ES2872533T3 - Agentes alquilantes de ADN que contienen aziridina - Google Patents

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Yeyu Cao
Hailong Jiao
jing yuan Ma
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es: hidrógeno, -N3, CN, NR21R22, -OR23, -SO2(alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros; cada R21 y R22 independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o -SO2(alquilo C1-C6 ); o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclo de 4-15 miembros o un heteroarilo de 5-15 miembros; R23 es hidrógeno, alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, halo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 o arilo C6-C10, R5, R9, R12 y R15 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros; o R4 y R5 junto con los átomos de carbono intermedios entre ellos forman un anillo de cicloalquilo C5-C6; R7 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4-15 miembros o un heteroarilo de 5-15 miembros; R6 y R10 independientemente son hidrógeno o halo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o heteroarilo de 5-15 miembros, de manera que R8 y R9 ambos no representan hidrógeno; cada R11 independientemente es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 o arilo C6- C10; R13, R14, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C6; en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi y éter están opcionalmente sustituidos.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes alquilantes de ADN que contienen aziridina
Referencia cruzada a la solicitud relacionada
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos adecuados como agentes terapéuticos, composiciones farmacéuticas de tales compuestos y dichos compuestos para su uso en métodos de tratamiento del cáncer en pacientes con cáncer y, por tanto, se relaciona con los campos de la biología, la química y la medicina.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad humanas. El tratamiento del cáncer es un desafío porque es difícil destruir las células cancerosas sin dañar o destruir las células normales. Dañar o destruir las células normales durante el tratamiento del cáncer es una causa de efectos secundarios adversos en los pacientes y puede limitar la cantidad de fármaco anticanceroso administrado a un paciente con cáncer. Ambos documentos, US20124170240 y WO2016145092, describen diferentes compuestos para el tratamiento del cáncer. Aún existe la necesidad de compuestos adecuados para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Resumen
En un aspecto, e
Figure imgf000002_0001
n un aspecto, se proporciona en la presente descripción compuestos seleccionados de:
Figure imgf000003_0001
en donde las variables se definen e ilustran en la presente descripción más abajo. Como se proporciona en la presente descripción, los compuestos incluyen mezclas de estereoisómeros, tales como enantiómeros, y enantiómeros individuales separados y mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Sin pretender imponer ninguna teoría, en ciertas modalidades, los compuestos proporcionados aquí actúan como profármacos que pueden activarse en o alrededor de las condiciones hipóxicas que existen en o alrededor de los tumores.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente descripción métodos para preparar los compuestos proporcionados en la presente descripción.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente descripción composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en la presente descripción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente descripción métodos para tratar el cáncer que comprenden administrar a un paciente que necesite el mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto proporcionado en la presente descripción, o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición proporcionada en la presente descripción.
Breve descripción de las figuras
Las reducciones comparativas del volumen tumoral para ciertos compuestos se ilustran gráficamente en las Figuras 1A-1C.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Las siguientes definiciones se proporcionan para ayudar al lector. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos de la técnica, las anotaciones y otros términos o terminología científicos o médicos usados en la presente descripción pretenden tener los significados comúnmente entendidos por los expertos en la técnicas química y médica. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en la presente descripción para mayor claridad y/o para una fácil referencia, y la inclusión de tales definiciones en la presente descripción no debe interpretarse como una diferencia sustancial con respecto a la definición del término como se entiende generalmente en la técnica.
Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso, incluidas los intervalos de cada una de las mismas, son aproximaciones que típicamente pueden variarse (+) o (-) mediante incrementos de 0,1, 1,0 o 10,0, según sea apropiado. Todas las designaciones numéricas pueden entenderse precedidas por el término "aproximadamente". Los reactivos descritos en la presente descripción son ilustrativos y equivalentes de tales pueden conocerse en la técnica.
"Un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que claramente el contexto lo indique de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos a un compuesto. Como tal, los términos “un" (o “una"), “uno o más", y “al menos uno" se usan indistintamente en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, el término “que comprende" se entiende que significa que las composiciones y los métodos incluyen los elementos mencionados, pero no excluyen otros. “Que consiste esencialmente de" cuando se usa para definir las composiciones y métodos, significará excluir otros elementos de cualquier importancia esencial para la composición o método. “Que consiste de" significará que excluye más que elementos traza de otros ingredientes para las composiciones reivindicadas y las etapas sustanciales del método. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.
