JP5321061B2 - 不飽和複素環誘導体 - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、広範囲の有用な生物学的及び薬理学的活性を有し、とりわけ1種または2種以上の他の治療に対して抵抗性又は不応答性の疾患を含む、代謝異常、骨疾患(例、骨粗鬆症、ページェット病等)、炎症(リウマチ様関節炎、とりわけ炎症性疾患を含む)、又はがん(充実性腫瘍及び白血病、特にSrcもしくはkdrのような1種もしくは2種以上のキナーゼ、又はAblのようなキナーゼの調節障害が媒介するもの)の治療のための薬剤組成物並びに治療方法に使用することができる。包含されるのは、下記の式Iで示される化合物である。
・R2はいつも、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−NR6R7、−CONR6R7、又は−NRCO(VR)であり、ここでVは−O−、−S−、−NR−、又は共有結合であり;
・R3はいつも、−MkRCであり、ここで各Mは独立して置換又は非置換のメチレン基であり;kは0〜4の整数であり;RCはハロゲン、−CN、−R、−OR、−S(O)nR、−S(O)n−NRR'、−NRR'、−NR(CO)VR、−CO(VR)、又は下に規定するリン含有部分Jであり、nは0、1又は2であり;
・R4はいつも、−R、−CONR6R7、−NHCOR6、−NHCO(OR6)、又は−NHCONR6R7であり;
・R6及びR7はいつも、独立して、水素又は脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基を意味するか、或いはNR6R7がN含有複素環式もしくはヘテロアリール環又は環系を構成し;
・Qは−C≡C−又は−CR=CR'−(シスもしくはトランス配置のいずれか)であり;
・環Aはアリール、ヘテロアリール、又は複素環式環または環系であり;
・(Ra)mは1または2以上の任意置換基(Ra1、Ra2、Ra3、など)を表し(後で規定するように、アリール、ヘテロアリール又は複素環式環系に対して可能)、ここでmは0からその環系に許される置換基の数までの整数、多くの場合は0〜4の整数であり;そして
・上付き英数文字が付されていないR(又はR'、R”等)はいつも、独立して、水素又は脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基であり;そして
・Jは、式−PO(VR)2、−P(VR)2又は−PO(VR)(GR1)で示されるP含有基であり、ここでGはO、S、NR又は(M)xであり、Mはいつも独立して置換もしくは非置換のメチレン基であり;xは1〜6の整数であり、そしてR1は−PO(VR)2、−SO2(VR)又は−C(O)(VR)であり;ただし、Pに直接結合しているR基はどれもHではない(例、−PRは−PHとはなりえない)。
2.特徴的な種類の化合物及びそれらの用途、一般説明
本発明において使用するのに特に興味ある1つの種類の化合物は、すぐ上の1において述べた一般式IにおいてR4がHである化合物を含み、これは次式(式中、変更可能な<記号で示される>基の意味は上記に定義した通りである)で示されるビニル及びアセチレン化合物を包含する。
興味ある別の下位種では、R6が、置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール又は複素環基であって、1又は2以上の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール又はヘテロアリール置換基を任意に有していてもよく、そのそれぞれは、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール又は下に述べるような他の許される置換基をさらに有していてもよい。
−X−Y−は、−CONR7−、−NHCO−、又は−NHCONR7−であり;環Bは、アリール又はヘテロアリール環上に許される置換基から選ばれた1又は2以上の任意置換基Rb1、Rb2、Rb3等を有していてもよい、置換又は非置換のアリール、ヘテロアリール又は複素環基であり;残りの記号の意味は既に定義した通りである。
やはり興味があるのは、とりわけR4がHである場合を含む、R3がRである前記種類、下位種及び一般式の化合物である。
やはり興味があるのは、とりわけR4がHである場合を含む、R3が−NRR'である前記種類、下位種及び一般式の化合物である。
・分子量が質量単位で1000未満、好ましくは800未満、より好ましくは650未満(溶媒和もしくは共結晶化種の重量、塩の場合の対イオンの重量、又はプロドラッグもしくは他の薬剤に許容される誘導体を形成するために付加される部分の重量を含まない)、或いは
・野生型もしくは変異型(特に臨床に関連する変異型)キナーゼ、特にSrc、Yes、Lyn、又はLckのようなSrc族キナーゼ;VEGF−R1(Flt−1)、VEGF−R2(kdr)又はVEGF−R3のようなVEGF−R;PDGF−R;Ablキナーゼ又は興味ある他のキナーゼに対する阻害活性が、(任意の科学的に許容されるキナーゼ阻害検定を用いて測定した)IC50値で、1μM以下であり、IC50値は好ましくは500nM又はそれより良好、最適には250nM又はそれより良好;或いは
・ある特定のキナーゼに対する阻害活性のIC50値が、興味ある他のキナーゼに対するそのIC50値より少なくとも100倍は低い;或いは
・Src及びkdrの両方に対する阻害活性のIC50値がそれぞれに対して1μM又はそれより良好;或いは
・科学的に許容されるがん細胞異種移植片モデルを用いたin vitro又は動物試験において維持されたがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻害効果(特に好ましいのは、培養K562細胞の増殖を、比較試験により測定して、グリーベック(Gleevec)と少なくとも同等の高さの効力で、好ましくはグリーベックの少なくとも2倍の効力で、より好ましくはグリーベックの少なくとも10倍の効力で阻害する本発明の化合物である);或いは、
・Qがトランス配置のビニル基である構造;或いは
・R3がH又はハロゲンであり、R4がB又はC環を含んでいる構造。
本書を読むにあたって、特に指示がない限り、下記の情報及び定義があてはまる。また、特に指示がない限り、2つ出てくる記号が互いに同じでも異なっていてもよいことを単に示すためにスラッシュ又はダッシュ(')記号を使用する(例、R、R'、R”及びV、V'、V”)ことによって読者が時に気づかされるように、何回か出てくる官能基はすべて独立して選ばれる。
ここで用いた用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖及び環式アルキル基のどれをも包含する。「アルケニル」、「アルキニル」等の他の一般用語(総称名)にも同じことが当てはまる。
「アルキル」は、通常炭素数1〜8、好ましくは1〜6の基を意味する。例えば、「アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシルなどを意味しうる。置換アルキル基の例示としては、それらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、置換フェネチル等が挙げられる。
特に説明しない限り、ここに示した構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対してR配置とS配置の両方、を包含するものである。従って、本発明の化合物の単独の立体化学異性体並びにエナンチオマー(鏡像異性体)混合物及びジアステレオマー混合物が本発明の範囲内である。すなわち、本発明は、他の異性体を実質的に含まないそれぞれのジアステレオマー又はエナンチオマー(モル基準で90%超、好ましくは95%超が他の立体異性体を含まない)、並びにこのような異性体の混合物を包含する。
本発明の化合物は、放射化標識(放射性同位体標識)された形態でも存在しうる。すなわち、該化合物は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を持つ1又は2以上の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ3H,14C,32P,35S,43F,及び36Clが挙げられる。このような放射性同位体及び/又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物も本発明の範囲内である。トリチウム化、すなわち、3Hと、炭素14、すなわち、14Cが、製造及び検出が容易であることから特に好ましい放射性同位体である。
当業者は、R2、R3及び−Q(環A)(Ra)m(R4)置換基の各種の選択枝を含む化合物を含んだ本発明の化合物の合成に対して有用な合成戦略、保護基及び他の材料並びに方法の指針について、後述の実施例に含まれる情報と組み合わせて採用されうる、プリン化学についての確立した文献を持っている。次の特許文献及びそこに引用されている文献は特に興味を引くかもしれない:米国特許第5,365,886;5,434,150;5,565,566;5,869,468;6,057,305;5,444,068;5,635,525;5,866,702;5,962,479;6,057,326;5,994,361;6,110,923;6,028,076;6,084,095;及び6,107,300;WO 01/44259, 00/43394, 90/09178, 00/44750, 97/49689, 95/35297, 95/19774, 97/35539, 97/16452, 00/49018, 97/20842, 98/16528, 99/07705, 99/62908及び00/55161;並びにEP 155911, 478292, 531597, 853084, 454427, 778277, 773023,及び882727。
反応式I:
医薬用途;適応症:
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、かかる疾患の徴候、又はキナーゼが媒介する他の生理学的事象の作用を治療又は変調させるのに有益な生物学的性質を有する化合物を提供する。例えば、本発明の多くの化合物は、Src及びablのチロシンキナーゼ活性、とりわけ、がんの成長(増殖)、発生及び/又は転移を媒介すると考えられているチロシンキナーゼを阻害することが示された。本発明の多くの化合物はまた、とりわけK−562白血病細胞を含むがん細胞系に抗する強力なin vitro活性を有することが認められた。観察された効力は、K562細胞による慣用の増殖抑制検定において、グリーベックより10倍も強力であった。
O'Dwyer et al., メシル酸イマチニブにより誘発される主な細胞遺伝的反応における慢性骨髄性白血病患者のフィラデルフィア染色体陰性異常クローンの証明 (Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responses iNCIuded by imatinib mesylate), Leukemia, 2003-03; 17(3): 481-7;
Hochhaus et al., イマチニブ(STI571)治療に対する耐性の分子及び染色体でのメカニズム (Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy), Leukemia, 2002-11; 16(11):2190-6;
O'Dwyer et al., 促進期CMLにおけるメシル酸イマニチブ(STI571)反応に及ぼすクローン発生の影響 (The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML), Blood 2002-09-01; 100(5): 1628-33;
Braziel et al., メシル酸イマニチブ治療慢性骨髄性白血病患者における血液病理学的及び細胞遺伝学的知見: 14ヶ月の経験 (Hematopathologic and cytogenetic findings in iminitib mesylate-treated chronic myelogenousleukemica patients: 14 months' experience), Blood, 2002-07-15; 100(2): 435-41;
