WT rHuADA2, rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D) 또는 rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의해 R20E) 변이체를 각각 선형 PEG-20K (JenKem Technology, Plano, TX; Cat M-SCM-20K)에 1:15의 몰비로 첨가하고 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션 하였다. 반응 혼합물을 0.22 ㎛ 원심 분리 필터를 통해 원심 분리하고, 페길화 효소를 함유하는 통과액(flow-through)을 수집 하였다.
페길화의 정도는 SDS-PAGE 분석에 의해 평가하였다. 결과는 페길화된 rHuADA2 분자를 나타내는 복수의 더 큰 밴드의 출연을 동반하는 비변형 rHuADA2 밴드의 강도의 감소에 의해 가리켜지는 바와 같이, 반응 조건 하에서 WT rHuADA2, rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의한 K371D) 및 rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의한 R20E)의 80% 이상이 페길화되었다는 것을 보여준다.
B. 헤파린 결합 ELISA
페길화 rHuADA2 또는 변이체의 헤파린 결합은 포획(capture) ELISA로 평가하였다. rHuADA1의 결합을 음성 대조군으로 평가하였다. 스트렙타비딘 코팅된 96-웰 플레이트(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL; Cat. No. 15520)에 0.2 mg/mL 비오틴-헤파린(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; Cat. No. B9806-10MG) 100 μL를 가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 하였다. 플레이트를 PBS로 6회 세척하였다. 그런 다음 1 μM 페길화 rHuADA2 150 μL를 헤파린 코팅 플레이트에 첨가하고 3배 연속 희석하여 적정하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. 이어서, 플레이트를 PBS로 6회 세척하였다. 염소 HRP-항-FLAG pAb (Abcam, Cambridge, UK, Cat. No. Ab1238)의 1000 x 희석액을 ELISA 플레이트에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 하였다. ELISA 플레이트를 Tween (PBST)과 함께 인산 완충 식염수로 6회 세척하고, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질 용액(Pierce, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)으로 제조자의 지시 사항에 따라 전개시키고, 플레이트 판독기 상에서 450 nm (OD450)의 광학 밀도를 판독하였다.
표 22는 페길화 rHuADA2 야생형 및 변이체의 헤파린 결합 포획 ELISA 분석으로부터 평균 OD450 판독값 및 표준 편차(Stdev)를 기재한다. 결과는 페길화 rHuADA2 및 변이체가 헤파린 결합을 현저히 감소시킨다는 것을 보여준다. 페길화 rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의한 K371D) 및 rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의한 R20E) 변이체에 있어서, 페길화는 감소된 헤파린 결합을 갖는 비-페길화 형태와 비교하여 헤파린 결합 성질의 추가적인 감소를 부여했다. 따라서, 이들 결과는 PEG 모이어티를 갖는 rHuADA2 단백질의 변형은 입체 봉쇄 및/또는 rHuADA2 표면상의 정전하의 변화에 의하여 헤파린 결합을 감소시킴을 가리킨다.
Figure 112017043761104-pct00035
C. 아데노신 디아미네이즈 활성 검정
페길화된 rHuADA2 및 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성을 실시예 4에 기술된 방법을 사용하여 평가하고, 상응하는 비-페길화 형태의 활성과 비교하였다.
결과는 표 23에 기재되어 있다. 결과는 페길화 WT rHuADA2가 비-페길화된 형태와 비교하여 비교할만한 아데노신 디아미네이즈 활성을 가짐을 보여준다. 유사하게, 페길화된 rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의한 K371D) 및 rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의한 R20E) 변이체는 비-페길화 형태와 비교하여 비교할만한 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타냈다. WT rHuADA2는 단량체로서 32개의 라이신 잔기를 함유하고, 이량체로서 64개의 라이신 잔기를 함유하지만, 라이신 잔기에서의 페길화는 rHuADA2의 아데노신 디아미네이즈 활성에 영향을 미치지 않았다.
Figure 112017043761104-pct00036
D. 결론
실험의 결과는 rHuADA2 변이체의 페길화가 아미노산 치환으로 인한 약화된 헤파린 결합 이외에 헤파린 결합을 감소시키지만 아데노신 디아미네이즈 활성의 손실은 없음을 입증한다. 따라서, 결과는 헤파린 결합 변이체의 페길화가 아데노신 디아미네이즈 활성에 영향을 주지 않으면서 rHuADA2 변이체의 약동학적 성질을 개선시킬 수 있음을 보여준다. 페길화는 헤파린 결합을 약화시키기 위해 돌연변이 대신 사용될 수 있다.
실시예 9
rHuADA2 , ADA2 변이체 및 페길화 형태의 생체내 약동학 분석
자비아로브 넘버링(성숙 넘버링에 의해 K371D 및 R20E)에 의한 WT rHuADA2, ADA2-K374D 및 ADA2-R23E 변이체의 비-페길화 및 페길화 형태의 약물동역학(PK)은 면역감응(immunocompetent) 마우스 모델에서 분석하였다.
A. 연구 디자인
54마리의 수컷 BALB/c 마우스를 6마리의 투여 군으로 나누고, 다른 시점에서 혈액 샘플링을 위해 각각 3군으로 더 나누었다. 따라서, 마우스는 총 18군으로 무작위 추출되었다. 마우스는 연구 시작 전에 무게를 측정하고 체중에 따라 18개 군으로 무작위 추출하였다. 각 샘플링 군에서 3개의 군의 (3) 마우스를 사용하여 각 시험 약물을 투여하여 동물에서 혈액의 오버 샘플링을 방지했다. 기준 ADA2 수준의 측정을 위해, 임의로 선택된 12마리의 마우스로부터 혈액 샘플을 얻었고 항응고제 칼륨(K3) 에틸렌 디아민 테트라아세트산(K3-EDTA)을 사용하여 혈장을 제조했다. 모든 혈액은 턱밑 아래 정맥 천자에 의해 수집하였다.
각각의 마우스는 정맥내 꼬리-정맥 주사에 의해 표 24에 기재된 바와 같은 6 가지 ADA2 시험 물질, 즉 rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D), PEG-rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의해 PEG-K371D), rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의해 R20E), PEG-rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의해 PEG-R20E), 또는 WT ADA2 및 PEG-WT ADA2 중 하나를 7.5 mg/kg 투약량으로 주사하였다. 페길화 ADA2 변이체를 실시예 8.A에 기술된 페길화 방법을 사용하여 제조하였다. 각 시험 물질의 농도는 1.5 mg/mL이었고, 이는 마우스의 체중(BW)에 따라 93-119 μL의 투약량 범위를 야기했다. 개별 동물의 투약 부피 및 체중은 표 25에 제공된다.
하기 표 24에 나타낸 바와 같이 적당한 군의 마우스로부터 지정된 샘플링 시점에서 혈액을 수집하고 혈액을 혈장 제조까지 얼음 위에서 유지하였다. 혈액을 원심분리(4℃에서 500 x g, 5 분간)하고 혈장을 새로운 튜브로 옮기고 아데노신 디아미네이즈 활성 검정까지 -80℃에서 즉시 동결시켜서 혈장을 제조하였다. 아데노신 디아미네이즈 활성을 실시예 4에 기재된 바와 같이 확인하였다. 반감기 또는 ADA2 단백질의 활성이 반으로 줄어드는데 걸린 시간을 계산하였다. 또한 총 노출량은 AUC (농도-시간 곡선하면적)를 계산하여 측정하였다.
Figure 112017043761104-pct00037
Figure 112017043761104-pct00038
Figure 112017043761104-pct00039
B. 결과
1. 비- 페길화 rHuADA2 WT 및 변이체의 약동학
자비아로브 넘버링에 의한 변이체 ADA2-K374D 및 ADA2-R23E (성숙 넘버링에 의해 각각 K371D 및 R20E)와 비교한 WT rHuADA2의 약동학(PK) 성질은 표 26 및 표 27에 기재되어 있다. 표 26은 곡선하면적(AUC) 계산을 사용하여 측정된 총 노출을 기재하고 표 27은 반감기(t1/2)를 기재한다. 결과는 각각의 변이체가 야생형 ADA2와 비교하여 향상된 약동학 파라미터를 나타냄을 보여준다. 예를 들어, 변이체 rHuADA2-R23E (성숙 넘버링에 의한 R20E)는 WT rHuADA2보다 19% 높은 AUC 및 WT rHuADA2보다 119% 더 긴 반감기를 나타냈다. 변이체 rHuADA2-K374D는 WT rHuADA2보다 128% 높은 AUC 및 WT rHuADA2보다 230% 더 긴 반감기를 나타냈다.
Figure 112017043761104-pct00040
Figure 112017043761104-pct00041
2. 페길화 rHuADA2 WT 및 변이체의 약동학
페길화 형태의 변이체, PEG-R23E (성숙 넘버링에 의해 R20E) 및 PEG-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D)와 비교한 천연 및 페길화 WT rHuADA2의 약동학(PK) 특성을 표 28 및 표 29에 나타내었다. 표 28은 곡선하면적(AUC) 계산을 사용하여 측정된 총 노출을 나타내며 표 29는 반감기(t1/2)를 나타낸다.
야생형 ADA2의 경우 페길화가 약동학 프로파일을 실질적으로 향상시키는 것으로 나타났다. 결과는 PEG-WT ADA2가 비-페길화 WT ADA2보다 4291% 높은 AUC 및 비-페길화 WT ADA2보다 1078% 더 긴 반감기를 나타냄을 보여준다. 마찬가지로, 변이체 형태의 페길화는 또한 비-페길화 형태와 비교하여 개선된 약동학을 야기했다. 따라서, 측정된 PK 성분, AUC 및 t1/2 모두에 대해, 페길화는 비-페길화 형태에 비해 개선된 PK 값을 가지도록 하였다.
결과는 또한 이들 개선이 PEG-R23E (성숙 넘버링에 의해 R20E)보다 변이체 PEG-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D)에서 더 클지라도, 페길화된 형태의 ADA2 변이체는 PEG-WT ADA2와 비교하여 하나 또는 둘 모두의 PK 성분이 개선되었음을 보여준다. 예를 들어, PEG-R23E (성숙 넘버링에 의해 R20E)는 비-페길화 WT ADA2보다 4271% 더 높은 (PEG-WT ADA2의 4291%와 비교되는) AUC 및 비-페길화 WT ADA2보다 1420% 더 길었던 반감기(PEG-WT ADA2의 경우 1078%와 비교되는)을 나타냈다. 대조적으로, PEG-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D)는 비-페길화 WT ADA2보다 8187% 더 높은 (PEG-WT ADA2에 대한 4291%와 비교되는) AUC 및 1791% 더 길어진 반감기(PEG-WT ADA2에 대한 1078%와 비교되는)를 나타냈다.
Figure 112017043761104-pct00042
실시예 10
증가된 효소 활성을 갖는 ADA2 활성 부위 변이체의 확인
효소 활성에서 역할을 하는 잔기에서 아미노산 치환을 함유하는 상기 표 8에 기재된 선택된 후보 변이체를 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 그의 아데노신 디아미네이즈 활성에 대해 평가하였다. 표 30은 시험된 변이체를 기재한다. 실험을 수행하기 위해, 정제된 WT rHuADA2 및 시험된 변이체를 각 실험에서 단백질 양을 표준화하기 위해 5 ㎍/mL 농도로 제조하였다.
아데노신 디아미네이즈 활성 분석의 결과를 하기 표 30에 나타낸다. WT-ADA2와 비교하여 각 변이체의 백분율(%) 활성이 표시된다. 결과는 위치 182 (성숙 넘버링에 의해 위치 179)에서 치환을 함유하는 시험된 모든 변이체의 활성이 실질적으로 감소되어 글루탐산(E) 잔기가 효소 활성에 중요하다는 것을 보여준다.
대조적으로, 다른 치환체는 증가된 효소 활성을 유지하거나 나타낸다. 특히, 증가된 활성을 갖는 동정된 변이체는 WT의 170% 활성을 갖는 R222Q 변이체 (성숙 넘버링에 의해 R219Q), WT의 114% 활성을 갖는 H267Q 변이체 (성숙 넘버링에 의해 H264Q), WT의 153% 활성을 갖는 H267G (성숙 넘버링에 의해 H264G), WT의 152% 활성을 갖는 R22K (성숙 넘버링에 의해 R219), WT의 128% 활성을 갖는 L224A (성숙 넘버링에 의해 L221A), WT의 123% 활성을 갖는 L224V (성숙 넘버링에 의해 L221V), WT의 113% 활성을 갖는 L224G (성숙 넘버링에 의해 L221G) 및 WT의 211% 활성을 갖는 S265N (성숙 넘버링에 의해 S262N)을 포함하였다.
Figure 112017043761104-pct00043
실시예 11
조합(combination) 변이체의 생성
효소 활성을 증가시키고 헤파린 결합을 약화시키는 아미노산 치환을 함유하는 조합 변이체를 생성하였다. 특히, 실시예 10에 기재된 효소 활성의 최대 증가를 부여하는 아미노산 치환 S265N 및/또는 R222Q (성숙 넘버링에 의한 S262N 및/또는 R219Q)를 실시예 7에서 확인된 하나 이상의 아미노산 치환 K374D, K374E 및/또는 R23E (성숙 넘버링에 의해 각각 K371D, K371E 및/또는 R20E)과 조합하였다. 변이체는 QuikChange Lightning Multi Site-Directed Mutagenesis Kit를 사용하여 실시예 1에서 상기 기재된 바와 같이 생성하였다. 생성된 조합 변이체를 표 31에 나타내었다. 조합 변이체 및 상응하는 단일 아미노산 치환은 아데노신 디아미네이즈 활성의 동역학적 파라미터 및 헤파린 결합에 대해 평가하였다.
Figure 112017043761104-pct00044
서열번호 59-63에 기재된 S265N (성숙 넘버링에 의해 S262N) 및/또는 서열번호 263-273에 기재된 R222Q (성숙 넘버링에 의해 R219Q) 돌연변이 및 상응하는 단일 아미노산 치환을 함유하는 조합 변이체를 아데노신 디아미네이즈 활성의 동역학적 파라미터에 대해 평가하였다. 서열번호 59-63에 기재된 돌연변이 S265N (성숙 넘버링에 의한 S262N) 및 상응하는 단일 아미노산 치환을 함유하는 조합 변이체는 헤파린 결합 활성에 대해 평가하였다.
A. 아데노신 디아미네이즈 활성의 동역학적 평가
1. 검정 방법
아데노신 디아미네이즈 활성은 이노신으로 분해될 때 아데노신으로부터 방출 된 암모니아의 측정에 의해 확인되었다. 암모니아는 상업적으로 이용가능한 암모니아 분석 키트(Cat. No. AA0100, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 사용하여 측정 하였다. 키트는 α-케토글루타르산 및 NADPH를 함유하는 건조한 시약을 함유하는데, 이는 분석에 사용하기 이전에 5 ㎖의 물로 재구성한다. 암모니아는 L-글루탐산 탈수소 효소(GDH)의 존재 하에 α-케토글루타르산(KGA) 및 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADPH)와 반응한다. NADPH의 산화에 의한 340 nm의 흡광도에서 감소는 암모니아 농도에 비례하고, 따라서, 아데노신 디아미네이즈 활성에 비례한다.
rHuADA2 WT 및 변이체의 동역학 파라미터를 pH 7.6 및 6.5에서 상이한 아데노신 농도에서 이 검정을 사용하여 비교하였다. 20 μM 내지 20 mM 범위의 아데노신 농도를 사용하였다. 아데노신 스톡(stock)의 서브-몰 농도를 1N NaOH에서 제조하였다.
pH 7.6에서 효소 검정을 위해, 아데노신을 100 mM 아세트산나트륨(NaOAc), pH 4.9로 연속 희석하였다. 재구성된 암모니아 분석 시약(약 4 mM α-케토글루타 레이트 및 약 300 μM NADPH 함유), 1 μg/mL (17 nM)의 WT rHuADA2 또는 변이체 및 글루타메이트 탈수소 효소(GDH, 1:50 희석)를 함유하는 2X 반응 혼합물을 제조하였다. 85 μL의 2X 혼합물에 85 μL의 아데노신을 자외선 투과 반-영역 플레이트에 이중으로 첨가하였다. 실온에서 시간에 따른 340 nm에서의 흡광도(ΔA)의 변화를 모니터링 하였다.
pH 6.5에서의 효소 검정을 위해, 아데노신을 pH 6.5의 200 mM 피페라진-N, N'-비스(2-에탄설폰산)(PIPES)으로 연속 희석하였다. 4 mM α-케토글루타레이트, 300 μM NADPH, 1 μg/mL (17 nM) rHuADA2 또는 변이체 및 50 U/mL GDH (Cat. No. G2626, Sigma-Aldrich)를 함유하는, 200 mM PIPES, pH 6.5 중의 2X 반응 혼합물을 제조하였다.. 전술한 바와 같이 UV 투명 반-영역 플레이트에서 동일한 부피의 아데노신을 2X 혼합물에 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였고, 실온에서 시간에 따른 340 nm에서의 흡광도(ΔA)의 변화를 모니터링 하였다.
다음 식을 사용하여 mU/mL (μM/분 당량)의 아데노신 디아미네이즈 활성을 계산하였다 :
1 mU/mL = -(-ΔA/분 x Tv) / (Sv x ε x l)
여기서 Tv = 총부피 (170 μL), Sv = 샘플 부피 (85 μL), ε = 6.22 x 10-3 μM-1cm-1, l = 1 cm.
활성 데이터는 Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 Michaelis-Menten 방정식의 비선형 회귀를 적용하여 K m 및 V max를 얻었다. k cat 및 k cat /K m과 같은 다른 동역학 파라미터 또한 확인되었다.
k cat (1/s) = V max /[E] 0
V max 단위 = μM/분
[E] 0 = 8.5 nM 또는 0.0085 μM
k cat = V max /0.0085/60
k cat /K m 단위 = 1/Ms
2. 결과
표 32 및 33은 pH 7.6 및 pH 6.5에서 rHuADA2 야생형 및 변이체의 동역학적 파라미터를 각각 나타낸다. WT rHuADA2의 K m 은 pH 7.6에서 5.25 mM, pH 6.5에서 3.66 mM이었고 WT rHuADA2의 촉매 효율 (k cat /K m )은 pH 7.6에서 9,753 및 pH 6.5에서 17,060이었다. 따라서, 이들 결과는 WT rHuADA2가 pH 6.5에서 보다 큰 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 시험된 모든 변이체는 WT-ADA2와 비교하여 개선된 효소 동역학을 나타내었다. 일반적으로, pH 7.6에서보다 pH 6.5에서 설계 변이체에 대한 개선된 효소 동역학이 더 현저하게 관찰되었다.
예를 들어, S265N (성숙 넘버링에 의해 S262N)은 WT에 비해 상당히 향상된 동역학 특성을 가졌다. rHuADA2의 활성 부위에서 아스파라긴으로의 세린 잔기 265 (성숙 넘버링에 의한 262)의 치환은 K m 값을 pH 7.6에서 3.02 mM로, pH 6.5에서 1.49 mM로 낮추었으며, 촉매 효율(k cat /K m )을 pH 7.6에서 9,753 내지 52,208 (1/Ms), pH 6.5에서 17,060 내지 60,339 (1/Ms)로 증가시켰다. R222Q (성숙 넘버링에 의한 R219Q) 또한 WT에 비해 상당히 향상된 동역학 성질을 가졌다. 글루타민으로의 라이신 잔기 222(성숙 넘버링에 의한 219)의 치환은 pH 7.6에서 1.92 mM, pH 6.5에서 0.994 mM으로 K m 값을 낮추었고, 촉매 효율(k cat /K m )을 pH 7.6에서 9,753 내지 60,697 (1/Ms), 및 pH 6.5에서 17,060 내지 83,146 (1/Ms)로 증가시켰다.
약화된 헤파린 결합을 부여하는 것으로 확인된, 자비아로브 넘버링에서 ADA2 변이체 K374D, K374E 및 R23E (각각 성숙 넘버링에 의해 K371D, K371E 및 R20E)는 pH 6.5에서 보다 큰, WT에 비해 개선된 동역학적 성질을 나타냈다. S265N (성숙 넘버링에 의해 S262N)을 함유하는 조합 변이체는 WT에 비해 개선된 촉매 활성을 나타냈다. 특히, 조합 변이체 S265N/K374E, S265N/R23E 및 S265N/R23E/K374E는 시험한 변이체 중에서 pH 6.5에서 촉매 활성이 가장 크게 향상되었다.
결과는 또한 R222Q (성숙 넘버링에 의한 R219Q)를 함유하는 조합 변이체가 WT ADA2 및 R222Q (성숙 넘버링에 의한 R219Q)와 비교하여 상당히 향상된 동역학적 특성을 갖는다는 것을 보여준다. 시험된 ADA2 조합 변이체 중 이중 돌연변이 R222Q/S265N (성숙 넘버링에 의해 R219Q/S262N)은 WT ADA2와 비교하여 pH 7.6에서 4.7배 낮은 K m 및 15배 높은 촉매 효율(k cat /K m ), 및 pH 6.5에서 5.0배 낮은 K m 및 8.2배 높은 촉매 효율(k cat /K m )을 나타내면서, 동역학적 특성에서 가장 큰 개선을 보였다. 결과는 ADA2 WT와 변이체를 함유 한 모든 시험된 R222Q (성숙 넘버링에 의해 R219Q)가 pH 7.6보다 pH 6.5에서 더 낮은 K m 을 가짐은 보여준다.
Figure 112017043761104-pct00045
Figure 112017043761104-pct00046
B. 조합 변이체의 헤파린 결합
상기 실시예 7.A에 기재된 ELISA-기초 헤파린 결합 검정법을 사용하여 S265N (성숙 넘버링에 의해 S262N)을 함유하는 단일 돌연변이 및 조합 변이체의 헤파린 결합 활성을 평가하였다. 그 결과를 표 34에 나타낸다. 변이체 K374D, K374E 및 R23E는 WT-ADA2와 비교하여 약화된 헤파린 결합을 나타내는 것으로 확인되었다. 또한, 활성 부위 잔기의 변형에 의해 개선된 효소 활성을 위해 설계된 S265N (성숙 넘버링에 의해 S262N) 변이체는 헤파린 코팅된 플레이트에 대한 약화된 결합을 가졌는데, 이는 효소 활성 부위의 변형이 입체성 다른자리(allosteric) 방식으로 헤파린 결합에 영향을 미칠 수 있음을 가리킨다. 또한, 시험된 모든 조합 변이체는 헤파린에 대한 상당히 약화된 결합을 나타내어, 아데노신에 대한 개선된 효소 활성 및 헤파린에 대한 약화된 결합을 나타내는 변이체의 조합이 생성될 수 있음을 실증한다.
Figure 112017043761104-pct00047
실시예 12
rHuADA2 WT 및 변이체의 열 안정성
rHuADA2 WT 및 변이체의 안정성은 증가하는 온도에서 시차주사형광측정법 (DSF)에 의해 측정하였다. DSF는 열 안정성과 관련이 있는 구조 안정성을 측정한다. DSF에서의 융해 온도(Tm)는 단백질 풀림 전이의 중점으로 정의된다.
비-페길화된 WT rHuADA2, 비-페길화된 rHuADA2 변이체 및 페길화된 형태의 WT rHuADA2 및 rHuADA2 변이체를 0.1-1mg/mL의 농도로 제조하고, 스톡 ROXTM 용액의 125배 희석에 상응하는 최종 염료 농도로 ROX ™ 단백질 열 변이 염료(Applied Biosystems, Carlsbad, CA; Cat.No. 4461146)와 혼합하였다. 그리고나서, 단백질 샘플을 96-웰 플레이트에 20 ㎕/웰의 부피로 3중으로 로딩하였다. ViiA7 RT-PCR 시스템(Applied Biosystems, Carlsbad, CA)을 사용하여 샘플의 온도가 증가함에 따라 형광 이동을 측정하였다. 반응은 다음 단계를 거쳤다: 25℃에서 2분간 인큐베이션; 초당 0.05℃의 속도로 25℃에서 99℃까지 온도 상승; 이어서 99℃에서 2분 동안 인큐베이션. 방출 및 여기에 사용된 파장은 각각 623 나노미터(nm) 및 580 nm였다.
표 35는 DSF 분석으로부터 결정된 융해 온도(Tm)를 나타낸다. 결과는 변이체 K374E (성숙 넘버링에 의해 K371E)의 Tm이 WT ADA2보다 1.4℃ 높다는 것을 보여 주며, 이는 변이체의 열 안정성의 개선을 나타낸다. 다른 시험된 변이체는 WT ADA2와 동등하거나 약간 낮은 Tm을 나타낸다. 상기 결과는 모든 페길화 형태가 상응하는 비-페길화된 형태보다 높은 Tm을 나타냄을 보여주고, 이는 또한 페길화가 효소의 열 안정성을 개선시킴을 가리킨다.
Figure 112017043761104-pct00048
실시예 13
rHuADA2 WT 및 변이체의 pH 최적
다양한 pH에서 rHuADA2 및 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성을 평가하여 각각의 pH 최적을 결정하였다. 아데노신 디아미네이즈 활성은 아데노신 흡광도의 변화를 직접 측정하여 분광광도법으로 측정하였다. 아데노신(ADO) 및 이노신(INO)의 자외선 흡수 스펙트럼은 매우 유사하며 각각 261 nm와 249 nm에서의 흡광도 피크로 상당히 겹친다. 탈아민화 반응 동안, ADO의 흡광도는 감소하고 INO의 흡광도는 시간에 따라 증가한다. 흡광도의 동적 변화는 단일 파장에서의 활성을 모니터하기 어렵게 만들기 때문에, 상대적인 ADO 활성을 등흡수점(isobestic point) (즉, ADO 및 INO가 동일한 흡광 계수를 갖는 파장)에 대한 ADO 피크의 비로 결정하였다. 등흡수점은 253 nm이며 변화가 없으며 농도에 독립적이므로 부피나 강도 불일치를 보정하는 참조점이 된다. 그러므로, 아데노신 농도의 변화 및 그에 따른 아데노신 디아미네이즈 활성은 표준 곡선에 기초하여 261 nm에서의 흡광도/253 nm에서의 흡광도(A261/A253)의 비로서 평가하였다.
A. 표준 곡선
ADO 및 INO의 표준 곡선을 구성하기 위해, ADO 및 INO의 상이한 농도를 함유하는 0.001 % Tween-20 중의 일련의 용액 혼합물을 제조하였다. ADO와 INO 혼합의 총 농도는 1X PBS (10 mM 인산염, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl), pH 7.4에서 50 μM이었다. 모든 스펙트럼이 교차하는 등흡수점을 결정하기 위해 샘플을 220 nm와 300 nm 사이의 파장으로 스캔하였다. 표 36은 표준 곡선에 대한 측정을 나타낸다. A261/A253 비는 ADO 농도에 대해 플롯되고 선형 피팅은 A261/A253 = 0.0249[ADO] - 0.0152(R2 = 0.999)의 표준 곡선을 산출하였다.
Figure 112017043761104-pct00049
B. 아데노신 디아미네이즈 활성 분광광도법 검정
ADA2 및 변이체의 분광광도법 아데노신 디아미네이즈 검정을 수행하기 위해 100 mM 인산 칼륨 완충액(KPB), 0.1% Tween-20 중 10 mM ADO를 포함하는 2X 용액을 다양한 pH (즉 5.5, 6, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.4, 7.75 및 8)에서 제조하였다. 2 μg/mL WT rHuADA2 또는 변이체를 함유하는 별도의 2X 용액을 각각의 pH (즉, 5.5, 6, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.4, 7.75 및 8)에서 동일한 100 mM 인산 칼륨 완충액(KPB), 0.1 % Tween-20 중 제조하였다. 동량의 ADO 용액 및 ADA2 용액(야생형 또는 변이체)을 혼합하여 반응을 개시하였다. 각 시점(즉, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 및 15분)에, 작은 분취량(4 ㎕)을 제거하고 196 μl 1X PBS, pH 7.4에 첨가하여 50배 희석하였다. 희석된 샘플을 UV 투과 반-영역 플레이트에서 85 μl 1X PBS에 85 μl 샘플을 첨가하여 2 배(이중으로) 추가 희석하였다. 각각의 희석된 샘플의 253 nm 및 261 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
아데노신 농도는 A261/A253 비와 표준 곡선을 사용하여 확인하였다. 아데노신 디아미네이즈 활성은 분당 ADO 농도 x 100의 음성 변화로 측정하였다.
표 37은 다양한 pH에서 분광광도법 검정으로 측정한 아데노신 디아미네이즈 활성 결과를 나타낸다. 결과는 WT rHuADA2 활성에 대한 최적 pH (가장 높은 디아미네이즈 활성)가 약 6.5임을 보여 주었다. ADA2 변이체 K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D) 및 K374E (성숙 넘버링에 의해 K371E)는 WT rHuADA2와 유사한 활성 pH 프로파일을 갖는다.
대조적으로, ADA2 S265N 변이체(성숙 넘버링에 의해 S262N)은 7.25의 높은 pH에서 pH 최적을 갖는다. S265N 돌연변이(성숙 넘버링에 의해 S262N)를 함유하는 이중 및 삼중 변이체 또한 7.25에서 유사한 pH 최적을 야기한다.
Figure 112017043761104-pct00050
실시예 14
페길화 rHuADA2 조합 변이체의 생체내 약동학 분석
자비아로브 넘버링에 의해 페길화된 ADA2-K374D, 페길화된 ADA2-R222Q/S265N 및 페길화된 ADA2-R222Q/S265N/K374D 변이체(성숙 넘버링에 의해 각각 K371D, R219Q/S262N 및 R219Q/S262N/K371D)의 약동학(PK)을 면역감응(immunocompetent) 마우스 모델에서 분석하였다.
A. 연구 설계
수컷 BALB/c 마우스 27 마리를 세(3) 투약 군으로 나누고 상이한 시점에서 혈액 샘플링을 위해 추가로 각각 세(3) 군으로 나누었다. 따라서, 마우스는 총 9 개의 군으로 무작위 추출되었다. 마우스는 연구 시작 전에 무게를 측정하고 체중에 따라 9개 군으로 무작위 추출하였다. 각 샘플링 군에서 3개의 군의 (3) 마우스를 사용하여 각 시험 물질을 투여하여 동물에서 혈액의 오버샘플링을 방지했다. 기준 ADA2 수준의 측정을 위해, 임의로 선택된 12마리의 마우스로부터 혈액 샘플을 얻었고 항응고제인 칼륨(K3) 에틸렌 디아민 테트라아세트산(K3-EDTA)을 사용하여 혈장을 제조했다. 모든 혈액은 턱밑 아래 정맥 천자에 의해 채취하였다.
각각의 마우스는 정맥내 꼬리-정맥 주사에 의해 표 38에 기재된 세 개의 페길화된 ADA2 변이체 시험 물질 중 하나; 즉 PEG-rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D), PEG-rHuADA2-R222Q/S265N (성숙 넘버링에 의해 R219Q/S262N) 또는 PEG-rHuADA2-R222Q/S265N/K374D (성숙 넘버링에 의해 R219Q/S262N/K371D)의 3 mg/kg 투약량으로 주사하였다. 페길화 ADA2 변이체는 사소한 변형과 함께 실시예 8.A에 기술된 바와 같은 페길화 방법을 사용하여 제조하였다. 간단히 말해, 10 mg/mL의 모든 ADA2 변이체를 1:15의 몰비로 선형 PEG-20K (JenKem Technology, Plano, TX, Cat. No. M-SCM-20K)로 페길화시키고 37℃에서 30분 동안 먼저 인큐베이션하고, 그리고나서, 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션 하였다. SDS-PAGE 및 분석 SEC 결과는 ADA2 변이체의 100%가 최적화된 페길화 조건 하에서 페길화되었고 모든 페길화된 ADA2 변이체는 100% 효소 활성을 보유함을 보여준다.
하기 표 38에 나타낸 바와 같이 적절한 군의 마우스로부터 지정된 샘플링 시점에서 전혈 약 200㎕를 수집하고 혈장 제조까지 얼음 상에 유지시켰다. 초기 2 개의 혈액 샘플을 턱밑 아래 정맥 천자로 채취했다. 최종 샘플은 터미널 블리드(terminal bleed)로부터 수집하였다. 혈장은 혈액을 원심 분리(4℃에서 500 x g, 5 분간)하고 혈장을 새로운 튜브로 옮기고 아데노신 디아미네이즈 활성 검정 전까지 -80℃에서 즉시 동결시켜서 제조하였다. 아데노신 디아미네이즈 활성을 실시예 4에 기재된 바와 같이 측정하였다.
비-구획 분석(NCA)은 Phoenix WinNonlin 버전 6.3 (Pharsight Corp, St. Louis, MO 63101)을 사용하여 수행하였다. 반감기, 또는 ADA2 단백질의 활성을 반감시키는 데 걸린 시간을 계산하였다. 또한 총 노출은 농도-시간 곡선하면적(AUC)을 계산하여 측정하였다. AUC 및 반감기 값은 각 시험 물질 군의 비가중(unweighted) 평균으로부터 얻었다. Phoenix WinNonlin 프로그램의 다음 옵션이 데이터 분석에 사용되었다. (i) AUC에 대한 선형 사다리꼴/선형 보간 옵션; (ii) 종단 경사에 대한 최적 경사 선택 옵션; 및 (iii) 데이터의 균일한 가중화(weighting).
Figure 112017043761104-pct00051
B. 결과
1. 비- 페길화 rHuADA2 WT 및 변이체의 약동학
페길화된 ADA2 변이체 PEG-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D), PEG-R222Q/S265N (성숙 넘버링에 의해 R219Q/S262N) 및 PEG-R222Q/S265N/K374D (성숙 넘버링에 의해 R219Q/S262N/K371D)의 약동학 성질은 표 39 및 표 40에 기재되어 있다. 표 39는 곡선하면적(AUC) 계산을 사용하여 측정한 총 노출을 기재하고 표 40은 시험한 페길화 rHuADA2 변이체의 반감기(t1/2)를 기재한다.
결과는 페길화가 ADA2의 약동학 프로파일을 실질적으로 개선하고, 모든 시험한 페길화 ADA2 변이체가 비-페길화된 WT rHuADA2보다 유의하게 높은 AUC 및 보다 긴 반감기를 나타냄을 보여준다(실시예 9 및 표 26 및 27 참조). PEG-R222Q/S265N (성숙 넘버링에 의해 R219Q/S262N)은 비-페길화된 WT rHuADA2보다 49661% 높은 AUC 및 비-페길화된 WT rHuADA2보다 4043% 더 긴 반감기를 갖는 가장 큰 개선을 나타냈다. PEG-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D)는 실시예 9 및 표 26 및 27의 동일한 시험 물질 군과 비교하여 PK 성질의 더 큰 개선을 나타내었는데, 이는 시험 물질 제조에 사용된 최적화된 페길화 조건에 기인할 수 있다.
Figure 112017043761104-pct00052
실시예 15
추가적 조합 변이체의 생성
다른 변경된 활성을 부여하는 결실/삽입/치환 및 아미노산 대체(들)와 같은 다른 변형과 함께, 효소 활성을 증가시키는 아미노산 치환(들) 및/또는 약화된 헤파린 결합을 부여하는 아미노산 치환(들)을 조합하여 추가 조합 변형체를 생성하였다. 특히, 실시예 10에 기술된 바와 같이 효소 활성의 최대 증가를 부여하는 아미노산 치환 S265N 및/또는 R222Q (성숙 넘버링에 의해 S262N 및/또는 R219Q)를 이전 실시예에 기재된 다른 ADA2 변형과 조합하였다. 아미노산 치환 K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D)는 또한 이전 실시예에 기재된 다른 ADA2 변형과 조합하였다. 조합 변이체는 표 41에 기재되어 있다.
Figure 112017043761104-pct00053
Figure 112017043761104-pct00054
Figure 112017043761104-pct00055
Figure 112017043761104-pct00056
Figure 112017043761104-pct00057
Figure 112017043761104-pct00058
Figure 112017043761104-pct00059
Figure 112017043761104-pct00060
Figure 112017043761104-pct00061
Figure 112017043761104-pct00062
실시예 16
rHuADA2 PRB 도메인 결실 조합 변이체의 아데노신 디아미네이즈 활성의 동역학적 평가
K374D 돌연변이(성숙 넘버링에 의해 K371D) 및 서열번호 588-593에 기재된, (GGGGS)n 링커로 치환된 PRB 결실을 함유하는 조합 변이체를 실시예 11에 기재된 분석 방법을 사용하여 아데노신 디아미네이즈 활성의 동역학적 파라미터에 대해 평가하였다. 변이체의 제1 세트는 다양한 길이(예를 들어, n = 1, 2 또는 3; 서열번호 588-590에 기재됨)의 (GGGGS)n 링커로 치환된 잔기 V102-Q147 (성숙 넘버링에 의해 V99-Q144)의 결실을 함유하고, 변이체의 제2 세트는 다양한 길이(예 : n = 1, 2 또는 3; 서열번호 591-593에 기재됨)의 (GGGGS)n 링커로 치환된 잔기 C108-T150 (성숙 넘버링에 의해 C105-T147)의 결실을 함유한다. 동역학적 파라미터는 pH 7.6에서 시험하였고 결과를 표 42에 나타내었다.
결과는 모든 시험된 ADA2 PRB 도메인 결실 돌연변이가 효소 활성을 유지하며, WT ADA2와 비교하여 pH 7.6에서 약 5 내지 7배 낮은 K m 및 8 내지 11배 높은 촉매 효율(k cat /K m )을 나타냄을 나타낸다.
Figure 112017043761104-pct00063
실시예 17
CT26 동계( syngenic ) 종양 모델을 사용한 페길화 rHuADA2 - K374D의 종양 성장 억제(TGI) 평가
쥐 CT26 동계 종양 모델을 사용하여 ADA2의 항종양 활성을 평가하였다.
A. 동계 종양 모델 및 치료
44마리의 수컷 BALB/c 마우스에게 동물 당 0.1 ml 주입 부피의 5 x 106 쥐 대장 암 종양 세포(CT26, ATCC CRL-2638)를 피하로 접종하였다. 종양의 부피는 고형 종양 덩어리의 길이(L)와 폭(W)의 캘리퍼스 측정에 의한 디지털 캘리퍼스를 사용하여 결정되었다. 종양 체적(TV)은 (L × W2)/2로 계산되었다. 종양을 성장시키고, 종양 보유 마우스는 종양을 만져서 약 50-100 mm3으로 측정될 때까지 병기를 거쳤다.
약 100%의 분자가 SDS-PAGE에 의해 평가될 때 페길화된 제제를 생성하기 위한 약간의 변형과 함께 실시예 8.A에 기재된 바와 같이 페길화된 rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D)를 제조하였다. 간단히 말해서, 10 mg/mL의 rHuADA2-K374D (성숙 넘버링에 의해 K371D) 제제를 1:15의 몰비로 선형 PEG-20K (JenKem Technology, Plano, TX, Cat. No. M-SCM-20K)와 혼합하고 먼저 4℃에서 16시간 인큐베이션하고, 그리고 나서 30℃에서 60분간 인큐베이션 하였다.
치료를 위해 동물을 네 군으로 무작위 추출하였다(n = 8/군). 이어서, CT26 종양 보유 마우스는 체중 3 ㎎/㎏, 체중 10 ㎎/㎏ 또는 체중 30 ㎎/㎏ 용량의 PEG-K374D (성숙 넘버링에 의해 PEG-K371D) 또는 비히클 대조군(완충액만)을 이틀에 한번 정맥(IV) 주사하였다. 종양 체적은 전술한 바와 같이 캘리퍼스 측정을 사용하여 0일 및 8일째에 측정하였다. 각각의 종양 모델에 대한 퍼센트 종양 성장 억제 (TGI)를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
% TGI = [1 - ( T n -T 0 ) ÷ ( C n -C 0 )] x 100%
여기서 "Tn"은 PEG-K374D 또는 대조군의 최종 투여 후 n 일째 치료군에 대한 평균 종양 부피다; "T0"는 치료 전 0일째, 해당 치료군의 평균 종양 부피다; "Cn"은 "n"일째 상응하는 대조군의 평균 종양 체적이다. "C0"는 치료 전 0일째 대조군의 평균 종양 체적이다. 중대한 종양 성장 억제로 인해 비히클 군에서 1 마리의 마우스를 제외시켰다.
B. 결과
표 43은 비히클 주사 대조군과 비교하여 PEG-K374D로 투여한 마우스에서 8일째의 평균 종양 부피 및 종양 성장 억제의 결과를 나타낸다. 8일째, 비히클 대조군의 평균 종양 부피는 446.67 mm3 (n = 7)이었다. 3 mg/kg의 PEG-K374D를 주사한 군의 평균 종양 부피는 257.72 mm3로 50%의 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈다(n = 8, p 값 = 0.037). 10 mg/kg의 PEG-K374D를 주사한 군의 평균 종양 부피는 207.84 mm3로 TGI는 63% (n = 8, p 값 = 0.0056)였다. PEG-K374D 30 mg/kg을 주사한 군의 평균 종양 부피는 187.32 mm3로 TGI는 68% (n = 8, p 값 = 0.0085)였다. 결과는 PEG-K374D의 투여가 유의한 종양 성장 억제를 야기함을 보여준다.
Figure 112017043761104-pct00064
실시예 18
페길화 rHuADA2 , 항-PD-1 및 항- CTLA4와의 조합 치료의 종양 성장 억제( TGI ) 평가
쥐 CT26 동계 종양 모델을 사용하여 관문 억제제 항 PD-1 및 항-CTLA4 항체와 함께 페길화 ADA2를 사용하는 조합 치료의 항종양 활성을 비교하였다. CT26 동계 종양은 수컷 Balb/C 마우스의 오른쪽 경골주변 근육에 동물 당 0.05 mL로 2 x 105 CT26 세포를 주입함으로써 생성하였다. 종양 보유 마우스는 평균 종양 크기가 150 mm3에 도달하면 치료군으로 스테이징(stage)했다.
치료를 위하여 동물을 다음과 같은 8 군(n=8/군)으로 무작위 추출하였다: 1) 식염수 비히클 대조군, 2) PEG-ADA2-K374D, 3) α-CTLA4 항체 (Clone 9D9, Cat. No. BE0164; BioXCell, West Lebanon, NH, 4) α-PD-1 항체 (Clone RMP1-14, Cat. No. BE0146; BioXCell, West Lebanon, NH), 5) PEG-ADA2-K374D + α-CTLA4; 6) PEG-K374D + α-PD-1; 7) α-CTLA4 + α-PD-1, 또는 8) 트리플 콤보 (PEG-ADA2-K374D + α-CTLA4 + α-PD-1). PEG-ADA2-K374D는 10 mg/kg으로 1주일에 3번 정맥내 투여하였고, α-CTLA4는 4 mg/kg로 격주로 복강 내 투여하였고 α-PD-1은 4 mg/kg로 격주로 복강 내 투여하였다. 조합 군에서의 투여 순서는 다음과 같다: PEG-ADA2-K374D, 이어서 α-CTLA4 이어서 α-PD-1.
Vevo2100 (Visual Sonics, Toronto, Canada)을 사용하여 종양 성장 억제 (TGI)를 확인하기 위해 초음파 영상을 통해 매주 2회 종양 부피를 평가했다. 종양의 부피를 측정하는 동안 동물은 약한 이소플루란 마취를 사용하여 마취시켰다. 종양 측정을 위해 관심 영역을 초음파 젤(Parker Laboratories, Fairfield, NJ)로 덮고 RMV-716 (초점 깊이 = 17.5 mm) 스캔 헤드를 관심 영역 바로 위에 위치시켰다. 2D 모드에서 종양의 대략적인 중심을 찾은 후 3D 모드를 사용하여 이미지(~ 150-200 프레임)를 캡처했다. 150-200 프레임 중 약 15-30 프레임을 분석하고 종양 부피를 계산하여 mm3으로 표시했다. 종양 성장 억제(TGI)를 상기한 바와 같이 계산하였다.
결과를 표 44에 나타내었다. 표 44는 연구일 10일(SD10)째, PEG-ADA2-K374D 후 48시간 및 α-CTLA4 및 α-PD-1 후 72시간에 군 당 평균 종양 부피 및 군 내 모든 동물의 종양 부피의 범위를 나타낸다. 비히클 대조군과 비교된 TGI도 묘사된다. 결과는 PEG-ADA2-K374D, α-CTLA4 및 α-PD-1은 각각 종양 성장 억제 활성을 개별적으로 나타내었고 α-CTLA4는 다른 단일 치료법보다 더 큰 종양 성장 감소를 나타내었음을 보여준다. 결과는 PEG-ADA2-K374D와 α-CTLA4 또는 α-PD-1의 조합 치료에 약간의 시너지 효과가 있음을 보여준다. 종양 성장 억제의 추가 증가는 삼중 조합 치료에서 관찰되었다. 대조적으로, α-CTLA4 및 α-PD-1의 조합 치료는 α-CTLA4 치료와 비교하여 종양 성장 억제를 약간만 증가시켰다.
Figure 112017043761104-pct00065
실시예 19
CT26 경골주변 종양 또는 정상 기관 내 PEG- ADA2 분포
종양 미세 환경 또는 정상 기관에서 투여된 PEG-ADA2-K374D의 분포 및 제거를 평가하기 위해 면역 형광법을 사용하여 마우스에 투여된 PEG-ADA2-K374D의 존재를 평가하였다. DyLight 755 항체 라벨링 키트(Thermo Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 PEG-ADA2-K374D를 실온에서 60분 동안 DyLight755 Sulfydryl-Reactive Dye (DL755), 근적외선 플루어(fluor)로 표지하였다. Alexa Fluor 750 (AF 750) 표지된 소 혈청 알부민(BSA, 1 mg/mL)은 (Life Technology, Carlsbad, CA)로부터 구입하였다.
A. CT26 경골주변 종양에서의 분포
CT26 동계 종양은 수컷 Balb/C 마우스의 오른쪽 경골주변 근육에 동물 당 0.05 mL의 주사 용량으로 2 x 105 개의 세포를 주입함으로써 생성하였다. 평균 종양 크기가 600 mm3에 달했을 때, 종양 보유 마우스는 0.5 mg/kg의 PEG-ADA2-K374DDL755 또는 0.5 mg/kg의 BSAAF750을 정맥 내로 투여하기 위해 2 군(n = 4/군)으로 스테이징(stage)했다. 마우스 종양에서 DL755 표지된 PEG-ADA2-K374D (PEG-ADA2-K374DDL755) 및 AF750 표지된 BSA (BSAAF750)의 분포를 745 nm의 여기 파장 및 800 nm의 방출 파장을 갖는 IVIS Caliper 형광 이미징 시스템(Caliper Life Sciences, Alameda, CA)을 사용하여 평가하였고 신호 강도를 LivingImage 소프트웨어로 측정하였다. 표지된 단백질의 투여 전에 및 표지된 단백질의 투여 후 10분, 2, 6시간 및 매일 이미지를 캡쳐하였다.
결과는 표 45에 기재되어 있다. 모든 치료군에서 종양 부위에 강한 형광 강도를 보였다. 이미지의 형광 강도는 PEG-ADA2-K374DDL755가 CT26 종양에 빠르게 접근하여 48시간만에 안정기에 도달함을 증명하였다. PEG-ADA2-K374DDL755 주사 후 6일째 종양에서 PEG-ADA2-K374DDL755의 30%만이 제거되었다. 대조적으로, 대조제 BSAAF750는 종양으로 덜 접근하고, 형광 강도가 빠르게 감소되었다. BSAAF750의 거의 100%가 6일째 종양에서 제거되었다. 따라서, 결과는 PEG-ADA2-K374DDL755가 CT26 종양에 대해 높은 친화도를 갖는다는 것을 입증한다.
Figure 112017043761104-pct00066
B. CT26 종양 보유 마우스 또는 Balb /C 나이브 (Naive) 마우스의 분포 비교
나이브(Naive) 마우스에서 분포를 비교하기 위해 CT26-종양 보유 마우스를 전술한 바와 같이 생성시키고 0.5 mg/kg (n = 3)으로 PEG-ADA2-K374DDL755를 정맥 내 투여하였다. 별도로 나이브 Balb/c 마우스에도 0.5 mg/kg (n = 4)의 PEG-ADA2-K374DDL755를 정맥 투여하였다. 마우스를 희생시키고 PEG-ADA2-K374DDL755 주사 24 시간 후 헤파린 생리 식염수(normal saline)로 경심관류로 관류시켰다. 종양 보유 마우스로부터 종양 및 나이브 마우스로부터 기관을 수집하고 IVIS 이미지 시스템으로 영상화하고 DL755 신호 강도를 상기한 바와 같이 LivingImage 소프트웨어로 측정하였다. 신호 강도는 조직 기관 무게에 의해 정상화하였다.
결과는 표 46에 기재되어 있다. 신호 강도 또는 각 기관을 종양의 신호 강도와 비교하고 비율(종양/기관)으로 나타내었다. 그 결과 다른 기관과 비교하여 종양에서 가장 높은 신호 강도가 관찰되었다. 간과 비장은 높은 형광 강도를 보였으며, 이는 종양보다 각각 1.5배 및 2.1배 적었다. 뇌 및 심장과 같은 다른 기관은 신호 강도가 29배 및 11배로 낮은 신호 강도를 보여, 종양보다 신호 강도가 낮았다. 따라서, 결과는 PEG-ADA2-K374DDL755가 정상 기관에 대해 낮은 친화도를 가짐을 보여준다.
Figure 112017043761104-pct00067
실시예 20
MH194+ PSC4 동계 종양 모델을 사용하여 페길화된 rHuADA2 - R222Q / S265N의 종양 성장 억제( TGI ) 및 생존 평가
쥐 MH194+PSC4 동계 종양 모델을 사용하여 페길화된 재조합 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2), 페길화된 rHuADA2-R222Q/S265N (PEG-R222Q/S265N; 성숙 넘버링에 의해 PEG-R219Q/S262N)의 항종양 효능을 평가하였다. MH194 마우스 췌장암 세포는 KrasLSL.G12D/+p53R172H/+PdxCretg/+유전 조작 마우스 모델로부터 유래한다. PSC4 세포를 분리하고 췌장 성상 세포(stellate cell)를 불멸화하였다.
A. 동계 종양 모델
쥐 MH194+PSC4 동계 종양 모델을 사용하여 페길화된 재조합 아데노신 디아미네이즈 2(ADA2), 페길화된 rHuADA2-R222Q/S265N (PEG-R222Q/S265N; 성숙 넘버링에 의해 PEG-R219Q/S262N)의 항종양 효능을 평가하였다.
PSC4 세포를 분리하고 췌장 성상 세포를 불멸화하였다. PSC4 세포를 생성하기 위하여 C57BL/6 마우스의 췌장을 면도날로 깎고 게이(Gey's)의 평형 염 용액 (GBSS) 중 0.05% 콜라게나제 P, 0.1% DNAse 및 0.02% 프로나제를 함유하는 2 mL의 소화 완충액에 넣었다. 각 인큐베이션 후 철저한 교반과 함께 37℃에서 두 번의 15분 소화 인큐베이션 후, 생성된 세포 현탁액을 100 μm의 나일론 메쉬를 통해 여과하고, 0.3%의 소 혈청 알부민(BSA)과 GBSS에서 두 번 세척하고, 10 mL GBSS/BSA에서 재현탁시켰다. 8 ㎖의 Histodenz (Sigma, Cat. No. D2158)를 세포 현탁액에 첨가하고, 전체 부피를 불연속 밀도 구배를 생성하기 위해 6 ㎖ GBS/BSA하에 피펫팅 하였다. 브레이크를 제로로 설정하고 1,400g에서 20분 동안 원심분리한 후, 두 개의 밀도 부피 사이의 계면으로부터 원하는 세포를 수확하고, PBS로 1회 세척하고, 2 mM L-글루타민, 10% 소 태아 혈청 및 1% 암포테리신-B (완전한 DMEM)로 보충된 DMEM 배치로 한번 세척하였다. 세포를 제조자의 프로토콜을 사용하여 Lenti-SV40 (Capital Biosciences, Cat. No. CIP-0011)을 사용하여 불멸화시켰다. PSC4로 명명된 생성된 세포주를 37℃ 및 5% CO2에서 완전 DMEM에서 접착 단일층으로 조직 배양에서 유지시켰다. MH194 마우스 췌장암 세포는 KrasLSL.G12D/+p53R172H/+ PdxCretg/+유전 조작 마우스 모델에서 유래한다.
MH194+PSC4 동계 종양 모델을 생성하기 위해 마우스(Taconic Farms에서 4-6 주에 얻은 수컷 C57BL/6 마우스 및 4마리/케이지 수납)에 오른쪽 경골 골막 근처에 근육내로 5 x 105 PSC4 (총 5 x 106 세포)와 함께 부모(parental) MH194 세포를 함유한 세포 현탁액 50 μL를 주사하였다.
