JP2005526769A - 治療剤を全身搬送するための中央気道投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療剤を経上皮搬送するための方法および産物に関する。特に、本発明は、肺の中央気道(central airway)に投与することによって、新生児期Fc受容体(FcRn)結合パートナーにコンジュゲート化した治療剤を全身搬送するための方法および組成物に関する。該方法および組成物は、治療剤自体が、被験者の疾患、障害、または他の状態の治療または防止に有用であるようないかなる徴候に対しても有用である。
上皮性関門を越える巨大分子の輸送は、受容体非特異的機構または受容体特異的機構によって起こることが可能である。受容体非特異的機構は、傍細胞ふるい事象に代表され、その効率は、輸送される分子の分子量に反比例する。この傍細胞経路を介した免疫グロブリンG(IgG)などの巨大分子の輸送は、IgGの分子量が大きい(およそ150 kDa)ため、非常に非効率的である。受容体非特異的輸送には、液相におけるトランスサイトーシスが含まれることが可能である。この輸送は、受容体が仲介する輸送よりはるかに効率的でなく、これは、液相の大部分の巨大分子が、仕分けられてリソソームに運ばれ、分解されるためである。対照的に、受容体特異的機構は、そうでなければ傍細胞ふるいによって有効に排除される分子の、非常に効率的な輸送を提供することが可能である。受容体が仲介するこうした機構は、アルブミン、トランスフェリン、および免疫グロブリンなどの、同化に手間がかかる(anabolically expensive)巨大分子に対する有効なスカベンジャー機構として、目的論的に理解可能である。これらの巨大分子および他の巨大分子は、そうでなければ、体の内部から外部へ無限の濃度勾配で減少する拡散を通じて、上皮性関門で失われるであろう。上皮を越える巨大分子の輸送のための受容体特異的機構は、いくつかの巨大分子に対してしか存在しない。
米国特許第6,086,875号は、肺上皮を含む、FcRnを発現している上皮に対するFcRn結合パートナーにコンジュゲート化した抗原の搬送によって、抗原に対する免疫反応を刺激するための方法および組成物を開示する。
本発明は、肺上皮上のFcRnの発現が、末梢気道よりも中央気道で、より多いという本発明の発明者による驚くべき発見に、部分的に関連する。肺上皮におけるFcRnのこの密度分布は、実際、治療剤およびFcRn結合パートナーのコンジュゲートとして治療剤を投与する際、肺深部よりも、中央気道に治療剤をエアロゾル投与することを支持する。本発明にしたがって、エアロゾル化FcRn結合パートナーコンジュゲートを中央気道に優先的に投与することによって、FcRnが仲介し、呼吸上皮を越えるコンジュゲートの非常に効率的なトランスサイトーシス、および治療剤の全身搬送が可能になることが発見された。肺投与を介した全身搬送のための他の方法および組成物と異なり、本発明は、好適なことに、最適な全身搬送を達成するのに特別な呼吸技術を必要としない。それによって、肺深部搬送の必要性によって示される技術的な障害は回避され、そして本発明は、FcRn結合パートナーとのコンジュゲートとして、肺の中央気道へのエアロゾル投与を通じて、被験者に治療剤を非侵襲性に全身搬送するのに有用で有効な戦略を提供する。
本発明のこの側面にしたがったいくつかの態様において、エアロゾル生成装置は機械的ポンプである。
さらに別の側面にしたがって、本発明はエアロゾル搬送系を提供する。この側面にしたがったエアロゾル搬送系は、容器、容器に連結されたエアロゾル生成装置、並びに容器内に配置された、治療剤およびFcRn結合パートナーのコンジュゲートを含み、ここでエアロゾル生成装置は、少なくとも3μmのMMADを持つ粒子を有するコンジュゲートのエアロゾルを生成する手段を含む。
いくつかの態様において、振動要素は、(a)前部表面;(b)溶液と流体連結している後部表面;および(c)メンバーが横断する複数の開口部を有するメンバーを含んでなる。好ましい態様において、前部表面の開口部は、直径少なくとも3μmである。好ましくは、開口部は、後部表面から前部表面に向かって狭くなるように先細になっている。
本発明のこの側面にしたがったいくつかの態様において、エアロゾル生成装置は機械的ポンプである。
本発明の前述の側面各々において、いくつかの態様において、粒子のMMADは、3μm〜約8μmの間である。いくつかの態様において、粒子のMMADは、4μmを越える。好ましい態様において、粒子の大部分は呼吸不適であり、すなわち粒子は少なくとも4.8μmのMMADを有する。呼吸不適粒子は、肺深部の肺胞空間に進入しないと考えられる。
本発明の前述の側面各々において、いくつかの態様において、治療剤およびFcRn結合パートナーはリンカーによってカップリングされる。好ましくは、リンカーはペプチドリンカーである。いくつかの態様において、リンカーは、基質を特異的に切断する酵素の基質の少なくとも一部を含んでなる。
発明の詳細な説明
本発明は、肺上皮を越えて治療剤を搬送して、治療剤の全身搬送を達成することが望ましい場合はいつでも有用である。これは、中央気道が、生来、FcRn受容体が仲介するFcRn結合パートナーの細胞内への輸送に特に適している場合、FcRn結合パートナーと治療剤のコンジュゲートを中央気道に投与することによって達成される。好適なことに、本発明は、非常に大きい分子量を持つものを含めて、ほぼいかなるサイズの治療剤を全身搬送する際にも使用可能である。したがって、本発明は、全身搬送のため、巨大分子、ペプチド、オリゴヌクレオチド、小分子、薬剤、および診断剤の肺投与に使用可能である。
別の態様において、エアロゾル搬送系は、溶液または懸濁物中のコンジュゲートを含有する加圧容器を含む。加圧容器は、典型的には、作動装置の活性化によって、容器内の溶液または懸濁物中のコンジュゲートのあらかじめ決定された量が、容器からエアロゾルの形で分配されるように、計量バルブに連結された作動装置を有する。この種の加圧容器は、噴射剤(propellant)が駆動する計量式吸入器(pMDIまたは単にMDI)として当該技術分野に周知である。MDIには、典型的には、作動装置、計量バルブ、並びに微粉化薬剤懸濁物または溶液、液化噴射剤、および界面活性剤(例えばオレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン)を保持する加圧容器が含まれる。従来、これらのMDIは、典型的には、噴射剤として、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、およびジクロロテトラフルオロメタンを含む、クロロフルオロカーボン(CFC)を用いていた。噴射剤単独では、比較的劣った溶媒である場合、エタノールなどの共溶媒が存在可能である。より新しい噴射剤には、1,1,1,2-テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンが含まれることが可能である。MDIの作動によって、典型的には、100〜200 msecに渡って、高速(30 m/秒)で、20〜100μlの体積中、活性剤50μg〜5 mgの用量が生じる。
FcRn分子は、現在、よく性質決定されている。上述のように、FcRnは、ヒトを含むいくつかの哺乳動物種で単離されている。FcRnは、FcRnアルファ鎖(FcRn重鎖と同等)およびβ2ミクログロブリンを含むヘテロ二量体として存在する。ヒトFcRn、ラットFcRn、およびマウスFcRnアルファ鎖の配列は、本明細書にその全体が援用される、Story CMら(1994)J Exp Med 180:2377-81に見出すことが可能である。一般的な当業者に認識されるであろうように、FcRnは、例えば非特異的抗体、ポリクローナル抗体、またはモノクローナル抗体を用いて、クローニングによって、またはアフィニティー精製によって、単離可能である。その後、以下に記載するように、こうした単離FcRnを用いて、FcRn結合パートナーを同定し、そして単離することが可能である。
公開PCT出願PCT/US00/19336(WO01/03737)は、ヒトEPO-Fc融合タンパク質を開示する。
公開PCT出願PCT/EP00/10843(WO01/36489)は、いくつかのFc-EPO融合タンパク質を開示する。
Changらに発行された米国特許第5,723,125号は、ヒトIFN-α-Fc融合タンパク質であって、IFN-αおよびFcドメインが、特定のGly-Serリンカー(Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser;SEQ ID NO: 17)を通じて連結される、前記融合タンパク質を開示する。
公開PCT出願PCT/US00/19336(WO01/03737)は、ヒトIFN-β-Fc融合タンパク質を開示する。
