WO1995007263A1 - 1,2-di(het)aryl-benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als prostazyklin-(pgi2)-mimetika - Google Patents

1,2-di(het)aryl-benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als prostazyklin-(pgi2)-mimetika Download PDF

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WO1995007263A1
WO1995007263A1 PCT/EP1994/002948 EP9402948W WO9507263A1 WO 1995007263 A1 WO1995007263 A1 WO 1995007263A1 EP 9402948 W EP9402948 W EP 9402948W WO 9507263 A1 WO9507263 A1 WO 9507263A1
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straight
branched
phenyl
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Application number
PCT/EP1994/002948
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Inventor
Joachim Kuhnke
Emil Eckle
Karl-Heinz Thierauch
Peter Verhallen
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to new benzimidazole derivatives, their salts with physiologically compatible bases, their addition compounds with physiologically compatible acids, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin clathrates and the compounds encapsulated with liposomes, processes for their preparation and their use as medicaments
  • Aryl-substituted oxazoles are known from J. Med. Chem. 1992, 35, 3498 and aryl-substituted pyrazoles from J. Med. Chem. 1992, 35, 389.
  • benzimidazole derivatives of the formula I below are PGI2 mimetics which bind with high affinity to the PGl2 receptor and inhibit ADP-induced aggregation of human platelets in vitro.
  • the compounds are also able to improve the pharmacological properties of the unstable thromboxane-A2 (TXA2) or PGH2 and its stable analogues such as e.g. Antagonize U46619 or U44069.
  • the compounds are therefore valuable aids for the therapy of diseases which can be attributed to a deficiency in the body's own PGI2 and / or an excess of TXA2 or PGH2.
  • the new benzimidazole derivatives have the properties typical of prostacyclins. They are suitable for the treatment of thrombosis, arteriosclerosis and hyperlipidemia.
  • the invention thus relates to benzimidazole derivatives of the formula I
  • R 1 and R 2 heteroaryl or phenyl, optionally mono- or disubstituted by halogen, a straight-chain or branched alkyl group with 1-6 C atoms, perfluoroalkyl with 1-4 C atoms, alkoxy with 1-6 C atoms, perfluoroalkoxy with 1-4 C-atoms, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with 1-6 C-atoms in the straight-chain or branched alkyl part, the rest CONHR 6 , straight-chain or branched alkylcarbonyl with 1-6 C-atoms, nitro, amino, the rest NHCOR 6 or the radical NHSO2R 7 can be substituted,
  • R 3 and R 4 are hydrogen, halogen, a straight-chain or branched alkyl group with 1-6 C atoms, perfluoroalkyl with 1-4 C atoms, alkoxy with 1-6 C atoms, perfluoroalkoxy with 1-4 C atoms, carboxyl , straight-chain or branched alkoxycarbonyl with 1-6 C atoms in the straight-chain or branched alkyl part, the residue CONHR 6 , straight-chain or branched alkylcarbonyl with 1-6 C atoms, nitro, amino, the residue NHCOR 6 or the residue NHS0 2 R 7 ,
  • A is a direct bond, straight-chain or branched alkylene with 1-8 C atoms, straight-chain or branched alkenylene with 2-8 C atoms, straight-chain or branched alkynylene with 2-8 C atoms, or the radicals,
  • n 1-4, where one of the methylene groups in the alkylene, alkenylene or alkynylene or alkylarylene radicals can be substituted by oxygen or sulfur or two methylene groups can be substituted by oxygen and / or sulfur if the heteroatoms are separated by at least two carbon atoms,
  • R 5 carboxyl, SO3H. PO3H2 or tetrazolyl
  • R 6 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1-6 C atoms, phenyl or benzyl, each in the phenyl radical by halogen, straight-chain or branched alkyl having 1-6 C atoms, perfluoroalkyl having 1-4 C atoms, cyano or Nitro can be mono- or disubstituted,
  • R 7 straight-chain or branched alkyl having 1-6 C atoms, phenyl or benzyl, each in the phenyl radical by halogen, straight-chain or branched alkyl having 1-6 C- Atoms, perfluoroalkyl with 1-4 carbon atoms or nitro can be mono- or disubstituted, mean their salts with physiologically compatible bases, their
  • heteroaryl groups for R 1 and R 2 all heteroaromatic groups such as. B. 2-
  • a straight-chain or branched alkyl group with 1-6 C atoms should be: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert. -Butyl, n-pentyl, sec.
  • the alkyl part in the perfluoroalkyl (R 3 , R 4 , R 6 and R 7 ) and in the perfluoroalkoxy ((R 3 and R 4 ) can be straight-chain and branched-chain.
  • Ethylene, propylene, butylene, pentylene, etc. 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1-
  • Methylene groups can be substituted by oxygen or / and sulfur.
  • Inorganic or organic bases are suitable for salt formation, as are known to the person skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts.
  • Examples include alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • the following acids are suitable as physiologically compatible acids for the formation of addition compounds with compounds of the formula I: acetic acid, lactic acid, oxalic acid, citric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide.
  • the invention also relates to a process for the preparation of benzimidazole derivatives of the formula I, characterized in that benzimidazole derivatives of the formula II
  • Rl, R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given above with ⁇ -bromoalkanoic acid alkyl esters of the formula III,
  • 1,2-Diarylbenzimidazoles (E) are accessible in different ways according to processes known per se from the literature.
  • N-aryl-2-nitrobenzenes (C) can be produced under various reaction conditions, for example by heating the reactants with or without a suitable one inert solvents such as Alkyl or halobenzenes.
  • the amine used as the reactant can also be used in excess as a solvent, the reactions are carried out both without and with bases (for example potassium carbonate, sodium hydride). Also find other auxiliaries such. B. copper salts use. Examples of the procedure given here can be found in numerous works such as: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952); CAS 53 (2138); R.A. Abramovitch, Can. J. Chem. 38, 2273 (1960).