39마리의 수컷 C57BL/6 마우스에게 동물 당 0.1 mL 주입 부피의 쥐 MH194 췌장암 종양 세포 및 쥐 PSC4 췌장 성상 세포의 혼합물 5 x 106을 피하로 공동-접종 하였다. 종양의 부피는 고형 종양 덩어리의 길이(L)와 폭(W)의 측정을 통해 디지털 캘리퍼스를 사용하여 결정되었다. 종양 부피(TV)는 (L × W2)/2로 계산하였다. 종양을 성장시키고 종양을 만져서 약 50-100 mm3으로 측정되었을 때 종양 보유 마우스를 시험 물질 투여를 위해 스테이징(stage) 하였다.
약 100%의 분자가 SDS-PAGE에 의해 평가될 때 페길화된 제제를 생성하기 위해 사소한 변형과 함께 실시예 8.A에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 PEG-R222Q/S265N을 제조하였다. 간단히 말해서, 10 mg/mL의 rHuADA2-R222Q/S265N (성숙넘버링에 의해 R219Q/S262N)의 제제를 선형 PEG-20K (JenKem Technology, Plano, TX, Cat. No. M-SCM-20K)와 1: 15 몰 비율로 혼합하고 먼저 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션한 후 그리고 나서 30℃에서 60분 동안 인큐베이션 하였다.
치료를 위해 MH194+PSC4 종양 보유 마우스를 4개의 치료 투약량으로 5개의 치료군(n = ≤8): 비히클 대조군(완충액 만) 또는 PEG-R222Q/S265N으로 무작위 추출하였다. MH194+PSC4 종양 보유 마우스를 격일로 0.003 mg/kg 체중, 0.03 mg/kg 체중, 0.3 mg/kg 체중 및 3 mg/kg 체중의 PEG-R222Q/S265N 또는 비히클로 정맥 주사하였다. 종양 부피는 전술한 바와 같이 캘리퍼스 측정을 사용하여 0일 및 8일째에 측정하였다. 각각의 종양 모델에 대한 퍼센트 종양 성장 억제(TGI)를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다 :
% TGI = [1 - ( T n -T 0 ) ÷ ( C n -C 0 )] x 100%
여기서 "Tn"은 PEG-R222Q/S265N 또는 대조군의 최종 투여 후 "n"일째 치료군에 대한 평균 종양 부피이고; "T0"는 치료 전 0일째, 치료군의 평균 종양 부피이고; "Cn"은 "n"일째 상응하는 대조군의 평균 종양 부피이고; 및 "C0"는 치료 전 0일째 대조군의 평균 종양 부피이다. 중간 생존시간(median survival time)(MST)(일수)는 개별 군의 마우스 중 50%가 다음 종점 중 하나에 도달한 시간으로 계산하였다: (1) 종양 부피가 2000 mm3에 도달한다, (2) 동물이 >25%의 체중을 읽는다, 또는 (3) 동물이 빈사 상태(moribund)로 보인다.
B. 결과
표 47은 비히클 대조군과 비교하여 PEG-R222Q/S265N으로 투여된 마우스에서 11일째의 평균 종양 부피 및 종양 성장 억제의 결과를 나타낸다. 11일째, 비히클 대조군의 평균 종양 부피는 약 840 mm3이었다. PEG-R222Q/S265N (0.003 mg/kg)으로 치료한 군의 평균 종양 부피는 약 324 mm3이었고, 대조군에 비하여 종양 성장 억제(TGI)는 약 72% (n = 8; p = 0.036)이었고, 이는 PEG-R222Q/S265N 투여가 유의 한 종양 성장 억제를 초래함을 입증하는 것이다.
표 48은 비히클 대조군에 비해 PEG-R222Q/S265N 투여 마우스의 중간 생존시간(median survival time)의 결과를 나타낸다. 대조군의 모든 마우스는 13일에서 36일 사이에 사망하여 중간 생존 기간(MST)이 27일이었다. PEG-R222Q/S265N 투여된 마우스(0.003 mg/kg 투여량) 8마리 중 5마리는 41일 이상 생존했고, 0.003 mg/kg 투여량에서 PEG-R222Q/S265N 투여된 마우스는 MST가 46일이었다. 결과는 PEG-R222Q/S265N 투여가 MH194+PSC4 종양을 갖는 마우스에서 생존을 유의하게 연장시킴을 나타낸다.
Figure 112017043761104-pct00068
Figure 112017043761104-pct00069
실시예 21
페길화된 rHuADA2 및 항-PD- 1으로의 조합 치료의 종양 성장 억제( TGI ) 평가
쥐 폐암 KLN205 동계 종양 모델을 사용하여 관문 억제제 항-PD-1 항체와 조합하여 페길화된 ADA2-K374D (PEG-K374D; 성숙 넘버링에 의해 PEG-K371D)의 항종양 활성을 비교하였다.
KLN205 동계 종양 모델은 32마리의 DBA/2 마우스에 동물 당 0.1 mL 주입량으로 5 x 105 KLN205 쥐 폐암 종양 세포(ATCC CRL-1453)를 피하 주사하여 제조하였다. 종양 보유 마우스는 평균 종양 크기가 약 100 mm3에 도달할 때 치료군으로 스테이징(stage)했다.
치료를 위해 동물을 4 군(n = 8/군)으로 무작위 추출하였다: 1) 식염수 비히클 대조군, 2) PEG-K374D, 3) α-PD-1 항체(클론 RMP1-14, Cat. No. BE0146; BioXCell , West Lebanon, NH), 또는 4) PEG-K374D + α-PD-1. PEG-K374D는 0.3 ㎎/㎏으로 격주로 정맥투여하였고, α-PD-1은 2 ㎎/㎏으로 격주로 복강내 투여하였다. 조합 군에서의 투여 순서는 PEG-K374D 즉시 이어서 α-PD-1였다.
종양 부피를 실시예 17.A.에서 상기 기재된 바와 같이 캘리퍼스 측정을 사용하여 매주 2회 측정하였다. 각각의 종양 모델에 대한 퍼센트 종양 성장 억제(TGI)를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다 :
% TGI = [1 - (Tn-T0) ÷ (Cn-C0)] × 100%
여기서 "Tn"은 PEG-K374D 및 α-PD-1 또는 대조군의 최종 투여 후 "n"일째 치료군에 대한 평균 종양 부피이고; "T0"는 치료전 0일째, 치료군의 평균 종양 부피이고; "Cn"은 "n"일째 상응하는 대조군의 평균 종양 부피이고; 및 "C0"는 치료 전 0일째 대조군의 평균 종양 부피이다.
그 결과를 표 49에 나타낸다. 표 49는 연구 14일째 (SD14)에 군 당 평균 종양 부피를 나타낸다. 결과는 PEG-K374D 단독, α-PD-1 단독 및 PEG-K374D + α-PD-1의 조합 모두 대조군에 비해 종양 성장을 억제함을 보여준다. PEG-K374D 단독은 α-PD-1 단독 치료 또는 PEG-K374D + α-PD-1 조합 치료보다 큰 종양 성장 억제를 나타냈다.
Figure 112017043761104-pct00070
실시예 22
유리(free) 페길화 모이어티의 제거
컨쥬게이트되지 않은, 유리 페길화 모이어티를 Capto Phenyl 수지 컬럼을 사용하여 페길화 ADA2 변이체에 대한 반응으로부터 제거하였다. 실시예 8.A 및 20.A.에 기술된 페길화 방법을 사용하여 제조한 페길화 ADA2-K374D (PEG-K374D; 성숙 넘버링에 의해 PEG-K371D) 및 페길화 rHuADA2-R222Q/S265N (PEG-R222Q/S265N; 성숙 넘버링에 의해 PEG-R219Q/S262N) 제제로부터 유리 PEG을 제거하였다.
PEG-K374D 제제로부터 유리 PEG를 제거하기 위해, 3.5 M 황산 암모늄을 PBS 중의 PEG-K374D에 첨가하여 PBS 중의 0.70 M 황산 암모늄의 최종 농도를 달성하였다. 황산 암모늄을 갖는 PEG-K374D를 수지 1 ml 당 페길화 단백질 5 mg의 비율로 PBS 중의 0.70 M 황산 암모늄으로 미리-평형화된 Capto Phenyl 수지 칼럼(GE Healthcare)에 적용하였다. 로딩된 Capto Phenyl 수지를 10 컬럼 부피의 PBS 중 0.70 M 황산 암모늄으로 세척하였다. PEG-K374D는 PBS 중의 0.70 M 황산 암모늄에서 PBS 중의 0 M 황산 암모늄으로 줄어드는 구배로 용출되었다. 40% 구배 용출 (PBS 중의 0.42 M 황산 암모늄) 후에 용출된 분획을 모았다. 모아진 용출 분획을 1 내지 2 mg/mL의 농도로 농축하고, SDS-PAGE로 분석하였다. Corona ™ Charged Aerosol Detector (Thermo Scientific, Sunnyvale, CA)를 사용하여 유리 PEG를 검출했다.
PEG-R222Q/S265N에서 유리 PEG를 제거하기 위해 PBS 중 PEG-R222Q/S265N에 3.5 M 황산 암모늄을 첨가하여 PBS 중 0.64 M 황산 암모늄의 최종 농도를 달성했다. 황산 암모늄을 갖는 PEG-R222Q/S265N을 수지 1 ml 당 페길화 단백질 5 mg의 비율로 PBS 중의 0.64 M 황산 암모늄으로 미리-평형화된 Capto Phenyl 수지 칼럼(GE Healthcare)에 적용하였다. 로딩된 Capto Phenyl 수지를 10컬럼 부피의 PBS 중의 0.64 M 황산 암모늄으로 세척하였다. PEG-R222Q/S265N을 PBS 중의 0.64 M 황산 암모늄에서 PBS 중의 0 M 황산 암모늄으로 감소하는 구배로 용출시켰다. 60% 구배 용출(PBS 중의 0.256 M 황산 암모늄) 후에 용출된 분획을 모았다. 20 컬럼 부피의 15 mM 인산 나트륨, pH 7.0으로의 추가적인 용출 또한 첫번째 모은 용출 분획과 함께 모았다. 모은 용출 분획을 1 내지 2 mg/mL의 농도로 농축시키고, SDS-PAGE로 분석 하였다. Corona ™ Charged Aerosol Detector (Thermo Scientific, Sunnyvale, CA)를 사용하여 유리 PEG를 검출했다.
유리 PEG 제거 결과를 표 50에 나타내었다. 유리 PEG의 양은 PEG-K374D 제제의 경우 약 3.7 mg 유리 PEG/mg 단백질에서 0.13 mg 유리 PEG/mg 단백질로, PEG-R222Q/S265N 제제의 경우 약 3.8 mg 유리 PEG/mg 단백질에서 0.2 mg/유리 PEG/mg 단백질로 감소했다.
Figure 112017043761104-pct00071
실시예 23
다소포 리포좀 ( Multivescular liposome , MVL ) PH20 제형
전신 투여를 위해, 가용성 히알루로니다아제를 비롯한 히알루로니다아제는 리포좀과 같은 지질 소포에서 제조될 수 있다. 이들의 예는 다소포 리포좀(MVL)이다. 다양한 연장 방출 다소포 리포좀 PH20 (MVL-PH20) 제형을 하기 일반적인 과정을 사용하여 제조하였다, 또한 국제 PCT 공개번호 WO 2012/109387 및 미국공개특허 제2013/0251786호 참조. 지질 용액은 트리글리세라이드(TG) 트리올레인(C18:1), 트리 카프릴린(C8:0) 및 콜레스테롤을 포함하는 다양한 중성 지질, 및 포스파티딜콜린(PC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC, C18:1), 디에루코일 포스파티딜콜린(DEPC, C22:1) 및 디팔미토일 포스포릴글리세롤(DPPG, C16:1)을 포함하는 양성 및 음성 전하 모두를 갖는 지질을 함유하였다. 총 PC 농도는 최대 19.8 mM이고, 콜레스테롤 농도는 30 mM이고, TG 농도는 최대 3.9 mM이고 및 DPPG 농도는 4.2 mM이었다.
A. MVL -PH20 제형의 생성
다양한 몰 퍼센트의 DEPC 및 DOPC (0-100%) 및 다양한 몰 퍼센트의 트리올레인 및 트리카프릴린(0-100%), DPPG, 콜레스테롤 및 0.1, 0.25, 0.5, 1 또는 2 mg/mL PH20을 함유하는 MVL 제형을 제조하였다. 제1 단계에서, 클로르포름 중 지질(오일 상) 및 제1 수용액 중 PH20(수상)을 결합시키고 유화시켜 유중수 에멀젼을 형성시켰으며, 이로써 PH20은 인지질 단층에 의해 캡슐화되었다. 제2 단계에서, 제2 수용액을 첨가하고 유화시킴으로써 수중유중수(water-in-oil-in-water) 에멀젼을 형성시켰다. 제2 수용액의 제2 분액을 첨가한 후, 클로로포름 용매를 증발시키고, 다소포 리포좀을 함유하는 생성된 생산물을 제3 수용액에서 여러 번 세척하고, 약 50%의 리포크릿(lipocrit)(충전된 입자 부피)에 재현탁시키고 2-8℃에 저장하였다.
예시적 제형은 미니 보텍스(mini vortex)를 사용하여 제조하거나 옴니 믹서(Omni mixer)(Omni Macro ES, Omni International, Kennesaw, GA)를 사용하여 보다 큰 규모로 제조하였다. 후자의 옴니 믹서 방법에서, 클로로포름 중 지질 용액(6 mL)을 6 mL의 제1 수용액 (10 mM His-HCl, pH 6.5 및 다양한 농도의 PH20을 함유하는 5 % 수크로즈와 함께)과 함께 옴니 믹서로 8분 동안 7,000 rpm에서 유화시켜 유중수 에멀젼을 생성하였다. 40 mM 라이신, pH 10.0을 함유하는 3.2% 글루코스의 제2 수용액 20 mL와 함께 4500 rpm에서 1-3분 동안의 이어지는 유화로 수중유중수 제2 에멀젼을 생성하였다. 제2 에멀젼을 두 개의 삼각 플라스크로 균등하게 옮기고 제2 수용액의 또다른 50 mL 분취액을 두 플라스크에 모두 넣었다. 35℃에서 에멀젼의 표면을 질소로 세척하여 클로로포름을 제거하였다. 제3 수용액을 가하고, 도치에 의해 원심분리기 튜브를 혼합하고 냉장한 테이블 꼭대기 원심분리기 내에서 4℃에서 10분 동안 3500 rpm으로 원심분리에 의해 PH20 함유 MVL 입자를 50 mL의 제3 수용액(120 mM NaCl을 함유하는 25 mM His-HCl 완충액, pH 6.0)으로 세 번 세척하였다. 최종적으로, MVL 입자를 제3 수용액에 재현탁하여 약 50%의 리포크릿(lipocrit) 제형을 형성하고 2-8℃에서 냉장보관하였다. 미니 보텍스 과정은 표 30에 기재된 파라메터를 사용하여 유사하였다.
하기 표 51은 제1, 제2 및 제3 수용액을 요약한다. 표 51은 또한 MVL 과정의 각 단계의 부피, 시약 농도 및 기타 파라메터를 요약한다.
Figure 112017043761104-pct00072
Figure 112017043761104-pct00073
B. 예시적 MVL -PH20 제형의 요약
다양한 몰비의 지질, PH20 및 기타 첨가제를 함유하는 몇몇 MVL-PH20 제형을 상기 기재된 바와 동일한 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 캡슐화된 PH20의 안정성을 향상시키고 보존하기 위해 다양한 추가 첨가제가 제1 수용액에 포함되었다. 예를 들어, 제형 F68 및 F69는 염화칼슘을 함유하였다. 제형 F82는 600 μL 클로로포름 상과 600 μL 제1 수용액 상을 분리하는 중간상(interphase)으로서 150 μL의 글리세롤을 함유하였다. 제형 F83은 0.1 % 덱스트란 40,000 및 0.1 % PEG-6000을 함유하였다. 제제 F85-F87은 히알루론산(HA) 올리고머를 함유하였다. 몇몇 제형은 그들의 혼합/유화 과정이 다양했다. 예를 들어, 제형 F66의 경우, 제1 유화 단계를 8분 대신 4분 동안 수행하여 보다 작은 리포좀 펠렛을 생성시켰다. 제형 F67은 혼합하는 동안 더 작은 전단(shear)을 생성하기 위해 미니 보텍스 대신 로터 휠(rotor wheel)로 혼합하였다.
하기 표 52는 제형 번호, 제형 PC(포스파티딜콜린) 및 TG(트리글리세라이드) 몰 % 비, mg/mL 단위의 PH20 출발 농도, 에멀젼 제조에 사용된 믹서 및 제1 수용액에 포함된 임의의 첨가제를 포함하여, 다양한 MVL-PH20 제형을 기재한다.
Figure 112017043761104-pct00074
Figure 112017043761104-pct00075
1더 짧은 제1 에멀젼 혼합 시간(4분)
2지질 용액 내 식물 유래 콜레스테롤 대신 사용된 동물 유래 콜레스테롤
3더 짧은 제1 에멀젼 혼합 시간(4분) 및 더 짧은 제2 에멀젼 혼합 시간(30초)
실시예 24
예시적 ADA2 변이체 및 변형된 단백질의 영역의 표 요약
표 53은 본원에 예시된 변이체 ADA2 폴리펩티드의 요약을 제공한다. 표는 자비아로브(Zavialov) 및 성숙 서열 넘버링에 기초한 변형 위치 및 그러한 변형을 함유하는 ADA2 변이체 단백질의 예시적인 서열번호를 제공한다. 변형은 조합될 수 있고, 추가적인 변이체가 고려될 수 있는 것으로 이해된다. 언급된 아미노산 잔기는 예를 들어 보존적 치환이 글리코실화 부위를 생성하지 않을 것인 과글리코실화를 제외하고, 일반적으로 보존적 아미노산 치환(예를 들어, 표 3 참고)으로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, N은 Q 또는 H로 치환될 수 있다. 언급된 변형 각각을 포함하는 ADA2 변이체 폴리펩티드가 제공된다. 이들 중에는 서열이 서열 식별자로 참조되는 폴리펩티드가 포함된다. 임의의 변형 조합도 제공된다. 또한 동종이량체 및 이종이량체를 포함한 변형된 ADA2 변이체 이량체가 제공된다. 또한 변이체의 다량체가 제공된다. 또한 본원에서 기술된 바와 같이 치료 방법, 치료 용도, 조합물 및 약학적 조성물과 같이 변이체를 함유하는 컨쥬게이트, 및 다량체 및 이량체가 제공된다. 마지막 열(column)은 변형 영역 또는 도메인 또는 변형이 부여하는 활성을 식별한다. 일반적으로, 돌연변이는 예를 들어, 활성을 증가시키고, 헤파린 결합을 감소시키고, 바람직하지 않은 상호 작용을 방해하거나 및/또는 혈청 반감기를 증가시키기 위해 글리코실화를 도입하고, PRB 도메인과 ADA 촉매 활성 부분간의 상호작용을 방해하거나 감소시키고, 및/또는 그러한 활동을 매개하는 수용체로의 결합을 방해함으로써, ADA2의 성장 인자 활성과 같은 디아미네이즈 활성 이외의 활성을 감소시킨다.
Figure 112017043761104-pct00076
Figure 112017043761104-pct00077
Figure 112017043761104-pct00078
Figure 112017043761104-pct00079
Figure 112017043761104-pct00080
Figure 112017043761104-pct00081
Figure 112017043761104-pct00082
Figure 112017043761104-pct00083
Figure 112017043761104-pct00084
Figure 112017043761104-pct00085
Figure 112017043761104-pct00086
Figure 112017043761104-pct00087
Figure 112017043761104-pct00088
Figure 112017043761104-pct00089
Figure 112017043761104-pct00090
Figure 112017043761104-pct00091
Figure 112017043761104-pct00092
Figure 112017043761104-pct00093
Figure 112017043761104-pct00094
Figure 112017043761104-pct00095
Figure 112017043761104-pct00096
Figure 112017043761104-pct00097
Figure 112017043761104-pct00098
변형이 당업자에게 명백할 것이므로, 본 발명은 첨부된 청구항의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Halozyme, Inc. Christopher Thanos Lin Wang H. Michael Shepard <120> COMPOSITIONS OF ADENOSINE DEAMINASE-2 (ADA2), VARIANTS THEREOF AND METHODS OF USING SAME <130> 33320.03121.WO02/3121PC <140> Not Yet Assigned <141> Herewith <150> 62/063,936 <151> 2014-10-14 <160> 931 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 1533 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Adenosine deaminase 2 precursor <400> 1 atgttggtgg atggcccatc tgagcggcca gccctgtgct tcttgctgtt ggctgtggca 60 atgtctttct tcggctcagc tctatccata gatgaaacac gggcgcatct gttgttgaaa 120 gaaaagatga tgcggctcgg ggggcggctg gtgctgaaca ccaaggagga gctggccaat 180 gagaggctca tgacgctcaa aatcgctgag atgaaggagg ccatgaggac cctgatattc 240 ccacccagca tgcacttttt ccaggccaag catctcattg agagaagtca agtgtttaat 300 attctaagga tgatgccaaa aggggctgcc ttgcacctcc atgacattgg catcgtgact 360 atggactggc tggtgaggaa tgtcacctac aggcctcact gccacatctg tttcacccca 420 agggggatca tgcagttcag atttgctcac ccaactcccc gtccatcaga aaaatgttcc 480 aagtggattc tgctggagga ttatcggaag cgggtgcaga acgtcactga gtttgatgac 540 agcttgctga ggaatttcac tctggtgacc cagcacccgg aggtgattta cacaaaccaa 600 aatgttgtct ggtcgaaatt tgaaaccatc ttcttcacca tctctggtct catccattac 660 gcaccagtgt tcagagacta tgtcttccgg agcatgcagg agttctacga ggacaacgtg 720 ctctacatgg agatcagagc caggctgctg ccggtgtatg agctcagtgg agagcaccat 780 gacgaagagt ggtcagtgaa gacttaccag gaagtagctc agaagtttgt ggaaactcac 840 cctgagttta ttggaatcaa aatcatttat tcggatcaca gatccaaaga tgtggctgtc 900 atcgcagaat ccatccgaat ggccatgggg ctccgaatca agttccccac ggtggtggca 960 gggtttgacc tggtggggca tgaggacact ggccactcct tgcatgacta caaggaagct 1020 ctgatgatcc ccgccaagga tggcgttaag ctgccttact tcttccacgc cggagaaaca 1080 gactggcagg gtacttccat agacaggaac attctggatg ctctgatgct gaacactacc 1140 agaatcggcc atggatttgc tttgagcaaa caccccgcag tcaggactta ctcctggaaa 1200 aaggacatcc ccatagaagt ctgtcccatc tctaaccagg tgctgaaact ggtgtctgac 1260 ttgaggaacc accctgtagc cactctgatg gccactgggc accccatggt gatcagctct 1320 gatgacccag ctatgtttgg tgccaaaggc ttgtcctacg atttctatga ggtcttcatg 1380 ggcattgggg ggatgaaggc tgacctgagg accctcaaac agctggccat gaactctatc 1440 aagtacagta ccctgttgga gagtgagaaa aatactttca tggaaatctg gaagaagaga 1500 tgggataagt tcatagcaga tgtggctaca aag 1533 <210> 2 <211> 511 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Adenosine deaminase 2 precursor <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> Uniprot Q9NZK5 <309> 2002-04-16 <400> 2 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 3 <211> 376 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ADA1-linker-Strep <400> 3 Met Ala Gln Thr Pro Ala Phe Asp Lys Pro Lys Val Glu Leu His Val 1 5 10 15 His Leu Asp Gly Ser Ile Lys Pro Glu Thr Ile Leu Tyr Tyr Gly Arg 20 25 30 Arg Arg Gly Ile Ala Leu Pro Ala Asn Thr Ala Glu Gly Leu Leu Asn 35 40 45 Val Ile Gly Met Asp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Asp Phe Leu Ala Lys 50 55 60 Phe Asp Tyr Tyr Met Pro Ala Ile Ala Gly Cys Arg Glu Ala Ile Lys 65 70 75 80 Arg Ile Ala Tyr Glu Phe Val Glu Met Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 85 90 95 Tyr Val Glu Val Arg Tyr Ser Pro His Leu Leu Ala Asn Ser Lys Val 100 105 110 Glu Pro Ile Pro Trp Asn Gln Ala Glu Gly Asp Leu Thr Pro Asp Glu 115 120 125 Val Val Ala Leu Val Gly Gln Gly Leu Gln Glu Gly Glu Arg Asp Phe 130 135 140 Gly Val Lys Ala Arg Ser Ile Leu Cys Cys Met Arg His Gln Pro Asn 145 150 155 160 Trp Ser Pro Lys Val Val Glu Leu Cys Lys Lys Tyr Gln Gln Gln Thr 165 170 175 Val Val Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Glu Thr Ile Pro Gly Ser Ser 180 185 190 Leu Leu Pro Gly His Val Gln Ala Tyr Gln Glu Ala Val Lys Ser Gly 195 200 205 Ile His Arg Thr Val His Ala Gly Glu Val Gly Ser Ala Glu Val Val 210 215 220 Lys Glu Ala Val Asp Ile Leu Lys Thr Glu Arg Leu Gly His Gly Tyr 225 230 235 240 His Thr Leu Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Asn Arg Leu Arg Gln Glu Asn 245 250 255 Met His Phe Glu Ile Cys Pro Trp Ser Ser Tyr Leu Thr Gly Ala Trp 260 265 270 Lys Pro Asp Thr Glu His Ala Val Ile Arg Leu Lys Asn Asp Gln Ala 275 280 285 Asn Tyr Ser Leu Asn Thr Asp Asp Pro Leu Ile Phe Lys Ser Thr Leu 290 295 300 Asp Thr Asp Tyr Gln Met Thr Lys Arg Asp Met Gly Phe Thr Glu Glu 305 310 315 320 Glu Phe Lys Arg Leu Asn Ile Asn Ala Ala Lys Ser Ser Phe Leu Pro 325 330 335 Glu Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Asp Leu Leu Tyr Lys Ala Tyr Gly 340 345 350 Met Pro Pro Ser Ala Ser Ala Gly Gln Asn Leu Ser Gly Ser Gly Ser 355 360 365 Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 370 375 <210> 4 <211> 508 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ADA2 crystal structure sequence <400> 4 Gly Gly Ser Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys 1 5 10 15 Met Met Arg Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu 20 25 30 Ala Asn Glu Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala 35 40 45 Met Arg Thr Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys 50 55 60 His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro 65 70 75 80 Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp 85 90 95 Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe 100 105 110 Thr Pro Arg Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg 115 120 125 Pro Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys 130 135 140 Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe 145 150 155 160 Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val 165 170 175 Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile 180 185 190 His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu 195 200 205 Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu 210 215 220 Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val 225 230 235 240 Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu 245 250 255 Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val 260 265 270 Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys 275 280 285 Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr 290 295 300 Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys 305 310 315 320 Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp 325 330 335 Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn 340 345 350 Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val 355 360 365 Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile 370 375 380 Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val 385 390 395 400 Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp 405 410 415 Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val 420 425 430 Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln 435 440 445 Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys 450 455 460 Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala 465 470 475 480 Asp Val Ala Thr Lys Gly Ser Leu His His Ile Leu Asp Ala Gln Lys 485 490 495 Met Val Trp Asn His Arg His His His His His His 500 505 <210> 5 <211> 482 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 mature protein <400> 5 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 6 <211> 4278 <212> DNA <213> Aritificial Sequence <220> <223> pCMV-Script <400> 6 atgcattagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc catatatgga 60 gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca acgacccccg 120 cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga ctttccattg 180 acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc aagtgtatca 240 tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct ggcattatgc 300 ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat tagtcatcgc 360 tattaccatg gtgatgcggt tttggcagta catcaatggg cgtggatagc ggtttgactc 420 acggggattt ccaagtctcc accccattga cgtcaatggg agtttgtttt ggcaccaaaa 480 tcaacgggac tttccaaaat gtcgtaacaa ctccgcccca ttgacgcaaa tgggcggtag 540 gcgtgtacgg tgggaggtct atataagcag agctggttta gtgaaccgtc agatccgcta 600 gcgattacgc caagctcgaa attaaccctc actaaaggga acaaaagctg gagctccacc 660 gcggtggcgg ccgctctagc ccgggcggat cccccgggct gcaggaattc gatatcaagc 720 ttatcgatac cgtcgacctc gagggggggc ccggtaccag gtaagtgtac ccaattcgcc 780 ctatagtgag tcgtattaca attcactcga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa 840 tggcgaatgg agatccaatt tttaagtgta taatgtgtta aactactgat tctaattgtt 900 tgtgtatttt agattcacag tcccaaggct catttcaggc ccctcagtcc tcacagtctg 960 ttcatgatca taatcagcca taccacattt gtagaggttt tacttgcttt aaaaaacctc 1020 ccacacctcc ccctgaacct gaaacataaa atgaatgcaa ttgttgttgt taacttgttt 1080 attgcagctt ataatggtta caaataaagc aatagcatca caaatttcac aaataaagca 1140 tttttttcac tgcattctag ttgtggtttg tccaaactca tcaatgtatc ttaacgcgta 1200 aattgtaagc gttaatattt tgttaaaatt cgcgttaaat ttttgttaaa tcagctcatt 1260 ttttaaccaa taggccgaaa tcggcaaaat cccttataaa tcaaaagaat agaccgagat 1320 agggttgagt gttgttccag tttggaacaa gagtccacta ttaaagaacg tggactccaa 1380 cgtcaaaggg cgaaaaaccg tctatcaggg cgatggccca ctacgtgaac catcacccta 1440 atcaagtttt ttggggtcga ggtgccgtaa agcactaaat cggaacccta aagggagccc 1500 ccgatttaga gcttgacggg gaaagccggc gaacgtggcg agaaaggaag ggaagaaagc 1560 gaaaggagcg ggcgctaggg cgctggcaag tgtagcggtc acgctgcgcg taaccaccac 1620 acccgccgcg cttaatgcgc cgctacaggg cgcgtcaggt ggcacttttc ggggaaatgt 1680 gcgcggaacc cctatttgtt tatttttcta aatacattca aatatgtatc cgctcatgag 1740 acaataaccc tgataaatgc ttcaataata ttgaaaaagg aagaatcctg aggcggaaag 1800 aaccagctgt ggaatgtgtg tcagttaggg tgtggaaagt ccccaggctc cccagcaggc 1860 agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag tcagcaacca ggtgtggaaa gtccccaggc 1920 tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg catctcaatt agtcagcaac catagtcccg 1980 cccctaactc cgcccatccc gcccctaact ccgcccagtt ccgcccattc tccgccccat 2040 ggctgactaa ttttttttat ttatgcagag gccgaggccg cctcggcctc tgagctattc 2100 cagaagtagt gaggaggctt ttttggaggc ctaggctttt gcaaagatcg atcaagagac 2160 aggatgagga tcgtttcgca tgattgaaca agatggattg cacgcaggtt ctccggccgc 2220 ttgggtggag aggctattcg gctatgactg ggcacaacag acaatcggct gctctgatgc 2280 cgccgtgttc cggctgtcag cgcaggggcg cccggttctt tttgtcaaga ccgacctgtc 2340 cggtgccctg aatgaactgc aagacgaggc agcgcggcta tcgtggctgg ccacgacggg 2400 cgttccttgc gcagctgtgc tcgacgttgt cactgaagcg ggaagggact ggctgctatt 2460 gggcgaagtg ccggggcagg atctcctgtc atctcacctt gctcctgccg agaaagtatc 2520 catcatggct gatgcaatgc ggcggctgca tacgcttgat ccggctacct gcccattcga 2580 ccaccaagcg aaacatcgca tcgagcgagc acgtactcgg atggaagccg gtcttgtcga 2640 tcaggatgat ctggacgaag aacatcaggg gctcgcgcca gccgaactgt tcgccaggct 2700 caaggcgagc atgcccgacg gcgaggatct cgtcgtgacc catggcgatg cctgcttgcc 2760 gaatatcatg gtggaaaatg gccgcttttc tggattcatc gactgtggcc ggctgggtgt 2820 ggcggaccgc tatcaggaca tagcgttggc tacccgtgat attgctgaag aacttggcgg 2880 cgaatgggct gaccgcttcc tcgtgcttta cggtatcgcc gctcccgatt cgcagcgcat 2940 cgccttctat cgccttcttg acgagttctt ctgagcggga ctctggggtt cgaaatgacc 3000 gaccaagcga cgcccaacct gccatcacga gatttcgatt ccaccgccgc cttctatgaa 3060 aggttgggct tcggaatcgt tttccgggac gccggctgga tgatcctcca gcgcggggat 3120 ctcatgctgg agttcttcgc ccaccctagg gggaggctaa ctgaaacacg gaaggagaca 3180 ataccggaag gaacccgcgc tatgacggca ataaaaagac agaataaaac gcacggtgtt 3240 gggtcgtttg ttcataaacg cggggttcgg tcccagggct ggcactctgt cgatacccca 3300 ccgagacccc attggggcca atacgcccgc gtttcttcct tttccccacc ccacccccca 3360 agttcgggtg aaggcccagg gctcgcagcc aacgtcgggg cggcaggccc tgccatagcc 3420 tcaggttact catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc 3480 taggtgaaga tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc 3540 cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg 3600 cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg 3660 gatcaagagc taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca 3720 aatactgtcc ttctagtgta gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg 3780 cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg 3840 tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga 3900 acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac 3960 ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat 4020 ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc 4080 tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga 4140 tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc 4200 ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg ttctttcctg cgttatcccc tgattctgtg 4260 gataaccgta ttaccgcc 4278 <210> 7 <211> 490 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ADA2-FLAG <220> <221> PEPTIDE <222> (483)...(490) <223> FLAG tag <400> 7 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 485 490 <210> 8 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FLAG DNA <400> 8 gattacaagg atgacgacga taag 24 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FLAG tag <400> 9 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 10 <211> 10837 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pLV-EF1a-hADA2-Flag-IRES-GFP-Bsd plasmid <400> 10 aagcttaatg tagtcttatg caatactctt gtagtcttgc aacatggtaa cgatgagtta 60 gcaacatgcc ttacaaggag agaaaaagca ccgtgcatgc cgattggtgg aagtaaggtg 120 gtacgatcgt gccttattag gaaggcaaca gacgggtctg acatggattg gacgaaccac 180 tgaattgccg cattgcagag atattgtatt taagtgccta gctcgataca taaacgggtc 240 tctctggtta gaccagatct gagcctggga gctctctggc taactaggga acccactgct 300 taagcctcaa taaagcttgc cttgagtgct tcaagtagtg tgtgcccgtc tgttgtgtga 360 ctctggtaac tagagatccc tcagaccctt ttagtcagtg tggaaaatct ctagcagtgg 420 cgcccgaaca gggacttgaa agcgaaaggg aaaccagagg agctctctcg acgcaggact 480 cggcttgctg aagcgcgcac ggcaagaggc gaggggcggc gactggtgag tacgccaaaa 540 attttgacta gcggaggcta gaaggagaga gatgggtgcg agagcgtcag tattaagcgg 600 gggagaatta gatcgcgatg ggaaaaaatt cggttaaggc cagggggaaa gaaaaaatat 660 aaattaaaac atatagtatg ggcaagcagg gagctagaac gattcgcagt taatcctggc 720 ctgttagaaa catcagaagg ctgtagacaa atactgggac agctacaacc atcccttcag 780 acaggatcag aagaacttag atcattatat aatacagtag caaccctcta ttgtgtgcat 840 caaaggatag agataaaaga caccaaggaa gctttagaca agatagagga agagcaaaac 900 aaaagtaaga ccaccgcaca gcaagcggcc gctgatcttc agacctggag gaggagatat 960 gagggacaat tggagaagtg aattatataa atataaagta gtaaaaattg aaccattagg 1020 agtagcaccc accaaggcaa agagaagagt ggtgcagaga gaaaaaagag cagtgggaat 1080 aggagctttg ttccttgggt tcttgggagc agcaggaagc actatgggcg cagcgtcaat 1140 gacgctgacg gtacaggcca gacaattatt gtctggtata gtgcagcagc agaacaattt 1200 gctgagggct attgaggcgc aacagcatct gttgcaactc acagtctggg gcatcaagca 1260 gctccaggca agaatcctgg ctgtggaaag atacctaaag gatcaacagc tcctggggat 1320 ttggggttgc tctggaaaac tcatttgcac cactgctgtg ccttggaatg ctagttggag 1380 taataaatct ctggaacaga tttggaatca cacgacctgg atggagtggg acagagaaat 1440 taacaattac acaagcttaa tacactcctt aattgaagaa tcgcaaaacc agcaagaaaa 1500 gaatgaacaa gaattattgg aattagataa atgggcaagt ttgtggaatt ggtttaacat 1560 aacaaattgg ctgtggtata taaaattatt cataatgata gtaggaggct tggtaggttt 1620 aagaatagtt tttgctgtac tttctatagt gaatagagtt aggcagggat attcaccatt 1680 atcgtttcag acccacctcc caaccccgag gggacccgac aggcccgaag gaatagaaga 1740 agaaggtgga gagagagaca gagacagatc cattcgatta gtgaacggat ctcgacggta 1800 tcggttaact tttaaaagaa aaggggggat tggggggtac agtgcagggg aaagaatagt 1860 agacataata gcaacagaca tacaaactaa agaattacaa aaacaaatta caaaattcaa 1920 aattttatcg atgcctcccc gtcaccaccc cccccaaccc gccccgaccg gagctgagag 1980 taattcatac aaaaggactc gcccctgcct tggggaatcc cagggaccgt cgttaaactc 2040 ccactaacgt agaacccaga gatcgctgcg ttcccgcccc ctcacccgcc cgctctcgtc 2100 atcactgagg tggagaagag catgcgtgag gctccggtgc ccgtcagtgg gcagagcgca 2160 catcgcccac agtccccgag aagttggggg gaggggtcgg caattgaacc ggtgcctaga 2220 gaaggtggcg cggggtaaac tgggaaagtg atgtcgtgta ctggctccgc ctttttcccg 2280 agggtggggg agaaccgtat ataagtgcag tagtcgccgt gaacgttctt tttcgcaacg 2340 ggtttgccgc cagaacacag gtaagtgccg tgtgtggttc ccgcgggcct ggcctcttta 2400 cgggttatgg cccttgcgtg ccttgaatta cttccacgcc cctggctgca gtacgtgatt 2460 cttgatcccg agcttcgggt tggaagtggg tgggagagtt cgaggccttg cgcttaagga 2520 gccccttcgc ctcgtgcttg agttgaggcc tggcctgggc gctggggccg ccgcgtgcga 2580 atctggtggc accttcgcgc ctgtctcgct gctttcgata agtctctagc catttaaaat 2640 ttttgatgat atcctgcgac gctttttttc tggcaagata gtcttgtaaa tgcgggccaa 2700 gatctgcaca ctggtatttc ggtttttggg gccgcgggcg gcgacggggc ccgtgcgtcc 2760 cagcgcacat gttcggcgag gcggggcctg cgagcgcggc caccgagaat cggacggggg 2820 tagtctcaag ctggccggcc tgctctggtg cctggcctcg cgccgccgtg tatcgccccg 2880 ccctgggcgg caaggctggc ccggtcggca ccagttgcgt gagcggaaag atggccgctt 2940 cccggccctg ctgcagggag ctcaaaatgg aggacgcggc gctcgggaga gcgggcgggt 3000 gagtcaccca cacaaaggaa aagggccttt ccgtcctcag ccgtcgcttc atgtgactcc 3060 acggagtacc gggcgccgtc caggcacctc gattagttct cgagcttttg gagtacgtcg 3120 tctttaggtt ggggggaggg gttttatgcg atggagtttc cccacactga gtgggtggag 3180 actgaagtta ggccagcttg gcacttgatg taattctcct tggaatttgc cctttttgag 3240 tttggatctt ggttcattct caagcctcag acagtggttc aaagtttttt tcttccattt 3300 caggtgtcgt gaaaactacc cctctagata atacgactca ctatagggcc cgggttggat 3360 ccgccaccat gttggtggat ggcccatctg agcggccagc cctgtgcttc ttgctgttgg 3420 ctgtggcaat gtctttcttc ggctcagctc tatccataga tgaaacacgg gcgcatctgt 3480 tgttgaaaga aaagatgatg cggctcgggg ggcggctggt gctgaacacc aaggaggagc 3540 tggccaatga gaggctcatg acgctcaaaa tcgctgagat gaaggaggcc atgaggaccc 3600 tgatattccc acccagcatg cactttttcc aggccaagca tctcattgag agaagtcaag 3660 tgtttaatat tctaaggatg atgccaaaag gggctgcctt gcacctccat gacattggca 3720 tcgtgactat ggactggctg gtgaggaatg tcacctacag gcctcactgc cacatctgtt 3780 tcaccccaag ggggatcatg cagttcagat ttgctcaccc aactccccgt ccatcagaaa 3840 aatgttccaa gtggattctg ctggaggatt atcggaagcg ggtgcagaac gtcactgagt 3900 ttgatgacag cttgctgagg aatttcactc tggtgaccca gcacccggag gtgatttaca 3960 caaaccaaaa tgttgtctgg tcgaaatttg aaaccatctt cttcaccatc tctggtctca 4020 tccattacgc accagtgttc agagactatg tcttccggag catgcaggag ttctacgagg 4080 acaacgtgct ctacatggag atcagagcca ggctgctgcc ggtgtatgag ctcagtggag 4140 agcaccatga cgaagagtgg tcagtgaaga cttaccagga agtagctcag aagtttgtgg 4200 aaactcaccc tgagtttatt ggaatcaaaa tcatttattc ggatcacaga tccaaagatg 4260 tggctgtcat cgcagaatcc atccgaatgg ccatggggct ccgaatcaag ttccccacgg 4320 tggtggcagg gtttgacctg gtggggcatg aggacactgg ccactccttg catgactaca 4380 aggaagctct gatgatcccc gccaaggatg gcgttaagct gccttacttc ttccacgccg 4440 gagaaacaga ctggcagggt acttccatag acaggaacat tctggatgct ctgatgctga 4500 acactaccag aatcggccat ggatttgctt tgagcaaaca ccccgcagtc aggacttact 4560 cctggaaaaa ggacatcccc atagaagtct gtcccatctc taaccaggtg ctgaaactgg 4620 tgtctgactt gaggaaccac cctgtagcca ctctgatggc cactgggcac cccatggtga 4680 tcagctctga tgacccagct atgtttggtg ccaaaggctt gtcctacgat ttctatgagg 4740 tcttcatggg cattgggggg atgaaggctg acctgaggac cctcaaacag ctggccatga 4800 actctatcaa gtacagtacc ctgttggaga gtgagaaaaa tactttcatg gaaatctgga 4860 agaagagatg ggataagttc atagcagatg tggctacaaa ggattacaag gatgacgacg 4920 ataagtgagc tagcccctct ccctcccccc cccctaacgt tactggccga agccgcttgg 4980 aataaggccg gtgtgcgttt gtctatatgt tattttccac catattgccg tcttttggca 5040 atgtgagggc ccggaaacct ggccctgtct tcttgacgag cattcctagg ggtctttccc 5100 ctctcgccaa aggaatgcaa ggtctgttga atgtcgtgaa ggaagcagtt cctctggaag 5160 cttcttgaag acaaacaacg tctgtagcga ccctttgcag gcagcggaac cccccacctg 5220 gcgacaggtg cctctgcggc caaaagccac gtgtataaga tacacctgca aaggcggcac 5280 aaccccagtg ccacgttgtg agttggatag ttgtggaaag agtcaaatgg ctctcctcaa 5340 gcgtattcaa caaggggctg aaggatgccc agaaggtacc ccattgtatg ggatctgatc 5400 tggggcctcg gtacacatgc tttacatgtg tttagtcgag gttaaaaaaa cgtctaggcc 5460 ccccgaacca cggggacgtg gttttccttt gaaaaacacg atgataatat ggccacacta 5520 gagatccacc ggtcgccacc atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc 5580 ccatcctggt cgagctggac ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg 5640 gcgagggcga tgccacctac ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc 5700 tgcccgtgcc ctggcccacc ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc 5760 gctaccccga ccacatgaag cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg 5820 tccaggagcg caccatcttc ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga 5880 agttcgaggg cgacaccctg gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg 5940 acggcaacat cctggggcac aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca 6000 tggccgacaa gcagaagaac ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg 6060 acggcagcgt gcagctcgcc gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg 6120 tgctgctgcc cgacaaccac tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg 6180 agaagcgcga tcacatggtc ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca 6240 tggacgagct gtacaaggac ccaccggtcg ccaccatggc caagcctttg tctcaagaag 6300 aatccaccct cattgaaaga gcaacggcta caatcaacag catccccatc tctgaagact 6360 acagcgtcgc cagcgcagct ctctctagcg acggccgcat cttcactggt gtcaatgtat 6420 atcattttac tgggggacct tgtgcagaac tcgtggtgct gggcactgct gctgctgcgg 6480 cagctggcaa cctgacttgt atcgtcgcga tcggaaatga gaacaggggc atcttgagcc 6540 cctgcggacg gtgccgacag gtgcttctcg atctgcatcc tgggatcaaa gccatagtga 6600 aggacagtga tggacagccg acggcagttg ggattcgtga attgctgccc tctggttatg 6660 tgtgggaggg ctaagcggcc gcgtcgacaa tcaacctctg gattacaaaa tttgtgaaag 6720 attgactggt attcttaact atgttgctcc ttttacgcta tgtggatacg ctgctttaat 6780 gcctttgtat catgctattg cttcccgtat ggctttcatt ttctcctcct tgtataaatc 6840 ctggttgctg tctctttatg aggagttgtg gcccgttgtc aggcaacgtg gcgtggtgtg 6900 cactgtgttt gctgacgcaa cccccactgg ttggggcatt gccaccacct gtcagctcct 6960 ttccgggact ttcgctttcc ccctccctat tgccacggcg gaactcatcg ccgcctgcct 7020 tgcccgctgc tggacagggg ctcggctgtt gggcactgac aattccgtgg tgttgtcggg 7080 gaagctgacg tcctttccat ggctgctcgc ctgtgttgcc acctggattc tgcgcgggac 7140 gtccttctgc tacgtccctt cggccctcaa tccagcggac cttccttccc gcggcctgct 7200 gccggctctg cggcctcttc cgcgtcttcg ccttcgccct cagacgagtc ggatctccct 7260 ttgggccgcc tccccgcctg gaattcgagc tcggtacctt taagaccaat gacttacaag 7320 gcagctgtag atcttagcca ctttttaaaa gaaaaggggg gactggaagg gctaattcac 7380 tcccaacgaa gacaagatct gctttttgct tgtactgggt ctctctggtt agaccagatc 7440 tgagcctggg agctctctgg ctaactaggg aacccactgc ttaagcctca ataaagcttg 7500 ccttgagtgc ttcaagtagt gtgtgcccgt ctgttgtgtg actctggtaa ctagagatcc 7560 ctcagaccct tttagtcagt gtggaaaatc tctagcagta gtagttcatg tcatcttatt 7620 attcagtatt tataacttgc aaagaaatga atatcagaga gtgagaggaa cttgtttatt 7680 gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa taaagcattt 7740 ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta tcatgtctgg 7800 ctctagctat cccgccccta actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc 7860 attctccgcc ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctcgg 7920 cctctgagct attccagaag tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggg acgtacccaa 7980 ttcgccctat agtgagtcgt attacgcgcg ctcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga 8040 ctgggaaaac cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag 8100 ctggcgtaat agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa 8160 tggcgaatgg gacgcgccct gtagcggcgc attaagcgcg gcgggtgtgg tggttacgcg 8220 cagcgtgacc gctacacttg ccagcgccct agcgcccgct cctttcgctt tcttcccttc 8280 ctttctcgcc acgttcgccg gctttccccg tcaagctcta aatcgggggc tccctttagg 8340 gttccgattt agtgctttac ggcacctcga ccccaaaaaa cttgattagg gtgatggttc 8400 acgtagtggg ccatcgccct gatagacggt ttttcgccct ttgacgttgg agtccacgtt 8460 ctttaatagt ggactcttgt tccaaactgg aacaacactc aaccctatct cggtctattc 8520 ttttgattta taagggattt tgccgatttc ggcctattgg ttaaaaaatg agctgattta 8580 acaaaaattt aacgcgaatt ttaacaaaat attaacgctt acaatttagg tggcactttt 8640 cggggaaatg tgcgcggaac ccctatttgt ttatttttct aaatacattc aaatatgtat 8700 ccgctcatga gacaataacc ctgataaatg cttcaataat attgaaaaag gaagagtatg 8760 agtattcaac atttccgtgt cgcccttatt cccttttttg cggcattttg ccttcctgtt 8820 tttgctcacc cagaaacgct ggtgaaagta aaagatgctg aagatcagtt gggtgcacga 8880 gtgggttaca tcgaactgga tctcaacagc ggtaagatcc ttgagagttt tcgccccgaa 8940 gaacgttttc caatgatgag cacttttaaa gttctgctat gtggcgcggt attatcccgt 9000 attgacgccg ggcaagagca actcggtcgc cgcatacact attctcagaa tgacttggtt 9060 gagtactcac cagtcacaga aaagcatctt acggatggca tgacagtaag agaattatgc 9120 agtgctgcca taaccatgag tgataacact gcggccaact tacttctgac aacgatcgga 9180 ggaccgaagg agctaaccgc ttttttgcac aacatggggg atcatgtaac tcgccttgat 9240 cgttgggaac cggagctgaa tgaagccata ccaaacgacg agcgtgacac cacgatgcct 9300 gtagcaatgg caacaacgtt gcgcaaacta ttaactggcg aactacttac tctagcttcc 9360 cggcaacaat taatagactg gatggaggcg gataaagttg caggaccact tctgcgctcg 9420 gcccttccgg ctggctggtt tattgctgat aaatctggag ccggtgagcg tgggtctcgc 9480 ggtatcattg cagcactggg gccagatggt aagccctccc gtatcgtagt tatctacacg 9540 acggggagtc aggcaactat ggatgaacga aatagacaga tcgctgagat aggtgcctca 9600 ctgattaagc attggtaact gtcagaccaa gtttactcat atatacttta gattgattta 9660 aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc 9720 aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa 9780 ggatcttctt gagatccttt ttttctgcgc gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca 9840 ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat caagagctac caactctttt tccgaaggta 9900 actggcttca gcagagcgca gataccaaat actgttcttc tagtgtagcc gtagttaggc 9960 caccacttca agaactctgt agcaccgcct acatacctcg ctctgctaat cctgttacca 10020 gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt cttaccgggt tggactcaag acgatagtta 10080 ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag 10140 cgaacgacct acaccgaact gagataccta cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt 10200 cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc 10260 acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac 10320 ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac 10380 gccagcaacg cggccttttt acggttcctg gccttttgct ggccttttgc tcacatgttc 10440 tttcctgcgt tatcccctga ttctgtggat aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat 10500 accgctcgcc gcagccgaac gaccgagcgc agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag 10560 cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg cgttggccga ttcattaatg cagctggcac 10620 gacaggtttc ccgactggaa agcgggcagt gagcgcaacg caattaatgt gagttagctc 10680 actcattagg caccccaggc tttacacttt atgcttccgg ctcgtatgtt gtgtggaatt 10740 gtgagcggat aacaatttca cacaggaaac agctatgacc atgattacgc caagcgcgca 10800 attaaccctc actaaaggga acaaaagctg gagctgc 10837 <210> 11 <211> 1566 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> ADA1 <300> <308> NCBI NM_000022.2 <309> 2014-05-03 <400> 11 ggcccgttaa gaagagcgtg gccggccgcg gccaccgctg gccccaggga aagccgagcg 60 gccaccgagc cggcagagac ccaccgagcg gcggcggagg gagcagcgcc ggggcgcacg 120 agggcaccat ggcccagacg cccgccttcg acaagcccaa agtagaactg catgtccacc 180 tagacggatc catcaagcct gaaaccatct tatactatgg caggaggaga gggatcgccc 240 tcccagctaa cacagcagag gggctgctga acgtcattgg catggacaag ccgctcaccc 300 ttccagactt cctggccaag tttgactact acatgcctgc tatcgcgggc tgccgggagg 360 ctatcaaaag gatcgcctat gagtttgtag agatgaaggc caaagagggc gtggtgtatg 420 tggaggtgcg gtacagtccg cacctgctgg ccaactccaa agtggagcca atcccctgga 480 accaggctga aggggacctc accccagacg aggtggtggc cctagtgggc cagggcctgc 540 aggaggggga gcgagacttc ggggtcaagg cccggtccat cctgtgctgc atgcgccacc 600 agcccaactg gtcccccaag gtggtggagc tgtgtaagaa gtaccagcag cagaccgtgg 660 tagccattga cctggctgga gatgagacca tcccaggaag cagcctcttg cctggacatg 720 tccaggccta ccaggaggct gtgaagagcg gcattcaccg tactgtccac gccggggagg 780 tgggctcggc cgaagtagta aaagaggctg tggacatact caagacagag cggctgggac 840 acggctacca caccctggaa gaccaggccc tttataacag gctgcggcag gaaaacatgc 900 acttcgagat ctgcccctgg tccagctacc tcactggtgc ctggaagccg gacacggagc 960 atgcagtcat tcggctcaaa aatgaccagg ctaactactc gctcaacaca gatgacccgc 1020 tcatcttcaa gtccaccctg gacactgatt accagatgac caaacgggac atgggcttta 1080 ctgaagagga gtttaaaagg ctgaacatca atgcggccaa atctagtttc ctcccagaag 1140 atgaaaagag ggagcttctc gacctgctct ataaagccta tgggatgcca ccttcagcct 1200 ctgcagggca gaacctctga agacgccact cctccaagcc ttcaccctgt ggagtcaccc 1260 caactctgtg gggctgagca acatttttac atttattcct tccaagaaga ccatgatctc 1320 aatagtcagt tactgatgct cctgaaccct atgtgtccat ttctgcacac acgtatacct 1380 cggcatggcc gcgtcacttc tctgattatg tgccctggcc agggaccagc gcccttgcac 1440 atgggcatgg ttgaatctga aaccctcctt ctgtggcaac ttgtactgaa aatctggtgc 1500 tcaataaaga agcccatggc tggtggcatg caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1560 aaaaaa 1566 <210> 12 <211> 363 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA1 protein <300> <308> NCBI NP_000013.2 <309> 2014-05-03 <400> 12 Met Ala Gln Thr Pro Ala Phe Asp Lys Pro Lys Val Glu Leu His Val 1 5 10 15 His Leu Asp Gly Ser Ile Lys Pro Glu Thr Ile Leu Tyr Tyr Gly Arg 20 25 30 Arg Arg Gly Ile Ala Leu Pro Ala Asn Thr Ala Glu Gly Leu Leu Asn 35 40 45 Val Ile Gly Met Asp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Asp Phe Leu Ala Lys 50 55 60 Phe Asp Tyr Tyr Met Pro Ala Ile Ala Gly Cys Arg Glu Ala Ile Lys 65 70 75 80 Arg Ile Ala Tyr Glu Phe Val Glu Met Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 85 90 95 Tyr Val Glu Val Arg Tyr Ser Pro His Leu Leu Ala Asn Ser Lys Val 100 105 110 Glu Pro Ile Pro Trp Asn Gln Ala Glu Gly Asp Leu Thr Pro Asp Glu 115 120 125 Val Val Ala Leu Val Gly Gln Gly Leu Gln Glu Gly Glu Arg Asp Phe 130 135 140 Gly Val Lys Ala Arg Ser Ile Leu Cys Cys Met Arg His Gln Pro Asn 145 150 155 160 Trp Ser Pro Lys Val Val Glu Leu Cys Lys Lys Tyr Gln Gln Gln Thr 165 170 175 Val Val Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Glu Thr Ile Pro Gly Ser Ser 180 185 190 Leu Leu Pro Gly His Val Gln Ala Tyr Gln Glu Ala Val Lys Ser Gly 195 200 205 Ile His Arg Thr Val His Ala Gly Glu Val Gly Ser Ala Glu Val Val 210 215 220 Lys Glu Ala Val Asp Ile Leu Lys Thr Glu Arg Leu Gly His Gly Tyr 225 230 235 240 His Thr Leu Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Asn Arg Leu Arg Gln Glu Asn 245 250 255 Met His Phe Glu Ile Cys Pro Trp Ser Ser Tyr Leu Thr Gly Ala Trp 260 265 270 Lys Pro Asp Thr Glu His Ala Val Ile Arg Leu Lys Asn Asp Gln Ala 275 280 285 Asn Tyr Ser Leu Asn Thr Asp Asp Pro Leu Ile Phe Lys Ser Thr Leu 290 295 300 Asp Thr Asp Tyr Gln Met Thr Lys Arg Asp Met Gly Phe Thr Glu Glu 305 310 315 320 Glu Phe Lys Arg Leu Asn Ile Asn Ala Ala Lys Ser Ser Phe Leu Pro 325 330 335 Glu Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Asp Leu Leu Tyr Lys Ala Tyr Gly 340 345 350 Met Pro Pro Ser Ala Ser Ala Gly Gln Asn Leu 355 360 <210> 13 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K11A, mature numbering <400> 13 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 14 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K11D, mature numbering <400> 14 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Asp Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 15 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K11E, mature numbering <400> 15 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Glu Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 16 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K13A, mature numbering <400> 16 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Ala Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 17 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K13D, mature numbering <400> 17 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Asp Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 18 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K13E, mature numbering <400> 18 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Glu Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 19 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371A, mature numbering <400> 19 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 20 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D, mature numbering <400> 20 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 21 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371E, mature numbering <400> 21 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 22 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K372A, mature numbering <400> 22 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Ala Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 23 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K372D, mature numbering <400> 23 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Asp Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 24 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K372E, mature numbering <400> 24 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Glu Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 25 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K452A, mature numbering <400> 25 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Ala Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 26 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K452D, mature numbering <400> 26 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Asp Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 27 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K452E, mature numbering <400> 27 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Glu Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 28 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R20A, mature numbering <400> 28 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 29 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R20D, mature numbering <400> 29 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Asp Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 30 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R20E, mature numbering <400> 30 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 31 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R366A, mature numbering <400> 31 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Ala Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 32 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R366D, mature numbering <400> 32 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Asp Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 33 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R366E, mature numbering <400> 33 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Glu Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 34 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264A, mature numbering <400> 34 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Ala Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 35 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264Q, mature numbering <400> 35 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Gln Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 36 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264N, mature numbering <400> 36 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Asn Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 37 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264G, mature numbering <400> 37 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 38 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219K, mature numbering <400> 38 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Lys Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 39 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q, mature numbering <400> 39 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 40 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219N, mature numbering <400> 40 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Asn Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 41 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219A, mature numbering <400> 41 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Ala Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 42 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221A, mature numbering <400> 42 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Ala Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 43 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221V, mature numbering <400> 43 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Val Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 44 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221G, mature numbering <400> 44 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Gly Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 45 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179D, mature numbering <400> 45 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Asp Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 46 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179A, mature numbering <400> 46 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Ala Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 47 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179S, mature numbering <400> 47 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Ser Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 48 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179T, mature numbering <400> 48 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Thr Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 49 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179V, mature numbering <400> 49 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Val Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 50 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179G, mature numbering <400> 50 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Gly Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 51 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262A, mature numbering <400> 51 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ala Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 52 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262V, mature numbering <400> 52 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Val Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 53 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262M, mature numbering <400> 53 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Met Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 54 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N, mature numbering <400> 54 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 55 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K11A/R20A, mature numbering <400> 55 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 56 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K11A/R20A/K371A, mature numbering <400> 56 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 57 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R20A/K371A, mature numbering <400> 57 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 58 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K11A/K371A, mature numbering <400> 58 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 59 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/K371D, mature numbering <400> 59 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 60 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/K371E, mature numbering <400> 60 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 61 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/R20E, mature numbering <400> 61 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 62 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/R20E/K371D, mature numbering <400> 62 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 63 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/R20E/K371E, mature numbering <400> 63 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 64 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SGSGS Linker <400> 64 Ser Gly Ser Gly Ser 1 5 <210> 65 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Strep tag <400> 65 Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 1 5 <210> 66 <211> 362 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature ADA1 protein <400> 66 Ala Gln Thr Pro Ala Phe Asp Lys Pro Lys Val Glu Leu His Val His 1 5 10 15 Leu Asp Gly Ser Ile Lys Pro Glu Thr Ile Leu Tyr Tyr Gly Arg Arg 20 25 30 Arg Gly Ile Ala Leu Pro Ala Asn Thr Ala Glu Gly Leu Leu Asn Val 35 40 45 Ile Gly Met Asp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Asp Phe Leu Ala Lys Phe 50 55 60 Asp Tyr Tyr Met Pro Ala Ile Ala Gly Cys Arg Glu Ala Ile Lys Arg 65 70 75 80 Ile Ala Tyr Glu Phe Val Glu Met Lys Ala Lys Glu Gly Val Val Tyr 85 90 95 Val Glu Val Arg Tyr Ser Pro His Leu Leu Ala Asn Ser Lys Val Glu 100 105 110 Pro Ile Pro Trp Asn Gln Ala Glu Gly Asp Leu Thr Pro Asp Glu Val 115 120 125 Val Ala Leu Val Gly Gln Gly Leu Gln Glu Gly Glu Arg Asp Phe Gly 130 135 140 Val Lys Ala Arg Ser Ile Leu Cys Cys Met Arg His Gln Pro Asn Trp 145 150 155 160 Ser Pro Lys Val Val Glu Leu Cys Lys Lys Tyr Gln Gln Gln Thr Val 165 170 175 Val Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Glu Thr Ile Pro Gly Ser Ser Leu 180 185 190 Leu Pro Gly His Val Gln Ala Tyr Gln Glu Ala Val Lys Ser Gly Ile 195 200 205 His Arg Thr Val His Ala Gly Glu Val Gly Ser Ala Glu Val Val Lys 210 215 220 Glu Ala Val Asp Ile Leu Lys Thr Glu Arg Leu Gly His Gly Tyr His 225 230 235 240 Thr Leu Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Asn Arg Leu Arg Gln Glu Asn Met 245 250 255 His Phe Glu Ile Cys Pro Trp Ser Ser Tyr Leu Thr Gly Ala Trp Lys 260 265 270 Pro Asp Thr Glu His Ala Val Ile Arg Leu Lys Asn Asp Gln Ala Asn 275 280 285 Tyr Ser Leu Asn Thr Asp Asp Pro Leu Ile Phe Lys Ser Thr Leu Asp 290 295 300 Thr Asp Tyr Gln Met Thr Lys Arg Asp Met Gly Phe Thr Glu Glu Glu 305 310 315 320 Phe Lys Arg Leu Asn Ile Asn Ala Ala Lys Ser Ser Phe Leu Pro Glu 325 330 335 Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Asp Leu Leu Tyr Lys Ala Tyr Gly Met 340 345 350 Pro Pro Ser Ala Ser Ala Gly Gln Asn Leu 355 360 <210> 67 <211> 375 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mature ADA1-linker-Strep <400> 67 Ala Gln Thr Pro Ala Phe Asp Lys Pro Lys Val Glu Leu His Val His 1 5 10 15 Leu Asp Gly Ser Ile Lys Pro Glu Thr Ile Leu Tyr Tyr Gly Arg Arg 20 25 30 Arg Gly Ile Ala Leu Pro Ala Asn Thr Ala Glu Gly Leu Leu Asn Val 35 40 45 Ile Gly Met Asp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Asp Phe Leu Ala Lys Phe 50 55 60 Asp Tyr Tyr Met Pro Ala Ile Ala Gly Cys Arg Glu Ala Ile Lys Arg 65 70 75 80 Ile Ala Tyr Glu Phe Val Glu Met Lys Ala Lys Glu Gly Val Val Tyr 85 90 95 Val Glu Val Arg Tyr Ser Pro His Leu Leu Ala Asn Ser Lys Val Glu 100 105 110 Pro Ile Pro Trp Asn Gln Ala Glu Gly Asp Leu Thr Pro Asp Glu Val 115 120 125 Val Ala Leu Val Gly Gln Gly Leu Gln Glu Gly Glu Arg Asp Phe Gly 130 135 140 Val Lys Ala Arg Ser Ile Leu Cys Cys Met Arg His Gln Pro Asn Trp 145 150 155 160 Ser Pro Lys Val Val Glu Leu Cys Lys Lys Tyr Gln Gln Gln Thr Val 165 170 175 Val Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Glu Thr Ile Pro Gly Ser Ser Leu 180 185 190 Leu Pro Gly His Val Gln Ala Tyr Gln Glu Ala Val Lys Ser Gly Ile 195 200 205 His Arg Thr Val His Ala Gly Glu Val Gly Ser Ala Glu Val Val Lys 210 215 220 Glu Ala Val Asp Ile Leu Lys Thr Glu Arg Leu Gly His Gly Tyr His 225 230 235 240 Thr Leu Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Asn Arg Leu Arg Gln Glu Asn Met 245 250 255 His Phe Glu Ile Cys Pro Trp Ser Ser Tyr Leu Thr Gly Ala Trp Lys 260 265 270 Pro Asp Thr Glu His Ala Val Ile Arg Leu Lys Asn Asp Gln Ala Asn 275 280 285 Tyr Ser Leu Asn Thr Asp Asp Pro Leu Ile Phe Lys Ser Thr Leu Asp 290 295 300 Thr Asp Tyr Gln Met Thr Lys Arg Asp Met Gly Phe Thr Glu Glu Glu 305 310 315 320 Phe Lys Arg Leu Asn Ile Asn Ala Ala Lys Ser Ser Phe Leu Pro Glu 325 330 335 Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Asp Leu Leu Tyr Lys Ala Tyr Gly Met 340 345 350 Pro Pro Ser Ala Ser Ala Gly Gln Asn Leu Ser Gly Ser Gly Ser Trp 355 360 365 Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 370 375 <210> 68 <211> 270 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ADA2 protein isoform 2 <300> <308> Uniprot Q9NZK5-2 <309> 2002-04-16 <400> 68 Met Asp Ser Leu Glu Trp Asn Trp Ala Leu Val Tyr Glu Leu Ser Gly 1 5 10 15 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 20 25 30 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 35 40 45 Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 50 55 60 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 65 70 75 80 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 85 90 95 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 100 105 110 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 115 120 125 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 130 135 140 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys 145 150 155 160 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 165 170 175 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 180 185 190 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 195 200 205 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 210 215 220 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 225 230 235 240 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 245 250 255 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 260 265 270 <210> 69 <211> 362 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mature ADA1 C74S <400> 69 Ala Gln Thr Pro Ala Phe Asp Lys Pro Lys Val Glu Leu His Val His 1 5 10 15 Leu Asp Gly Ser Ile Lys Pro Glu Thr Ile Leu Tyr Tyr Gly Arg Arg 20 25 30 Arg Gly Ile Ala Leu Pro Ala Asn Thr Ala Glu Gly Leu Leu Asn Val 35 40 45 Ile Gly Met Asp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Asp Phe Leu Ala Lys Phe 50 55 60 Asp Tyr Tyr Met Pro Ala Ile Ala Gly Ser Arg Glu Ala Ile Lys Arg 65 70 75 80 Ile Ala Tyr Glu Phe Val Glu Met Lys Ala Lys Glu Gly Val Val Tyr 85 90 95 Val Glu Val Arg Tyr Ser Pro His Leu Leu Ala Asn Ser Lys Val Glu 100 105 110 Pro Ile Pro Trp Asn Gln Ala Glu Gly Asp Leu Thr Pro Asp Glu Val 115 120 125 Val Ala Leu Val Gly Gln Gly Leu Gln Glu Gly Glu Arg Asp Phe Gly 130 135 140 Val Lys Ala Arg Ser Ile Leu Cys Cys Met Arg His Gln Pro Asn Trp 145 150 155 160 Ser Pro Lys Val Val Glu Leu Cys Lys Lys Tyr Gln Gln Gln Thr Val 165 170 175 Val Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Glu Thr Ile Pro Gly Ser Ser Leu 180 185 190 Leu Pro Gly His Val Gln Ala Tyr Gln Glu Ala Val Lys Ser Gly Ile 195 200 205 His Arg Thr Val His Ala Gly Glu Val Gly Ser Ala Glu Val Val Lys 210 215 220 Glu Ala Val Asp Ile Leu Lys Thr Glu Arg Leu Gly His Gly Tyr His 225 230 235 240 Thr Leu Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Asn Arg Leu Arg Gln Glu Asn Met 245 250 255 His Phe Glu Ile Cys Pro Trp Ser Ser Tyr Leu Thr Gly Ala Trp Lys 260 265 270 Pro Asp Thr Glu His Ala Val Ile Arg Leu Lys Asn Asp Gln Ala Asn 275 280 285 Tyr Ser Leu Asn Thr Asp Asp Pro Leu Ile Phe Lys Ser Thr Leu Asp 290 295 300 Thr Asp Tyr Gln Met Thr Lys Arg Asp Met Gly Phe Thr Glu Glu Glu 305 310 315 320 Phe Lys Arg Leu Asn Ile Asn Ala Ala Lys Ser Ser Phe Leu Pro Glu 325 330 335 Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Asp Leu Leu Tyr Lys Ala Tyr Gly Met 340 345 350 Pro Pro Ser Ala Ser Ala Gly Gln Asn Leu 355 360 <210> 70 <211> 375 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mature ADA1-linker-Strep <400> 70 Ala Gln Thr Pro Ala Phe Asp Lys Pro Lys Val Glu Leu His Val His 1 5 10 15 Leu Asp Gly Ser Ile Lys Pro Glu Thr Ile Leu Tyr Tyr Gly Arg Arg 20 25 30 Arg Gly Ile Ala Leu Pro Ala Asn Thr Ala Glu Gly Leu Leu Asn Val 35 40 45 Ile Gly Met Asp Lys Pro Leu Thr Leu Pro Asp Phe Leu Ala Lys Phe 50 55 60 Asp Tyr Tyr Met Pro Ala Ile Ala Gly Ser Arg Glu Ala Ile Lys Arg 65 70 75 80 Ile Ala Tyr Glu Phe Val Glu Met Lys Ala Lys Glu Gly Val Val Tyr 85 90 95 Val Glu Val Arg Tyr Ser Pro His Leu Leu Ala Asn Ser Lys Val Glu 100 105 110 Pro Ile Pro Trp Asn Gln Ala Glu Gly Asp Leu Thr Pro Asp Glu Val 115 120 125 Val Ala Leu Val Gly Gln Gly Leu Gln Glu Gly Glu Arg Asp Phe Gly 130 135 140 Val Lys Ala Arg Ser Ile Leu Cys Cys Met Arg His Gln Pro Asn Trp 145 150 155 160 Ser Pro Lys Val Val Glu Leu Cys Lys Lys Tyr Gln Gln Gln Thr Val 165 170 175 Val Ala Ile Asp Leu Ala Gly Asp Glu Thr Ile Pro Gly Ser Ser Leu 180 185 190 Leu Pro Gly His Val Gln Ala Tyr Gln Glu Ala Val Lys Ser Gly Ile 195 200 205 His Arg Thr Val His Ala Gly Glu Val Gly Ser Ala Glu Val Val Lys 210 215 220 Glu Ala Val Asp Ile Leu Lys Thr Glu Arg Leu Gly His Gly Tyr His 225 230 235 240 Thr Leu Glu Asp Gln Ala Leu Tyr Asn Arg Leu Arg Gln Glu Asn Met 245 250 255 His Phe Glu Ile Cys Pro Trp Ser Ser Tyr Leu Thr Gly Ala Trp Lys 260 265 270 Pro Asp Thr Glu His Ala Val Ile Arg Leu Lys Asn Asp Gln Ala Asn 275 280 285 Tyr Ser Leu Asn Thr Asp Asp Pro Leu Ile Phe Lys Ser Thr Leu Asp 290 295 300 Thr Asp Tyr Gln Met Thr Lys Arg Asp Met Gly Phe Thr Glu Glu Glu 305 310 315 320 Phe Lys Arg Leu Asn Ile Asn Ala Ala Lys Ser Ser Phe Leu Pro Glu 325 330 335 Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Asp Leu Leu Tyr Lys Ala Tyr Gly Met 340 345 350 Pro Pro Ser Ala Ser Ala Gly Gln Asn Leu Ser Gly Ser Gly Ser Trp 355 360 365 Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 370 375 <210> 71 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K26A, mature numbering <400> 71 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Ala Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 72 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K26D, mature numbering <400> 72 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Asp Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 73 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K26E, mature numbering <400> 73 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Glu Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 74 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R217A, mature numbering <400> 74 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Ala Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 75 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R217D, mature numbering <400> 75 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Asp Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 76 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R217E, mature numbering <400> 76 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Glu Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 77 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K258A, mature numbering <400> 77 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Ala Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 78 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K258D, mature numbering <400> 78 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Asp Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 79 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K258E, mature numbering <400> 79 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Glu Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 80 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R277A, mature numbering <400> 80 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Ala Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 81 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R277D, mature numbering <400> 81 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Asp Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 82 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R277E, mature numbering <400> 82 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Glu Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 83 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R283A, mature numbering <400> 83 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Ala Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 84 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R283D, mature numbering <400> 84 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Asp Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 85 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R283E, mature numbering <400> 85 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Glu Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 86 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K309A, mature numbering <400> 86 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Ala Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 87 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K309D, mature numbering <400> 87 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Asp Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 88 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K309E, mature numbering <400> 88 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Glu Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 89 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K317A, mature numbering <400> 89 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Ala Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 90 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K317D, mature numbering <400> 90 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Asp Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 91 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K317E, mature numbering <400> 91 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Glu Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 92 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K321A, mature numbering <400> 92 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Ala Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 93 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K321D, mature numbering <400> 93 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Asp Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 94 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K321E, mature numbering <400> 94 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Glu Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 95 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R352A, mature numbering <400> 95 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Ala 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 96 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R352D, mature numbering <400> 96 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Asp 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 97 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R352E, mature numbering <400> 97 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Glu 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 98 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R441A, mature numbering <400> 98 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Ala Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 99 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R441D, mature numbering <400> 99 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Asp Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 100 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R441E, mature numbering <400> 100 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Glu Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 101 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K444A, mature numbering <400> 101 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Ala Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 102 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K444D, mature numbering <400> 102 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Asp Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 103 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K444E, mature numbering <400> 103 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Glu Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 104 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K461A, mature numbering <400> 104 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Ala Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 105 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K461D, mature numbering <400> 105 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Asp Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 106 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K461E, mature numbering <400> 106 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Glu Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 107 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K469A, mature numbering <400> 107 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Ala Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 108 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K469D, mature numbering <400> 108 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Asp Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 109 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K469E, mature numbering <400> 109 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Glu Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 110 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K470A, mature numbering <400> 110 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Ala Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 111 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K470D, mature numbering <400> 111 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Asp Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 112 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K470E, mature numbering <400> 112 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Glu Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 113 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86A, mature numbering <400> 113 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Ala Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 114 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86C, mature numbering <400> 114 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Cys Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 115 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86E, mature numbering <400> 115 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Glu Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 116 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86F, mature numbering <400> 116 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Phe Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 117 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86G, mature numbering <400> 117 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Gly Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 118 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86H, mature numbering <400> 118 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His His Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 119 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86I, mature numbering <400> 119 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Ile Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 120 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86K, mature numbering <400> 120 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Lys Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 121 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86L, mature numbering <400> 121 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Leu Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 122 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86M, mature numbering <400> 122 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Met Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 123 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86N, mature numbering <400> 123 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asn Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 124 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86P, mature numbering <400> 124 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Pro Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 125 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86Q, mature numbering <400> 125 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Gln Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 126 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86R, mature numbering <400> 126 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Arg Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 127 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86S, mature numbering <400> 127 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Ser Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 128 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86T, mature numbering <400> 128 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Thr Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 129 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86V, mature numbering <400> 129 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Val Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 130 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86W, mature numbering <400> 130 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Trp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 131 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 D86Y, mature numbering <400> 131 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Tyr Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 132 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179C, mature numbering <400> 132 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Cys Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 133 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179F, mature numbering <400> 133 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Phe Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 134 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179H, mature numbering <400> 134 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe His Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 135 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179I, mature numbering <400> 135 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Ile Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 136 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179K, mature numbering <400> 136 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Lys Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 137 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179L, mature numbering <400> 137 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Leu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 138 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179M, mature numbering <400> 138 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Met Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 139 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179N, mature numbering <400> 139 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Asn Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 140 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179P, mature numbering <400> 140 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Pro Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 141 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179Q, mature numbering <400> 141 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Gln Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 142 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179R, mature numbering <400> 142 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Arg Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 143 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179W, mature numbering <400> 143 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Trp Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 144 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E179Y, mature numbering <400> 144 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Tyr Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 145 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219C, mature numbering <400> 145 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Cys Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 146 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219D, mature numbering <400> 146 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Asp Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 147 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219E, mature numbering <400> 147 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Glu Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 148 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219F, mature numbering <400> 148 