Changらに発行された米国特許第5,908,626号は、ヒトIFN-β-Fc融合タンパク質であって、IFN-βおよびFcドメインが、特定のGly-Serリンカー(Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser;SEQ ID NO: 17)を通じて連結される、前記融合タンパク質を開示する。
標的化全身搬送のため、FcRn結合パートナーを多様な治療剤にコンジュゲート化することが可能である。本発明は、生物学的活性物質の標的化全身搬送を含む。
抗悪性腫瘍化合物。ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプゾトシン;メチルヒドラジン、例えば、プロカルバジン、ダカルバジン;ステロイドホルモン、例えば、グルココルチコイド類、エストロゲン類、プロゲスチン類、アンドロゲン類、テトラヒドロデスオキシカリコステロン、サイトカインおよび増殖因子;アスパラギナーゼ。
血液学的化合物。免疫グロブリン;血液凝固タンパク質;例えば、抗血友病因子、因子IX複合体;抗凝血物質、例えば、ジクマロール、ヘパリンNa;フィブロリシン阻害剤、トラネキサム酸。
利尿剤。ジクロルフェンアミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド。
ホルモン。下垂体ホルモン、例えば、絨毛膜ゴナドトロピン、コシントロピン、メノトロピン類、ソマトトロピン、イオルチコトロピン(iorticotropin)、プロチレリン、甲状腺刺激ホルモン、バソプレッシン、リプレシン;副腎ホルモン、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン;膵臓ホルモン、例えば、グルカゴン、インスリン;副甲状腺ホルモン、例えば、ジヒドロチステロール(dihydrochysterol);甲状腺ホルモン、例えば、カルシトニン、エチドロン酸二ナトリウム、レボチロキシンNa、リオチロニンNa、リオトリックス、チログロブリン、酢酸テリパラチド;抗甲状腺薬剤;エストロゲン性ホルモン;プロゲスチン類およびアンタゴニスト類、ホルモン性避妊剤、精巣ホルモン;胃腸ホルモン:コレシストキニン、エンテログリカン、ガラニン、胃阻害性ポリペプチド、上皮増殖因子-ウロガストロン、胃阻害性ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、ガストリン類、ペンタガストリン、テトラガストリン、モチリン、ペプチドYY、セクレチン、血管作用性腸ペプチド、シンカライド(sincalide);レプチン。
静脈内麻酔剤。ドロペリドール、エトミデート、クエン酸フェンタニール/ドロペリドール、ヘキソバルビタール、ケタミンHCl、メトヘキシタールNa、チアミラールNa、チオペンタールNa。
ペプチドおよびタンパク質。FcRn結合パートナーは、ペプチドまたはポリペプチド、例えば、アンキリン類、アレスチン類、細菌膜タンパク質、クラスリン、コネキシン類、ジストロフィン、エンドセリン受容体、スペクトリン、セレクチン、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、インスリン、エリスロポエチン(EPO)、腫瘍壊死因子(TNF)、CNTF、神経ペプチド類、神経ペプチドY、ニューロテンシン、TGF-α、TGF-β、インターフェロン(IFN)、およびホルモン、増殖阻害剤、例えば、ゲニステイン、ステロイドなど;糖タンパク質、例えば、ABC輸送体、血小板糖タンパク質、GPIb-IX複合体、GPIIb-IIIa複合体、因子VIIa、因子VIII、因子IX、ビトロネクチン、トロンボモジュリン、CD4、CD55、CD58、CD59、CD44、CD152(CTLA-4)、リンパ球機能関連抗原(LFA)、細胞間接着分子(ICAM)、血管細胞接着分子(VCAM)、Thy-1、対向輸送体類、CA-15-3抗原、フィブロネクチン類、ラミニン、ミエリン関連糖タンパク質、GAP、GAP-43、並びに、上述の受容体および対受容体(counter-receptor)の結合部分にコンジュゲート化可能である。本発明の本態様において、ポリペプチド治療剤は、FcRn結合パートナーに共有結合していることが可能であるし、または標準的組換え遺伝子技術を用いて、FcRn結合パートナーおよび治療剤を、融合タンパク質として発現させることが可能である。
(a)カポテン、モノプリル、プラバコール、アバプロ、プラビックス、セフジル、デュリセフ/ウルトラセフ、アザクタム、ビデックス、ゼリット、マキシピーム、ベペシッド、パラプラチン、プラチノール、タキソール、UFT、バスパー、セルゾン、スタドールNS、エストレース、グルコファージ(Bristol-Myers Squibb);
(b)セクロール、ロラビッド、ダイナバック、プロザック、ダーボン、パーマックス、ジプレキサ、ヒューマログ、アクシド、ゲンザー、エビスタ(Eli Lily);
(c)バソテック/バセレティック、メバコール、ゾコール、プリニビル/プリニジド、プレンディル、コザール/ハイザール、ペプシド、プリロセック、プリマキシン、ノロキシン、レコンビバックスHB、バリバックス、チモプティック/XE、トルソプト、プロスカー、フォサマックス、シネメット、クリキシバン、プロペシア、ビオックス、シンギュレア、マキサルト、イベルメクチン(Merck & Co.);
(d)ダイフルカン、ウナシン、スルペラゾン、ジスロマックス、トロバン、プロカルディアXL、カルデュラ、ノルバスク、ドフェチリド、フェルデン、ゾロフト、ゼルドックス、グルコトロールXL、ジルテック、エレトリプタン、バイアグラ、ドロロキシフェン、アリセプト、リピトール(Pfizer);
(e)バンチン、レスクリプトール、ビスチド、ゲノトロピン、ミクロナーゼ/Glyn./Glyb.、フラグミン、トータルメドロール、キサナックス/アルプラゾラム、セルミオン、ハルシオン/トリアゾラム、フリードックス、ドスチネックス、エドロナックス、ミラペックス、ファルモルビシン、アドリアマイシン、カンプトサール、レミサール、デポ-プロベラ、カベルジェクト、デトルシトール、エストリング、ヘアロン、キサラタン、ロゲイン(Pharmacia & Upjohn);
(f)ロピッド、アクルピル、ディランチン、コグネックス、ニューロンチン、ロエストリン、ディルゼム、フェムパッチ、エストロステップ、レズリン、リピトール、オムニセフ、フェムHRT、スラミン、クリナフロキサシン(Warner Lambart)
が含まれる。
実施例
材料。SATA、N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセテート;スルホ-LC-SPDP、スルホスクシンイミジル6-[3'-(2-ピリジルジチオ)-プロピオンアミド]ヘキサノエート;およびスルホ-SMCC、スルホスクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートを、Pierce(イリノイ州ロックフォード)から購入した。BALB/cマウスを、Charles River Laboratories(マサチューセッツ州ウィルミントン)から購入した。
DNA単離および精製。PCR産物およびすべての制限酵素消化物を電気泳動し、そして正しいサイズに対応するDNAバンドをアガロースゲルから切り出した;製造者のプロトコルにしたがい、Qiagen DNA精製キット(カリフォルニア州バレンシア)を用いて、こうして切り出したDNAを精製した。DNA断片のサイズを決定するのに、Life Technologies(メリーランド州ロックビル)の1 Kb DNAラダーまたは1 Kb Plus DNAラダーを用いた。アガロースゲル上での視覚化またはOD260の測定によって、溶出されたDNAの濃度を概算した。
ヒト免疫グロブリンGの調製
本発明の化合物、例えば抗原または治療剤と組み合わせて使用する、ヒトIgGまたはヒトIgG断片を調製するため、以下の方法が使用可能である。非特異的精製ヒトIgGは、Sigma Chemicals Co.、Pierce Chemical、HyClone Laboratories、ICN Biomedicals、およびOrganon Teknika-Cappelなどの商業的ベンダーから購入可能である。
ヒト免疫グロブリンFc断片への化合物のコンジュゲート化
FcRn輸送機構を介して化合物を搬送するため、こうした化合物を全IgGまたはFc断片にカップリングすることが可能である。こうした目的のための架橋の化学反応および有効な試薬が当該技術分野に周知である。全IgGまたはFc断片をコンジュゲート化するのに用いられる架橋試薬の性質および搬送しようとする化合物は、本発明によって制限されない。化合物の活性を保持し、そしてコンジュゲートのFc部分のFcRnによる結合に不都合に影響を及ぼさない限り、いかなる架橋剤も使用可能である。
一般用途X-Fc発現ベクターの構築