En consecuencia, se pretende que los métodos y composiciones puedan incluir etapas y componentes adicionales (que comprenden) o alternativamente que incluyan etapas y composiciones sin importancia (que consisten esencialmente de) o, alternativamente, que pretendan solo las etapas o composiciones del método establecido (que consiste de).
"Cx-Cy" o "Cx-y" antes de un grupo se refiere a un intervalo del número de átomos de carbono que están presentes en ese grupo. Por ejemplo, alquilo C1-C6 se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 6 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere a -O-alquilo.
"Amino" se refiere a NRpRq en donde Rp y Rq independientemente son hidrógeno o alquilo C1-C6 o Rp y Rq junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclo de 4-15 miembros.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y, en algunas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono. "alquilo Cx-y" se refiere a grupos alquilo que tienen de x a y átomos de carbono. Este término incluye, a manera de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH 3 -), etilo (CH 3 CH 2 -), n-propilo (CH 3 CH 2 CH 2 -), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y en algunas modalidades de 2 a 6 átomos de carbono o 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 sitio de insaturación de vinilo (>C=C<). Por ejemplo, alquenilo CX-y se refiere a grupos alquenilo que tienen de x a y átomos de carbono y se pretende que incluya, por ejemplo, etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 2 a 10 átomos de carbono y en algunas modalidades de 2 a 6 átomos de carbono o 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace. El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos hidrocarbilo que tienen un triple enlace y un doble enlace. Por ejemplo, alquinilo C 2 - 6 incluye etinilo, propinilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo aromático de 6 a 14 átomos de carbono y sin heteroátomos de anillo y que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Para sistemas de anillos múltiples, incluidos los sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiro que tienen anillos aromáticos y no aromáticos que no tienen heteroátomos de anillo, el término "Arilo" o "Ar" se aplica cuando el punto de unión está en un átomo de carbono aromático (por ejemplo, 5,6,7,8 tetrahidronaftalen-2-ilo es un grupo arilo ya que su punto de unión está en la posición 2 del anillo de fenilo aromático).
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 14 átomos de carbono y sin heteroátomos en el anillo y que tiene un solo anillo o múltiples anillos que incluyen sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiros. Para sistemas de anillos múltiples que tienen anillos aromáticos y no aromáticos que no tienen heteroátomos en el anillo, el término "cicloalquilo" se aplica cuando el punto de unión está en un átomo de carbono no aromático (por ejemplo, 5,6,7,8,-tetrahidronaftaleno-5-il). El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y ciclohexenilo.
"Éter" se refiere a un grupo alquilo C 1 -C 6 sustituido con 1-3 grupos alcoxi C 1 -C 6 , en donde alcoxi se refiere a -O­ alquilo.
"Halo" se refiere a uno o más de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 14 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre e incluye un solo anillo (por ejemplo, imidazolil-2-ilo e imidazol5-ilo) y sistemas de anillos múltiples (por ejemplo, imidazopiridilo, benzotriazolilo, bencimidazol-2-ilo y bencimidazol-6-ilo). Para los sistemas de anillos múltiples, incluidos los sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiro que tienen anillos aromáticos y no aromáticos, el término "heteroarilo" se aplica si hay al menos un heteroátomo de anillo y el punto de unión está en un átomo de un anillo aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo). En algunas modalidades, el nitrógeno y/o el(los) átomo(s) del anillo de azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido(N^O), sulfinilo o sulfonilo. El término heteroarilo incluye, pero no se limita a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,benzotienilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazopiridilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo y xantenilo.