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Phe Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 149 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219G, mature numbering <400> 149 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gly Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 150 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219H, mature numbering <400> 150 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala His Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 151 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219I, mature numbering <400> 151 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Ile Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 152 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219L, mature numbering <400> 152 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Leu Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 153 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219M, mature numbering <400> 153 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Met Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 154 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219P, mature numbering <400> 154 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Pro Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 155 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219S, mature numbering <400> 155 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Ser Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 156 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219T, mature numbering <400> 156 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Thr Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 157 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219V, mature numbering <400> 157 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Val Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 158 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219W, mature numbering <400> 158 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Trp Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 159 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Y, mature numbering <400> 159 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Tyr Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 160 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221C, mature numbering <400> 160 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Cys Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 161 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221D, mature numbering <400> 161 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Asp Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 162 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221E, mature numbering <400> 162 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Glu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 163 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221F, mature numbering <400> 163 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Phe Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 164 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221H, mature numbering <400> 164 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu His Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 165 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221I, mature numbering <400> 165 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Ile Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 166 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221K, mature numbering <400> 166 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Lys Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 167 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221M, mature numbering <400> 167 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Met Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 168 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221N, mature numbering <400> 168 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Asn Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 169 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221P, mature numbering <400> 169 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Pro Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 170 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221Q, mature numbering <400> 170 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Gln Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 171 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221R, mature numbering <400> 171 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Arg Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 172 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221S, mature numbering <400> 172 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Ser Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 173 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221T, mature numbering <400> 173 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Thr Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 174 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221W, mature numbering <400> 174 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Trp Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 175 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 L221Y, mature numbering <400> 175 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Tyr Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 176 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262C, mature numbering <400> 176 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Cys Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 177 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262D, mature numbering <400> 177 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asp Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 178 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262E, mature numbering <400> 178 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Glu Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 179 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262F, mature numbering <400> 179 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Phe Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 180 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262G, mature numbering <400> 180 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Gly Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 181 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262H, mature numbering <400> 181 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr His Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 182 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262I, mature numbering <400> 182 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ile Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 183 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262K, mature numbering <400> 183 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Lys Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 184 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262L, mature numbering <400> 184 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Leu Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 185 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262P, mature numbering <400> 185 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Pro Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 186 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262Q, mature numbering <400> 186 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Gln Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 187 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262R, mature numbering <400> 187 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Arg Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 188 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262T, mature numbering <400> 188 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Thr Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 189 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262W, mature numbering <400> 189 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Trp Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 190 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262Y, mature numbering <400> 190 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Tyr Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 191 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264C, mature numbering <400> 191 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Cys Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 192 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264D, mature numbering <400> 192 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 193 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264E, mature numbering <400> 193 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Glu Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 194 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264F, mature numbering <400> 194 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Phe Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 195 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264I, mature numbering <400> 195 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Ile Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 196 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264K, mature numbering <400> 196 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Lys Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 197 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264L, mature numbering <400> 197 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Leu Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 198 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264M, mature numbering <400> 198 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Met Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 199 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264P, mature numbering <400> 199 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Pro Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 200 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264R, mature numbering <400> 200 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Arg Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 201 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264S, mature numbering <400> 201 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Ser Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 202 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264T, mature numbering <400> 202 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Thr Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 203 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264V, mature numbering <400> 203 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Val Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 204 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264W, mature numbering <400> 204 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Trp Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 205 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 H264Y, mature numbering <400> 205 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Tyr Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 206 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266A, mature numbering <400> 206 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ala Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 207 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266C, mature numbering <400> 207 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Cys Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 208 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266D, mature numbering <400> 208 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Asp Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 209 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266E, mature numbering <400> 209 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Glu Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 210 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266F, mature numbering <400> 210 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Phe Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 211 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266G, mature numbering <400> 211 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Gly Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 212 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266H, mature numbering <400> 212 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg His Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 213 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266I, mature numbering <400> 213 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ile Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 214 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266K, mature numbering <400> 214 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Lys Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 215 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266L, mature numbering <400> 215 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Leu Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 216 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266M, mature numbering <400> 216 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Met Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 217 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266N, mature numbering <400> 217 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Asn Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 218 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266P, mature numbering <400> 218 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Pro Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 219 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266Q, mature numbering <400> 219 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Gln Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 220 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266R, mature numbering <400> 220 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Arg Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 221 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266T, mature numbering <400> 221 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Thr Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 222 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266V, mature numbering <400> 222 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Val Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 223 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266W, mature numbering <400> 223 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Trp Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 224 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S266Y, mature numbering <400> 224 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Tyr Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 225 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267A, mature numbering <400> 225 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Ala Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 226 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267C, mature numbering <400> 226 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Cys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 227 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267D, mature numbering <400> 227 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Asp Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 228 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267E, mature numbering <400> 228 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Glu Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 229 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267F, mature numbering <400> 229 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Phe Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 230 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267G, mature numbering <400> 230 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Gly Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 231 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267H, mature numbering <400> 231 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser His Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 232 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267I, mature numbering <400> 232 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Ile Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 233 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267L, mature numbering <400> 233 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Leu Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 234 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267M, mature numbering <400> 234 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Met Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 235 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267N, mature numbering <400> 235 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Asn Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 236 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267P, mature numbering <400> 236 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Pro Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 237 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267Q, mature numbering <400> 237 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Gln Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 238 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267R, mature numbering <400> 238 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Arg Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 239 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267S, mature numbering <400> 239 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Ser Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 240 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267T, mature numbering <400> 240 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Thr Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 241 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267V, mature numbering <400> 241 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Val Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 242 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267W, mature numbering <400> 242 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Trp Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 243 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K267Y, mature numbering <400> 243 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Tyr Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 244 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296A, mature numbering <400> 244 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Ala Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 245 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296C, mature numbering <400> 245 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Cys Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 246 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296D, mature numbering <400> 246 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Asp Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 247 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296E, mature numbering <400> 247 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Glu Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 248 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296F, mature numbering <400> 248 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Phe Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 249 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296G, mature numbering <400> 249 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Gly Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 250 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296H, mature numbering <400> 250 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu His Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 251 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296I, mature numbering <400> 251 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Ile Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 252 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296K, mature numbering <400> 252 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Lys Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 253 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296L, mature numbering <400> 253 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Leu Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 254 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296M, mature numbering <400> 254 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Met Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 255 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296N, mature numbering <400> 255 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Asn Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 256 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296P, mature numbering <400> 256 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Pro Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 257 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296Q, mature numbering <400> 257 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Gln Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 258 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296R, mature numbering <400> 258 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Arg Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 259 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296S, mature numbering <400> 259 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Ser Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 260 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296T, mature numbering <400> 260 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Thr Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 261 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296W, mature numbering <400> 261 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Trp Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 262 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V296Y, mature numbering <400> 262 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Tyr Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 263 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K371E, mature numbering <400> 263 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 264 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K371D, mature numbering <400> 264 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 265 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/R20E, mature numbering <400> 265 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 266 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K371E/R20E, mature numbering <400> 266 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 267 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K371D/R20E, mature numbering <400> 267 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 268 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371E, mature numbering <400> 268 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 269 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D, mature numbering <400> 269 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 270 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R20E, mature numbering <400> 270 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 271 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371E/R20E, mature numbering <400> 271 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 272 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/R20E, mature numbering <400> 272 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Glu Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 273 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N, mature numbering <400> 273 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 274 <211> 485 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 I1insNAS, mature numbering <400> 274 Asn Ala Ser Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys 1 5 10 15 Met Met Arg Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu 20 25 30 Ala Asn Glu Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala 35 40 45 Met Arg Thr Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys 50 55 60 His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro 65 70 75 80 Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp 85 90 95 Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe 100 105 110 Thr Pro Arg Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg 115 120 125 Pro Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys 130 135 140 Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe 145 150 155 160 Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val 165 170 175 Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile 180 185 190 His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu 195 200 205 Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu 210 215 220 Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val 225 230 235 240 Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu 245 250 255 Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val 260 265 270 Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys 275 280 285 Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr 290 295 300 Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys 305 310 315 320 Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp 325 330 335 Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn 340 345 350 Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val 355 360 365 Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile 370 375 380 Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val 385 390 395 400 Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp 405 410 415 Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val 420 425 430 Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln 435 440 445 Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys 450 455 460 Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala 465 470 475 480 Asp Val Ala Thr Lys 485 <210> 275 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R20N/V22S, mature numbering <400> 275 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Asn Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 276 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371N/D373S, mature numbering <400> 276 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asn Lys Ser Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 277 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K372N/I374S, mature numbering <400> 277 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Asn Asp Ser Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 278 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 T403N/H405S, mature numbering <400> 278 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Asn Gly Ser Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 279 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 G404N/P406S, mature numbering <400> 279 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Asn His Ser Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 280 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(Gly)n, mature numbering, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(105) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 280 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu 100 105 110 Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn 115 120 125 Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser 130 135 140 Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser 145 150 155 160 Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 165 170 175 Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 180 185 190 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 195 200 205 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser 210 215 220 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu 225 230 235 240 Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 245 250 255 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 260 265 270 Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 275 280 285 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu 290 295 300 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 305 310 315 320 Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 325 330 335 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 340 345 350 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 355 360 365 Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 370 375 380 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 385 390 395 400 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 405 410 415 Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys 420 425 430 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 281 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(Gly)15, mature numbering <400> 281 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 282 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(Gly)10, mature numbering <400> 282 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 283 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(Gly)7, mature numbering <400> 283 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 284 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(Gly)5, mature numbering <400> 284 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 285 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(Gly)3, mature numbering <400> 285 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr 115 120 125 Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr 130 135 140 Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe 145 150 155 160 Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile 165 170 175 Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp 180 185 190 Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val 195 200 205 Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His 210 215 220 Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met 225 230 235 240 Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val 245 250 255 Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu 260 265 270 Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala 275 280 285 Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp 290 295 300 Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser 305 310 315 320 Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile 325 330 335 Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu 340 345 350 Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val 355 360 365 Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr 370 375 380 Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu 385 390 395 400 Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu 405 410 415 Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp 420 425 430 Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 286 <211> 511 <212> PRT <213> Pan troglodytes <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI XP_003317127.1 <309> 2012-10-05 <400> 286 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Val Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Ser Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 287 <211> 511 <212> PRT <213> Gorilla gorilla <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI XP_004063024.1 <309> 2012-12-03 <400> 287 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Val Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Gln Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Asn Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 288 <211> 511 <212> PRT <213> Pan paniscus <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI XP_003828345.1 <309> 2014-09-02 <400> 288 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Ser Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Val Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Ala Ser Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Glu 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 289 <211> 511 <212> PRT <213> Pongo abelii <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI NP_001125360.1 <309> 2014-09-28 <400> 289 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Trp Pro Ala Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Met Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Lys Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Gln Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly Arg Glu Asp Thr Gly His Ser Leu Gln Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Gly Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Ala Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Ile Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Ala Leu Leu Glu Ile Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 290 <211> 504 <212> PRT <213> Nomascus leucogenys <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <220> <221> UNSURE <222> (230)...(230) <223> Xaa = unknown <300> <308> NCBI: XP_004088517.1 <309> 2013-02-15 <400> 290 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Trp Pro Ala Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Ser Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Thr Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Lys Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Xaa Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 225 230 235 240 Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 245 250 255 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 260 265 270 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser 275 280 285 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu 290 295 300 Arg Ala Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 305 310 315 320 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 325 330 335 Pro Thr Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 340 345 350 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu 355 360 365 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 370 375 380 Pro Ala Val Arg Ala Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 385 390 395 400 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 405 410 415 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 420 425 430 Ser Asp Asp Pro Ala Ile Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 435 440 445 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 450 455 460 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 465 470 475 480 Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys 485 490 495 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 <210> 291 <211> 509 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI XP_005568111.1 <309> 2013-09-19 <400> 291 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Trp Pro Ala Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Arg Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly Pro Leu 35 40 45 Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu Met Thr Leu 50 55 60 Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile Phe Pro Pro 65 70 75 80 Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val 85 90 95 Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His 100 105 110 Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr 115 120 125 Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile Met Gln Phe 130 135 140 Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp 145 150 155 160 Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe 165 170 175 Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu 180 185 190 Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Gln Thr Ile 195 200 205 Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp 210 215 220 Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr 225 230 235 240 Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu 245 250 255 His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln 260 265 270 Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr 275 280 285 Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg 290 295 300 Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe 305 310 315 320 Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Tyr Tyr Lys 325 330 335 Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Gly Lys Leu Pro Tyr Phe 340 345 350 Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn 355 360 365 Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe 370 375 380 Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp Glu Lys Asp 385 390 395 400 Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val 405 410 415 Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala Ile Gly His 420 425 430 Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly 435 440 445 Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys 450 455 460 Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Arg Tyr 465 470 475 480 Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys 485 490 495 Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 <210> 292 <211> 509 <212> PRT <213> Chlorocebus sabaeus <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI: XP_007972990.1 <309> 2014-05-14 <400> 292 Met Ser Ala Asp Gly Pro Ser Glu Trp Pro Ser Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Arg Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly Pro Leu 35 40 45 Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu Met Arg Leu 50 55 60 Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile Phe Pro Pro 65 70 75 80 Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val 85 90 95 Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His 100 105 110 Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr 115 120 125 Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile Met Gln Phe 130 135 140 Lys Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp 145 150 155 160 Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe 165 170 175 Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu 180 185 190 Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Arg Phe Gln Thr Ile 195 200 205 Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp 210 215 220 Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr 225 230 235 240 Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu 245 250 255 His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln 260 265 270 Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr 275 280 285 Ser Asp Asp Arg Phe Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg 290 295 300 Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe 305 310 315 320 Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys 325 330 335 Asp Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe 340 345 350 Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn 355 360 365 Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Ser Arg Ile Gly His Gly Phe 370 375 380 Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp Glu Lys Asp 385 390 395 400 Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val 405 410 415 Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala Ile Gly His 420 425 430 Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly 435 440 445 Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys 450 455 460 Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Arg Tyr 465 470 475 480 Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys 485 490 495 Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 <210> 293 <211> 509 <212> PRT <213> Macaca mulatta <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> GenBank: AFH32795.1 <309> 2012-04-30 <400> 293 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Trp Pro Ala Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Arg Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly Pro Leu 35 40 45 Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu Met Thr Leu 50 55 60 Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile Phe Pro Pro 65 70 75 80 Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val 85 90 95 Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His 100 105 110 Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr 115 120 125 Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile Met Gln Phe 130 135 140 Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp 145 150 155 160 Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe 165 170 175 Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu 180 185 190 Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Gln Thr Ile 195 200 205 Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp 210 215 220 Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr 225 230 235 240 Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu 245 250 255 His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln 260 265 270 Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr 275 280 285 Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg 290 295 300 Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe 305 310 315 320 Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Tyr Tyr Lys 325 330 335 Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Gly Lys Leu Pro Tyr Phe 340 345 350 Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn 355 360 365 Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe 370 375 380 Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp Glu Lys Asp 385 390 395 400 Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val 405 410 415 Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala Ile Gly His 420 425 430 Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly 435 440 445 Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys 450 455 460 Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Arg Tyr 465 470 475 480 Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys 485 490 495 Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 <210> 294 <211> 511 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> NCBI: XP_009004591.1 <309> 2014-09-02 <400> 294 Met Leu Gly Asn Gly Pro Ser Gly Trp Ser Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Ala Val Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Met Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Glu His Leu Leu Thr Lys Glu Lys Met Met Gln Leu Gly Gly 35 40 45 Gln Leu Val Leu Asn Ile Lys Glu Glu Arg Ala Asn Glu Lys Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Val Thr Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Leu Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Arg Ala Lys His Leu Ile Asp Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Thr Lys Gly Ile Val 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Glu Cys Pro 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Arg Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Asp Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asp Gln Asn Ala Val Trp Ser Lys Phe Lys 195 200 205 Thr Ile Phe Ser Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Gln Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu Gln His Asp Leu Gln Trp Ser Val Lys Gly Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Glu Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Gly Ser 290 295 300 Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly Arg Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Tyr 325 330 335 His Asn Arg Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Asn Lys His Pro Ala Leu Arg Ala Tyr Ser Arg Lys 385 390 395 400 Lys Asp Val Pro Val Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Ala Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Ile Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Ile Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Ser Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Ala Val 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala His Val Ala Thr Asp 500 505 510 <210> 295 <211> 510 <212> PRT <213> Xenopus laevis <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(19) <300> <308> NCBI: NP_001090531.1 <309> 2014-05-14 <400> 295 Met Ala Cys Val Ser His Trp Leu Leu Leu Leu Ser Leu Ala Ser Ala 1 5 10 15 Thr Leu Ser Arg Pro Leu Trp Ser Glu Arg Asn Gly Leu Ile Glu Met 20 25 30 Glu Asn Ser Ile Arg Leu Gly Gly Asn Ile Ile Leu Thr Pro Ser Glu 35 40 45 Ala Thr Ala Asn Gln Lys Leu Met Thr Val Lys Gly Ala Glu Phe Lys 50 55 60 Glu Ala Glu Ser Thr Gly Leu Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Lys 65 70 75 80 Ala Arg Pro Leu Ile Gln Gln Ser His Val Phe Ser Ile Leu Arg Gln 85 90 95 Met Pro Lys Gly Gly Ala Leu His Leu His Asp Phe Ala Ile Leu Ser 100 105 110 Val Asp Trp Leu Val Lys Asn Ala Ser Tyr Met Ala Asp Cys Tyr Met 115 120 125 Cys Leu Thr Arg Asp Gly Gly Val Arg Phe Leu Phe Ala Lys Pro Ala 130 135 140 Pro Val Gly Met Leu Pro Pro Gly Cys Ser Glu Trp Ile Leu Leu Glu 145 150 155 160 Thr Tyr Arg Lys Lys Leu Gly Asp Val Thr Glu Phe Asp Lys Gly Leu 165 170 175 Ile Arg Asn Leu Thr Leu Leu Thr Asp Ser Pro Glu Pro His Ile Pro 180 185 190 Ser Gln Asp Glu Ile Trp Arg Arg Phe Glu Gly Ala Phe Ile Thr Ala 195 200 205 Ser Gly Leu Ile Cys Tyr Ala Pro Val Phe Lys Glu Tyr Phe Tyr Glu 210 215 220 Ser Leu Arg Glu Leu Tyr Glu Asp Asn Ile Gln Tyr Leu Glu Met Arg 225 230 235 240 Ala Met Leu Pro Pro Val Tyr Glu Leu Asp Gly Thr Val His Asp Gln 245 250 255 Phe Trp Ser Met Ala Ile Tyr Arg Asp Met Ala Asn Lys Phe Val Gly 260 265 270 Ala His Pro Asp Phe Leu Gly Ala Lys Ile Ile Tyr Thr Val His Arg 275 280 285 His Glu Asp Leu Ala Gln Val Thr Glu Ala Val His Leu Ala Met Lys 290 295 300 Leu Met Glu Ala Phe Pro Glu Ile Met Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 305 310 315 320 Gln Glu Asp Ala Gly His Ser Leu Tyr Gln Leu Ser Asp Ala Leu Asn 325 330 335 Ile Pro Ser Lys Leu Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 340 345 350 Glu Thr Asn Trp Gln Gly Lys Asp Val Asp Glu Asn Val Leu Asp Ala 355 360 365 Leu Leu Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Tyr Ala Leu Leu Lys 370 375 380 His Pro Val Ala Arg Asn Leu Ser Leu Glu Leu Asn Val Pro Leu Glu 385 390 395 400 Ile Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Leu Leu Val Ser Asp Leu Arg 405 410 415 Asn His Pro Ala Ala Val Leu Met Ala Glu Gly His Pro Leu Val Val 420 425 430 Ser Ser Asp Asp Pro Ser Ile Phe Gly Ala Gln Gly Ile Ser Tyr Asp 435 440 445 Phe Tyr Glu Met Phe Met Gly Ile Gly Gly Ala Lys Ala Asp Leu Arg 450 455 460 Thr Leu Lys Lys Leu Ala Glu Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Ala Leu Ser 465 470 475 480 Lys Glu Gly Lys Glu Lys Leu Thr Glu Ile Trp Gln Lys Lys Trp Asp 485 490 495 Lys Phe Ile Lys Asp Leu Ala Met Asn Trp Lys Lys Glu Leu 500 505 510 <210> 296 <211> 553 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform A) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(30) <300> <308> GenBank: AAL40913.1 <309> 2001-12-13 <400> 296 Met Ser Pro Val Ile Arg Arg Asn Leu Ile Ala Cys Leu Thr Leu Gly 1 5 10 15 Leu Cys Val Cys Leu Ser Phe Gly Pro Gly Pro Val Glu Ser Arg Thr 20 25 30 Arg Pro Lys Asn Gln Val Asp Arg Lys Leu Leu Thr Ile Tyr Gly Ser 35 40 45 Thr Pro His Val Glu Ala Leu Leu Gly Pro Gly Arg Pro Thr Pro Asp 50 55 60 Thr Tyr Lys Thr Leu Arg Ser Ala Phe Phe Arg Tyr Glu Glu Ser Arg 65 70 75 80 Ser Leu Gly His Asp Leu Asp Leu Asn Ser Arg Glu Ile Lys Ala Asn 85 90 95 Glu Thr Ile Met Lys Ala Lys Leu Lys Glu Phe Asp Glu Gly Leu Val 100 105 110 Thr Pro His Leu Phe Lys Pro Ser Gln His Ile Phe Asp Val Leu Asp 115 120 125 Gly Ile Arg Asn Thr Asp Leu Phe Lys Leu Leu Lys Lys Met Pro Lys 130 135 140 Gly Ala Val Leu His Ala His Asp Thr Ala Leu Cys Ser Thr Ala Ala 145 150 155 160 Ile Ile Asn Leu Thr Tyr Tyr Glu His Leu Trp Ser Cys Gln Gln Asp 165 170 175 Gly Asp Leu Ser Ala Ser Ala Leu Arg Phe Ser Lys Asp Lys Pro Gln 180 185 190 Ala Leu Ser Asp Cys Asp Trp Ser Leu Leu Ser Asp Val Arg Ala Lys 195 200 205 Tyr Gly Ala Asp Lys Val Asp Asp Tyr Leu Ala Glu Arg Leu Thr Leu 210 215 220 Tyr Pro Thr Lys Lys Phe Glu Asp Asn Asn Ala Ala Trp Ser Thr Phe 225 230 235 240 Met Ser Ile Phe Asn Leu Leu Asp Gly Leu Val Met Tyr Ala Pro Val 245 250 255 Trp Ala Asp Tyr Tyr Tyr Lys Ala Leu Glu Glu Phe Tyr Glu Asp Gly 260 265 270 Val Leu Tyr Leu Glu Phe Arg Ser Val Val Pro Thr Leu Tyr Asp Met 275 280 285 Asp Gly Thr Glu Phe Thr Pro Met Asp Thr Val Arg Ile Tyr Val Glu 290 295 300 Thr Leu Glu Lys Phe Lys Glu Ala His Pro Asp Phe Ile Gly Ser Arg 305 310 315 320 Met Ile Tyr Ala Pro Ile Arg Tyr Thr Asn Ala Glu Gly Val Thr Gly 325 330 335 Tyr Ile Gln Thr Leu Lys Gln Ile Lys Glu Lys Tyr Pro Glu Phe Val 340 345 350 Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu Glu Met Gly Arg Pro Leu Arg 355 360 365 Asp Phe Val Asp Glu Leu Leu Ser Ile Pro Asp Asp Ile Asp Phe Tyr 370 375 380 Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp Phe Gly Ser Thr Val Asp Glu Asn 385 390 395 400 Leu Ile Asp Ala Ile Leu Leu Gly Thr Lys Arg Ile Gly His Gly Phe 405 410 415 Gly Leu Val Lys His Pro Val Val Leu Asp Met Leu Lys Lys Leu Asn 420 425 430 Val Ala Ile Glu Val Asn Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Gln Leu Val 435 440 445 Ser Asp Phe Arg Asn His Pro Cys Ser His Phe Phe Ala Asp Gly Tyr 450 455 460 Pro Val Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ser Phe Trp Lys Ala Thr Pro 465 470 475 480 Leu Thr His Asp Phe Tyr Ile Ala Phe Leu Gly Ile Ala Ser Gln His 485 490 495 Ser Asp Leu Arg Leu Leu Lys Lys Leu Ala Leu Asn Ser Ile Gln Tyr 500 505 510 Ser Ser Leu Thr Gly Asp Ala Gln Phe Glu Ala Leu Glu Lys Trp Gln 515 520 525 Val Lys Trp Asp Gln Phe Ile Ala Asp Val Asn Asp Arg Ser Ser Asn 530 535 540 Arg Gly Ser Pro Ser Gln Arg Ile Asp 545 550 <210> 297 <211> 520 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform B) <300> <308> GenBank: AAL40920.1 <309> 2001-12-13 <400> 297 Met Thr Ala Ile Lys His Val Ala Ile Ser Cys Arg Arg Ala Leu Thr 1 5 10 15 Lys Cys Ala Lys Ile Gly His Thr Thr Val Ser Val Ser Arg Ser Leu 20 25 30 Arg Lys Leu Ser Pro Thr Ala Phe Lys Thr Leu Arg Gln Ala Ile Ala 35 40 45 Lys Val Gly His Leu Asn Ile Met Gly Gln Lys Ile Arg Leu Asn Asp 50 55 60 Arg Glu Leu Ala Ala Asn Lys Val Ile Met Ala Val Lys Lys Glu Glu 65 70 75 80 Ile Ser Lys Gly Ile Leu Asp Pro Ser Gln Phe Thr Pro Gly Gln His 85 90 95 Ile Phe Lys Thr Leu Ala Glu Val Gln Lys Ser Pro Ile Phe Asn Leu 100 105 110 Ile Lys Gly Met Pro Lys Gly Gly Ala Leu His Ala His Asp Thr Ala 115 120 125 Leu Cys Ser Thr Asp Tyr Leu Ile Ser Leu Thr Tyr Arg Lys Asn Leu 130 135 140 Trp Ile Cys Thr Ala Glu Glu Gly Cys Lys Ala Ile Ala Phe Arg Phe 145 150 155 160 Ser Lys Glu Glu Pro Lys Glu Lys Pro Val Lys Glu Ser Ile Trp Glu 165 170 175 Pro Met Glu Glu Phe Arg Glu Arg Arg Gly Glu Glu Asn Val Thr Lys 180 185 190 Tyr Leu Thr Arg Arg Phe Ser Met Tyr Pro Phe Ser Lys Phe Ile Ser 195 200 205 Asn Asn Gln Ala Trp Ala His Phe Met Gly Ile Phe Ile Leu Leu Asp 210 215 220 Gly Leu Leu Cys His Ala Pro Ile Trp Ala Glu Tyr Tyr Tyr Asn Ala 225 230 235 240 Leu Lys Glu Phe Ala Glu Asp Gly Val Gln Tyr Leu Glu Leu Arg Ser 245 250 255 Leu Leu Pro Pro Leu Tyr Cys Ile Asp Gly Asp Met Leu Thr Ile Arg 260 265 270 Asp Thr Val Ala Ile Tyr Asn Ser Glu Leu Glu Arg Phe Arg Ala Asp 275 280 285 His Pro Asp Phe Ile Gly Ser Lys Leu Ile Tyr Ala Pro Leu Arg Gly 290 295 300 Val Glu Pro Ser Val Val Glu Gln Tyr Val Lys Thr Ala Val Glu Leu 305 310 315 320 Asn Lys Glu Phe Pro Asn Phe Met Val Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln 325 330 335 Glu Glu Leu Gly Arg Pro Leu Ile Asp Phe Val Glu Pro Leu Leu Lys 340 345 350 Met Pro Glu His Ile Asn Phe Tyr Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp 355 360 365 Phe Gly Ser Pro Ile Asp Glu Asn Leu Val Asp Ala Ile Leu Leu Gly 370 375 380 Thr Lys Arg Ile Gly His Gly Tyr Ala Leu Thr Lys His Pro Met Met 385 390 395 400 Met Arg Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ile Ala Ile Glu Val Cys Pro Val 405 410 415 Ser Asn Gln Val Leu Gln Leu Gly Val Asp Tyr Arg Asn His Pro Ala 420 425 430 Ala Leu Leu Leu Ala Ala Asn Val Pro Ile Val Ile Ser Ser Asp Asp 435 440 445 Pro Ser Phe Trp His Cys Ala Pro Leu Ser His Asp Phe Tyr Phe Ala 450 455 460 Phe Leu Gly Ile Ala Pro Met Lys Ala Asp Leu Arg Phe Leu Lys Ser 465 470 475 480 Leu Ala Ile Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Ala Leu Val Gly Glu Glu Lys 485 490 495 Arg Val Gly Tyr Arg Lys Trp Gln Glu Lys Trp Asp Lys Trp Ile Asp 500 505 510 Asp Val Val Glu His Lys Tyr Cys 515 520 <210> 298 <211> 506 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform C) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(19) <300> <308> GenBank: AAL40911.1 <309> 2001-12-13 <400> 298 Met Arg Arg Leu Leu Met Phe Val Val Leu Leu Thr Ala Gln Leu Gln 1 5 10 15 Ile Gln Ala Gln Thr Ala Leu Ser Tyr Glu Gln Ala Arg Gln Ala Val 20 25 30 Leu Thr Ala Glu Glu Glu Leu Met Thr Gly Gly His Thr His Leu Asn 35 40 45 Thr Glu Glu Glu Lys Val Asp Asp Ile Phe Met Glu Tyr Lys Leu Gly 50 55 60 Glu Leu Ala Gln Gly Phe Arg Asn Ala Glu Gln Asn Ala Ala Ala Leu 65 70 75 80 His Phe Phe Lys Ala Lys Pro Leu Ile Asp Arg Ser Ala Ile Phe Arg 85 90 95 Phe Leu Gln Lys Met Pro Lys Gly Ser Val Leu His Val His Asn Thr 100 105 110 Ala Ser Val Ser Ser Lys Trp Val Val Asp Asp Leu Ser Tyr Met Pro 115 120 125 Gly Leu Leu Arg Cys Thr Thr Ala Thr Gly Gln Ser Ile Leu Ser Phe 130 135 140 Arg Arg Thr Pro Lys Glu His Lys Cys Gln Ser Gln Tyr Val Leu Val 145 150 155 160 Ser Asp Glu Arg Arg Asn Ser Leu Asp Arg Gln Val Tyr Asp Arg Asn 165 170 175 Phe Glu Arg Leu Ile Asn Leu Tyr Thr Pro Val Pro Glu Leu Glu Tyr 180 185 190 Pro Thr Ile Thr Arg Val Trp Asp Arg Phe Gln Gly Met Phe Asp Gly 195 200 205 Leu Ser Asp Ala Leu Ile Tyr Leu Pro Ala Phe Arg Ala Tyr His Trp 210 215 220 Gln Met Leu Glu Glu Leu Tyr Asn Asp Asn Val Met Tyr Thr Glu Ile 225 230 235 240 Arg Thr Ser Phe Lys Thr Leu Tyr Asp Ala Ser Gly Arg Thr Phe Pro 245 250 255 Arg Glu Arg Thr Ile His Glu Leu Tyr Ala Leu Asn Gln Lys Phe Met 260 265 270 Lys Leu His Pro Asp Phe Leu Gly Phe Lys Val Ile Met Ala Val Tyr 275 280 285 Arg Gly Tyr Glu Leu Asp His Leu Lys Asp Ile Val Glu Val Phe Lys 290 295 300 Lys Leu His Gln Ala Leu Pro His Phe Leu Val Gly Phe Asp Leu Val 305 310 315 320 Gly Gln Glu Asp Lys Gly Lys Pro Leu Tyr Ser Leu Leu Pro Val Leu 325 330 335 Arg Asp Leu Pro Pro Thr Ala Arg Leu Phe Leu His Gly Gly Glu Thr 340 345 350 Asn Trp Phe Gly Ala Ser Thr Asp Ile Asn Leu Leu Asp Ala Leu Leu 355 360 365 Met Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Tyr Ala Leu Ala Lys His Pro 370 375 380 Ile Leu Leu Asn Ala Val Lys Ser Arg Arg Ile Ala Val Glu Leu Ser 385 390 395 400 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu His Leu Val Trp Asp Leu Arg Asn His 405 410 415 Pro Gly Ser Gln Phe Phe Ala Leu Asp Val Pro Val Val Ile Cys Asn 420 425 430 Asp Asp Pro Gly Phe Trp Asn Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 435 440 445 Tyr Ala Ile Met Ser Leu Ala Pro Asn Asn Ala Gly Leu Arg Leu Leu 450 455 460 Lys Thr Leu Val Trp Asn Ser Val Arg Tyr Ser Thr Leu Thr Glu Glu 465 470 475 480 Glu Gln Thr Arg Ala Phe Lys Ile Leu Glu Leu Ser Trp Ser Arg Phe 485 490 495 Ile Asp Asp Val Leu Glu Gly Ser Val Phe 500 505 <210> 299 <211> 502 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform D) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(22) <300> <308> GenBank: AAL40912.1 <309> 2001-12-13 <400> 299 Met Ala Met Trp Phe Leu Gly Ala Leu Val Ala Thr Val Val Leu Leu 1 5 10 15 Thr Gly Ser Val Gln Ala Thr Asp Leu Pro Tyr Glu Thr Leu Arg Glu 20 25 30 Gln Ile Met Glu Ala Glu Arg Val Ala Ser Leu Gly Gly Asn Ile Trp 35 40 45 Leu Ser Ser Asp Glu Glu Lys Ala Asn Ser Ile Leu Met Asn Ala Lys 50 55 60 Arg Ala Glu Ile Ala Glu Gly Leu Lys Thr Pro Glu Lys Tyr Ala Pro 65 70 75 80 Ala Met His Phe Phe Gln Gly Arg Gln Tyr Val Arg Gln Ser Glu Val 85 90 95 Phe Arg Met Ile Gln Lys Ile Pro Lys Gly Ala Phe Leu His Gly His 100 105 110 Asn Thr Gly Met Val Thr Ser Arg Trp Ile Ile Gln Asn Leu Thr Thr 115 120 125 Thr Asn Asn Leu Tyr Thr Cys Arg Asn Val Asp Gly Leu Leu Val Phe 130 135 140 Thr Tyr Asp Gln Ser Gly Cys His Ser Glu Val Gln Asn Val Cys Thr 145 150 155 160 Glu Arg Ile Asn Ala Glu Asp Arg Gly Lys Tyr Glu Arg Gln Leu Glu 165 170 175 Lys His Ile Asn Met His Gly Pro Arg Pro Glu Ala Leu Leu Pro Asn 180 185 190 Arg Lys Lys Ile Trp Glu Arg Phe Glu Asn Ile Phe Thr Thr Val Asp 195 200 205 Arg Leu Tyr Lys Tyr Arg Pro Thr Tyr Cys Ala Tyr His Lys Arg Met 210 215 220 Leu Glu Glu Leu Cys Glu Asp Asn Ile Ile Tyr Ala Glu Ile Arg Ala 225 230 235 240 Ser Leu Ser Pro Leu Tyr Asp Asp Asn Asn Arg Thr Leu Ser Thr Leu 245 250 255 Glu Val Ala Asn Glu Leu Glu Arg Ile Val Glu Glu Phe Lys Ala Lys 260 265 270 His His Asp Phe Ile Gly Val Lys Val Ile Tyr Ala Lys Arg Asn Arg 275 280 285 Ala Ser Glu Glu Glu Met Leu Arg Arg Ile Thr Thr Phe Lys Gln Leu 290 295 300 His His Ala Lys Pro Asn Phe Val Ile Gly Phe Asp Leu Ile Gly Gln 305 310 315 320 Glu Asp Thr Gly Glu Pro Leu Asn Arg Tyr Ile Asn Gln Leu Ser Asp 325 330 335 Leu Pro Ser Thr Ala Asn Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp 340 345 350 Asn Gly Arg Thr Asp Trp Asn Met Met Asp Ala Ile Leu Leu Asn Thr 355 360 365 Lys Arg Ile Gly His Ala Phe Ala Leu Pro Lys His Pro Gln Leu Trp 370 375 380 Ser Thr Ile Lys Lys Arg Asn Ile Ala Ile Glu Val Asn Pro Ile Ser 385 390 395 400 Asn Gln Val Leu Gly Phe Val Trp Asp Leu Arg Asn His Pro Ala Ser 405 410 415 Phe Leu Ile Ala Glu Asn Phe Pro Ile Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 420 425 430 Gly Val Trp Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Tyr Ala Phe 435 440 445 Met Ala Leu Ala Pro Ala Asp Ala Asp Leu Arg Phe Leu Lys Gln Leu 450 455 460 Ala Leu Asn Ser Ile Lys Tyr Ala Val Leu Thr Ser Asp Glu Arg Arg 465 470 475 480 Lys Ile Asn Arg Val Phe Gln Arg Lys Trp Gln Glu Phe Ile Ala Asn 485 490 495 Val Leu Asn Pro Lys Phe 500 <210> 300 <211> 539 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform E) <300> <308> GenBank: AAL40910 <309> 2001-12-13 <400> 300 Met Thr Val Leu Leu Ser His Arg Met Leu Leu Ala Gly Trp Ala Arg 1 5 10 15 Arg Ala Thr Pro Thr Ala Ala Gln Trp Ile His His Asn Pro Glu Lys 20 25 30 Met Thr Leu Leu Glu Met Leu Gly Thr Thr Asn Leu Arg Lys Ser Thr 35 40 45 Pro Lys Asp Tyr Arg Ile Leu Arg Glu Ile Phe Asn Ser Phe Glu Arg 50 55 60 Tyr Ser Gly Val Gly Asn Asp Ile Gln Leu Thr Leu Pro Glu Arg Ala 65 70 75 80 Ala Asn Glu Leu Ile Met Cys Glu Lys Lys Arg Glu Tyr Glu Lys Gly 85 90 95 Ile Met Asp Pro Ser Lys Phe Ala Pro Gly His His Ile Phe Gln Val 100 105 110 Leu Thr Lys Val Lys Lys Ser Pro Leu Phe Gln Ile Leu Arg Arg Met 115 120 125 Pro Lys Gly Ala Ala Leu Lys Ala His Asp Thr Ser Met Cys Ser Ser 130 135 140 Arg Val Val Ile Glu Ile Thr Tyr Arg Asp Asn Leu Trp Val Cys Thr 145 150 155 160 Thr Gln Asn Gly Cys Arg Val Glu Glu Phe Arg Phe Ala Lys Asp Lys 165 170 175 Pro Lys Asp Val Ser Phe Glu Asn Gly Glu Trp Gln Pro Met Glu Lys 180 185 190 Leu Arg Glu Leu Arg Gly Glu Glu Asn Leu Arg Lys Tyr Leu Gln Met 195 200 205 Arg Phe Ser Met Tyr Pro Leu Ala Ser Phe Thr Thr Asn Ala His Ala 210 215 220 Trp Arg His Met Met Gly Ile Phe Gly Leu Leu Asp Gly Leu Leu Gln 225 230 235 240 Tyr Ala Pro Val Trp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Asn Ala Leu Lys Glu Phe 245 250 255 Tyr Ala Asp Gly Val Gln Tyr Leu Glu Val Arg Ser Val Leu Pro Gln 260 265 270 Leu Tyr Ser Leu Asp Gly Ser Arg Met Pro Lys Arg Glu Thr Val Gln 275 280 285 Ile Tyr Lys Asp Thr Leu Glu Arg Phe Lys Lys Glu His Pro Gly Phe 290 295 300 Ile Asp Ser Lys Leu Ile Tyr Ala Pro Ile Arg His Val Gln Pro Glu 305 310 315 320 Leu Val Gly Glu Tyr Ile Lys Glu Cys Thr Glu Leu Asn Lys Glu Phe 325 330 335 Pro Ser Phe Val Val Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu Asp Val Gly 340 345 350 His Pro Leu Ser Asn Phe Ala Ala Glu Leu Leu Lys Leu Pro Asp His 355 360 365 Ile His Phe Tyr Phe His Ala Gly Gln Thr Asn Trp Tyr Gly Ser His 370 375 380 Val Asp Gln Asn Leu Leu Asp Ala Ile Val Leu Gly Thr Lys Arg Ile 385 390 395 400 Gly His Gly Tyr Thr Ile Thr Lys His Pro Val Leu Met Arg Leu Ala 405 410 415 Lys Tyr Leu Asn Ile Ala Leu Glu Val Cys Pro Val Ser Asn Gln Val 420 425 430 Leu Gln Leu Gly Ser Asp Tyr Arg Ser His Pro Ala Ala Thr Leu Ile 435 440 445 Ala Glu Asn Val Pro Met Val Ile Ala Ser Gly Ser Pro Gly Phe Trp 450 455 460 Arg Ala Ala Pro Leu Ser His Asp Phe Tyr Met Ala Phe Leu Gly Ile 465 470 475 480 Ala Pro Met Asn Ala Asp Leu Lys Phe Leu Lys Arg Thr Ala Lys Asn 485 490 495 Ser Ile Lys Tyr Ser Ser Leu Lys Asp Glu Ala Lys Ala Glu Ala Met 500 505 510 Glu Lys Trp Lys Lys Gln Trp Asp Lys Trp Val Glu Asn Ile Val Arg 515 520 525 Gln Arg Lys Lys Asp Ser Glu Thr Glu Lys Lys 530 535 <210> 301 <211> 501 <212> PRT <213> Bombyx mori <220> <223> ADA2 (ADGF) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(16) <300> <308> NCBI: NP_001098698.1 <309> 2013-04-17 <400> 301 Met Phe Lys Ile Ile Leu Phe Ala Ser Phe Val Val Cys Ile Val Ala 1 5 10 15 Asp Pro Pro Asp Ile Asn Glu Tyr His Arg Arg Arg Asn Thr Leu Ser 20 25 30 Arg Asn Glu Leu Arg Leu Thr Val Gly Gly Asn Met Thr Leu Ser Asp 35 40 45 Lys Glu Ser Glu Val Asn Asn Cys Ile Met Gln Leu Lys Phe Gln Glu 50 55 60 Ile Asp Tyr Ala Phe Asp His Pro Arg Tyr Tyr Asn Phe Ser Gln His 65 70 75 80 Tyr Phe Lys Tyr Lys Asp Thr Met Arg Lys Arg Arg Leu Tyr Gln Ile 85 90 95 Leu Lys Val Met Pro Lys Gly Ala Leu Leu His Val His Asp Met Ser 100 105 110 Leu Leu Gly Pro Asp Tyr Leu Met Asn Ile Thr Tyr Met Gln Asp Leu 115 120 125 Tyr Val Cys Leu Tyr Lys Glu Thr Val Gly Phe Arg Phe Ser Ser Lys 130 135 140 Thr Pro Asn Ala Pro Cys Lys Gly Lys Trp Gln Asp Ile Ser Lys Val 145 150 155 160 Arg Ser Ser Val Glu Asn Val Thr Lys Phe Asp Glu Glu Leu Arg Lys 165 170 175 His Phe Thr Leu Val Val Asp Asp Pro Asp Thr Val Tyr Gly Cys Ile 180 185 190 Thr Asp Thr Trp Thr Lys Phe Met Asp Tyr Phe Leu Thr Val Asp Pro 195 200 205 Leu Leu Thr Tyr Arg Pro Val Trp Glu Lys Tyr Phe Tyr Asp Ala Leu 210 215 220 Met Lys Phe Arg Glu Asp Asn Val Leu Tyr Val Glu Phe Arg Ser Val 225 230 235 240 Leu Pro Ser Leu Tyr Glu Leu Asp Gly Thr Ala Phe Asp Pro Val Val 245 250 255 Thr Ala Lys Ala Tyr Arg Lys Val Ile Arg Lys Phe Val Lys Asp Tyr 260 265 270 Pro Asp Phe Ile Gly Ala Lys Leu Ile Tyr Ala Pro Ser Arg Arg Val 275 280 285 Asn Arg Ser Val Leu Ser Thr Tyr Leu Gln Ile Ala Lys Asp Val Lys 290 295 300 Asn Asp Met Pro Asp Ile Phe Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu 305 310 315 320 Asp Leu Gly Glu Pro Leu Ile Glu Phe Ala Pro Gln Leu Leu Glu Ala 325 330 335 Ser Glu Ser Leu Asp Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Leu 340 345 350 Gly Thr Leu Thr Asp Glu Asn Leu Met Asp Ala Ile Leu Leu Gly Ala 355 360 365 Lys Arg Ile Gly His Ala Tyr Ala Leu Ala Lys His Pro Leu Leu Leu 370 375 380 Glu Glu Val Ile Lys Asn Asp Ile Gly Leu Glu Ile Asn Ile Ile Ser 385 390 395 400 Asn Ala Val Leu Ser Leu Val Arg Asp Val Arg Asn His Pro Leu Ser 405 410 415 Thr Phe Leu Ser Lys Gly Leu Pro Val Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 420 425 430 Gly Ala Trp Glu Ala Glu Pro Leu Thr Asp Asp Phe Tyr Val Ala Phe 435 440 445 Val Gly Ala Ala Ser Arg Leu Ala Asp Leu Arg Leu Leu Lys Gln Leu 450 455 460 Ala Leu Asn Ser Phe Thr Tyr Ser Ser Leu Glu Asp Arg Gln Lys Ile 465 470 475 480 Glu Ala Leu Arg Arg Phe Lys Arg Asn Trp Asp Ser Phe Ile Asn Asn 485 490 495 Phe Lys Cys Pro Leu 500 <210> 302 <211> 553 <212> PRT <213> Sarcophaga perigrina <220> <223> ADA2 (IDGF) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(18) <300> <308> GenBank: BAA11812.1 <309> 2007-03-16 <400> 302 Met Pro Ala Leu Lys Thr Leu Gly Thr Leu Cys Val Leu Met Leu Val 1 5 10 15 Phe Ala His Asn Glu Ala Arg Arg Ala Ser Leu Arg Ala Asn His Met 20 25 30 Val Gln His Ala Pro His Ile Glu Pro Gln Ala Ser Val Ile Gly Gly 35 40 45 Arg Pro Thr Pro Glu Ala Tyr Asn Ser Leu Arg Asp Ile Phe Phe Arg 50 55 60 Tyr Glu Glu Ser Lys Thr Leu Gly Ala Asp Ile Thr Leu Thr Gln Lys 65 70 75 80 Glu Leu Gln Ala Asn Gln Leu Ile Met Glu Ala Lys Thr Arg Glu Tyr 85 90 95 Glu Glu Gly Leu Ala Thr Pro His Leu Phe Thr Pro Ser Gln His Leu 100 105 110 Phe Glu Val Leu Asp Asp Ile Lys Gln Ser Pro Leu Phe Lys Tyr Ile 115 120 125 Ser Ser Met Pro Lys Gly Ala Val Leu His Ala His Asp Thr Ala Leu 130 135 140 Cys Ser Thr Asp Phe Leu Ile Arg Leu Thr Tyr Arg Asp Asn Leu Trp 145 150 155 160 Val Cys Gln Gly Lys Gly Asp Lys Glu Val Ile Gly Met Arg Phe Ser 165 170 175 Lys Thr Lys Pro Asp Val Ala Thr Gln Ala Asp Cys Thr Trp Glu Leu 180 185 190 Leu Ser Lys Val Arg Glu Leu His Gly Ala Asp Lys Val Asp Thr Tyr 195 200 205 Leu Arg Glu His Leu Thr Leu Tyr Pro Thr Val Lys Phe Leu Asp Asn 210 215 220 Asn Glu Ala Trp Glu Gln Phe Gly Ser Ile Phe Ala Leu Leu Asp Gly 225 230 235 240 Leu Leu Phe Tyr Ala Pro Ser Trp Ala Asp Tyr Tyr Tyr Asn Ala Leu 245 250 255 Lys Glu Phe His Ala Asp Gly Val Gln Tyr Leu Glu Phe Arg Ser Thr 260 265 270 Leu Pro Ile Leu Tyr Asp Leu Glu Gly Thr Ser Phe Thr Glu Leu Asp 275 280 285 Thr Val Arg Ile Tyr Lys Glu Thr Leu Asp Lys Tyr Met Ala Glu His 290 295 300 Ile Asp Phe Ile Gly Ser Lys Leu Ile Tyr Ala Pro Ile Arg Asn Thr 305 310 315 320 Asp Lys Glu Gly Leu Asp Asn Tyr Ile Lys Val Cys Val Glu Ile Lys 325 330 335 Glu Lys Tyr Pro Asp Phe Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu 340 345 350 Glu Lys Gly Arg Pro Leu Lys Asp Phe Ile Pro Gln Leu Leu Gly Met 355 360 365 Pro Glu Asn Ile Asp Phe Tyr Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp Phe 370 375 380 Gly Ser Thr Val Asp Glu Asn Leu Ile Asp Ala Val Leu Leu Gly Thr 385 390 395 400 Lys Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Val Lys His Pro Leu Val Leu 405 410 415 Gln Met Leu Lys Glu Arg Asn Ile Ala Ile Glu Val Asn Pro Ile Ser 420 425 430 Asn Gln Val Leu Gln Leu Val Ala Asp Tyr Arg Asn His Pro Cys Ala 435 440 445 Tyr Phe Phe Ala Asp Asn Tyr Pro Val Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 450 455 460 Ser Phe Trp Lys Ala Thr Pro Leu Ser His Asp Phe Tyr Ile Ala Phe 465 470 475 480 Leu Gly Ile Ala Ser Ala His Ser Asp Met Arg Leu Leu Lys Lys Leu 485 490 495 Ala Leu Asn Ser Ile Asn Tyr Ser Ser Leu Ser Pro Glu Gln Lys Arg 500 505 510 Val Ala Leu Ala Lys Trp Gln Ile Lys Trp Asp Asp Phe Ile Asp Glu 515 520 525 Val Leu Ser Gly Asn Tyr Asp Asn Asn Gly Ser Asn Asn Ala Ala Gln 530 535 540 His Arg Leu Asn Thr Asn Lys Ile Ile 545 550 <210> 303 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal peptide (CTP) of the beta Subunit of Human Chorionic Gonadotropin <400> 303 Asp Pro Arg Phe Gln Asp Ser Ser Ser Ser Lys Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 15 Leu Pro Ser Pro Ser Arg Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr Pro Ile Leu 20 25 30 <210> 304 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> C-terminal peptide (CTP) of the beta Subunit of Human Chorionic Gonadotropin <400> 304 Ser Ser Ser Ser Lys Ala Pro Pro Pro Ser Leu Pro Ser Pro Ser Arg 1 5 10 15 Leu Pro Gly Pro Ser Asp Thr Pro Ile Leu Pro Gln 20 25 <210> 305 <211> 609 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> human serum albumin <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(18) <300> <308> NCBI: NP_000468.1 <309> 2014-09-23 <400> 305 Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 1 5 10 15 Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala 20 25 30 His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 35 40 45 Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val 50 55 60 Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp 65 70 75 80 Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp 85 90 95 Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala 100 105 110 Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln 115 120 125 His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val 130 135 140 Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys 145 150 155 160 Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro 165 170 175 Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys 180 185 190 Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu 195 200 205 Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys 210 215 220 Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val 225 230 235 240 Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser 245 250 255 Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly 260 265 270 Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile 275 280 285 Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu 290 295 300 Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp 305 310 315 320 Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser 325 330 335 Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly 340 345 350 Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val 355 360 365 Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys 370 375 380 Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu 385 390 395 400 Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys 405 410 415 Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu 420 425 430 Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val 435 440 445 Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His 450 455 460 Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val 465 470 475 480 Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg 485 490 495 Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe 500 505 510 Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala 515 520 525 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 530 535 540 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 545 550 555 560 Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala 565 570 575 Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe 580 585 590 Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly 595 600 605 Leu <210> 306 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Albumin Binding Consensus Sequence <220> <221> VARIANT <222> (2)...(2) <223> Xaa = Asp, Asn, Ser, Thr or Trp <220> <221> VARIANT <222> (3)...(3) <223> Xaa = Asn, Gln, His, Ile, Leu or Lys <220> <221> VARIANT <222> (4)...(4) <223> Xaa = Ala, Asp, Phe, Trp or Tyr <220> <221> VARIANT <222> (5)...