Corbin et al., STI571によるABlキナーゼ阻害の特異性の構造に基づく解析 (Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571) J Biol Chem, 2002-08-30; 277(35): 32214-9;
Wertheim et al., BCR-ABL誘導融合欠陥はチロシンキナーゼ非依存性 (BCR-ABL-induced adhesion defects are tyrosine kinase-independent) Blood, 2002-06-01; 99(11): 4122-30。
Hochhaus et al., STI-571がん治療に対する臨床耐性の原因 (Roots of clinical resistance to STI-571 cancer therapy), Science, 2001-09-21; 293(5538): 2163;
Druker et al., フィラデルフィア染色体を持つ慢性骨髄性白血病及び急性リンパ芽球性白血病の芽球発症(急性転化)におけるBCR-ABLチロシンキナーゼの特異的阻害剤の活性 (Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphiachromosome), N Engl J Med, 2001-04-05; 344(14): 1038-42; 正誤表 N Engl J Med, 2001-07-19; 345(3): 232;
Mauro et al., 慢性骨髄性白血病 (Chronic myelogenous leukemia), Curr Opin Oncol, 2001-01, 13(1): 3-7, レビュー;
Kolibaba et al., BCR-ABLへのCRKL結合及びBCR-ABL転換 (CRKL binding to BCR-ABL and BCR-ABL transformation), Leuk Lymphoma, 1999-03; 33(1-2): 119-26
Bhat et al., p62(dok)とp210(bcr-abl)との相互作用及びBcr-Abl関連タンパク質 (Interactions of p62(dok) with p210(bcr-abl) and Bcr-Abl-associated proteins), J Biol Chem, 1998-11-27; 273(48): 32360-8;
Senechal et al., 繊維芽細胞及び造血細胞におけるCrklアダプタータンパク質の機能の構造要件 (Structural requirements for function of the Crkl adapter protein in fibroblasts and hematopoietic cells), Mol Cell Biol, 1998-09, 18(9): 5082-90;
Kolibaba et al., タンパク質チロシンキナーゼ及びがん (Protein tyrosine kinases and cancer), Biochem Biophys Acta, 1997-12-09; 1333(3): F217-48, レビュー;
Heaney et al., BCR-ABLへのCRKLの直接結合はBCR-ABL転換に必要ない (Direct binding of CRKL to BCR-ABL is not required for BCR-ABL transformation), Blood, 1997-01-01; 89(1): 297-306;
Hallek et al., 骨髄細胞におけるレセプターチロシンキナーゼp145キットとp210bcr/ablキナーゼとの相互作用 (Interaction of the receptor tyrosine kinase p145-kit with the p210bcr/abl kinase in myeloid cells), Br J Haematol, 1996-07; 94(1): 5-16;
Oda et al., マウス骨髄細胞系におけるBCR-ABL誘発ファクター非依存性増殖にABLのSH2ドメインは必要ない (The SH2 domain of ABL is not required for factor-independent growth induced by BCR-ABL in a murine myeloid cell line), Leukemia, 1995-02; 9(2): 295-301;
Carlesso et al., ファクター依存性マウス骨髄細胞系の増殖に及ぼすp210BCR-ABLチロシンキナーゼの生物学的作用を規定するための温度感受性突然変異の使用 (Use of a temperature-sensitive mutant to define the biological effects of the p210BCR-ABL tyrosine kinase on proliferation of a factor-dependent murine myeloid cell line), Oncogene, 1994-01; 9(1): 149-56。
本発明の方法は、必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することからなる。
本発明の抗がん剤化合物は、好ましくは投与の容易さと投与量の均一さのために単位剤形の形態で処方される。ここで用いた「単位剤形」とは、治療される患者に適した抗がん剤の物理的に分かれている単位を意味する。普通そうであるように、本発明の化合物及び組成物の総日用量は、健全な医学的判断への通常の信頼性を用いて主治医により決定されよう。任意の個々の患者又は生体に対する具体的な治療有効投与量レベルは、治療される疾患の種類;その疾患の重症度;採用された具体的化合物の効力;採用された具体的組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事;投与の経路及び計画;その化合物の代謝及び/又は排泄速度;治療期間;本発明の化合物の投与と組み合わせて又は同時に使用される薬剤;並びに医学分野で周知の同様な因子を包含する多様な因子に応じて変動しよう。
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在することができ、或いは、適当であれば、薬剤に許容される塩又は他の誘導体として存在することもできる。ここで用いた用語「薬剤に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適していて、妥当な便益/危険比と釣り合っている塩を意味する。アミン、カルボン酸、リン酸エステルもしくは塩、並びに他の種類の化合物の薬剤に許容される塩は本技術分野において周知である。例えば、S.M. Berge et alは、ここに参考文献として援用する J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)において、薬剤に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の単離及び精製中にその場で調製するか、又は遊離塩基もしくは遊離酸形態の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸もしくは塩基と反応させることにより別に調製することができる。
本発明により、本書に記載した化合物(又はそのプロドラッグ、薬剤に許容される塩もしくは他の薬剤に許容されるに誘導体)のいずれかに記載の1種と、1種または2種以上の薬剤に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物が提供される。これらの組成物は場合により1種または2種以上の追加の治療剤をさらに含有していてもよい。或いは、本発明の化合物を、1種または2種以上の他の治療計画(例、グリーベック又は他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など)の投与又は適用と組み合わせて、必要な患者に投与してもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与又は薬剤組成物中の共通含有のための別の治療剤は、別の1種または2種以上の抗がん剤でもよい。
本発明は、本発明の活性な化合物を、1種または2種以上の薬剤に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又は佐剤(アジュバント)(これらをここでは「担体」材料と総称する)並びに所望により他の活性な成分と一緒に含有する種類の組成物もまた包含する。本発明の活性な化合物は、任意に適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した薬剤組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーのような肺、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び輸注法を含む非経口の経路で、慣用の薬剤に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含有する投与量単位の製剤(処方組成物)として投与されうる。
局所投与に適した製剤としては、皮膚を通した浸透に適した液体又は半液体製剤(例、擦剤[リニメント]、ローション、軟膏、クリーム、又はペースト)並びに眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有効成分の適当な局所用量は0.1〜150 mgで、日に1〜4回、好ましくは1又は2回投与される。局所投与のためには、有効成分は製剤 (処方組成物) の0.0001〜10%w/w、例えば、1〜2重量%の含有量でよい。含有量は製剤の10%w/wといった高さとすることもできるが、好ましくは5%w/w以下であり、より好ましくは0.1〜1%である。
この相は単に乳化剤から構成してもよいが、少なくとも1種の乳化剤と脂肪もしくは油又は脂肪と油の両方との混合物から構成してもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。また、安定剤が共存又は共存していない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成することも好ましい。本発明の処方組成物に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、二ステアリン酸グリセリルの単独使用、又はワックスとの併用、或いは他の本技術分野で周知の材料が挙げられる。
眼への局所投与に適した製剤は、有効成分を適当な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤も包含する。
非経口投与用の処方は、水性又は非水の等張滅菌注射用溶液剤又は懸濁液剤の形態でよい。これらの溶液剤又は懸濁液剤は、滅菌粉末又は顆粒から、経口投与用の処方での使用に対して上述した1種又は2種以上の担体又は希釈剤を用いて、或いは他の適当な分散若しくは湿潤剤並びに懸濁剤を用いて調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び/又は各種緩衝液に溶解させてもよい。
薬剤の直腸投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコール類のような適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
本発明の薬剤組成物はリポソーム又はマイクロカプセル化技術を利用した処方も包含しうる。その各種の例が本技術分野で知られている。