"Heterocíclico" o "heterociclo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, azufre u oxígeno e incluye sistemas de anillo único y de anillos múltiples, incluidos los sistemas de anillos fusionados, puenteados y espiros. Para sistemas de anillos múltiples que tienen anillos aromáticos y/o no aromáticos, los términos "heterocíclico", "heterociclo", "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se aplican cuando hay al menos un heteroátomo de anillo, y el punto de unión está en un átomo de un anillo no aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-6-ilo y decahidroquinolin-6-ilo). En alguna modalidad, los grupos heterocíclicos en la presente descripción son heterociclos de 3-15 miembros, 4-14 miembros, 5-13 miembros, 7-12 o 5-7 miembros. En alguna otra modalidad, los heterociclos contienen 4 heteroátomos. En alguna otra modalidad, los heterociclos contienen 3 heteroátomos. En otra modalidad, los heterociclos contienen hasta 2 heteroátomos. En algunas modalidades, el(los) átomo(s) de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxida(n) opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, sulfinilo y sulfonilo. Heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, piperidinilo, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazinilo, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolidon-1-ilo, morfolinilo y pirrolidinilo. Un prefijo que indica el número de átomos de carbono (por ejemplo, C3-10) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo heterociclilo sin incluir el número de heteroátomos. Un radical heterocíclico divalente tendrá el contenido de hidrógeno apropiadamente ajustado.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o no sustituido. El grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halo, -CN, NO 2 , -N 2 +, -CO 2 R 100 , -OR100, -SR100, -SOR100, -SO 2 R 100 , -NR100SO 2 R100, -NR101R102, - CONR101R102, -SO 2 NR101R102, alquilo C 1 -C 6 , alcoxi C 1 -C 6 , -CR100=C(R100) 2 , -CCR100, cicloalquilo C 3 -C 10 , heterociclilo C 3 -C 10 , arilo C 6 -C 12 y heteroarilo C 2 -C 12 , o un sustituyente divalente tal como -O-(CH 2 )-O-, -O-(CH 2 ) 2 -O-, y, la versión 1-4 metil sustituida del mismo, en donde cada R100, R101 y R102 independientemente es hidrógeno o alquilo C 1 -C 8 ; cicloalquilo C 3 -C 12 ; heterociclilo C 3 -C 10 ; arilo C 6 -C 12 ; o heteroarilo C 2 -C 12 ; o R101 y R102; junto con el átomo de nitrógeno están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, 1-3 alquilo C 1 -C 6 , 1-3 haloalquilo C 1 -C 6 o 1-3 grupos alcoxi C 1 -C 6 . Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en cloro, flúor que incluye trifluoro, -OCH 3 , metilo, etilo, Zso-propilo, ciclopropilo, OH, OAc, heterociclilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos tales como nitrógeno y oxígeno opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos alquilo C 1 -C 6 o arilo C 6 -C 10 , heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos tales como nitrógeno y oxígeno opcionalmente sustituidos con 1-3 grupos alquilo C 1 -C 6 , -CO 2 H y sales y ésteres de alquilo C 1 -C 6 de los mismos, CONMe 2 , CONHMe, CONH 2 , -SO 2 Me, -SO 2 NH 2 , -SO 2 NMe 2 , -SO 2 NHMe, -NHSO 2 Me, -NHSO 2 CF 3 , -NHSO 2 CH 2 O, -NO 2 , -NH 2 , -NMe 2 , -OCF 3 , -CF 3 y -OCHF 2 . Otros sustituyentes opcionales incluyen los ilustrados en la tabla, más abajo, en la presente descripción.
"Administrar" y "administración de" un fármaco a un paciente (y equivalentes gramaticales de esta frase), se refieren a la administración directa, la cual puede ser la administración a un paciente por un profesional médico o puede ser autoadministración, y/o administración indirecta, la cual puede ser el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, un médico que instruye a un paciente para que se autoadministre un fármaco y/o le proporciona al paciente una receta para un fármaco, administra el fármaco al paciente.
"Cáncer" se refiere a leucemias, linfomas, carcinomas y otros tumores malignos, incluidos tumores sólidos, de crecimiento potencialmente ilimitado que pueden expandirse localmente por invasión y sistémicamente por metástasis. Los ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, cáncer de la glándula suprarrenal, hueso, cerebro, mama, bronquios, colon y/o recto, vesícula biliar, cabeza y cuello, riñones, laringe, hígado, pulmón, tejido neural, páncreas, próstata, paratiroides, piel, estómago y tiroides. Otros ciertos ejemplos de cánceres incluyen, tumores linfocíticos y granulocíticos agudos y crónicos, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma de células basales, displasia cervical y carcinoma in situ, sarcoma de Ewing, carcinomas epidermoides, tumor de células gigantes, glioblastoma multiforma, tumor de células pilosas, ganglioneuroma intestinal, tumor hiperplásico del nervio corneal, carcinoma de células de los islotes, sarcoma de Kaposi, leiomioma, leucemias, linfomas, carcinoide maligno, melanomas malignos, hipercalcemia maligna, tumor del hábito marfanoide, carcinoma medular, carcinoma cutáneo metastásico, neuroma mucoso, mieloma, micosis fungoide, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma osteogénico y de otro tipo, tumor de ovario, feocromocitoma, policitemia vera, tumor cerebral primario, tumor de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células escamosas de tipo ulcerativo y papilar, hiperplasia, seminoma, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de células renales, lesión cutánea tópica, sarcoma de células del retículo y tumor de Wilm.