(5) <223> Xaa = Asp, Gly, Leu, Phe, Ser or Thr <400> 306 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 <210> 307 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> albumin-binding peptide <400> 307 Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp 1 5 10 <210> 308 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> albumin-binding peptide <400> 308 Arg Leu Ile Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp Glu 1 5 10 15 Asp Asp <210> 309 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> albumin-binding peptide <400> 309 Gln Arg Leu Met Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp 1 5 10 15 Glu Asp Asp Phe 20 <210> 310 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> albumin-binding peptide <400> 310 Gln Gly Leu Ile Gly Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp 1 5 10 15 Gly Asp Ser Val Lys 20 <210> 311 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> albumin-binding peptide <400> 311 Gly Glu Trp Trp Glu Asp Ile Cys Leu Pro Arg Trp Gly Cys Leu Trp 1 5 10 15 Glu Glu Glu Asp 20 <210> 312 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 312 Ala Ser Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Ser Pro Ala Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ala Pro Ala 20 <210> 313 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 313 Ala Ala Pro Ala Ser Pro Ala Pro Ala Ala Pro Ser Ala Pro Ala Pro 1 5 10 15 Ala Ala Pro Ser 20 <210> 314 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 314 Ala Pro Ser Ser Pro Ser Pro Ser Ala Pro Ser Ser Pro Ser Pro Ala 1 5 10 15 Ser Pro Ser Ser 20 <210> 315 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 315 Ala Pro Ser Ser Pro Ser Pro Ser Ala Pro Ser Ser Pro Ser Pro Ala 1 5 10 15 Ser Pro Ser <210> 316 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 316 Ser Ser Pro Ser Ala Pro Ser Pro Ser Ser Pro Ala Ser Pro Ser Pro 1 5 10 15 Ser Ser Pro Ala 20 <210> 317 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 317 Ala Ala Ser Pro Ala Ala Pro Ser Ala Pro Pro Ala Ala Ala Ser Pro 1 5 10 15 Ala Ala Pro Ser Ala Pro Pro Ala 20 <210> 318 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PAS sequence <400> 318 Ala Ser Ala Ala Ala Pro Ala Ala Ala Ser Ala Ala Ala Ser Ala Pro 1 5 10 15 Ser Ala Ala Ala 20 <210> 319 <211> 2808 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> transferrin (TF) <300> <308> NCBI: NM_001063 <309> 2014-05-25 <400> 319 tggcaccgag cgagccgcga tgacaatggc tgcattgtgc ttcatgtccc ttcccatcaa 60 catttctgtg ctggactcct tccactcgcg ggtcgtctcc agagctcaga aaatgaggtg 120 atcagtggga cgagtaagga aggggggttg ggagaggggc gattgggcaa cccggctgca 180 caaacacggg aggtcaaaga ttgcgcccag cccgcccagg ccgggaatgg aataaaggga 240 cgcggggcgc cggaggctgc acagaagcga gtccgactgt gctcgctgct cagcgccgca 300 cccggaagat gaggctcgcc gtgggagccc tgctggtctg cgccgtcctg gggctgtgtc 360 tggctgtccc tgataaaact gtgagatggt gtgcagtgtc ggagcatgag gccactaagt 420 gccagagttt ccgcgaccat atgaaaagcg tcattccatc cgatggtccc agtgttgctt 480 gtgtgaagaa agcctcctac cttgattgca tcagggccat tgcggcaaac gaagcggatg 540 ctgtgacact ggatgcaggt ttggtgtatg atgcttacct ggctcccaat aacctgaagc 600 ctgtggtggc agagttctat gggtcaaaag aggatccaca gactttctat tatgctgttg 660 ctgtggtgaa gaaggatagt ggcttccaga tgaaccagct tcgaggcaag aagtcctgcc 720 acacgggtct aggcaggtcc gctgggtgga acatccccat aggcttactt tactgtgact 780 tacctgagcc acgtaaacct cttgagaaag cagtggccaa tttcttctcg ggcagctgtg 840 ccccttgtgc ggatgggacg gacttccccc agctgtgtca actgtgtcca gggtgtggct 900 gctccaccct taaccaatac ttcggctact cgggagcctt caagtgtctg aaggatggtg 960 ctggggatgt ggcctttgtc aagcactcga ctatatttga gaacttggca aacaaggctg 1020 acagggacca gtatgagctg ctttgcctgg acaacacccg gaagccggta gatgaataca 1080 aggactgcca cttggcccag gtcccttctc ataccgtcgt ggcccgaagt atgggcggca 1140 aggaggactt gatctgggag cttctcaacc aggcccagga acattttggc aaagacaaat 1200 caaaagaatt ccaactattc agctctcctc atgggaagga cctgctgttt aaggactctg 1260 cccacgggtt tttaaaagtc ccccccagga tggatgccaa gatgtacctg ggctatgagt 1320 atgtcactgc catccggaat ctacgggaag gcacatgccc agaagcccca acagatgaat 1380 gcaagcctgt gaagtggtgt gcgctgagcc accacgagag gctcaagtgt gatgagtgga 1440 gtgttaacag tgtagggaaa atagagtgtg tatcagcaga gaccaccgaa gactgcatcg 1500 ccaagatcat gaatggagaa gctgatgcca tgagcttgga tggagggttt gtctacatag 1560 cgggcaagtg tggtctggtg cctgtcttgg cagaaaacta caataagagc gataattgtg 1620 aggatacacc agaggcaggg tattttgctg tagcagtggt gaagaaatca gcttctgacc 1680 tcacctggga caatctgaaa ggcaagaagt cctgccatac ggcagttggc agaaccgctg 1740 gctggaacat ccccatgggc ctgctctaca ataagatcaa ccactgcaga tttgatgaat 1800 ttttcagtga aggttgtgcc cctgggtcta agaaagactc cagtctctgt aagctgtgta 1860 tgggctcagg cctaaacctg tgtgaaccca acaacaaaga gggatactac ggctacacag 1920 gcgctttcag gtgtctggtt gagaagggag atgtggcctt tgtgaaacac cagactgtcc 1980 cacagaacac tgggggaaaa aaccctgatc catgggctaa gaatctgaat gaaaaagact 2040 atgagttgct gtgccttgat ggtaccagga aacctgtgga ggagtatgcg aactgccacc 2100 tggccagagc cccgaatcac gctgtggtca cacggaaaga taaggaagct tgcgtccaca 2160 agatattacg tcaacagcag cacctatttg gaagcaacgt aactgactgc tcgggcaact 2220 tttgtttgtt ccggtcggaa accaaggacc ttctgttcag agatgacaca gtatgtttgg 2280 ccaaacttca tgacagaaac acatatgaaa aatacttagg agaagaatat gtcaaggctg 2340 ttggtaacct gagaaaatgc tccacctcat cactcctgga agcctgcact ttccgtagac 2400 cttaaaatct cagaggtagg gctgccacca aggtgaagat gggaacgcag atgatccatg 2460 agtttgccct ggtttcactg gcccaagtgg tttgtgctaa ccacgtctgt cttcacagct 2520 ctgtgttgcc atgtgtgctg aacaaaaaat aaaaattatt attgatttta tatttcaaaa 2580 actccattct ttcctaaata ttttcaacaa aggatttctt tatgcattct gcctaaatac 2640 ctatgcaact gagcccttcc ttctcagctc aagattcgtc tggtctttcc ctacagcttt 2700 gtgtgtgcca tggccacatc tcctgggtac agttcaagga gacatctttt ctaaaagggt 2760 ctgcgtgatc attaaaatat aatcaaatgt aaaaaaaaaa aaaaaaaa 2808 <210> 320 <211> 698 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> serotransferrin precursor <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(19) <300> <308> NCBI: NP_001054.1 <309> 2014-05-14 <400> 320 Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu 1 5 10 15 Cys Leu Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu 20 25 30 His Glu Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val 35 40 45 Ile Pro Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr 50 55 60 Leu Asp Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr 65 70 75 80 Leu Asp Ala Gly Leu Val Tyr Asp Ala Tyr Leu Ala Pro Asn Asn Leu 85 90 95 Lys Pro Val Val Ala Glu Phe Tyr Gly Ser Lys Glu Asp Pro Gln Thr 100 105 110 Phe Tyr Tyr Ala Val Ala Val Val Lys Lys Asp Ser Gly Phe Gln Met 115 120 125 Asn Gln Leu Arg Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser 130 135 140 Ala Gly Trp Asn Ile Pro Ile Gly Leu Leu Tyr Cys Asp Leu Pro Glu 145 150 155 160 Pro Arg Lys Pro Leu Glu Lys Ala Val Ala Asn Phe Phe Ser Gly Ser 165 170 175 Cys Ala Pro Cys Ala Asp Gly Thr Asp Phe Pro Gln Leu Cys Gln Leu 180 185 190 Cys Pro Gly Cys Gly Cys Ser Thr Leu Asn Gln Tyr Phe Gly Tyr Ser 195 200 205 Gly Ala Phe Lys Cys Leu Lys Asp Gly Ala Gly Asp Val Ala Phe Val 210 215 220 Lys His Ser Thr Ile Phe Glu Asn Leu Ala Asn Lys Ala Asp Arg Asp 225 230 235 240 Gln Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Asn Thr Arg Lys Pro Val Asp Glu 245 250 255 Tyr Lys Asp Cys His Leu Ala Gln Val Pro Ser His Thr Val Val Ala 260 265 270 Arg Ser Met Gly Gly Lys Glu Asp Leu Ile Trp Glu Leu Leu Asn Gln 275 280 285 Ala Gln Glu His Phe Gly Lys Asp Lys Ser Lys Glu Phe Gln Leu Phe 290 295 300 Ser Ser Pro His Gly Lys Asp Leu Leu Phe Lys Asp Ser Ala His Gly 305 310 315 320 Phe Leu Lys Val Pro Pro Arg Met Asp Ala Lys Met Tyr Leu Gly Tyr 325 330 335 Glu Tyr Val Thr Ala Ile Arg Asn Leu Arg Glu Gly Thr Cys Pro Glu 340 345 350 Ala Pro Thr Asp Glu Cys Lys Pro Val Lys Trp Cys Ala Leu Ser His 355 360 365 His Glu Arg Leu Lys Cys Asp Glu Trp Ser Val Asn Ser Val Gly Lys 370 375 380 Ile Glu Cys Val Ser Ala Glu Thr Thr Glu Asp Cys Ile Ala Lys Ile 385 390 395 400 Met Asn Gly Glu Ala Asp Ala Met Ser Leu Asp Gly Gly Phe Val Tyr 405 410 415 Ile Ala Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Tyr Asn 420 425 430 Lys Ser Asp Asn Cys Glu Asp Thr Pro Glu Ala Gly Tyr Phe Ala Val 435 440 445 Ala Val Val Lys Lys Ser Ala Ser Asp Leu Thr Trp Asp Asn Leu Lys 450 455 460 Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Ala Val Gly Arg Thr Ala Gly Trp Asn 465 470 475 480 Ile Pro Met Gly Leu Leu Tyr Asn Lys Ile Asn His Cys Arg Phe Asp 485 490 495 Glu Phe Phe Ser Glu Gly Cys Ala Pro Gly Ser Lys Lys Asp Ser Ser 500 505 510 Leu Cys Lys Leu Cys Met Gly Ser Gly Leu Asn Leu Cys Glu Pro Asn 515 520 525 Asn Lys Glu Gly Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly Ala Phe Arg Cys Leu Val 530 535 540 Glu Lys Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His Gln Thr Val Pro Gln Asn 545 550 555 560 Thr Gly Gly Lys Asn Pro Asp Pro Trp Ala Lys Asn Leu Asn Glu Lys 565 570 575 Asp Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg Lys Pro Val Glu Glu 580 585 590 Tyr Ala Asn Cys His Leu Ala Arg Ala Pro Asn His Ala Val Val Thr 595 600 605 Arg Lys Asp Lys Glu Ala Cys Val His Lys Ile Leu Arg Gln Gln Gln 610 615 620 His Leu Phe Gly Ser Asn Val Thr Asp Cys Ser Gly Asn Phe Cys Leu 625 630 635 640 Phe Arg Ser Glu Thr Lys Asp Leu Leu Phe Arg Asp Asp Thr Val Cys 645 650 655 Leu Ala Lys Leu His Asp Arg Asn Thr Tyr Glu Lys Tyr Leu Gly Glu 660 665 670 Glu Tyr Val Lys Ala Val Gly Asn Leu Arg Lys Cys Ser Thr Ser Ser 675 680 685 Leu Leu Glu Ala Cys Thr Phe Arg Arg Pro 690 695 <210> 321 <211> 2298 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> transferrin (TF) <300> <308> GenBank: M12530.1 <309> 1995-01-14 <400> 321 tgtgctcgct gctcagcgcg cacccggaag atgaggctcg ccgtgggagc cctgctggtc 60 tgcgccgtcc tggggctgtg tctggctgtc cctgataaaa ctgtgagatg gtgtgcagtg 120 tcggagcatg aggccactaa gtgccagagt ttccgcgacc atatgaaaag cgtcattcca 180 tccgatggtc ccagtgttgc ttgtgtgaag aaagcctcct accttgattg catcagggcc 240 attgcggcaa acgaagcgga tgctgtgaca ctggatgcag gtttggtgta tgatgcttac 300 ttggctccca ataacctgaa gcctgtggtg gcagagttct atgggtcaaa agaggatcca 360 cagactttct attatgctgt tgctgtggtg aagaaggata gtggcttcca gatgaaccag 420 cttcgaggca agaagtcctg ccacacgggt ctaggcaggt ccgctgggtg gaacatcccc 480 ataggcttac tttactgtga cttacctgag ccacgtaaac ctcttgagaa agcagtggcc 540 aatttcttct cgggcagctg tgccccttgt gcggatggga cggacttccc ccagctgtgt 600 caactgtgtc cagggtgtgg ctgctccacc cttaaccaat acttcggcta ctcgggagcc 660 ttcaagtgtc tgaaggatgg tgctggggat gtggcctttg tcaagcactc gactatattt 720 gagaacttgg caaacaaggc tgacagggac cagtatgagc tgctttgcct agacaacacc 780 cggaagccgg tagatgaata caaggactgc cacttggccc aggtcccttc tcataccgtc 840 gtggcccgaa gtatgggcgg caaggaggac ttgatctggg agcttctcaa ccaggcccag 900 gaacattttg gcaaagacaa atcaaaagaa ttccaactat tcagctctcc tcatgggaag 960 gacctgctgt ttaaggactc tgcccacggg tttttaaaag tccccccaag gatggatgcc 1020 aagatgtacc tgggctatga gtatgtcact gccatccgga atctacggga aggcacatgc 1080 ccagaagccc caacagatga atgcaagcct gtgaagtggt gtgcgctgag ccaccacgag 1140 aggctcaagt gtgatgagtg gagtgttaac agtgtaggga aaatagagtg tgtatcagca 1200 gagaccaccg aagactgcat cgccaagatc atgaatggag aagctgatgc catgagcttg 1260 gatggagggt ttgtctacat agcgggcaag tgtggtctgg tgcctgtctt ggcagaaaac 1320 tacaataaga gcgataattg tgaggataca ccagaggcag ggtattttgc tgtagcagtg 1380 gtgaagaaat cagcttctga cctcacctgg gacaatctga aaggcaagaa gtcctgccat 1440 acggcagttg gcagaaccgc tggctggaac atccccatgg gcctgctcta caataagatc 1500 aaccactgca gatttgatga atttttcagt gaaggttgtg cccctgggtc taagaaagac 1560 tccagtctct gtaagctgtg tatgggctca ggcctaaacc tgtgtgaacc caacaacaaa 1620 gagggatact acggctacac aggcgctttc aggtgtctgg ttgagaaggg agatgtggcc 1680 tttgtgaaac accagactgt cccacagaac actgggggaa aaaaccctga tccatgggct 1740 aagaatctga atgaaaaaga ctatgagttg ctgtgccttg atggtaccag gaaacctgtg 1800 gaggagtatg cgaactgcca cctggccaga gccccgaatc acgctgtggt cacacggaaa 1860 gataaggaag cttgcgtcca caagatatta cgtcaacagc agcacctatt tggaagcaac 1920 gtaactgact gctcgggcaa cttttgtttg ttccggtcgg aaaccaagga ccttctgttc 1980 agagatgaca cagtatgttt ggccaaactt catgacagaa acacatatga aaaatactta 2040 ggagaagaat atgtcaaggc tgttggtaac ctgagaaaat gctccacctc atcactcctg 2100 gaagcctgca ctttccgtag accttaaaat ctcagaggta gggctgccac caaggtgaag 2160 atgggaacgc agatgatcca tgagtttgcc ctggtttcac tggcccaagt ggtttgtgct 2220 aaccacgtct gtcttcacag ctctgtgttg ccatgtgtgc tgaacaaaaa ataaaaatta 2280 ttattgattt tatatttc 2298 <210> 322 <211> 2299 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> transferrin (TF) <300> <308> NCBI: XM_039845.1 <309> 2001-07-16 <400> 322 tgtgctcgct gctcagcgcc gcacccggaa gatgaggctc gccgtgggag ccctgctggt 60 ctgcgccgtc ctggggctgt gtctggctgt ccctgataaa actgtgagat ggtgtgcagt 120 gtcggagcat gaggccacta agtgccagag tttccgcgac catatgaaaa gcgtcattcc 180 atccgatggt cccagtgttg cttgtgtgaa gaaagcctcc taccttgatt gcatcagggc 240 cattgcggca aacgaagcgg atgctgtgac actggatgca ggtttggtgt atgatgctta 300 cctggctccc aataacctga agcctgtggt ggcagagttc tatgggtcaa aagaggatcc 360 acagactttc tattatgctg ttgctgtggt gaagaaggat agtggcttcc agatgaacca 420 gcttcgaggc aagaagtcct gccacacggg tctaggcagg tccgctgggt ggaacatccc 480 cataggctta ctttactgtg acttacctga gccacgtaaa cctcttgaga aagcagtggc 540 caatttcttc tcgggcagct gtgccccttg tgcggatggg acggacttcc cccagctgtg 600 tcaactgtgt ccagggtgtg gctgctccac ccttaaccaa tacttcggct actcgggagc 660 cttcaagtgt ctgaaggatg gtgctgggga tgtggccttt gtcaagcact cgactatatt 720 tgagaacttg gcaaacaagg ctgacaggga ccagtatgag ctgctttgcc tggacaacac 780 ccggaagccg gtagatgaat acaaggactg ccacttggcc caggtccctt ctcataccgt 840 cgtggcccga agtatgggcg gcaaggagga cttgatctgg gagcttctca accaggccca 900 ggaacatttt ggcaaagaca aatcaaaaga attccaacta ttcagctctc ctcatgggaa 960 ggacctgctg tttaaggact ctgcccacgg gtttttaaaa gtccccccca ggatggatgc 1020 caagatgtac ctgggctatg agtatgtcac tgccatccgg aatctacggg aaggcacatg 1080 cccagaagcc ccaacagatg aatgcaagcc tgtgaagtgg tgtgcgctga gccaccacga 1140 gaggctcaag tgtgatgagt ggagtgttaa cagtgtaggg aaaatagagt gtgtatcagc 1200 agagaccacc gaagactgca tcgccaagat catgaatgga gaagctgatg ccatgagctt 1260 ggatggaggg tttgtctaca tagcgggcaa gtgtggtctg gtgcctgtct tggcagaaaa 1320 ctacaataag agcgataatt gtgaggatac accagaggca gggtattttg ctgtagcagt 1380 ggtgaagaaa tcagcttctg acctcacctg ggacaatctg aaaggcaaga agtcctgcca 1440 tacggcagtt ggcagaaccg ctggctggaa catccccatg ggcctgctct acaataagat 1500 caaccactgc agatttgatg aatttttcag tgaaggttgt gcccctgggt ctaagaaaga 1560 ctccagtctc tgtaagctgt gtatgggctc aggcctaaac ctctgtgaac ccaacaacaa 1620 agagggatac tacggctaca caggcgcttt caggtgtctg gttgagaagg gagatgtggc 1680 ctttgtgaaa caccagactg tcccacagaa cactggggga aaaaaccctg atccatgggc 1740 taagaatctg aatgaaaaag actatgagtt gctgtgcctt gatggtacca ggaaacctgt 1800 ggaggagtat gcgaactgcc acctggccag agccccgaat cacgctgtgg tcacacggaa 1860 agataaggaa gcttgcgtcc acaagatatt acgtcaacag cagcacctat ttggaagcaa 1920 cgtaactgac tgctcgggca acttttgttt gttccggtcg gaaaccaagg accttctgtt 1980 cagagatgac acagtatgtt tggccaaact tcatgacaga aacacatatg aaaaatactt 2040 aggagaagaa tatgtcaagg ctgttggtaa cctgagaaaa tgctccacct catcactcct 2100 ggaagcctgc actttccgta gaccttaaaa tctcagaggt agggctgcca ccaaggtgaa 2160 gatgggaacg cagatgatcc atgagtttgc cctggtttca ctggcccaag tggtttgtgc 2220 taaccacgtc tgtcttcaca gctctgtgtt gccatgtgtg ctgaacaaaa aataaaaatt 2280 attattgatt ttatatttc 2299 <210> 323 <211> 2347 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> transferrin (TF) <220> <221> unsure <222> (44)...(44) <223> n = unknown <300> <308> GenBank: S95936.1 <309> 2003-05-07 <400> 323 acggcgagcc tcatcctccg ggtgcggcgc tgagcagcga gtcncgactg tgctcgctgc 60 tcagcgccgc acccggagga tgaggctcgc cgtgggagcc ctgctggtct gcgccgtcct 120 ggggctgtgt ctggctgtcc ctgataaaac tgtgagatgg tgtgcagtgt cggagcatga 180 ggccactaag tgccagagtt tccgcgacca tatgaaaagc gtcattccat ccgatggtcc 240 cagtgttgct tgtgtgaaga aagcctccta ccttgattgc atcagggcca ttgcggcaaa 300 cgaagcggat gctgtgacac tggatgcagg tttggtgtat gatgcttacc tggctcccaa 360 taacctgaag cctgtggtgg cagagttcta tgggtcaaaa gaggatccac agactttcta 420 ttatgctgtt gctgtggtga agaaggatag tggcttccag atgaaccagc ttcgaggcaa 480 gaagtcctgc cacacgggtc taggcaggtc cgctgggtgg aacatcccca taggcttact 540 ttactgtgac ttacctgagc cacgtaaacc tcttgagaaa gcagtggcca atttcttctc 600 gggcagctgt gccccttgtg cggatgggac ggacttcccc cagctgtgtc aactgtgtcc 660 agggtgtggc tgctccaccc ttaaccaata cttcggctac tcaggagcct tcaagtgtct 720 gaaggatggt gctggggatg tggcctttgt caagcactcg actatatttg agaacttggc 780 aaacaaggct gacagggacc agtatgagct gctttgcctg gacaacaccc ggaagccggt 840 agatgaatac aaggactgcc acttggccca ggtcccttct cataccgtcg tggcccgaag 900 tatgggcggc aaggaggact tgatctggga gcttctcaac caggcccagg aacattttgg 960 caaagacaaa tcaaaagaat tccaactatt cagctctcct catgggaagg acctgctgtt 1020 taaggactct gcccacgggt ttttaaaagt cccccccagg atggatgcca agatgtacct 1080 gggctatgag tatgtcactg ccatccggaa tctacgggaa ggcacatgcc cagaagcccc 1140 aacagatgaa tgcaagcctg tgaagtggtg tgcgctgagc caccacgaga ggctcaagtg 1200 tgatgagtgg agtgttaaca gtgtagggaa aatagagtgt gtatcagcag agaccaccga 1260 agactgcatc gccaagatca tgaatggaga agctgatgcc atgagcttgg atggagggtt 1320 tgtctacata gcgggcaagt gtggtctggt gcctgtcttg gcagaaaact acaataagag 1380 cgataattgt gaggatacac cagaggcagg gtattttgct gtagcagtgg tgaagaaatc 1440 agcttctgac ctcacctggg acaatctgaa aggcaagaag tcctgccata cggcagttgg 1500 cagaaccgct ggctggaaca tccccatggg cctgctctac aataagatca accactgcag 1560 atttgatgaa tttttcagtg aaggttgtgc ccctgggtct aagaaagact ccagtctctg 1620 taagctgtgt atgggctcag gcctaaacct gtgtgaaccc aacaacaaag agggatacta 1680 cggctacaca ggcgctttca ggtgtctggt tgagaaggga gatgtggcct ttgtgaaaca 1740 ccagactgtc ccacagaaca ctgggggaaa aaaccctgat ccatgggcta agaatctgaa 1800 tgaaaaagac tatgagttgc tgtgccttga tggtaccagg aaacctgtgg aggagtatgc 1860 gaactgccac ctggccagag ccccgaatca cgctgtggtc acacggaaag ataaggaagc 1920 ttgcgtccac aagatattac gtcaacagca gcacctattt ggaagcaacg taactgactg 1980 ctcgggcaac ttttgtttgt tccggtcgga aaccaaggac cttctgttca gagatgacac 2040 agtatgtttg gccaaacttc atgacagaaa cacatatgaa aaatacttag gagaagaata 2100 tgtcaaggct gttggtaacc tgagaaaatg ctccacctca tcactcctgg aagcctgcac 2160 tttccgtaga ccttaaaatc tcagaggtag ggctgccacc aaggtgaaga tgggaacgca 2220 gatgatccat gagtttgccc tggtttcact ggcccaagtg gtttgtgcta accacgtctg 2280 tcttcacagc tctgtgttgc catgtgtgct gaacaaaaaa taaaaattat tattgatttt 2340 aaaaaaa 2347 <210> 324 <211> 698 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> transferrin (TF) <300> <308> GenBank: AAB22049.1 <309> 1993-05-07 <400> 324 Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu 1 5 10 15 Cys Leu Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu 20 25 30 His Glu Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val 35 40 45 Ile Pro Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr 50 55 60 Leu Asp Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr 65 70 75 80 Leu Asp Ala Gly Leu Val Tyr Asp Ala Tyr Leu Ala Pro Asn Asn Leu 85 90 95 Lys Pro Val Val Ala Glu Phe Tyr Gly Ser Lys Glu Asp Pro Gln Thr 100 105 110 Phe Tyr Tyr Ala Val Ala Val Val Lys Lys Asp Ser Gly Phe Gln Met 115 120 125 Asn Gln Leu Arg Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser 130 135 140 Ala Gly Trp Asn Ile Pro Ile Gly Leu Leu Tyr Cys Asp Leu Pro Glu 145 150 155 160 Pro Arg Lys Pro Leu Glu Lys Ala Val Ala Asn Phe Phe Ser Gly Ser 165 170 175 Cys Ala Pro Cys Ala Asp Gly Thr Asp Phe Pro Gln Leu Cys Gln Leu 180 185 190 Cys Pro Gly Cys Gly Cys Ser Thr Leu Asn Gln Tyr Phe Gly Tyr Ser 195 200 205 Gly Ala Phe Lys Cys Leu Lys Asp Gly Ala Gly Asp Val Ala Phe Val 210 215 220 Lys His Ser Thr Ile Phe Glu Asn Leu Ala Asn Lys Ala Asp Arg Asp 225 230 235 240 Gln Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Asn Thr Arg Lys Pro Val Asp Glu 245 250 255 Tyr Lys Asp Cys His Leu Ala Gln Val Pro Ser His Thr Val Val Ala 260 265 270 Arg Ser Met Gly Gly Lys Glu Asp Leu Ile Trp Glu Leu Leu Asn Gln 275 280 285 Ala Gln Glu His Phe Gly Lys Asp Lys Ser Lys Glu Phe Gln Leu Phe 290 295 300 Ser Ser Pro His Gly Lys Asp Leu Leu Phe Lys Asp Ser Ala His Gly 305 310 315 320 Phe Leu Lys Val Pro Pro Arg Met Asp Ala Lys Met Tyr Leu Gly Tyr 325 330 335 Glu Tyr Val Thr Ala Ile Arg Asn Leu Arg Glu Gly Thr Cys Pro Glu 340 345 350 Ala Pro Thr Asp Glu Cys Lys Pro Val Lys Trp Cys Ala Leu Ser His 355 360 365 His Glu Arg Leu Lys Cys Asp Glu Trp Ser Val Asn Ser Val Gly Lys 370 375 380 Ile Glu Cys Val Ser Ala Glu Thr Thr Glu Asp Cys Ile Ala Lys Ile 385 390 395 400 Met Asn Gly Glu Ala Asp Ala Met Ser Leu Asp Gly Gly Phe Val Tyr 405 410 415 Ile Ala Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Tyr Asn 420 425 430 Lys Ser Asp Asn Cys Glu Asp Thr Pro Glu Ala Gly Tyr Phe Ala Val 435 440 445 Ala Val Val Lys Lys Ser Ala Ser Asp Leu Thr Trp Asp Asn Leu Lys 450 455 460 Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Ala Val Gly Arg Thr Ala Gly Trp Asn 465 470 475 480 Ile Pro Met Gly Leu Leu Tyr Asn Lys Ile Asn His Cys Arg Phe Asp 485 490 495 Glu Phe Phe Ser Glu Gly Cys Ala Pro Gly Ser Lys Lys Asp Ser Ser 500 505 510 Leu Cys Lys Leu Cys Met Gly Ser Gly Leu Asn Leu Cys Glu Pro Asn 515 520 525 Asn Lys Glu Gly Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly Ala Phe Arg Cys Leu Val 530 535 540 Glu Lys Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His Gln Thr Val Pro Gln Asn 545 550 555 560 Thr Gly Gly Lys Asn Pro Asp Pro Trp Ala Lys Asn Leu Asn Glu Lys 565 570 575 Asp Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg Lys Pro Val Glu Glu 580 585 590 Tyr Ala Asn Cys His Leu Ala Arg Ala Pro Asn His Ala Val Val Thr 595 600 605 Arg Lys Asp Lys Glu Ala Cys Val His Lys Ile Leu Arg Gln Gln Gln 610 615 620 His Leu Phe Gly Ser Asn Val Thr Asp Cys Ser Gly Asn Phe Cys Leu 625 630 635 640 Phe Arg Ser Glu Thr Lys Asp Leu Leu Phe Arg Asp Asp Thr Val Cys 645 650 655 Leu Ala Lys Leu His Asp Arg Asn Thr Tyr Glu Lys Tyr Leu Gly Glu 660 665 670 Glu Tyr Val Lys Ala Val Gly Asn Leu Arg Lys Cys Ser Thr Ser Ser 675 680 685 Leu Leu Glu Ala Cys Thr Phe Arg Arg Pro 690 695 <210> 325 <211> 698 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> transferrin <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(19) <300> <308> GenBank: AAA61140.1 <309> 1995-01-14 <400> 325 Met Arg Leu Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Cys Ala Val Leu Gly Leu 1 5 10 15 Cys Leu Ala Val Pro Asp Lys Thr Val Arg Trp Cys Ala Val Ser Glu 20 25 30 His Glu Ala Thr Lys Cys Gln Ser Phe Arg Asp His Met Lys Ser Val 35 40 45 Ile Pro Ser Asp Gly Pro Ser Val Ala Cys Val Lys Lys Ala Ser Tyr 50 55 60 Leu Asp Cys Ile Arg Ala Ile Ala Ala Asn Glu Ala Asp Ala Val Thr 65 70 75 80 Leu Asp Ala Gly Leu Val Tyr Asp Ala Tyr Leu Ala Pro Asn Asn Leu 85 90 95 Lys Pro Val Val Ala Glu Phe Tyr Gly Ser Lys Glu Asp Pro Gln Thr 100 105 110 Phe Tyr Tyr Ala Val Ala Val Val Lys Lys Asp Ser Gly Phe Gln Met 115 120 125 Asn Gln Leu Arg Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Gly Leu Gly Arg Ser 130 135 140 Ala Gly Trp Asn Ile Pro Ile Gly Leu Leu Tyr Cys Asp Leu Pro Glu 145 150 155 160 Pro Arg Lys Pro Leu Glu Lys Ala Val Ala Asn Phe Phe Ser Gly Ser 165 170 175 Cys Ala Pro Cys Ala Asp Gly Thr Asp Phe Pro Gln Leu Cys Gln Leu 180 185 190 Cys Pro Gly Cys Gly Cys Ser Thr Leu Asn Gln Tyr Phe Gly Tyr Ser 195 200 205 Gly Ala Phe Lys Cys Leu Lys Asp Gly Ala Gly Asp Val Ala Phe Val 210 215 220 Lys His Ser Thr Ile Phe Glu Asn Leu Ala Asn Lys Ala Asp Arg Asp 225 230 235 240 Gln Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Asn Thr Arg Lys Pro Val Asp Glu 245 250 255 Tyr Lys Asp Cys His Leu Ala Gln Val Pro Ser His Thr Val Val Ala 260 265 270 Arg Ser Met Gly Gly Lys Glu Asp Leu Ile Trp Glu Leu Leu Asn Gln 275 280 285 Ala Gln Glu His Phe Gly Lys Asp Lys Ser Lys Glu Phe Gln Leu Phe 290 295 300 Ser Ser Pro His Gly Lys Asp Leu Leu Phe Lys Asp Ser Ala His Gly 305 310 315 320 Phe Leu Lys Val Pro Pro Arg Met Asp Ala Lys Met Tyr Leu Gly Tyr 325 330 335 Glu Tyr Val Thr Ala Ile Arg Asn Leu Arg Glu Gly Thr Cys Pro Glu 340 345 350 Ala Pro Thr Asp Glu Cys Lys Pro Val Lys Trp Cys Ala Leu Ser His 355 360 365 His Glu Arg Leu Lys Cys Asp Glu Trp Ser Val Asn Ser Val Gly Lys 370 375 380 Ile Glu Cys Val Ser Ala Glu Thr Thr Glu Asp Cys Ile Ala Lys Ile 385 390 395 400 Met Asn Gly Glu Ala Asp Ala Met Ser Leu Asp Gly Gly Phe Val Tyr 405 410 415 Ile Ala Gly Lys Cys Gly Leu Val Pro Val Leu Ala Glu Asn Tyr Asn 420 425 430 Lys Ser Asp Asn Cys Glu Asp Thr Pro Glu Ala Gly Tyr Phe Ala Val 435 440 445 Ala Val Val Lys Lys Ser Ala Ser Asp Leu Thr Trp Asp Asn Leu Lys 450 455 460 Gly Lys Lys Ser Cys His Thr Ala Val Gly Arg Thr Ala Gly Trp Asn 465 470 475 480 Ile Pro Met Gly Leu Leu Tyr Asn Lys Ile Asn His Cys Arg Phe Asp 485 490 495 Glu Phe Phe Ser Glu Gly Cys Ala Pro Gly Ser Lys Lys Asp Ser Ser 500 505 510 Leu Cys Lys Leu Cys Met Gly Ser Gly Leu Asn Leu Cys Glu Pro Asn 515 520 525 Asn Lys Glu Gly Tyr Tyr Gly Tyr Thr Gly Ala Phe Arg Cys Leu Val 530 535 540 Glu Lys Gly Asp Val Ala Phe Val Lys His Gln Thr Val Pro Gln Asn 545 550 555 560 Thr Gly Gly Lys Asn Pro Asp Pro Trp Ala Lys Asn Leu Asn Glu Lys 565 570 575 Asp Tyr Glu Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg Lys Pro Val Glu Glu 580 585 590 Tyr Ala Asn Cys His Leu Ala Arg Ala Pro Asn His Ala Val Val Thr 595 600 605 Arg Lys Asp Lys Glu Ala Cys Val His Lys Ile Leu Arg Gln Gln Gln 610 615 620 His Leu Phe Gly Ser Asn Val Thr Asp Cys Ser Gly Asn Phe Cys Leu 625 630 635 640 Phe Arg Ser Glu Thr Lys Asp Leu Leu Phe Arg Asp Asp Thr Val Cys 645 650 655 Leu Ala Lys Leu His Asp Arg Asn Thr Tyr Glu Lys Tyr Leu Gly Glu 660 665 670 Glu Tyr Val Lys Ala Val Gly Asn Leu Arg Lys Cys Ser Thr Ser Ser 675 680 685 Leu Leu Glu Ala Cys Thr Phe Arg Arg Pro 690 695 <210> 326 <211> 482 <212> PRT <213> Pan troglodytes <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI: XP_003317127.1 <309> 2012-10-05 <400> 326 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Val Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Ser Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 327 <211> 482 <212> PRT <213> Gorilla gorilla <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI XP_004063024.1 <309> 2012-12-03 <400> 327 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Val Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Gln Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Asn Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 328 <211> 482 <212> PRT <213> Pan paniscus <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI XP_003828345.1 <309> 2014-09-02 <400> 328 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Val Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Ala Ser Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 329 <211> 482 <212> PRT <213> Pongo abelii <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI NP_001125360.1 <309> 2014-09-28 <400> 329 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Met Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Lys 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Gln Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Arg Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu Gln Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Gly Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Ala Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Ile 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Ala Leu Leu Glu Ile Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 330 <211> 475 <212> PRT <213> Nomascus leucogenys <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <220> <221> UNSURE <222> (201)...(201) <223> Xaa = unknown <300> <308> NCBI XP_004088517.1 <309> 2013-02-15 <400> 330 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Ser Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Thr Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Lys 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Xaa Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu 195 200 205 Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His 210 215 220 Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe 225 230 235 240 Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp 245 250 255 His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala 260 265 270 Met Gly Leu Arg Ala Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu 275 280 285 Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala 290 295 300 Leu Met Ile Pro Thr Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His 305 310 315 320 Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn Ile Leu 325 330 335 Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu 340 345 350 Ser Lys His Pro Ala Val Arg Ala Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro 355 360 365 Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp 370 375 380 Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met 385 390 395 400 Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Ile Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser 405 410 415 Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp 420 425 430 Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr 435 440 445 Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg 450 455 460 Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 465 470 475 <210> 331 <211> 480 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI XP_005568111.1 <309> 2013-09-19 <400> 331 Ile Asp Glu Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Leu Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu 20 25 30 Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg 50 55 60 Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu 65 70 75 80 His Leu His Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn 85 90 95 Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile 100 105 110 Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys 115 120 125 Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val 130 135 140 Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln 145 150 155 160 His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe 165 170 175 Gln Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val 180 185 190 Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu 210 215 220 Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu 225 230 235 240 Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys 245 250 255 Ile Ile Tyr Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu 260 265 270 Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val 275 280 285 Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His 290 295 300 Tyr Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Gly Lys Leu 305 310 315 320 Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile 325 330 335 Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly 340 345 350 His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp 355 360 365 Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu 370 375 380 Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala 385 390 395 400 Ile Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly 405 410 415 Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly 420 425 430 Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser 435 440 445 Ile Arg Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu 450 455 460 Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 465 470 475 480 <210> 332 <211> 480 <212> PRT <213> Chlorocebus sabaeus <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI: XP_007972990.1 <309> 2014-05-14 <400> 332 Ile Asp Glu Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Leu Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu 20 25 30 Met Arg Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg 50 55 60 Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu 65 70 75 80 His Leu His Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn 85 90 95 Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile 100 105 110 Met Gln Phe Lys Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys 115 120 125 Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val 130 135 140 Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln 145 150 155 160 His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Arg Phe 165 170 175 Gln Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val 180 185 190 Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu 210 215 220 Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu 225 230 235 240 Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys 245 250 255 Ile Ile Tyr Ser Asp Asp Arg Phe Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu 260 265 270 Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val 275 280 285 Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His 290 295 300 Asp Tyr Lys Asp Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Val Lys Leu 305 310 315 320 Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile 325 330 335 Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Ser Arg Ile Gly 340 345 350 His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp 355 360 365 Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu 370 375 380 Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala 385 390 395 400 Ile Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly 405 410 415 Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly 420 425 430 Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser 435 440 445 Ile Arg Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu 450 455 460 Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 465 470 475 480 <210> 333 <211> 480 <212> PRT <213> Macaca mulatta <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> GenBank: AFH32795.1 <309> 2012-04-30 <400> 333 Ile Asp Glu Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Leu Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu 20 25 30 Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg 50 55 60 Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu 65 70 75 80 His Leu His Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn 85 90 95 Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile 100 105 110 Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys 115 120 125 Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val 130 135 140 Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln 145 150 155 160 His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe 165 170 175 Gln Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val 180 185 190 Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu 210 215 220 Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu 225 230 235 240 Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys 245 250 255 Ile Ile Tyr Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu 260 265 270 Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val 275 280 285 Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His 290 295 300 Tyr Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Gly Lys Leu 305 310 315 320 Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile 325 330 335 Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly 340 345 350 His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp 355 360 365 Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu 370 375 380 Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala 385 390 395 400 Ile Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly 405 410 415 Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly 420 425 430 Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser 435 440 445 Ile Arg Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu 450 455 460 Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 465 470 475 480 <210> 334 <211> 484 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI: XP_009004591.1 <309> 2014-09-02 <400> 334 Leu Ser Met Asp Glu Thr Arg Glu His Leu Leu Thr Lys Glu Lys Met 1 5 10 15 Met Gln Leu Gly Gly Gln Leu Val Leu Asn Ile Lys Glu Glu Arg Ala 20 25 30 Asn Glu Lys Leu Met Thr Leu Lys Val Thr Glu Met Lys Glu Ala Met 35 40 45 Lys Thr Leu Leu Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Arg Ala Lys His 50 55 60 Leu Ile Asp Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys 65 70 75 80 Gly Ala Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp 85 90 95 Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr 100 105 110 Thr Lys Gly Ile Val Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr 115 120 125 Ser Glu Glu Cys Pro Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Arg Arg 130 135 140 Val Gln Asn Val Thr Asp Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 145 150 155 160 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asp Gln Asn Ala Val 165 170 175 Trp Ser Lys Phe Lys Thr Ile Phe Ser Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 180 185 190 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Gln Ser Met Gln Glu Phe 195 200 205 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro 210 215 220 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu Gln His Asp Leu Gln Trp Ser Val Lys 225 230 235 240 Gly Tyr Gln Glu Val Ala Glu Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 245 250 255 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Thr 260 265 270 Val Ile Ala Gly Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe 275 280 285 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Arg Glu Asp Thr Gly 290 295 300 His Ser Leu His Tyr His Asn Arg Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 305 310 315 320 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 325 330 335 Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 340 345 350 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Asn Lys His Pro Ala Leu Arg 355 360 365 Ala Tyr Ser Arg Lys Lys Asp Val Pro Val Glu Val Cys Pro Ile Ser 370 375 380 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Ala Ala 385 390 395 400 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 405 410 415 Ala Ile Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 420 425 430 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 435 440 445 Ala Ile Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Ser Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn 450 455 460 Thr Phe Met Ala Val Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala His 465 470 475 480 Val Ala Thr Asp <210> 335 <211> 491 <212> PRT <213> Xenopus laevis <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI: NP_001090531.1 <309> 2014-05-14 <400> 335 Arg Pro Leu Trp Ser Glu Arg Asn Gly Leu Ile Glu Met Glu Asn Ser 1 5 10 15 Ile Arg Leu Gly Gly Asn Ile Ile Leu Thr Pro Ser Glu Ala Thr Ala 20 25 30 Asn Gln Lys Leu Met Thr Val Lys Gly Ala Glu Phe Lys Glu Ala Glu 35 40 45 Ser Thr Gly Leu Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Lys Ala Arg Pro 50 55 60 Leu Ile Gln Gln Ser His Val Phe Ser Ile Leu Arg Gln Met Pro Lys 65 70 75 80 Gly Gly Ala Leu His Leu His Asp Phe Ala Ile Leu Ser Val Asp Trp 85 90 95 Leu Val Lys Asn Ala Ser Tyr Met Ala Asp Cys Tyr Met Cys Leu Thr 100 105 110 Arg Asp Gly Gly Val Arg Phe Leu Phe Ala Lys Pro Ala Pro Val Gly 115 120 125 Met Leu Pro Pro Gly Cys Ser Glu Trp Ile Leu Leu Glu Thr Tyr Arg 130 135 140 Lys Lys Leu Gly Asp Val Thr Glu Phe Asp Lys Gly Leu Ile Arg Asn 145 150 155 160 Leu Thr Leu Leu Thr Asp Ser Pro Glu Pro His Ile Pro Ser Gln Asp 165 170 175 Glu Ile Trp Arg Arg Phe Glu Gly Ala Phe Ile Thr Ala Ser Gly Leu 180 185 190 Ile Cys Tyr Ala Pro Val Phe Lys Glu Tyr Phe Tyr Glu Ser Leu Arg 195 200 205 Glu Leu Tyr Glu Asp Asn Ile Gln Tyr Leu Glu Met Arg Ala Met Leu 210 215 220 Pro Pro Val Tyr Glu Leu Asp Gly Thr Val His Asp Gln Phe Trp Ser 225 230 235 240 Met Ala Ile Tyr Arg Asp Met Ala Asn Lys Phe Val Gly Ala His Pro 245 250 255 Asp Phe Leu Gly Ala Lys Ile Ile Tyr Thr Val His Arg His Glu Asp 260 265 270 Leu Ala Gln Val Thr Glu Ala Val His Leu Ala Met Lys Leu Met Glu 275 280 285 Ala Phe Pro Glu Ile Met Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu Asp 290 295 300 Ala Gly His Ser Leu Tyr Gln Leu Ser Asp Ala Leu Asn Ile Pro Ser 305 310 315 320 Lys Leu Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asn 325 330 335 Trp Gln Gly Lys Asp Val Asp Glu Asn Val Leu Asp Ala Leu Leu Leu 340 345 350 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Tyr Ala Leu Leu Lys His Pro Val 355 360 365 Ala Arg Asn Leu Ser Leu Glu Leu Asn Val Pro Leu Glu Ile Cys Pro 370 375 380 Ile Ser Asn Gln Val Leu Leu Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 385 390 395 400 Ala Ala Val Leu Met Ala Glu Gly His Pro Leu Val Val Ser Ser Asp 405 410 415 Asp Pro Ser Ile Phe Gly Ala Gln Gly Ile Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 420 425 430 Met Phe Met Gly Ile Gly Gly Ala Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 435 440 445 Lys Leu Ala Glu Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Ala Leu Ser Lys Glu Gly 450 455 460 Lys Glu Lys Leu Thr Glu Ile Trp Gln Lys Lys Trp Asp Lys Phe Ile 465 470 475 480 Lys Asp Leu Ala Met Asn Trp Lys Lys Glu Leu 485 490 <210> 336 <211> 523 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform A) mature form <300> <308> GenBank: AAL40913.1 <309> 2001-12-13 <400> 336 Arg Thr Arg Pro Lys Asn Gln Val Asp Arg Lys Leu Leu Thr Ile Tyr 1 5 10 15 Gly Ser Thr Pro His Val Glu Ala Leu Leu Gly Pro Gly Arg Pro Thr 20 25 30 Pro Asp Thr Tyr Lys Thr Leu Arg Ser Ala Phe Phe Arg Tyr Glu Glu 35 40 45 Ser Arg Ser Leu Gly His Asp Leu Asp Leu Asn Ser Arg Glu Ile Lys 50 55 60 Ala Asn Glu Thr Ile Met Lys Ala Lys Leu Lys Glu Phe Asp Glu Gly 65 70 75 80 Leu Val Thr Pro His Leu Phe Lys Pro Ser Gln His Ile Phe Asp Val 85 90 95 Leu Asp Gly Ile Arg Asn Thr Asp Leu Phe Lys Leu Leu Lys Lys Met 100 105 110 Pro Lys Gly Ala Val Leu His Ala His Asp Thr Ala Leu Cys Ser Thr 115 120 125 Ala Ala Ile Ile Asn Leu Thr Tyr Tyr Glu His Leu Trp Ser Cys Gln 130 135 140 Gln Asp Gly Asp Leu Ser Ala Ser Ala Leu Arg Phe Ser Lys Asp Lys 145 150 155 160 Pro Gln Ala Leu Ser Asp Cys Asp Trp Ser Leu Leu Ser Asp Val Arg 165 170 175 Ala Lys Tyr Gly Ala Asp Lys Val Asp Asp Tyr Leu Ala Glu Arg Leu 180 185 190 Thr Leu Tyr Pro Thr Lys Lys Phe Glu Asp Asn Asn Ala Ala Trp Ser 195 200 205 Thr Phe Met Ser Ile Phe Asn Leu Leu Asp Gly Leu Val Met Tyr Ala 210 215 220 Pro Val Trp Ala Asp Tyr Tyr Tyr Lys Ala Leu Glu Glu Phe Tyr Glu 225 230 235 240 Asp Gly Val Leu Tyr Leu Glu Phe Arg Ser Val Val Pro Thr Leu Tyr 245 250 255 Asp Met Asp Gly Thr Glu Phe Thr Pro Met Asp Thr Val Arg Ile Tyr 260 265 270 Val Glu Thr Leu Glu Lys Phe Lys Glu Ala His Pro Asp Phe Ile Gly 275 280 285 Ser Arg Met Ile Tyr Ala Pro Ile Arg Tyr Thr Asn Ala Glu Gly Val 290 295 300 Thr Gly Tyr Ile Gln Thr Leu Lys Gln Ile Lys Glu Lys Tyr Pro Glu 305 310 315 320 Phe Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu Glu Met Gly Arg Pro 325 330 335 Leu Arg Asp Phe Val Asp Glu Leu Leu Ser Ile Pro Asp Asp Ile Asp 340 345 350 Phe Tyr Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp Phe Gly Ser Thr Val Asp 355 360 365 Glu Asn Leu Ile Asp Ala Ile Leu Leu Gly Thr Lys Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Gly Leu Val Lys His Pro Val Val Leu Asp Met Leu Lys Lys 385 390 395 400 Leu Asn Val Ala Ile Glu Val Asn Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Gln 405 410 415 Leu Val Ser Asp Phe Arg Asn His Pro Cys Ser His Phe Phe Ala Asp 420 425 430 Gly Tyr Pro Val Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ser Phe Trp Lys Ala 435 440 445 Thr Pro Leu Thr His Asp Phe Tyr Ile Ala Phe Leu Gly Ile Ala Ser 450 455 460 Gln His Ser Asp Leu Arg Leu Leu Lys Lys Leu Ala Leu Asn Ser Ile 465 470 475 480 Gln Tyr Ser Ser Leu Thr Gly Asp Ala Gln Phe Glu Ala Leu Glu Lys 485 490 495 Trp Gln Val Lys Trp Asp Gln Phe Ile Ala Asp Val Asn Asp Arg Ser 500 505 510 Ser Asn Arg Gly Ser Pro Ser Gln Arg Ile Asp 515 520 <210> 337 <211> 544 <212> PRT <213> Macaca mulatta <220> <223> ADA2 (CECR1) <300> <308> GenBank: EHH20002.1 <309> 2011-11-04 <400> 337 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Trp Pro Ala Leu Arg Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Arg Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly Pro Leu 35 40 45 Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu Met Thr Leu 50 55 60 Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile Phe Pro Pro 65 70 75 80 Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val 85 90 95 Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His 100 105 110 Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr 115 120 125 Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile Met Gln Phe 130 135 140 Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp 145 150 155 160 Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe 165 170 175 Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu 180 185 190 Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Gln Thr Ile 195 200 205 Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp 210 215 220 Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr 225 230 235 240 Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Leu Ser Pro Leu Cys Ser His 245 250 255 Cys Val Pro Leu Leu Ser Leu Val Ala Leu Ala Ala Leu Gln Leu Leu 260 265 270 His Leu Glu Leu Gly Lys Gln Cys Gly Gly Glu Gln Val Tyr Glu Leu 275 280 285 Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu 290 295 300 Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys 305 310 315 320 Ile Ile Tyr Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Glu 325 330 335 Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val 340 345 350 Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His 355 360 365 Tyr Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly Gly Lys Leu 370 375 380 Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile 385 390 395 400 Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly 405 410 415 His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala Tyr Ser Trp 420 425 430 Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu 435 440 445 Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala Leu Met Ala 450 455 460 Ile Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly 465 470 475 480 Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met Gly Ile Gly 485 490 495 Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser 500 505 510 Ile Arg Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu 515 520 525 Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 530 535 540 <210> 338 <211> 487 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform C) mature form <300> <308> GenBank: AAL40911.1 <309> 2001-12-13 <400> 338 Gln Thr Ala Leu Ser Tyr Glu Gln Ala Arg Gln Ala Val Leu Thr Ala 1 5 10 15 Glu Glu Glu Leu Met Thr Gly Gly His Thr His Leu Asn Thr Glu Glu 20 25 30 Glu Lys Val Asp Asp Ile Phe Met Glu Tyr Lys Leu Gly Glu Leu Ala 35 40 45 Gln Gly Phe Arg Asn Ala Glu Gln Asn Ala Ala Ala Leu His Phe Phe 50 55 60 Lys Ala Lys Pro Leu Ile Asp Arg Ser Ala Ile Phe Arg Phe Leu Gln 65 70 75 80 Lys Met Pro Lys Gly Ser Val Leu His Val His Asn Thr Ala Ser Val 85 90 95 Ser Ser Lys Trp Val Val Asp Asp Leu Ser Tyr Met Pro Gly Leu Leu 100 105 110 Arg Cys Thr Thr Ala Thr Gly Gln Ser Ile Leu Ser Phe Arg Arg Thr 115 120 125 Pro Lys Glu His Lys Cys Gln Ser Gln Tyr Val Leu Val Ser Asp Glu 130 135 140 Arg Arg Asn Ser Leu Asp Arg Gln Val Tyr Asp Arg Asn Phe Glu Arg 145 150 155 160 Leu Ile Asn Leu Tyr Thr Pro Val Pro Glu Leu Glu Tyr Pro Thr Ile 165 170 175 Thr Arg Val Trp Asp Arg Phe Gln Gly Met Phe Asp Gly Leu Ser Asp 180 185 190 Ala Leu Ile Tyr Leu Pro Ala Phe Arg Ala Tyr His Trp Gln Met Leu 195 200 205 Glu Glu Leu Tyr Asn Asp Asn Val Met Tyr Thr Glu Ile Arg Thr Ser 210 215 220 Phe Lys Thr Leu Tyr Asp Ala Ser Gly Arg Thr Phe Pro Arg Glu Arg 225 230 235 240 Thr Ile His Glu Leu Tyr Ala Leu Asn Gln Lys Phe Met Lys Leu His 245 250 255 Pro Asp Phe Leu Gly Phe Lys Val Ile Met Ala Val Tyr Arg Gly Tyr 260 265 270 Glu Leu Asp His Leu Lys Asp Ile Val Glu Val Phe Lys Lys Leu His 275 280 285 Gln Ala Leu Pro His Phe Leu Val Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu 290 295 300 Asp Lys Gly Lys Pro Leu Tyr Ser Leu Leu Pro Val Leu Arg Asp Leu 305 310 315 320 Pro Pro Thr Ala Arg Leu Phe Leu His Gly Gly Glu Thr Asn Trp Phe 325 330 335 Gly Ala Ser Thr Asp Ile Asn Leu Leu Asp Ala Leu Leu Met Asn Thr 340 345 350 Thr Arg Ile Gly His Gly Tyr Ala Leu Ala Lys His Pro Ile Leu Leu 355 360 365 Asn Ala Val Lys Ser Arg Arg Ile Ala Val Glu Leu Ser Pro Ile Ser 370 375 380 Asn Gln Val Leu His Leu Val Trp Asp Leu Arg Asn His Pro Gly Ser 385 390 395 400 Gln Phe Phe Ala Leu Asp Val Pro Val Val Ile Cys Asn Asp Asp Pro 405 410 415 Gly Phe Trp Asn Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Tyr Ala Ile 420 425 430 Met Ser Leu Ala Pro Asn Asn Ala Gly Leu Arg Leu Leu Lys Thr Leu 435 440 445 Val Trp Asn Ser Val Arg Tyr Ser Thr Leu Thr Glu Glu Glu Gln Thr 450 455 460 Arg Ala Phe Lys Ile Leu Glu Leu Ser Trp Ser Arg Phe Ile Asp Asp 465 470 475 480 Val Leu Glu Gly Ser Val Phe 485 <210> 339 <211> 480 <212> PRT <213> Drosophila melanogaster <220> <223> ADA2 (ADGF isoform D) mature form <300> <308> GenBank: AAL40912.1 <309> 2001-12-13 <400> 339 Thr Asp Leu Pro Tyr Glu Thr Leu Arg Glu Gln Ile Met Glu Ala Glu 1 5 10 15 Arg Val Ala Ser Leu Gly Gly Asn Ile Trp Leu Ser Ser Asp Glu Glu 20 25 30 Lys Ala Asn Ser Ile Leu Met Asn Ala Lys Arg Ala Glu Ile Ala Glu 35 40 45 Gly Leu Lys Thr Pro Glu Lys Tyr Ala Pro Ala Met His Phe Phe Gln 50 55 60 Gly Arg Gln Tyr Val Arg Gln Ser Glu Val Phe Arg Met Ile Gln Lys 65 70 75 80 Ile Pro Lys Gly Ala Phe Leu His Gly His Asn Thr Gly Met Val Thr 85 90 95 Ser Arg Trp Ile Ile Gln Asn Leu Thr Thr Thr Asn Asn Leu Tyr Thr 100 105 110 Cys Arg Asn Val Asp Gly Leu Leu Val Phe Thr Tyr Asp Gln Ser Gly 115 120 125 Cys His Ser Glu Val Gln Asn Val Cys Thr Glu Arg Ile Asn Ala Glu 130 135 140 Asp Arg Gly Lys Tyr Glu Arg Gln Leu Glu Lys His Ile Asn Met His 145 150 155 160 Gly Pro Arg Pro Glu Ala Leu Leu Pro Asn Arg Lys Lys Ile Trp Glu 165 170 175 Arg Phe Glu Asn Ile Phe Thr Thr Val Asp Arg Leu Tyr Lys Tyr Arg 180 185 190 Pro Thr Tyr Cys Ala Tyr His Lys Arg Met Leu Glu Glu Leu Cys Glu 195 200 205 Asp Asn Ile Ile Tyr Ala Glu Ile Arg Ala Ser Leu Ser Pro Leu Tyr 210 215 220 Asp Asp Asn Asn Arg Thr Leu Ser Thr Leu Glu Val Ala Asn Glu Leu 225 230 235 240 Glu Arg Ile Val Glu Glu Phe Lys Ala Lys His His Asp Phe Ile Gly 245 250 255 Val Lys Val Ile Tyr Ala Lys Arg Asn Arg Ala Ser Glu Glu Glu Met 260 265 270 Leu Arg Arg Ile Thr Thr Phe Lys Gln Leu His His Ala Lys Pro Asn 275 280 285 Phe Val Ile Gly Phe Asp Leu Ile Gly Gln Glu Asp Thr Gly Glu Pro 290 295 300 Leu Asn Arg Tyr Ile Asn Gln Leu Ser Asp Leu Pro Ser Thr Ala Asn 305 310 315 320 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp Asn Gly Arg Thr Asp Trp 325 330 335 Asn Met Met Asp Ala Ile Leu Leu Asn Thr Lys Arg Ile Gly His Ala 340 345 350 Phe Ala Leu Pro Lys His Pro Gln Leu Trp Ser Thr Ile Lys Lys Arg 355 360 365 Asn Ile Ala Ile Glu Val Asn Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Gly Phe 370 375 380 Val Trp Asp Leu Arg Asn His Pro Ala Ser Phe Leu Ile Ala Glu Asn 385 390 395 400 Phe Pro Ile Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Gly Val Trp Gly Ala Lys 405 410 415 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Tyr Ala Phe Met Ala Leu Ala Pro Ala 420 425 430 Asp Ala Asp Leu Arg Phe Leu Lys Gln Leu Ala Leu Asn Ser Ile Lys 435 440 445 Tyr Ala Val Leu Thr Ser Asp Glu Arg Arg Lys Ile Asn Arg Val Phe 450 455 460 Gln Arg Lys Trp Gln Glu Phe Ile Ala Asn Val Leu Asn Pro Lys Phe 465 470 475 480 <210> 340 <211> 515 <212> PRT <213> Macaca mulatta <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> GenBank: EHH20002.1 <309> 2011-11-04 <400> 340 Ile Asp Glu Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Leu Val Leu Thr Thr Lys Glu Glu Gln Ala Asn Glu Arg Leu 20 25 30 Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg 50 55 60 Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu 65 70 75 80 His Leu His Asp Thr Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn 85 90 95 Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Ser Lys Gly Ile 100 105 110 Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Lys Cys 115 120 125 Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val 130 135 140 Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln 145 150 155 160 His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe 165 170 175 Gln Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile Arg Tyr Ala Pro Val 180 185 190 Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn 195 200 205 Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Leu Ser Pro Leu 210 215 220 Cys Ser His Cys Val Pro Leu Leu Ser Leu Val Ala Leu Ala Ala Leu 225 230 235 240 Gln Leu Leu His Leu Glu Leu Gly Lys Gln Cys Gly Gly Glu Gln Val 245 250 255 Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr 260 265 270 Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile 275 280 285 Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Thr Val 290 295 300 Ile Ala Glu Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro 305 310 315 320 Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His 325 330 335 Ser Leu His Tyr Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Arg Asp Gly 340 345 350 Gly Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly 355 360 365 Thr Ser Ile Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr 370 375 380 Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Ala Arg Ala 385 390 395 400 Tyr Ser Trp Glu Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn 405 410 415 Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Ala 420 425 430 Leu Met Ala Ile Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala 435 440 445 Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Ala Phe Met 450 455 460 Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala 465 470 475 480 Met Asn Ser Ile Arg Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr 485 490 495 Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val 500 505 510 Ala Thr Lys 515 <210> 341 <211> 485 <212> PRT <213> Bombyx mori <220> <223> ADA2 (ADGF) mature form <300> <308> NCBI NP_001098698.1 <309> 2014-04-17 <400> 341 Asp Pro Pro Asp Ile Asn Glu Tyr His Arg Arg Arg Asn Thr Leu Ser 1 5 10 15 Arg Asn Glu Leu Arg Leu Thr Val Gly Gly Asn Met Thr Leu Ser Asp 20 25 30 Lys Glu Ser Glu Val Asn Asn Cys Ile Met Gln Leu Lys Phe Gln Glu 35 40 45 Ile Asp Tyr Ala Phe Asp His Pro Arg Tyr Tyr Asn Phe Ser Gln His 50 55 60 Tyr Phe Lys Tyr Lys Asp Thr Met Arg Lys Arg Arg Leu Tyr Gln Ile 65 70 75 80 Leu Lys Val Met Pro Lys Gly Ala Leu Leu His Val His Asp Met Ser 85 90 95 Leu Leu Gly Pro Asp Tyr Leu Met Asn Ile Thr Tyr Met Gln Asp Leu 100 105 110 Tyr Val Cys Leu Tyr Lys Glu Thr Val Gly Phe Arg Phe Ser Ser Lys 115 120 125 Thr Pro Asn Ala Pro Cys Lys Gly Lys Trp Gln Asp Ile Ser Lys Val 130 135 140 Arg Ser Ser Val Glu Asn Val Thr Lys Phe Asp Glu Glu Leu Arg Lys 145 150 155 160 His Phe Thr Leu Val Val Asp Asp Pro Asp Thr Val Tyr Gly Cys Ile 165 170 175 Thr Asp Thr Trp Thr Lys Phe Met Asp Tyr Phe Leu Thr Val Asp Pro 180 185 190 Leu Leu Thr Tyr Arg Pro Val Trp Glu Lys Tyr Phe Tyr Asp Ala Leu 195 200 205 Met Lys Phe Arg Glu Asp Asn Val Leu Tyr Val Glu Phe Arg Ser Val 210 215 220 Leu Pro Ser Leu Tyr Glu Leu Asp Gly Thr Ala Phe Asp Pro Val Val 225 230 235 240 Thr Ala Lys Ala Tyr Arg Lys Val Ile Arg Lys Phe Val Lys Asp Tyr 245 250 255 Pro Asp Phe Ile Gly Ala Lys Leu Ile Tyr Ala Pro Ser Arg Arg Val 260 265 270 Asn Arg Ser Val Leu Ser Thr Tyr Leu Gln Ile Ala Lys Asp Val Lys 275 280 285 Asn Asp Met Pro Asp Ile Phe Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu 290 295 300 Asp Leu Gly Glu Pro Leu Ile Glu Phe Ala Pro Gln Leu Leu Glu Ala 305 310 315 320 Ser Glu Ser Leu Asp Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Leu 325 330 335 Gly Thr Leu Thr Asp Glu Asn Leu Met Asp Ala Ile Leu Leu Gly Ala 340 345 350 Lys Arg Ile Gly His Ala Tyr Ala Leu Ala Lys His Pro Leu Leu Leu 355 360 365 Glu Glu Val Ile Lys Asn Asp Ile Gly Leu Glu Ile Asn Ile Ile Ser 370 375 380 Asn Ala Val Leu Ser Leu Val Arg Asp Val Arg Asn His Pro Leu Ser 385 390 395 400 Thr Phe Leu Ser Lys Gly Leu Pro Val Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 405 410 415 Gly Ala Trp Glu Ala Glu Pro Leu Thr Asp Asp Phe Tyr Val Ala Phe 420 425 430 Val Gly Ala Ala Ser Arg Leu Ala Asp Leu Arg Leu Leu Lys Gln Leu 435 440 445 Ala Leu Asn Ser Phe Thr Tyr Ser Ser Leu Glu Asp Arg Gln Lys Ile 450 455 460 Glu Ala Leu Arg Arg Phe Lys Arg Asn Trp Asp Ser Phe Ile Asn Asn 465 470 475 480 Phe Lys Cys Pro Leu 485 <210> 342 <211> 535 <212> PRT <213> Sarcophaga perigrina <220> <223> ADA2 (IDGF) mature form <300> <308> GenBank: BAA11812.1 <309> 2007-03-16 <400> 342 His Asn Glu Ala Arg Arg Ala Ser Leu Arg Ala Asn His Met Val Gln 1 5 10 15 His Ala Pro His Ile Glu Pro Gln Ala Ser Val Ile Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Thr Pro Glu Ala Tyr Asn Ser Leu Arg Asp Ile Phe Phe Arg Tyr Glu 35 40 45 Glu Ser Lys Thr Leu Gly Ala Asp Ile Thr Leu Thr Gln Lys Glu Leu 50 55 60 Gln Ala Asn Gln Leu Ile Met Glu Ala Lys Thr Arg Glu Tyr Glu Glu 65 70 75 80 Gly Leu Ala Thr Pro His Leu Phe Thr Pro Ser Gln His Leu Phe Glu 85 90 95 Val Leu Asp Asp Ile Lys Gln Ser Pro Leu Phe Lys Tyr Ile Ser Ser 100 105 110 Met Pro Lys Gly Ala Val Leu His Ala His Asp Thr Ala Leu Cys Ser 115 120 125 Thr Asp Phe Leu Ile Arg Leu Thr Tyr Arg Asp Asn Leu Trp Val Cys 130 135 140 Gln Gly Lys Gly Asp Lys Glu Val Ile Gly Met Arg Phe Ser Lys Thr 145 150 155 160 Lys Pro Asp Val Ala Thr Gln Ala Asp Cys Thr Trp Glu Leu Leu Ser 165 170 175 Lys Val Arg Glu Leu His Gly Ala Asp Lys Val Asp Thr Tyr Leu Arg 180 185 190 Glu His Leu Thr Leu Tyr Pro Thr Val Lys Phe Leu Asp Asn Asn Glu 195 200 205 Ala Trp Glu Gln Phe Gly Ser Ile Phe Ala Leu Leu Asp Gly Leu Leu 210 215 220 Phe Tyr Ala Pro Ser Trp Ala Asp Tyr Tyr Tyr Asn Ala Leu Lys Glu 225 230 235 240 Phe His Ala Asp Gly Val Gln Tyr Leu Glu Phe Arg Ser Thr Leu Pro 245 250 255 Ile Leu Tyr Asp Leu Glu Gly Thr Ser Phe Thr Glu Leu Asp Thr Val 260 265 270 Arg Ile Tyr Lys Glu Thr Leu Asp Lys Tyr Met Ala Glu His Ile Asp 275 280 285 Phe Ile Gly Ser Lys Leu Ile Tyr Ala Pro Ile Arg Asn Thr Asp Lys 290 295 300 Glu Gly Leu Asp Asn Tyr Ile Lys Val Cys Val Glu Ile Lys Glu Lys 305 310 315 320 Tyr Pro Asp Phe Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Gln Glu Glu Lys 325 330 335 Gly Arg Pro Leu Lys Asp Phe Ile Pro Gln Leu Leu Gly Met Pro Glu 340 345 350 Asn Ile Asp Phe Tyr Phe His Ala Gly Glu Thr Asn Trp Phe Gly Ser 355 360 365 Thr Val Asp Glu Asn Leu Ile Asp Ala Val Leu Leu Gly Thr Lys Arg 370 375 380 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Val Lys His Pro Leu Val Leu Gln Met 385 390 395 400 Leu Lys Glu Arg Asn Ile Ala Ile Glu Val Asn Pro Ile Ser Asn Gln 405 410 415 Val Leu Gln Leu Val Ala Asp Tyr Arg Asn His Pro Cys Ala Tyr Phe 420 425 430 Phe Ala Asp Asn Tyr Pro Val Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ser Phe 435 440 445 Trp Lys Ala Thr Pro Leu Ser His Asp Phe Tyr Ile Ala Phe Leu Gly 450 455 460 Ile Ala Ser Ala His Ser Asp Met Arg Leu Leu Lys Lys Leu Ala Leu 465 470 475 480 Asn Ser Ile Asn Tyr Ser Ser Leu Ser Pro Glu Gln Lys Arg Val Ala 485 490 495 Leu Ala Lys Trp Gln Ile Lys Trp Asp Asp Phe Ile Asp Glu Val Leu 500 505 510 Ser Gly Asn Tyr Asp Asn Asn Gly Ser Asn Asn Ala Ala Gln His Arg 515 520 525 Leu Asn Thr Asn Lys Ile Ile 530 535 <210> 343 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 343 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 344 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 344 Ser Ser Ser Ser Gly 1 5 <210> 345 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 345 Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser 1 5 10 <210> 346 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 346 Gly Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Glu Gly Lys Gly 1 5 10 15 <210> 347 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 347 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Ser Ser Ser Glu Gly Ser Gly Ser 1 5 10 15 Thr Lys Gly <210> 348 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 348 Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 1 5 10 15 Lys Gly <210> 349 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 349 Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Glu Phe 1 5 10 <210> 350 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 350 Ala Ala Pro Ala 1 <210> 351 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gly4Ser with NcoI ends <400> 351 ccatgggcgg cggcggctct gccatgg 27 <210> 352 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (Gly4Ser)2 with NcoI ends <400> 352 ccatgggcgg cggcggctct ggcggcggcg gctctgccat gg 42 <210> 353 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (Ser4Gly)4 with NcoI ends <400> 353 ccatggcctc gtcgtcgtcg ggctcgtcgt cgtcgggctc gtcgtcgtcg ggctcgtcgt 60 cgtcgggcgc catgg 75 <210> 354 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> (Ser4Gly)2 with NcoI ends <400> 354 ccatggcctc gtcgtcgtcg ggctcgtcgt cgtcgggcgc catgg 45 <210> 355 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> hIgG1 heavy chain constant <400> 355 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 225 230 235 240 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 356 <211> 326 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> hIgG2 heavy chain constant <400> 356 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 165 170 175 Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 180 185 190 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 195 200 205 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 210 215 220 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 225 230 235 240 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 245 250 255 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270 Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 275 280 285 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 290 295 300 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 305 310 315 320 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 <210> 357 <211> 377 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> hIgG3 heavy chain constant <400> 357 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro 100 105 110 Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg 115 120 125 Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys 130 135 140 Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 145 150 155 160 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 165 170 175 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 180 185 190 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr 195 200 205 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 210 215 220 Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 225 230 235 240 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 245 250 255 Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln 260 265 270 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 275 280 285 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 290 295 300 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn 305 310 315 320 Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 325 330 335 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile 340 345 350 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln 355 360 365 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 370 375 <210> 358 <211> 327 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> hIgG4 heavy chain constant <400> 358 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 359 <211> 231 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hIgG1 Fc <400> 359 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 1 5 10 15 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 20 25 30 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 35 40 45 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 50 55 60 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 65 70 75 80 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 85 90 95 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 100 105 110 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 115 120 125 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 130 135 140 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 145 150 155 160 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 165 170 175 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 180 185 190 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 195 200 205 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 210 215 220 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 360 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 360 Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 361 <211> 223 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> fragment of IgG1 heavy chain <400> 361 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 1 5 10 15 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 20 25 30 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 35 40 45 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 50 55 60 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 65 70 75 80 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 85 90 95 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 100 105 110 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 115 120 125 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 130 135 140 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 145 150 155 160 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 165 170 175 Asp Gly Pro Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 180 185 190 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 195 200 205 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 210 215 220 <210> 362 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 362 Gly Gly Gly Gly 1 <210> 363 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 363 Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 364 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 364 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 365 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 365 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 366 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 366 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Ser <210> 367 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 367 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 368 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker (Gly)n, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (1)...