本発明の化合物は唯一の有効薬剤成分として投与することもできるが、本発明の1種又は2種以上の他の化合物或いは1種又は2種以上の他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせ(併用剤)として投与する場合、治療剤は、同時に又は異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として処方することができ、或いは治療剤を単一の組成物として投与することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般に、薬剤パック又はキットは、本発明の薬剤組成物の1又は2以上の成分を満たした1又は2以上の容器を含んでいる。このようなキットは、特に錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の供給に適している。この種のキットは好ましくは複数の単位剤形を含んでいて、それらの剤形の意図する使用順序に向けられたカードを含んでいてもよい。所望により、その剤形を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定する、例えば、数字、字、もしくは他のマークの形態、又はカレンダーページの記憶援助具を提供することができる。或いは、何らかの剤形を毎日とるキットを提供するために、プラシーボ剤形又はカルシウム食事サプリメントを、本発明の置換プリン剤形に類似又は異なる形態でキットに含めることができる。場合によりかかる容器に組み合わせることができるのは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する監督官庁により規定された形態の注意書きであり、この注意書きはヒト用医薬品の製造、使用又は販売官庁による認可事項を反映する。
A) N-メチル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン
6-クロロ-9-ビニルプリン (JOC 1968, 33, 1341) (0.54 g, 3 mmol)をTHF (5 mL)中のメチルアミン (約15 mmol、THF中2.0M)に添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。水を加えて、析出した白色沈殿 (メチルアミン塩酸塩)を溶解させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%メタノール/塩化メチレン)にかけると、目的物が得られた。
THF (20 mL)中の3-ヨード-4-メチルアニリン (1.22 g, 5.25 mmol)、3-(トリフルオロメチル)安息香酸 (0.95 g, 5 mmol)、HOBt (0.68 g, 5 mmol)、及びEDCl (1.05 g, 5.5 mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (3:1 ヘキサン/酢酸エチル)にかけると、目的物が得られた。
圧力チューブに、N-メチル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン (0.088 g, 0.5 mmol)、N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.20 g, 0.5 mmol)、酢酸パラジウム (0.05当量)、トリ-(o-トリル)ホスフィン (0.1当量)、及びDMF (2 mL)を装入した。得られた溶液を10分間のN2バブリングにより脱気した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.19 g, 1.5 mmol)を添加し、この溶液を110℃で15時間撹拌した。水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%メタノール/塩化メチレン)にかけると、目的物が得られた: MS [M+H]+ 453; m.p. 201℃。
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.10 g)のMeOH溶液に、触媒量の炭素担持10%パラジウムを添加した。得られた混合物を50 psiのH2下で48時間水素化すると、この時点でHPLCが水素化の完了を示した。触媒を濾別し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、さらに減圧乾燥すると、目的物が得られた。
A) N-(4-ジメチルホスホリル)フェニル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン
6-クロロ-9-ビニルプリン (0.18 g, 1 mmol)、4-ジメチルホスフィニルアニリン (0.17 g, 1 mmol)、及びピリジン塩酸塩 (0.11 g, 1 mmol)の混合物を2-エトキシエタノール (2 mL)中に溶解した。得られた溶液をマイクロ波照射下で160℃に10分間加熱した。この混合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固した。EtOAc及びNaHCO3水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離剤:10%メタノール/塩化メチレン)にかけると、目的物が得られた。
N-(4-ジメチルホスホリル)フェニル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとN-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドとを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した: MS [M+H]+ 591; m.p. 230〜234℃。
A) N-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン
6-クロロ-9-ビニルプリン (0.54 g, 3 mmol)をTHF (10 mL)中でシクロプロピルアミン (1.71 g, 30 mmol)と混合し、混合物を室温で5時間撹拌した。水を加えて、析出した白色沈殿 (シクロプロピルアミン塩酸塩)を溶解させた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、EtOAc/ヘキサンから再結晶させて、目的物を得た。
圧力チューブ中の3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン (4.80 g, 20 mmol)、4-メチルイミダゾール (1.97 g, 24 mmol)、炭酸カリウム (3.04 g, 22 mmol)、 CuI (0.57 g, 3 mmol)、及び8-ヒドロキシキノリン (0.44g, 3 mmol)の乾燥DMSO (20 mL)中懸濁液を、この懸濁液に撹拌しながらN2を10分間バブリングすることにより脱気した。チューブを密封した。混合物を120℃ (油浴温度) で15時間加熱した。この混合物を45〜50℃に冷却し、14%アンモニア水 (20 mL)を加えた。混合物をこの温度に1時間保持した。室温に冷却後、水と酢酸エチルとを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を短いシリカゲルカラムに通して、緑青色のCu塩の大部分を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させると、純淡黄色の針状結晶が得られた。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (5%メタノール/塩化メチレン) で精製すると、淡黄色針状結晶としてさらに目的物が得られた。
3-ヨード-4-メチル安息香酸 (2.62 g, 10 mmol)をSOCl2(10 mL)中で1時間還流させた。揮発成分をロータリーエバポレータにより除去し、残渣をベンゼン (10 mL)に溶解し、ロータリーエバポレータで濃縮乾固し、さらに減圧乾燥した。生成したアシル塩化物を3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン (2.46 g, 10.2 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12 mmol)、及び触媒量のDMAPのTHF (20 mL)中の溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応を水で終息させた。EtOAcを加え、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、精製せずに次工程に使用した。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した: MS [M+H]+ 559; m.p. 225〜227℃。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した: MS [M+H]+ 479; m.p. 201℃。
A) 1-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
3-ヨード-4-メチルアニリン (1.17 g, 5 mmol)と3-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアネート (1.03 g, 5.5 mmol)との混合物を室温で4時間撹拌した。濾過 (酢酸エチルで洗浄)により目的が得られた。
1-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素とN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した: MS [M+H]+ 494; m.p. 160〜162℃。
A) 3-ヨード-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミンの代わりに、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを使用して、実施例4Cと同様にして標題化合物を作製した。このアシル化反応はかなりの量のビスアシル化生成物を生じた。それはTLCで極性がやや低く、4N NaOH水溶液により50℃で30分間処理すると目的とするモノアシル化生成物に転化されたので、その後は実施例4と同様に後処理を行った。
3-ヨード-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した: MS [M+H]+ 480; m.p. 232℃。
A) 9-ビニル-9H-プリン-6-アミン
6-クロロ-9-ビニルプリン (0.48 g, 3 mmol)を飽和アンモニア/メタノール (20 mL)に添加し、混合物を50℃に15時間加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (5%メタノール/塩化メチレン)にかけると、目的物が得られた。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドと9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した: MS [M+H]+ 519; m.p. 258℃。
A) (E)-N-3-(2-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
標題化合物を、6-クロロ-9-ビニルプリンとN-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドとを用いて実施例1Cと同様にして作製した。
(E)-N-3-(2-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.046 g, 0.10 mmol)、3-アミノピリジン (0.022 g, 0.22 mmol)、Pd2(dba)3(5モル%)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (7.5モル%)及びK3PO4をDME中で混合した。この混合物をN2下で15時間還流加熱し、室温に冷却し、Na2CO3水溶液とEtAOcとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、RP HPLC (アクリロニトリル/水/0.1%TFA)で精製した。MS [M+H]+ 515。