"Paciente" y "sujeto" se usan indistintamente para referirse a un mamífero que necesita tratamiento para el cáncer. Generalmente, el paciente es un humano. Generalmente, el paciente es un humano diagnosticado con cáncer. En ciertas modalidades, un "paciente" o "sujeto" puede referirse a un mamífero no humano usado en el cribado, caracterización y evaluación de fármacos y terapias, tales como, un primate no humano, un perro, gato, conejo, cerdo, ratón o una rata.
"Tumor sólido" se refiere a tumores sólidos que incluyen, pero no se limitan a, tumores metastásicos en hueso, cerebro, hígado, pulmones, ganglios linfáticos, páncreas, próstata, piel y tejidos blandos (sarcoma).
"Cantidad terapéuticamente efectiva" de un fármaco se refiere a una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un paciente con cáncer, tendrá el efecto terapéutico pretendido, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones del cáncer en el paciente. El efecto terapéutico no necesariamente ocurre por la administración de una dosis, y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad terapéutica efectiva puede administrarse en una o más administraciones.
"Tratar" o "tratamiento de" o "terapia de" una afección o un paciente se refiere a tomar etapas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas del cáncer, disminución de la extensión de la enfermedad; retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora, paliación o estabilización del estado de la enfermedad; u otros resultados beneficiosos. El tratamiento del cáncer puede, en algunos casos, dar como resultado una respuesta parcial o una enfermedad estable.
Compuestos
En un aspecto, en la presente descripción se proporciona un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es: hidrógeno, -N 3 , CN, NR21R22, -OR23, -SO 2 (alquilo C 1 -C 6 ), alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C6, cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6 -C 10 , heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros;
cada R21 y R22 independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6 -C 10 , heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o -SO 2 (alquilo C 1 -C 6 ); o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclo de 4-15 miembros o un heteroarilo de 5-15 miembros;
R23 es hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 ;
R2 es hidrógeno o halo; R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno, halo, alcoxi C 1 -C 6 , alquilo C 1 -C 6 o arilo C 6 -C 10 ,
R5, R9, R12y R15 independientemente son hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6 -C 10 , heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros; o R4 y R5 junto con los átomos de carbono intermedios entre ellos forman un anillo de cicloalquilo C 5 -C 6 ; R7 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, heterociclo de 4-15 miembros o un heteroarilo de 5-15 miembros;
R6 y R10 independientemente son hidrógeno o halo;
R8 es hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 o heteroarilo de 5-15 miembros; de manera que R8 y R9 no representan ambos hidrógeno;
cada R11 independientemente es alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 o arilo C6-C 10 ;
R13, R14, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 o alcoxi C 1 -C 6 ;
en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi y éter están opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, el compuesto proporcionado es de fórmula:
Figure imgf000007_0001
En otra modalidad, R1 es un sustituyente que no es hidrógeno. En otra modalidad, R2 y R3 son hidrógeno. En otra modalidad, R4 es hidrógeno o halo. En otra modalidad, R4 es hidrógeno. En otra modalidad, R4 es halo. En otra modalidad, R4 es fluoro. En otra modalidad, R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo de 5 miembros. En otra modalidad, R1 es un sustituyente que no es hidrógeno, R2 y R3 son hidrógeno y R4 es hidrógeno o halo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo de 5 miembros. En otra modalidad, R5 es un sustituyente que no es hidrógeno. En otra modalidad, R1 es NR21R22.
Figure imgf000007_0002
En otra modalidad, R8 es hidrógeno. En otra modalidad, R8 es alquilo C 1 -C 6 ,alquenilo C 2 -C 6 o alquinilo C 2 -C 6 . En otra modalidad, R9 es alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, el compuesto proporcionado es de fórmula:
Figure imgf000008_0001
En otra modalidad, R7 es alquilo C 1 -C 6 opcionalmente sustituido.