  • R substituent (s) or H
  • N-aryl-nitroaniline derivatives (C) thus obtained can be converted into 1,2-diarylbenzimidazoles (E) in various ways:
  • the nitro group (C ⁇ D or F ⁇ G) is preferably reduced by hydrogenation in polar solvents such as acetic acid, lower alcohols or ethyl acetate with the addition of catalysts such as Raney nickel or palladium on carbon, or by chemical reduction e.g. with tin in hydrochloric acid, SnCl2 [F.D. Bellamy, Tet. Lett. (1984)] or Fe / acetic acid [D.C. Owslly, J.J. Bloomfield, Synthesis 118 (1977)].
  • polar solvents such as acetic acid, lower alcohols or ethyl acetate
  • catalysts such as Raney nickel or palladium on carbon
  • Type D diamines can be obtained by reaction with acid derivatives such as orthoesters, imino esters, acid anhydrides or also free carboxylic acids with or without acid catalysis and / or dehydrating agents of type E 1,2-diarylbenzimidazoles.
  • acid derivatives such as orthoesters, imino esters, acid anhydrides or also free carboxylic acids with or without acid catalysis and / or dehydrating agents of type E 1,2-diarylbenzimidazoles.
  • An example of this is the preparation of 1,2-diphenylbenzimidazole from benzoic acid and N-phenyl-o-phenylenediamine using triphenylphosphine oxide and trifluoromethanesulfonic anhydride [J. B. Hendrickson, M.S. Hussoin, J. Org. Chem. 52, 4137 (1987)].
  • the type C compounds are converted into the amides F by methods known per se using suitable acid derivatives, such as Acid anhydrides or acid chlorides in suitable solvents such as aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons with or without the addition of auxiliary bases such as triethylamine or pyridine.
  • suitable acid derivatives such as Acid anhydrides or acid chlorides
  • suitable solvents such as aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons with or without the addition of auxiliary bases such as triethylamine or pyridine.
  • the ring closure of the compounds of type G to E takes place according to methods known per se, for example using hydrochloric acid, optionally with the addition of a Solubilizers such as a lower alcohol, preferably methanol, or with dehydrating agents such as polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride or the like, optionally with the addition of inert solvents such as.
  • a Solubilizers such as a lower alcohol, preferably methanol
  • dehydrating agents such as polyphosphoric acid, phosphorus oxychloride or the like
  • inert solvents such as.
  • B aromatic or halogenated hydrocarbons at temperatures of 0-150 ° C, preferably between 10 and 120 ° C. It is self-evident to the person skilled in the art that the substituents R must be compatible with the reagents and reaction conditions used in the course of the synthesis sequence. If necessary, the substituents can be modified later.
  • Oxygen can be in free form (eg formula H) or in protected form, eg as alkyl ether [cf. e.g. BD Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952)] from the start as a substituent in a benzimidazole synthesis.
  • the hydroxyl group can be released by alkyl ether cleavage with, for example, concentrated hydrobromic acid with the possible aid of solubilizers such as halogenated hydrocarbons or with boron tribromide in inert solvents such as dichloromethane.
  • the hydroxyl function can be converted to the ethers by known methods with alkyl, allyl and benzyl halides optionally containing a terminal group R- ⁇ or a precursor thereof, the reaction with the alkylating agents preferably in polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers , such as tetrahydrofuran or lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone with the addition of bases such as alkali and alkaline earth hydrides, but preferably sodium hydride, or with the addition of alkali carbonates such as potassium or cesium carbonate is carried out in a temperature range of 0-120 ° C.
  • polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethers , such as tetrahydrofuran or lower ketones such as acetone or methyl ethyl ketone
  • bases such as alkali and alkaline earth hydrides, but preferably sodium
  • a reaction can be carried out in a two-phase system with phase transfer catalysis, the reactants being dissolved in a suitable inert organic solvent, such as e.g. Haloalkanes, but preferably dichloromethane.
  • the other phase is a solid alkali hydroxide, preferably sodium or potassium hydroxide, or a concentrated aqueous solution of the hydroxide in question.
  • phase transfer catalysts e.g. quaternary ammonium salts used. Reactions using phase transfer catalysis are preferably carried out at room temperature.
  • a compound of formula H is dissolved in dimethylformamide and, with the addition of cesium carbonate, reacted with methyl 5-bromovalerate at temperatures of 0-50 ° C. Subsequent cleavage of the ester by acidic or alkaline hydrolysis gives a compound of formula I.
  • the ester cleavage is carried out according to methods known to the person skilled in the art, such as, for example, with basic catalysts such as, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution of an alcohol.
  • basic catalysts such as, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides in an alcohol or the aqueous solution of an alcohol.
  • Aliphatic alcohols such as, for example, methanol, ethanol, butanol, etc. are suitable as alcohols, but preferably methanol.
  • Aqueous solutions of ethers such as tetrahydrofuran are also used.
  • Lithium, sodium and potassium salts may be mentioned as alkali carbonates and hydroxides. The lithium and potassium salts are preferred.
  • suitable alkaline earth carbonates and hydroxides are calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate.
  • ester cleavage can also occur under acidic conditions such as in aqueous hydrochloric acid, optionally with the aid of a solubilizer such as a lower alcohol, preferably methanol.
  • the alkylating reagents can also carry protected groups of phosphonic or sulfonic acid groups, from which the corresponding sulfonic or phosphonic acids can then be released.
  • the alkylating reagents can be a protected tetrazole, e.g. tritylated, wear, from which the tetrazole is then released after the alkylation.
  • a tetrazole can later also be prepared from a nitrile present in the alkylating reagent.