A) 2-クロロ-3-ヨード-4-メチルピリジン
濃塩酸 (8.8 mL)中の2-クロロ-3-アミノ-4-メチルピリジン (2.0 g, 14.6 mmol)を0℃に冷却した。水 (17.6 mL)中の亜硝酸ナトリウム (1.03 g, 15.02 mmol)の溶液を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を0℃で水 (17.6 mL)中のKI (3.2 g, 18.9 mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を室温まで昇温させた。この混合物をこの温度で12時間撹拌した。混合物をエーテル (3×150 mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、減圧濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから再結晶させ、次工程にそのまま使用した。
DMF (5 mL)中のN-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン (実施例3、1 mmol)、2-クロロ-3-ヨード-4-メチルピリジン化合物 (1.3 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (3 mmol)、酢酸パラジウム (0.05 mmol)、及びトリ-o-トリルホスフィン (0.1 mmol)をアルゴンで10〜15分間十分にパージし、密封した後、出発物質が完全に消失するまで120℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトに通した後、メタノール30%を含有するジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、バイオタアージ-S (Biotage-S)カラムクロマトグラフィーにより、1/1ヘキサン-酢酸エチル、酢酸エチル、及び1〜10%メタノール含有酢酸エチルを用いて精製した。MS [M+H]+ 439。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+418。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+438。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+442。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+432。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+419。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+419。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+429。
実施例10と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+445。
A. 4-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
THF (15 mL)中の4-ブロモインダゾール (1.2 g, 5.6 mmol)の溶液にDMAP (0.068 g, 0.56 mmol)と次にBOC-無水物 (1.8 g, 8.4 mmol)とを添加し、この混合物を室温で5時間撹拌した。THFを蒸発させ、残渣をジクロロメタン (3×75 mL)で抽出し、これを硫酸水素カリウム水溶液 (10%) (10 mL×2)、次に水 (10 mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ガム状物を得た。これをバイオタージ-Sシリカゲルカラムにより、ヘキサン/酢酸エチル(80〜100%)を用いて精製して、無色泡状物を得た。
標題化合物を実施例10Bと同様にして作製した。
実施例20:(E)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-(2-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)ビニル)-9H-プリン-6-アミン
A. 2,6-ジメチル-3-ニトロブロモベンゼン
酢酸 (167 mL)中の2,6-ジメチルブロモベンゼン (27.9 g, 150 mmol)の溶液に発煙硝酸 (83.3 mL) (>90%)を添加し、氷浴 (氷点より高温)中で冷却した。混合物を室温まで昇温させた後、80℃で2時間加熱した。(HPLCで出発物質を示さなかった)。反応混合物を冷却し、撹拌しながら氷浴に投入した。析出した黄色い固体を濾別し、氷水で洗浄し、乾燥して、黄色固体28.7 gを得た。これを次工程でそのまま使用した。
2,6-ジメチル-3-ニトロブロモベンゼン (5.7 g, 0.025 mol)を酢酸 (60 mL)及びエタノール (60 mL)に溶解した。これに、鉄粉 (5.6 g, 0.01 mol)を少しずつ加え、添加終了後、液を窒素下に2〜3時間還流加熱した。追加の鉄粉2.8 gを加え、さらに2時間の再還流を行った。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、沸騰酢酸エチル (50 mLずつ)で反復抽出した (×3)。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチルを濃縮して、褐色固体を得た。この固体を4%酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体を得た。
2,6-ジメチル-3-アミノブロモベンゼン (2.4 g, 0.12 mol)及びHBF4-水 (40重量%、35 mL, 0.27 mol)からなる0℃のスラリーに、亜硝酸ナトリウム (0.91 g, 0.013 mol)の水溶液を滴下した。この混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、析出した固体を濾別し、冷水とエーテルとで洗浄し、デシケータで1時間20分乾燥した。酢酸カリウム (91.6 g, 0.17 mol)及び18-c-6クラウンエーテル (0.11 g, 0.00042 mol)をクロロホルム (エタノール不含有)中に懸濁させ、撹拌した。これに上記のジアゾニウム塩を室温で一度に添加した。オレンジ色の懸濁液の褐色への変色が起こった。室温で1時間撹拌した後、固体を濾別した。濾液を水洗し、乾燥し (硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、標題化合物白色固体として得た。
THF (15 mL)中の5-メチル-4-ブロモインダゾール (1.2 g, 5.6 mmol)の溶液に、DMAP (0.068 g, 0.56 mmol)と次にBOC-無水物 (1.83 g, 8.37 mmol)とを添加し、室温で5時間撹拌した。THFを蒸発させ、残渣をジクロロメタン (3×50 mL)で抽出し、これを硫酸水素カリウム水溶液 (10%) (10 mL×2)、次に水 (10 mL)で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ガム状物を得た。これをバイオタージ-Sシリカゲルカラムにより、80〜100%ヘキサン/酢酸エチルを用いて精製した。
標題化合物を実施例10Bと同様にして作製した。
実施例21:(E)-N-4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-(2-(5-メチル-1H-インドール-4-イル)ビニル)-9H-プリン-6-アミン
A. 6-メチル-2-N,N-ジメチルアミノメチル-3-ニトロブロモベンゼン
無水DMF (120 mL)中の2,6-ジメチル-3-ニトロブロモベンゼン (20 g, 87 mmol)の溶液に室温でtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン (16 g, 91 mmol)を添加した。反応混合物を、出発物質がすべて消失するまで窒素下120〜125℃で5時間加熱した。そのあと、これを室温に冷却し、水に投入し、ジクロロメタン (100 ml×3)で抽出した。ジクロロメタン層を合わせて乾燥し (硫酸ナトリウム)、濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。これをさらに精製せずに次工程に使用した。
実施例21Aからの粗生成物を酢酸/水 (250 mL, 4/1)に溶解し、0℃に冷却し、少しずつ添加した亜鉛末 (5.7 g, 87 mmol)で処理した。添加終了後、反応混合物を110℃に4時間加熱した。亜鉛をセライトのパッドを通して除去し、濾液をジクロロメタン (100 mL×3)で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、10%酢酸エチル/メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
標題化合物を実施例10Bと同様にして作製した。MS [M+H]+445。
A) N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-ヨード-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
カリウムtert-ブトキシド (0.19 g, 1.65 mmol)を窒素下で無水THF 4.5 mLに懸濁させ、氷−塩浴中で−10℃に冷却した。この懸濁液に4-(ジプロピルホスホリル)ベンゼンアミン (0.12 g, 0.55 mmol)を添加し、混合物を−10℃で30分間撹拌した。この反応混合物に、次いで、6-クロロ-2-ヨード-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン (Tetrahedron 2002, 58, 7911-7923) (0.18 mg, 0.5 mmol)を加え、混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、0.1N HCl (約500 mL)を添加して反応を停止させた。混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣を酢酸エチル (10 mL)と水 (4 mL)との間にで分配し、有機層を分液して、0.1N HCl (4×4 mL)、飽和NaHCO3 (4 mL)、食塩水 (4 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。シリカゲルでのフラッシュ・カラムクロマトグラフィー (7.5% MeOH/DCM)により最終生成物を得た。
オーブン乾燥した10 mLの丸底フラスコに、2.88 mLのリーケ亜鉛(Rieke Zinc) (Zn 0.14 g, 2.2 mmol, 5 g/100 mL THF)を12ゲージの針を用いてアルゴン下に移した。次いで、ヨウ化イソプロピル (200 μL, 2 mmol)を注射器から添加した。溶液は温かくなった。フラスコの中身を室温で3時間撹拌した。別のフラスコ (25 mL)内で、N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-ヨード-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン (0.28 g, 0.5 mmol)とPdCl2(PPh3)2 (0.035 g, 0.05 mmol)を4.0 mLの乾燥DMF中に溶解した。この反応系に上記の亜鉛試薬を注射器から移して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にEtOAc 20 mL/水20 mLを添加し、この混合物をセライトを通して濾過し、1%MeOH/EtOAc (30 mL)で洗浄した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。最終生成物をシリカゲル (4〜7.5% MeOH/DCM)により精製した。