Figure imgf000008_0002
Ciertos compuestos ilustrativos y no limitativos proporcionados y/o usados en la presente descripción se tabulan más abajo junto con sus capacidades anticancerígenas bajo nitrógeno y bajo aire. Los compuestos 2579,2666,2678,2721 y 2773 son compuestos de referencia.
Figure imgf000009_0001
(continuación)
Figure imgf000010_0001
M
Figure imgf000011_0001
(continuación)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
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Figure imgf000018_0001
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Figure imgf000020_0001
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Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
(continuación)
compuesto estructura
Figure imgf000025_0001
IC 50 (N 2 ) pM IC 50 (aire) pM
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0002
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de TH 2565 y 2566
Figure imgf000030_0001
Compuesto B
NaBH4 (0,38 g) se añadió a una solución del compuesto A (1,65 g) en 15 mL de metanol a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 30 min. La solución se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó con Na2SO4. El solvente se eliminó para obtener el compuesto B (1,6 g).
Compuesto D
Bajo argón, a una suspensión de compuestos B (1,36 g), compuesto C (3,7 g) y PPh3 (3,2 g) en THF (40 mL) se añadió DIAD (2,5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó desde 0 °C a temperatura ambiente durante 2 h. Después de eliminar el solvente al vacío, el residuo se separó mediante cromatografía flash en gel de sílice (Hex: AcOEt = 100:70 (v/v)) para rendir 1,3 g del compuesto D.
TH 2937
Una mezcla de compuesto D (1,3 g), Ag 2 O (2,5 g), DIEA (2 mL) en THL (30 mL) se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de eliminar el solvente al vacío, el residuo se separó mediante cromatografía flash en gel de sílice (AcOEt: MeOH al 20 %/DCM = 70:30 (v/v)) para rendir 0,7 g de líquido ligero de TH 2937.
TH 2565 y TH 2566
Se separó 1,0 g de TH 2937 mediante columna quiral para obtener 0,48 g de TH 2565 y 0,47 g de TH 2566. 1HNMR (CDCls) para TH2565 y TH2566. 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,02-2,22 (m, 8H), 5,70-5,75 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Figure imgf000031_0001
1. Síntesis del Compuesto 2
A una solución del compuesto 1 (2,9 g, 22,83 mmol) en THF (35 mL) se le añadió LiHMDS (solución de THF 1,0 M, 24 mL, 24 mmol) a -40 °C bajo argón. La mezcla se agitó a -40 °C durante 15 minutos.
El aldehído se añadió lentamente con la temperatura interna mantenida más abajo de -30 °C.
La mezcla se agitó a -40 °C durante 75 minutos antes de inactivarse con una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 mL).
La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (40 mL x 3), se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna flash para proporcionar un aceite transparente (1,5 g, rendimiento del 33 %).
1HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) 5: 7,97 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 3H)
2. Síntesis del Compuesto 3
A una mezcla del compuesto 2 (1,5 g, 7,54 mmol) en THF (60 mL) se le añadió LiHMDS (solución de THF 1,0 M, 8,3 mL, 8,3 mmol) a -78 °C bajo argón.
La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos y luego se añadió lentamente una solución de compuesto de bromo (3,7 g, 11,31 mmol).
La mezcla se agitó a -78 °C y luego a temperatura ambiente durante toda la noche.
Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna flash para producir un aceite amarillo claro (1,8 g, 49 % de rendimiento)
1HNMR (CDCls, 400 MHz) 5: 8,01 (s, 1H), 5,18 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,59-3,02 (m, 8H), 2,41-2,36 (m, 1H), 1,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
3. Síntesis de TH 2567/2568
Una mezcla de compuesto 3 (1,8 g, 3,67 mmol), DIPEA (3 mL), Ag 2 se agitó O (10 g) en THF (45 mL) a 65 °C bajo argón durante 4 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró a sequedad, se purificó mediante una columna flash para proporcionar un aceite transparente (1,02 g, rendimiento del 81 %).