Kbシグナルペプチドは、Fcγ1に融合させた、多くの異なる、ありうるタンパク質の効率的な産生および分泌を可能にする。したがって、pED.dCの第一のシストロン位に、13アミノ酸ペプチドリンカー(GSRPGEFAGAAAV;SEQ ID NO: 26)によって、Fcγ1のヒンジ領域において、アスパラギン酸221(D221、EU番号付け)に融合させたKbシグナルペプチドからなる発現カセットを挿入することによって、一般用途X-Fc発現ベクターを構築した。
K b シグナルペプチドを含む、EPO-Fc発現ベクターの構築
この実施例において、成熟ヒトEPO配列をカセットに挿入し、Kbシグナルペプチド、3アミノ酸リンカー(GSR)、成熟EPO配列、および8アミノ酸リンカー(EFAGAAAV、SEQ ID NO: 27)に続いてFcγ1配列をコードするcDNAを生成した。テンプレートとしての成人腎臓QUICKクローンcDNA調製から、プライマーEPO-FおよびEPO-Rを用いて、RapidCycler中、Ventポリメラーゼを用い、95℃で15秒間変性させ、その後、95℃0秒間、55℃0秒間、および72℃1分20秒間の6.0のスロープで28周期反応を行い、その後、72℃で3分間伸長させて、EPO配列を得た。プライマーEPO-FはXbaI部位を含有し、一方、プライマーEPO-RはEcoRI部位を含有する。およそ514 bpの産物をゲル精製し、XbaIおよびEcoRIで消化し、再びゲル精製し、そしてXbaI/EcoRI消化してゲル精製したpED.dC.XFcベクターに定方向サブクローニングした。形質転換後、調べた20のクローンのうち4つが、正しい挿入物を所持した。1つのこうしたクローンは、直接配列決定によって決定されるように、突然変異を含まないことが見出された。この構築物をpED.dC.EpoFcと名付けた。野生型ヒトEPOの核酸配列およびアミノ酸配列に関しては、図2を参照されたい。pED.dC.EpoFcのプラスミドマップおよび部分配列を図4に示す。
EPOシグナルペプチドを含む、EPO-Fc発現ベクターの構築
Kbシグナルでなく、内因性EPOシグナルペプチドを用いた場合のEPO-Fcの産生および分泌を評価するため、第二のEPO-Fc発現プラスミドを生成した。このプラスミド中の分泌カセットは、8アミノ酸リンカー(EFAGAAAV、SEQ ID NO: 27)に融合させた内因性シグナルペプチドを含むヒトEPO配列に続いてFcγ1配列をコードした。テンプレートとしての成人腎臓QUICKクローンcDNA調製から、EPS-FおよびEPS-Rプライマーを用いて、PTC-200中、Expandポリメラーゼを用い、94℃で2分間変性させ、その後、94℃30秒間、57℃30秒間、および72℃45秒間の32周期反応を行い、その後、72℃で10分間伸長させて、内因性シグナルペプチドおよび成熟配列両方を含有する天然EPO配列を得た。プライマーEPS-Fは開始コドン上流にSbfI部位を含有し、一方、プライマーEPS-RはEPO配列の内因性SbfI部位の下流にアニーリングする。およそ603 bpの産物をゲル単離し、そしてpGEM-T Easyベクターにサブクローニングした。4つの独立の構築物を完全に配列決定し、そして突然変異を含まない2つのうち1つをさらなるサブクローニングに用いた。正しいコード配列をSbfI消化によって切除し、ゲル精製し、そしてPstI消化、SAP処理してゲル精製したpED.dC.EpoFcプラスミドにクローニングした。まず、KpnI消化によって、正しい方向で挿入物を含むプラスミドを決定した。この構築物のXmnIおよびPvuII消化物をpED.dC.EpoFcと比較し、そして正しい方向であることを確認した。配列決定し、そして構築物をpED.dC.natEpoFcと名付けた。pED.dC.natEpoFcのプラスミドマップおよび部分配列を図5に示す。
in vivoでのEPO-Fcの生物学的活性の保持
FcRn結合パートナーおよび目的のタンパク質の融合によって作成したコンジュゲートが、生物学的活性を保持可能であることを立証するため、以下の方式で、上述の例のタンパク質を発現させ、そしてエリスロポエチンの生物学的活性をアッセイした。EPO-Fc融合体を含有する哺乳動物発現ベクターをチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションし、そして当該技術分野の標準的プロトコルによって発現させた。トランスフェクションCHO細胞または非トランスフェクションCHO細胞の上清を収集し、そしてBALB/cマウスに皮下注射した。当該技術分野に知られる技術により、Coulter FACS解析によって、マウスの網状赤血球カウントを得た。結果によって、トランスフェクション細胞の上清を注射されたマウスは、対照(非トランスフェクション細胞)上清を注射されたマウスより、数倍高い網状赤血球カウントを有した。EPOは、赤血球産生を刺激することが立証されているため、本明細書に開示する結果は、本発明が、生物学的に活性であるFcRn結合パートナーコンジュゲートを合成する能力を持つことを支持する。
(実施例7)
中央気道への搬送後のEPO-Fcの経上皮吸収
免疫組織化学研究によって、カニクイザル(cynomolgus monkey)およびヒト両方において、FcRnが肺胞上皮より中央気道で比較的より高いレベルで発現されることが示された。したがって、FcRnに結合するEPO-Fc融合タンパク質(MW=112 kDa)が肺上皮を通じて輸送可能であるかどうか、そして肺のどの部位でこの吸収が起こるのかを決定することに興味が持たれた。カルボキシ末端で、ヒトIgG1のFcドメインのアミノ末端に融合した天然ヒトEPOで構成される、ヒトEPO-Fc融合タンパク質をCHO細胞で発現させ、そしてプロテインAアフィニティークロマトグラフィーを用いて、細胞培地から精製した。精製ヒトEPO-Fc融合タンパク質は、in vitroで生物学的に活性であった。EPO-Fcは、EPO受容体(EpoR)に高親和性(天然huEPOのKd=0.2 nMに対して、Kd=0.25 nM)で結合し、そしてTF-1ヒト赤白血病細胞の増殖を刺激した(天然huEPOのED50=0.03 nMに対して、ED50=0.07 nM)。EPO-Fcはまた、Biacoreアッセイにおいて、精製した可溶性huFcRnにも結合した(IgG1のKd=8 nMに対して、Kd=14 nM)。
非ヒト霊長類の中央気道に対するヒトIFN-α-Fcのエアロゾル投与による、IFN-αの全身搬送
実施例3のpED.dC.Kb発現ベクターおよびヒトIFN-αのコード領域を用いて、ヒトIFN-α-Fc発現構築物を生成した。ヒトIFN-αのヌクレオチド配列は、寄託番号J00207号として、GenBankから公的に入手可能である。上述のようなEPO-Fcに関するものと類似の方式で、ヒトIFN-α-FcをCHO細胞で発現させ、そして単離した。この実験のため、6頭のカニクイザルを3つの群に分けた。実施例7においてEPO-Fc投与に関して記載した方法に類似の中央気道エアロゾル投与によって、群Iのサルに20μg/kgのIFN-α-Fcを投与した。群IIのサルには、同じ方式で、中央気道に、20μg/kgのINTRON(登録商標)A(Schering Corporation、ニュージャージー州ケニルワース)、組換えヒトIFN-αを投与した。群IIIのサルには、中央気道エアロゾル投与によって、群Iの10分の1、すなわち2μg/kgのIFN-α-Fcを投与した。14日間に渡って、血液試料を定期的に抜き取って、そして適切な特異的ELISAを用いて、各時点で、IFN-αの血清レベルを測定した。やはり同じELISAによって測定する、処理前IFN-αレベルを、続くすべてのIFN-αレベル測定から減じた。さらに、投与したIFN-α-Fcの生物活性を評価するため、群Iの動物から得た連続試料を用いて、IFN-αの生物活性に関する標準的アッセイを行った。これらのアッセイには、オリゴアデニル酸合成酵素(OAS)活性およびネオプテリン濃度の測定が含まれた。結果を図9〜11に示す。
非ヒト霊長類の中央気道へのヒトTNFR-Fcのエアロゾル投与による、TNFR-Fcの全身搬送
本発明の方法にしたがって、中央気道を介し、3頭のカニクイザル各々に、エアロゾル化ENBREL(登録商標)(エタネルセプト、Immunex Corporation、ワシントン州シアトル)、組換えヒト腫瘍壊死因子受容体(TNFR)-Fcγ1を投与した。ENBREL(登録商標)は、ヒトIgG1のヒンジ、CH2ドメイン、CH3ドメインにインフレームで融合させたヒトTNFRの細胞外リガンド結合部分を含む、二量体融合タンパク質である。ENBREL(登録商標)はCHO細胞で発現され、そしておよそ150 kDaの分子量を有する。この実験において、各サルに対する概算沈着用量は0.3〜0.5 mg/kgであった。10日間に渡って、血液試料を定期的に抜き取り、そして適切な特異的ELISAを用いて、各時点で、TNFR-Fcの血清レベルを測定した。血清ENBREL(登録商標)濃度を測定するため、捕捉剤としてプレートに結合したTNF-α;それぞれ試料または標準として血清またはENBREL(登録商標);およびレポーター剤として抗TNFR抗体を用いて、サンドイッチELISAを行った。結果を図12に示す。