N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン (0.23 g)を、50%/50% TFA/DCM (6 mL)に添加し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。HPLCは反応の終了を示した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣を30 mLの酢酸エチルに溶解し、得られた有機溶液を5%NaHCO3 (10 mL)、食塩水 (10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。シリカゲルでのフラッシュ・カラムクロマトグラフィー (10% MeOH/DCM)により最終生成物を得た。
0℃の無水エーテル (200 mL)中のジプロピル・ヒドロキシメチルホスフィンオキシド (US 5,272,128を参照) (16.4 g, 0.1 mol)に、p-トルエンスルホニルクロリド (19.1 g, 0.1 mol)及びトリエチルアミン (27.8 mL, 0.2 mol)を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。このエーテル溶液をデカンテーションし、沈殿を濾過用漏斗内で約1 Lのエーテルを用いて、HPLCが生成物を検出しなくなるまで洗浄した。合わせたエーテル層を濃縮した。粗生成物を8%MeOH/DCMを用いたシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した。
80 mLのCEMマイクロ波スケールアップ・チューブ(CEM microwave scaleup tube)内で、20 mLの無水DMF中の実施例1Eの化合物 (1.0 g, 2.6 mmol)を溶解した。NaH (鉱油中60%分散液、0.13 g, 3.12 mmol)を少しずつ加えた。反応液を室温で20分間撹拌した。その後、4-メチルベンゼンスルホン酸(ジプロピルホスホリル)メチル (0.91 g, 2.86 mmol)を添加した。反応液をマイクロ波にかけた (120℃/10分間)。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥した。生成物をシリカゲルでのフラッシュ・カラムクロマトグラフィー (10% MeOH/DCM)で精製した。
9-((ジプロピルホスホリル)メチル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン (0.15 g, 0.28 mmol)を、10 mL CEMマイクロ波チューブ内で乾燥DMF (1 mL)に溶解した。NaH (鉱油中60%分散液、0.033 g, 0.79 mmol)を添加し、泡立ちがなくなるまで室温で10分間撹拌した。その後、2,6-ジメチルベンズアルデヒド (0.10 g, 0.972 mmol)を添加し、反応液をマイクロ波で加熱した (120℃/20分間)。この反応液をEtOAc/水(10 mL/10 mL)間で分配し、有機層を分離し、乾燥した (Na2SO4)。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー (5% MeOH/DCM)で最初にE-異性体 (24 mg)が、次にZ-異性体 (8 mg)が得られた。MS [M+H]+ 516。
実施例22と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+488。
実施例22と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+440。
実施例22と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+480。
実施例22と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+452。
A) 2-クロロ-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン
密封チューブに、2,6-ジクロロ-9-ビニルプリン (0.43 g, 2 mmol)、4-アミノフェニル-ジメチルホスフィンオキシド (0.37 g, 2.2 mmol)を添加し、固体分をアルゴン下に約15 mLの無水EtOH中に溶解した。その後、DIEA (1.0 mL, 6 mmol)を添加した。反応液を、出発物質の2,6-ジクロロ-9-ビニルプリンが消失してしまうまで105℃で3晩加熱した。ロータリーエバポレータにより揮発分を除去し、残渣をEtOAc/水の間で分配した。有機層を水でもう一度洗浄し、Na2SO4で乾燥した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (4〜8%MeOH/DCM)で精製した。
オーブン乾燥した50 mLの丸底フラスコに、2-クロロ-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン (0.32 g, 0.93 mmol)、Pd(OAc)2 (10 mg, 0.05 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (30 mg, 0.1 mmol)、2-ヨード-m-キシレン (0.39 g, 1.67 mmol)を加えた。混合物にアルゴンを流した後、これを約10 mLの無水DMFに溶解した。DIEA (0.39 g, 2.79 mmol)を次いで注射器から添加した。反応液を110℃で一晩撹拌した。反応液をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、十分な約5%のMeOH/EtOAcで洗浄し、合わせた有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (4〜8%MeOH/DCM)で精製した。
実施例27Aと同様にして標題化合物を作製した。
D) (E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-フルオロ-9H-プリン-6-アミン
実施例27Bと同様にして標題化合物を作製した。
10 mLのCEMマイクロ波チューブ内で、2-クロロ-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン (0.05 g, 0.11 mmol)をn-BuOH/DMSO (1.0 mL/0.2 mL)中に溶解し、モルホリン (95 μL, 1.1 mmol)及びDIEA (96 μL, 0.55 mmol)を添加した。反応液をマイクロ波で加熱した (120℃、10分間)。ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、残渣をEtOAc/水の間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。生成物をISCOコンビフラッシュ (combiFlash) (12 g シリカゲルカラム、5%MeOH/DCM)で精製して、目的化合物を得た。MS [M+H]+ 559。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+433。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+530。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+502。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+473。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+575。
実施例27と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+586。
10 mLのCEMマイクロ波チューブ内で、イミダゾール (0.16 g, 2.36 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解し、これにNaH (0.09 g, 鉱油中60%分散液)を添加した。内容物を室温で、泡立ちが認められなくなるまで (約10分間)撹拌した。その後、(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-クロロ-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン (0.12 g, 0.236 mmol)を添加した。反応液をマイクロ波で加熱した (120℃、10分間)。ロータリーエバポレータで溶媒を除去し、残渣をEtOAc/水の間で分配し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。生成物をISCOコンビフラッシュ (12 g シリカゲルカラム、5%MeOH/DCM)で精製した。MS [M+H]+ 484。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+498。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+448。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+505。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+498。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+518。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+504。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+531。
実施例40と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+511。
10 mLのCEMマイクロ波チューブ内で、(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-クロロ-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン (0.20 g, 0.442 mmol)をNaSMe (0.31 g, 4.42 mmol)と一緒に、2 mLの乾燥DMFに溶解した。内容物をマイクロ波で加熱した(120℃、10分間)。反応液を常法に従って処理し、生成物をISCOコンビフラッシュ (12 g SiO2カラム、5%MeOH/DCM)で精製した。MS [M+H]+ 464。
10 mLのCEMマイクロ波チューブ内で、(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン (0.11 g, 0.226 mmol)を1 mLのDCMに溶解し,MCPBA (0.11 g, 純度72%, 0.452 mmol)を添加した。反応液マイクロ波で加熱した(60℃、5分間)。溶媒を除去し、生成物をISCOコンビフラッシュ (12 g SiO2カラム、7%MeOH/DCM)で精製した。MS [M+H]+ 496。
A) 6-クロロ-2-ヨード-9-ビニル-9H-プリン
250 mLの圧力チューブ内で、Hg(OAc)2 (2.52 g, 7.88 mmol)を酢酸ビニル (73 mL, 788 mmol)中に懸濁させた。この懸濁液にH2SO4/EtOAc (1.5 mL/1.5 mL)を添加した。透明な溶液が生成した。2-ヨード-6-クロロ-9H-プリン (22.1 g, 78.8 mmol)を添加した。再び懸濁液が生成した。これを脱気し、45〜50℃で一晩撹拌した。暗色溶液が生じた。この混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム (1〜5%MeOH/DCM)で精製した。