1HNMR (CDCls, 400 MHz) 5: 8,04 (s, 1H), 5,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,24-2,01 (m, 8H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (d, J 6,4 Hz, 3H). Esta mezcla se separó mediante HPLC quiral para producir TH 2567 y TH 2568
Figure imgf000032_0001
1. Síntesis del Compuesto 5
A una solución de cetona 1 (3,52 g, 19,03 mmol) en MeOH (35 mL) se le añadió NaBH4 (775 mg, 20 mmol) en porciones a 0 °C.
La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y luego la reacción se inactivó con acetona (5 mL).
La mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen original mediante rotavapor, el residuo se diluyó con EtOAc (400 mL), se lavó con salmuera (50 mL x 3), se secó sobre Na2SO4.
Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna flash para proporcionar un aceite transparente (3,5 g, rendimiento del 99 %).
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,01-4,99 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
2. Síntesis del Compuesto 6
A una mezcla del compuesto 4 (3,5 g, 18,92 mmol) en THF (100 mL) se le añadió Br-IPM (6,99 g, 22,70 mmol), PPh3 (7,44 g, 28,38 mmol) y luego DiAd (5,73 g, 28,38 mmol) a 0 °C bajo argón.
La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se calentó a RT durante toda la noche mientras se agitaba. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna flash para producir un aceite amarillo claro (4,28 g, rendimiento del 47 %)
1HNMR (CDCls, 400 MHz) 5: 8,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 2,4, 13,6 Hz, 2H), 5,52-5,60 (m, 1H), 3,54-3,19 (m, 8H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
3. Síntesis del compuesto 7
Una mezcla del compuesto 6 (3,95 g, 8,28 mmol), Ag 2 se agitó O (12 g) en THF (100 mL) a 50 °C bajo argón durante toda la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró hasta la sequedad, se purificó mediante una columna flash para producir un sólido amarillo (2,28 g, rendimiento del 87 %).
1HNMR (CDCls, 400 MHz) 5: 8,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,31(d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,70-5,67 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 8H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
4. Síntesis de TH 2803/2804
A una mezcla de imidazol (62 mg, 0,91 mmol) y al compuesto 7 (260 mg, 0,83 mmol) en DMF (5 mL) se le añadió K 2 CO 3 (230 mg, 1,66 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
Se purificó mediante HPLC semipreparada para producir un aceite transparente.
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) 5: 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65-7,2 (m, 2H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,81-5,75 (m, 1H), 2,22-2,02 (m, 8H), 1,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Esta mezcla se separó mediante HPLC quiral para producir TH 2803 y TH 2804.
Otros compuestos proporcionados en la presente descripción se preparan al seguir este método, tras la sustitución apropiada de los materiales de partida, los cuales están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos a partir de material de partida disponible comercialmente. Ver, por ejemplo, ver la Patente de EE. UU. Sol. Pub. Nos. 2005/0256191, 2007/0032455, y 2009/0136521, y Publicaciones PCT. Nos. 2000/064864, 2004/087075 y 2007/002931, cada una de las cuales se incorpora en la presente descripción como referencia. Ejemplo 2. In v i t r o ensayo de citotoxicidad de línea de células tumorales humanas
Los datos de proliferación in vitro de la línea de células tumorales humanas de cáncer de pulmón no celular H460 se describen en la tabla más arriba. Los valores ic 50 se informan en micromolar y resultan de la exposición del compuesto a diversas concentraciones durante 2 h seguido de una etapa de lavado y adición de medio fresco seguido mediante crecimiento y tinción de viabilidad celular y comparación con un control tratado solo con medio.
Específicamente, las células que crecen exponencialmente se siembran a una densidad de 4 x 103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos e incubadas a 37 °C en CO al 5 % 2 , 95 % de aire y 100 % de humedad relativa durante 24 horas antes de la adición de los compuestos de prueba. Los compuestos se solubilizan en DMSO al 100 % a 200 veces la concentración de prueba final deseada. En el momento de la adición del fármaco, los compuestos se diluyen adicionalmente hasta 4 veces la concentración final deseada con medio completo. Se añaden alícuotas de 50 pl de compuesto a concentraciones específicas a pocillos de microtitulación que contienen ya 150 pl de medio, lo que da como resultado la concentración final de fármaco informada. Después de la adición del fármaco, las placas se incuban durante 2 horas adicionales a 37 °C, 5 % de CO 2 , 95 % de aire y 100 % de humedad relativa, luego el fármaco se lava y se añade medio fresco y las placas se incuban durante 70 h adicionales a 37 °C, 5 % de CO2, 95 % de aire y 100 % de humedad relativa. Al final de esta incubación, las células viables se cuantifican mediante el uso del ensayo AlamarBlue. La concentración de fármaco que produce una inhibición del crecimiento del 50 % (IC 50 ) se calcula mediante el uso del software Prism (Irvine, CA) y los resultados se enumeran en la tabla.