非ヒト霊長類の中央気道へのヒトIFN-β-Fcのエアロゾル投与による、IFN-βの全身搬送
実施例3のpED.dC.Kb発現ベクターおよびヒトIFN-βのコード領域を用いて、ヒトIFN-β-Fc発現構築物を生成した。ヒトIFN-βのヌクレオチド配列は、寄託番号V00535号として、GenBankから公的に入手可能である。上述のようなEPO-Fcに関するものと類似の方式で、ヒトIFN-β-FcをCHO細胞で発現させ、そして単離した。実施例7においてEPO-Fc投与に関して記載した方法に類似の中央気道エアロゾル投与によって、2頭のカニクイザルおよび2頭のアカゲザル(rhesus monkey)各々に、40μg/kgのIFN-β-Fcを投与した。2日間に渡って、血液試料を定期的に抜き取って、そして適切な特異的ELISAを用いて、各時点で、IFN-βの血清レベルを測定した。やはり同じELISAによって測定する、処理前IFN-βレベルを、続くすべてのIFN-βレベル測定から減じた。
非ヒト霊長類の中央気道へのヒトFSH-Fcのエアロゾル投与による、FSHの全身搬送
実施例3のpED.dC.Kb発現ベクターおよび一本鎖ヒトFSHのコード領域を用いて、ヒトFSH-Fc発現構築物を生成した。分子の一本鎖FSH部分は、SmaI制限エンドヌクレアーゼ部位(CCCGGG)によって、適切な翻訳リーディングフレームでともに連結された、ヘテロ二量体ホルモンFSHのα鎖およびβ鎖両方を含む。したがって、該FSH-Fc構築物はまた、hFSHβα-Fcとも称される。ヒトFSHのαサブユニットおよびβサブユニットのヌクレオチド配列は、それぞれ寄託番号NM_000735号およびNM_000510号として、GenBankから公的に入手可能である。上述のようなEPO-Fcに関するものと類似の方式で、ヒトFSH-FcをCHO細胞で発現させ、そして単離した。
Claims (45)
- 治療剤を全身搬送するための方法であって:
治療剤およびFcRn結合パートナーのコンジュゲートのエアロゾルの有効量を、中央肺区域/末梢肺区域沈着比(C/P比)が少なくとも0.7であるように、肺に投与する
ことを含んでなる、前記方法。 - C/P比が少なくとも1.0である、請求項1の方法。
- C/P比が少なくとも1.5である、請求項1の方法。
- C/P比が少なくとも2.0である、請求項1の方法。
- 治療剤がポリペプチドである、請求項1の方法。
- 治療剤が抗原である、請求項1の方法。
- 抗原が腫瘍抗原である、請求項6の方法。
- 治療剤がオリゴヌクレオチドである、請求項1の方法。
- オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項8の方法。
- 治療剤が、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン、インターフェロン・アルファ(IFN-α)、インターフェロン・ベータ(IFN-β)、または卵胞刺激ホルモン(FSH)である、請求項1の方法。
- 治療剤がEPOである、請求項1の方法。
- 治療剤を全身搬送するための方法であって:
治療剤およびFcRn結合パートナーのコンジュゲートのエアロゾルの有効量を、肺に投与する
ことを含んでなり、エアロゾル中の粒子が、少なくとも3マイクロメートル(μm)の空気動力学的粒径(MMAD)を有する、前記方法。 - 粒子のMMADが3μm〜約8μmの間である、請求項12の方法。
- 粒子のMMADが4μmを越える、請求項12の方法。
- 粒子の大部分が呼吸不適である、請求項12の方法。
- 治療剤がポリペプチドである、請求項12の方法。
- 治療剤が抗原である、請求項12の方法。
- 抗原が腫瘍抗原である、請求項17の方法。
- 治療剤がオリゴヌクレオチドである、請求項12の方法。
- オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項19の方法。
- 治療剤が、EPO、成長ホルモン、IFN-α、IFN-β、またはFSHである、請求項12の方法。
- 治療剤がEPOである、請求項12の方法。
- 治療剤およびFcRn結合パートナーのコンジュゲートのエアロゾルであって、エアロゾル中の粒子が、少なくとも3μmのMMADを有する、前記エアロゾル。
- 粒子のMMADが3μm〜約8μmの間である、請求項23のエアロゾル。
- 粒子のMMADが4μmを越える、請求項23のエアロゾル。
- 粒子の大部分が呼吸不適である、請求項23のエアロゾル。
- 治療剤がポリペプチドである、請求項23のエアロゾル。
- 治療剤が抗原である、請求項23のエアロゾル。
- 抗原が腫瘍抗原である、請求項28のエアロゾル。
- 治療剤がオリゴヌクレオチドである、請求項23のエアロゾル。
- オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項30のエアロゾル。
- 治療剤が、EPO、成長ホルモン、IFN-α、IFN-β、またはFSHである、請求項23のエアロゾル。
- 治療剤がEPOである、請求項23のエアロゾル。
- 容器、容器に連結されたエアロゾル生成装置、並びに容器内に配置された治療剤およびFcRn結合パートナーのコンジュゲート、を含んでなる、エアロゾル搬送系であって、エアロゾル生成装置が、少なくとも3μmのMMADを持つ粒子を有するコンジュゲートのエアロゾルを生成するように構築され、そして配置されている、前記エアロゾル搬送系。
- 粒子のMMADが4μmを越える、請求項34のエアロゾル搬送系。
- 粒子の大部分が呼吸不適である、請求項34のエアロゾル搬送系。
- エアロゾル生成装置が、コンジュゲートを含有する溶液と流体連結している(in fluid connection)振動要素を含んでなる、請求項34のエアロゾル搬送系。
- エアロゾル生成装置がネブライザーである、請求項34のエアロゾル搬送系。
- エアロゾル生成装置が機械的ポンプである、請求項34のエアロゾル搬送系。
- 容器が加圧容器である、請求項34のエアロゾル搬送系。
- 請求項34のエアロゾル搬送系を製造する方法であって:
容器を用意し;
容器に連結されたエアロゾル生成装置を用意し;そして
有効量のコンジュゲートを容器に入れる
ことを含んでなる、前記方法。 - エアロゾル生成装置が、コンジュゲートを含有する溶液と流体連結している振動要素を含んでなる、請求項41の方法。
- エアロゾル生成装置がネブライザーである、請求項41の方法。
- エアロゾル生成装置が機械的ポンプである、請求項41の方法。
- 容器が加圧容器である、請求項41の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2016006547A (ja) * | 2006-05-12 | 2016-01-14 | キャボット コーポレイションCabot Corporation | トナー組成物及びその製造方法 |
Families Citing this family (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6485726B1 (en) * | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
CA2399832C (en) | 2000-02-11 | 2011-09-20 | Stephen D. Gillies | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
US7737260B2 (en) * | 2003-11-13 | 2010-06-15 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Protein complex using an immunoglobulin fragment and method for the preparation thereof |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
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US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
JP2005526769A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-08 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 治療剤を全身搬送するための中央気道投与 |
US8029803B2 (en) * | 2002-06-20 | 2011-10-04 | Paladin Labs, Inc. | Chimeric antigens for eliciting an immune response |