(1) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 368 Gly 1 <210> 369 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 369 Gly Gly Gly 1 <210> 370 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 370 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 371 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 371 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 372 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 372 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 373 <211> 864 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XTEN <400> 373 Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser 1 5 10 15 Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly 20 25 30 Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly 35 40 45 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu 50 55 60 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 65 70 75 80 Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 85 90 95 Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ser Pro Ala Gly 100 105 110 Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 115 120 125 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 130 135 140 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly 145 150 155 160 Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly 165 170 175 Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 180 185 190 Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu 195 200 205 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 210 215 220 Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 225 230 235 240 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu 245 250 255 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 260 265 270 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly 275 280 285 Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser 290 295 300 Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser 305 310 315 320 Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly 325 330 335 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu 340 345 350 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly 355 360 365 Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 370 375 380 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Thr Glu 385 390 395 400 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser 405 410 415 Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 420 425 430 Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala 435 440 445 Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 450 455 460 Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 465 470 475 480 Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu 485 490 495 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 500 505 510 Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly 515 520 525 Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Ser Pro Ala Gly 530 535 540 Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 545 550 555 560 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 565 570 575 Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala 580 585 590 Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 595 600 605 Ser Gly Pro Gly Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly 610 615 620 Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu 625 630 635 640 Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser 645 650 655 Thr Glu Glu Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly 660 665 670 Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser 675 680 685 Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser 690 695 700 Thr Glu Glu Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser Thr Glu Glu Gly 705 710 715 720 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Thr Ser Glu Ser 725 730 735 Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 740 745 750 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Gly Pro Gly 755 760 765 Ser Glu Pro Ala Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ser Glu Pro Ala 770 775 780 Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ser Pro Ala Gly Ser Pro Thr Ser 785 790 795 800 Thr Glu Glu Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 805 810 815 Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly Ser Glu Pro Ala 820 825 830 Thr Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu 835 840 845 Ser Gly Pro Gly Thr Ser Thr Glu Pro Ser Glu Gly Ser Ala Pro Gly 850 855 860 <210> 374 <211> 523 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(27) <300> <308> NCBI XP_009004586.1 <309> 2014-09-02 <400> 374 Met Leu Gly Asn Gly Pro Ser Gly Trp Ser Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Ala Val Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Met Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Glu His Leu Leu Thr Lys Glu Lys Met Met Gln Leu Gly Gly 35 40 45 Gln Leu Val Leu Asn Ile Lys Glu Glu Arg Ala Asn Glu Lys Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Val Thr Glu Met Lys Glu Ala Met Lys Thr Leu Leu Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Arg Ala Lys His Leu Ile Asp Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Thr Lys Gly Ile Val 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr Ser Glu Glu Cys Pro 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Arg Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Asp Phe Asp Asp Arg Val His Pro Gly Val Leu Leu Leu Gly Asp Ala 180 185 190 Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile 195 200 205 Tyr Thr Asp Gln Asn Ala Val Trp Ser Lys Phe Lys Thr Ile Phe Ser 210 215 220 Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val 225 230 235 240 Phe Gln Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu 245 250 255 Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu Gln His 260 265 270 Asp Leu Gln Trp Ser Val Lys Gly Tyr Gln Glu Val Ala Glu Lys Phe 275 280 285 Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp 290 295 300 His Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Gly Ser Ile Arg Thr Ala 305 310 315 320 Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu 325 330 335 Val Gly Arg Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Tyr His Asn Arg Ala 340 345 350 Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His 355 360 365 Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Lys Asn Ile Leu 370 375 380 Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu 385 390 395 400 Asn Lys His Pro Ala Leu Arg Ala Tyr Ser Arg Lys Lys Asp Val Pro 405 410 415 Val Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp 420 425 430 Leu Arg Asn His Pro Ala Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met 435 440 445 Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Ile Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser 450 455 460 Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp 465 470 475 480 Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Ile Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Ser 485 490 495 Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Ala Val Trp Lys Lys Arg 500 505 510 Trp Asp Lys Phe Ile Ala His Val Ala Thr Asp 515 520 <210> 375 <211> 496 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> NCBI XP_009004586.1 <309> 2014-09-02 <400> 375 Leu Ser Met Asp Glu Thr Arg Glu His Leu Leu Thr Lys Glu Lys Met 1 5 10 15 Met Gln Leu Gly Gly Gln Leu Val Leu Asn Ile Lys Glu Glu Arg Ala 20 25 30 Asn Glu Lys Leu Met Thr Leu Lys Val Thr Glu Met Lys Glu Ala Met 35 40 45 Lys Thr Leu Leu Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Arg Ala Lys His 50 55 60 Leu Ile Asp Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys 65 70 75 80 Gly Ala Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp 85 90 95 Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr 100 105 110 Thr Lys Gly Ile Val Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Thr 115 120 125 Ser Glu Glu Cys Pro Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Arg Arg 130 135 140 Val Gln Asn Val Thr Asp Phe Asp Asp Arg Val His Pro Gly Val Leu 145 150 155 160 Leu Leu Gly Asp Ala Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln 165 170 175 His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asp Gln Asn Ala Val Trp Ser Lys Phe 180 185 190 Lys Thr Ile Phe Ser Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val 195 200 205 Phe Arg Asp Tyr Val Phe Gln Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn 210 215 220 Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu 225 230 235 240 Ser Gly Glu Gln His Asp Leu Gln Trp Ser Val Lys Gly Tyr Gln Glu 245 250 255 Val Ala Glu Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys 260 265 270 Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Thr Val Ile Ala Gly 275 280 285 Ser Ile Arg Thr Ala Met Gly Leu Arg Thr Lys Phe Pro Thr Val Val 290 295 300 Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly Arg Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His 305 310 315 320 Tyr His Asn Arg Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu 325 330 335 Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile 340 345 350 Asp Lys Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly 355 360 365 His Gly Phe Ala Leu Asn Lys His Pro Ala Leu Arg Ala Tyr Ser Arg 370 375 380 Lys Lys Asp Val Pro Val Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu 385 390 395 400 Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Ala Ala Thr Leu Met Ala 405 410 415 Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Ile Phe Gly 420 425 430 Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly 435 440 445 Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Ile Asn Ser 450 455 460 Ile Lys Tyr Ser Ser Leu Leu Glu Thr Glu Lys Asn Thr Phe Met Ala 465 470 475 480 Val Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala His Val Ala Thr Asp 485 490 495 <210> 376 <211> 511 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Dendritic cell derived growth factor (DCDGF) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <310> US 5968780 <311> 1998-02-05 <312> 1999-10-19 <400> 376 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu Arg Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Ser Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 377 <211> 511 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> GenBank: BAG36969.1 <309> 2008-05-24 <400> 377 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala Arg Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala Arg Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Arg Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu Arg Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 378 <211> 511 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> GenBank: AAF65941.1 <309> 2000-04-27 <400> 378 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu Arg Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 379 <211> 511 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(29) <300> <308> GenBank: AAH51755.1 <309> 2006-07-15 <400> 379 Met Leu Val Asp Gly Pro Ser Glu Arg Pro Ala Leu Cys Phe Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ala Met Ser Phe Phe Gly Ser Ala Leu Ser Ile Asp Glu 20 25 30 Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg Leu Gly Gly 35 40 45 Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu Arg Leu Met 50 55 60 Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr Leu Ile Phe 65 70 75 80 Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile Glu Arg Ser 85 90 95 Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala Ala Leu His 100 105 110 Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val Arg Asn Val 115 120 125 Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg Gly Ile Met 130 135 140 Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu Lys Cys Ser 145 150 155 160 Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln Asn Val Thr 165 170 175 Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His 180 185 190 Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu 195 200 205 Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe 210 215 220 Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val 225 230 235 240 Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser 245 250 255 Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val 260 265 270 Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile 275 280 285 Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser 290 295 300 Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala 305 310 315 320 Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp 325 330 335 Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro 340 345 350 Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp 355 360 365 Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His 370 375 380 Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Leu Arg Thr Tyr Ser Trp Lys 385 390 395 400 Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys 405 410 415 Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr 420 425 430 Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala 435 440 445 Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly 450 455 460 Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile 465 470 475 480 Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile 485 490 495 Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 500 505 510 <210> 380 <211> 482 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Dendritic cell derived growth factor (DCDGF) mature form <300> <310> US 5968780 <311> 1998-02-05 <312> 1999-10-19 <400> 380 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu Arg Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Ser 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 381 <211> 482 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> GenBank: BAG36969.1 <309> 2008-05-24 <400> 381 Ile Asp Glu Thr Arg Ala Arg Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala Arg Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Arg Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu Arg Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 382 <211> 482 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> GenBank: AAF65941.1 <309> 2000-04-27 <400> 382 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu Arg Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 383 <211> 482 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) mature form <300> <308> GenBank: AAH51755.1 <309> 2006-07-15 <400> 383 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Leu Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 384 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-8 <400> 384 accacagcct ttatccaagc gggtgagccc cgtgaacaat 40 <210> 385 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-9 <400> 385 ccgacgtgcc gcaacttcaa ccctgcacaa ccaatccgcc 40 <210> 386 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-14 <400> 386 caacgaaagg tgctccacta agaatggaac ttctgcgatc 40 <210> 387 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-15 <400> 387 gtgctcaatc acgaacccgc tcgacttctt ctcccaagcc 40 <210> 388 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-18 <400> 388 tgctccaaca ctcacttcgg aaccacctgc attccgctct 40 <210> 389 <211> 355 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab heavy chain varible domain (VH) <400> 389 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatacta tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacattt atatcatatg atggaaacaa taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctatat attactgtgc gaggaccggc 300 tggctggggc cctttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355 <210> 390 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab heavy chain varible domain (VH) <400> 390 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 391 <211> 325 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab light chain varible domain (VH) <400> 391 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcattca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccgtg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaac 325 <210> 392 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab light chain varible domain (VH) <400> 392 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 393 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab VH CDR1 <400> 393 Ser Tyr Thr Met His 1 5 <210> 394 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab VH CDR2 <400> 394 Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 395 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab VH CDR3 <400> 395 Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr 1 5 <210> 396 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab VL CDR1 <400> 396 Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 397 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab VL CDR2 <400> 397 Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 398 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ipilimumab VL CDR3 <400> 398 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 399 <211> 500 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab heavy chain varible domain (VH) <400> 399 ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc 60 agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca 120 gttatatggt atgatggaag taataaatac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc 180 atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag 240 gacacggctg tgtattactg tgcgagagat ccgaggggag ctacccttta ctactactac 300 tacgggatgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag 360 ggcccatcgg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagcggcc 420 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480 gctctgacca gcggcgtgca 500 <210> 400 <211> 167 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab heavy chain varible domain (VH) <400> 400 Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 1 5 10 15 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro 20 25 30 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 35 40 45 Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 50 55 60 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 65 70 75 80 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu 85 90 95 Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 <210> 401 <211> 417 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab light chain varible domain (VH) <400> 401 ccatcctccc tgtctgcatc tgtaggagac agagtcacca tcacttgccg ggcaagtcag 60 agcattaaca gctatttaga ttggtatcag cagaaaccag ggaaagcccc taaactcctg 120 atctatgctg catccagttt gcaaagtggg gtcccatcaa ggttcagtgg cagtggatct 180 gggacagatt tcactctcac catcagcagt ctgcaacctg aagattttgc aacttactac 240 tgtcaacagt attacagtac tccattcact ttcggccctg ggaccaaagt ggaaatcaaa 300 cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 360 ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagta 417 <210> 402 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab light chain varible domain (VH) <400> 402 Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 1 5 10 15 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys 20 25 30 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 50 55 60 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 65 70 75 80 Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 85 90 95 Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 100 105 110 Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 115 120 125 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 <210> 403 <211> 339 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain variable region <400> 403 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 gactgtaaag cgtctggaat caccttcagt aactctggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtaa aagatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacaaacgac 300 gactactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctca 339 <210> 404 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab heavy chain variable region <400> 404 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 405 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain variable region <400> 405 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agttacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag agtagcaact ggcctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 406 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab light chain variable region <400> 406 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 407 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab VH CDR1 <400> 407 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 408 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab VH CDR2 <400> 408 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 409 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab VH CDR3 <400> 409 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 410 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab VL CDR1 <400> 410 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 411 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab VL CDR2 <400> 411 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 412 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nivolumab VL CDR3 <400> 412 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5 <210> 413 <211> 1340 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 full-length heavy chain <400> 413 aggtgcagct ggtgcagtcc ggcgtggagg tgaagaagcc tggcgcctcc gtcaaggtgt 60 cctgtaaggc ctccggctac accttcacca actactacat gtactgggtg cggcaggccc 120 caggccaggg actggagtgg atgggcggca tcaacccttc caacggcggc accaacttca 180 acgagaagtt caagaaccgg gtgaccctga ccaccgactc ctccaccaca accgcctaca 240 tggaactgaa gtccctgcag ttcgacgaca ccgccgtgta ctactgcgcc aggcgggact 300 accggttcga catgggcttc gactactggg gccagggcac caccgtgacc gtgtcctccg 360 ctagcaccaa gggcccttcc gtgttccctc tggccccttg ctcccggtcc acctccgagt 420 ccaccgccgc tctgggctgt ctggtgaagg actacttccc tgagcctgtg accgtgagct 480 ggaactctgg cgccctgacc tccggcgtgc acaccttccc tgccgtgctg cagtcctccg 540 gcctgtactc cctgtcctcc gtggtgaccg tgccttcctc ctccctgggc accaagacct 600 acacctgcaa cgtggaccac aagccttcca acaccaaggt ggacaagcgg gtggagtcca 660 agtacggccc tccttgccct ccctgccctg cccctgagtt cctgggcgga ccctccgtgt 720 tcctgttccc tcctaagcct aaggacaccc tgatgatctc ccggacccct gaggtgacct 780 gcgtggtggt ggacgtgtcc caggaagatc ctgaggtcca gttcaattgg tacgtggatg 840 gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc ctcgggagga acagttcaac tccacctacc 900 gggtggtgtc tgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gaatacaagt 960 gcaaggtcag caacaagggc ctgccctcct ccatcgagaa aaccatctcc aaggccaagg 1020 gccagcctcg cgagcctcag gtgtacaccc tgcctcctag ccaggaagag atgaccaaga 1080 atcaggtgtc cctgacatgc ctggtgaagg gcttctaccc ttccgatatc gccgtggagt 1140 gggagagcaa cggccagcca gagaacaact acaagaccac ccctcctgtg ctggactccg 1200 acggctcctt cttcctgtac tccaggctga ccgtggacaa gtcccggtgg caggaaggca 1260 acgtcttttc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagtccc 1320 tgtccctgtc tctgggcaag 1340 <210> 414 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 full-length heavy chain <400> 414 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 415 <211> 334 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 full-length light chain <400> 415 cgagatcgtg ctgacccagt cccctgccac cctgtccctg agccctggcg agcgggctac 60 cctgagctgc agagcctcca agggcgtgtc cacctccggc tactcctacc tgcactggta 120 tcagcagaag ccaggccagg cccctcggct gctgatctac ctggcctcct acctggagtc 180 cggcgtgcct gcccggttct ccggctccgg aagcggcacc gacttcaccc tgaccatctc 240 ctccctggag cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cactcccggg acctgcctct 300 gacctttggc ggcggaacaa aggtggagat caag 334 <210> 416 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 full-length light chain <400> 416 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 417 <211> 361 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 heavy chain variable domain <400> 417 ccaggtgcag ctggtgcagt ccggcgtgga ggtgaagaag cctggcgcct ccgtcaaggt 60 gtcctgcaag gcctccggct acaccttcac caactactac atgtactggg tgcggcaggc 120 tcccggccag ggactggagt ggatgggcgg catcaaccct tccaacggcg gcaccaactt 180 caacgagaag ttcaagaacc gggtgaccct gaccaccgac tcctccacca ccaccgccta 240 catggagctg aagtccctgc agttcgacga caccgccgtg tactactgcg ccaggcggga 300 ctaccggttc gacatgggct tcgactactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc 360 c 361 <210> 418 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 heavy chain variable domain <400> 418 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 419 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 light chain variable domain <400> 419 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagcaa aggtgtcagt acatctggct atagttattt gcactggtat 120 caacagaaac ctggccaggc tcccaggctc ctcatctatc ttgcatccta cctagaatct 180 ggcgtcccag ccaggttcag tggtagtggg tctgggacag acttcactct caccatcagc 240 agcctagagc ctgaagattt tgcagtttat tactgtcagc acagcaggga ccttccgctc 300 acgttcggcg gagggaccaa agtggagatc aaa 333 <210> 420 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 light chain variable domain <400> 420 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 421 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 VH CDR1 <400> 421 Asn Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 422 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 VH CDR2 <400> 422 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 423 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 VH CDR3 <400> 423 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 424 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 VL CDR1 <400> 424 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 425 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 VL CDR2 <400> 425 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 426 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MK-3475 VL CDR3 <400> 426 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 427 <211> 1401 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab full-length heavy chain <400> 427 atggactgga cctggaggat cctcttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60 gtgcagctgg tgcaatctgg gtctgagctt aagaagcctg gggcctcagt gaagatctcc 120 tgcaaggctt ctggatatac tttcacaaac tatggaatga actgggtgcg acaggcccct 180 ggacaagggc ttcagtggat gggatggata aacaccgaca gtggagagtc aacatatgct 240 gaagagttca agggacggtt tgtcttctcc ttggacacct ctgtcaacac ggcatatctg 300 cagatcacca gcctcacggc tgaggacact ggcatgtatt tctgtgtgag agtcggctac 360 gatgctttgg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420 ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480 ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540 gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 600 ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 660 gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 720 aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 780 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 840 gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 900 gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgg 960 gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1020 aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1080 cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 1140 caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1200 gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1260 ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1320 gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1380 tccctgtctc cgggtaaatg a 1401 <210> 428 <211> 466 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab full-length heavy chain <400> 428 Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly 1 5 10 15 Ala His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Gln Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala 65 70 75 80 Glu Glu Phe Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn 85 90 95 Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met 100 105 110 Tyr Phe Cys Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 115 120 125 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 130 135 140 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 145 150 155 160 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 165 170 175 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 180 185 190 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 195 200 205 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 210 215 220 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 225 230 235 240 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 245 250 255 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 260 265 270 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 275 280 285 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 290 295 300 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 305 310 315 320 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 325 330 335 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 340 345 350 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 355 360 365 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 370 375 380 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 385 390 395 400 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 405 410 415 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 420 425 430 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 435 440 445 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 450 455 460 Gly Lys 465 <210> 429 <211> 708 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab full-length light chain <400> 429 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 aaatgtgaaa ttgtgttgac gcagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgcagtgc caggtcaagt gtaagttaca tgcactggtt ccagcagaaa 180 ccagggaaag cccctaagct ctggatctat aggacatcca acctggcttc tggggtccca 240 tctagattca gcggcagtgg atctgggaca tcttactgtc tcaccatcaa cagcctgcag 300 cctgaagatt ttgcaactta ctattgccag caaaggagta gtttcccact cacgttcggc 360 ggagggacca agctggagat caaacgtact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 708 <210> 430 <211> 235 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab full-length light chain <400> 430 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Pro Gly Ala Lys Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser 20 25 30 Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg 35 40 45 Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 50 55 60 Pro Lys Leu Trp Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro 65 70 75 80 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile 85 90 95 Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg 100 105 110 Ser Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 115 120 125 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 130 135 140 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 145 150 155 160 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 165 170 175 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 180 185 190 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 195 200 205 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 210 215 220 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 431 <211> 421 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab heavy chain variable domain <400> 431 atggactgga cctggaggat cctcttcttg gtggcagcag caacaggtgc ccactcccag 60 gtgcagctgg tgcaatctgg gtctgagctt aagaagcctg gggcctcagt gaagatctcc 120 tgcaaggctt ctggatatac tttcacaaac tatggaatga actgggtgcg acaggcccct 180 ggacaagggc ttcagtggat gggatggata aacaccgaca gtggagagtc aacatatgct 240 gaagagttca agggacggtt tgtcttctcc ttggacacct ctgtcaacac ggcatatctg 300 cagatcacca gcctcacggc tgaggacact ggcatgtatt tctgtgtgag agtcggctac 360 gatgctttgg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagg tgagtggatc 420 c 421 <210> 432 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab heavy chain variable domain <400> 432 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 433 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab light chain variable domain <400> 433 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60 aaatgtgaaa ttgtgttgac gcagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgcagtgc caggtcaagt gtaagttaca tgcactggtt ccagcagaaa 180 ccagggaaag cccctaagct ctggatctat aggacatcca acctggcttc tggggtccca 240 tctagattca gcggcagtgg atctgggaca tcttactgtc tcaccatcaa cagcctgcag 300 cctgaagatt ttgcaactta ctattgccag caaaggagta gtttcccact cacgttcggc 360 ggagggacca agctggagat caaa 384 <210> 434 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab light chain variable domain <400> 434 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 435 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab VH CDR1 <400> 435 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 436 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab VH CDR2 <400> 436 Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 437 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab VH CDR3 <400> 437 Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr 1 5 <210> 438 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab VL CDR1 <400> 438 Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 439 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab VL CDR2 <400> 439 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 440 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pidilizumab VL CDR3 <400> 440 Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr 1 5 <210> 441 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 heavy chain variable region <400> 441 caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60 tcctgcaaga cttctggaga caccttcagc acctatgcta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tatttggtaa agcacactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt atttttgtgc gagaaagttt 300 cactttgttt cggggagccc cttcggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 442 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 heavy chain variable region <400> 442 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 443 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 light chain variable region <400> 443 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 444 <211> 106 <212> PRT <213> Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ly <220> <223> BMS-936559 light chain variable region <400> 444 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 445 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 VH CDR1 <400> 445 Thr Tyr Ala Ile Ser Trp 1 5 <210> 446 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 VH CDR2 <400> 446 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 447 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 VH CDR3 <400> 447 Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 448 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 VL CDR1 <400> 448 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 449 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 VL CDR2 <400> 449 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 450 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BMS-936559 VL CDR3 <400> 450 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 1 5 <210> 451 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 heavy chain variable region <400> 451 gaggtgcagc tggtcgagtc tggcggcgga ctggtgaagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg ccagtggctt tacattcagt acctactcca tgaactgggt ccgccaggca 120 ccaggcaagg gcctggaatg ggtgtcctcc atctcatcca gtggcgacta catctactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcagatga actccctgag agccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacctg 300 gtgacatcca tggtggcctt cgactactgg ggtcagggca ctctcgtcac agtgtcctct 360 <210> 452 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 heavy chain variable region <400> 452 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Val Thr Ser Met Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 453 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 light chain variable region <400> 453 tcttacgagc tgacccagcc tccttccgtg tccgtgtctc caggacagac ggccagaatc 60 acctgttccg gcgacgccct gcctcagaaa tacgtgttct ggtatcagca gaagtccggc 120 caggcccctg tgctggtgat ctacgaggac tccaagcggc cttccggcat ccctgagcgg 180 ttctccggct cctcttccgg caccatggcc accctgacca tctctggcgc ccaggtggag 240 gacgaggccg actactactg ctactccacc gacagatccg gcaaccacag agtgtttggt 300 gggggtacta agctgaccgt gctg 324 <210> 454 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 light chain variable region <400> 454 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Gln Lys Tyr Val 20 25 30 Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Thr Asp Arg Ser Gly Asn His 85 90 95 Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 455 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 VH CDR1 <400> 455 Thr Tyr Ser Met Asn 1 5 <210> 456 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 VH CDR2 <400> 456 Ser Ile Ser Ser Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 457 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 VH CDR3 <400> 457 Asp Leu Val Thr Ser Met Val Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 458 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 VL CDR1 <400> 458 Ser Gly Asp Ala Leu Pro Gln Lys Tyr Val Phe 1 5 10 <210> 459 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 VL CDR2 <400> 459 Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 460 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MEDI4736 VL CDR3 <400> 460 Tyr Ser Thr Asp Arg Ser Gly Asn His Arg Val 1 5 10 <210> 461 <211> 433 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A heavy chain full length <400> 461 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Tyr 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr His Thr Cys 210 215 220 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 225 230 235 240 Phe Pro Pro Pro Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Trp Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 260 265 270 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Thr Lys Pro Arg Glu Glu 275 280 285 Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 290 295 300 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Val Ser Asn Ala Leu 305 310 315 320 Pro Ala Pro Ile Glu Thr Ile Ser Lys Ala Gly Gln Pro Arg Glu Pro 325 330 335 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Asn Gln Val 340 345 350 Ser Leu Thr Cys Leu Val Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ala Val Glu Trp 355 360 365 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Thr Thr Pro Pro Val Leu 370 375 380 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 385 390 395 400 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 405 410 415 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 420 425 430 Lys <210> 462 <211> 212 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A light chain full length <400> 462 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val 130 135 140 Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser 145 150 155 160 Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr 165 170 175 Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys 180 185 190 Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn 195 200 205 Arg Gly Glu Cys 210 <210> 463 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A heavy chain variable region <400> 463 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 464 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A light chain variable region <400> 464 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 465 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A VH CDR1 <400> 465 Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 1 5 10 <210> 466 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A VH CDR2 <400> 466 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 Lys Gly <210> 467 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A VH CDR3 <400> 467 Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 1 5 <210> 468 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A LH CDR1 <400> 468 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 469 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A LH CDR2 <400> 469 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 470 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MPDL3280A LH CDR3 <400> 470 Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr 1 5 <210> 471 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VH CDR1 <400> 471 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 10 <210> 472 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VH CDR2 <400> 472 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 <210> 473 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VH CDR3 <400> 473 Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 474 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VL CDR1 <400> 474 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp 1 5 10 <210> 475 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VL CDR2 <400> 475 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 476 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Tremelimumab VL CDR3 <400> 476 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 477 <211> 434 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-PD-L1 antibody heavy chain <400> 477 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Pro Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Trp Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Thr Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Val Ser Asn Ala 305 310 315 320 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Thr Ile Ser Lys Ala Gly Gln Pro Arg Glu 325 330 335 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Asn Gln 340 345 350 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ala Val Glu 355 360 365 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Thr Thr Pro Pro Val 370 375 380 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 385 390 395 400 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 405 410 415 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 420 425 430 Gly Lys <210> 478 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-PD-L1 antibody light chain <400> 478 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Trp Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 479 <211> 434 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-PD-L1 antibody heavy chain <400> 479 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Pro Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Trp Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Thr Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Val Ser Asn Ala 305 310 315 320 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Thr Ile Ser Lys Ala Gly Gln Pro Arg Glu 325 330 335 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Asn Gln 340 345 350 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ala Val Glu 355 360 365 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Thr Thr Pro Pro Val 370 375 380 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 385 390 395 400 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 405 410 415 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 420 425 430 Gly Lys <210> 480 <211> 474 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature human PH20, amino acid residues 36-509 <400> 480 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu 465 470 <210> 481 <211> 447 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-482 <400> 481 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr 435 440 445 <210> 482 <211> 446 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-481 <400> 482 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe 435 440 445 <210> 483 <211> 445 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-480 <400> 483 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile 435 440 445 <210> 484 <211> 444 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-479 <400> 484 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln 435 440 <210> 485 <211> 443 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-478 <400> 485 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro 435 440 <210> 486 <211> 442 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-477 <400> 486 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu 435 440 <210> 487 <211> 432 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-467 <400> 487 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 <210> 488 <211> 448 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-483 <400> 488 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 <210> 489 <211> 472 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-507 <400> 489 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala 465 470 <210> 490 <211> 470 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-505 <400> 490 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile Ser Ser 465 470 <210> 491 <211> 468 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-503 <400> 491 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile 465 <210> 492 <211> 466 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-501 <400> 492 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu 465 <210> 493 <211> 464 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-499 <400> 493 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 <210> 494 <211> 462 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-497 <400> 494 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser 450 455 460 <210> 495 <211> 460 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-495 <400> 495 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile 450 455 460 <210> 496 <211> 458 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-493 <400> 496 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met 450 455 <210> 497 <211> 456 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-491 <400> 497 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala 450 455 <210> 498 <211> 454 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-489 <400> 498 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu 450 <210> 499 <211> 455 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-490 <400> 499 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser 450 455 <210> 500 <211> 452 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-487 <400> 500 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser 450 <210> 501 <211> 450 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-485 <400> 501 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser 450 <210> 502 <211> 449 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-484 <400> 502 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala <210> 503 <211> 441 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-476 <400> 503 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu 435 440 <210> 504 <211> 440 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-475 <400> 504 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr 435 440 <210> 505 <211> 439 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-474 <400> 505 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu 435 <210> 506 <211> 438 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-473 <400> 506 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met 435 <210> 507 <211> 437 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-472 <400> 507 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro 435 <210> 508 <211> 436 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-471 <400> 508 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro 435 <210> 509 <211> 435 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-470 <400> 509 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys 435 <210> 510 <211> 434 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-469 <400> 510 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu <210> 511 <211> 433 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-468 <400> 511 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe <210> 512 <211> 431 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-466 <400> 512 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp 420 425 430 <210> 513 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-465 <400> 513 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile 420 425 430 <210> 514 <211> 429 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-464 <400> 514 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys 420 425 <210> 515 <211> 427 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-462 <400> 515 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly 420 425 <210> 516 <211> 425 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-460 <400> 516 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala 420 425 <210> 517 <211> 423 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-458 <400> 517 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys 420 <210> 518 <211> 421 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-456 <400> 518 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp 420 <210> 519 <211> 419 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-454 <400> 519 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala <210> 520 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-452 <400> 520 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr <210> 521 <211> 415 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-450 <400> 521 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys 405 410 415 <210> 522 <211> 473 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-508 <400> 522 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser 465 470 <210> 523 <211> 471 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-506 <400> 523 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val 465 470 <210> 524 <211> 469 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-504 <400> 524 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile Ile Ser 465 <210> 525 <211> 467 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-502 <400> 525 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe Leu Ile 465 <210> 526 <211> 465 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-500 <400> 526 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile Leu 450 455 460 Phe 465 <210> 527 <211> 463 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-498 <400> 527 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val Ser Ile 450 455 460 <210> 528 <211> 461 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-496 <400> 528 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val 450 455 460 <210> 529 <211> 459 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-494 <400> 529 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe 450 455 <210> 530 <211> 457 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-492 <400> 530 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr 450 455 <210> 531 <211> 453 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-488 <400> 531 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro Ser Thr 450 <210> 532 <211> 451 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> mature soluble human PH20, amino acid residues 36-486 <400> 532 Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp 1 5 10 15 Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro 20 25 30 Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala 35 40 45 Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr 50 55 60 Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro 65 70 75 80 Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile 85 90 95 Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp 100 105 110 Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val 115 120 125 Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu 130 135 140 Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg 165 170 175 Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys Tyr Asn His 180 185 190 His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile 195 200 205 Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu 210 215 220 Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr 225 230 235 240 Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile 245 250 255 Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val 260 265 270 Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr 275 280 285 Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp 290 295 300 Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu Leu Leu Asp 305 310 315 320 Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu 325 330 335 Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys 340 345 350 Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp 355 360 365 Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly 370 375 380 Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys 385 390 395 400 Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp 405 410 415 Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala 420 425 430 Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn 435 440 445 Ala Ser Pro 450 <210> 533 <211> 326 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> adenosine receptor A1 <300> <308> NCBI: NP_000665.1 <309> 2014-04-06 <400> 533 Met Pro Pro Ser Ile Ser Ala Phe Gln Ala Ala Tyr Ile Gly Ile Glu 1 5 10 15 Val Leu Ile Ala Leu Val Ser Val Pro Gly Asn Val Leu Val Ile Trp 20 25 30 Ala Val Lys Val Asn Gln Ala Leu Arg Asp Ala Thr Phe Cys Phe Ile 35 40 45 Val Ser Leu Ala Val Ala Asp Val Ala Val Gly Ala Leu Val Ile Pro 50 55 60 Leu Ala Ile Leu Ile Asn Ile Gly Pro Gln Thr Tyr Phe His Thr Cys 65 70 75 80 Leu Met Val Ala Cys Pro Val Leu Ile Leu Thr Gln Ser Ser Ile Leu 85 90 95 Ala Leu Leu Ala Ile Ala Val Asp Arg Tyr Leu Arg Val Lys Ile Pro 100 105 110 Leu Arg Tyr Lys Met Val Val Thr Pro Arg Arg Ala Ala Val Ala Ile 115 120 125 Ala Gly Cys Trp Ile Leu Ser Phe Val Val Gly Leu Thr Pro Met Phe 130 135 140 Gly Trp Asn Asn Leu Ser Ala Val Glu Arg Ala Trp Ala Ala Asn Gly 145 150 155 160 Ser Met Gly Glu Pro Val Ile Lys Cys Glu Phe Glu Lys Val Ile Ser 165 170 175 Met Glu Tyr Met Val Tyr Phe Asn Phe Phe Val Trp Val Leu Pro Pro 180 185 190 Leu Leu Leu Met Val Leu Ile Tyr Leu Glu Val Phe Tyr Leu Ile Arg 195 200 205 Lys Gln Leu Asn Lys Lys Val Ser Ala Ser Ser Gly Asp Pro Gln Lys 210 215 220 Tyr Tyr Gly Lys Glu Leu Lys Ile Ala Lys Ser Leu Ala Leu Ile Leu 225 230 235 240 Phe Leu Phe Ala Leu Ser Trp Leu Pro Leu His Ile Leu Asn Cys Ile 245 250 255 Thr Leu Phe Cys Pro Ser Cys His Lys Pro Ser Ile Leu Thr Tyr Ile 260 265 270 Ala Ile Phe Leu Thr His Gly Asn Ser Ala Met Asn Pro Ile Val Tyr 275 280 285 Ala Phe Arg Ile Gln Lys Phe Arg Val Thr Phe Leu Lys Ile Trp Asn 290 295 300 Asp His Phe Arg Cys Gln Pro Ala Pro Pro Ile Asp Glu Asp Leu Pro 305 310 315 320 Glu Glu Arg Pro Asp Asp 325 <210> 534 <211> 412 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> adenosine receptor A2a <300> <308> NCBI: NP_000666.2 <309> 2014-05-26 <400> 534 Met Pro Ile Met Gly Ser Ser Val Tyr Ile Thr Val Glu Leu Ala Ile 1 5 10 15 Ala Val Leu Ala Ile Leu Gly Asn Val Leu Val Cys Trp Ala Val Trp 20 25 30 Leu Asn Ser Asn Leu Gln Asn Val Thr Asn Tyr Phe Val Val Ser Leu 35 40 45 Ala Ala Ala Asp Ile Ala Val Gly Val Leu Ala Ile Pro Phe Ala Ile 50 55 60 Thr Ile Ser Thr Gly Phe Cys Ala Ala Cys His Gly Cys Leu Phe Ile 65 70 75 80 Ala Cys Phe Val Leu Val Leu Thr Gln Ser Ser Ile Phe Ser Leu Leu 85 90 95 Ala Ile Ala Ile Asp Arg Tyr Ile Ala Ile Arg Ile Pro Leu Arg Tyr 100 105 110 Asn Gly Leu Val Thr Gly Thr Arg Ala Lys Gly Ile Ile Ala Ile Cys 115 120 125 Trp Val Leu Ser Phe Ala Ile Gly Leu Thr Pro Met Leu Gly Trp Asn 130 135 140 Asn Cys Gly Gln Pro Lys Glu Gly Lys Asn His Ser Gln Gly Cys Gly 145 150 155 160 Glu Gly Gln Val Ala Cys Leu Phe Glu Asp Val Val Pro Met Asn Tyr 165 170 175 Met Val Tyr Phe Asn Phe Phe Ala Cys Val Leu Val Pro Leu Leu Leu 180 185 190 Met Leu Gly Val Tyr Leu Arg Ile Phe Leu Ala Ala Arg Arg Gln Leu 195 200 205 Lys Gln Met Glu Ser Gln Pro Leu Pro Gly Glu Arg Ala Arg Ser Thr 210 215 220 Leu Gln Lys Glu Val His Ala Ala Lys Ser Leu Ala Ile Ile Val Gly 225 230 235 240 Leu Phe Ala Leu Cys Trp Leu Pro Leu His Ile Ile Asn Cys Phe Thr 245 250 255 Phe Phe Cys Pro Asp Cys Ser His Ala Pro Leu Trp Leu Met Tyr Leu 260 265 270 Ala Ile Val Leu Ser His Thr Asn Ser Val Val Asn Pro Phe Ile Tyr 275 280 285 Ala Tyr Arg Ile Arg Glu Phe Arg Gln Thr Phe Arg Lys Ile Ile Arg 290 295 300 Ser His Val Leu Arg Gln Gln Glu Pro Phe Lys Ala Ala Gly Thr Ser 305 310 315 320 Ala Arg Val Leu Ala Ala His Gly Ser Asp Gly Glu Gln Val Ser Leu 325 330 335 Arg Leu Asn Gly His Pro Pro Gly Val Trp Ala Asn Gly Ser Ala Pro 340 345 350 His Pro Glu Arg Arg Pro Asn Gly Tyr Ala Leu Gly Leu Val Ser Gly 355 360 365 Gly Ser Ala Gln Glu Ser Gln Gly Asn Thr Gly Leu Pro Asp Val Glu 370 375 380 Leu Leu Ser His Glu Leu Lys Gly Val Cys Pro Glu Pro Pro Gly Leu 385 390 395 400 Asp Asp Pro Leu Ala Gln Asp Gly Ala Gly Val Ser 405 410 <210> 535 <211> 332 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> adenosine receptor A2b <300> <308> NCBI: NP_000667.1 <309> 2014-05-30 <400> 535 Met Leu Leu Glu Thr Gln Asp Ala Leu Tyr Val Ala Leu Glu Leu Val 1 5 10 15 Ile Ala Ala Leu Ser Val Ala Gly Asn Val Leu Val Cys Ala Ala Val 20 25 30 Gly Thr Ala Asn Thr Leu Gln Thr Pro Thr Asn Tyr Phe Leu Val Ser 35 40 45 Leu Ala Ala Ala Asp Val Ala Val Gly Leu Phe Ala Ile Pro Phe Ala 50 55 60 Ile Thr Ile Ser Leu Gly Phe Cys Thr Asp Phe Tyr Gly Cys Leu Phe 65 70 75 80 Leu Ala Cys Phe Val Leu Val Leu Thr Gln Ser Ser Ile Phe Ser Leu 85 90 95 Leu Ala Val Ala Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Cys Val Pro Leu Arg 100 105 110 Tyr Lys Ser Leu Val Thr Gly Thr Arg Ala Arg Gly Val Ile Ala Val 115 120 125 Leu Trp Val Leu Ala Phe Gly Ile Gly Leu Thr Pro Phe Leu Gly Trp 130 135 140 Asn Ser Lys Asp Ser Ala Thr Asn Asn Cys Thr Glu Pro Trp Asp Gly 145 150 155 160 Thr Thr Asn Glu Ser Cys Cys Leu Val Lys Cys Leu Phe Glu Asn Val 165 170 175 Val Pro Met Ser Tyr Met Val Tyr Phe Asn Phe Phe Gly Cys Val Leu 180 185 190 Pro Pro Leu Leu Ile Met Leu Val Ile Tyr Ile Lys Ile Phe Leu Val 195 200 205 Ala Cys Arg Gln Leu Gln Arg Thr Glu Leu Met Asp His Ser Arg Thr 210 215 220 Thr Leu Gln Arg Glu Ile His Ala Ala Lys Ser Leu Ala Met Ile Val 225 230 235 240 Gly Ile Phe Ala Leu Cys Trp Leu Pro Val His Ala Val Asn Cys Val 245 250 255 Thr Leu Phe Gln Pro Ala Gln Gly Lys Asn Lys Pro Lys Trp Ala Met 260 265 270 Asn Met Ala Ile Leu Leu Ser His Ala Asn Ser Val Val Asn Pro Ile 275 280 285 Val Tyr Ala Tyr Arg Asn Arg Asp Phe Arg Tyr Thr Phe His Lys Ile 290 295 300 Ile Ser Arg Tyr Leu Leu Cys Gln Ala Asp Val Lys Ser Gly Asn Gly 305 310 315 320 Gln Ala Gly Val Gln Pro Ala Leu Gly Val Gly Leu 325 330 <210> 536 <211> 347 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> adenosine receptor A3 isoform 1 <300> <308> NCBI: NP_065734.5 <309> 2014-04-20 <400> 536 Met Pro Asn Asn Ser Thr Ala Leu Ser Leu Ala Asn Val Thr Tyr Ile 1 5 10 15 Thr Met Glu Ile Phe Ile Gly Leu Cys Ala Ile Val Gly Asn Val Leu 20 25 30 Val Ile Cys Val Val Lys Leu Asn Pro Ser Leu Gln Thr Thr Thr Phe 35 40 45 Tyr Phe Ile Val Ser Leu Ala Leu Ala Asp Ile Ala Val Gly Val Leu 50 55 60 Val Met Pro Leu Ala Ile Val Val Ser Leu Gly Ile Thr Ile His Phe 65 70 75 80 Tyr Ser Cys Leu Phe Met Thr Cys Leu Leu Leu Ile Phe Thr His Ala 85 90 95 Ser Ile Met Ser Leu Leu Ala Ile Ala Val Asp Arg Tyr Leu Arg Val 100 105 110 Lys Leu Thr Val Arg Phe Arg Ile Pro Gly Leu Pro Gly Cys Ile Leu 115 120 125 Ser Phe Gln Leu Lys Val Cys Phe Leu Pro Val Met Trp Leu Phe Ile 130 135 140 Leu Leu Ser Leu Ala Leu Ile Ser Asp Ala Met Val Met Asp Glu Lys 145 150 155 160 Val Lys Arg Ser Phe Val Leu Asp Thr Ala Ser Ala Ile Cys Asn Tyr 165 170 175 Asn Ala His Tyr Lys Asn His Pro Lys Tyr Trp Cys Arg Gly Tyr Phe 180 185 190 Arg Asp Tyr Cys Asn Ile Ile Ala Phe Ser Pro Asn Ser Thr Asn His 195 200 205 Val Ala Leu Arg Asp Thr Gly Asn Gln Leu Ile Val Thr Met Ser Cys 210 215 220 Leu Thr Lys Glu Asp Thr Gly Trp Tyr Trp Cys Gly Ile Gln Arg Asp 225 230 235 240 Phe Ala Arg Asp Asp Met Asp Phe Thr Glu Leu Ile Val Thr Asp Asp 245 250 255 Lys Gly Thr Leu Ala Asn Asp Phe Trp Ser Gly Lys Asp Leu Ser Gly 260 265 270 Asn Lys Thr Arg Ser Cys Lys Ala Pro Lys Val Val Arg Lys Ala Asp 275 280 285 Arg Ser Arg Thr Ser Ile Leu Ile Ile Cys Ile Leu Ile Thr Gly Leu 290 295 300 Gly Ile Ile Ser Val Ile Ser His Leu Thr Lys Arg Arg Arg Ser Gln 305 310 315 320 Arg Asn Arg Arg Val Gly Asn Thr Leu Lys Pro Phe Ser Arg Val Leu 325 330 335 Thr Pro Lys Glu Met Ala Pro Thr Glu Gln Met 340 345 <210> 537 <211> 318 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> adenosine receptor A3 isoform 2 <300> <308> NCBI: NP_000668.1 <309> 2014-05-03 <400> 537 Met Pro Asn Asn Ser Thr Ala Leu Ser Leu Ala Asn Val Thr Tyr Ile 1 5 10 15 Thr Met Glu Ile Phe Ile Gly Leu Cys Ala Ile Val Gly Asn Val Leu 20 25 30 Val Ile Cys Val Val Lys Leu Asn Pro Ser Leu Gln Thr Thr Thr Phe 35 40 45 Tyr Phe Ile Val Ser Leu Ala Leu Ala Asp Ile Ala Val Gly Val Leu 50 55 60 Val Met Pro Leu Ala Ile Val Val Ser Leu Gly Ile Thr Ile His Phe 65 70 75 80 Tyr Ser Cys Leu Phe Met Thr Cys Leu Leu Leu Ile Phe Thr His Ala 85 90 95 Ser Ile Met Ser Leu Leu Ala Ile Ala Val Asp Arg Tyr Leu Arg Val 100 105 110 Lys Leu Thr Val Arg Tyr Lys Arg Val Thr Thr His Arg Arg Ile Trp 115 120 125 Leu Ala Leu Gly Leu Cys Trp Leu Val Ser Phe Leu Val Gly Leu Thr 130 135 140 Pro Met Phe Gly Trp Asn Met Lys Leu Thr Ser Glu Tyr His Arg Asn 145 150 155 160 Val Thr Phe Leu Ser Cys Gln Phe Val Ser Val Met Arg Met Asp Tyr 165 170 175 Met Val Tyr Phe Ser Phe Leu Thr Trp Ile Phe Ile Pro Leu Val Val 180 185 190 Met Cys Ala Ile Tyr Leu Asp Ile Phe Tyr Ile Ile Arg Asn Lys Leu 195 200 205 Ser Leu Asn Leu Ser Asn Ser Lys Glu Thr Gly Ala Phe Tyr Gly Arg 210 215 220 Glu Phe Lys Thr Ala Lys Ser Leu Phe Leu Val Leu Phe Leu Phe Ala 225 230 235 240 Leu Ser Trp Leu Pro Leu Ser Ile Ile Asn Cys Ile Ile Tyr Phe Asn 245 250 255 Gly Glu Val Pro Gln Leu Val Leu Tyr Met Gly Ile Leu Leu Ser His 260 265 270 Ala Asn Ser Met Met Asn Pro Ile Val Tyr Ala Tyr Lys Ile Lys Lys 275 280 285 Phe Lys Glu Thr Tyr Leu Leu Ile Leu Lys Ala Cys Val Val Cys His 290 295 300 Pro Ser Asp Ser Leu Asp Thr Ser Ile Glu Lys Asn Ser Glu 305 310 315 <210> 538 <211> 266 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> adenosine receptor A3 isoform 3 <300> <308> NCBI: NP_001075445.1 <309> 2014-04-20 <400> 538 Met Glu Gly Ser Pro Ala Gly Pro Ile Glu Gln Lys Glu Ala Arg Trp 1 5 10 15 Glu Ser Ser Trp Glu Glu Gln Pro Asp Trp Thr Leu Gly Cys Leu Ser 20 25 30 Pro Glu Ser Gln Phe Arg Ile Pro Gly Leu Pro Gly Cys Ile Leu Ser 35 40 45 Phe Gln Leu Lys Val Cys Phe Leu Pro Val Met Trp Leu Phe Ile Leu 50 55 60 Leu Ser Leu Ala Leu Ile Ser Asp Ala Met Val Met Asp Glu Lys Val 65 70 75 80 Lys Arg Ser Phe Val Leu Asp Thr Ala Ser Ala Ile Cys Asn Tyr Asn 85 90 95 Ala His Tyr Lys Asn His Pro Lys Tyr Trp Cys Arg Gly Tyr Phe Arg 100 105 110 Asp Tyr Cys Asn Ile Ile Ala Phe Ser Pro Asn Ser Thr Asn His Val 115 120 125 Ala Leu Arg Asp Thr Gly Asn Gln Leu Ile Val Thr Met Ser Cys Leu 130 135 140 Thr Lys Glu Asp Thr Gly Trp Tyr Trp Cys Gly Ile Gln Arg Asp Phe 145 150 155 160 Ala Arg Asp Asp Met Asp Phe Thr Glu Leu Ile Val Thr Asp Asp Lys 165 170 175 Gly Thr Leu Ala Asn Asp Phe Trp Ser Gly Lys Asp Leu Ser Gly Asn 180 185 190 Lys Thr Arg Ser Cys Lys Ala Pro Lys Val Val Arg Lys Ala Asp Arg 195 200 205 Ser Arg Thr Ser Ile Leu Ile Ile Cys Ile Leu Ile Thr Gly Leu Gly 210 215 220 Ile Ile Ser Val Ile Ser His Leu Thr Lys Arg Arg Arg Ser Gln Arg 225 230 235 240 Asn Arg Arg Val Gly Asn Thr Leu Lys Pro Phe Ser Arg Val Leu Thr 245 250 255 Pro Lys Glu Met Ala Pro Thr Glu Gln Met 260 265 <210> 539 <211> 123 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-1 <400> 539 gggggaattc taatacgact cactataggg agagaggaag agggataggc cgcccgagta 60 caaacgtact cgcctgtttg cccaaccgac ataacccaga ggtcgatagt acyggatccc 120 ccc 123 <210> 540 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-4 <400> 540 cagccaaagg atatccaagc ggcacgccat aacacaacac 40 <210> 541 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CTLA-4 binding aptamer M9a-5 <400> 541 caccggaagg gctacactcc tatatcccct gcccagcccg c 41 <210> 542 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase (CD39) 1 isoform 1 <300> <308> NCBI: NP_001767.3 <309> 2014-04-16 <400> 542 Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn 1 5 10 15 Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu 20 25 30 Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys 35 40 45 Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile 50 55 60 Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln 65 70 75 80 Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln 85 90 95 Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala 100 105 110 Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu 115 120 125 Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu 130 135 140 Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro 145 150 155 160 Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala 165 170 175 Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys 180 185 190 Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr 195 200 205 Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val 210 215 220 Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg 225 230 235 240 Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr 245 250 255 Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val 260 265 270 Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys 275 280 285 Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg 290 295 300 Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly 305 310 315 320 Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser 325 330 335 Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro 340 345 350 Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys 355 360 365 Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu 370 375 380 Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser 385 390 395 400 Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly 405 410 415 Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp 420 425 430 Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala 435 440 445 Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala 450 455 460 Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu 465 470 475 480 Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu 485 490 495 Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val 500 505 510 <210> 543 <211> 574 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> 5'-ectonucleotidase (CD73) isoform 1 preproprotein <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(26) <300> <308> NCBI: NP_002517.1 <309> 2014-05-03 <400> 543 Met Cys Pro Arg Ala Ala Arg Ala Pro Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu 1 5 10 15 Gly Ala Val Leu Trp Pro Ala Ala Gly Ala Trp Glu Leu Thr Ile Leu 20 25 30 His Thr Asn Asp Val His Ser Arg Leu Glu Gln Thr Ser Glu Asp Ser 35 40 45 Ser Lys Cys Val Asn Ala Ser Arg Cys Met Gly Gly Val Ala Arg Leu 50 55 60 Phe Thr Lys Val Gln Gln Ile Arg Arg Ala Glu Pro Asn Val Leu Leu 65 70 75 80 Leu Asp Ala Gly Asp Gln Tyr Gln Gly Thr Ile Trp Phe Thr Val Tyr 85 90 95 Lys Gly Ala Glu Val Ala His Phe Met Asn Ala Leu Arg Tyr Asp Ala 100 105 110 Met Ala Leu Gly Asn His Glu Phe Asp Asn Gly Val Glu Gly Leu Ile 115 120 125 Glu Pro Leu Leu Lys Glu Ala Lys Phe Pro Ile Leu Ser Ala Asn Ile 130 135 140 Lys Ala Lys Gly Pro Leu Ala Ser Gln Ile Ser Gly Leu Tyr Leu Pro 145 150 155 160 Tyr Lys Val Leu Pro Val Gly Asp Glu Val Val Gly Ile Val Gly Tyr 165 170 175 Thr Ser Lys Glu Thr Pro Phe Leu Ser Asn Pro Gly Thr Asn Leu Val 180 185 190 Phe Glu Asp Glu Ile Thr Ala Leu Gln Pro Glu Val Asp Lys Leu Lys 195 200 205 Thr Leu Asn Val Asn Lys Ile Ile Ala Leu Gly His Ser Gly Phe Glu 210 215 220 Met Asp Lys Leu Ile Ala Gln Lys Val Arg Gly Val Asp Val Val Val 225 230 235 240 Gly Gly His Ser Asn Thr Phe Leu Tyr Thr Gly Asn Pro Pro Ser Lys 245 250 255 Glu Val Pro Ala Gly Lys Tyr Pro Phe Ile Val Thr Ser Asp Asp Gly 260 265 270 Arg Lys Val Pro Val Val Gln Ala Tyr Ala Phe Gly Lys Tyr Leu Gly 275 280 285 Tyr Leu Lys Ile Glu Phe Asp Glu Arg Gly Asn Val Ile Ser Ser His 290 295 300 Gly Asn Pro Ile Leu Leu Asn Ser Ser Ile Pro Glu Asp Pro Ser Ile 305 310 315 320 Lys Ala Asp Ile Asn Lys Trp Arg Ile Lys Leu Asp Asn Tyr Ser Thr 325 330 335 Gln Glu Leu Gly Lys Thr Ile Val Tyr Leu Asp Gly Ser Ser Gln Ser 340 345 350 Cys Arg Phe Arg Glu Cys Asn Met Gly Asn Leu Ile Cys Asp Ala Met 355 360 365 Ile Asn Asn Asn Leu Arg His Thr Asp Glu Met Phe Trp Asn His Val 370 375 380 Ser Met Cys Ile Leu Asn Gly Gly Gly Ile Arg Ser Pro Ile Asp Glu 385 390 395 400 Arg Asn Asn Gly Thr Ile Thr Trp Glu Asn Leu Ala Ala Val Leu Pro 405 410 415 Phe Gly Gly Thr Phe Asp Leu Val Gln Leu Lys Gly Ser Thr Leu Lys 420 425 430 Lys Ala Phe Glu His Ser Val His Arg Tyr Gly Gln Ser Thr Gly Glu 435 440 445 Phe Leu Gln Val Gly Gly Ile His Val Val Tyr Asp Leu Ser Arg Lys 450 455 460 Pro Gly Asp Arg Val Val Lys Leu Asp Val Leu Cys Thr Lys Cys Arg 465 470 475 480 Val Pro Ser Tyr Asp Pro Leu Lys Met Asp Glu Val Tyr Lys Val Ile 485 490 495 Leu Pro Asn Phe Leu Ala Asn Gly Gly Asp Gly Phe Gln Met Ile Lys 500 505 510 Asp Glu Leu Leu Arg His Asp Ser Gly Asp Gln Asp Ile Asn Val Val 515 520 525 Ser Thr Tyr Ile Ser Lys Met Lys Val Ile Tyr Pro Ala Val Glu Gly 530 535 540 Arg Ile Lys Phe Ser Thr Gly Ser His Cys His Gly Ser Phe Ser Leu 545 550 555 560 Ile Phe Leu Ser Leu Trp Ala Val Ile Phe Val Leu Tyr Gln 565 570 <210> 544 <211> 223 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> CTLA4 <300> <308> GenBank: AAL07473.1 <309> 2001-09-26 <400> 544 Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala 1 5 10 15 Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro 20 25 30 Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala 35 40 45 Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly 50 55 60 Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln 65 70 75 80 Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr 85 90 95 Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val 100 105 110 Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile 115 120 125 Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly 130 135 140 Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser 145 150 155 160 Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe 165 170 175 Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys 180 185 190 Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu 195 200 205 Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn 210 215 220 <210> 545 <211> 288 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Programmed cell death protein 1 <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(20) <300> <308> Uniprot Q15116.3 <309> 2014-10-01 <400> 545 Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln 1 5 10 15 Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp 20 25 30 Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp 35 40 45 Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val 50 55 60 Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala 65 70 75 80 Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg 85 90 95 Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg 100 105 110 Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu 115 120 125 Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val 130 135 140 Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro 145 150 155 160 Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly 165 170 175 Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys 180 185 190 Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro 195 200 205 Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly 210 215 220 Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro 225 230 235 240 Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly 245 250 255 Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg 260 265 270 Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu 275 280 285 <210> 546 <211> 290 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> Programmed cell death 1 ligand 1 <220> <221> SIGNAL <222> (1)...(18) <300> <308> Uniprot Q9NZQ7.1 <309> 2014-10-01 <400> 546 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 210 215 220 Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 225 230 235 240 Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 245 250 255 Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 260 265 270 Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 275 280 285 Glu Thr 290 <210> 547 <211> 1536 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> ADA2 (CECR1) <300> <308> ENA: CAG30303.1 <309> 2008-10-16 <400> 547 atgttggtgg atggcccatc tgagcggcca gccctgtgct tcttgctgtt ggctgtggca 60 atgtctttct tcggctcagc tctatccata gatgaaacac gggcgcatct gttgttgaaa 120 gaaaagatga tgcggctggg ggggcggctg gtgctgaaca ccaaggagga gctggccaat 180 gagaggctca tgacgctcaa aatcgctgag atgaaggagg ccatgaggac cctgatattc 240 ccacccagca tgcacttttt ccaggccaag catctcattg agagaagtca agtgtttaat 300 attctaagga tgatgccaaa aggggctgcc ttgcacctcc atgacattgg catcgtgact 360 atggactggc tggtgaggaa tgtcacctac aggcctcact gccacatctg tttcacccca 420 agggggatca tgcagttcag atttgctcac ccaactcccc gtccatcaga aaaatgttcc 480 aagtggattc tgctggagga ttatcggaag cgggtgcaga acgtcactga gtttgatgac 540 agcttgctga ggaatttcac tctggtgacc cagcacccgg aggtgattta cacaaaccaa 600 aatgttgtct ggtcgaaatt tgaaaccatc ttcttcacca tctctggtct catccattac 660 gcaccagtgt tcagagacta tgtcttccgg agcatgcagg agttctacga ggacaacgtg 720 ctctacatgg agatcagagc caggctgctg ccggtgtatg agctcagtgg agagcaccat 780 gacgaagagt ggtcagtgaa gacttaccag gaagtagctc agaagtttgt ggaaactcac 840 cctgagttta ttggaatcaa aatcatttat tcggatcaca gatccaaaga tgtggctgtc 900 atcgcagaat ccatccgaat ggccatgggg ctccgaatca agttccccac ggtggtggca 960 gggtttgacc tggtggggca tgaggacact ggccactcct tgcatgacta caaggaagct 1020 ctgatgatcc ccgccaagga tggcgttaag ctgccttact tcttccacgc cggagaaaca 1080 gactggcagg gtacttccat agacaggaac attctggatg ctctgatgct gaacactacc 1140 agaatcggcc atggatttgc tttgagcaaa caccccgcag tcaggactta ctcctggaaa 1200 aaggacatcc ccatagaagt ctgtcccatc tctaaccagg tgctgaaact ggtgtctgac 1260 ttgaggaacc accctgtagc cactctgatg gccactgggc accccatggt gatcagctct 1320 gatgacccag ctatgtttgg tgccaaaggc ttgtcctatg atttctatga ggtcttcatg 1380 ggcattgggg ggatgaaggc tgacctgagg accctcaaac agctggccat gaactctatc 1440 aagtacagta ccctgttgga gagtgagaaa aatactttca tggaaatctg gaagaagaga 1500 tgggataagt tcatagcaga tgtggctaca aagtga 1536 <210> 548 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 N98-N156Del, mature numbering <400> 548 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 100 105 110 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 115 120 125 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 130 135 140 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg 145 150 155 160 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 165 170 175 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 180 185 190 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys 195 200 205 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 210 215 220 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 225 230 235 240 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 245 250 255 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 260 265 270 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 275 280 285 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 290 295 300 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 305 310 315 320 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 325 330 335 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 340 345 350 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 355 360 365 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 370 375 380 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 385 390 395 400 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 405 410 415 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 420 <210> 549 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-E148Del, mature numbering <400> 549 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 100 105 110 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 115 120 125 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 130 135 140 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 145 150 155 160 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 165 170 175 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 180 185 190 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 195 200 205 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 210 215 220 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 225 230 235 240 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 245 250 255 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 260 265 270 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 275 280 285 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 290 295 300 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 305 310 315 320 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 325 330 335 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 340 345 350 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 355 360 365 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 370 375 380 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 385 390 395 400 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 405 410 415 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 420 425 430 Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 550 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147Del, mature numbering <400> 550 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg 100 105 110 Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 115 120 125 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 130 135 140 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 145 150 155 160 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg 165 170 175 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 180 185 190 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 195 200 205 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys 210 215 220 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 245 250 255 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 260 265 270 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 275 280 285 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 290 295 300 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 305 310 315 320 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 325 330 335 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 340 345 350 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 355 360 365 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 370 375 380 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 385 390 395 400 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 405 410 415 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 420 425 430 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 551 <211> 509 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> human (PH20 precursor) (1-509) <400> 551 Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys 1 5 10 15 Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys 20 25 30 Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro 35 40 45 Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe 50 55 60 Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg 65 70 75 80 Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu 85 90 95 Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly 100 105 110 Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys 115 120 125 Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val 130 135 140 Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro 145 150 155 160 Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn 165 170 175 Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe 180 185 190 Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys 195 200 205 Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys 210 215 220 Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn 225 230 235 240 Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser 245 250 255 Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val 260 265 270 Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val 275 280 285 Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr 290 295 300 Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu 305 310 315 320 Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile 325 330 335 Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu 340 345 350 Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn 355 360 365 Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln 370 375 380 Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu 385 390 395 400 Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr 405 410 415 Val Arg Gly Lys Pro Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys 420 425 430 Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp 435 440 445 Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys 450 455 460 Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile 465 470 475 480 Phe Tyr Asn Ala Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Thr Met Phe Ile Val 485 490 495 Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu 500 505 <210> 552 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R125N/P126A, mature numbering <400> 552 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Asn Ala Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 553 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S127N/K129S, mature numbering <400> 553 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Asn Glu 115 120 125 Ser Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 554 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 P126N/E128T, mature numbering <400> 554 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Asn Ser Thr 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 555 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R112N/I114T, mature numbering <400> 555 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Asn 100 105 110 Gly Thr Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 556 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 I134N/L135C/L136T, mature numbering <400> 556 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Asn Cys Thr Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 557 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 I134N/L135S/L136T, mature numbering <400> 557 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Asn Ser Thr Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 558 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R142N/Q144S, mature numbering <400> 558 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Asn Val Ser 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 559 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 E137N/Y139T, mature numbering <400> 559 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Asn Asp Thr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 560 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 P111N/G113S, mature numbering <400> 560 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Asn Arg 100 105 110 Ser Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 561 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 F119S, mature numbering <400> 561 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Ser Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 562 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 F119K, mature numbering <400> 562 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Lys Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 563 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y224R, mature numbering <400> 563 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Arg 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 564 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y224N, mature numbering <400> 564 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Asn 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 565 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y191S, mature numbering <400> 565 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Ser Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 566 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y191D, mature numbering <400> 566 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Asp Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 567 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 F183K, mature numbering <400> 567 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Lys Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 568 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y191D/Y224R, mature numbering <400> 568 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Asp Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Arg 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 569 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 F109S, mature numbering <400> 569 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Ser Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 570 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 F109A, mature numbering <400> 570 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Ala Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 571 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R118D, mature numbering <400> 571 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Asp Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 572 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R118A, mature numbering <400> 572 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Ala Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 573 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y139T, mature numbering <400> 573 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Thr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 574 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 Y139A, mature numbering <400> 574 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Ala Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 575 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 W133S, mature numbering <400> 575 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Ser Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 576 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 W133T, mature numbering <400> 576 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Thr Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 577 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 P124A, mature numbering <400> 577 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Ala Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 578 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 P124S, mature numbering <400> 578 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Ser Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 579 <211> 436 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V99-Q144del, mature numbering <400> 579 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 100 105 110 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val 115 120 125 Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 130 135 140 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe 145 150 155 160 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro 165 170 175 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys 180 185 190 Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 195 200 205 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala 210 215 220 Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe 225 230 235 240 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly 245 250 255 His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 260 265 270 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 275 280 285 Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 290 295 300 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg 305 310 315 320 Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser 325 330 335 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala 340 345 350 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 355 360 365 Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 370 375 380 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 385 390 395 400 Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn 405 410 415 Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp 420 425 430 Val Ala Thr Lys 435 <210> 580 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker <400> 580 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 581 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V99-Q144del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (99)...