Los datos de H460 más arriba demuestran un efecto antitumoral sustancial con una eficacia antitumoral mejorada observada bajo nitrógeno que bajo aire.
Sobre la base de los datos in vitro favorables para estos compuestos, se evaluaron sus actividades antitumorales en el modelo de xenoinjerto de tumor humano H460 (NSCLC). Las células H460 (1x 106) se implantaron subcutáneamente en los flancos de ratones desnudos hembra homocigotos libres de patógenos (nu/nu, Charles River Laboratories). Cuando el tamaño del tumor alcanzó los 100-150 mm3, los animales se asignaron al azar a 10 ratones por grupo de tratamiento. Todos los compuestos probados se formularon en DMSO al 5 %, Tween 80 al 5 % en D5W. Las dosis de todos los compuestos se eligieron sobre la base de estudios preliminares para definir la MTD de cada compuesto cuando se administran diariamente durante 5 días. Sobre la base de la pérdida de peso y los signos de comportamiento, se determinó que las MTD de TH2565 y TH2566 eran 2 mg/kg, respectivamente. Las reducciones comparativas del volumen tumoral para ciertos compuestos se ilustran gráficamente en las Figuras 1A-1C.
En la presente descripción las invenciones se han descrito amplia y genéricamente. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas comprendidas dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Adicionalmente, donde las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de esta manera en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado de:
    Figure imgf000034_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
    R1 es: hidrógeno, -N 3 , CN, NR21R22, -OR23, -SO 2 (alquilo C 1 -C 6 ), alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alqui C6, cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6 -C 10 , heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros;
    cada R21 y R22 independientemente es hidrógeno, hidroxi, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6 -C 10 , heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros o -SO 2 (alquilo
    C 1 -C 6 ); o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman un heterociclo de 4-15 miembros o un heteroarilo de 5-15 miembros;
    R23 es hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 ;
    R2 es hidrógeno o halo;
    R3 es hidrógeno;
    R4 es hidrógeno, halo, alcoxi C 1 -C 6 , alquilo C 1 -C 6 o arilo C 6 -C 10 ,
    R5, R9, R12 y R15 independientemente son hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 , arilo C 6 -C 10 , heterociclo de 4-15 miembros, heteroarilo de 5-15 miembros; o R4 y R5 junto
    con los átomos de carbono intermedios entre ellos forman un anillo de cicloalquilo C5-C6;
    R7 es alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 ,
    Figure imgf000034_0002
    C 6 -C 10 , heterociclo d miembros o un heteroarilo de 5-15 miembros;
    R6 y R10 independientemente son hidrógeno o halo;
    R8 es hidrógeno, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 o heteroarilo de 5-15 miembros, de manera que R8 y R9 ambos no representan hidrógeno;
    cada R11 independientemente es alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 , cicloalquilo C 3 -C 8 o arilo C6-C 10 ;
    R13, R14, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo C 1 -C 6 , alquenilo C 2 -C 6 , alquinilo C 2 -C 6 o alcoxi C 1 -C 6 ;
    en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, alcoxi y éter están opcionalmente sustituidos.
    Figure imgf000035_0001
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es un sustituyente que no es hidrógeno, R2 y R3 son hidrógeno y R4 es hidrógeno o halo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo de 5 miembros. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R4 es hidrógeno, halo o fluoro.
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es NR21R22, en donde R21 y R22 se definen como en la reivindicación 1.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula 7
    Figure imgf000035_0002
    7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula
    Figure imgf000036_0001
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R9 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R7 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R12 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
    12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R15 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
    13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es un sustituyente que no es hidrógeno; R2 y R3 son hidrógeno y R4 es hidrógeno o halo, y R5 es un sustituyente que no es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
    14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    15. Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13 o una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de acuerdo con la reivindicación 14.
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