US8025873B2 (en) | 2002-06-20 | 2011-09-27 | Paladin Labs, Inc. | Chimeric antigens for eliciting an immune response |
AU2003232081B2 (en) * | 2002-07-03 | 2009-02-05 | Brandeis University | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
US20040091503A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-13 | Genitrix, Llc | Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen |
US20050271660A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
PL376365A1 (en) * | 2002-10-04 | 2005-12-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Use of il-2 receptor antibodies to prevent toxicity associated with amphotericin b antimycotic therapy |
WO2004041865A2 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Ablynx N.V. | Stabilized single domain antibodies |
US20060034845A1 (en) | 2002-11-08 | 2006-02-16 | Karen Silence | Single domain antibodies directed against tumor necrosis factor alpha and uses therefor |
US9320792B2 (en) | 2002-11-08 | 2016-04-26 | Ablynx N.V. | Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof |
US20090204076A1 (en) * | 2003-02-03 | 2009-08-13 | Barry Peter Liversidge | Medical Injector |
US8388955B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US8084582B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-27 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US9051373B2 (en) | 2003-05-02 | 2015-06-09 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
AU2016244273B2 (en) * | 2003-05-06 | 2018-10-18 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Immunoglobulin Chimeric Monomer-Dimer Hybrids |
US7348004B2 (en) | 2003-05-06 | 2008-03-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
AU2012200470B2 (en) * | 2003-05-06 | 2014-12-18 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Immunoglobulin Chimeric Monomer-Dimer Hybrids |
AU2004238263A1 (en) * | 2003-05-06 | 2004-11-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of drug binding to serum albumin |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
DE602004031390D1 (de) | 2003-05-06 | 2011-03-24 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Gerinnungsfaktor VII-Fc chimäre Proteine zur Behandlung von hämostatischen Krankheiten |
US8007805B2 (en) * | 2003-08-08 | 2011-08-30 | Paladin Labs, Inc. | Chimeric antigens for breaking host tolerance to foreign antigens |
US8101720B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-01-24 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DK1687066T3 (da) | 2003-11-14 | 2012-11-26 | Brigham & Womens Hospital | Fremgangsmåder til immunmodulering |
WO2005066348A2 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Interleukin-12 targeted to oncofoetal fibronectin |
AU2005207960A1 (en) | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Heterodimeric follicle stimulating hormone-Fc (FSH-Fc) fusion proteins for the treatment of infertility |
EP1737890A2 (en) | 2004-03-24 | 2007-01-03 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
EP1750862B1 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
GB0414054D0 (en) * | 2004-06-23 | 2004-07-28 | Owen Mumford Ltd | Improvements relating to automatic injection devices |
US20150010550A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-01-08 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED Fc VARIANTS |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
KR101027427B1 (ko) | 2004-11-12 | 2011-04-11 | 젠코어 인코포레이티드 | FcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Fc 변이체 |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
WO2007041635A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
JP4860703B2 (ja) | 2005-10-06 | 2012-01-25 | ゼンコー・インコーポレイテッド | 最適化された抗cd30抗体 |
US20090238822A1 (en) * | 2005-10-13 | 2009-09-24 | Virexx Medical Corp. | Chimeric Hepatitis C Virus Antigens For Eliciting an Immune Response |
US7625564B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-12-01 | Novagen Holding Corporation | Recombinant human EPO-Fc fusion proteins with prolonged half-life and enhanced erythropoietic activity in vivo |