表題化合物を実施例22Aと同様にして作製した。
C) N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン
乾燥アルゴン雰囲気中で、リーケ亜鉛/THF懸濁液 (5 g/100 mL) (2.54 mL, 2.0 mmol)を、12ゲージの針を取り付けた注射器を用いて丸底フラスコに移した。次いで、ヨウ化イソプロピル (0.18 mL, 1.82 mmol)を添加し、直ちに撹拌を開始した。内容物は温かくなり、撹拌を室温で4〜5時間続けた。10 mLのCEMマイクロ波チューブ内で、N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-ヨード-9-ビニル-9H-プリン-6-アミン (0.20 g, 0.46 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (19 mg, 0.027 mmol)を1 mLの乾燥DMF中に溶解した。上記のイソプロピル亜鉛ヨウ化物/THF溶液をこのマイクロ波注射に注射器を用いて移した。反応液をマイクロ波で加熱した (60℃、5分間)。反応混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を濃縮し、ISCOコンビフラッシュカラム (SiO2, 12 g)で精製した。
表題化合物を実施例27Bと同様にして作製した。MS [M+H]+460。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+474。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+500。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+486。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+474。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+488。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+471。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+535。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+500。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+509。
実施例52と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+509。
N-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 510。
N-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 479。
N-フェニル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 595。
4-アミノピリジンを用いて、実施例9と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 515。
2-アミノピリジンを用いて、実施例9と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 515。
N-(3-N,N-ジメチルアミノプロピル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 524。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミドとN-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 591。
3-ヨード-4-メチル-N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミドとN-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 570。
4-アミノピリミジンを用いて、実施例9と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 517。
1-メチルピペリジン-4-アミンを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 536。
3-ヨード-4-メチル-N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 458。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-tert-ブチル-1-メチルピラゾール-5-イル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 471。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-tert-ブチルピラゾール-5-イル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 457。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-tert-ブチルフェニル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 467。
3-ヨード-4-メチル-N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 514。
3-ヨード-4-メチル-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 497。
3-ヨード-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドと9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 440。
N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとN-(3-ヨード-4-メチルフェニル)ニコチンアミドとを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 524。
N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとN-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-5-シクロプロピル-3-カルボキサミドとを用いて、実施例1と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 554。
4-アミノベンゾニトリルを用いて、実施例9と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 540。
3-ヨード-4-メチル-N-(3-イソプロピルフェニル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 453。
3-ヨード-4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミドとN-シクロプロピル-9-ビニル-9H-プリン-6-アミンとを用いて、実施例4と同様にして標題化合物を作製した。MS [M+H]+ 426。
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を測定するために多様な検定(アッセイ)により評価することができる。例えば、本発明の化合物を、対象となる各種プロテインキナーゼを阻害するその能力について試験することができる。本化合物はまた、対象となる腫瘍細胞に対するその細胞毒性及び増殖阻害効果について評価することもできる。例えば、WO 03/000188,115〜136頁(その全内容をここに参考として援用)を参照。
より具体的には、本書に記載した化合物は次のようにしてキナーゼ阻害活性についてスクリーニングされる。下記のプロトコルに用いるのに適したキナーゼとしては、それらに制限されないが、Abl, Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, ltk, Tec, Btk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt1, Flt-3, Tek, c-Met, InsR及びAKTが挙げられる。
細胞系検定
本発明の或る種の化合物はまた、腫瘍又は他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻害効果があることが実証されたので、がん及び他の細胞増殖型の疾患の治療に有用である可能性がある。化合物は、当業者には周知のin vivo又はin vitro検定を用いて抗腫瘍活性について検定される。一般に、抗がん薬候補を見つけるための化合物の初期スクリーニングは細胞検定により行われる。このような細胞系検定において抗増殖活性を有すると認められた化合物は、次いで、抗腫瘍活性と毒性に対して完全生体を使ってその後の検定を受けることができる。一般に、細胞系スクリーニングは、完全生体使う検定に比べてより迅速かつ低コストで行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」活性と「抗がん」活性の用語は互換可能に使用される。
下記に例示する本発明の化合物の代表的な製剤剤形 (本発明の化合物の有効成分を単に「化合物」という)が、ヒトにおける治療及び予防用に提供される。
化合物 100
乳糖 (欧州薬局方) 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
化合物 50
乳糖 (欧州薬局方) 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
化合物 1.0
乳糖 (欧州薬局方) 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0〜76。
化合物 10
乳糖 (欧州薬局方) 488.5
マグネシウム 1.5。
化合物 5.0% w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
0.1M 塩酸 (pH 7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 1.0% w/v
リン酸ナトリウムリBP 3.6% w/v
0.1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 0.1% w/v
リン酸ナトリウムリBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0。
化合物 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0。
化合物 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
化合物 2.5
大豆レクチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
化合物 40 mg
エタノール 300 μL
水 300 μL
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50 μL
プロピレングリコールを加えて 1 mL。
Claims (42)
- 下記一般式で示される化合物:
・R2はいつも、ハロゲン、−R、−OR、−SR、−NR6R7、−CONR6R7、又は−NRCO(VR)であり、ここでVは−O−、−S−、−NR−、又は共有結合であり;
・R3はいつも、−MkRCであり、ここで各Mは独立して置換又は非置換のメチレン基であり;kは0〜4の整数であり;RCはハロゲン、−CN、−R、−OR、−S(O)nR、−S(O)nNRR'、−NRR'、−NR(CO)VR、−CO(VR)、又はJであり、nは0、1又は2であり;
・R4はいつも、−R、−CONR6R7、−NHCOR6、−NHCO(OR6)、又は−NHCONR6R7であり;
・R6及びR7はいつも、独立して、水素又は脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基を意味するか、或いはNR6R7がN含有複素環式もしくはヘテロアリール環又は環系を構成し;
・Qは−C≡C−又は−CR=CR'−であり、ここで二重結合はシスもしくはトランス配置のいずれでもよく;
・環Aはアリール、ヘテロアリール、又は複素環式環系であり;
・(Ra)mは1または2以上の任意置換基を意味し、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5は、ハロゲン、−CN、−R、−OR、−SR、−S(O)nR、−SOnNRR'、−NRR'、−(CO)VR、−O(CO)VR、−NR(CO)VR、−S(CO)VR、又は−VJ、−V−C(=NR)NR'R”、−COCOR、−COMkCOR、−V−P(=O)(V'R)(V”R')、−NO2、−NRSO2R'、及び−NRSO2NR'R”よりなる群から選ばれ、ここで、V、V'及びV”は独立して−O−、−S−、−NR−、又は共有結合であり;nは0、1又は2であり;そしてmは0〜5の整数であり;
・R、R'、及びR”はいつも、独立して、水素又は脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であり;そして
・Jは、式−PO(VR)2、−P(VR)2又は−PO(VR)(GR1)で示されるP含有基であり、ここでGはO、S、NR又は(M)xであり、Mはいつも独立して置換もしくは非置換のメチレン基であり;xは1〜6の整数であり、そしてR1は−PO(VR)2、−SO2(VR)又は−C(O)(VR)であり;ただし、Pに直接結合しているR基はどれもHではなく;
・前記の各基において、各脂肪族又はヘテロ脂肪族基は分岐鎖又は非分岐鎖の環式又は非環式のものでよく、1又は2以上の不飽和結合を含有していてもよく、またハロゲン、−CN、−R、−OR、−SR、−S(O)nR、−SOnNRR'、−NRR'、−(CO)VR、−O(CO)VR、−NR(CO)VR、−S(CO)VR、又は−VJ、−V−C(=NR)NR'R”、−COCOR、−COMkCOR、−V−P(=O)(V'R)(V”R')、−NO2、−NRSO2R'及び−NRSO2NR'R”、=O、=S、=NR、=NNRR'、=NNHC(O)R、=NNHCO2R及び=NNHSO2Rから選ばれた基で置換されているか、又は非置換でよく、各複素環式基は環原子数が5〜14の非芳香族環系の基であって、その環原子のうち1〜4原子がCの代わりにN,O又はSであり、また各ヘテロアリール基は環原子数が5〜14の芳香族環系の基であって、その環原子のうちの1〜4原子がCの代わりにN,O又はSであるものであり、そして
・前記の各基において、各アリール、ヘテロアリール及び複素環式基は、炭素又は複素環もしくはヘテロアリール環のヘテロ原子を介して隣接部分に共有結合していてもよく、またハロゲン、−CN、−R、−OR、−SR、−S(O)nR、−SOnNRR'、−NRR'、−(CO)VR、−O(CO)VR、−NR(CO)VR、−S(CO)VR、又は−VJ、−V−C(=NR)NR'R”、−COCOR、−COMkCOR、−V−P(=O)(V'R)(V”R')、−NO2、−NRSO2R'及び−NRSO2NR'R”から選ばれた基で置換されているか、非置換でよく、
・ただし前記一般式Iで示される化合物が次式で示されるいずれかの化合物である場合を除く。
- R4がHである、請求項1に記載の化合物。
- R4が−CONR6R7、−NHCOR6又は−NHCONR6R7である請求項1に記載の化合物。
- R7がHである請求項5に記載の化合物。
- R6が、アリール、ヘテロアリール又は複素環基から選ばれた環Bであり、ここでアリール、ヘテロアリール又は複素環基は、ハロゲン、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリール基から選ばれた1又は2以上の置換基を含有していてもよい、請求項5に記載の化合物。
- 次式で示される請求項7に記載の化合物。
−X−Y−は、−CONR7−、−NHCO−、又は−NHCONR7−であり;そしてRb1、Rb2及びRb3は、ハロゲン、−CN、−R、−OR、−SR、−S(O)nR、−SOnNRR'、−NRR'、−(CO)VR、−O(CO)VR、−NR(CO)VR、−S(CO)VR、又は−VJ、−V−C(=NR)NR'R”、−COCOR、−COMkCOR、−V−P(=O)(V'R)(V”R')、−NO2、−NRSO2R'、及び−NRSO2NR'R”よりなる群から選ばれ、ここで、V、V'及びV”は独立して−O−、−S−、−NR−、又は共有結合であり;Mは置換又は非置換のメチレン基であり;kは0〜4の整数であり;nは0、1又は2であり;mは0〜5の整数であり;そしてRは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール又はヘテロアリール基である。 - R4が−CONR6R7又は−NHCONR6R7であり、ここでNR6R7は、下記の式IVに示されるようにN含有複素環又はヘテロアリール環系Cである、請求項5に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R3が−Rである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R3が−ORである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R3が−NRR'である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R2が環式と非環式とを含む脂肪族基又はヘテロ脂肪族基であり、いずれの基も置換又は非置換の基でよい、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R2が置換又は非置換の3〜7員炭素環の環状脂肪族基である、請求項17に記載の化合物。
- R2が置換又は非置換でよいアリール又はヘテロアリール基である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- Qが−C≡C−である、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- Qが−CR=CR'−である、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- 腫瘍増殖及び/又は腫瘍転移を抑制するための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 白血病の治療及び予防のための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物により阻害されるキナーゼが媒介する疾患又は望ましくない症状を治療及び予防するための請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 下記よりなる群から選ばれた化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(4-メチル-3-(2-(6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)エチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(E)-1-(3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(アミノ-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-9-(2-(2-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)ビニル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-クロロ-6-メチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-クロロ-6-フルオロスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-メチル-6-エチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-メチル-6-アミノスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-メチル-6-アミノスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-(1H-インドール-4-イル)ビニル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-4-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)インドリン-2-オン;
(E)-9-(2-(1H-インダゾール-4-イル)ビニル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-(2-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)ビニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-N-4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-(2-(5-メチル-1H-インドール-4-イル)ビニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9-スチリル-9H-プリン-6-アミン;
N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9-(2-メチルプロプ-1-エニル)-9H-プリン-6-アミン
9-(シクロヘキシリデンメチル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-シクロプロピルビニル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-モルホリノ-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-2-(4-(9-(2,6-ジメチルスチリル)-6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-N2,N2-ジメチル-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-N2-エチル-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-N2-(2-メトキシエチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-(4-アミノシクロヘキシル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-シクロプロピル-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(R,E)-2-(9-(2,6-ジメチルスチリル)-6-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-メトキシ-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(シクロペンチルオキシ)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(メチルスルホニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-イソプロピル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-sec-ブチル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-シクロヘキシル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-シクロペンチル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-イソブチル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-3-(9-(2,6-ジメチルスチリル)-6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イル)プロパンニトリル;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(チオフェン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリジン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリミジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-tert-ブチル-1-メチルピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-tert-ブチルピラゾール-5-イル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-tert-ブチルフェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
(E)-N-(3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド;
(E)-N-(3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(E)-N-(3-(2-(6-(4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-イソプロピルフェニル)ベンズアミド;及び
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-(4-メチル-3-(2-(6-(メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)エチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;及び
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-1-(3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(アミノ-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;及び
(E)-9-(2-(2-クロロ-4-メチルピリジン-3-イル)ビニル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-クロロ-6-メチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-クロロ-6-フルオロスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-メチル-6-エチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-9-(2-メチル-6-アミノスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2-メチル-6-アミノスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2-(1H-インドール-4-イル)ビニル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-4-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)インドリン-2-オン;
(E)-9-(2-(1H-インダゾール-4-イル)ビニル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-(2-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)ビニル)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-N-4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9-(2-(5-メチル-1H-インドール-4-イル)ビニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9-スチリル-9H-プリン-6-アミン;
N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9-(2-メチルプロプ-1-エニル)-9H-プリン-6-アミン
9-(シクロヘキシリデンメチル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2-シクロプロピルビニル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-2-イソプロピル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-モルホリノ-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-2-(4-(9-(2,6-ジメチルスチリル)-6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-N2,N2-ジメチル-9H-プリン-2,6-ジアミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-N2-エチル-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-N2-(2-メトキシエチル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-(4-アミノシクロヘキシル)-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N2-シクロプロピル-N6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-2,6-ジアミン;
(R,E)-2-(9-(2,6-ジメチルスチリル)-6-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-メトキシ-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-N-(4-(ジプロピルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(シクロペンチルオキシ)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ピリジン-3-イルオキシ)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(メチルチオ)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(メチルスルホニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-イソプロピル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-sec-ブチル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-シクロヘキシル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-シクロペンチル-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-イソブチル-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(ペンタン-3-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-3-(9-(2,6-ジメチルスチリル)-6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イル)プロパンニトリル;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-9H-プリン-6-アミン;及び
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(チオフェン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-9-(2,6-ジメチルスチリル)-N-(4-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(2-N,N-ジメチルアミノエチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;及び
(E)-3-(2-(6-(フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリジン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(3-N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;及び
(E)-3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(ピリミジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-N-(4-メチル-3-(2-(6-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(5-tert-ブチルイソオキサゾール-3-イル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-tert-ブチル-1-メチルピラゾール-5-イル)ベンズアミド;及び
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-tert-ブチルピラゾール-5-イル)ベンズアミド。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-tert-ブチルフェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド;及び
(E)-N-(3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)ニコチンアミド。 - 下記よりなる群から選ばれた請求項25記載の化合物又はその薬剤に許容される塩:
(E)-N-(3-(2-(6-(4-(ジメチルホスホリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-5-シクロプロピルイソオキサゾール-3-カルボキサミド;
(E)-N-(3-(2-(6-(4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(3-イソプロピルフェニル)ベンズアミド;及び
(E)-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)ビニル)-4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド。
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