(103) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 581 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 582 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(109) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 582 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 583 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V99-Q144del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 583 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 584 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V99-Q144del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 584 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 585 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 V99-Q144del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 585 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu 115 120 125 Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp 130 135 140 Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr 145 150 155 160 Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr 165 170 175 Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val 180 185 190 Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr 195 200 205 Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile 210 215 220 Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val 225 230 235 240 Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro 245 250 255 Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His 260 265 270 Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly 275 280 285 Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly 290 295 300 Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr 305 310 315 320 Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr 325 330 335 Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn 340 345 350 Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr 355 360 365 Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala 370 375 380 Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met 385 390 395 400 Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala 405 410 415 Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr 420 425 430 Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val 435 440 445 Ala Thr Lys 450 <210> 586 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 586 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 587 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 587 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 588 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 C105-T147del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 588 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 589 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/V99-Q144del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 589 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 590 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/V99-Q144del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 590 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 591 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/V99-Q144del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 591 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu 115 120 125 Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp 130 135 140 Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr 145 150 155 160 Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr 165 170 175 Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val 180 185 190 Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr 195 200 205 Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile 210 215 220 Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val 225 230 235 240 Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro 245 250 255 Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His 260 265 270 Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly 275 280 285 Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly 290 295 300 Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr 305 310 315 320 Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr 325 330 335 Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn 340 345 350 Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr 355 360 365 Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala 370 375 380 Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met 385 390 395 400 Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala 405 410 415 Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr 420 425 430 Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val 435 440 445 Ala Thr Lys 450 <210> 592 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 592 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 593 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 593 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 594 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 594 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 595 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Linker Ser(Gly4Ser)n <220> <221> REPEAT <222> (2)...(6) <223> occurring 1, 2, 3, 4, 5 or more times <400> 595 Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 596 <211> 485 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/I1insNAS, mature numbering <400> 596 Asn Ala Ser Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys 1 5 10 15 Met Met Arg Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu 20 25 30 Ala Asn Glu Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala 35 40 45 Met Arg Thr Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys 50 55 60 His Leu Ile Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro 65 70 75 80 Lys Gly Ala Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp 85 90 95 Trp Leu Val Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe 100 105 110 Thr Pro Arg Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg 115 120 125 Pro Ser Glu Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys 130 135 140 Arg Val Gln Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe 145 150 155 160 Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val 165 170 175 Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile 180 185 190 His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu 195 200 205 Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu 210 215 220 Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val 225 230 235 240 Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu 245 250 255 Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val 260 265 270 Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys 275 280 285 Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr 290 295 300 Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys 305 310 315 320 Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp 325 330 335 Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn 340 345 350 Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val 355 360 365 Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile 370 375 380 Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val 385 390 395 400 Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp 405 410 415 Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val 420 425 430 Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln 435 440 445 Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys 450 455 460 Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala 465 470 475 480 Asp Val Ala Thr Lys 485 <210> 597 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R20N/V22S, mature numbering <400> 597 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Asn Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 598 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371N/D373S, mature numbering <400> 598 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Asn Lys Ser Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 599 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K372N/I374S, mature numbering <400> 599 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Asn Asp Ser Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 600 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/T403N/H405S, mature numbering <400> 600 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Asn Gly Ser Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 601 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/G404N/P406S, mature numbering <400> 601 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Asn His Ser Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 602 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(Gly)15, mature numbering <400> 602 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 603 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(Gly)10, mature numbering <400> 603 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 604 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(Gly)7, mature numbering <400> 604 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 605 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(Gly)5, mature numbering <400> 605 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 606 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(Gly)3, mature numbering <400> 606 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr 115 120 125 Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr 130 135 140 Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe 145 150 155 160 Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile 165 170 175 Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp 180 185 190 Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val 195 200 205 Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His 210 215 220 Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met 225 230 235 240 Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val 245 250 255 Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu 260 265 270 Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala 275 280 285 Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp 290 295 300 Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser 305 310 315 320 Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile 325 330 335 Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu 340 345 350 Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val 355 360 365 Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr 370 375 380 Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu 385 390 395 400 Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu 405 410 415 Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp 420 425 430 Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 607 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R125N/P126A, mature numbering <400> 607 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Asn Ala Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 608 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S127N/K129S, mature numbering <400> 608 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Asn Glu 115 120 125 Ser Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 609 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/P126N/E128T, mature numbering <400> 609 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Asn Ser Thr 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 610 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R112N/I114T, mature numbering <400> 610 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Asn 100 105 110 Gly Thr Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 611 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T, mature numbering <400> 611 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Asn Cys Thr Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 612 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T, mature numbering <400> 612 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Asn Ser Thr Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 613 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R142N/Q144S, mature numbering <400> 613 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Asn Val Ser 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 614 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E137N/Y139T, mature numbering <400> 614 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Asn Asp Thr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 615 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/P111N/G113S, mature numbering <400> 615 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Asn Arg 100 105 110 Ser Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 616 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/F119S, mature numbering <400> 616 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Ser Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 617 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/F119K, mature numbering <400> 617 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Lys Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 618 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y224R, mature numbering <400> 618 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Arg 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 619 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y224N, mature numbering <400> 619 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Asn 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 620 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y191S, mature numbering <400> 620 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Ser Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 621 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y191D, mature numbering <400> 621 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Asp Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 622 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/F183K, mature numbering <400> 622 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Lys Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 623 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y191D/Y224R, mature numbering <400> 623 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Asp Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Arg 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 624 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/F109S, mature numbering <400> 624 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Ser Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 625 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/F109A, mature numbering <400> 625 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Ala Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 626 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R118D, mature numbering <400> 626 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Asp Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 627 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R118A, mature numbering <400> 627 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Ala Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 628 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y139T, mature numbering <400> 628 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Thr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 629 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/Y139A, mature numbering <400> 629 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Ala Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 630 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/W133S, mature numbering <400> 630 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Ser Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 631 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/W133T, mature numbering <400> 631 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Thr Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 632 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/P124A, mature numbering <400> 632 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Ala Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 633 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/P124S, mature numbering <400> 633 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Ser Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 634 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V99-Q144del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 634 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 635 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V99-Q144del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 635 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 636 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V99-Q144del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 636 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu 115 120 125 Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp 130 135 140 Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr 145 150 155 160 Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr 165 170 175 Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val 180 185 190 Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr 195 200 205 Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile 210 215 220 Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val 225 230 235 240 Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro 245 250 255 Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His 260 265 270 Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly 275 280 285 Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly 290 295 300 Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr 305 310 315 320 Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr 325 330 335 Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn 340 345 350 Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr 355 360 365 Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala 370 375 380 Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met 385 390 395 400 Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala 405 410 415 Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr 420 425 430 Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val 435 440 445 Ala Thr Lys 450 <210> 637 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 637 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 638 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 638 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 639 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 639 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 640 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 640 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 641 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 641 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 642 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 642 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu 115 120 125 Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp 130 135 140 Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr 145 150 155 160 Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr 165 170 175 Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val 180 185 190 Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr 195 200 205 Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile 210 215 220 Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val 225 230 235 240 Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro 245 250 255 Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His 260 265 270 Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly 275 280 285 Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly 290 295 300 Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr 305 310 315 320 Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr 325 330 335 Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn 340 345 350 Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr 355 360 365 Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala 370 375 380 Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met 385 390 395 400 Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala 405 410 415 Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr 420 425 430 Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val 435 440 445 Ala Thr Lys 450 <210> 643 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(GGGGS)1, mature numbering <400> 643 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 644 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(GGGGS)2, mature numbering <400> 644 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 645 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(GGGGS)3, mature numbering <400> 645 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 646 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(Gly)n, mature numbering, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(105) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 646 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu 100 105 110 Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn 115 120 125 Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser 130 135 140 Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser 145 150 155 160 Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 165 170 175 Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 180 185 190 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 195 200 205 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser 210 215 220 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu 225 230 235 240 Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 245 250 255 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 260 265 270 Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 275 280 285 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu 290 295 300 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 305 310 315 320 Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 325 330 335 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 340 345 350 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 355 360 365 Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 370 375 380 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 385 390 395 400 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 405 410 415 Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys 420 425 430 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 647 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(Gly)15, mature numbering <400> 647 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 Ala Asp Val Ala Thr Lys 450 <210> 648 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(Gly)10, mature numbering <400> 648 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 649 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(Gly)7, mature numbering <400> 649 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 650 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(Gly)5, mature numbering <400> 650 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 651 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(Gly)3, mature numbering <400> 651 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr 115 120 125 Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr 130 135 140 Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe 145 150 155 160 Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile 165 170 175 Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp 180 185 190 Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val 195 200 205 Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His 210 215 220 Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met 225 230 235 240 Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val 245 250 255 Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu 260 265 270 Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala 275 280 285 Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp 290 295 300 Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser 305 310 315 320 Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile 325 330 335 Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu 340 345 350 Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val 355 360 365 Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr 370 375 380 Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu 385 390 395 400 Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu 405 410 415 Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp 420 425 430 Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 652 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/V99-Q144del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (99)...(103) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 652 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 653 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(109) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 653 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 654 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/N98-N156Del, mature numbering <400> 654 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 100 105 110 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 115 120 125 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 130 135 140 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg 145 150 155 160 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 165 170 175 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 180 185 190 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys 195 200 205 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 210 215 220 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 225 230 235 240 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 245 250 255 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 260 265 270 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 275 280 285 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 290 295 300 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 305 310 315 320 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 325 330 335 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 340 345 350 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 355 360 365 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 370 375 380 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 385 390 395 400 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 405 410 415 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 420 <210> 655 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-E148Del, mature numbering <400> 655 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 100 105 110 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 115 120 125 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 130 135 140 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 145 150 155 160 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 165 170 175 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 180 185 190 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 195 200 205 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 210 215 220 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 225 230 235 240 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 245 250 255 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 260 265 270 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 275 280 285 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 290 295 300 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 305 310 315 320 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 325 330 335 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 340 345 350 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 355 360 365 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 370 375 380 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 385 390 395 400 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 405 410 415 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 420 425 430 Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 656 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/C105-T147Del, mature numbering <400> 656 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg 100 105 110 Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 115 120 125 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 130 135 140 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 145 150 155 160 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg 165 170 175 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 180 185 190 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 195 200 205 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys 210 215 220 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 245 250 255 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 260 265 270 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 275 280 285 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 290 295 300 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 305 310 315 320 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 325 330 335 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 340 345 350 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 355 360 365 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 370 375 380 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 385 390 395 400 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 405 410 415 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 420 425 430 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 657 <211> 436 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 K371D/V99-Q144del, mature numbering <400> 657 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 100 105 110 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val 115 120 125 Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 130 135 140 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe 145 150 155 160 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro 165 170 175 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys 180 185 190 Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 195 200 205 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala 210 215 220 Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe 225 230 235 240 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly 245 250 255 His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 260 265 270 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 275 280 285 Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 290 295 300 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg 305 310 315 320 Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser 325 330 335 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala 340 345 350 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 355 360 365 Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 370 375 380 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 385 390 395 400 Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn 405 410 415 Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp 420 425 430 Val Ala Thr Lys 435 <210> 658 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(Gly)n, mature numbering, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(105) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 658 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu 100 105 110 Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn 115 120 125 Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser 130 135 140 Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser 145 150 155 160 Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 165 170 175 Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 180 185 190 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 195 200 205 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser 210 215 220 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu 225 230 235 240 Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 245 250 255 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 260 265 270 Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 275 280 285 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu 290 295 300 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 305 310 315 320 Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 325 330 335 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 340 345 350 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 355 360 365 Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 370 375 380 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 385 390 395 400 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 405 410 415 Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Thr Lys Lys Arg Trp Asp Lys 420 425 430 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 659 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K11A, mature numbering <400> 659 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 660 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K11D, mature numbering <400> 660 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Asp Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 661 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K11E, mature numbering <400> 661 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Glu Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 662 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K13A, mature numbering <400> 662 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Ala Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 663 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K13D, mature numbering <400> 663 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Asp Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 664 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V99-Q144del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (99)...(103) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 664 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 665 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(109) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 665 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 666 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/N98-N156Del, mature numbering <400> 666 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 100 105 110 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 115 120 125 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 130 135 140 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln 145 150 155 160 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 165 170 175 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 180 185 190 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys 195 200 205 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 210 215 220 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 225 230 235 240 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 245 250 255 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 260 265 270 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 275 280 285 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 290 295 300 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 305 310 315 320 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 325 330 335 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 340 345 350 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 355 360 365 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 370 375 380 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 385 390 395 400 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 405 410 415 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 420 <210> 667 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-E148Del, mature numbering <400> 667 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 100 105 110 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 115 120 125 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 130 135 140 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 145 150 155 160 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 165 170 175 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 180 185 190 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 195 200 205 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 210 215 220 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 225 230 235 240 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 245 250 255 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 260 265 270 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 275 280 285 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 290 295 300 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 305 310 315 320 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 325 330 335 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 340 345 350 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 355 360 365 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 370 375 380 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 385 390 395 400 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 405 410 415 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 420 425 430 Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 668 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/C105-T147Del, mature numbering <400> 668 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg 100 105 110 Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 115 120 125 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 130 135 140 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 145 150 155 160 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln 165 170 175 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 180 185 190 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 195 200 205 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys 210 215 220 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 245 250 255 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 260 265 270 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 275 280 285 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 290 295 300 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 305 310 315 320 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 325 330 335 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 340 345 350 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 355 360 365 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 370 375 380 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 385 390 395 400 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 405 410 415 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 420 425 430 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 669 <211> 436 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V99-Q144del, mature numbering <400> 669 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 100 105 110 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val 115 120 125 Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 130 135 140 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe 145 150 155 160 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro 165 170 175 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys 180 185 190 Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 195 200 205 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala 210 215 220 Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe 225 230 235 240 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly 245 250 255 His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 260 265 270 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 275 280 285 Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 290 295 300 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg 305 310 315 320 Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser 325 330 335 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala 340 345 350 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 355 360 365 Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 370 375 380 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 385 390 395 400 Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn 405 410 415 Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp 420 425 430 Val Ala Thr Lys 435 <210> 670 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(Gly)n, mature numbering, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(105) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 670 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu 100 105 110 Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn 115 120 125 Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser 130 135 140 Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser 145 150 155 160 Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 165 170 175 Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 180 185 190 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 195 200 205 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser 210 215 220 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu 225 230 235 240 Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 245 250 255 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 260 265 270 Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 275 280 285 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu 290 295 300 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 305 310 315 320 Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 325 330 335 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 340 345 350 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 355 360 365 Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 370 375 380 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 385 390 395 400 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 405 410 415 Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys 420 425 430 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 671 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(Gly)15, mature numbering <400> 671 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 115 120 125 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 130 135 140 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 145 150 155 160 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 165 170 175 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 180 185 190 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 195 200 205 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 210 215 220 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 225 230 235 240 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 245 250 255 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 260 265 270 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 275 280 285 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 290 295 300 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 305 310 315 320 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 325 330 335 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 340 345 350 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 355 360 365 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 370 375 380 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 385 390 395 400 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 405 410 415 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 420 425 430 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 435 440 445 <210> 672 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(Gly)10, mature numbering <400> 672 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr 115 120 125 Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys 130 135 140 Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro 145 150 155 160 Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp 165 170 175 Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu 180 185 190 Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln 195 200 205 Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile 210 215 220 Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala 225 230 235 240 Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val 245 250 255 Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu 260 265 270 His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys 275 280 285 Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser 290 295 300 Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile 305 310 315 320 Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser 325 330 335 Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val 340 345 350 Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met 355 360 365 Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe 370 375 380 Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile 385 390 395 400 Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn 405 410 415 Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met 420 425 430 Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr 435 440 445 Lys <210> 673 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(Gly)7, mature numbering <400> 673 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu 100 105 110 Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro 115 120 125 Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr 130 135 140 Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg 145 150 155 160 Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu 165 170 175 Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly 180 185 190 Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala 195 200 205 Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile 210 215 220 Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile 225 230 235 240 Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly 245 250 255 Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr 260 265 270 Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr 275 280 285 Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg 290 295 300 Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly 305 310 315 320 Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys 325 330 335 Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu 340 345 350 Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly 355 360 365 His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys 370 375 380 Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met 385 390 395 400 Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys 405 410 415 Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp 420 425 430 Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 445 <210> 674 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(Gly)5, mature numbering <400> 674 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Gly Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 675 <211> 442 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(Gly)3, mature numbering <400> 675 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Glu Phe Asp Asp Ser 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr 115 120 125 Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr 130 135 140 Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe 145 150 155 160 Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile 165 170 175 Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp 180 185 190 Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val 195 200 205 Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His 210 215 220 Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met 225 230 235 240 Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val 245 250 255 Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu 260 265 270 Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala 275 280 285 Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp 290 295 300 Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser 305 310 315 320 Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile 325 330 335 Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu 340 345 350 Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val 355 360 365 Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr 370 375 380 Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu 385 390 395 400 Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu 405 410 415 Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp 420 425 430 Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 676 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (99)...(103) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 676 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 677 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(109) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 677 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 678 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/N98-N156Del, mature numbering <400> 678 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 100 105 110 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 115 120 125 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 130 135 140 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln 145 150 155 160 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 165 170 175 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 180 185 190 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys 195 200 205 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 210 215 220 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 225 230 235 240 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 245 250 255 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 260 265 270 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 275 280 285 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 290 295 300 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 305 310 315 320 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 325 330 335 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 340 345 350 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 355 360 365 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 370 375 380 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 385 390 395 400 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 405 410 415 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 420 <210> 679 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-E148Del, mature numbering <400> 679 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 100 105 110 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 115 120 125 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 130 135 140 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 145 150 155 160 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 165 170 175 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 180 185 190 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 195 200 205 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 210 215 220 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 225 230 235 240 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 245 250 255 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 260 265 270 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 275 280 285 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 290 295 300 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 305 310 315 320 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 325 330 335 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 340 345 350 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 355 360 365 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 370 375 380 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 385 390 395 400 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 405 410 415 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 420 425 430 Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 680 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/C105-T147Del, mature numbering <400> 680 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg 100 105 110 Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 115 120 125 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 130 135 140 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 145 150 155 160 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln 165 170 175 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 180 185 190 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 195 200 205 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys 210 215 220 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 245 250 255 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 260 265 270 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 275 280 285 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 290 295 300 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 305 310 315 320 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 325 330 335 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 340 345 350 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 355 360 365 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 370 375 380 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 385 390 395 400 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 405 410 415 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 420 425 430 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 681 <211> 436 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371D/V99-Q144del, mature numbering <400> 681 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 100 105 110 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val 115 120 125 Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 130 135 140 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe 145 150 155 160 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro 165 170 175 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys 180 185 190 Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 195 200 205 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala 210 215 220 Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe 225 230 235 240 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly 245 250 255 His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 260 265 270 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 275 280 285 Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 290 295 300 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg 305 310 315 320 Thr Tyr Ser Trp Asp Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser 325 330 335 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala 340 345 350 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 355 360 365 Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 370 375 380 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 385 390 395 400 Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn 405 410 415 Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp 420 425 430 Val Ala Thr Lys 435 <210> 682 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K13E, mature numbering <400> 682 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Glu Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 683 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K371A, mature numbering <400> 683 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 684 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K372A, mature numbering <400> 684 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Ala Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 685 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K372D, mature numbering <400> 685 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Asp Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 686 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K372E, mature numbering <400> 686 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Glu Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 687 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K452A, mature numbering <400> 687 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Ala Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 688 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K452D, mature numbering <400> 688 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Asp Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 689 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K452E, mature numbering <400> 689 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Glu Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 690 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R20A, mature numbering <400> 690 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 691 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R20D, mature numbering <400> 691 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Asp Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 692 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R366A, mature numbering <400> 692 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Ala Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 693 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R366D, mature numbering <400> 693 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Asp Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 694 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R366E, mature numbering <400> 694 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Glu Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 695 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264A, mature numbering <400> 695 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Ala Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 696 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264Q, mature numbering <400> 696 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Gln Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 697 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264N, mature numbering <400> 697 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Asn Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 698 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264G, mature numbering <400> 698 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Gly Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 699 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219K/S262N, mature numbering <400> 699 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Lys Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 700 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219N/S262N, mature numbering <400> 700 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Asn Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 701 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219A/S262N, mature numbering <400> 701 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Ala Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 702 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221A, mature numbering <400> 702 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Ala Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 703 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221V, mature numbering <400> 703 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Val Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 704 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221G, mature numbering <400> 704 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Gly Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 705 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179D, mature numbering <400> 705 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Asp Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 706 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179A, mature numbering <400> 706 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Ala Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 707 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179S, mature numbering <400> 707 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Ser Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 708 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179T, mature numbering <400> 708 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Thr Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 709 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179V, mature numbering <400> 709 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Val Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 710 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179G, mature numbering <400> 710 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Gly Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 711 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262A, mature numbering <400> 711 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ala Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 712 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262V, mature numbering <400> 712 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Val Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 713 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262M, mature numbering <400> 713 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Met Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 714 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K11A/R20A, mature numbering <400> 714 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 715 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A, mature numbering <400> 715 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 716 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R20A/K371A, mature numbering <400> 716 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 717 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K11A/K371A, mature numbering <400> 717 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 718 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K26A, mature numbering <400> 718 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Ala Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 719 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K26D, mature numbering <400> 719 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Asp Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 720 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K26E, mature numbering <400> 720 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Glu Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 721 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R217A, mature numbering <400> 721 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Ala Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 722 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R217D, mature numbering <400> 722 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Asp Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 723 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R217E, mature numbering <400> 723 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Glu Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 724 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K258A, mature numbering <400> 724 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Ala Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 725 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K258D, mature numbering <400> 725 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Asp Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 726 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K258E, mature numbering <400> 726 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Glu Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 727 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R277A, mature numbering <400> 727 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Ala Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 728 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R277D, mature numbering <400> 728 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Asp Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 729 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R277E, mature numbering <400> 729 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Glu Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 730 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R283A, mature numbering <400> 730 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Ala Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 731 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R283D, mature numbering <400> 731 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Asp Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 732 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R283E, mature numbering <400> 732 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Glu Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 733 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K309A, mature numbering <400> 733 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Ala Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 734 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K309D, mature numbering <400> 734 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Asp Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 735 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K309E, mature numbering <400> 735 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Glu Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 736 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K317A, mature numbering <400> 736 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Ala Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 737 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K317D, mature numbering <400> 737 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Asp Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 738 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K317E, mature numbering <400> 738 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Glu Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 739 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K321A, mature numbering <400> 739 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Ala Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 740 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K321D, mature numbering <400> 740 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Asp Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 741 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K321E, mature numbering <400> 741 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Glu Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 742 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R352A, mature numbering <400> 742 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Ala 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 743 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R352D, mature numbering <400> 743 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Asp 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 744 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R352E, mature numbering <400> 744 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Glu 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 745 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R441A, mature numbering <400> 745 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Ala Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 746 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R441D, mature numbering <400> 746 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Asp Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 747 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/R441E, mature numbering <400> 747 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Glu Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 748 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K444A, mature numbering <400> 748 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Ala Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 749 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K444D, mature numbering <400> 749 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Asp Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 750 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K444E, mature numbering <400> 750 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Glu Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 751 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K461A, mature numbering <400> 751 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Ala Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 752 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K461D, mature numbering <400> 752 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Asp Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 753 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K461E, mature numbering <400> 753 