DE102006006183A1 (de) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung für die Anwendung bei Frühgeborenen und Kleinkindern |
LT2004683T (lt) | 2006-03-24 | 2016-10-10 | Biogen Hemophilia Inc. | Pc5, kaip faktoriaus ix pro-peptidą apdorojantis fermentas |
AU2007254824A1 (en) | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Wyeth | Use of proteins and peptides of the TGF-beta superfamily for purification and therapeutic methods |
US7754689B2 (en) * | 2006-06-02 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Finger-1 peptide analogs of the TGF-β superfamily |
EP2043711A4 (en) | 2006-06-30 | 2017-08-30 | AbbVie Biotechnology Ltd | Automatic injection device |
PT2059536E (pt) | 2006-08-14 | 2014-04-14 | Xencor Inc | Anticorpos otimizados que visam cd19 |
WO2008036688A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target hm1.24 |
GB0724331D0 (en) * | 2007-12-13 | 2008-01-23 | Domantis Ltd | Compositions for pulmonary delivery |
CN101848733A (zh) * | 2007-07-13 | 2010-09-29 | 艾博特生物技术有限公司 | 用于肺部给予TNFα抑制剂的方法和组合物 |
TWI554520B (zh) * | 2007-07-20 | 2016-10-21 | 諾華健控股公司 | 在活體中具有延長之半生期以及提高之紅血球生成活性的重組人類紅血球生成素(epo)-fc融合蛋白 |
BRPI0814465B1 (pt) * | 2007-07-26 | 2021-11-23 | Novagen Holding Corporation | Proteína de fusão, dímero, método para produzir uma proteína de fusão, linhagem de célula, usos de uma proteína de fusão e de uma composição farmacêutica e composição farmacêutica |
MX2011011044A (es) | 2009-04-22 | 2011-11-04 | Merck Patent Gmbh | Proteinas de fusion de anticuerpos con sitios de enlace de receptor fc neonatal (fcrn) modificados. |
MX2011011541A (es) | 2009-04-29 | 2012-02-28 | Abbott Biotech Ltd | Dispositivo de inyeccion automatico. |
WO2011028229A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
WO2011075524A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-06-23 | Abbott Biotechnology Ltd | Improved firing button for automatic injection device |
WO2011091078A2 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Xencor, Inc. | Antibody fc variants with enhanced complement activity |
AU2011274423B2 (en) | 2010-07-09 | 2016-02-11 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Chimeric clotting factors |
EP3508573A1 (en) | 2010-07-09 | 2019-07-10 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Systems for factor viii processing and methods thereof |
BR112013018905B1 (pt) | 2011-01-24 | 2021-07-13 | Abbvie Biotechnology Ltd | Dispositivos de injeção automática que têm superfícies de pega sobremoldadas. |
AU2012267484B2 (en) | 2011-06-10 | 2017-03-23 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Pro-coagulant compounds and methods of use thereof |
LT2804623T (lt) | 2012-01-12 | 2019-12-10 | Bioverativ Therapeutics Inc | Chimeriniai viii faktoriaus polipeptidai ir jų panaudojimas |
HUE043537T2 (hu) | 2012-02-15 | 2019-08-28 | Bioverativ Therapeutics Inc | Rekombináns VIII faktor fehérjék |
RS63870B1 (sr) | 2012-02-15 | 2023-01-31 | Bioverativ Therapeutics Inc | Sastavi faktora viii i postupci za pravljenje i upotrebu istih |
JP6267136B2 (ja) | 2012-03-02 | 2018-01-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 自動注射訓練装置 |
EP2825641A4 (en) * | 2012-03-12 | 2015-09-30 | Hanwha Chemical Corp | EXPRESSION VECTOR WITH A POLYNUCLEOTIDE CODING FOR A MODIFIED GLUTAMINE SYNTHETASE AND METHOD FOR PRODUCING A TARGET PROTEIN THEREFOR |
JP2015525222A (ja) | 2012-06-08 | 2015-09-03 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | キメラ性凝固因子 |
JP2015521589A (ja) | 2012-06-08 | 2015-07-30 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | プロコアグラント化合物 |
WO2014008480A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell line expressing single chain factor viii polypeptides and uses thereof |
LT2882450T (lt) | 2012-07-11 | 2020-03-25 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Faktoriaus viii komplekso su xten ir von vilebrando faktoriumi baltymas ir jo panaudojimas |