  • the alkylation product with an azide such as tributyltin azide or sodium azide in a suitable solvent such as. B.
  • the alkylation reagents can also contain functional groups such as hydroxyl functions in free or protected form, which after conversion into leaving groups such as. B. tosylate against z. B. exchange phosphonic acid building blocks or cyanides.
  • -AR-> fragments can e.g. B. can also be carried out in one of the ways mentioned below.
  • transition metal catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, nickel analogs or other transition metal complexes with or without auxiliary bases such as alkali metal carbonates or alkali metal bicarbonates in solid form or as an aqueous solution
  • the acidic group R ⁇ in formula I can either be contained in the Wittig reagent in free or protected form or can be established later (see above).
  • the saturated derivatives are then obtained by reducing the alkene- or alkyne-substituted benzimidazole derivatives thus obtained, preferably using hydrogenation catalysts such as palladium on carbon in polar solvents such as lower alcohols or also ethyl acetate.
  • the substituents R 3 and R 4 are contained in the synthesis building blocks from the outset or are established as required at a suitable point in the synthesis sequence in question or are generated from suitable precursors brought along.
  • the nitro groups brought in can be reduced to the corresponding amines by the processes already described above and converted into carboxy amino groups.
  • Sulfonylamino groups are accessible from the amino compounds by standard procedures.
  • the free acid derivatives of the formula I can be converted with neutralization salts with suitable "amounts of the appropriate inorganic bases.
  • Beisielsko during dissolving of the corresponding acids in water containing the stoichiometric quantities of the base, after evaporating off the water or after addition of a water miscible solvent, e.g. alcohol or acetone, the solid salt.
  • the amine salts are prepared in a conventional manner. To do this, the corresponding acid is dissolved in a suitable solvent, such as. As ethanol, acetone, diethyl ether or benzene and add 1 to 5 equivalents of the respective amine to this solution.
  • a suitable solvent such as. As ethanol, acetone, diethyl ether or benzene and add 1 to 5 equivalents of the respective amine to this solution.
  • the salt is usually obtained in solid form or is isolated in a conventional manner after evaporation of the solvent.
  • the clathrates with -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin are obtained analogously to the regulation in WO87 / 05294. ⁇ -cyclodextrin is preferably used.
  • Liposomes are produced according to the method described in Pharmacy in our time II, 98 (1982).
  • the compounds of this invention are hypotensive and bronchodilatory. They are also suitable for inhibiting platelet aggregation.
  • the new compounds have the properties typical of prostacyclins, such as.
  • B Reduction of peripheral arterial and coronary vascular resistance, inhibition of platelet aggregation and dissolution of platelet thrombi, myocardial cytoprotection and thus a reduction in systemic blood pressure without simultaneously reducing stroke volume and coronary blood flow; Treatment of stroke, prophylaxis and therapy of coronary heating, coronary thrombosis, myocardial infarction, peripheral arterial diseases, arteriosclerosis and thrombosis, prophylaxis and therapy of ischemic attacks of the CNS system, therapy of shock, inhibition of bronchoconstriction, inhibition of gastric acid secretion, gastric acid secretion inhibition Intestinal mucosa, cytoprotection in the liver and pancreas; antiallergic properties, lowering pulmonary vascular resistance and pulmonary blood pressure, promoting kidney circulation.
  • the dose of the compounds is 0.1-1000 mg / day, preferably 0.1-500 mg / day, even in several partial doses, when administered to the human patient.
  • the unit dose for the pharmaceutically acceptable carrier is 0.1-100 mg.
  • Sterile, injectable aqueous or oily solutions are used for parenteral administration.
  • parenteral administration for example, tablets, coated tablets or capsules are suitable.
  • the invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and customary auxiliaries and carriers.
  • the active compounds according to the invention are to be used in conjunction with the auxiliaries known and customary in galenics, for. B. serve for the production of antihypertensives.
  • the unit dose range for the ampoule is 0.1-100 mg, for the tablet 0.1-100 mg.
  • l- (3-nitrophenyl) -2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol with a melting point of 243-245 ° C is based on benzoic acid [3-nitroanilide] (Beilstein 12, III, 1552i) in four stages without cleaning the intermediates.
  • benzoic acid [3-nitroanilide] Beilstein 12, III, 1552i
  • the conversion of the anilide into the corresponding N-arylbenzimidoyl chloride and its reaction with 4-aminophenol to give N- (3-nitrophenyl) -N '- (4-hydroxyphenyl) benzamidine are carried out analogously to G.L. Webster and J.S. Rodia, J. Am. Chem. Soc. 75, 1761-1762 (1953).
  • Example 8a 100 mg of l- (3-nitrophenyl) -2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol (Example 8a) are reacted with 69 mg of 6-bromohexanoic acid methyl ester and 99 mg of cesium carbonate analogously to Example 4a). 121 mg of 6 - [[1- (3-nitrophenyl) -2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl] oxy] hexanoic acid methyl ester of melting point 94-95 ° C. are obtained. b) 55 mg of the title compound of melting point 142 ° C. are obtained from 75 mg of the above ester analogously to Example 2b) (acidify to pH 5.8).
  • Example 10a 120 mg of the crude hydrochloride described in Example 10a), 75 mg of 4-chlorosulfonic acid chloride and 100 ⁇ ⁇ triethylamine are reacted analogously to Example 6b). There are 43 mg of methyl 5 - [[1 - [3 - [[(4-chloroenyl) sulfonyl] amino] phenyl] -2-phenyl-1H-benzimid-azol-6-yl] oxy] pentanoate, melting point 163-165 ° C obtained.
  • Example 10a 80 mg of the crude hydrochloride described in Example 10a) are reacted with 15 ⁇ ⁇ acetyl chloride and 60 ⁇ ⁇ triethylamine analogously to Example 7a). 26 mg of 5 - [[1- [3 - [(acetyl) amino] phenyl] -2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl] oxy] pentanoic acid methyl ester are obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der Formel (I), worin R?1 und R2¿ Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR6, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR6 oder den Rest NHSO¿2R?7 substituiert sein kann, R?3 und R4¿ Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR6, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR6 oder den Rest NHSO¿2R?7, A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste (a), (b) oder (c), in denen n = 1-4 sein kann, wobei eine der Methylengruppen in den Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- oder den Alkylarylenresten durch Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein können, wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind, R5 Carboxyl, SO¿3?H, PO3H2 oder Tetrazolyl bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren, α-, β- oder η-Cyclodextrinclathrate sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. Die Verbindungen stellen wertvolle Hilfsmittel zur Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI2 und/oder Überschuß an TXA2 bzw. PGH2 zurückzuführen sind, dar.

Description

l,2-D1(Het)aryl-Benz1m1dazol Derivate, deren Herstel lung und deren Verwendung al s Prostazykl 1n-(PGI2)-M1met1ka
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Derivate, deren Salze mit physiolo¬ gisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren, α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate sowie die mit Liposomen verkapselten Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Aus Veröffentlichungen der letzten Jahre sind Derivate von di- und triarylsubstituierten heterocyclischen Fünfringaromaten als biologisch potente wie auch chemisch und teils auch metabolisch stabile Prostacyclin (PGl2)-Mimetika bekannt. In DE 3228271 wird ein Triphenylimidazolderivat, das Octimibat, beschrieben.
Figure imgf000003_0001
Analoge Strukturen mit vergleichbarem biologischen irkungsspektrum sind aus GB 19838, GB 19839, GB 19840 und GB 19841 bekannt, in welchen als Fünfringheterocyclen Imidazole, Imidazolone und Triazole beschrieben werden.
Arylsubstituierte Oxazole sind aus J. Med. Chem. 1992, 35, 3498 und arylsubstituierte Pyrazole aus J. Med. Chem. 1992, 35, 389 bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivate der nachstehenden Formel I PGI2- Mimetika sind, die mit hoher Affinität an den PGl2-Rezeptor binden und eine ADP- induzierte Aggregation von Humanplättchen in vitro inhibieren. Die Verbindungen sind außerdem in der Lage, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A2 (TXA2) bzw. PGH2 sowie seiner stabilen Analoga wie z.B. U46619 oder U44069 zu antagonisieren.
Die Verbindungen stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur Therapie von Erkrankungen, die auf einen Mangel an körpereigenem PGI2 und/oder Überschuß an TXA2 bzw. PGH2 zurückzuführen sind, dar.
Die neuen Benzimidazolderivate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften. Sie sind geeignet zur Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose und Hyperlipidämie. Die Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel I,
R ,3'
Figure imgf000004_0001
worin
R1 und R2 Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C- Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR6, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR6 oder den Rest NHSO2R7 substituiert sein kann,
R3 und R4 Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C- Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR6, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR6 oder den Rest NHS02R7,
A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste,
-TOn-ö -(CHy-r-Q oder -<pH_) n-0-
in denen n = 1-4 sein kann, wobei eine der Methylengruppen in den Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- oder den Alkylarylenresten durch Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein können, wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind,
R5 Carboxyl, SO3H. PO3H2 oder Tetrazolyl,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyano oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können, bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren
Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie deren α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate.
Mit Heteroaryl-Gruppen für R1 und R2 sind alle heteroaromatischen Gruppen wie z. B. 2-
Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl gemeint. Bevorzugt ist von diesen Gruppen der 3-Pyridyl-Rest. Halogen (R3 und R4) bedeutet Chlor oder Brom.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen (R3, R4, R6, R7 und R8) soll sein: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, sek.-
Pentyl, tert.-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek.-Hexyl.
Der Alkylteil im Perfluoralkyl (R3, R4, R6 und R7) und im Perfluoralkoxy ((R3 und R4) kann geradkettig und verzweigtkettig sein.
Für den Alkylteil des Alkoxy (R3, R4), des Alkylcarbonyl (R3, R4) und des Alkoxycarbon- yl-Restes (R3, R4) kommen die bereits oben für die Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen genannten Reste in Betracht.
Mit geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen ist gemeint: Methylen,
Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen usw., 1-Methylethylen, 1-Ethylethylen, 1-
Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1-Methylbutylen, 2-Methylbutylen, 1-Ethylbutylen, 2-
Ethylbutylen, 1-Methylpentylen, 2-Methylpentylen, 3-Methylpentylen usw..
Unter geradkettigem oder verzweigtem Alkenylen und Alkinylen mit 2-8 C-Atomen sind
Alkenylengruppen bzw. Alkinylengruppen mit Doppel- und Dreifachbindung in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen zu verstehen. In diesen Resten können jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder
Schwefel oder wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind, zwei
Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein.
Zur Salzbildung sind anorganische oder organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise genannt seien Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxid wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N- Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw..
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen für die Bildung von Additionsverbindungen mit Verbindungen der Formel I zum Beispiel folgende Säuren infrage: Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Bromwasserstoff. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzimidazolderivate der Formel II
Figure imgf000006_0001
worin Rl, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit ω-Bromalkan- säurealkylestern der Formel III,
Br-(CH2)m-COOR8 (III)>
worin m = 1-8 und R8 gerad- oder verzweigtkettiges C-L-Cg-Alkyl bedeutet, umsetzt und anschließend verseift.
1,2-Diarylbenzimidazole (E) sind auf unterschiedlichen Wegen nach an sich literaturbekann¬ ten Verfahren zugänglich.
Als mögliche Verfahren neben anderen seien die folgenden erwähnt:
1. Durch Reaktion von Arylaminen (B) mit ortho-abgangsgruppensubstituierten (bevorzugt halogensubstituierten) Nitrobenzolderivaten (A) können N-Aryl-2-nitrobenzole (C) unter diversen Reaktionsbedingungen erzeugt werden, wie zum Beispiel durch Erwärmen der Reaktanden ohne oder mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z.B. Alkyl- oder Halogenbenzolen. Auch kann das als Reaktand verwendete Amin im Überschuß als Lösungs¬ mittel eingesetzt werden, die Umsetzungen werden sowohl ohne als auch mit Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumhydrid) durchgeführt. Auch finden weitere Hilfsstoffe wie z. B. Kupfersalze Verwendung. Beispiele für die hier angegebene Vorgehensweise finden sich in zahlreichen Arbeiten wie etwa in: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952); CAS 53 (2138); R.A. Abramovitch, Can. J. Chem. 38, 2273 (1960).
SCHEMA 1
Figure imgf000006_0002
(A) (B)
Figure imgf000006_0003
X = Abgangsgruppe
R = Substituent(en) oder H Die so erhaltenen N-Aryl-nitroanilinderivate (C) lassen sich auf verschiedenen Wegen in 1,2-Diarylbenzimidazole (E) überführen:
SCHEMA 2
Figure imgf000007_0001
Die Reduktion der Nitrogruppe (C→D bzw. F→G) erfolgt bevorzugt durch Hydrierung in polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, niederen Alkoholen oder Essigestern unter Zugabe von Katalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch chemische Reduktion z.B. mit Zinn in Salzsäure, SnCl2 [F.D. Bellamy, Tet. Lett. (1984)] oder Fe/Essigsäure [D.C. Owslly, J.J. Bloomfield, Synthesis 118 (1977)].
Aus den Diaminen vom Typ D sind durch Umsetzung mit Säurederivaten wie Orthoestem, Iminoestern, Säureanhydriden oder auch freien Carbonsäuren mit oder ohne saure Katalyse und/oder wasserentziehenden Mitteln 1,2-Diarylbenzimidazole vom Typ E erhältlich. Als Beispiel sei hier die Darstellung von 1,2-Diphenylbenzimidazol aus Benzoesäure und N- Phenyl-o-phenylendiamin unter Verwendung von Triphenylphosphinoxid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid angeführt [J. B. Hendrickson, M.S. Hussoin, J. Org. Chem. 52, 4137 (1987)].
Die Überführung der Verbindungen vom Typ C in die Amide F erfolgt nach an sich bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Säurederivate wie z.B. Säureanhydride oder Säurechloride in geeigneten Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen mit oder ohne Zusatz von Hilfsbasen wie etwa Triethylamin oder Pyridin.
Der Ringschluß der Verbindungen vom Typ G zu E erfolgt nach an sich bekannten Verfahren z.B. unter Verwendung von Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers wie einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, oder mit wasserentziehenden Mitteln wie z.B. Polyphosphorsäure, Phosporoxychlorid oder ähnlichen, gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel wie z. B. aromatische oder halogenierte Kohlenwasserstoffe bei Temperaturen von 0-150°C, bevorzugt zwischen 10 und 120°C. Für den Fachmann ist selbstverständlich, daß die Substituenten R mit den im Verlauf der Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen. Gegebenenfalls können die Substituenten später modifiziert werden.
2. Einen weiteren Zugang zu Benzimidazolen des Typs E beschreiben T. Benincori und F. Sannicolo in J. Heterocyclic Chem. 25, 1029 (1988), der eine breite Variation des Substitutionsmusters sowohl der beiden Arylsubstituenten als auch am Benzolring des Benzimidazoles ermöglicht. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, daß diese Substituenten mit den im Verlauf der Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen. Gelegentlich können die Substituenten später modifiziert werden. Immer ist hier im Produkt eine Hydroxyfunktion in 6-Position des Benzimidazoles enthalten (vgl. Struktur H).
3. Letztlich sei erwähnt, daß in einigen Fällen die Möglichkeit der direkten N-Phenylierung von vorgefertigten Benzimidazolen besteht, z.B. nach M.J. Sansone, M.S. Kwiatek, US Pat. 4 933 397.
Wird das Strukturelement -A-R-5 (Formel I) in geschützter oder ungeschützter Form wegen Unverträglichkeit mit den Reaktionsbedingungen während der jeweiligen Benzimidazolsynthese oder aus sonstigen synthetischen Gründen erst nach abgeschlossener Benzimidazolsynthese etabliert, so sind je nach mitgebrachten Substituenten R3, R4 am Benzolring des Benzimidazoles verschiedene Vorgehensweisen zur Etablierung des A-B ' Strukturelementes möglich, wobei, was dem Fachmann selbstverständlich ist, eine Verträglichkeit der verwendeten Methoden mit den Arylsubstituenten und weiteren Resten R3, R4 berücksichtigt werden muß.
Im folgenden sind einige Möglichkeiten zur Etablierung des A-R-5" Strukturelementes aufgezeigt: Sauerstoff kann in freier Form (z.B. Formel H) oder auch in geschützter Form, z.B. als Alkylether [vgl. z.B. B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952)] von vornherein als Substituent in eine Benzimidazolsynthese mitgebracht werden. Durch Alkyletherspaltung mit z.B. konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter eventueller Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder auch mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan läßt sich die Hydroxylgruppe freisetzen.
Die Hydroxylfunktion läßt sich nach bekannten Methoden mit gegebenenfalls eine endständige Gruppe R-^, oder eine Vorstufe davon enthaltenden Alkyl-, Allyl- und Benzylhalogeniden zu den Ethern umsetzen, wobei die Umsetzung mit den Alkylierungsmitteln bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethern, wie etwa Tetrahydrofuran oder auch niederen Ketonen wie Aceton oder Methylethylketon unter Zugabe von Basen wie Alkali- und Erdalkali hydriden, bevorzugt jedoch Natriumhydrid, oder unter Zugabe von Alkalicarbonaten wie Kalium- oder Cäsiumcarbonat durchgeführt wird in einem Temperaturbereich von 0-120°C. Des weiteren kann eine Umsetzung in einem Zweiphasensystem unter Phasentransferkatalyse erfolgen, wobei die Reaktanden in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst werden wie z.B. Halogenalkanen, bevorzugt jedoch Dichlormethan. Die andere Phase ist ein festes Alkalihydroxid, bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder auch eine konzentrierte wäßrige Lösung des betreffenden Hydroxids. Als Phasentransferkatalysatoren werden z.B. quartäre Ammoniumsalze verwendet. Reaktionen unter Phasentransferkatalyse werden bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel H in Dimethylformamid gelöst und unter Zugabe von Cäsiumcarbonat mit 5-Bromvaleriansäuremethylester bei Temperaturen von 0- 50°C umgesetzt. Die anschließende Spaltung des Esters durch saure oder alkalische Hydrolyse ergibt eine Verbindung der Formel I.
Die Esterspaltung wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z.B. mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Auch wäßrige Lösungen von Ethern wie Tetrahydrofuran finden Verwendung. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C. Die Esterspaltung kann jedoch auch unter sauren Bedingungen wie etwa in wäßriger Salzsäure, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Lösungsvermittlers wie etwa einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, erfolgen.
Statt Carbonsäuregruppen können die Alkylierungsreagenzien auch Phosphon- bzw. Sulfonsäuregruppen in geschützter Form tragen, aus welchen sich dann die entsprechenden Sulfon- bzw. Phosphonsäuren freisetzen lassen. Des weiteren können die Alkylierungs¬ reagenzien neben dem Halogenatom als weitere funktionelle Gruppe ein Tetrazol in geschützter Form, z.B. trityliert, tragen, woraus dann nach der Alkylierung das Tetrazol freigesetzt wird. Aus einem im Alkylierungsreagenz vorhandenen Nitril läßt sich später ebenfalls ein Tetrazol herstellen. Hierzu wird das Alkyl ierungsprodukt mit einem Azid wie etwa Tributylzinnazid oder Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen durch Erwärmung zur Reaktion gebracht. Auch läßt sich ein Nitril durch Hydrolyse in eine Carbonsäure unktion überführen. Die Alkylierungs¬ reagenzien können auch funktionelle Gruppen wie etwa Hydroxylfunktionen in freier oder geschützter Form enthalten, welche sich nach Überführung in Abgangsgruppen wie z. B. Tosylat gegen z. B. Phosphonsäurebausteine oder Cyanide austauschen lassen.
Die Etablierung von -A-R-> Fragmenten, kann z. B. auch auf einem der im folgenden genannten Wege durchgeführt werden. Mit Hilfe von Übergangsmetallkatalysatoren wie etwa Tetrakis(triphenylρhosphin)palladium, Nickelanaloga oder anderen Übergangsmetallkomplexen mit oder ohne Hilfsbasen wie etwa Alkalicarbonaten oder Alkalihydrogencarbonaten in fester Form oder aber als wäßrige Lösung lassen sich in geeigneten Lösungsmitteln wie etwa aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern wie Tetrahydrofuran oder auch anderen Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid im Temperaturbereich von 0-120°C Halogensubstituenten (Y = Br, J) oder die daraus erhältlichen Zinnorganyle an Benzimidazolen der Struktur (J) und Hydroxylgruppen via deren Perfluoralkansulfonsäureestem (Y = OSθ2CnF2n + i)
Figure imgf000010_0001
z. B. gegen Alken-, Alkin-, Allyl-, Benzyl- oder auch Cyanosubstituenten austauschen; vgl hierzu z. B. F.J. McQuillin et al., "Transition metal organometallics for organic synthesis", Cambridge University Press 1991, und dort zitierte Literatur, Chem Rev. 1989 (89), 43 und dort zitierte Literatur, Adv. Chem. ser. 1974 (132), 252 oder auch Tet. Lett. 1986 (27), 1171. Eine so eingeführte Nitrilgruppe läßt sich z. B. durch Reduktion mit Diisobutylaluminium- hydrid oder durch Raney-Nickel-Legierung in wäßriger Ameisensäure zum Aldehyd reduzieren, aus welchem durch Umsetzung mit geeigneten Wittigreagenzien Z- und E- substituierte Olefine zugänglich sind. Die saure Gruppe R^ in Formel I kann entweder in freier oder geschützter Form im Wittigreagenz enthalten sein oder später etabliert werden (siehe oben).
Durch Reduktion der so erhaltenen alken- bzw. alkinsubstituierten Benzimidazolderivate, bevorzugt mit Hydrierkatalysatoren wie Palladium auf Kohle in polaren Lösungsmitteln wie niederen Alkoholen oder auch Essigester werden dann die gesättigtem Derivate erhalten.
Je nach angestrebter Substitution sind die Substituenten R3 und R4 von vornherein in den Synthesebausteinen enthalten oder werden nach Bedarf an geeigneter Stelle der betreffenden Synthesesequenz etabliert beziehungsweise aus mitgebrachten geeigneten Vorläufern gene¬ riert. So lassen sich mitgebrachte Nitrogruppen zu den entsprechenden Aminen nach bereits oben beschriebenen Verfahren reduzieren und in Carboxiaminogruppen überführen. Sulfonylaminogruppen sind aus den Aminoverbindungen nach Standardverfahren zugänglich. So wird z. B. ein Amin oder sein Hydrochlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, oder einem Halogenalkan, z. B. Dichlormethan unter Zuhilfenahme einer Base wie etwa Triethylamin oder Pyridin mit einem Sulfonsäurehalogenid bei 0-120°C umgesetzt. Nitrile können z. B. mit Grignardreagenzien oder Lithiumorganylen in Ketone überführt werden oder zu Säuren beziehungsweise Amiden hydrolysiert werden. Es ist dem Fachmann selbstverständlich, daß die hier verwendeten Reaktionsbedingungen mit den restlichen im Molekül befindlichen Gruppierungen verträglich sein müssen.
Die freien Säurederivate der Formel I können mit geeigneten "Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beisielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die entsprechende Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. Die Clathrate mit -, ß- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO87/05294 erhalten. Bevorzugt wird ß-Cyclodextrin verwendet.
Liposomen werden nach dem in Pharmazie in unserer Zeit II, 98 (1982) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation.
Die neuen Verbindungen besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Heizerkrankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas; antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdrucks, Förderun -Όg der Nierendurchblutung.
Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1 - 500 mg/Tag, auch in mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wässrige oder ölige Lösungen benutzt. Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.. Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1 -100 mg, für die Tablette 0,1 - 100 mg. Beispiele
Beispiel 1: [(l,2-DiphenyI-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]essigsäure
a) 80 mg l,2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-ol (Darstellung siehe T. Benincori, F. Sannicolo, J. Heterocvclic Chem., 25, 1029-1933 (1988)), 45 mg Methylbromacetat und 40 mg Kaliumcarbonat werden in 3 ml Aceton 3 Stunden gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Verteilen des Rückstandes zwischen Dichlormethan und 2 n Natronlauge wird die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (PDC) an Hexan/Essigester (1:1) getrennt. Es werden 39 mg [(l,2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]essigsäuremethylester erhalten.
b) 35 mg des obigen Esters werden in einem Gemisch aus je 1,5 ml 2 n Natronlauge. Methanol und Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung der Lösungsmittel und dem Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser wird mit Ether gewaschen und die Wasserphase mit 2 n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Nach Extraktion mit Essigester, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels werden 25 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 236- 238°C erhalten.
Beispiel 2: [(l-2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]pentansäure
a) 120 mg l,2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-ol, 90 mg 5-Bromvaleriansäuremethylester und 59 mg Kaliumcarbonat werden in 60 ml Aceton 3 Tage gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Verteilen des Rückstandes zwischen Dichlormethan und 2 n Natronlauge wird die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mittels PDC an Hexan Essigester (1:1) getrennt. Es werden 23 mg 5-[(l,2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-yl)- oxyjpentansäuremethylester erhalten.
b) 20 mg des obigen Esters werden in einem Gemisch aus je 1,5 ml 2 n Natronlauge, Methanol und Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender Entfernung der Lösungsmittel und dem Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser wird mit Ether gewaschen, die Wasserphase mit 2 n Salzsäure auf pH 5 eingestellt und 10 Minuten nachgerührt. Nach Abnutschen, Waschen des Filterkuchens mit wenig Wasser und Trocknung über Phosphor-pentoxid werden 14 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 203-205°C erhalten. Beispiel 3: [(l,2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butansäure
a) 80 mg l,2-Diphenyl-lH-benzimidazol-6-ol und 10 mg Natriumhydrid werden 30 Minuten in 3 ml Dimethylformamid gerührt. Anschließend werden 110 mg Ethyl-4- brombutyrat zugesetzt. Nach 20 Stunden wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase und Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels PDC an Hexan/Essigester (1:1) getrennt. Es werden 44 mg 4-[(l,2- Diphenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]butansäureethylester erhalten.
b) Aus 40 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) 32 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 241-243°C erhalten.
Beispiel 4:
5-[[l-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäure
a) 150 mg l-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-ol (Darstellung siehe T. Benincori, F. Sannicolo, J. Heterocyclic Chem., 25, 1029-1033 (1988)), 150 mg Cäsiumcarbonat und 72 μ\ 5-Bromvaleriansäuremethylester werden in 2 ml Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 20 ml Dichlormethan wird abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels PDC an Hexan/Essigester (1:1) getrennt. Es werden 125 mg 5-[[l-(4- Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 122°C erhalten.
b) Aus 50 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 6,2) 45 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 254°C erhalten.
Beispiel 5: 6-[[l-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure
a) 100 mg l-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-ol, 70 mg 6- Bromhexansäuremethylester und 100 mg Cäsiumcarbonat werden analog Beispiel 4a) umgesetzt. Es werden 47 mg 6-[[l-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6- yl]oxy]hexansäuremethylester vom Schmelzpunkt 136-137°C erhalten. b) Aus 30 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 21 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 212-213°C erhalten.
Beispiel 6:
5-[[l-[4-[[(4-ChlorphenyI)suIfonyl]amino]pheπyI]-2-phenyl-lH-beπzimidazoI-6-yI]- oxy]pentansäure
a) 300 mg 5-[[l-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethyl- ester (Beispiel 4a) werden in 60 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 60 mg Palladium auf Kohle (10%) wird bei Normaldruck hydriert, bis laut DC-Kontrolle alles Edukt umgesetzt ist. Es wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Nach Aufnahme des Rohproduktes in Dichlormethan wird durch Zusatz von etherischer 1 n Salzsäure 5-[[l-(4-Aminophenyl)-2- phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]ρentansäuremethylester als Hydrochlorid gefallt. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid wird ohne Reinigung weiterverwendet.
b) 100 mg des in Beispiel 6a) beschriebenen rohen Hydrochlorides weren in 5 ml Toluol suspendiert. Nach Zutropfen von 150 μl Triethylamin wird mit 90 mg 4- Chlorphenylsulfonsäurechlorid versetzt und 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zusatz von 20 ml Dichlormethan wird mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels PDC an Hexan/Essigester (1:1, zweifache Entwicklung) getrennt. Es werden 49 mg 5-[[l-[4-[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]phenyl]-2-phenyl-lH- benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester erhalten.
c) Aus 31 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 6) 23 mg der Titel Verbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 109°C.
Beispiel 7: 5-[[l-[4-[(Acetyl)amino]phenyl]-2-phenyI-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäure
a) 80 mg des in Beispiel 6a beschriebenen rohen Hydrochlorides werden in 5 ml Dichlormethan suspendiert. Nach Zusatz von 75 μ\ Triethylamin wird auf 0°C gekühlt und mit 20 μ\ Acetylchlorid versetzt. Nach einer Stunde bei 0°C wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird mittels PDC an Dichlormethan/Methanol (98:2, zweifache Entwicklung) getrennt. Es werden 41 mg 5-[[l-[4-[(Acetyl)amino]phenyl]-2-phenyl-lH-benzimidazol-6- yl]oxy]pentansäuremethylester erhalten.
b) Aus 25 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 19 mg der Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 173°C (Verfärbung, Schmelze ab 230°C).
Beispiel 8: 5-[[l-(3-NitrophenyI)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäure
a) l-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-ol vom Schmelzpunkt 243-245°C (aus Dichlormethan) wird ausgehend von Benzoesäure[3-nitroanilid] (Beilstein 12, III, 1552i) in vier Stufen ohne Reinigung der Zwischenprodukte hergestellt. Die Überführung des Anilides in das entsprechende N-Arylbenzimidoylchlorid und dessen Umsetzung mit 4-Aminophenol zu N-(3-Nitrophenyl)-N'-(4-hydroxyphenyl)benzamidin werden analog G.L. Webster und J.S. Rodia, J. Am. Chem. Soc. 75, 1761-1762 (1953) durchgeführt. Die anschließende Oxidation zum Chinonimin und Ringschluß zu 6-Hydroxy-l-(3-nitrophenyl)-2- phenylbenzimidazol werden analog T. Benincori und F. Sannicolo, J. Heterocyclic Chem. 25, 1029-1033 (1988) durchgeführt.
b) 1,0 g l-(3-Nitrophenyl-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-ol werden mit 0,48 ml 5- Bromvaleriansäuremethylester und 0,98 g Cäsiumcarbonat analog Beispiel 4a) umgesetzt. Nach Säulenchromatographie an Hexan/Essigester (7:3) werden 1,16 g 5-[[l-(3- Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 98-100°C erhalten.
c) Aus 70 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 6,6) 62 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 231°C erhalten.
Beispiel 9: 6-[[l-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure
a) 100 mg l-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-ol (Beispiel 8a) werden mit 69 mg 6-Bromhexansäuremethylester und 99 mg Cäsiumcarbonat analog Beispiel 4a) umgesetzt. Es werden 121 mg 6-[[l-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6- yl]oxy]hexansäuremethylester vom Schmelzpunkt 94-95°C erhalten. b) Aus 75 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 55 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 142°C erhalten.
Beispiel 10:
5-[[l-[3-[[(4-ChIorphenyl)sulfonyl]amino]phenyl]-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]- oxyjpen tansäure
a) 1,0 g 5-[[l-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester (Beispiel 8b) werden mit 220 mg Palladium auf Kohle (10%) in 220 ml Methanol analog Beispiel 6a) umgesetzt. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid von 5-[[l-(3-Aminophenyl)-2- phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester wird ohne Reinigung weiterverwendet.
b) 120 mg des in Beispiel 10a) beschriebenen rohen Hydrochlorides, 75 mg 4-Chlor- sulfonsäurechlorid und 100 μ\ Triethylamin werden analog Beispiel 6b) umgesetzt. Es werden 43 mg 5-[[l-[3-[[(4-Chlθ henyl)sulfonyl]amino]phenyl]-2-phenyl-lH-benzimid- azol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 163-165°C erhalten.
c) Aus 31 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,9) 24 mg der Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 92°C.
Beispiel 11: 5-[[l-[3-[(Acetyl)amino]phenyl]-2-phenyI-lH-benzimidazoI-6-yl]oxy]pentansäure
a) 80 mg des in Beispiel 10a) beschriebenen rohen Hydrochlorides werden mit 15 μ\ Acetylchlorid und 60 μ\ Triethylamin analog Beispiel 7a) umgesetzt. Es werden 26 mg 5-[[l- [3-[(Acetyl)amino]phenyl]-2-phenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester erhalten.
b) Aus 18 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 14 mg der Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 272°C.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Benzimidazolderivate der Formel I-
Figure imgf000018_0001
woπn
Rl und R^ Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C- Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR6, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR6 oder den Rest NHSO2R7 substituiert sein kann,
R3 und R4 Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C- Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR6, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR6 oder den Rest NHS02R7
A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste,
-(CH )n-<2> ■ -TOn-O oder
Figure imgf000018_0002
in denen n = 1-4 sein kann, wobei eine der Methylengruppen in den Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- oder den Alkylarylenresten durch Sauerstoff oder Schwefel substituiert sein kann, oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein können, wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind, R5 Carboxyl, SO3H, PO3H2 oder Tetrazolyl,
R6 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyano oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können, bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie deren α-, ß- oder γ-Cyclodextrinclathrate.
2. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzimidazolderivate der Formel II
Figure imgf000019_0001
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit ω-Bromalkan- säurealkylestern der Formel III,
Br-(CH2)m-COOR8 (III),
worin m = 1-8 und Rδ gerad- oder verzweigtkettiges C^-Cö-Alkyl bedeutet, umsetzt und anschließend verseift.
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