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Glu Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 754 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K469A, mature numbering <400> 754 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Ala Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 755 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K469D, mature numbering <400> 755 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Asp Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 756 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K469E, mature numbering <400> 756 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Glu Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 757 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K470A, mature numbering <400> 757 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Ala Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 758 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K470D, mature numbering <400> 758 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Asp Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 759 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K470E, mature numbering <400> 759 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Glu Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 760 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86A, mature numbering <400> 760 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Ala Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 761 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86C, mature numbering <400> 761 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Cys Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 762 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86E, mature numbering <400> 762 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Glu Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 763 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86F, mature numbering <400> 763 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Phe Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 764 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86G, mature numbering <400> 764 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Gly Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 765 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86H, mature numbering <400> 765 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His His Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 766 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86I, mature numbering <400> 766 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Ile Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 767 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86K, mature numbering <400> 767 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Lys Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 768 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86L, mature numbering <400> 768 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Leu Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 769 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86M, mature numbering <400> 769 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Met Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 770 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86N, mature numbering <400> 770 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asn Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 771 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86P, mature numbering <400> 771 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Pro Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 772 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86Q, mature numbering <400> 772 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Gln Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 773 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86R, mature numbering <400> 773 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Arg Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 774 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86S, mature numbering <400> 774 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Ser Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 775 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86T, mature numbering <400> 775 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Thr Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 776 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86V, mature numbering <400> 776 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Val Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 777 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86W, mature numbering <400> 777 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Trp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 778 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/D86Y, mature numbering <400> 778 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Tyr Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 779 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179C, mature numbering <400> 779 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Cys Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 780 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179F, mature numbering <400> 780 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Phe Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 781 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179H, mature numbering <400> 781 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe His Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 782 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179I, mature numbering <400> 782 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Ile Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 783 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179K, mature numbering <400> 783 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Lys Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 784 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179L, mature numbering <400> 784 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Leu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 785 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179M, mature numbering <400> 785 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Met Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 786 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179N, mature numbering <400> 786 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Asn Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 787 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179P, mature numbering <400> 787 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Pro Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 788 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179Q, mature numbering <400> 788 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Gln Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 789 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179R, mature numbering <400> 789 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Arg Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 790 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179W, mature numbering <400> 790 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Trp Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 791 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/E179Y, mature numbering <400> 791 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Tyr Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 792 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219C/S262N, mature numbering <400> 792 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Cys Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 793 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219D/S262N, mature numbering <400> 793 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Asp Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 794 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219E/S262N, mature numbering <400> 794 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Glu Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 795 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219F/S262N, mature numbering <400> 795 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Phe Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 796 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219G/S262N, mature numbering <400> 796 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gly Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 797 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219H/S262N, mature numbering <400> 797 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala His Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 798 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219I/S262N, mature numbering <400> 798 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Ile Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 799 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219L/S262N, mature numbering <400> 799 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Leu Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 800 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219M/S262N, mature numbering <400> 800 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Met Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 801 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219P/S262N, mature numbering <400> 801 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Pro Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 802 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219S/S262N, mature numbering <400> 802 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Ser Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 803 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219T/S262N, mature numbering <400> 803 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Thr Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 804 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219V/S262N, mature numbering <400> 804 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Val Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 805 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219W/S262N, mature numbering <400> 805 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Trp Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 806 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Y/S262N, mature numbering <400> 806 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Tyr Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 807 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221C, mature numbering <400> 807 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Cys Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 808 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221D, mature numbering <400> 808 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Asp Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 809 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221E, mature numbering <400> 809 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Glu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 810 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221F, mature numbering <400> 810 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Phe Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 811 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221H, mature numbering <400> 811 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu His Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 812 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221I, mature numbering <400> 812 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Ile Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 813 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221K, mature numbering <400> 813 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Lys Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 814 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221M, mature numbering <400> 814 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Met Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 815 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221N, mature numbering <400> 815 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Asn Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 816 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221P, mature numbering <400> 816 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Pro Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 817 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221Q, mature numbering <400> 817 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Gln Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 818 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221R, mature numbering <400> 818 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Arg Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 819 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221S, mature numbering <400> 819 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Ser Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 820 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221T, mature numbering <400> 820 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Thr Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 821 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221W, mature numbering <400> 821 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Trp Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 822 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/L221Y, mature numbering <400> 822 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Tyr Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 823 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262C, mature numbering <400> 823 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Cys Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 824 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262D, mature numbering <400> 824 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asp Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 825 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262E, mature numbering <400> 825 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Glu Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 826 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262F, mature numbering <400> 826 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Phe Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 827 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262G, mature numbering <400> 827 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Gly Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 828 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262H, mature numbering <400> 828 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr His Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 829 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262I, mature numbering <400> 829 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ile Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 830 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262K, mature numbering <400> 830 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Lys Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 831 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262L, mature numbering <400> 831 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Leu Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 832 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262P, mature numbering <400> 832 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Pro Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 833 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262Q, mature numbering <400> 833 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Gln Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 834 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262R, mature numbering <400> 834 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Arg Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 835 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262T, mature numbering <400> 835 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Thr Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 836 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262W, mature numbering <400> 836 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Trp Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 837 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262Y, mature numbering <400> 837 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Tyr Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 838 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264C, mature numbering <400> 838 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Cys Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 839 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264D, mature numbering <400> 839 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Asp Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 840 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264E, mature numbering <400> 840 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Glu Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 841 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264F, mature numbering <400> 841 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Phe Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 842 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264I, mature numbering <400> 842 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Ile Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 843 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264K, mature numbering <400> 843 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Lys Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 844 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264L, mature numbering <400> 844 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Leu Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 845 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264M, mature numbering <400> 845 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Met Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 846 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264P, mature numbering <400> 846 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Pro Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 847 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264R, mature numbering <400> 847 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Arg Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 848 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264S, mature numbering <400> 848 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Ser Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 849 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264T, mature numbering <400> 849 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Thr Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 850 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264V, mature numbering <400> 850 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Val Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 851 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264W, mature numbering <400> 851 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Trp Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 852 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/H264Y, mature numbering <400> 852 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp Tyr Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 853 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266A, mature numbering <400> 853 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ala Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 854 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266C, mature numbering <400> 854 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Cys Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 855 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266D, mature numbering <400> 855 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Asp Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 856 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266E, mature numbering <400> 856 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Glu Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 857 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266F, mature numbering <400> 857 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Phe Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 858 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266G, mature numbering <400> 858 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Gly Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 859 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266H, mature numbering <400> 859 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg His Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 860 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266I, mature numbering <400> 860 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ile Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 861 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266K, mature numbering <400> 861 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Lys Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 862 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266L, mature numbering <400> 862 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Leu Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 863 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266M, mature numbering <400> 863 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Met Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 864 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266N, mature numbering <400> 864 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Asn Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 865 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266P, mature numbering <400> 865 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Pro Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 866 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266Q, mature numbering <400> 866 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Gln Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 867 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266R, mature numbering <400> 867 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Arg Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 868 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266T, mature numbering <400> 868 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Thr Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 869 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266V, mature numbering <400> 869 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Val Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 870 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266W, mature numbering <400> 870 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Trp Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 871 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/S266Y, mature numbering <400> 871 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Tyr Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 872 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267A, mature numbering <400> 872 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Ala Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 873 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267C, mature numbering <400> 873 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Cys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 874 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267D, mature numbering <400> 874 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Asp Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 875 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267E, mature numbering <400> 875 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Glu Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 876 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267F, mature numbering <400> 876 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Phe Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 877 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267G, mature numbering <400> 877 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Gly Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 878 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267H, mature numbering <400> 878 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser His Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 879 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267I, mature numbering <400> 879 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Ile Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 880 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267L, mature numbering <400> 880 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Leu Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 881 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267M, mature numbering <400> 881 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Met Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 882 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267N, mature numbering <400> 882 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Asn Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 883 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267P, mature numbering <400> 883 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Pro Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 884 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267Q, mature numbering <400> 884 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Gln Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 885 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267R, mature numbering <400> 885 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Arg Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 886 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267S, mature numbering <400> 886 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Ser Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 887 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267T, mature numbering <400> 887 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Thr Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 888 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267V, mature numbering <400> 888 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Val Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 889 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267W, mature numbering <400> 889 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Trp Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 890 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/K267Y, mature numbering <400> 890 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Tyr Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 891 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296A, mature numbering <400> 891 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Ala Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 892 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296C, mature numbering <400> 892 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Cys Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 893 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296D, mature numbering <400> 893 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Asp Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 894 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296E, mature numbering <400> 894 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Glu Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 895 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296F, mature numbering <400> 895 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Phe Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 896 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296G, mature numbering <400> 896 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Gly Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 897 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296H, mature numbering <400> 897 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu His Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 898 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296I, mature numbering <400> 898 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Ile Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 899 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296K, mature numbering <400> 899 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Lys Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 900 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296L, mature numbering <400> 900 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Leu Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 901 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296M, mature numbering <400> 901 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Met Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 902 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296N, mature numbering <400> 902 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Asn Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 903 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296P, mature numbering <400> 903 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Pro Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 904 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296Q, mature numbering <400> 904 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Gln Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 905 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296R, mature numbering <400> 905 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Arg Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 906 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296S, mature numbering <400> 906 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Ser Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 907 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296T, mature numbering <400> 907 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Thr Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 908 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296W, mature numbering <400> 908 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Trp Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 909 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/S262N/V296Y, mature numbering <400> 909 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Tyr Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 910 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K11A/R20A, mature numbering <400> 910 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 911 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K11A/R20A/K371A, mature numbering <400> 911 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 912 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/R20A/K371A, mature numbering <400> 912 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 913 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/K11A/K371A, mature numbering <400> 913 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 914 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/K11A/R20A, mature numbering <400> 914 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 915 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/K11A/R20A/K371A, mature numbering <400> 915 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 916 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/R20A/K371A, mature numbering <400> 916 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Ala Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 917 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/K11A/K371A, mature numbering <400> 917 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Ala Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Cys His Ile Cys Phe Thr Pro Arg 100 105 110 Gly Ile Met Gln Phe Arg Phe Ala His Pro Thr Pro Arg Pro Ser Glu 115 120 125 Lys Cys Ser Lys Trp Ile Leu Leu Glu Asp Tyr Arg Lys Arg Val Gln 130 135 140 Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val 145 150 155 160 Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser 165 170 175 Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala 180 185 190 Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu 195 200 205 Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr 210 215 220 Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr 225 230 235 240 Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly 245 250 255 Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile 260 265 270 Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr 275 280 285 Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser 290 295 300 Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val 305 310 315 320 Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr 325 330 335 Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg 340 345 350 Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr 355 360 365 Ser Trp Ala Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln 370 375 380 Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu 385 390 395 400 Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met 405 410 415 Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly 420 425 430 Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met 435 440 445 Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe 450 455 460 Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala 465 470 475 480 Thr Lys <210> 918 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/C105-T147del->(Gly)n, mature numbering, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(105) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 918 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu 100 105 110 Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn 115 120 125 Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser 130 135 140 Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser 145 150 155 160 Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 165 170 175 Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 180 185 190 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 195 200 205 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser 210 215 220 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu 225 230 235 240 Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 245 250 255 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 260 265 270 Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 275 280 285 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu 290 295 300 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 305 310 315 320 Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 325 330 335 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 340 345 350 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 355 360 365 Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 370 375 380 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 385 390 395 400 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 405 410 415 Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys 420 425 430 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 919 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/V99-Q144del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (99)...(103) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 919 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 920 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/C105-T147del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(109) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 920 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 921 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/N98-N156Del, mature numbering <400> 921 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 100 105 110 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 115 120 125 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 130 135 140 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln 145 150 155 160 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 165 170 175 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 180 185 190 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys 195 200 205 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 210 215 220 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 225 230 235 240 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 245 250 255 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 260 265 270 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 275 280 285 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 290 295 300 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 305 310 315 320 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 325 330 335 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 340 345 350 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 355 360 365 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 370 375 380 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 385 390 395 400 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 405 410 415 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 420 <210> 922 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/C105-E148Del, mature numbering <400> 922 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 100 105 110 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 115 120 125 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 130 135 140 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 145 150 155 160 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu 165 170 175 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 180 185 190 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 195 200 205 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp 210 215 220 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 225 230 235 240 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 245 250 255 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 260 265 270 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 275 280 285 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 290 295 300 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 305 310 315 320 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 325 330 335 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 340 345 350 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 355 360 365 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 370 375 380 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 385 390 395 400 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 405 410 415 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 420 425 430 Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 923 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/C105-T147Del, mature numbering <400> 923 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg 100 105 110 Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 115 120 125 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 130 135 140 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 145 150 155 160 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln 165 170 175 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 180 185 190 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 195 200 205 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys 210 215 220 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 245 250 255 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 260 265 270 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 275 280 285 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 290 295 300 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 305 310 315 320 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 325 330 335 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 340 345 350 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 355 360 365 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 370 375 380 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 385 390 395 400 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 405 410 415 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 420 425 430 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 924 <211> 436 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 R219Q/V99-Q144del, mature numbering <400> 924 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 100 105 110 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val 115 120 125 Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 130 135 140 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe 145 150 155 160 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Gln Leu Leu Pro 165 170 175 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys 180 185 190 Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 195 200 205 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Ser Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala 210 215 220 Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe 225 230 235 240 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly 245 250 255 His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 260 265 270 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 275 280 285 Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 290 295 300 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg 305 310 315 320 Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser 325 330 335 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala 340 345 350 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 355 360 365 Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 370 375 380 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 385 390 395 400 Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn 405 410 415 Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp 420 425 430 Val Ala Thr Lys 435 <210> 925 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/C105-T147del->(Gly)n, mature numbering, where n = 2 to 20 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(105) <223> occurring 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 times <400> 925 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu 100 105 110 Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn 115 120 125 Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser 130 135 140 Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser 145 150 155 160 Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala 165 170 175 Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu 180 185 190 Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr 195 200 205 His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser 210 215 220 Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu 225 230 235 240 Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His 245 250 255 Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile 260 265 270 Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu 275 280 285 Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu 290 295 300 Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His 305 310 315 320 Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val 325 330 335 Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn 340 345 350 His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser 355 360 365 Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe 370 375 380 Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr 385 390 395 400 Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu 405 410 415 Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys 420 425 430 Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 926 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/V99-Q144del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (99)...(103) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 926 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Gly Gly Gly Gly Ser Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu 100 105 110 Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr 115 120 125 Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile 130 135 140 Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg 145 150 155 160 Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg 165 170 175 Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu 180 185 190 Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu 195 200 205 Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg 210 215 220 Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly 225 230 235 240 Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly 245 250 255 His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met 260 265 270 Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly 275 280 285 Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala 290 295 300 Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys 305 310 315 320 His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu 325 330 335 Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg 340 345 350 Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile 355 360 365 Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp 370 375 380 Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg 385 390 395 400 Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu 405 410 415 Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp 420 425 430 Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 927 <211> 444 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/C105-T147del->(GGGGS)n, mature numbering, where n = 1 to 5 <220> <221> REPEAT <222> (105)...(109) <223> occurring 1, 2, 3, 4 or 5 times <400> 927 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Gly Gly Gly Gly Ser Glu Phe Asp 100 105 110 Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val 115 120 125 Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe 130 135 140 Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr 145 150 155 160 Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met 165 170 175 Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His 180 185 190 His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys 195 200 205 Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn 210 215 220 Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met 225 230 235 240 Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp 245 250 255 Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu 260 265 270 Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe 275 280 285 His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile 290 295 300 Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala 305 310 315 320 Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile 325 330 335 Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser 340 345 350 Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro 355 360 365 Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu 370 375 380 Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala 385 390 395 400 Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser 405 410 415 Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys 420 425 430 Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 440 <210> 928 <211> 423 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/N98-N156Del, mature numbering <400> 928 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 100 105 110 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 115 120 125 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 130 135 140 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg 145 150 155 160 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 165 170 175 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 180 185 190 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys 195 200 205 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 210 215 220 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 225 230 235 240 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 245 250 255 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 260 265 270 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 275 280 285 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 290 295 300 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 305 310 315 320 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 325 330 335 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 340 345 350 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 355 360 365 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 370 375 380 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 385 390 395 400 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 405 410 415 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 420 <210> 929 <211> 438 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/C105-E148Del, mature numbering <400> 929 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn 100 105 110 Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn 115 120 125 Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu 130 135 140 Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln 145 150 155 160 Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu 165 170 175 Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser 180 185 190 Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro 195 200 205 Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp 210 215 220 Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile 225 230 235 240 Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp 245 250 255 Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala 260 265 270 Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp 275 280 285 Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu 290 295 300 Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala 305 310 315 320 Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro 325 330 335 Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro 340 345 350 Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp 355 360 365 Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu 370 375 380 Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys 385 390 395 400 Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu 405 410 415 Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile 420 425 430 Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 930 <211> 439 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/C105-T147Del, mature numbering <400> 930 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Val Thr Tyr Arg Pro His Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg 100 105 110 Asn Phe Thr Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln 115 120 125 Asn Val Val Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly 130 135 140 Leu Ile His Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met 145 150 155 160 Gln Glu Phe Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg 165 170 175 Leu Leu Pro Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp 180 185 190 Ser Val Lys Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His 195 200 205 Pro Glu Phe Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys 210 215 220 Asp Val Ala Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg 225 230 235 240 Ile Lys Phe Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu 245 250 255 Asp Thr Gly His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro 260 265 270 Ala Lys Asp Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr 275 280 285 Asp Trp Gln Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met 290 295 300 Leu Asn Thr Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro 305 310 315 320 Ala Val Arg Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys 325 330 335 Pro Ile Ser Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His 340 345 350 Pro Val Ala Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser 355 360 365 Asp Asp Pro Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr 370 375 380 Glu Val Phe Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu 385 390 395 400 Lys Gln Leu Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser 405 410 415 Glu Lys Asn Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe 420 425 430 Ile Ala Asp Val Ala Thr Lys 435 <210> 931 <211> 436 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> human ADA2 S262N/V99-Q144del, mature numbering <400> 931 Ile Asp Glu Thr Arg Ala His Leu Leu Leu Lys Glu Lys Met Met Arg 1 5 10 15 Leu Gly Gly Arg Leu Val Leu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Ala Asn Glu 20 25 30 Arg Leu Met Thr Leu Lys Ile Ala Glu Met Lys Glu Ala Met Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Phe Pro Pro Ser Met His Phe Phe Gln Ala Lys His Leu Ile 50 55 60 Glu Arg Ser Gln Val Phe Asn Ile Leu Arg Met Met Pro Lys Gly Ala 65 70 75 80 Ala Leu His Leu His Asp Ile Gly Ile Val Thr Met Asp Trp Leu Val 85 90 95 Arg Asn Asn Val Thr Glu Phe Asp Asp Ser Leu Leu Arg Asn Phe Thr 100 105 110 Leu Val Thr Gln His Pro Glu Val Ile Tyr Thr Asn Gln Asn Val Val 115 120 125 Trp Ser Lys Phe Glu Thr Ile Phe Phe Thr Ile Ser Gly Leu Ile His 130 135 140 Tyr Ala Pro Val Phe Arg Asp Tyr Val Phe Arg Ser Met Gln Glu Phe 145 150 155 160 Tyr Glu Asp Asn Val Leu Tyr Met Glu Ile Arg Ala Arg Leu Leu Pro 165 170 175 Val Tyr Glu Leu Ser Gly Glu His His Asp Glu Glu Trp Ser Val Lys 180 185 190 Thr Tyr Gln Glu Val Ala Gln Lys Phe Val Glu Thr His Pro Glu Phe 195 200 205 Ile Gly Ile Lys Ile Ile Tyr Asn Asp His Arg Ser Lys Asp Val Ala 210 215 220 Val Ile Ala Glu Ser Ile Arg Met Ala Met Gly Leu Arg Ile Lys Phe 225 230 235 240 Pro Thr Val Val Ala Gly Phe Asp Leu Val Gly His Glu Asp Thr Gly 245 250 255 His Ser Leu His Asp Tyr Lys Glu Ala Leu Met Ile Pro Ala Lys Asp 260 265 270 Gly Val Lys Leu Pro Tyr Phe Phe His Ala Gly Glu Thr Asp Trp Gln 275 280 285 Gly Thr Ser Ile Asp Arg Asn Ile Leu Asp Ala Leu Met Leu Asn Thr 290 295 300 Thr Arg Ile Gly His Gly Phe Ala Leu Ser Lys His Pro Ala Val Arg 305 310 315 320 Thr Tyr Ser Trp Lys Lys Asp Ile Pro Ile Glu Val Cys Pro Ile Ser 325 330 335 Asn Gln Val Leu Lys Leu Val Ser Asp Leu Arg Asn His Pro Val Ala 340 345 350 Thr Leu Met Ala Thr Gly His Pro Met Val Ile Ser Ser Asp Asp Pro 355 360 365 Ala Met Phe Gly Ala Lys Gly Leu Ser Tyr Asp Phe Tyr Glu Val Phe 370 375 380 Met Gly Ile Gly Gly Met Lys Ala Asp Leu Arg Thr Leu Lys Gln Leu 385 390 395 400 Ala Met Asn Ser Ile Lys Tyr Ser Thr Leu Leu Glu Ser Glu Lys Asn 405 410 415 Thr Phe Met Glu Ile Trp Lys Lys Arg Trp Asp Lys Phe Ile Ala Asp 420 425 430 Val Ala Thr Lys 435

Claims (209)

  1. 비변형 아데노신 디아미네이즈 2 (ADA2) 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분의 아미노산 서열 내 변형(들)을 포함하는, 변이체 아데노신 디아미네이즈 2 (ADA2) 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분으로서, 여기서;
    a) 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열의 77-473 잔기에 상응하는 ADA 도메인을 포함하고;
    b) 비변형 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 하기로부터 선택되며:
    i) 서열번호 5, 326-334, 340, 375 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분;
    ii) 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 전부 또는 일부가 결실되는, 서열번호 5, 326-334, 340, 375 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분으로서, 추정 수용체 결합(PRB) 도메인은 서열번호 5의 98-156 잔기에 상응하는 잔기로 이루어짐; 또는
    iii) 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 전부 또는 일부가 결실되고, 그 자리에 링커를 갖는, 서열번호 5, 326-334, 340, 375 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분으로서,
    추정 수용체 결합(PRB) 도메인은 서열번호 5의 98-156 잔기에 상응하는 잔기로 이루어지고; 그리고
    링커는 (GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; 또는 (Gly)n, 여기서 n은 2 내지 20임;
    c) 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 비변형 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분과 비교하여 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 전부 또는 일부의 임의의 결실에 더하여, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개까지의 아미노산 변형을 갖고;
    d) 아미노산 변형(들)은 아미노산 치환(들), 결실(들) 및 삽입(들) 중에서 선택되고;
    e) 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219K, R219Q, R219N, S262M 및 S262N에 상응하는 치환 중에서 선택되는, 아미노산 잔기 219 및 262에 상응하는 위치의 하나 또는 둘 다에서 아미노산 치환을 포함하고;
    f) 변이체 ADA2 단백질은, 이량체 형일 때, 서열번호 5의 비변형 ADA2 단백질의 이량체 형 또는 이의 촉매 활성 부분의 이량체 형과 비교하여 변이체 ADA2 단백질의 pH 최적(optimum)에서 증가된 아데노신 디아미네이즈 활성을 나타내고, 아데노신 디아미네이즈 활성은 동일한 조건 하 평가되며; 그리고
    g) 아데노신 디아미네이즈 활성은 아데노신을 이노신으로 전환하는 촉매작용인, 변이체 아데노신 디아미네이즈 2 (ADA2) 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  2. 제1항에 있어서, 비변형 ADA2 단백질이 동종이량체이고, 단량체 형태가 서열번호 5에 기재된 아미노산 잔기 서열을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  3. 제1항에 있어서, 비변형 ADA2 단백질은 이의 서열이 서열번호 5에 기재된 폴리펩티드의 상응하는 촉매 활성 부분의 동종이량체이고, 여기서 상응하는 부분은 정렬에 의해 확인되는, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  4. 제1항에 있어서, 비변형 ADA2 단백질이 서열번호 5, 326-330 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하거나, 이의 촉매 활성 부분인 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  5. 제1항에 있어서, 비변형 ADA2 단백질이 서열번호 5, 326-330 및 380-383 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 구성되거나, 이의 촉매 활성 부분인 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  6. 제1항에 있어서, 비변형 ADA2 단백질이 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  7. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, S262N 또는 S262M에 상응하는 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  8. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219K, R219Q 또는 R219N에 상응하는 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  9. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219Q/S262N에 상응하는 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  10. 제9항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219Q/S262N/R20N/V22S, R219Q/S262N/K371N/D373S, R219Q/S262N/K372N/I374S, R219Q/S262N/T403N/H405S, R219Q/S262N/G404N/P406S, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)15, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)10, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)7, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)5, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)3, R219Q/S262N/R125N/P126A, R219Q/S262N/S127N/K129S, R219Q/S262N/P126N/E128T, R219Q/S262N/R112N/I114T, R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T, R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T, R219Q/S262N/R142N/Q144S, R219Q/S262N/E137N/Y139T, R219Q/S262N/P111N/G113S, R219Q/S262N/F119S, R219Q/S262N/F119K, R219Q/S262N/Y224R, R219Q/S262N/Y224N, R219Q/S262N/Y191S, R219Q/S262N/Y191D, R219Q/S262N/F183K, R219Q/S262N/Y191D/Y224R, R219Q/S262N/F109S, R219Q/S262N/F109A, R219Q/S262N/R118D, R219Q/S262N/R118A, R219Q/S262N/Y139T, R219Q/S262N/Y139A, R219Q/S262N/W133S, R219Q/S262N/W133T, R219Q/S262N/P124A, R219Q/S262N/P124S, R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)1, R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)2, R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)3, R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)1, R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)2, R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)3, R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)1, R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)2, R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)3, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)1, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)2, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)3, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)n (n=2-20), R219Q/S262N/K11A, R219Q/S262N/K11D, R219Q/S262N/K11E, R219Q/S262N/K13A, R219Q/S262N/K13D, R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)n(n=1-5), R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)n(n=1-5), R219Q/S262N/N98_N156del, R219Q/S262N/C105_E148del, R219Q/S262N/C105_T147del, R219Q/S262N/V99_Q144del, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)n(n=2-20), R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)15, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)10, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)7, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)5, R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)3, R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)n(n=1-5), R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)n(n=1-5), R219Q/S262N/K371D/N98_N156del, R219Q/S262N/K371D/C105_E148del, R219Q/S262N/K371D/C105_T147del, R219Q/S262N/K371D/V99_Q144del, R219Q/S262N/K13E, R219Q/S262N/K371A, R219Q/S262N/K372A, R219Q/S262N/K372D, R219Q/S262N/K372E, R219Q/S262N/K452A, R219Q/S262N/K452D, R219Q/S262N/K452E, R219Q/S262N/R20A, R219Q/S262N/R20D, R219Q/S262N/R366A, R219Q/S262N/R366D, R219Q/S262N/R366E, R219Q/S262N/H264A, R219Q/S262N/H264Q, R219Q/S262N/H264N, R219Q/S262N/H264G, R219Q/S262N/L221A, R219Q/S262N/L221V, R219Q/S262N/L221G, R219Q/S262N/E179D, R219Q/S262N/E179A, R219Q/S262N/E179S, R219Q/S262N/E179T, R219Q/S262N/E179V, R219Q/S262N/E179G, R219Q/S262N/K11A/R20A, R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A, R219Q/S262N/R20A/K371A, R219Q/S262N/K11A/K371A, R219Q/S262N/K26A, R219Q/S262N/K26D, R219Q/S262N/K26E, R219Q/S262N/R217A, R219Q/S262N/R217D, R219Q/S262N/R217E, R219Q/S262N/K258A, R219Q/S262N/K258D, R219Q/S262N/K258E, R219Q/S262N/R277A, R219Q/S262N/R277D, R219Q/S262N/R277E, R219Q/S262N/R283A, R219Q/S262N/R283D, R219Q/S262N/R283E, R219Q/S262N/K309A, R219Q/S262N/K309D, R219Q/S262N/K309E, R219Q/S262N/K317A, R219Q/S262N/K317D, R219Q/S262N/K317E, R219Q/S262N/K321A, R219Q/S262N/K321D, R219Q/S262N/K321E, R219Q/S262N/R352A, R219Q/S262N/R352D, R219Q/S262N/R352E, R219Q/S262N/R441A, R219Q/S262N/R441D, R219Q/S262N/R441E, R219Q/S262N/K444A, R219Q/S262N/K444D, R219Q/S262N/K444E, R219Q/S262N/K461A, R219Q/S262N/K461D, R219Q/S262N/K461E, R219Q/S262N/K469A, R219Q/S262N/K469D, R219Q/S262N/K469E, R219Q/S262N/K470A, R219Q/S262N/K470D, R219Q/S262N/K470E, R219Q/S262N/D86A, R219Q/S262N/D86C, R219Q/S262N/D86E, R219Q/S262N/D86F, R219Q/S262N/D86G, R219Q/S262N/D86H, R219Q/S262N/D86I, R219Q/S262N/D86K, R219Q/S262N/D86L, R219Q/S262N/D86M, R219Q/S262N/D86N, R219Q/S262N/D86P, R219Q/S262N/D86Q, R219Q/S262N/D86R, R219Q/S262N/D86S, R219Q/S262N/D86T, R219Q/S262N/D86V, R219Q/S262N/D86W, R219Q/S262N/D86Y, R219Q/S262N/E179C, R219Q/S262N/E179F, R219Q/S262N/E179H, R219Q/S262N/E179I, R219Q/S262N/E179K, R219Q/S262N/E179L, R219Q/S262N/E179M, R219Q/S262N/E179N, R219Q/S262N/E179P, R219Q/S262N/E179Q, R219Q/S262N/E179R, R219Q/S262N/E179W, R219Q/S262N/E179Y, R219Q/S262N/L221C, R219Q/S262N/L221D, R219Q/S262N/L221E, R219Q/S262N/L221F, R219Q/S262N/L221H, R219Q/S262N/L221I, R219Q/S262N/L221K, R219Q/S262N/L221M, R219Q/S262N/L221N, R219Q/S262N/L221P, R219Q/S262N/L221Q, R219Q/S262N/L221R, R219Q/S262N/L221S, R219Q/S262N/L221T, R219Q/S262N/L221W, R219Q/S262N/L221Y, R219Q/S262N/H264C, R219Q/S262N/H264D, R219Q/S262N/H264E, R219Q/S262N/H264F, R219Q/S262N/H264I, R219Q/S262N/H264K, R219Q/S262N/H264L, R219Q/S262N/H264M, R219Q/S262N/H264P, R219Q/S262N/H264R, R219Q/S262N/H264S, R219Q/S262N/H264T, R219Q/S262N/H264V, R219Q/S262N/H264W, R219Q/S262N/H264Y, R219Q/S262N/S266A, R219Q/S262N/S266C, R219Q/S262N/S266D, R219Q/S262N/S266E, R219Q/S262N/S266F, R219Q/S262N/S266G, R219Q/S262N/S266H, R219Q/S262N/S266I, R219Q/S262N/S266K, R219Q/S262N/S266L, R219Q/S262N/S266M, R219Q/S262N/S266N, R219Q/S262N/S266P, R219Q/S262N/S266Q, R219Q/S262N/S266R, R219Q/S262N/S266T, R219Q/S262N/S266V, R219Q/S262N/S266W, R219Q/S262N/S266Y, R219Q/S262N/K267A, R219Q/S262N/K267C, R219Q/S262N/K267D, R219Q/S262N/K267E, R219Q/S262N/K267F, R219Q/S262N/K267G, R219Q/S262N/K267H, R219Q/S262N/K267I, R219Q/S262N/K267L, R219Q/S262N/K267M, R219Q/S262N/K267N, R219Q/S262N/K267P, R219Q/S262N/K267Q, R219Q/S262N/K267R, R219Q/S262N/K267S, R219Q/S262N/K267T, R219Q/S262N/K267V, R219Q/S262N/K267W, R219Q/S262N/K267Y, R219Q/S262N/V296A, R219Q/S262N/V296C, R219Q/S262N/V296D, R219Q/S262N/V296E, R219Q/S262N/V296F, R219Q/S262N/V296G, R219Q/S262N/V296H, R219Q/S262N/V296I, R219Q/S262N/V296K, R219Q/S262N/V296L, R219Q/S262N/V296M, R219Q/S262N/V296N, R219Q/S262N/V296P, R219Q/S262N/V296Q, R219Q/S262N/V296R, R219Q/S262N/V296S, R219Q/S262N/V296T, R219Q/S262N/V296W 및 R219Q/S262N/V296Y 중 어느 하나 중에서 선택된 변형을 포함하는, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  11. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, 변이체 ADA2 단백질이 R219Q/S262N/K371E, R219Q/S262N/K371D, R219Q/S262N/R20E 및 R219Q/S262N/K371D/R20E 중에서 선택된 아미노산 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  12. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219Q/S262N/I1insNAS; R219Q/S262N/R20N/V22S; R219Q/S262N/K371N/D373S; R219Q/S262N/K372N/I374S; R219Q/S262N/T403N/H405S; 또는 R219Q/S262N/G404N/P406S에 상응하는 변형을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  13. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219Q/S262N/R125N/P126A; R219Q/S262N/S127N/K129S; R219Q/S262N/P126N/E128T; R219Q/S262N/R112N/I114T; R219Q/S262N/I134N/L135C/L136T; R219Q/S262N/I134N/L135S/L136T; R219Q/S262N/R142N/Q144S; R219Q/S262N/E137N/Y139T; 또는 R219Q/S262N/P111N/G113S에 상응하는 아미노산 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  14. 제1항에 있어서,
    서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R125N/P126A; S127N/K129S; P126N/E128T; R112N/I114T; I134N/L135C/L136T; I134N/L135S/L136T; R142N/Q144S; E137N/Y139T; 및 P111N/G113S 중에서 선택된 하나 이상의 변형에 상응하는 추정 수용체 결합(PRB) 도메인 내 변형을 더 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  15. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219Q/S262N/F119S; R219Q/S262N/F119K; R219Q/S262N/Y224R; R219Q/S262N/Y224N; R219Q/S262N/Y191S; R219Q/S262N/Y191D; R219Q/S262N/F183K; R219Q/S262N/Y191D/Y224R; R219Q/S262N/F109S; R219Q/S262N/F109A; R219Q/S262N/R118D; R219Q/S262N/R118A; R219Q/S262N/Y139T; R219Q/S262N/Y139A; R219Q/S262N/W133S; R219Q/S262N/W133T; R219Q/S262N/P124A; 및 R219Q/S262N/P124S에 상응하는 치환 중에서 선택된 아미노산 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  16. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219Q/S262N/C105_T147delins(G)15; R219Q/S262N/C105_T147delins(G)10; R219Q/S262N/C105_T147delins(G)7; R219Q/S262N/C105_T147delins(G)5; R219Q/S262N/C105_T147delins(G)3; R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)1; R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)2; R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)1; R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)2; R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)3; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)1; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)2; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)3; R219Q/S262N/C105_T147delins(G)n, 여기서 n은 2 내지 20; R219Q/S262N/V99_Q144delins(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/C105_T147delins(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/N98_N156del; R219Q/S262N/C105_E148del; R219Q/S262N/C105_T147del; R219Q/S262N/V99_Q144del; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)n, 여기서 n은 2 내지 20; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)15; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)10; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)7; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)5; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(G)3; R219Q/S262N/K371D/V99_Q144delins(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/K371D/C105_T147delins(GGGGS)n, 여기서 n은 1 내지 5; R219Q/S262N/K371D/N98_N156del; R219Q/S262N/K371D/C105_E148del; R219Q/S262N/K371D/C105_T147del; 및 R219Q/S262N/K371D/V99_Q144del 중에서 선택된 변형을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  17. 제1항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질이 서열번호 38-40, 53, 54, 59-63 및 263-273 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  18. 제1항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질이 서열번호 596-645, 658-700, 702-710, 713-791, 807-822 및 838-931 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분
  19. 제1항에 있어서, 서열번호 5를 참고로, R219Q/S262N/K371D; R219Q/S262N/R20E; R219Q/S262N/K371E/R20E; R219Q/S262N/K371D/R20E; R219Q/S262N; R219Q/S262N/K11A; R219Q/S262N/K11D; R219Q/S262N/K11E; R219Q/S262N/K13A; R219Q/S262N/K13D; R219Q/S262N/K13E; R219Q/S262N/K371A; R219Q/S262N/K372A; R219Q/S262N/K372D; R219Q/S262N/K372E; R219Q/S262N/K452A; R219Q/S262N/K452D; R219Q/S262N/K452E; R219Q/S262N/R20A; R219Q/S262N/R20D; R219Q/S262N/R366A; R219Q/S262N/R366D; R219Q/S262N/R366E; R219Q/S262N/H264A; R219Q/S262N/H264Q; R219Q/S262N/H264N; R219Q/S262N/H264G; R219K/S262N; R219N/S262N; R219Q/S262N/L221A; R219Q/S262N/L221V; R219Q/S262N/L221G; R219Q/S262N/E179D; R219Q/S262N/E179A; R219Q/S262N/E179S; R219Q/S262N/E179T; R219Q/S262N/E179V; R219Q/S262N/E179G; R219Q/S262M; R219Q/S262N/K11A/R20A; R219Q/S262N/K11A/R20A/K371A; R219Q/S262N/R20A/K371A; R219Q/S262N/K11A/K371A; R219Q/S262N/K26A; R219Q/S262N/K26D; R219Q/S262N/K26E; R219Q/S262N/R217A; R219Q/S262N/R217D; R219Q/S262N/R217E; R219Q/S262N/K258A; R219Q/S262N/K258D; R219Q/S262N/K258E; R219Q/S262N/R277A; R219Q/S262N/R277D; R219Q/S262N/R277E; R219Q/S262N/R283A; R219Q/S262N/R283D; R219Q/S262N/R283E; R219Q/S262N/K309A; R219Q/S262N/K309D; R219Q/S262N/K309E; R219Q/S262N/K317A; R219Q/S262N/K317D; R219Q/S262N/K317E; R219Q/S262N/K321A; R219Q/S262N/K321D; R219Q/S262N/K321E; R219Q/S262N/R352A; R219Q/S262N/R352D; R219Q/S262N/R352E; R219Q/S262N/R441A; R219Q/S262N/R441D; R219Q/S262N/R441E; R219Q/S262N/K444A; R219Q/S262N/K444D; R219Q/S262N/K444E; R219Q/S262N/K461A; R219Q/S262N/K461D; R219Q/S262N/K461E; R219Q/S262N/K469A; R219Q/S262N/K469D; R219Q/S262N/K469E; R219Q/S262N/K470A; R219Q/S262N/K470D; R219Q/S262N/K470E; R219Q/S262N/D86A; R219Q/S262N/D86C; R219Q/S262N/D86E; R219Q/S262N/D86F; R219Q/S262N/D86G; R219Q/S262N/D86H; R219Q/S262N/D86I; R219Q/S262N/D86K; R219Q/S262N/D86L; R219Q/S262N/D86M; R219Q/S262N/D86N; R219Q/S262N/D86P; R219Q/S262N/D86Q; R219Q/S262N/D86R; R219Q/S262N/D86S; R219Q/S262N/D86T; R219Q/S262N/D86V; R219Q/S262N/D86W; R219Q/S262N/D86Y; R219Q/S262N/E179C; R219Q/S262N/E179F; R219Q/S262N/E179H; R219Q/S262N/E179I; R219Q/S262N/E179K; R219Q/S262N/E179L; R219Q/S262N/E179M; R219Q/S262N/E179N; R219Q/S262N/E179P; R219Q/S262N/E179Q; R219Q/S262N/E179R; R219Q/S262N/E179W; R219Q/S262N/E179Y; R219Q/S262N/L221C; R219Q/S262N/L221D; R219Q/S262N/L221E; R219Q/S262N/L221F; R219Q/S262N/L221H; R219Q/S262N/L221I; R219Q/S262N/L221K; R219Q/S262N/L221M; R219Q/S262N/L221N; R219Q/S262N/L221P; R219Q/S262N/L221Q; R219Q/S262N/L221R; R219Q/S262N/L221S; R219Q/S262N/L221T; R219Q/S262N/L221W; R219Q/S262N/L221Y; R219Q/S262N/H264C; R219Q/S262N/H264D; R219Q/S262N/H264E; R219Q/S262N/H264F; R219Q/S262N/H264I; R219Q/S262N/H264K; R219Q/S262N/H264L; R219Q/S262N/H264M; R219Q/S262N/H264P; R219Q/S262N/H264R; R219Q/S262N/H264S; R219Q/S262N/H264T; R219Q/S262N/H264V; R219Q/S262N/H264W; R219Q/S262N/H264Y; R219Q/S262N/S266A; R219Q/S262N/S266C; R219Q/S262N/S266D; R219Q/S262N/S266E; R219Q/S262N/S266F; R219Q/S262N/S266G; R219Q/S262N/S266H; R219Q/S262N/S266I; R219Q/S262N/S266K; R219Q/S262N/S266L; R219Q/S262N/S266M; R219Q/S262N/S266N; R219Q/S262N/S266P; R219Q/S262N/S266Q; R219Q/S262N/S266R; R219Q/S262N/S266T; R219Q/S262N/S266V; R219Q/S262N/S266W; R219Q/S262N/S266Y; R219Q/S262N/K267A; R219Q/S262N/K267C; R219Q/S262N/K267D; R219Q/S262N/K267E; R219Q/S262N/K267F; R219Q/S262N/K267G; R219Q/S262N/K267H; R219Q/S262N/K267I; R219Q/S262N/K267L; R219Q/S262N/K267M; R219Q/S262N/K267N; R219Q/S262N/K267P; R219Q/S262N/K267Q; R219Q/S262N/K267R; R219Q/S262N/K267S; R219Q/S262N/K267T; R219Q/S262N/K267V; R219Q/S262N/K267W; R219Q/S262N/K267Y; R219Q/S262N/V296A; R219Q/S262N/V296C; R219Q/S262N/V296D; R219Q/S262N/V296E; R219Q/S262N/V296F; R219Q/S262N/V296G; R219Q/S262N/V296H; R219Q/S262N/V296I; R219Q/S262N/V296K; R219Q/S262N/V296L; R219Q/S262N/V296M; R219Q/S262N/V296N; R219Q/S262N/V296P; R219Q/S262N/V296Q; R219Q/S262N/V296R; R219Q/S262N/V296S; R219Q/S262N/V296T; R219Q/S262N/V296W; R219Q/S262N/V296Y; R219Q/K11A/R20A; R219Q/K11A/R20A/K371A; R219Q/R20A/K371A; R219Q/K11A/K371A; S262N/K11A/R20A; S262N/K11A/R20A/K371A; S262N/R20A/K371A; 및 S262N/K11A/K371A에 상응하는 치환 중에서 선택된 아미노산 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  20. 제9항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질의 서열이 서열번호 273에 기재된 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  21. 제20항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질이 페길화된 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  22. 제1항에 있어서, 서열번호 5에 기재된 아미노산 위치를 참고로, R219K/S262N에 상응하는 치환을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매 활성 부분은 서열번호 5에 기재된 아미노산 서열의 77-473 잔기에 상응하는 잔기로 이루어지는 ADA 도메인을 포함하는, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  24. 제23항에 있어서, 촉매 활성 부분은 서열번호 5의 98-156 잔기에 상응하는 잔기로 이루어지는 추정 수용체 결합(PRB) 도메인 또는 추정 수용체 결합(PRB) 도메인의 일부를 더 포함하는, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 복수의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 변이체 ADA2 다량체(multimer)에 있어서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이 동일하거나 상이한 변이체 ADA2 다량체.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 변이체 ADA2 이량체 또는 이의 촉매 활성 부분.