RS61387B1 (sr) | 2013-02-15 | 2021-02-26 | Bioverativ Therapeutics Inc | Gen optimizovanog faktora viii |
EP2968498A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Biogen Ma Inc | PREPARATIONS CONTAINING FACTOR IX POLYPEPTIDE |
EP3013358A4 (en) | 2013-06-28 | 2017-03-22 | Biogen MA Inc. | Thrombin cleavable linker with xten and its uses thereof |
WO2015021423A2 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Purification of chimeric fviii molecules |
US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
US10611794B2 (en) | 2013-09-25 | 2020-04-07 | Bioverativ Therapeutics Inc. | On-column viral inactivation methods |
EP3065769A4 (en) | 2013-11-08 | 2017-05-31 | Biogen MA Inc. | Procoagulant fusion compound |
CN116731201A (zh) | 2014-01-10 | 2023-09-12 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子viii嵌合蛋白及其用途 |
WO2015127685A1 (en) * | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
US11008561B2 (en) | 2014-06-30 | 2021-05-18 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized factor IX gene |
EA201700181A1 (ru) | 2014-10-14 | 2017-09-29 | Галозим, Инк. | Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования |
JP6849590B2 (ja) | 2014-10-17 | 2021-03-24 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドKodiak Sciences Inc. | ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート |
CA2965759C (en) | 2014-10-31 | 2023-12-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials |
US11820807B2 (en) | 2015-06-12 | 2023-11-21 | Ubi Pharma Inc | Immunoglobulin fusion proteins and uses thereof |
EP3331608A4 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-01 | Bioverativ Therapeutics Inc. | FUSION XI FUSION PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
CN108712911A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
AU2017214378B2 (en) | 2016-02-01 | 2023-05-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Optimized Factor VIII genes |
UA123323C2 (uk) * | 2016-05-02 | 2021-03-17 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Димерний злитий поліпептид |
KR20190090827A (ko) | 2016-12-02 | 2019-08-02 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 키메라 응고 인자를 사용해 혈우병성 관절증을 치료하는 방법 |
MA46968A (fr) | 2016-12-02 | 2019-10-09 | Bioverativ Therapeutics Inc | Procédés d'induction de tolérance immunitaire à des facteurs de coagulation |
CN116970061A (zh) * | 2016-12-22 | 2023-10-31 | 库尔生物制药有限公司 | T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法 |
EP3596118A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-04-07 | Cue Biopharma, Inc. | PROCESSES FOR MODULATING AN IMMUNE RESPONSE |
WO2018191548A2 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Kodiak Sciences Inc. | Complement factor d antagonist antibodies and conjugates thereof |
EP3665289A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof |
WO2019152692A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Bioverativ Therapeutics, Inc. | Use of lentiviral vectors expressing factor viii |
AR115024A1 (es) | 2018-03-28 | 2020-11-18 | Bristol Myers Squibb Co | PROTEÍNAS DE FUSIÓN INTERLEUCINA-2 / RECEPTOR a DE INTERLEUCINA-2 Y MÉTODOS DE USO |
WO2019222682A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Methods of treating hemophilia a |
CN114903978A (zh) | 2018-07-03 | 2022-08-16 | 百时美施贵宝公司 | Fgf-21配制品 |
US20200069817A1 (en) | 2018-08-09 | 2020-03-05 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Nucleic acid molecules and uses thereof for non-viral gene therapy |
JP2022514465A (ja) | 2018-12-06 | 2022-02-14 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 第ix因子を発現するレンチウイルスベクターの使用 |
MX2021012540A (es) | 2019-04-17 | 2022-01-18 | Codiak Biosciences Inc | Composiciones de exosomas y virus adenoasociados (aav). |
TW202126284A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 慢病毒載體配製物 |
US11912784B2 (en) | 2019-10-10 | 2024-02-27 | Kodiak Sciences Inc. | Methods of treating an eye disorder |
JP2023514152A (ja) | 2020-02-06 | 2023-04-05 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il-10およびその使用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11510164A (ja) * | 1995-07-26 | 1999-09-07 | マキシム ファーマシューティカルズ | ポリヌクレオチドの粘膜送達 |
JP2001510807A (ja) * | 1997-07-24 | 2001-08-07 | ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 治療剤の受容体特異的経上皮輸送 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5605690A (en) * | 1989-09-05 | 1997-02-25 | Immunex Corporation | Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor |
JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
US5938117A (en) * | 1991-04-24 | 1999-08-17 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for dispensing liquids as an atomized spray |
AU666852B2 (en) * | 1991-05-01 | 1996-02-29 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | A method for treating infectious respiratory diseases |
US5824307A (en) * | 1991-12-23 | 1998-10-20 | Medimmune, Inc. | Human-murine chimeric antibodies against respiratory syncytial virus |
US5534496A (en) * | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
US6485726B1 (en) * | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
DK0805628T3 (da) * | 1995-01-17 | 2003-07-14 | Brigham & Womens Hospital | Receptor specifik transepitheltransport af immunogener |
US6086875A (en) * | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
US6085740A (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-11 | Aerogen, Inc. | Liquid dispensing apparatus and methods |
US6205999B1 (en) * | 1995-04-05 | 2001-03-27 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for storing chemical compounds in a portable inhaler |
US5758637A (en) * | 1995-08-31 | 1998-06-02 | Aerogen, Inc. | Liquid dispensing apparatus and methods |
US6014970A (en) * | 1998-06-11 | 2000-01-18 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for storing chemical compounds in a portable inhaler |
US6019968A (en) * | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6165463A (en) * | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
SE9600820D0 (sv) * | 1996-03-01 | 1996-03-01 | Pharmacia Ab | Antibodies and their use |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
IT1289608B1 (it) * | 1997-02-05 | 1998-10-15 | Angelini Ricerche Spa | Composizione per uso terapeutico o diagnostico somministrabile per via intranasale,sublinguale o vaginale |
US6858199B1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US6964761B1 (en) * | 2001-12-12 | 2005-11-15 | New York University | Method of treating idiopathic pulmonary fibrosis with aerosolized IFN-γ |
JP2005526769A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-08 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 治療剤を全身搬送するための中央気道投与 |
-
2002
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2003
- 2003-05-09 US US10/435,608 patent/US20030235536A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-20 US US11/336,581 patent/US20060140907A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-02 JP JP2010045407A patent/JP2010159275A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11510164A (ja) * | 1995-07-26 | 1999-09-07 | マキシム ファーマシューティカルズ | ポリヌクレオチドの粘膜送達 |
JP2001510807A (ja) * | 1997-07-24 | 2001-08-07 | ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 治療剤の受容体特異的経上皮輸送 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009008695, 足立 満, 呼吸, 1992, 11巻2号, p.190−196 * |
JPN6009008699, 吉田 裕光, ファルマシア, 1997, Vol.33 No.4, p.376−381 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016006547A (ja) * | 2006-05-12 | 2016-01-14 | キャボット コーポレイションCabot Corporation | トナー組成物及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002316574B2 (en) | 2008-05-01 |
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US20030235536A1 (en) | 2003-12-25 |
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CA2479212A1 (en) | 2003-09-25 |
WO2003077834A3 (en) | 2004-08-19 |
CN1671863A (zh) | 2005-09-21 |
AU2002316574A1 (en) | 2003-09-29 |
WO2003077834A2 (en) | 2003-09-25 |
EP1487992A2 (en) | 2004-12-22 |
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