  27. 제9항의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 변이체 ADA2 이량체 또는 이의 촉매 활성 부분.
  28. 제26항에 있어서, 동일한 두 개의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 동종이량체인 변이체 ADA2 이량체 또는 이의 촉매 활성 부분.
  29. 제26항에 있어서, 서로 상이한 두 개의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 이종이량체인 변이체 ADA2 이량체 또는 이의 촉매 활성 부분.
  30. 직접적으로 또는 링커를 통해 간접적으로 이종 모이어티에 연결된, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 컨쥬게이트로서, 이종 모이어티가 반감기 연장 모이어티인 컨쥬게이트.
  31. 제30항에 있어서, 반감기 연장 모이어티는 PEG이고, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분은 페길화된 컨쥬게이트.
  32. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 암호화하는 핵산 분자.
  33. 제32항의 핵산 분자를 포함하는, 벡터.
  34. 제33항의 벡터를 포함하는 단리된 세포 또는 세포 배양물(cell culture).
  35. 제34항에 있어서, 세포가 종양내침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL), 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL), 자연살해(natural killer, NK) 세포 또는 림포카인활성살해(lymphokine-activated killer, LAK) 세포 중에서 선택되는 세포 또는 세포 배양물.
  36. 제35항에 있어서, 세포가 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 및 변이체 ADA2 단백질 또는 이량체를 암호화하고 발현하는 T 세포이고, CAR은 종양 세포 항원에 특이적인 세포 또는 세포 배양물.
  37. 변이체 ADA2 단백질이 발현되는 조건 하에, 제34항의 세포를 배양하는 것을 포함하는 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분을 생산하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 생성된 변이체 ADA2 단백질이 이량체인 방법.
  39. 제36항의 세포를 배양 또는 증식(expanding)하는 것을 포함하는 암의 치료에사용하기 위한 세포를 생산하는 방법.
  40. 종양, 암, 비-암 과증식성 질병, 섬유증(fibrotic) 질병, 감염 질병, 혈관병 또는 중증 복합형 면역부전증(Severe Combined Immunodeficiency, SCID)의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 또는 상기 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분의 이량체 또는 다량체를 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이 페길화된 약학적 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 273에 기재된 아미노산 잔기 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 약학적 조성물.
  43. 종양, 암, 비-암 과증식성 질병, 섬유증(fibrotic) 질병, 감염 질병, 혈관병 또는 면역결핍 질병의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 또는 이의 이량체 또는 다량체 또는 컨쥬게이트.
  44. 제43항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질이 서열번호 273에 기재된 아미노산 잔기 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 것인 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 또는 이의 이량체 또는 다량체 또는 컨쥬게이트.
  45. 제43항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이 페길화되는 것인 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 또는 이의 이량체 또는 다량체 또는 컨쥬게이트.
  46. 제44항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분이 페길화되는 것인 변이체 ADA2 단백질 또는 이의 촉매 활성 부분, 또는 이의 이량체 또는 다량체 또는 컨쥬게이트.
  47. 제40항에 있어서, 종양 치료의 용도를 위한 약학적 조성물.
  48. 제39항의 방법으로 제조된 세포.
  49. 암 치료에 사용하기 위한, 제39항의 방법으로 제조된 세포.
  50. 제41항에 있어서, 변이체 ADA2 단백질은 서열번호 273에 기재된 아미노산 잔기 서열 또는 이의 촉매 활성 부분을 포함하는 약학적 조성물.
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. 삭제
  117. 삭제
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. 삭제
  128. 삭제
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. 삭제
  132. 삭제
  133. 삭제
  134. 삭제
  135. 삭제
  136. 삭제
  137. 삭제
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 삭제
  142. 삭제
  143. 삭제
  144. 삭제
  145. 삭제
  146. 삭제
  147. 삭제
  148. 삭제
  149. 삭제
  150. 삭제
  151. 삭제
  152. 삭제
  153. 삭제
  154. 삭제
  155. 삭제
  156. 삭제
  157. 삭제
  158. 삭제
  159. 삭제
  160. 삭제
  161. 삭제
  162. 삭제
  163. 삭제
  164. 삭제
  165. 삭제
  166. 삭제
  167. 삭제
  168. 삭제
  169. 삭제
  170. 삭제
  171. 삭제
  172. 삭제
  173. 삭제
  174. 삭제
  175. 삭제
  176. 삭제
  177. 삭제
  178. 삭제
  179. 삭제
  180. 삭제
  181. 삭제
  182. 삭제
  183. 삭제
  184. 삭제
  185. 삭제
  186. 삭제
  187. 삭제
  188. 삭제
  189. 삭제
  190. 삭제
  191. 삭제
  192. 삭제
  193. 삭제
  194. 삭제
  195. 삭제
  196. 삭제
  197. 삭제
  198. 삭제
  199. 삭제
  200. 삭제
  201. 삭제
  202. 삭제
  203. 삭제
  204. 삭제
  205. 삭제
  206. 삭제
  207. 삭제
  208. 삭제
  209. 삭제
KR1020177012446A 2014-10-14 2015-10-14 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법 KR102122463B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462063936P 2014-10-14 2014-10-14
US62/063,936 2014-10-14
PCT/US2015/055613 WO2016061286A2 (en) 2014-10-14 2015-10-14 Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170065032A KR20170065032A (ko) 2017-06-12
KR102122463B1 true KR102122463B1 (ko) 2020-06-15

Family

ID=54601993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177012446A KR102122463B1 (ko) 2014-10-14 2015-10-14 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9969998B2 (ko)
EP (1) EP3207130B1 (ko)
JP (1) JP6625627B2 (ko)
KR (1) KR102122463B1 (ko)
CN (1) CN108064282A (ko)
AU (2) AU2015332533B2 (ko)
BR (1) BR112017007765B1 (ko)
CA (3) CA3126536C (ko)
DK (1) DK3207130T3 (ko)
EA (1) EA201700181A1 (ko)
ES (1) ES2753391T3 (ko)
IL (1) IL251527B (ko)
NZ (2) NZ746680A (ko)
PL (1) PL3207130T3 (ko)
SG (1) SG11201702934TA (ko)
WO (1) WO2016061286A2 (ko)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10322949B2 (en) 2012-03-15 2019-06-18 Flodesign Sonics, Inc. Transducer and reflector configurations for an acoustophoretic device
US9950282B2 (en) 2012-03-15 2018-04-24 Flodesign Sonics, Inc. Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation
US10967298B2 (en) 2012-03-15 2021-04-06 Flodesign Sonics, Inc. Driver and control for variable impedence load
US9752113B2 (en) 2012-03-15 2017-09-05 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US10689609B2 (en) 2012-03-15 2020-06-23 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic bioreactor processes
US9458450B2 (en) 2012-03-15 2016-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves
US9745548B2 (en) 2012-03-15 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US10737953B2 (en) 2012-04-20 2020-08-11 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic method for use in bioreactors
US9745569B2 (en) 2013-09-13 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. System for generating high concentration factors for low cell density suspensions
PL3081576T3 (pl) 2013-12-12 2020-03-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Przeciwciało anty pd-1, jego fragment wiążący antygen i ich zastosowanie medyczne
WO2015105955A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
US9744483B2 (en) 2014-07-02 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. Large scale acoustic separation device
HUE043847T2 (hu) 2014-08-28 2019-09-30 Halozyme Inc Hialuronán-lebontó enzimmel és egy immun checkpoint inhibitorral végzett kombinációs terápia
EA201700181A1 (ru) 2014-10-14 2017-09-29 Галозим, Инк. Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования
US11021699B2 (en) 2015-04-29 2021-06-01 FioDesign Sonics, Inc. Separation using angled acoustic waves
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
US10874724B2 (en) * 2015-05-22 2020-12-29 University Of Houston System Enzymatic immunomodulation of solid tumors and uses thereof
US11474085B2 (en) 2015-07-28 2022-10-18 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US11459540B2 (en) 2015-07-28 2022-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
CA3056071A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating tumors
US11085035B2 (en) 2016-05-03 2021-08-10 Flodesign Sonics, Inc. Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
AU2017281497B2 (en) * 2016-06-22 2023-04-06 Proqr Therapeutics Ii B.V. Single-stranded RNA-editing oligonucleotides
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
CN110140176B (zh) * 2016-09-30 2023-11-14 分子装置有限公司 用于检测最优候选化合物的计算机装置及其方法
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
CA3041517A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Flodesign Sonics, Inc. Affinity cell extraction by acoustics
US20180271939A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Milton J. Silverman, JR. Genetic method to kill cancer cells by suffocation
WO2018218137A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Leidos, Inc. Pd-1 and ctla-4 dual inhibitor peptides
EP3641827A1 (en) * 2017-06-21 2020-04-29 XL-protein GmbH Conjugates of protein drugs and p/a peptides
US10391154B2 (en) * 2017-07-19 2019-08-27 Leadiant Biosciences Ltd. Compositions and methods for treating or ameliorating fibrosis, systemic sclerosis and scleroderma
WO2019020543A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Transgene Sa ONCOLYTIC VIRUSES EXPRESSING AGENTS TARGETING METABOLIC IMMUNE MODULATORS
CA3073379A1 (en) * 2017-08-19 2019-02-28 Ohio State Innovation Foundation Novel peptide-based cancer imaging agents
US20210093684A1 (en) * 2017-10-31 2021-04-01 KaliVir Immunotherapeutics LLC Platform oncolytic vector for systemic delivery
WO2019098385A1 (ja) * 2017-11-20 2019-05-23 コニカミノルタ株式会社 薬剤評価方法
EP3725092A4 (en) 2017-12-14 2021-09-22 FloDesign Sonics, Inc. DRIVE AND CONTROL UNIT FOR ACOUSTIC CONVERTER
CA3082280A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
WO2019134710A1 (en) * 2018-01-08 2019-07-11 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
TWI802633B (zh) 2018-01-15 2023-05-21 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對pd-1之單域抗體及其變異體
AU2018410849A1 (en) 2018-02-27 2020-09-10 Leidos, Inc. PD-1 peptide inhibitors
WO2019166701A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-06 Turun Yliopisto Anti-adenosine signaling pathway antibodies conjugated or fused with adenosine deaminase or capable of binding adenosine deaminase
CN112672753A (zh) 2018-07-09 2021-04-16 普瑞赛格恩公司 融合构建体及其使用方法
US11598769B2 (en) * 2018-07-27 2023-03-07 Massachusetts Institute Of Technology Oligomerized protein-polymer conjugates
US20230101597A1 (en) * 2019-02-13 2023-03-30 Beam Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating alpha-1 antitrypsin deficiency
CN116497067A (zh) 2019-02-13 2023-07-28 比姆医疗股份有限公司 治疗血红素病变的组合物和方法
CN114040970A (zh) * 2019-02-13 2022-02-11 比姆医疗股份有限公司 使用腺苷脱氨酶碱基编辑器编辑疾病相关基因的方法，包括遗传性疾病的治疗
CN109988816A (zh) * 2019-04-12 2019-07-09 浙江夸克生物科技有限公司 一种腺苷脱氨酶测定试剂盒
EP3725323A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Targovax Asa Oncolytic adenoviral vector expressing a member of the b7 family of costimulatory ligands and ada
CN110063970A (zh) * 2019-04-30 2019-07-30 上海心脉途医疗科技有限公司 与irAE相关的肠道菌群及irAE的治疗和预防方法
JP2022533711A (ja) 2019-05-22 2022-07-25 レイドス， インコーポレイテッド Ｌａｇ３結合ペプチド
US20220228133A1 (en) * 2019-05-22 2022-07-21 Toolgen Incorporated Single base substitution protein, and composition comprising same
JP2022546608A (ja) * 2019-09-09 2022-11-04 ビーム セラピューティクス インク． 新規核酸塩基エディター及びその使用方法
CN110607348B (zh) * 2019-10-14 2023-03-10 中国医学科学院北京协和医院 应用试剂盒和全自动生化仪同时检测两种亚型腺苷脱氨酶同工酶的方法
JP7502861B2 (ja) 2019-12-27 2024-06-19 旭化成株式会社 標的物質と両親媒性高分子との複合体の形成反応の反応温度の評価方法
CA3185657A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Leidos, Inc. Immunomodulatory compounds
CA3189692A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 Leidos, Inc. Lag3 binding peptides
US11987646B2 (en) 2020-10-12 2024-05-21 Leidos, Inc. Immunomodulatory peptides
US20240025971A1 (en) * 2020-10-23 2024-01-25 Atreca, Inc. Antibodies to coronavirus sars-cov-2
CN114350691B (zh) * 2021-03-05 2023-12-08 华熙生物科技股份有限公司 一种高效表达透明质酸水解酶的基因及其表达方法
CN113416735B (zh) * 2021-03-17 2023-01-31 云南中烟工业有限责任公司 一种烟草生殖细胞特异高表达基因及应用
CA3214494A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Beam Therapeutics Inc. Adenosine deaminase variants and uses thereof
IL308018A (en) 2021-04-30 2023-12-01 Kalivir Immunotherapeutics Inc Oncolytic viruses for different MHC expression
CN113533279B (zh) * 2021-07-15 2022-07-29 河北农业大学 一种利用荧光二肽纳米微球/核酸适配体检测恩诺沙星的方法
KR20240050428A (ko) * 2021-08-31 2024-04-18 더 텍사스 에이 앤드 엠 유니버시티 시스템 키메라 항원 수용체(car) t 세포 요법 플랫폼
WO2023086920A2 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Georgia Tech Research Corporation Adenosine deaminase 2 compositions and methods for using same
AU2023289270A1 (en) * 2022-06-22 2024-06-27 Alteogen Inc. N-terminal and/or c-terminal cleaved soluble ph20 polypeptide and use thereof
CN114935572A (zh) * 2022-07-25 2022-08-23 香港科技大学深圳研究院 一种基于纳米材料的可视化尿酸检测方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511648A (ja) 1997-02-06 2001-08-14 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド 樹状細胞由来成長因子
WO2008131208A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Stable recombinant adenosine deaminase

Family Cites Families (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2488564A (en) 1947-06-03 1949-11-22 Orthe Pharmaecutlcal Corp Preparation of hyaluronidase
US2488565A (en) 1947-06-04 1949-11-22 Ortho Pharma Corp Preparation of hyaluronidase
US2676139A (en) 1950-09-01 1954-04-20 American Home Prod Hyaluronidase
US2808362A (en) 1952-05-02 1957-10-01 Armour & Co Preparation of hyaluronidase
US2795529A (en) 1954-06-17 1957-06-11 American Home Prod Stabilized hyaluronidase solution containing calcium chloride
US2806815A (en) 1955-04-12 1957-09-17 Ortho Pharma Corp Stabilized hyaluronidase
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US3847770A (en) 1972-04-10 1974-11-12 Continental Can Co Photopolymerizable compositions prepared from beta hydroxy esters and polyitaconates
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4002531A (en) 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
GB8322007D0 (en) 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
US4952496A (en) 1984-03-30 1990-08-28 Associated Universities, Inc. Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase
US4769027A (en) 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5716826A (en) 1988-03-21 1998-02-10 Chiron Viagene, Inc. Recombinant retroviruses
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US6780613B1 (en) 1988-10-28 2004-08-24 Genentech, Inc. Growth hormone variants
JP3045539B2 (ja) 1989-02-21 2000-05-29 ワシントン ユニバーシティ 改変型生殖ホルモン
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5122614A (en) 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5324844A (en) 1989-04-19 1994-06-28 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5846951A (en) 1991-06-06 1998-12-08 The School Of Pharmacy, University Of London Pharmaceutical compositions
US5262522A (en) 1991-11-22 1993-11-16 Immunex Corporation Receptor for oncostatin M and leukemia inhibitory factor
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5349001A (en) 1993-01-19 1994-09-20 Enzon, Inc. Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
WO1994028024A1 (en) 1993-06-01 1994-12-08 Enzon, Inc. Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity
US5457035A (en) 1993-07-23 1995-10-10 Immunex Corporation Cytokine which is a ligand for OX40
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
SK166695A3 (en) 1994-03-31 1997-02-05 Amgen Inc Mgdf polypeptide for stimulating growth and megakaryocyte differentiation
US5795569A (en) 1994-03-31 1998-08-18 Amgen Inc. Mono-pegylated proteins that stimulate megakaryocyte growth and differentiation
US20020159979A1 (en) 1994-06-06 2002-10-31 Children's Hospital, Inc. Adeno-associated virus materials and methods
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
GB9422383D0 (en) 1994-11-05 1995-01-04 Wellcome Found Antibodies
US5932462A (en) 1995-01-10 1999-08-03 Shearwater Polymers, Inc. Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces
US6086875A (en) 1995-01-17 2000-07-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of immunogens
US6030613A (en) 1995-01-17 2000-02-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
US5747027A (en) 1995-04-07 1998-05-05 The Regents Of The University Of California BH55 hyaluronidase
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US7153510B1 (en) 1995-05-04 2006-12-26 Yale University Recombinant vesiculoviruses and their uses
US5756593A (en) 1995-05-15 1998-05-26 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkyene oxide carboxylic acids
FR2735789B1 (fr) 1995-06-23 1997-07-25 Centre Nat Rech Scient Adenovirus recombinants, leur utilisation pour preparer des aav, lignee cellulaire complementaire et compositions pharmaceutiques les contenant
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
JPH11514853A (ja) 1995-09-08 1999-12-21 ジエンザイム コーポレイション 遺伝子治療のための改良されたａａｖベクター
US7001765B2 (en) 1996-03-06 2006-02-21 Medigene Ag Adeno-associated virus vector for boosting immunogenicity of cells
US5747322A (en) 1996-05-09 1998-05-05 The Regents Of The University Of California Recombinant crab collagenase
CA2262405A1 (en) 1996-08-02 1998-02-12 Bristol-Myers Squibb Company A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis
US6214966B1 (en) 1996-09-26 2001-04-10 Shearwater Corporation Soluble, degradable poly(ethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
US6258351B1 (en) 1996-11-06 2001-07-10 Shearwater Corporation Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
ES2246069T3 (es) 1997-05-02 2006-02-01 Genentech, Inc. Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos.
US5990237A (en) 1997-05-21 1999-11-23 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines
US6635472B1 (en) 1997-08-15 2003-10-21 Rubicon Laboratory, Inc. Retrovirus and viral vectors
EP1015619A1 (en) 1997-09-19 2000-07-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and cell line useful for production of recombinant adeno-associated viruses
US20050158273A1 (en) 1997-09-25 2005-07-21 Harris J. M. Soluble, degradable polyethylene glycol) derivatives for controllable release of bound molecules into solution
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
US6448369B1 (en) 1997-11-06 2002-09-10 Shearwater Corporation Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation
US6180095B1 (en) 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
CA2312975C (en) 1997-12-17 2012-08-21 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5985263A (en) 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US5965119A (en) 1997-12-30 1999-10-12 Enzon, Inc. Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents
PT1061954E (pt) 1998-03-12 2004-10-29 Nektar Therapeutics Al Corp Derivados de poli(etileno glicol) com grupos reactivos proximos
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6242195B1 (en) 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
EP1068241B1 (en) 1998-04-02 2007-10-10 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6251382B1 (en) 1998-04-17 2001-06-26 Enzon, Inc. Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates
US6824766B2 (en) 1998-04-17 2004-11-30 Enzon, Inc. Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US6436392B1 (en) 1998-05-20 2002-08-20 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors
WO2000002017A2 (en) 1998-07-03 2000-01-13 Neles Field Controls Oy Method and arrangement for measuring fluid
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6420339B1 (en) 1998-10-14 2002-07-16 Amgen Inc. Site-directed dual pegylation of proteins for improved bioactivity and biocompatibility
US6491907B1 (en) 1998-11-10 2002-12-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Recombinant parvovirus vectors and method of making
EP1006183A1 (en) 1998-12-03 2000-06-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Recombinant soluble Fc receptors
CZ302706B6 (cs) 1998-12-23 2011-09-14 Pfizer Inc. Lidská monoklonální protilátka, farmaceutická kompozice tuto protilátku obsahující, bunecná linie produkující tuto protilátku, izolovaná molekula kódující težký nebo lehký retezec uvedené protilátky, hostitelská bunka obsahující tuto izolovanou molek
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
KR100940380B1 (ko) 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
GB9904582D0 (en) 1999-02-26 1999-04-21 Nycomed Imaging As Process
US6428968B1 (en) 1999-03-15 2002-08-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combined therapy with a chemotherapeutic agent and an oncolytic virus for killing tumor cells in a subject
CZ299516B6 (cs) 1999-07-02 2008-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Konjugát erythropoetinového glykoproteinu, zpusobjeho výroby a použití a farmaceutická kompozice sjeho obsahem
PE20010288A1 (es) 1999-07-02 2001-03-07 Hoffmann La Roche Derivados de eritropoyetina
DE19933288A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Medigene Ag Strukturprotein von Adeno-assoziiertem Virus mit veränderter Antigenität, seine Herstellung und Verwendung
US6461802B1 (en) 1999-08-02 2002-10-08 Agfa-Gevaert Adhesive layer for polyester film
MXPA02001911A (es) 1999-08-24 2003-07-21 Medarex Inc Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos.
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7241447B1 (en) 1999-10-07 2007-07-10 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors and uses thereof
US6723316B2 (en) 1999-12-22 2004-04-20 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Herpes simplex virus-1 Glycoprotein C mutants for treating unwanted hyperproliferative cell growth
DK1259562T3 (da) 1999-12-22 2006-04-18 Nektar Therapeutics Al Corp Sterisk hindrede derivater af vandoplöselige polymerer
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
US7223593B2 (en) 2000-01-21 2007-05-29 Biovex Limited Herpes virus strains for gene therapy
US6602498B2 (en) 2000-02-22 2003-08-05 Shearwater Corporation N-maleimidyl polymer derivatives
US6586398B1 (en) 2000-04-07 2003-07-01 Amgen, Inc. Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods
EP2267026A1 (en) 2000-04-12 2010-12-29 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7306902B2 (en) 2002-06-28 2007-12-11 Oncolyties Biotech Inc. Oncolytic viruses as phenotyping agents for neoplasms
ES2256234T3 (es) 2000-05-16 2006-07-16 Lipoxen Technologies Limited Derivatizacion de proteinas en solucion acuosa.
IL152804A0 (en) 2000-05-16 2003-06-24 Bolder Biotechnology Inc Methods for refolding proteins containing free cysteine residues
GB0029407D0 (en) 2000-12-01 2001-01-17 Affitech As Product
ES2649037T3 (es) 2000-12-12 2018-01-09 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas
DE60144439D1 (de) 2000-12-20 2011-05-26 Hoffmann La Roche Konjugate von erythropoietin (epo) mit polyethylenglykol (peg)
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US20020096037A1 (en) 2001-01-25 2002-07-25 Richard Muller Color-coded melody text and method of teaching
US6888319B2 (en) 2001-03-01 2005-05-03 Palomar Medical Technologies, Inc. Flashlamp drive circuit
EP1377306A1 (en) 2001-03-09 2004-01-07 Dyax Corp. Serum albumin binding moieties
US6653103B2 (en) 2001-03-30 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibition of nucleocytoplasmic transport by vesicular stomatitis virus M protein-like polypeptides
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
NZ527687A (en) 2001-05-11 2005-10-28 Wellstat Biolog Corp Formerly Preferential binding of an oncolytic virus such as Newcastle Disease Virus (NDV) to leukocytes compared with erythrocytes used as a therapy for cancer
IL149701A0 (en) 2001-05-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Use of anti-ctla-4 antibodies
JP2004537305A (ja) 2001-07-11 2004-12-16 ユニバーシティー オブ マイアミ 腫瘍細胞の処置のための組換えｖｓｖ
US6908963B2 (en) 2001-10-09 2005-06-21 Nektar Therapeutics Al, Corporation Thioester polymer derivatives and method of modifying the N-terminus of a polypeptide therewith
JP4758608B2 (ja) 2001-11-07 2011-08-31 ネクター セラピューティックス 分枝ポリマーおよびそれらの結合体
PT1463751E (pt) 2001-12-21 2013-08-26 Human Genome Sciences Inc Proteínas de fusão de albumina
US20080194481A1 (en) 2001-12-21 2008-08-14 Human Genome Sciences, Inc. Albumin Fusion Proteins
KR101271635B1 (ko) 2001-12-21 2013-06-12 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
EP1487879B1 (en) 2002-03-01 2012-12-26 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
JP2005526769A (ja) 2002-03-15 2005-09-08 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド 治療剤を全身搬送するための中央気道投与
CA2479763A1 (en) 2002-03-27 2003-10-09 Baylor College Of Medicine Potent oncolytic herpes simplex virus for cancer therapy
US20030225260A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Snyder Richard O. Production of recombinant AAV virions
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
CA2489523A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Wellstat Biologics Corporation Administration of therapeutic viruses
US7122189B2 (en) 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
US7087229B2 (en) 2003-05-30 2006-08-08 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
CA2495251C (en) 2002-08-14 2018-03-06 Macrogenics, Inc. Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
US20050260601A1 (en) 2002-09-09 2005-11-24 Whitt Michael A Recombinant mutants of rhabdovirus and methods of use thereof
US7569214B2 (en) 2002-09-09 2009-08-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Method for preparing water-soluble polymer derivatives bearing a terminal carboxylic acid
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
NZ521851A (en) 2002-10-08 2005-02-25 Auckland Uniservices Ltd Nitroaniline-based unsymmetrical mustard alkylating agents for gene dependent enzyme prodrug therapy
SI1562972T1 (sl) 2002-10-15 2010-12-31 Facet Biotech Corp ALTERACIJA FcRn VEZANIH AFINITET ALI SERUMSKIH RAZPOLOVNIH DOB ANTITELESC Z MUTAGENEZO
KR20040040782A (ko) 2002-11-08 2004-05-13 선바이오(주) 신규한 헥사-암 폴리에틸렌글리콜과 유도체 및 그의합성방법
GB2395337B (en) 2002-11-14 2005-12-28 Gary Michael Wilson Warning Unit
US7355008B2 (en) 2003-01-09 2008-04-08 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP1596887B1 (en) 2003-02-26 2022-03-23 Nektar Therapeutics Polymer-factor viii moiety conjugates
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7786071B2 (en) 2003-03-04 2010-08-31 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pon polypeptides polynucleotides encoding same and compositions and methods utilizing same
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
JP4464395B2 (ja) 2003-03-05 2010-05-19 ヘイローザイム インコーポレイテッド 可溶性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、その調製プロセス、使用およびそれを含む薬学的組成物
ES2319424T3 (es) 2003-03-27 2009-05-07 Ottawa Health Research Institute Virus mutantes de la estomatitis vesivular y sus usos.
US7731974B2 (en) 2003-03-27 2010-06-08 Ottawa Hospital Research Institute Mutant vesicular stomatitis viruses and uses thereof
US7610156B2 (en) 2003-03-31 2009-10-27 Xencor, Inc. Methods for rational pegylation of proteins
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
KR100512483B1 (ko) 2003-05-07 2005-09-05 선바이오(주) 신규한 폴리에틸렌글리콜-말레이미드 유도체의 합성방법
CA2510040C (en) 2003-05-23 2012-01-03 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymeric reagents and polymer-biomolecule conjugates comprising carbamate linkages
WO2005000099A2 (en) * 2003-06-09 2005-01-06 Genzyme Corporation BLOOD FACTOR DOMAINS (BFDs)
KR101113726B1 (ko) 2003-08-12 2012-02-27 리폭센 테크놀로지즈 리미티드 단백질 유도 및 컨쥬게이션용 시알산 유도체
EP2298926A1 (en) 2003-09-30 2011-03-23 The Trustees of The University of Pennsylvania Adeno-associated virus (AAV) clades, sequences, vectors containing same, and uses thereof
GB0324368D0 (en) 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
GB0326798D0 (en) 2003-11-17 2003-12-24 Crusade Lab Ltd Methods for generating mutant virus
WO2005049846A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Crusade Laboratories Limited Mutant herpes simplex virus and use thereof in the treatment of squamous cell cancer
US7897146B2 (en) 2003-11-17 2011-03-01 Crusade Laboratories Limited Treatment using herpes simplex virus
CA2548817A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Xencor, Inc. Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
EP1697520A2 (en) 2003-12-22 2006-09-06 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites
ATE437184T1 (de) 2004-01-12 2009-08-15 Applied Molecular Evolution Varianten der fc-region
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
EP1737890A2 (en) 2004-03-24 2007-01-03 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
WO2005123780A2 (en) 2004-04-09 2005-12-29 Protein Design Labs, Inc. Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
WO2005118799A1 (en) 2004-04-15 2005-12-15 Ista Pharmaceuticals, Inc. Ovine hyaluronidase
WO2005116224A2 (en) 2004-05-18 2005-12-08 Children's Memorial Hospital Tetracycline-regulated adeno-associated viral (aav) vectors for gene delivery to the nervous system
US7427396B2 (en) 2004-06-03 2008-09-23 Genzyme Corporation AAV vectors for gene delivery to the lung
US7731952B2 (en) 2004-06-24 2010-06-08 New York University Avirulent oncolytic herpes simplex virus strains engineered to counter the innate host response
WO2006085967A2 (en) 2004-07-09 2006-08-17 Xencor, Inc. OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US20070166281A1 (en) 2004-08-21 2007-07-19 Kosak Kenneth M Chloroquine coupled antibodies and other proteins with methods for their synthesis
WO2006047350A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Xencor, Inc. IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION
EP1819823A2 (en) 2004-12-01 2007-08-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Generation of replication competent viruses for therapeutic use
CA2602316A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Pfizer Products Inc. Anti-ctla4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
US20070020238A1 (en) 2005-06-01 2007-01-25 David Baltimore Method of targeted gene delivery using viral vectors
CA2613310C (en) 2005-06-23 2014-06-17 Baylor College Of Medicine Use of mutant herpes simplex virus-2 for cancer therapy
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
MX2008001865A (es) 2005-08-12 2008-04-15 Human Genome Sciences Inc Proteinas de fusion de albumina.
US7943374B2 (en) 2005-08-21 2011-05-17 Markus Hildinger Super-size adeno-associated viral vector harboring a recombinant genome larger than 5.7 kb
US7301003B2 (en) 2005-08-26 2007-11-27 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Method of preparing polymers having terminal amine groups
US7855279B2 (en) 2005-09-27 2010-12-21 Amunix Operating, Inc. Unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7846445B2 (en) 2005-09-27 2010-12-07 Amunix Operating, Inc. Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof
US7601798B2 (en) 2005-10-04 2009-10-13 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing polymers having terminal amine groups using protected amine salts
US7989554B2 (en) 2006-01-10 2011-08-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Reacting polyalkylene oxide with base, tertiary alkyl haloacetate, then acid to prepare polyalkylene oxide carboxylic acid
US8048848B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
US7973495B2 (en) 2006-03-13 2011-07-05 Koninklijke Philips Electronics N.V. Adaptive control apparatus and method for a solid state lighting system
WO2007149686A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Stabilized proteins
US20100254944A1 (en) 2006-09-14 2010-10-07 Mani Subramanian Albumin Fusion Proteins
KR20090083334A (ko) 2006-09-15 2009-08-03 엔존 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 방해된 에스테르 기재 생분해성 링커를 갖는 폴리알킬렌 옥시드
US20100178684A1 (en) 2006-12-21 2010-07-15 Woo Savio L C Transgenic oncolytic viruses and uses thereof
EP2114420B1 (en) 2007-02-16 2016-01-27 Virttu Biologics Limited Herpes simplex viruses and methods of viral replication
JP5595904B2 (ja) 2007-04-20 2014-09-24 シグマ−タウ レア ディジージズ エスィアー 酵素による抗癌治療
AU2008266951B2 (en) 2007-06-18 2013-12-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor PD-1
NZ580670A (en) 2007-06-21 2011-09-30 Univ Muenchen Tech Biological active proteins having increased in vivo and/or vitro stability
JP2010536341A (ja) 2007-08-15 2010-12-02 アムニクス， インコーポレイテッド 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法
KR20140130512A (ko) 2008-03-06 2014-11-10 할로자임, 아이엔씨 가용성 히알루로니다아제의 대규모 제조
US8313896B2 (en) 2008-04-04 2012-11-20 The General Hospital Corporation Oncolytic herpes simplex virus immunotherapy in the treatment of brain cancer
EP2307033A4 (en) 2008-05-29 2012-06-13 Gen Hospital Corp USE OF ONCOLYTIC HERPESVIRUS FOR THE KILLING OF CANCER STEM CELLS
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
EP2335221B8 (en) 2008-09-16 2016-05-25 Novartis AG Reproducible quantification of biomarker expression
DK3037529T3 (da) 2008-12-09 2019-05-20 Halozyme Inc Udvidede opløselige ph20-polypeptider og anvendelse deraf
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US8481297B2 (en) 2009-01-08 2013-07-09 Yale University Compositions and methods of use of an oncolytic vesicular stomatitis virus
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
EP2393828B1 (en) 2009-02-03 2016-10-12 Amunix Operating Inc. Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same
ES2385251B1 (es) 2009-05-06 2013-05-06 Fundació Privada Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Adenovirus oncolíticos para el tratamiento del cáncer.
EP2437786B1 (en) 2009-06-01 2016-05-18 Yeda Research and Development Co. Ltd. Prodrugs containing albumin binding probe
MX354555B (es) 2009-06-08 2018-03-09 Amunix Operating Inc Polipeptidos de la hormona de crecimiento y metodos de preparacion y su uso.
EP2440228B8 (en) 2009-06-08 2023-02-22 Amunix Operating Inc. Glucose-regulating polypeptides and methods of making and using same
WO2011028229A1 (en) 2009-08-24 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same
WO2011028344A2 (en) 2009-08-25 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Interleukin-1 receptor antagonist compositions and methods of making and using same
JP5934099B2 (ja) 2009-10-01 2016-06-15 アメリカ合衆国 抗血管内皮増殖因子受容体−２キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
EP4382170A2 (en) 2009-12-06 2024-06-12 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor viii-fc chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof
AU2011274423B2 (en) 2010-07-09 2016-02-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Chimeric clotting factors
EP3508573A1 (en) 2010-07-09 2019-07-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Systems for factor viii processing and methods thereof
US20130017997A1 (en) 2010-08-19 2013-01-17 Amunix Operating Inc. Factor VIII Compositions and Methods of Making and Using Same
PT3012268T (pt) 2010-09-08 2018-01-31 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg Speyer Haus Recetores de antigénio quimérico com uma região de charneira otimizada
WO2012033953A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Halozyme, Inc. Methods for assessing and identifying or evolving conditionally active therapeutic proteins
KR20230133410A (ko) 2010-12-09 2023-09-19 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도
WO2012109387A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2833212C (en) 2011-05-12 2020-06-09 Genentech, Inc. Multiple reaction monitoring lc-ms/ms method to detect therapeutic antibodies in animal samples using framework signature peptides
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
CA2851795C (en) 2011-10-20 2018-11-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-cd22 chimeric antigen receptors
WO2013085925A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Igenica, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
IL298330A (en) 2011-12-30 2023-01-01 Halozyme Inc Ph20 polypeptide variants, formulations and uses thereof
CN104379602B (zh) 2012-03-08 2017-05-03 哈洛齐梅公司 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
EP2872526B1 (en) 2012-07-13 2020-04-01 The Trustees of the University of Pennsylvania Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody
US9629877B2 (en) 2013-05-14 2017-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Human application of engineered chimeric antigen receptor (CAR) T-cells
CN113957061A (zh) 2013-08-30 2022-01-21 得克萨斯大学体系董事会 用于肿瘤疗法的犬尿氨酸耗竭酶的施用
SG11201601844TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
EP3097117B1 (en) 2014-01-21 2023-10-04 Novartis Ag Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules
EA201700181A1 (ru) 2014-10-14 2017-09-29 Галозим, Инк. Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001511648A (ja) 1997-02-06 2001-08-14 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド 樹状細胞由来成長因子
WO2008131208A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Stable recombinant adenosine deaminase
JP2010524472A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 エンゾン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 安定な組換えアデノシン・デアミナーゼ

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J Biol Chem.,285(16):12367-12377(2010.4.16.)
N Engl J Med.,370(10):921-931(2014.3.6.)

Also Published As

Publication number Publication date
EP3207130B1 (en) 2019-08-07
US9969998B2 (en) 2018-05-15
US20180216095A1 (en) 2018-08-02
BR112017007765A2 (pt) 2018-01-16
JP6625627B2 (ja) 2019-12-25
AU2018236742B2 (en) 2019-11-21
AU2015332533B2 (en) 2018-08-30
NZ730563A (en) 2019-05-31
EA201700181A1 (ru) 2017-09-29
CA3203273A1 (en) 2016-04-21
CA2964317A1 (en) 2016-04-21
CA3126536C (en) 2023-07-25
AU2018236742A1 (en) 2018-10-18
CA2964317C (en) 2021-10-05
DK3207130T3 (da) 2019-11-11
US20170166878A9 (en) 2017-06-15
EP3207130A2 (en) 2017-08-23
CA3126536A1 (en) 2016-04-21
KR20170065032A (ko) 2017-06-12
WO2016061286A3 (en) 2016-07-07
CN108064282A (zh) 2018-05-22
IL251527B (en) 2020-07-30
PL3207130T3 (pl) 2020-02-28
SG11201702934TA (en) 2017-05-30
NZ746680A (en) 2020-07-31
JP2017532045A (ja) 2017-11-02
IL251527A0 (en) 2017-05-29
US11584923B2 (en) 2023-02-21
US20160272960A1 (en) 2016-09-22
ES2753391T3 (es) 2020-04-08
BR112017007765B1 (pt) 2023-10-03
WO2016061286A9 (en) 2016-08-25
WO2016061286A2 (en) 2016-04-21
AU2015332533A1 (en) 2017-04-27
US20230203470A1 (en) 2023-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102122463B1 (ko) 아데노신 디아미네이즈-2(ada2)의 조성물, 이의 변이체 및 이를 사용하는 방법
AU2020201633B2 (en) Methods for inhibiting angiogenesis in a subject in need thereof
RU2725958C2 (ru) Композиции для ингибирования masp-2-зависимой активации комплемента
US11414489B2 (en) Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor
JP2022062040A (ja) プロｍ２マクロファージ分子の阻害剤と組み合わせてキメラ抗原受容体を用いる癌の処置
TW202017576A (zh) 生物相關之正交細胞激素／受體對
CN111164100A (zh) 白介素-21突变蛋白和治疗方法
KR20220104217A (ko) Cd19 및 cd22 키메라 항원 수용체 및 이의 용도
TW201827597A (zh) 利用嵌合抗原受體之癌症治療
JP2017535257A (ja) 免疫応答およびがん治療の増強に使用するための組成物および方法
JP2020528742A (ja) 改変された膜型セリンプロテアーゼ１（ｍｔｓｐ−１）ポリペプチドおよび使用方法
US20180111991A1 (en) Modulators of activin and methods for modulating immune responses and t follicular helper cells
US20230374453A1 (en) Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
JP7097465B2 (ja) キメラ抗原受容体細胞療法と併用するｉｌ－１０剤の組成およびその使用方法
CN104768972A (zh) 血管生成素样4抗体及其用在癌症治疗中的方法
JP2020501518A (ja) キメラタンパク質を用いたアレルギー疾患の治療
CA3195023A1 (en) Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
EA041896B1 (ru) Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования
TW201625697A (zh) 用於增強之免疫反應之組合物及使用方法，及癌症療法

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant