CZ303726B6 - Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv - Google Patents

Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv Download PDF

Info

Publication number
CZ303726B6
CZ303726B6 CZ20022420A CZ20022420A CZ303726B6 CZ 303726 B6 CZ303726 B6 CZ 303726B6 CZ 20022420 A CZ20022420 A CZ 20022420A CZ 20022420 A CZ20022420 A CZ 20022420A CZ 303726 B6 CZ303726 B6 CZ 303726B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
oxy
phenyl
benzimidazol
hexanoic acid
Prior art date
Application number
CZ20022420A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022420A3 (cs
Inventor
Kuhnke@Joachim
Halfbrodt@Wolfgang
Moenning@Ursula
Original Assignee
Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property Gmbh filed Critical Bayer Intellectual Property Gmbh
Publication of CZ20022420A3 publication Critical patent/CZ20022420A3/cs
Publication of CZ303726B6 publication Critical patent/CZ303726B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Resení se týká nových benzimidazolových derivátu obecného vzorce I, jejich pouzití pro prípravu léciv a farmaceutického prostredku, který tyto deriváty obsahuje jako úcinnou látku, jakoz i pouzití benzimidazolových derivátu obecného vzorce II pro prípravu léciv, pricemz uvedená léciva jsou urcena pro lécení nebo profylaxi nemocí spojených s aktivací mikroglií.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových benzimidazolových derivátů, farmaceutických prostředků obsahujících tyto benzimidazolové deriváty a použití těchto benzimidazolových derivátů pro přípravu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Téměř všechna degenerativní onemocnění centrální nervové soustavy jsou spojena s chronickým zánětem. Ústředním krokem zánětlivého pochodu je aktivace mononukleámich fagocytámích buněk, mikroglií. Dochází k ní například při Alzheimerově nemoci prostřednictvím senilních plaků, při Kreuzfeldově-Jacobově chorobě prostřednictvím prionového proteinu a při ischemickém záchvatu prostřednictvím odumřelých buněk. Mikroglie mohou zůstat v aktivovaném stavu delší dobu, během které produkují a sekretují různé zánětlivé faktory, například reaktivní kyslíkaté nebo dusíkaté meziprodukty, proteasy cytokiny, komplementární faktory a neurotoxiny, a tyto zase způsobují neuronální dysfunkci a degeneraci.
Pro možnou terapii nervových zánětů jsou dosud popsány nesteroidní protizánětlivé látky (COXII—inhibitory) (McGeer, P. L., Roger, Neurology 42, 447^449 (1992), Rogers, J., Kirby L. C., Hempleman, S. R., Berry, D. L., McGeer, P. L., Kaszniak, A. W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F.: Neurology 43, 1609-1611 (1993); Andersen, K., Launer, L. J., Ott, A., Hoes, A. W., Breteler, Μ. Μ. B., Hofman, A.: Neurology 45, 1441-1445 (1995); Breitner, J. C. S., Gau, B. A., Welsh, K. A., Plassman, B. L., McDonald, W. M., Helms, Μ. I, Anthony, J. C.: Neurology 44, 227-232 (1994); The Canadian Study of Health and Aging, Neurology 44, 2073-2079 (1994)), modulátory cytokinů (McGeer, P. L., McGeer, E. G.: Brain Research Rev. 21, 195-218 (1995), McGeer, E. G., McGeer, P. L.: CNS Drugs 7, 214-228 (1997); Barone, F. C. a Feurstein, G. Z.: J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 19, 819-834 (1999) a inhibitory komplementárních kaskád (Chen, S., Frederickson, R. C. A. a Brunden, K. R.: Neurobiol. Aging (1996); McGeer, E. G., McGeer, P. L.: Drugs 55, 739-746 (1998)). Tyto látky inhibují syntézu nebo účinek jednotlivých zánětlivých faktorů. Bylo by však žádoucí, aby byly k dispozici sloučenin) které by inhibovaly ranější stadia zánětlivého procesu, čímž by se zabránilo vzniku nebo účinku mnoha zánětlivých faktorů. Takovými sloučeninami jsou sloučeniny podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce
B-A-Y'
R2 (I),
Ri
R1 je monocyklická nebo bicyklická C6_]2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinu XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH?, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5—dihydro—2,5—dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ort/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R2 je monocyklická nebo bicyklická Có-io-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindoi-l-yIovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v orř/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být: atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4, skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XCO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)(SO2R4), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-lylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty na R3, jestliže jsou navzájem v or/Ao-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-l,4-diylovou skupinu,
R4 a R4' nezávisle na sobě jsou C, 4-perfluoralkylová skupina, Ci_6-alkylová skupina, C2-6alkenylová skupina, C2-«-alkynylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, (Ci_3—alkyl)— C3-7-cykloalkylová skupina, Ci_3-alkyl-C6-io-arylová skupina, Ci_3-alkylsubstituovaná 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6_10-arylová skupina, nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v óčlenném nebo 7členném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo C|_3-alkanoylovou skupinou,
R3 a R5 nezávisle na sobě jsou C(^-alkylová skupina, C2_6-alkenylová skupina nebo C2_6~ alkynylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-C1...3alkanoyl,
CÁ, 7-cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kvslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném
CZ 303726 Β6 cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C|_j-alkylovou skupinou nebo C|.3-alkanoylovou skupinou,
Cň-io-arylová nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkynylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, skupiny NH2 skupiny NH-Cp3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(C,_3~alkyl)2, skupiny N(Ci 3—alkyl)(C] 3—alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-C| 3-alkyl, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2—diylbisoxyskupinu, nebo R5 a R5' spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alkylovou skupinou, Ci 4-alkoxy-Co-_2-alkylovou skupinou, CM-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
A je C110—alkandiylová skupina, C2]0-alkendiylová skupina, C210-aikyndiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci 3-alkylovou skupinou nebo C[_3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N—C[3—alkyl nebo skupiny N-Ci_3-alkanoyl, a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu =0, skupiny OH, skupiny O—Ci 3—alkyl, skupiny NH, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(Ci_3-alkyl)2, a skupiny N(Ci_3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl),
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5 skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5), nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celé seskupení Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je atom kyslíku, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za předpokladu, že v případě, když Y znamená skupinu NH, skupinu NR4 skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a substítuent R2 obsahuje dusíkatý nasycený heterocyklus, tento heterocyklus není na iminovém atomu dusíku substituován atomem vodíku, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, a současně B není skupina COOH, skupina SO3H, skupina PO3H2 nebo tetrazoly lová skupina a R1 a R2 nezávisle na sobě Cs^-heteroarylová nebo fenylová skupina, jestliže tyto jsou nezávisle nesubstituovány, jednou substituovány Ci ^-alkylovou skupinou, Ci_4-perfluoralky lovou skupinou, skupinou O-Ci_6-alkyl, skupinou O-Ci_6-perfluoralkyl, skupinou COOH, skupinou COO-C|_6-alkyl, skupinou CO-Ci_6-alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou NO2, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny:
methylester kyseliny [(1,2-difenyl-l /7-benzimidazol-ó-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 5-[(l,2-difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové, methylester kyseliny 4-[(l,2-difenyl-l/í-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol“6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-aminofenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2_fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5—[[1—(3—ammofenyl)—2—fenyl—1/7—benzimidazol—6—yljoxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[[4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, přičemž předmětem vynálezu jsou i tautomemí nebo izomemí formy nebo soli definovaných benzimidazolových derivátů.
CZ 303726 Β6
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R1 je monocyklická nebo bicyklická C6 i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substítuenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substítuenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortAo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R2 je monocyklická nebo bicyklická C6_!0-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substítuenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substítuenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-yoioze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-1,4-diy lovou skupinu.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R3 je jeden nebo dva substítuenty, které nezávisle na sobě mohou být: atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina ΧΟΗ, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)SO2R4, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty na R3, jestliže jsou navzájem v orí/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R4 a R4' nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5, Ci_4-alkylová skupina, C2 4-alkenylová skupina, C2^-alkynylová skupina, C3^-cykloalkylová skupina, (Ci_3-alkyl)—C3_6cykloalky 1), fenylová skupina nebo 5 až óčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž fenylová skupina a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v óčlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C]_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
R5 a R5' nezávisle na sobě jsou C^-alkylová skupina, přičemž atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-C]_3-alkanoyl,
C3_7-cykloalkyl-Co-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž C|_6-alkylová část může být substituována jedním zvýše uvedených cykloalkylů nebo 5 až óčlenným heteroaromátem s 1 až 2 heteroatomy, zvolenými ze souboru atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž všechny alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O C13—alkyl a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, nebo R5 a R5' spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat skn cíí-xz o můw k\7t cukctítiinvan C*. ._ω11ζ\/1γ
CM-alkoxy-Co2-alky lovou skupinou, C|4-alkoxy karbony lovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
A je C| j0 alkandiylová skupina, C2 |0-alkendiylová skupina, C2_l0-aikyndiylová skupina, skupina (C0-5—alkandiyl—C3-7-cykloalkandiyl-C0-5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-aikylovou skupinou nebo Cj_3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-Cj_3-alkanoyl.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5', skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku ve skupině A.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém X je vazba nebo methylenová skupina.
Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku. Výhodné jsou benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, kterými jsou isopropylester kyseliny [(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 3-[( 1,2—difeny 1— 1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové, methylester kyseliny 2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové, isopropylester kyseliny 4-[( 1,2-difeny 1-17/-benzimidazol-6-y l)oxy]butanové, isopropylester kyseliny 5-[( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-y l)oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-l/f-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové,
6-[( 1,2—difenyl—1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid, /V-methoxy-ó-lýl^-difenyl-l/í-benzimidazol-ó-yljoxyjhexanamid, ;V-(fenylmethoxy)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid,
V-hydroxy-6-[( 1,2—difenyl— 1 //-benzim idazol-6-y Ijoxyjhexanamid, methylester kyseliny 7-[( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové, /2 ΓΓ1 í 2 n z 1 \ O Fcknx/1 1 Z-Z kť»t1 71 tYl 1/Ί O Z/xl A 1/I A V O Π C\\'(Š methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové isopropyiester kyseliny 6-[[ l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l7/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-{3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-ó-yI]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-17ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl}-2-fenyl-l//-benzimÍdazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[l-{4-methylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-{3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropyiester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[ l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-|3,4-(methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-[4-(YAr--dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, kyselina 6-[[l-[4-(zV,JV-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl)-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-{3-chlorfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l//-benzimidazoI-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l/f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-5-nitro-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-5-nitro-l //-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-lff-benzimidazol-6yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4—chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino]~l//-benzimidazol6—y 1 ] oxy ] hexanové, isopropylester kyseliny 6—[[ 1,2-difenyl-5-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-l/ř-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino]-l//-benzi m idazo 1—6—y 1 ] oxy ] hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l ,2-difenyl-5-[[[(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino]-l/ř--benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difeny 1-1 H-benzi m idazo 1-6-y 1 ] oxy] hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l ,2-difenyl-lB-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 2—[2—[(1,2-difenyl-l í/-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové, methylester kyseliny 3-[2-[( 1,2-difenyl-l W-benzimidazol-ó-yl)oxy]ethoxy]propanové, ethylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-methylfenyl}-2-fenyl-l/f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-I//-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thÍomethyl)fenyl]-17ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 4-[(l,2-difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové, lV-(fenylmethoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
N, 'V-dimethyl-6-[( 1,2-difenyl-l 7/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid,
7V-isopropyl-6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid,
6-[(l,2-difenyl~l//-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-pyrrolidin-l-ylhexan-l-on, methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-17/-benzimidazol-6yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-17/benzimidazo 1—6—y l] oxy] hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-{acetyloxy)-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[7-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
Dále benzimidazolový derivát obecného vzorce I kterým je methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-17ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-bromfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[ l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-] //-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-methoxy~l-{4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazoI-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-17:/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyll//-benzimidazol-6-vl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4_chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-fluorfenyl)-l-{4-methoxy’ fenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-niethoxyfenyl)-2-(4methoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kysel iny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]am ino]-1 -(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-1Hbenzimidazol-6-yl]oxy]butanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-{4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6yljoxyjpentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]amino]-l-{4-methoxyfenyl)-2fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]methylamino]-l-(4-methoxyfenyI)-2fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(l-indan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-(l-indan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-ylJoxy|hexanová, methylester kyseliny 6-[[l-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl}-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, /V-(cyklopropylmethoxy)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, <V-isobutoxy-6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
AMcyklopropy lmethoxy)-6-[2-feny 1-1 -(3,4,5-trimethoxyfeny i)-1//-benzimidazol-ó-y i] oxy] hexanamid, jV-isobutoxy-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
Ar-{2-methoxyethy 1)—6—[(1,2—difeny 1— 1 //-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, tV-(3-methoxypropyl)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, yV—isobuty 1—6—[(1,2-difenyl-l H-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid.
6-[(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]-l-morfolin-l-ylhexan-l-on,
V,A'-di(2-niethoxyethyl)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, iV-isopentyl-6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanamid,
N-(pyridin-2-y l)-6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
TV—(pyridin—3—y 1)—6—[( 1,2—difeny 1— 17/-benzimidazol-6-yl ]oxy]hexanamid,
V-isopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, jV,yV-íiimethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, jV,/V-diethyl-6-[[l-{3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lJf/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, jV-isobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, yV-cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, ;V-cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, iV-Zerc-butyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyÍ-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, (7?)-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lZ/-benzimidazol-6-yl]oxy]-l-(2-methoxymethyi)pyrrolidin-l-ylhexan-l-on,
A-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, íV—(2—py r id i n—2—y lethy 1)—6—[[ 1 -(3,4-dimethy lfenylý-2-feny 1-1 H-benzimidazol-6-y ljoxyjhexanamid,
V-(3-methoxypropyl)-6-[[l-(indan“5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanamid, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-pyridyl}-l H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[ 1—(4—methylfenyi)—2—(4—pyridyl)—1//—benzimidazol—ó—yljoxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-thienyl)-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[2—(3—indolyl)—1—(4—methylfenyl)—1//—benzimidazol—6—yljoxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-methylfenyl)-2-(2-furyl)-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[ 1 -{4-methy Ifeny l}-2-(3-furyl)-l //-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(5-methyl2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-methyl-2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové.
Předmětem vynálezu je rovněž použití benzimidazolových derivátů obecného vzorce I pro přípravu léčiv určených pro léčení nebo profylaxi spojených s aktivací mikroglií, kterými jsou AIDS-demence, amyotrofní laterální skleróza, Creuzfeld-Jacobova nemoc, Downův syndrom, demence způsobená difúzní inkluzi Lewyho tělísek v kůře mozkové, Huntingtonova nemoc, leukoencefalopatie, roztroušená skleróza, neuronální dysfunkce a neuronální degenerace, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, epilepsie temporálního laloku a nádory.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje alespoň jeden benzimidazolový derivát obecného vzorce I a alespoň jeden nosič.
Předmětem vynálezu je rovněž použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II
B-A-
kde
R1 je monocyklická nebo bicyklická C6_i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinu XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dÍoxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5—dihydro—2,5—dioxopyrrol—l—ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortho-yoloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan- 1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4—diylovou skupinu,
R2 je monocyklická nebo bicyklická Cft_i0-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroaiylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atome chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4', skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4', skupinou C(NR4)NR4R4', skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4', skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4', skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4', skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4', skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4'), skupinou XNR4SO2R4', skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol- 1-y lovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v orř/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4', skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4', skupina XCOCZ 303726 Β6
NR4R4', skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XCO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4', skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4', skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4', skupina XN(SO2R4)(SO2R4'), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty na R3, jestliže jsou navzájem v ortAo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
R4 a R4' nezávisle na sobě jsou Ci_4-perfluoralkylová skupina, Ci-6-alkylová skupina, C26alkenylová skupina, C2-6-alkynylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, (Ci_3—alkyl)— C3.7-cykloalkylová skupina, Cj 3-alkyl-Cň io-arylová skupina, Ci-3-alkylsubstituovaná 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6 i0-arylová skupina, nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž C6 io-arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2diylbisoxyskupinu, a dále v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci 3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
R5 a R5' nezávisle na sobě jsou Ci_6-alkylová skupina, C2-6-alkenylová skupina nebo C2 6-alkynylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu NC)3-alkanoyl,
C3_7-cykloalkyl-Co_3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C13-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
C6 10-arylová nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkynylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-C,-3-alkyl, skupiny NH2 skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(Ci_3-alkyl)2, skupiny N(C| 3—alkyl)(C] 3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-C| 3-alky 1, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny
C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, nebo R5 a R5' spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován CM-alkylovou skupinou, Ci^-alkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
A je Ci iQ-alkandiylová skupina, C2-io-alkendiylová skupina, C2_10-alkyndiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co_5-alkandiyl), skupina (C0_5-alkandiylC6-]2-arylen-Co 5-alkandiyl), skupina (Co-s-alkandiyl-heteroarylen-Co-s-alkandiyl), kde heteroarylem obsahuje 5 až 10 členů s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z N, S a O, přičemž ary lové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C]_3-alky lovou skupinou nebo CM-alkanoylovou skupinou, přičemž v alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atomu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4', skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5', skupina C(NO(COR5))R5, skupina COOH, skupina COOR55, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5Rs, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5), nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, pro přípravu léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi nemocí, které jsou spojeny s aktivací mikroglií a kterými jsou AIDS-demence, amyotrofní laterální skleróza, Creuzfeld-Jacobova nemoc, Downův syndrom, demence způsobená difúzní inkluzí Lewyho tělísek v kůře mozkové, Huntingtonova nemoc, leukoencefalopatie, roztroušená skleróza, neuronální dysfunkce a neuronální degenerace, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, epilepsie temporálního laloku a nádory.
CZ 303726 Β6
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém
R1 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v or//zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2—diylbisoxyskupinu, propan-1,3-díylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém
R2 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4) (SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v wíůo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-l,4-diylovou skupinu.
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém
R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě jsou:
atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)SO2R4, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v orřůo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém
R4 a R4 nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5, CM-alkylová skupina, C2 -4-alkenylová skupina, C2 4-alkynylová skupina, C3^-cykloalkylová skupina, (Ci^3—alkyl)—C3 6— cykloalkyl), Ci_3-alkylarylová skupina, Ci_3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina nebo 5 až óčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma cleny kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C) 3-alkylovou skupinou nebo C|_3-alkanoylovou skupinou.
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém
R5 a R5 nezávisle na sobě jsou C,^-alkylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-Cj_3-alkyl nebo skupinu N-C]_3alkanoyl, skupina C3_7-cykloalkyl-Co_3-alkyl, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo C|_3-alkanoylovou skupinou, přičemž C, 6-alkylová část může být substituována jednou z cykloalkylových skupin nebo také jedním z 5 až óčlenných heteroaromátů s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž všechny alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl, a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alkylovou skupinou, C| .4-alkoxy-C0 2-alkylovou skupinou, CM-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
A je Ci_io-alkandiylová skupina, C2_10-alkendiylová skupina, C2_io-alkyndiylová skupina, skupina (Co_5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co_5-alkandiyl) nebo skupina (C0-5-alkandiylheteroarylen-Co-5-alkandiyl), kde heteroarylen obsahuje 5 až 10 členů s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z N, S a O,
CZ 303726 Β6 přičemž případně přítomná heteroarylová skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CH3, skupina C2H5, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C,_3-alkylovou skupinou nebo C13-alkanoylovou skupinou, přičemž v alifatickém řetězci jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N—Ci_3—alkyl, N-C|_3-alkanoyl, nebo skupinu NSO2Ci_3alkyl, a alkylové nebo cykloalkylové části mohou být substituovány až dvěma atomy fluoru nebo jedním ze substituentů ze souboru sestávajícího ze skupiny OH, skupiny O-Ci 3—alkyl, skupiny 0-0^3-alkanoyl, atomu =0, skupiny NH2, skupiny NH-Ci_3-alkyl, skupiny N(C1_3-aikyl)2, skupiny NHCi_3-alkanoyl, skupiny NHCOOCi 3—alkyl, skupiny NHCONHC1-3-alky 1, skupiny NHSO2C1_3-alkyl, skupiny SH a skupiny SCj_3-alkyl.
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém
B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONRSR5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku ve skupině A.
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém X je vazba nebo skupina CH2.
Výhodné je použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II, ve kterém Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 nebo skupina NSO2R4.
Fyziologicky přijatelné soli je možno utvořit s anorganickými i organickými kyselinami, jako jsou například kyselina šťavelová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina fosforečná, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina /x-toluensulfonová nebo kyselina methansulfonová.
Pro přípravu solí kyselých skupin jsou vhodné anorganické i organické báze, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, jako jsou například alkalické hydroxidy jako hydroxid sodný nebo draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, A-methylglukamin nebo tris(hydroxymethyl)methylamin.
Pod pojmem „arylová skupina“ se zvláště rozumí popřípadě substituovaná fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, indanová skupina nebo fluorenylová skupina.
Heteroarylová skupina sestává z 5 až 10 atomů základního skeletu a může obsahovat 1 až 4 heteroatomy. Heteroatomy jsou atom kyslíku (O), atom dusíku (N) a atom síry (S). Příklady monocyklických heteroarylových skupin jsou pyrroiylová skupina, thienylová skupina, furanylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, furazanylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a pyridazinylová skupina. Příklady bicyklických heteroarylových skupin jsou thienoimidazolylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, benzothiofenylová skupina, benzofuranylová skupina, benzimidazolylová skupina, __,4^:4 -l----i-------z -i · i i i · · ylová skupina, purinylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinaxolinylová skupina, cinnolinylová skupina, naftyridinylová skupina a pteridinylová skupina. Když jsou arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny částí substituentu R1, probíhá vazba k atomu dusíku v benzimidazolu přes atom uhlíku.
Alkylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Příkladem jsou methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, «-butylová skupina, .seA-butylová skupina, fórc-butylová skupina, «-pentylová skupina, seA-pentylová skupina, tor-pentylová skupina, neopentylová skupina, «-hexylová skupina, .seC-hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nebo nonylová skupina.
Perfluorované alkylové skupiny jsou s výhodou skupiny CF3 a skupina C2F5 a alkanoylové skupiny jsou s výhodou formylová skupina, acetylová skupina nebo propionylová skupina.
Alkenylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Jako příklady je možno jmenovat následující: vinylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-butenylová skupina, 1-butenylová skupina, 1-methyl-1-propenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina nebo 3-methyl-2-propenylová skupina.
Alkynylové skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené. Jako příklady je možno jmenovat ethynylovou skupinu, 1-propynylovou skupinu, 2-propynylovou skupinu, 1-butynylovou skupinu nebo 2-butynylovou skupinu.
Cykloalkylovými skupinami se rozumí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Nasycený heterocyklus, respektive cykloalkylová skupina s jedním nebo několika heteroatomy, může být například piperidin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, morfolin, piperazin, hexahydroazepin nebo 2,6-dimethylmorfolin, A-fenylpiperazin, methoxymethylpyrolidin, přičemž spojení s atomem uhlíku, sousedícího s kruhem, se může uskutečnit přes případně přítomné atomy dusíku v kruhu.
Příklady alkanů, alkenů a alkynů pro A mohou být následující skupiny:
nerozvětvená nebo rozvětvená alkylenová skupina, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, butylenová skupina, pentylenová skupina atd., l-methylethylenová skupina, 1-ethylethylenová skupina, l-methylpropylenová skupina, 2-methylpropylenová skupina, 1-methylbutylenová skupina, 2-methylbutylenová skupina, 1-ethy Ibuty lenová skupina, 2-ethylbutylenová skupina, 1-methylpentylenová skupina, 2methylpentylenová skupina, 3-methylpentylenová skupina atd.,
Nerozvětvené nebo rozvětvené alkenylenové a alkynylenové skupiny, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, jsou alkenylenové skupiny, resp. alkynylenové skupiny s dvojnými a trojnými vazbami ve všech možných polohách, právě tak jako s methylovými nebo ethylovými substituenty ve všech možných polohách. V těchto skupinách může být jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazeny atomem kyslíku, skupinou NH, skupinou N-Ci_3-alkyl nebo skupinou N-C|_3-alkanoyl, přičemž zaměněná skupina je oddělena nejméně dvěma atomy uhlíku od Y.
Když jsou dva zbytky v ortho-po\oze, mohou tvořit se sousedním aromátem společný kruh. Sloučeniny, ve kterých jsou na olefinické nebo acetylenické násobné vazby vázány atomy dusíku, kyslíku nebo síry, nebo ve kterých je na stejný alifatický atom uhlíku vázáno několik atomů dusíku, kyslíku, síry nebo halogenu, nebo ve kterých jsou atomy dusíku, kyslíku nebo síry spolu bezprostředně vázány, jsou vyloučeny, pokud tato spojení nejsou explicitně definována třeba ve funkčních skupinách nebo heteroaromátech.
Benzimidazolové deriváty podle vynálezu potlačují aktivaci mikroglií a proto mohou být použity k přípravě léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi onemocnění, která jsou spojena s mokrogliemi. Mikrogliemi se zde rozumí mozkové makrofágy.
Tento účinek je překvapující, neboť doposud bylo popsáno použití benzimidazolových derivátů pouze pro léčbu trombóz a arteriosklerózy (EP 0 531 883, WO 95/07 263, EP 0 104 727, WO 97/12 613), cystidiny (WO 97/33 873) a nemocí, spojených s β-amyloidním peptidem (US 5 552 426) a se zesílenou aktivací Ca-kanálů (EP 520200); účinek na mikroglia nebyl dosud znám.
V příkladu 307 je popsáno, jak je možno měřit inhibici aktivace mikroglií. Aktivace mikroglií se přitom může dosáhnout pomocí různých stimulátorů, jako je například Αβ-peptid (β-amyloid; Araujo, D. M. a Cotman, C. M., Brain Res. 569, 141-145 (1992)), prionový protein, cytokiny, nebo pomocí buněčných fragmentů (Combs, C. K. a spol. J. Neurosci. 19, 928-939 (1999); Wood, P. L. Neuroinflammation: Mechanisms and Management, 1998, Humana Press). Tak například sloučenina příkladu 49, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-17/benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, vykazuje inhibici IC50 = 0,75 μΜ.
Stimulace Αβ-peptidem odpovídá patofyziologické situaci při Alzheimerově chorobě. V tomto testu za stimulace Αβ-peptidem vykazovaly sloučeniny podle vynálezu inhibici aktivace mikroglií. Potlačení aktivace mikroglií sloučeninami podle vynálezu vede k silnému snížení produkce a sekrece cytokinů, například 111 β a TNFa (měřeno ELISA testem a analýzou exprese mRNA) a k zmenšené sekreci reaktivního kyslík/dusíkového intermediátu. Současně je rovněž potlačeno více zánětlivých faktorů.
In vivo účinnost sloučenin podle vynálezu se prokázala na potkaním modelu MCAO. Tento model simuluje stav mrtvice. Sloučeniny podle vynálezu snižují aktivaci mikroglií, která nastává při akutním poškození zvířecího mozku.
Vynález se týká též použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a obecného vzorce II pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi nemocí, spojených s aktivací mikroglií. Příklady takových nemocí jsou demence způsobená AIDS, amyotrofní laterální skleróza, Creuzfeld-Jacobova nemoc, Downův syndrom, demence způsobená difúzní inkluzí Lewyho tělísek v kůře mozkové, Huntingtonova nemoc, leukoencefalopatie, roztroušená skleróza, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, epilepsie temporálního laloku a nádory.
Dále se vynález týká farmaceutických prostředků, které obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jeden nebo několik nosičů. Farmaceutické prostředky resp. formulace podle vynálezu se připraví obvyklým způsobem s použitím obvyklých tuhých nebo kapalných nosičů nebo ředidel a obvyklých farmaceutických a technických přísad podle požadovaného druhu aplikace ve vhodném dávkování. Preferovány jsou preparáty, které je možno aplikovat orálně, enterálně nebo parenterálně. Takové aplikační formy jsou například tablety, potahované tablety, dražé, pilulky, tobolky, prášek nebo depotní forma, i čípky. Odpovídající tablety se mohou připravit například smícháním účinné látky se známými přísadami, například inertními ředidly, jako je dextrosa, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, kypřidly, jako je kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidly, jako je škrob nebo želatina, mazadly, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetát-talát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se též mohou skládat z několika vrstev.
Podobně se mohou připravit i dražé. Jádra, připravená analogickým způsobem jako tablety, se potáhnou obvyklými potahy, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titanu, nebo cukr. Vnitřek dražé se přitom může skládat i z několika vrstev, přičemž se mohou použít přísady, uvedené výše pro tablety. Tobolky, obsahující účinné látky, se mohou
CZ 303726 Β6 například připravit tak, že se účinná látka smíchá s cukrem nebo sorbitem a směsí se naplní želatinové tobolky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít také ve vhodných roztocích, jako například ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, a to jako infúzní nebo injekční roztoky.
Pro parenterální aplikaci jsou zvláště vhodné olejové roztoky, jako například roztoky v sezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Ke zvýšení rozpustnosti se mohou přidat solubilizátory, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.
Sloučeniny podle vynálezu je též možno zabudovat do transdermálního systému a tak je aplikovat transdermálně.
Dávkování sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I a obecného vzorce II ureí ošetřující lékař, a závisí mezi jiným na podávané sloučenině, na způsobu podání, na léčeném onemocnění a na jeho intenzitě. Denní dávka sloučeniny nepřesahuje 1 000 mg, s výhodou ne více než 100 mg, přičemž je ji možno podat v jedné dávce nebo ve 2 nebo několika dílčích dávkách za den.
Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako tautomery, stereoizomery nebo geometrické izomery. Vynález se týká také všech možných izomerů, jako jsou E- a Z-izomery, S- a R-enantiomery, diastereoizomery, racemáty ajejich směsi, včetně tautomemích sloučenin.
Směsi izomerů se mohou rozdělit na enantiomery nebo £/Z-izomery obvyklými metodami, jako například krystalizací, chromatografií nebo tvorbou solí.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit analogicky podle známých postupů, které jsou popsány například ve spisu EP 531 883. Pokud příprava výchozích sloučenin není popsána, jsou tyto výchozí sloučeniny známé a komerčně dostupné, nebo se připraví analogicky podle zde popsaných postupů. V dalším budou popsány příklady přípravy některých předstupňů, meziproduktů a produktů.
Příklady provedení vynálezu
Při přípravě sloučenin podle vynálezu se použijí například následující postupy:
Obecný předpis 1
Redukce nitroskupin, hydrogenace olefinických dvojných vazeb a hydrogenolytické štěpení benzyletherů
Redukovaná sloučenina se rozpustí v ethylacetátu, tetrahydrofuranu, methanolu nebo ethanolu nebo ve směsích rozpouštědel a hydrogenuje se za atmosférického tlaku na 2 až 5 % (vztaženo na nitroslouceninu) palladia na uhlí (10%). Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odsaje, promyje ethylacetátem, methanolem nebo ethanolem a filtrát se zahustí ve vakuu. Surový produkt se zpravidla použije bez Čištění dále.
Obecný předpis 2
Redukce nitroskupin
9,2 g síranu železnatého se rozpustí ve 30 ml vody a přidá se 9 ml roztoku čpavku. K tomu se přikape roztok 3,6 mmol nitroslouěeniny ve 100 ml ethanolu a suspenze se intenzívně míchá i hnHinu nři 70 °c Pal· qp ςηιρς nechá ustát, nevná látka se odfiltruie. filtrát se značně odpaří, přidá se k němu voda a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaná aminosloučenina se dále zpracuje v surovém stavu.
Obecný předpis 3
Cyklizace na benzimidazoly reakcí s orthoestery mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu se rozpustí ve 25 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přikape 47 ml 0,8M etherického roztoku chlorovodíku, směs se míchá 30 minut a pak se odpaří ve vakuu k suchu. Odparek se vyjme do 230 ml methanolu a přidá se 6 ml trimethylorthobenzoátu nebo odpovídající množství jiného orthoesteru. Směs se zahřívá 2 až 8 hodin k varu pod zpětným chladičem, po zchladnutí se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu. Všeobecný předpis 4
Cyklizace na benzimidazoly s iminoester-hydrochloridy
1,2 mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, přidá se
1,5 mmol patřičného benzimidáthydrochloridu a směs se míchá 15 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí třikrát IN vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným, přefiltrují se přes fritu se silikagelem a filtrát se odpaří k suchu. Produkt se krystaluje z diisopropyletheru.
Obecný předpis 5
Cyklizace na benzimidazoly přes anilidy karboxylových kyselin
4,7 mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 14 mmol triethylaminu, pomalu se přidá 6 mmol chloridu karboxylové kyseliny a směs se pak míchá 15 hodin. K. reakční směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zředí se vodou a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbylý surový anilid kyseliny se vyjme do směsi methanolu a koncentrované kyseliny solné (9 : 1) a zahřívá se 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se po ochlazení pomalu vnese do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, zředí se vodou a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 6
Štěpení etherů kyselinou bromovodíkovou
Směs 5 g arylmethyletheru a 160 ml 48% vodné kyseliny bromovodíkové se vaří pod zpětným chladičem 1 až 5 hodin a po zchladnutí se zfiltruje. Zbytek se vyjme ethylacetátem, třikrát se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení nad síranem sodným se odpaří ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 7
K. roztoku 1,86 mmol arylmethyletheru v 18 ml dichlormethanu se při -35 °C pomalu přidává 7,4 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Směs se nechá stát 12 až 15 hodin při -30 °C, pak se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 8
Alkylace hydroxybenzimidazolových derivátů a fenolových derivátů reakcí s halogenidy
K roztoku 1,85 mmol hydroxybenzimidazolového derivátu ve 12 ml Α,Α-dimethylformamidu se přidá 1,85 mmol uhličitanu česného a 2,24 mmol alkylbromidu nebo alkyljodidu. Při použití alkylbromidu se popřípadě přidá ještě 1,85 mmol jodidu sodného. Směs se míchá 12 až 96 hodin, pak se nalije do vody, extrahuje se do ethylacetátu, organická fáze se promyje čtyřikrát vodou, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Alternativně k tomuto vodnému zpracování je možno také k reakční směsi přidat dichlormethan, odstranit vypadlé soli filtrací a filtrát zahustit ve vakuu. Nezávisle na metodě zpracování se pak zbytek přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 9
Zmýdelnění alkylesterů karboxylových kyselin
K roztoku 0,77 mmol alkylesterů karboxylové kyseliny v 5 ml methanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 5 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného. Směs se míchá 2 až 12 hodin, pak se ve vakuu co možno nejvíce zahustí, neutralizuje se přídavkem vodné kyseliny solné a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla se zbytek podle potřeby přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 10
Esterifikace karboxylových kyselin
K roztoku 0,2 mmol karboxylové kyseliny v 1 ml primárního nebo sekundárního alkoholu se přidají dvě kapky koncentrované kyseliny sírové a roztok se míchá 12 hodin při 60 °C. Pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu draselného, směs se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se krystaluje z diisopropyletheru.
Obecný předpis 11
Redukce alkylesterů karboxylových kyselin tetrahydridohlinitanem lithným
K roztoku 0,15 ml esteru karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu se přidá 0,09 mmol tetrahydridohlinitanu lithného. Reakční směs se míchá 1 až 48 hodin, rozloží se vodou a třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se podle potřeby přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu. Obecný předpis 12
Wittigova reakce benzimidazolkarbaldehydů s (cú-karboxyalkyl)trifenylfosfoniumbromidy a esterifikace methanolem
CZ 303726 Β6
Ke 2 mmol (ro-karboxyalkyl)trifenylfosfoniumbromidu ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu a 2,5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C přidá 4 mmol terc-butoxidu draselného a směs se míchá 30 minut při teplotě >10 °C. Pak se přidá roztok 0,67 mmol aldehydu ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 3 hodiny při 20 °C. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného, směs se zředí vodou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu, přidají se dvě kapky koncentrované kyseliny sírové a nechá se stát 48 až 72 hodin. Po zahuštění ve vakuu se zbytek přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 13
Reakce aminobenzimidazolů s halogenidy alkyl- a arylsulfonových kyselin
K roztoku 47 mmol aminobenzimidazolového derivátu v 0,5 ml dichlormethanu se přidá 51 pmol triethylaminu a 51 pmol halogenidu alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny a reakční směs se míchá 2 až 15 hodin. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek se přečistí krystalizací nebo chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 14
Mědí zprostředkovaná O- nebo vV-arylace benzimidazolů
Ve 20 ml dichlormethanu se rozpustí 5 mmol jV-nesubstituovaného benzimidazolového derivátu nebo V-arylsubstituovaného hydroxybenzimidazolového derivátu. Přidá se 10 mmol arylboronové kyseliny, 5 mmol bezvodého octanu měďnatého, 10 mmol pyridinu nebo triethylaminu a cca
2,5 g molekulového síta (4) a míchá se 48 až 72 hodin za vyloučení vlhkosti. Přidá se silikagel, směs se vysuší ve vakuu a zbylý prášek se chromatografuje na silikagelu. Je-li třeba, regioizomemí jV-arylované produkty se rozdělí HPLC.
Obecný předpis 15
Bázicky katalyzovaná V-substituce benzimidazolů
K roztoku 5 mmol V-nesubstituovaného benzimidazolového derivátu ve 20 ml dimethylacetamidu se přidá 25 mmol hydridu sodného a 20 mmol elektronově deficitního arylhalogenidu nebo heteroarylhalogenidu a směs se refluxuje 48 až 72 hodin za vyloučení vlhkosti. Pak se přidá silikagel, odpaří se ve vakuu k suchu a zbylý prášek se podrobí chromatografii na silikagelu. Je-li to třeba, regioizomemí V-arylované produkty se rozdělí HPLC.
Obecný předpis 16
Cyklizace na benzimidazoly reakcí s aldehydy
K roztoku 1 mmol 1,2-diaminobenzenového derivátu ve 3 ml nitrobenzenu se přidá 1 mmol arylaldehydu nebo heteroarylaldehydu. Směs se zahřívá 2 až 6 hodin na 150 °C a pak se nechá zchladnut. Zbytek se bez dalšího zpracování přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 17
Převedení karboxylových kyselin na karboxamidy
K roztoku 0,25 mmol karboxylové kyseliny ve 3 ml V V-dimethylformamidu se přidá 0,38 mmol primárního nebo sekundárního aminu, 0,5 mmol triethylaminu a 0,25 mmol difenylfosforylazidu acetátem, spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Obecný předpis 18
Převedení esterů karboxylových kyselin na karboxamidy
K roztoku 0,36 mmol aminu ve 3 ml toluenu se za chlazení v ledové lázni přikape 0,18 ml 2M roztoku trimethylaluminia v toluenu. Pak se přidá roztok 0,33 mmol methylesteru karboxylové kyseliny ve 3 ml toluenu a míchá se 2 až 8 hodin při 95 °C. Po zchladnutí se přidá voda, třikrát se extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Příklad 1
Isopropylester kyseliny [(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]octové
Sloučenina se připraví reakcí l,2-difenyl~6-hydroxy~l//-benzimidazolu (Benincori, T.; Sannicolo, F.: J. Heterocycl. Chem., 25, 1988, 1029-1033) s isopropylesterem kyseliny bromoctové podle obecného předpisu 8.
T.t. 137 až 138 °C.
Příklad 2 [(1,2—difeny 1— 1 íř~benzimidazol-6-yl)oxy]ethan-l -ol
Sloučenina se připraví z methylesteru kyseliny [(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]octové (DE 43 30 959) podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 3,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 4,02 (t, (J = 7,5 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2Hz, IH); 7,10 dd (J= 8,2 Hz, IH); 7,38 -7,68 m (10H); 7,76 d (J = 8 Hz, IH). DMSO znamená dimethylsulfoxid.
Příklad 3
3-[(l,2-Difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-ol
0,5 g l,2-difenyl-6-hydroxy-17/-benzimidazolu se podle obecného předpisu 8 podrobí reakci se 3-(brompropoxy)-Zerc-butyldÍmethylsilanem. Po chromatografií na silikagelu se vyjme do
2,5 ml methanolu, přidá se 0,4 ml koncentrované kyseliny solné a míchá se 2 hodiny při 20 °C. Pak se směs nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
T.t. 191 až 193 °C.
Příklad 4
ΙΥνορΙίηπ 7_ΓΠ W-hpn7Ímirlfl7nl—fi—vhnxvlnrnnanová
Ke 100 mg 3-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]propan-l-olu ve 2,5 ml acetonu se při -15 °C přidá 0,15 ml roztoku Jonesova činidla (připraveného z 0,27 g oxidu chromového, 1 ml vody a 0,23 ml koncentrované kyseliny sírové). Po 3,5 hodinách míchání při -15 °C se reakce zastaví přídavkem isopropanolu. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,601 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,15 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, 1H); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,30 - 7,61 m (1 OH); 7,69 d (J = 8 Hz, 1H).
Příklad 5
Methylester kyseliny 3-[(l ,2-difenyl-177-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové mg kyseliny 3-[(l,2-difenyl-ltf-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové se rozpustí v 0,5 ml A/TV-dimethylformamidu a k roztoku se přidá 41 mg uhličitanu česného a 10 μΐ methyljodidu. Směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí dichlormethanem, zfiltruje se, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
T.t. 120 až 121 °C.
Příklad 6
Methylester kyseliny 2-[( 1,2-difeny 1-1 H-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 2-brompropanové dle obecného předpisu 8.
T.t. 132 až 135 °C.
Příklad 7
Isopropyiester kyseliny 4-[(l,2-difenyl-líř-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny
4-brombutanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 89 až 91 °C.
Příklad 8
4-[(l,2-Difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 4-[(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 159 až 160 °C.
Příklad 9 [4-[(l,2-Difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]but-l-yl]acetát
K. roztoku 50 mg 4-[(l,2-difenyl-l/í-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu v 1 ml dichlormethanu se přidá 0,34 ml pyridinu a 20 μΐ acetylchloridu a směs se míchá 15 hodin. Pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se zředí vodou a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí preparativní tenkovrstvou chromatografií.
T.t. 68 až 69 °C.
Příklad 10 [4-[(l,2-Difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]but-l-yl]pivalát
Připraví se analogicky podle postupu v příkladu 9 z 50 mg 4-[(l,2-difenyl-lZř-benzimidazol—6yl)oxy]butan-l-olu, 0,34 ml pyridinu a 22 μΐ chloridu kyseliny trimethyloctové.
T.t. 104 až 106 °C.
Příklad 11 [4-[( 1,2-Difenyl-l //-benzimidazol-6-yl)oxy]butyl-/V-methylkarbamát
K. roztoku 100 mg 4-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]butan-l-olu ve 4 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml triethylaminu a 20 mg methylisokyanátu a směs se míchá 15 hodin. Pak se přidá dalších 0,1 ml triethylaminu a 20 mg methylisokyanátu a směs se míchá ještě 20 hodin. Pak se zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu.
T.t. 124 až 126 °C.
Příklad 12
Isopropylester kyseliny 5-[( 1,2-difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-lř/-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny
5-brompentanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 91 až 92 °C.
Příklad 13
Methylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-17/-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
CZ 303726 Β6 'H-NMR (CDCh): δ 1,44 - 1,56 m (2H); 1,64 - 1,85 m (4H); 2,33 t (J= 7,5 Hz, 2H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,22 - 7,38 m (5H); 7,43 - 7,58 m (5H); 7,76 d (J = 8 Hz, 1H).
Příklad 14
Isopropylester kyseliny 6-[(l ,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny
6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,22 d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,43 - 1,56 m (2H); 1,62 - 1,87 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, IH); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8 Hz, 2 Hz, IH); 7,25 - 7,38 m (5H); 7,43 - 7,55 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 15
Kyselina 6-[(l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 1,35 - 1,49 m, (2H); 1,50 - 1,63 m, (2H); 1,65 - 1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,30 - 7,62 m, (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 16
6-[(l,2-diíěnyl-lff-benzimidazol-6-yl)oxy]hexan-l-ol
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,35 - 1,85 m (8H); 3,67 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, IH); 6,98 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,24 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,58 m (5H); 7,75 d(J = 8Hz, IH).
Příklad 17
6-[( 1,2-Difenyl-l fř-benzimidazol-6-y l)oxy]hexanamid
a) 6-[( 1,2-Difenyl-l //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanitril
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-lH-benzimidazolu s 6-bromhexannitrilem podle obecného předpisu 8.
T.t. 108 až 112 °C.
b) 6-[(l,2-Difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
K. roztoku 50 mg 6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-€-yl)oxy]hexannitrilu v 1 ml methanolu se přidá 18 mg uhličitanu draselného a 40 pl 30% roztoku peroxidu vodíku a míchá se 24 hodiny. Za míchání se přidá ledový roztok thiosíranu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření ve vakuu se zbytek chromatografuje na silikagelu.
'H-NMR (CDCl,): δ (ppm): 1,48 - 1,60 m (2H); 1,65 - 1,87 m (4H); 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,941 (J = 7,5 Hz, 2H); 5,30 - 5,53 br (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,23 - 7,38 m (5H); 7,42 - 7,58 m (5H); 7,75 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 18 ,V-Methoxy-6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
100 mg kyseliny 6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu, přidá se 39 mg karbonyldiimidazolu, směs se míchá 30 minut při 20 °C a pak se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom se při 20 °C přidá 21 mg O-methylhydroxylamin-hydrochloridu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 2N vodnou kyselinou solnou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření ve vakuu se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu.
T.t. 144 až 145 °C.
Příklad 19 ;V-(Fenylmethoxy)-6-[(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxyJhexanamid
Připraví se reakcí kyseliny 6-[(l,2-difenyl-U7-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové s O-benzylhydroxylamin-hydrochloridem podle postupu, popsaného v příkladu 18.
T.t. 144 °C.
Příklad 20 ,V-Hydroxy-6-[(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid mg A-(fenylmethoxy)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamidu se rozpustí ve 4 ml ethanolu, přidá se 15 mg palladia na uhlí (10%) a směs se míchá 3 hodiny ve vodíkové atmosféře. Po oddělení katalyzátoru se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se krystaluje z diethyletheru.
T.t. 83 až 85 °C.
Příklad 21
Methylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 7-bromheptanové podle obecného předpisu 8.
Tt ii ον on °r
CZ 303726 Β6
Příklad 22
Kyselina 7-[(l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 7-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 142 až 145 °C.
Příklad 23
Isopropylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-17T-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové
Připraví se reakcí kyseliny 7-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové s isopropanolem podle obecného předpisu 10.
T.t. 98 až 100 °C.
Příklad 24
Isopropylester kyseliny 6-[[ l-(3-n itrofeny lf-2-fenyl-l //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-l//-benzimÍdazolu (DE 43 30 959) s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 111 až 113 °C.
Příklad 25
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifIuormethyl)fenyl}-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
a) (5-Methoxy-2-nitrofenyl)[(3-trifluormethyl)fenyi]amin
Směs 2g 3-fluor-4-nitroanisolu a 16 ml 3-(trifluormethyl)anilinu se míchá 72 hodiny při 140 °C, pak se zředí ethylacetátem, promyje se desetkrát 4N vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,78 s (3H); 6,42 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,60 d (J = 2 Hz, IH); 7,45 - 7,60 m (4H); 8,22 d (J - 8 Hz, IH); 9,78 s br (IH).
b) 6-Methoxy-2-fenyl-l-[(3-trifluormethyl)fenyl]-l/ř-benzimidazol
Připraví se hydrogenací (5-methoxy-2-nitrofenyl)[(3-trifluormethyl)fenyljaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 135 až 137 °C.
CZ 303726 Β6
Připraví se z 6-methoxy-2-fenyl-l-[(3-trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,56 d (J = 2 Hz, IH); 6,82 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,32 - 7,50 m (5H); 7,60 d (J = 8 Hz, 1H); 7,70 - 7,95 m (4H); 9,48 s br (1H).
d) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-fenyl-l-[(3-trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 106 až 108 °C.
Příklad 26
Isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-17ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-fenyl-l-[(3-trifluormethyl)fenyl]-lT/-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 113 až 115 °C.
Příklad 27
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 156 až 158 °C.
Příklad 28
6-[[2-Fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lT/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 143 až 145 °C.
Příklad 29
Methylester kyseliny 6—[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(5-Methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
Směs 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu a 15 ml 3-aminobenzonitrilu se míchá 65 hodin při 140 °C. Pak
----ο λ fříVrót λ/ζλΗ/λιι q ÍArinnn níKvrpnvm rn7tnkpm
CZ 303726 Β6 chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
T.t. 157 až 158°C.
b) 6-Methoxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se hydrogenací 3-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitrilu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizaci s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3. Při cyklizaci se na rozdíl od obecného předpisu jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
T.t. 185 až 191 °C (rozklad).
c) 6-Hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy- l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 216 až 218 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[l-{3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 115 až 118°C.
Příklad 30
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 101 až 102 °C.
Příklad 31
Kyselina 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l/f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 99 až 101 °C.
Příklad 32
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 4-(5-Methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitril
CZ 303726 Β6
Směs 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu a 15 ml 4-aminobenzonitrilu se míchá 22 hodin při 140 °C. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se třikrát 2N vodnou kyselinou solnou, třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
’Η-NMR (CDCh): δ (ppm): 3,70 s (3H); 6,38 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 7,27 d (J = 8 Hz, 2H); 7,54 d (J = 8 Hz, 2H); 8,08 d (J = 8 Hz, IH); 9,60 s br (IH).
b) 6-Methoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Získá se hydrogenací 4-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminobenzonitrilu dle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3. Při cyklizaci se na rozdíl od předpisu použije jako rozpouštědlo tetrahydrofuran.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,72 dd (J = 2 Hz, IH); 7,00 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,30 - 7,49 m (7H); 7,78 d (J = 8 Hz, IH); 7,81 d (J = 8 Hz, 2H).
c) 6-Hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 266 až 268 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-lf/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 145 až 148 °C.
Příklad 33
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l/T-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(4-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 102 až 103 °C.
Příklad 34
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) l-(3-Chlorfenyl)-6-methoxy-2-fenyl-17/-benzimidazol
Připraví se redukcí (3-chlorfenyl)-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminu (Belton, Mc Inemey, Proč. R. Ir. Acad. Séct. B, 69, 21, 27 (1970)) podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 140 až 143 °C.
Pó 1 —l h\zdrnv\z_9_fAn\zl_l W_
Připraví se z 6-methoxy-l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
T.t. 210 až 214 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimÍdazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí l-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 101 až 105 °C.
Příklad 35
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí l-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-l/í-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 107 ažll2°C.
Příklad 36
Kyselina 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,36 - 1,78 m (6H); 2,24 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,32 - 7,65 m (9H); 7,69 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 37
6-[[l-(3-Chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,38 - 1,88 m (8H); 3,671 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,961 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,18 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, IH); 7,25 - 7,55 m (8H); 7,76 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 38
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyI)-2-fenyl-17ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) l-(4-Chlorfenyl)-6-methoxy-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se redukcí (4-chlorfenyl)-(5-methoxy-2-nitrofenyl)aminu (Kottenhahn a spol., J. Org. Chem. 28, 3114, 3118 (1963)) podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,67 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,22 - 7,40 m (5H); 7,46 - 7,55 m (4H); 7,77 d (J = 8 Hz, IH).
b) l-(4-Chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z l-(4-chlorfenyl)-6-methoxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,60 d (J = 2 Hz, IH); 6,87 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,40 - 7,56 m (7H); 7,64 d (J = 8 Hz, IH); 7,70 d (J = 8 Hz, 2H); 9,50 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[ l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí l-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 100 až 104 °C.
Příklad 39
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí l-{4-chlorfenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 83 až 88 °C.
Příklad 40
Kyselina 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-17f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35 - 1,78 m (6H); 2,25 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,33 - 7,54 m (7H); 7,63 d (J = 8 Hz, 2H); 7,69d(J = 8Hz, IH).
Příklad 41
6-[[l-{4-Chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 115 až 120 °C.
Příklad 42
Methylester kyseliny 6-[[l-(2-methylfenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-Chlor-2-nitrofenyl-o-tolylamin
K. roztoku 10 g l-chlor-3,4-dinitrobenzenu v 50 ml ethanolu se přidá 81 ml o-toluidinu a zahřívá se 72 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu solnou. Organická fáze se ještě třikrát promyje 2N vodnou kyselinou solnou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,28 s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,80 d (J= 2 Hz, IH); 7,22 - 7,40 m (4H); 8,18 d (J = 10 Hz, IH); 9,40 s br (IH).
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyl-o-tolylamin
K roztoku 1 g sodíku ve 20 ml methanolu se přidá 1 g 5-ehlor-2-nitrofenyl-o-tolylaminu a směs se refluxuje 72 hodiny. Pak se ochladí na 0 °C a krystalický produkt se odsaje.
’Η-NMR (CDCf): δ (ppm): 2,30 s (3H); 3,72 s (3H); 6,19 d (J= 2 Hz, IH); 6,32 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7,20 - 7,40 m (4H); 8,20 d (J = 10 Hz, 1H); 9,62 s br (1H).
c) 6-Methoxy-l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-o-tolylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,93 s (3H); 3,78 s (3H); 6,42 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,22 - 7,48 m (7H); 7,57 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,78 d (J = 8 Hz, IH).
d) Methylester kyseliny 6-[[l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-l#-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
6-Methoxy-l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol se nechá reagovat podle obecného předpisu 6. Surový produkt se podrobí reakci s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,43 - 1,58 m (2H); 1,62 - 1,84 m (4H); 1,93 s (3H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,901 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,42 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,22 - 7,48 m (7H); 7,56 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 43
Kyselina 6-[[l-(2-methylfenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(2-methylfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yI]oxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 198 až 200 °C.
Příklad 44
Methylester kyseliny 6-[[l-{3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxylhexanové
a) 5-Chlor-2-nitrofenyl-ff2-tolylamin
K roztoku 50 g l-chlor-3,4-dinitrobenzenu ve 250 ml ethanolu se přidá 81 ml w-toluidinu a roztok se nechá stát 72 hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje a krystalická podíl se promyje chladným ethanolem a 2N vodnou kyselinou solnou. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,72 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,04 - 7,13 m (3H); 7,14 d (J - 2 Hz, 1H); 7,321 (J = 10 Hz, 1H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H).
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyl-/«-tolylamin
K roztoku 9 g sodíku v 670 ml methanolu se přidá 39 g 5-chlor-2-nitrofenyl-zn-tolylaminu a směs se zahřívá 72 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se ochladí na 0 °C a krystalický produkt se odsaje.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,40 s (3H); 3,73 s (3H); 6,33 dd (J= 10, 2 Hz, IH); 6,58 d (J = 2 Hz, IH); 7,03 - 7,15 m (3H); 7,31 t (J = 10 Hz, IH); 8,19 d (J = 10 Hz, IH); 9,72 s br (IH).
c) 6-Methoxy-1 -(3-methy lfeny lý-2-feny 1-1 //-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-zn-tolylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 2,42 s (3H); 3,81 s (3H); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 7,03 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,10 - 7,18 m (2H); 7,30 - 7,48 m (5H); 7,62 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,89 d (J = 8 Hz, IH).
d) 6-Hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fěnyl-l/7-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l/í-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
'H-NMR (dfi-DMSO): δ (ppm): 2,34 s (3H); 6,52 d (J = 2 Hz, IH); 6,80 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,15 d (J = 8 Hz, IH); 7,28 s br (IH); 7,32 - 7,55 m (7H); 7,59 d (J = 8 Hz, IH); 9,37 s br (IH).
e) Methylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-lf/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolů s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,44 - 1,58 m (2H); 1,64 - 1,85 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,40 s (3H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 7,10 d (J = 8 Hz, IH); 7,16 s br (2H); 7,25 - 7,43 m (4H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,77 d (J = 8Hz, IH).
Příklad 45
K___Z ΓΓ1 /0 ,1 \ O fortt rl 1 U bon -71 m i rl o ~rr\I_A_\ ; 11 fWM 1 Vl AV Q Π AVA
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
1 H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,22 d (J = 8 Hz, 6H); 1,44 - 1,56 m (2H, CH2); 1,64 - 1,84 m (4H, CH2); 2,301 (J = 7,5 Hz, 2H), 2,41 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 8 Hz, IH); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,10 d (J = 8 Hz, IH); 7,14 s br (IH); 7,25 - 7,41 m (4H); 7,54 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Příklad 46
Kyselina 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l/f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 1,38-1,80 m (6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,84 - 3,93 m (2H); 6,60 d (J = 2 Hz, IH); 6,87 d br (J = 8 Hz, IH); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,20 - 7,32 m (4H); 7,42 - 7,50 m (2H); 7,59 d (J = 8 Hz, IH); 7,77 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 47
6-[[l-(3-Methylfenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fényl-IH-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanové podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,40 - 1,85 m (8H); 2,40 s (3H); 3,68 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 t (J = 7,5 Hz, 2); 6,69 d (J = 1,5 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 7,10 d (J = 8 Hz, IH); 7,13 s br (IH); 7,25 - 7,42 m (5H); 7,54 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 48
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yljoxy]hexanové
a) 5-Chlor-2-nitrofenyl-p-toiylamin
Připraví se analogickým postupem jako 5-chlor-2-nitrofenyl-w-tolylamin z l-chlor-3,4-dinitrobenzenu ap-toluidinu a přečistí se krystalizaci.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,70 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,08 d (J = 2 Hz, IH); 7,16 d (J = 10 Hz, 2H); 7,28 d (J = 10 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, IH); 9,50 s br (IH).
b) 5-Methoxy- 2-nitrofenyl-p-tolylamin
Připraví se analogickým postupem jako 5-methoxy-2-nitrofenyl-zw-tolylamin z 5-chlor-2nitrofenyl-p-tolylaminu a methoxidu sodného.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 2,39 s (3H); 3,72 s (3H); 6,31 dd (J= 10, 2 Hz, IH); 6,50 d (J = 2 Hz, IH); 7,19 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25 d (J = 10 Hz, 2H); 8,19 d (J = 10 Hz, IH); 9,70 s br (IH).
c) 6-Methoxy-1 -(4-methy lfenyl)-2-fenyl-177-benzim idazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-p-tolylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
‘H-NMR (CDCh): δ (ppm): 2,49 s (3H); 3,80 s (3H); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,20 d br (J = 8 Hz, 2H); 7,25 - 7,36 m (5H); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, IH).
d) 6-Hydroxy- 1-(4-methyl feny l)-2-fenyl-IH-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
'H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 2,40 s (3H); 6,50 d (J = 2 Hz, IH); 6,80 dd (J= 8, 2 Hz, IH); 7,28 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32 - 7,43 m (5H); 7,46 - 7,52 m (2H); 7,56 d (J = 8 Hz, IH); 9,28 s br (IH).
e) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu a methylesteru kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
’Η-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,44 - 1,58 m (2H); 1,62 - 1,62 - 1,86 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,941 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Ηζ,ΙΗ); 6,96 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,19 d (J = 8 Hz, 2H); 7,28 - 7,38 m (5H); 7,55 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 49
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(4-metylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,22 d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,44 - 1,56 m (2H); 1,62 - 1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,47 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,01 sp (J = 7,5 Hz, IH); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,26 - 7,36 m (5H); 7,55 dd (J = 8, 1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 50
Kyselina 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-metylfenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 186 až 190 °C.
CZ 303726 Β6
Příklad 51
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38 - 1,80 m (8H); 2,47 s (3H); 3,65 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24 - 7,37 m (5H); 7,54 dd (J = 8,1 Hz, 2H); 7,75 d (J = 8 Hz, 1H).
Příklad 52
Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l 7Y-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-{3,4-Dimethylfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 3 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 6,9 g 3,4-dimethylanilinu se míchá 2 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a šestkrát se extrahuje IN vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vyhodí a spojené vodné fáze se extrahují třikrát chloroformem. Spojené extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCl3/d6-DMSO): δ (ppm): 2,18 s (6H); 6,13 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,36 d (J = 2 Hz, IH); 6,90 - 7,00 m (2H); 7,09 d (J = 8 Hz, IH); 7,93 d (J = 8 Hz, IH); 9,50 s br (IH); 10,19 s br (IH).
b) Methylester kyseliny 6-[3-{3,4-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3,4-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38 - 1,52 m (2H); 1,59 - 1,80 m (4H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,871 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,28 dd (J = 8,2 Hz, IH); 6,48 d (J - 2 Hz, IH); 7,04 d (J = 8 Hz, IH); 7,06 s br (IH); 7,18 d (J = 8 Hz, IH); 8,17 d (J = 8 Hz, IH); 9,71 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,44 - 1,56 m (2H); 1,62 - 1,84 m (4H); 2,30s (3H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,34 s (3H); 3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, IH); 6,94 dd(J = 8, 2 Hz, IH); 7,03 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 7,09 s br (IH); 7,22 - 7,35 m (4H); 7,57 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,76 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 53
Kyselina 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]CZ 303726 Β6
T.t. 158 až 161 °C.
Příklad 54
Methylester kyseliny 6-[[l-(3,5-<limethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,5-Dimethylfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 5,4 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 4,3 ml 3,5-dimethylanilinu se míchá 6 hodin při 120 °C. Po zchladnutí se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se třikrát extrahuje IN vodnou kyselinou solnou. Spojené vodné fáze se extrahují třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,30 s (6H); 6,28 dd (J - 8, 2 Hz, IH); 6,49 d (J = 2 Hz, IH); 6,52 d (J = 2 Hz, IH); 6,90 s br (IH); 6,98 s br (2H); 8,04 d (J = 8 Hz, IH); 9,51 s br (IH).
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3,5-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(3,5-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,40 - 1,52 m (2H); 1,60 - 1,80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,32 s (6H); 3,68 s (3H); 3,881 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,30 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,52 d (J = 2 Hz, 1H); 6,88 s br (1H); 6,91 s br (2H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,69 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-17í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,5-dimethylfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizaci s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 124 až 126 °C.
Přiklad 55
Kyselina 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 162 až 164 °C.
Příklad 56
Isopropylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové s isopropanolem podle obecného předpisu 10.
T.t. 98 až 101 °C.
Příklad 57
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-{3-methoxyfeny l)am i no-4-n itrofenol
Směs 4 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 9,4 g m-anisidinu se míchá 2,5 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a třikrát se extrahuje IN vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 3,83 s (3H); 6,30 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,57 d (J = 2 Hz, IH); 6,70 -6,84m(2H); 6,89 d br (J = 10 Hz, IH); 7,32 t (J = 10 Hz, IH); 8,19 d (J = 10 Hz, IH); 9,68 sbr (IH); 9,69 sbr.
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]hexanové
Připraví se reakcí 3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,42 - 1,58 m (2H); 1,60 - 1,93 m (4H); 2,43 t (J= 7,5 Hz, 2H);
3,68 s (3H); 3,80 s (3H); 4,03 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,32 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,59 d (J = 2 Hz, IH); 6,68 - 6,84 m (2H); 6,90 d br (J = 8 Hz, IH); 7,32 t (J = 8 Hz, IH); 8,19 d (J = 10 Hz, IH); 9,70 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-lZ/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,44 - 1,58 m (2H); 1,62 - 1,86 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,68 s (3H); 3,78 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,71 d (J = 1,5 Hz, IH); 6,83 dd (J = 1,5, 1,5 Hz, IH); 6,90 dd (J= 8, 1,5 Hz, IH); 6,94 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 7,01 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 7,27 - 7,36 m (3H); 7,40 t (J = 8 Hz, IH); 7,56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,74 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 58
Kyselina 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 149 až 152 °C.
CZ 303726 Β6
Příklad 59
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 0,16 g 3-fluor~4-nitrofenolu a 0,37 g ^-anisidinu se míchá 1,5 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu dvakrát se extrahuje IN vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
'H-NMR (CDCh/d6-DMSO): δ (ppm): 3,57 s (3H); 6,06 dd (J = 10,2 Hz, IH); 6,18 d (J = 2 Hz, IH); 6,77 d (J = 10 Hz, 2H); 7,03 d (J = 10 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, IH); 9,40 s br (IH); 9,80 s br.
b) Methylester kyseliny 6-[3-(4-methoxyfenyl)amino-4-nitroťenyljhexanové
Připraví se reakcí 3-{4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
‘H-NMR (CDCR): δ (ppm): 1,38 - 1,50 m (2H); 1,60 - 1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 t (J - 7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 6,29 dd (J = 10, 1,5 Hz, IH); 6,30 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,98 d (J - 10 Hz, 2H); 7,20 d (J = 10 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,63 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-{4-methoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 3.
T.t. 98 až 102 °C.
Příklad 60
Kyselina 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-ťenyl-l/T-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 160 až 165 °C.
Příklad 61
Methylester kyseliny 6-[[ l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 3 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 8,8 g 3,4-dimethoxyanilinu se míchá 2 hodiny při 150 °C. Po zchladnutí se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a dvakrát se extrahuje IN vodnou kyselinou solnou. Vodná fáze se dvakrát extrahuje chloroformem a spojené chloroformové extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
CZ 303726 Β6 'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 3,75 s (3H); 3,78 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,35 d (J = 2 Hz, IH); 6,88 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 6,98 dd (J = 1,5 Hz, IH); 7,05 d (J = 8 Hz, IH); 8,04 d (J = 10 Hz, 1H); 9,52 s br (1H); 10,72 s br.
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]hexanové
Připraví se reakcí 3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,40 - 1,52 m (2H); 1,60 - 1,80 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,68 s (3H); 3,851 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,88 s (3H); 3,93 s (3H); 6,29 dd (J = 10,1,5 Hz, IH); 6,33 d (J = 1,5 Hz, IH); 6,80 d (J = 1,5 Hz, IH); 6,87 dd (J = 10, 1,5 Hz, IH); 6,70 d (J = 10 Hz, IH); 8,81 d (J = 10 Hz, IH); 9,68sbr(lH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6~yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 116ažll8°C.
Příklad 62
Kyselina 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6yljoxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 158 až 161 °C.
Příklad 63
Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(3,4-Methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 0,86 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 2,25 g 3,4-methylendioxyanilinu se míchá 5 hodin při 120 °C. Surová reakční směs se podrobí chromatografíi na silikagelu.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,02 s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,33 d (J = 2 Hz, IH);
6,72 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 6,87 d (J = 1,5 Hz, IH); 7,05 d (J = 10 Hz, IH); 8,18 d (J = 10 Hz, IH); 9,52 s br (IH).
b) Methylester kyseliny 6-[3-(3,4-methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]hexanové
Připraví se reakcí 3-(3,4-methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 108 až 111 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(3,4-methylendioxyfenyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,43 - 1,55 m (2H); 1,65 - 1,82 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,68 s (3H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,10 s (2H); 6,65 d (J = 1,5 Hz, IH); 6,72 - 6,83 m (2H); 6,90 d (J = 10 Hz, IH); 6,93 dd (J = 10, 1,5 Hz, IH); 7,29 - 7,38 m (3H); 7,52 - 7,62 m (2H);
7.72 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 64
Kyselina 6-[[l-(3,4-(methylendioxy)fenyl]-2--fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-fenyl-l.řř-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 130 °C.
Příklad 65
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyI)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-{3,4,5-trimethoxyfenyl)amino-4-nitrofenol
Směs 3,7 g 3-fluor-4-nítrofenolu a 4,76 g 3,4,5-trimethoxyanilinu se míchá 10 hodin při 100 °C. Po zchladnutí se směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se extrahují třikrát IN vodnou kyselinou solnou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří se co možno nejvíce ve vakuu. Produkt se digeruje diisopropyletherem.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 3,70 s (3H); 3,80 s (6H); 6,28 dd (J = 10 Hz, 2 Hz, IH); 6,53 d (J = 2Hz, IH); 6,70 s(2H); 8,05 d (J = 10 Hz, IH); 9,50 sbr(lH); 10,71 sbr.
b) Methylester kyseliny 6-[4-nitro-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]fenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 4-nitro-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]fenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,40 - 1,53 m (2H); 1,60 - 1,82 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,85 s (6H); 3,88 t (J - 7,5 Hz, 2H); 3,90 s (3H); 6,30 dd (J = 10, 1,5 Hz, IH); 6,50 d (J = 1,5 Hz, 1H); 6,52 s (2H); 8,18 d (J = 10 Hz, 1H); 9,68 s br (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-17ř-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Získán z methylesteru kyseliny 6-[4-nitro-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)amino]fenyl]oxyhexanové dle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem dle obecného předpisu 3.
Tt 178 až 140 °C
Příklad 66
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-{3,4,5-trimethoxyfenyl}-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l/7-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 198 až 201 °C.
Příklad 67
Isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l/:/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové s isopropanolem podle obecného předpisu 10.
T.t. 98 až 101 °C.
Příklad 68
Methylester kyseliny 6-[[l-[4-(iV,A'-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
a) .-V,;V-Dimethyl-yV'-(5-chlor-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin
Připraví se analogicky jako 5-chlor-2-nitrofenyl-/«-tolylamin z l-chlor-3,4-dinitrobenzenu a N,N-dimethyl-/z-fenylendiaminu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 3,01 s (6H); 6,63 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 6,80 d br (J - 10 Hz, 2H); 6,97d(J = 2Hz, IH); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 8,14 d (J = 10 Hz, IH); 9,42sbr(lH).
b) .'V,AcDimethyl-jV'--(5-methoxy-2-nitrofenyl)benzen-1,4-diamin
24,9 g jV,;V-dimethyl-V'-(5-chlor-2-nitrofěnyl)benzen-l,4-diaminu se přidá k roztoku 8 g sodíku ve 200 ml methanolu a směs se zahřívá 9 hodin v autoklávu na 120 °C. Po zchladnutí se krystalický produkt odsaje.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 3,00 s (6H); 3,70 s (3H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,34 d (J = 2 Hz, IH); 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 8,16 d (J = 10 Hz, IH); 9,67 s br (IH).
c) 6-Methoxy-l-[4-bV,jV-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z AcV-dimethyl-AC-(5-methoxy-2-nitrofenyl)benzen-l,4-diaminu podle obecného předpisu 1, následnou reakcí surového diaminu s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3, a následným varem pod zpětným chladičem s 6N vodnou kyselinou solnou 1 hodinu. Po alkalizaci reakční směsi vodným hydroxidem sodným se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 3,04 s (6H); 3,80 s (3H); 6,68 d (J - 2 Hz, IH); 6,78 d (J = 10 Hz, 2H); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,25 - 7,33 m (3H); 7,56 - 7,64 m (2H); 7,74 d (J = 10 Hz, IH).
d) 6-Hydroxy-1 -[4-(Λζ /V-dimethy laminojfeny l]-2-feny f-1 H-benzim idazol
Připraví se z 6-methoxy-1-[4-(/V,jV-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzirnidazolu podle obecného předpisu 6.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,98 s (6H); 6,48 d (J = 2 Hz, IH); 6,78 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,83 d (J = 10 Hz, 2H); 7,17 d (J = 10 Hz, 2H); 7,30 - 7,38 m (3H); 7,50 - 7,57 m (3H); 9,32 s br (IH).
e) Methylester kyseliny 6-[[l-{XN-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-[4-(ACV-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,43 - 1,57 m (2H); 1,64 - 1,85 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,05 s (6H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,65 d (J = 2 Hz, IH); 6,76 d (J = 10 Hz, 2H); 6,93 dd (J = 10 Hz, 2 Hz, IH); 7,14 d (J = 10 Hz, 2H); 7,23 - 7,27 m (3H); 7,62 dd (J = 10, 1,5 Hz, 2H); 7,74 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 69
Kyselina 6-[[l-[4-hV,yV-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[i-[4-(íV,jV-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 210 až 213 °C.
Příklad 70
Methylester kyseliny 6-[[l-[4-bifenyl)-2-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 5-chlor-2-nitrofenyl-4-bifenylamin
Připraví se analogicky jako 5-chlor-2-nitrofenyl-m-tolylamin z l-chlor-3,4-dinitrobenzenu a 4-bifenylaminu. Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 6,76 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,26 d (J = 2 Hz, IH); 7,35 d (J = 8 Hz, IH); 7,32 - 7,52 m (4H); 7,60 - 7,72 m (4H); 8,19 d (J = 10 Hz, IH); 9,60 s br (IH).
b) 5-Methoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylamin
Připraví se analogicky jako 5-methoxy-2-nitrofenyl-w-tolylamin, a to reakcí 5-chlor-2-nitrofenyl-4-bifenylaminu s methoxidem sodným.
T.t. 150 až 154
c) l-(4-Bifenyl)-6-methoxy-2-fenyl-l //-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrofenyl-4-bifenylaminu podle obecného předpisu 1 a následnou reakcí surového diaminu s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 140 až 144 °C.
d) 1 —{4—Bifenyl)—6—hydroxy—2—feny 1— 1 //-benzimidazol
Připraví se z l-(4-bifenyl)-6-methoxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
T.t. 312 °C.
e) Methylester kyseliny 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-l//_benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí l-(4-bifenyl)-6-hydroxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 106 až 108 °C.
Příklad 71
Kyselina 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-bifenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35 - 1,78 m (6H); 2,201 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,96 m (2H); 6,72 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 7,32 - 7,58 m (10H); 7,69 d (J = 10 Hz, IH); 7,80 d (J = 8 Hz, 2H); 7,89 d (J = 10 Hz, 2H).
Příklad 72
Methylester kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(2-Naftylamino)-4-nitrofenyl
Směs 3 g 3-fluor-4-nitrofenylu a 8,2 g 2-naftylaminu se míchá 8 hodin při 180 °C. Surová směs se vyjme do chloroformu a promyje se 2N vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,02 s (2H); 6,25 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,33 d (J = 2 Hz, IH);
6,72 dd (J = 8, 1,5 Hz, IH); 6,87 d (J - 1,5 Hz, IH); 7,05 d (J = 10 Hz, IH); 8,18 d (J = 10 Hz, IH); 9,52 s br (IH).
b) Methylester kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(2-naftylamino)-4-nítrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové, jakje popsáno v obecném předpisu 8.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,35 - 1,49 m (2H); 1,60 - 1,80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,64 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,35 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,62 d (J = 2 Hz, IH); 7,43 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,48 - 7,57 m (2H); 7,75 d (J = 2 Hz, IH); 7,78 - 7,90 m (2H); 7,91 d (J - 10 Hz, IH); 8,21 d (J = 10 Hz, IH); 9,92 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(2-naftyl)amino-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1, a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 111 až 114 °C.
Příklad 73
Kyselina 6-[[l-{2-naftyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-ó-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(2-naftyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, jak je popsáno v obecném předpisu 9.
T.t. 170 až 175 °C.
Příklad 74
Methylester kyseliny 6-[[l-(2-fluorenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 3-(2-Fluorenylamino)-4-nitrofenol
Směs 2,17 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 5 g 2-aminofluorenu se míchá 9 hodin při 140 °C. Surová směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje IN vodnou kyselinou solnou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí 3x 2N vodnou kyselinou solnou a lx nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, zahustí ve vakuu chromatografií na silikagelu.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 3,96 s (2H); 6,30 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 6,52 d (J = 2 Hz, IH); 7,28 - 7,45 m (3H); 7,57 s br (IH); 7,60 d (J = 8 Hz, IH); 7,92 d (J - 8 Hz, IH); 7,98 d (J = 8 Hz, IH); 8,10 d(J = 10 Hz, IH); 9,70 s(lH); 10,80 s br(lH).
b) Methylester kyseliny 6-[3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenyl]oxyhexanové
Připraví se reakcí 3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38 - 1,50 m (2H); 1,58 - 1,80 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,65 s (3H); 3,84 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 s (2H); 6,31 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,53 d (J = 2 Hz, IH); 7,33 t (J = 8 Hz, 2H); 7,42 t (J - 8 Hz, IH); 7,47 s (IH); 7,58 d (J = 8 Hz, IH); 7,80 d (J = 8Hz, IH); 7,83 d (J = 8 Hz, IH); 8,21 d(J= 10 Hz, IH); 9,87 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-(2-fluorenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[3-(2-fluorenylamino)-4-nitrofenyl]oxyhexanové podle obecného předpisu 1 a následnou cyklizací s triethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 125 až 128 °C.
Příklad 75
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) Ethyl—(3—trifluormethyl)benzimidat—hydrochlorid
Roztok 9,7 ml 3-(trifluormethyl)benzonitrilu ve 12 ml ethanolu se za chlazení v ledové lázni nasytí plynným chlorovodíkem. Po 72 hodinách se vyloučený produkt odsaje a promyje diethyletherem.
T.t. 131 až 133 °C (rozklad).
b) 5-Methoxy-2-n itrofeny ldifeny 1 am i n
Roztok 2 g 3-fluor-4-nitroanisolu v 16 ml anilinu se míchá 24 hodiny při 140 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí ethylacetátem a extrahuje se 2N vodnou kyselinou solnou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 3,72 s (3H); 6,36 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 6,57 d (J= 2 Hz, IH); 7,22 - 7,33 m (3H); 7,44 dd (J = 8,8 Hz, 2H); 8,18 d (J = 10 Hz, IH); 9,78 s br (IH).
c) 4-Methoxy-jV -fenyl-o-fenylendiamin
Připraví se z 5-methoxy-2-nitrodifenylaminu podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 3,42 s br (2H); 3,72 s (3H); 5,33 s br (IH); 6,56 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 6,67 d (J = 10 Hz, IH); 6,79 d (J = 2 Hz, IH); 6,82 - 6,90 m (3H); 7,25 dd (J = 8,8 Hz, 2H).
d) 6-Methoxy-l-fenyl- 2-[3-( trifluormethy l)fenyl]— 1 ZZ—benzim idazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-/V2-fenyl-o-fěnylendiaminu s ethyl-(3-trifluormethyl)benzimidathydrochloridem podle obecného předpisu 4.
T.t. 138 až 140 °C.
e) 6-Hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-1 -feny 1—2—[3—(trifluormethyl)fenyl]-17/-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,60 d (J = 2 Hz, IH); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,50 - 7,89 m(10H).
f) Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 68 až 70 °C.
Příklad 76
Isopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-{trifluormethyl)fenyl]-l/7-benzimidazol-6-yi]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 96 až 98 °C.
Příklad 77
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Z methylesteru kyseliny 6~[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l/7-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 1,38 - 1,80 m (6H); 2,27 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,98 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, IH); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,48 - 7,88 m (9H); 7,77 d (J = 10 Hz, IH); 11,94 sbr(lH).
Příklad 78
6-[[l-Fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,38 - 1,68 m (6H); 1,75 - 1,87 m (2H); 3,60 - 3,72 m (2H); 3,94 t (J - 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 6,99 dd (J = 10 Hz, 2 Hz, IH); 7,25 - 7,35 m (2H); 7,40 dd (J = 8, 8 Hz, IH); 7,50 - 7,61 m (4H); 7,68 d br (J = 8 Hz, IH); 7,78 d (J = 10 Hz, IH); 7,83 sbr(lH).
Příklad 79
Methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 2-(3-Chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-.-V2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-3-chlorbenzimidat-hydrochloridem (který se připraví podle De Wolfe a Augustine, J. Org. Chem. 30, 699) podle obecného přepisu 4.
T.t. 149 až 151 °C.
b) 2-(3-Chlorfeny l)-6-hydroxy-1 —fenyl-17/-benzim idazol
Připraví se z 2-(3-chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-l/7-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 199 až 202 °C.
CZ 303726 Β6
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-{3-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného přepisu 8.
T.t. 69 až 72 °C.
Příklad 80
Isopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(3-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-l/Z-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného přepisu 8.
T.t. 98 až 100 °C.
Příklad 81
Kyselina 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-lZ/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného přepisu 9.
T.t. 137 až 140 °C.
Příklad 82
6-[ [2-(3-Chlorfenyl)-1 -fenyl-1 //-benzimidazol-ó-y l]oxy]hexan-1 -ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného přepisu 11.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,40 - 1,70 m (6H); 1,75 - 1,86 m (2H); 3,67 t (J= 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,20 dd (J = 8, 8 Hz, IH); 7,26 - 7,38 m (4H); 7,47 - 7,58 m (3H); 7,60 dd (J = 2, 2 Hz, IH); 7,76 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 83
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) Ethyl-4-chlorbenzimidat-hydrochlorid g 4-chlorbenzonitrilu se suspenduje ve 12 ml ethanolu a přidá se diethylether do rozpouštění. Roztok se nasytí plynným chlorovodíkem za chlazení ledovou lázní. Po 72 hodinách se vyloučený produkt odsaje a promyje diethyletherem.
T.t. 173 až 174 °C (rozklad).
b) 2-(4-Chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-/V2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-4-chlorbenzimidat-hydrochloridem podle obecného předpisu 4.
T.t. 162 až 164 °C.
c) 2-(4-Chlorfeny l)-6-hydroxy- 1-feny 1-1 //-benzimidazol
Připraví se z 2-(4-chlorfenyl)-6-methoxy-l-fenyl-17/-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 246 až 250 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-l-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 86 až 87 °C.
Příklad 84
Isopropyiester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-(4-chlorfenyl)-6-hydroxy-1-feny l-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 124 až 126 °C.
Příklad 85
Kyselina 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35 - 1,48 m (2H); 1,50 - 1,62 m (2H); 1,64 - 1,77 m (2H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,911 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,64 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,38 - 7,50 m (6H); 7,52 - 7,65 m (3H); 7,70 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 86
6-[[2-(4-Chlorfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl}-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 11.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,38 - 1,68 m (6H); 1,74 - 1,85 m (2H); 3,67 t br (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,68 dd (J = 2 Hz, IH); 6,98 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,22 - 7,35 m (5H); 7,47 d (J = 8 Hz, 2H); 7,49 - 7,59 m (2H); 7,73 d (J = 10 Hz, 1H).
Příklad 87
Methylester kyseliny 6—[[2—(3—methy lfeny 1)— 1 —feny 1—1 7/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-iV2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-3-methylbenzimidat-hydrochloridem (připraveným podle: DeWolfe a Augustine, J. Org. Chem. 30, 699) podle obecného předpisu 4.
T.t. 156ažl58°C.
b) 6-Hydroxy-2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-2-(3-methylfenyl)-l-feny 1-1 77-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,23 s (3H); 6,52 d (J = 2 Hz, IH); 6,80 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,18 s br (3H); 7,35 - 7,52 m (3H); 7,50 - 7,63 m (4H); 9,28 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(3-methylfeny 1)-1-feny 1-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 82 až 84 °C.
Příklad 88
Isopropylester kyseliny 6-[[2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,22 d (J = 7,5 Hz, 6H), 1,38 - 1,56 m (2H); 1,62 - 1,85 m (4H); 2,30 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J = 7,5 Hz, IH); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,13 s br (3H); 7,31 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,42 - 7,57 m(4H); 7,76 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 89
Kyselina 6-[[2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,35 - 1,49 m (2H); 1,50 - 1,63 m (2H); 1,64 - 1,78 m (2H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,24 s (3H); 3,92 t (J - 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,18 sbr (3H); 7,37 - 7,42 m (3H); 7,51 - 7,65 m (3H); 7,67 d (J = 10 Hz, IH); 11,90 s br (IH).
CZ 303726 Β6
Příklad 90
6-[[2-(3-Methylfenyl)-l-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(3-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 92 až 94 °C.
Příklad 91
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-lT/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-lT/-benzimidazol
Připraví se reakcí 4-methoxy-Ar2-fenyl-o-fenylendiaminu s ethyl-4-methylbenzimidat-hydrochloridem (připraveným podle: DeWolfe a Augustine, J. Org. Chem. 30, 699) podle obecného předpisu 4.
T.t. 150 až 152 °C.
b) 6-Hydroxy-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazol
Připraví se z 6-methoxy-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-lT/-benzimidazolu podle obecného předpisu 7.
T.t. 257 až 264 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l-feny 1-1 //-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 99 až 102 °C.
Příklad 92
Isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-17/-benzimídazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 107 až 109 °C.
Příklad 93
Kyselina 6-[[2-{4-methylfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (dft-DMSO): δ (ppm): 1,33 - 1,49 m (2H); 1,50 - 1,62 m (2H); 1,64 - 1,77 m (2H);
2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 3,90 t (J - 7,5 Hz, 2H); 6,62 d (J = 2 Hz, IH); 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,15 d (J = 8 Hz, 2H); 7,36 d (J = 8 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H);
7,52 - 7,62 m (3 H); 7,68 d (J - 10 Hz, 1H).
Příklad 94
6-[[2-(4-Methylfenyl)-l-fenyl-17:/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexan-l-ol
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové podle obecného předpisu 11.
T.t. 150 až 152 °C.
Příklad 95
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-M ethoxy-1 —feny 1—2—(4—pyri d iny 1)— 1 //-benzimidazo 1
K roztoku 0,4 g 4-methoxy-jV2-fenyl-o-fenylendiaminu v 8 ml A/jV-dimethylformamidu se přidá 0,7 g ethyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylátu a 0,34 g kyseliny isonikotinové. Směs se míchá 16 hodin při 100 °C, po zchlazení se zředí vodou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Po chromatografickém přečištění na silikagelu se získaný amid refluxuje s 5 ml 6N vodné kyseliny solné 3 hodiny. Po ochlazení se směs míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,80 s (3H); 6,65 d (J = 2 Hz, IH); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,32 - 7,38 m (2H); 7,42 dd (J = 8,1,5 Hz, 2H); 7,54 - 7,62 m (3H); 7,79 d (J = 10 Hz, IH); 8,53 d br (J = 6 Hz, 2H).
b) 6-Hydroxy-l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazo 1
Připraví se z 6-methoxy-1-feny l-2-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu
7.
'H-NMR (CDjOD): δ (ppm): 6,52 d (J = 2 Hz, IH); 6,82 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,28 - 7,33 m (2H); 7,39 dd (J = 8, 1,5 Hz, 2H); 7,49 - 7,57 m (4H); 8,40 d br (J = 6 Hz, 2H).
c) Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se ze 6-hydroxy- l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu
8.
T.t. 100 až 103 °C.
Příklad 96
Kyselina 6-[[l-fenyl-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazol--ó-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 160 až 162 °C.
Příklad 97
Methylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
a) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5-nitro-l//-benzimidazol
b) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-7-nitro-l //-benzimidazol
c) 1,2-Difenyl-6-hydroxy-5,7-dinitro-l //-benzimidazol
K roztoku 5 g l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu ve 45 ml kyseliny octové se při 10 až 15 °C přikape roztok 1,67 g dusitanu sodného v 15 ml vody. Směs se míchá 2 hodiny v ledové lázni a 2 hodiny při 20 °C, zahustí se ve vakuu a produkt se přečistí chromatografií na silikagelu.
a) 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 6,83 s (IH); 7,25 - 7,44 m (5H); 7,52 - 7,60 m (5H); 8,66 s (IH); 10,78 s(lH).
b) 'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 7,05 d (J= 10 Hz, IH); 7,30 - 7,53 m (10H); 7,82 d (J=10Hz, IH); 10,83 s(lH).
c) ‘H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 7,32 - 7,58 m (10H); 8,67 s (IH).
Methylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-5-nitro-177-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 123 °C.
Příklad 98
Isopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-5-nitro-l //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-5-nitro-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 115 až 117 °C.
Příklad 99
Methylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-l/T-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 110 až 112°C.
CZ 303726 Β6
Příklad 100
Isopropylester kyseliny 6-[(l ,2-difenyl-7-nitro-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-7-nitro-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 88 °C.
Příklad 101
Methylester kyseliny 6-[(7-amino-l,2-<iifenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
340 mg methylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se hydrogenuje v ethanolu na Raneyově niklu v autoklávu při 50 °C za atmosférického tlaku.
Po ukončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu.
T.t. 113 až 115 °C.
Příklad 102
Isopropylester kyseliny 6-[7-amino-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-ó-yl)oxy]hexanové
Připraví se z isopropylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-7-nitro-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové analogicky, jakje popsáno v příkladu 101.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,22 d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,43 - 1,88 m (6H); 2,301 (J = 7,5 Hz, 2H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,00 sp (J - 7,5 Hz, IH); 6,97 d (J = 7,5 Hz, IH); 7,20 - 7,33 m (4H); 7,42 - 7,53 m (7H).
Příklad 103
Methylester kyseliny 6—[(5,7—dinitro— 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-17/-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 88 až 91 °C.
Příklad 104
Isopropylester kyseliny 6-[(5,7-dinitro-l,2-difenyl-l/f-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se reakcí 5,7-dinitro-l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 92 až 93 °C.
Příklad 105
Methylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
a) 5-Fluor-2,4-dinitrofenol
Roztok 0,41 g l,3-difluor-4,6-dinitrobenzenu v 8 ml 0,5N vodného hydroxidu sodného se refluxuje 2 hodiny. Po zchladnutí se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 1 N kyselinou solnou a pak se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu.
‘H-NMR (CDC13): δ (ppm): 7,10 d (J = 12 Hz, IH); 9,03 d (J = 8 Hz, IH); 11,10 s (IH).
b) 2,4-Dinitro-5-hydroxydifenylamin
K suspenzi 50 mg 5-fluor-2,4-dinitrofenolu v 0,5 ml ethanolu se přidá 100 μΐ anilinu, směs se míchá 30 minut a pak se nechá stát 15 hodin. Tuhá látka se odsaje, promyje se IN vodnou kyselinou solnou a vysuší se ve vakuu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 6,58 s (IH); 7,31 d (J = 10 Hz, 2H); 7,39 dd (J = 10, 10 Hz, IH); 7,51 dd (J = 10,10 Hz, 2H); 9,20 s(lH); 9,90 s br (IH); 10,97 s br (IH).
c) (2,4-Dinitro-5-fenylamino)fenyIacetát
K roztoku 275 mg 2,4-dinitro-5-hydroxydifenylaminu v 1 ml pyridinu se přidá 0,11 ml acetanhydridu, směs se míchá 30 minut v ledové lázni a pak ještě 1 hodinu při 20 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se třikrát ledovou IN vodnou kyselinou solnou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
‘H-NMR (CDCb): δ (ppm): 2,34 s (3H); 6,80 s (IH); 7,32 d (J= 10 Hz, 2H); 7,40 dd (J = 10,10 Hz, IH); 7,52 dd (J = 10,10 Hz, 2H); 9,21 s (1H); 9,95 s br (IH).
d) (1,2-Difenyl-6-hydroxy-l 7T-benzimidazol-5-yl)acetamid
Připraví se z (2,4-dinitro-5-fenylamino)fenylacetátu podle obecného předpisu 1 a následnou reakcí s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
‘H-NMR (CDCb): δ (ppm): 2,26 s (3H); 6,88 s (IH); 7,22 - 7,36 m (5H); 7,42 - 7,53 m (5H); 7,61 s(lH); 8,43sbr(lH).
e) Methylester kyseliny 6-[[5-(acetylamino)-l,2-difenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí (l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazol-5-yl)acetamidu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 128 až 130 °C.
Příklad 106
Isopropylester kyseliny 6-[(5-amino-l ,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
CZ 303726 Β6
Připraví se z isopropylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,23 d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,47 - 1,90 m (6H); 2,321 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,95 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, IH); 6,60 s (IH); 7,20 s (IH); 7,22 -7,33 m (5H); 7,43 -7,58 m(5H).
Příklad 107
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové s chloridem kyseliny 4-brombenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 108
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,48 - 1,88 m (6H); 2,361 (J = 7,5 Hz, 2H, CH2=CO); 3,67 s (3H); 3,941 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 s (IH); 7,21 s (IH); 7,22 - 7,35 m (5H); 7,43 - 7,59 m (5H).
Příklad 109
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoj-l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 157 až 159 °C.
Příklad 110
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-17/-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 158 až 159 °C.
Příkladlll
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-l//benzimidazol-6-vl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 20 laž 203 °C.
Příklad 112
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-17Tbenzimidazol~6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové s chloridem kyseliny 3-methylbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 149 až 151 °C.
Příklad 113
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-l//benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-methylbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 139 až 141 °C.
Příklad 114
Isopropylester kyseliny 6—[[ 1,2—difenyl—5—[[(4—methoxyfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-177benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-methoxybenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 1,25 d (J = 7,5 Hz, 6H); 1,35 - 1,45 m (2H); 1,59 - 1,73 m (4H); 2,301 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,80 s (3H); 5,02 sp (J = 7,5 Hz, IH); 6,50 s (1H); 6,85 d (J = 10 Hz, 2H); 6,99 s (IH); 7,25 - 7,35 m (5H); 7,45 - 7,52 m (5H); 7,74 d (J - 10 Hz, 2H); 7,99 s(lH).
Příklad 115
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-trifluormethylbenzensulfonová podle obecného předpisu 1 i
T.t. 170 až 171 °C.
Příklad 116
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[[4-{acetylamino)fenyl]sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové s chloridem kyseliny 4-acetylaminobenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 100 až 102 °C.
Příklad 117
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l.ř/-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové s chloridem kyseliny 3-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 163 až 167 °C.
Příklad 118
Isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difényl-5-[(propylsulfonyl)amino]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-lH-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové s chloridem kyseliny 4-propansulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 126 až 128 °C.
Příklad 119
Isopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]~l,2-difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí isopropylesteru kyseliny 6-[(5-amino-l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové s chloridem kyseliny benzenmethansulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 137 až 138 °C.
Příklad 120
Methylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-177-benzimidazol-6-yl)oxy]methylbenzoové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 4(brommethyl)benzoové podle obecného předpisu 8.
T.t. 180 až 184 °C.
Příklad 121
Kyselina 4-[(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]methylbenzoová
Připraví se z methylesteru kyseliny 4-[(l,2-difenyl-17T-benzimidazol-6-yl)oxy]methylbenzoové podle postupu v obecném předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 5,12 s (2H); 6,76 d (J = 2 Hz, IH); 7,04 dd (J = 10, 2 Hz, 1H); 7,30 - 7,63 m (12H); 7,70 d (J = 10 Hz, IH); 7,89 d (J = 8 Hz, 2H).
Příklad 122
Methylester kyseliny 4-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]methylbenzoové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 4-(brommethyl)benzoové podle obecného předpisu 8.
T.t. 138 až 142 °C.
Příklad 123
Methylester kyseliny 4-[[ l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l7T-benzimidazol-6-yl]oxy]methylbenzoové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 4-(brommethyl)benzoové podle obecného předpisu 8.
T.t. 145 až 148 °C.
Příklad 124
Terc-butylester kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové
K suspenzi 0,2 g [(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethan-l-olu v 1,7 ml toluenu a 0,7 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,1 ml fórc-butylesteru kyseliny bromoctové, 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 1,45 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin. Pak se přidá dalších 0,1 ml řcrc-butylesteru kyseliny bromoctové a 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a směs se vloží na 48 hodin do ultrazvukové lázně. Nakonec se zředí vodou a třikrát se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,43 s (9H); 3,911 (J = 6 Hz, 2H); 4,10 s (2H); 4,171 (J - 6 Hz, 2H); 6,75 d (J - 2 Hz, IH); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,24 - 7,36 m (5H); 7,45 - 7,56 m (5H); 7,76 d (J= 10 Hz, IH).
Příklad 125
Kyselina 2-[2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octová
50mg řerc-butylesteru kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové se rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 48 hodin. Pak se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
T.t. 134 až 136 °C.
Příklad 126
Methylester kyseliny 2-[2-[(l,2-difeny 1-1//-benzimidazol-ó-yl)oxy]ethoxy]octové mg kyseliny 2-[2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové se rozpustí v 0,4 ml iVjV-dimethylformamidu a přidá se 29 mg uhličitanu česného a 50 μΐ methyljodidu. Směs se míchá 20 hodin, zahustí se ve vakuu a podrobí se chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCfl): δ (ppm): 3,73 s (3H); 3,93 t (J - 6 Hz, 2H); 4,181 (J = 6 Hz, 2H); 4,25 s (2H); 6,73 d (J - 2 Hz, IH); 7,00 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7,25 - 7,42 m (5H); 7,46 - 7,58 m (5H); 7,77 d (J= 10 Hz, IH).
Příklad 127
Terc-butylester kyseliny 3-[2-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové
K suspenzi 0,2 g [(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethan-l-olu v 1,7 ml toluenu a 0,7 ml tetrahydrofuranu se přidá 60 μΐ /erc-butyiesteru kyseliny akrylové, 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 1,45 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin. Pak se přidá dalších 60 μΐ /erc-butylesteru kyseliny akrylové a 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a směs se vloží na 48 hodin do ultrazvukové lázně. Nakonec se zředí vodou a třikrát se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,45 s (9H); 2,52 t (J = 8 Hz, 2H); 3,73 - 3,84 m (4H); 4,10 t (J = 6 Hz, 2H); 6,72 d (J = 2 Hz, IH); 6,99 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,22 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,57 m(5H); 7,75 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 128
Kyselina 3—[2—[(1,2—difeny 1— 1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanová mg /erc-butylesteru kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové se rozpustí v 0,5 ml kyseliny trifluoroctové a roztok se míchá 15 hodin. Pak se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,26 t (J = 8 Hz, 2H); 3,60 - 3,70 m (4H); 3,98 - 4,06 m (2H); 6,65d(J = 2Hz, IH); 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,30-7,62 m (10H); 7,68 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 129
Methylester kyseliny 3-[2-[( 1,2—difeny 1— 1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxyjpropanové mg kyseliny 3-[2-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové se rozpustí v 0,4 ml jVjV-dimethylfbrmamidu a přidá se 28 mg uhličitanu česného a 50 μΐ methyljodidu a směs se míchá 30 hodin. Pak se přidá voda a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
T.t. 91 až 93 °C.
Příklad 130
Terc-butylester kyseliny 3-[3-[(l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové
0,2 g [(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxyj propan-1-olu se suspenduje v 1,7 ml toluenu a 0,7 ml tetrahydrofuranu. K. této suspenzi se přidá 60 μΐ terc-butylesteru kyseliny akrylové, 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a 1,47 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 48 hodin. Pak se přidá dalších 60 μΐ /erc-butylesteru kyseliny akrylové a 13 mg tetrabutylamonium-hydrogensulfátu a směs se vloží na 48 hodin do ultrazvukové lázně. Nakonec se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje toluenem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
T.t. 95 až 98 °C.
Příklad 131
Methylester kyseliny (£/Z)-5-( 1,2—difenyl— 1 //-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové
a) 1,2-Difenyl~6-methyl-l //-benzimidazol
5,1 g 5-methyl-2-nitrodifenylaminu se hydrogenuje v 55 ml ethanolu podle obecného předpisu 1 a surový produkt se podrobí reakci s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 134 až 136 °C.
b) 1,2-Difenyl-l//-benzimidazol-6-karbaldehyd
K suspenzi 1 g l,2-difenyl-6-methyl-l//-benzimidazol ve 31 40% kyseliny sírové se přidá 13,5 g dusičnanu ceričito-amonného. Směs se míchá 2,5 hodiny při 80 °C, ochladí se na 20 °C a opatrně se přidá za míchání do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCf): δ (ppm): 7,30 - 7,42 m (5H); 7,50 - 7,66 m (5H); 7,81 d (J = 2 Hz, 1H); 7,89
CZ 303726 Β6
c) Methylester kyseliny (£/Z)-5-(l ,2-difeny 1-1 //-benzimidazol-6-yl)pent—4-enové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-karbaldehydu s 3-karboxypropyltrifenylfosfoniumbromidem podle obecného předpisu 12.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,40 - 2,71 m (4H); 3,68 s (3H); 3,66 s (3H); 5,56 - 5,64 m (IH); 6,12 - 6,22 m (IH); 6,50 d (J = 18 Hz, IH); 6,58 d br (J = 12 Hz, IH); 7,12 s br (IH); 7,15 s br (IH); 7,25 - 7,40 m (6H); 7,45 - 7,62 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, IH); 7,83 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 132
Kyselina (£)-5-( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)pent-4-enová
Připraví se z methylesteru kyseliny (£/Z)-5-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové podle obecného předpisu 9.
‘H-NMR (CD3OD): δ (ppm): 2,26 - 2,43 m (4H); 6,10 - 6,21 m (IH); 6,45 d (J = 18 Hz, IH); 7,08 s (IH); 7,22 - 7,52 m (1 IH); 7,59 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 133
Methylester kyseliny 5-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)pentanové
Připraví se z methylesteru kyseliny (£/Z)-5-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)pent-4-enové podle obecného předpisu 1.
*H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,63 - 1,72 m (4H); 2,30 - 2,39 m (2H); 2,68 - 2,77 m (2H); 3,65 s (3H); 7,04 s br (IH); 7,17 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,25 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,60 m (5H); 7,79 d(J = 8Hz, IH).
Příklad 134
Kyselina 5-( 1,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)pentanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 5-(l,2-difenyl-l/£-benzimidazol-6-yl)pentanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 192 až 193 °C.
Příklad 135
Methylester kyseliny (£/Z)-6-( 1,2—difeny 1—1 //-benzimidazol-6-yl)hex-5-enové
Získán z 1,2-d ifeny l-l//-benzimidazol-6-karbaldehydu a 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu dle obecného předpisu 12.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,72 - 1,88 m (2H); 2,20 - 2,42 m (4H); 3,65 s (3H, CH3); 3,67 s(3H, CH3); 5,57 - 5,68 m (IH); 6,10 - 6,20 m (IH); 6,49 d (J= 18 Hz, IH); 6,56 d br (J = 12 Hz, IH); 7,12 s br (IH); 7,16 s br (IH); 7,25 - 7,38 m (6H); 7,45 - 7,60 m (5H); 7,80
Příklad 136
Kyselina (£/Z)-6-( 1,2-difenyl-l 77-benzimidazol-6-yl)hex-5-enová
Připraví se z methylesteru kyseliny (£/Z)-6-(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)hex-5-enové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (CDC1,): δ (ppm): 1,74 - 1,89 m (2H); 2,22 - 2,43 m (4H); 5,58 - 5,68 m (IH); 6,10- 6,22 m(lH); 6,47 d (J = 18 Hz, IH); 6,55 d br (J = 12 Hz, IH); 7,11 s(lH); 7,14 s(lH); 7,25 - 7,40 m (6H); 7,48 - 7,59 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, IH); 7,85 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 137
Methylester kyseliny 6-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny (£/Z)-6-(l,2-difenyl-17ř-benzimidazol-6-yl)hex-5-enové podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,32 - 1,43 m (2H); 1,62 - 1,74 m (4H); 2,31 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,72 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s br (IH); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,27 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,60 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 138
Kyselina 6-( 1,2-difeny 1-1 //-benzimidazol-6-yl)hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,30 - 1,45 m (2H); 1,54 - 1,74 m (4H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,701 (J = 7,5 Hz, 2H); 7,02 s br (IH); 7,20 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,25 - 7,38 m (5H); 7,42 - 7,60 m(5H); 7,81 d(J = 8Hz, IH).
Příklad 139
Methylester kyseliny (£/Z)-7-( 1,2-difenyl-l 77-benzimidazol-6-yl)hept-6-enové
Připraví se reakcí 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-karbaldehydu s 5-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidem podle obecného předpisu 12.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,43 - 1,55 m (2H); 1,58 - 1,72 m (2H); 2,18 - 2,38 m (4H); 3,65 s (3H, CH3); 3,66 s (3H, CH3); 5,58 - 5,68 m (IH); 6,12 - 6,22 m (IH); 6,45 d (J = 18 Hz, IH); 6,54 d br (J = 12 Hz, 1H); 7,12 s br (1H); 7,14 s br (1H); 7,26 - 7,40 m (6H); 7,48 - 7,60 m (5H); 7,80 d (J = 8 Hz, IH); 7,83 d (J - 8 Hz, IH).
Příklad 140
Kyselina (£/Z)-7-( 1,2-difenyl-177-benzimidazol-6-yl)hept-6-enová
Připraví se z methylesteru kyseliny (E/Z)-7-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yI)hept-6-enové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,40 - 1,60 m (4H); 2,14 - 2,28 m (4H); 6,18 - 6,30 m (IH); 6,50 d (J = 18 Hz, IH); 7,07 sbr(lH); 7,12 sbr(lH); 7,32 - 7,64 m (11H); 7,70 d (J = 8 Hz, 1H); 7,78 d (J = 8 Hz, 1H); 12,00 s br (1H).
Příklad 141
Methylester kyseliny 7-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)heptanové
Připraví se z methylesteru kyseliny (£/Z)-7-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)hept-6-enové podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,30 - 1,42 m (4H); 1,55 - 1,70 m (4H); 2,30 t (J= 7,5 Hz, 2H); 2,68 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,56 s (3H); 7,02 s br (IH); 7,18 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,28 - 7,35 m (5H); 7,45 - 7,58 m (5H); 7,79 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 142
Kyselina 7-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)heptanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 7-(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)heptanové podle obecného předpisu 9.
T.t. 99 až 103 °C.
Příklad 143
N-( 1,2-Difenyl-17T-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 144
N-(Fenylsulfonyl)-N-(b2-difenyl-lT/-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
a) 5-Amino-l ,2—d ifeny 1— 1 TT-benzimidazol
Připraví se reakcí 2,4-diaminodifenylaminu s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 6,70 dd (J= 7,5, 2 Hz, IH); 7,06 d (J = 7,5Hz, IH); 7,18 d (J - 2 Hz, 1H); 7,28 - 7,60 m (1 OH).
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci s benzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
143: t.t. 196 až 205 °C.
144: ‘H-NMR (CDCb): δ (ppm): 6,94 dd (J = 7,5, 2 Hz, IH); 7,20 d (J = 2 Hz, IH); 7,26 - 8,04 mí21H).
Příklad 145
3-Chlor-A-( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 146 ;V-[(3-Chlorfenyl)sulfonyl]-A-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)-(3-chlorbenzen)sulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci s 3-chlorbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
145: t.t. 160 až 162 °C.
144: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 6,93 dd (J = 7,5, 2 Hz, IH); 7,25 d (J = 2 Hz, IH); 7,28 - 7,57 m (13H); 7,66 d br (2H); 7,90 d br (2H); 8,00 d br (2H).
Příklad 147
4- Chlor-A-( 1,2—di fenyl-1 //-benzimidazo 1-5-y l)benzensulfonamid
5- Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci se 4-chlorbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
‘H-NMR (CDCh): δ (ppm): 6,86 sbr (IH); 7,11 d (J= 7,5, 2 Hz, IH); 7,17 d (J = 2 Hz, IH); 7,25 - 7,55 m (12H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H).
Příklad 148
4-Brom-A-< 1,2—difenyl— 1 //-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 149
A-[(4-Bromfenylsulfonyl)-A-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)-4-brombenzensulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci se 4-brombenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
148: t.t. 135 až 139 °C.
149: ‘H-NMR (CDCh): δ (ppm): 6,90 dd (J - 7,5, 2 Hz, IH); 7,23 d (J = 2 Hz, IH); 7,28 - 7,43 m (1 IH); 7,72 d (J = 10 Hz, 2H); 7,86 d (J = 10 Hz, 2H).
Příklad 150
4-(Trifluormethyl)-A-(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 151 /V—[(1,2—difenyl—1//—benzimidazol—5—yI)—./V—f(3—trífluormethyl)fenylsulfonyl]—(3—trifluormethyl)benzensulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci s (3-trifluormethyl)benzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
150: t.t. 116 až 121 °C.
151: t.t. 238 až 241 °C.
Příklad 152
3-Methyl-.V-( 1,2—difenyl—1 //-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 153 ;V-(l,2-difenyl“lH-benzimidazol-5-yl)-/V-(3-methylfenylsulfonyl)-3-methylbenzensulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci se 3-methylbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
152: t.t. 192 až 195 °C.
153: t.t. 173 až 176 °C.
Příklad 154
3-Methyl-A-( 1,2—difenyl— 1 //-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 155
N-( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-5-yl)-zV-(4-methylfenylsulfonyl)-4-methylbenzensulfonamid
5-Amino-l,2-difeny 1-1//-benzimidazol se podrobí reakci se 4-methylbenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
154: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,38 s (3H); 6,77 sbr (IH); 7,14 - 7,55 m (14H); 7,66 d (J= 10Hz,2H).
155: t.t. 234 až 236 °C.
Příklad 156
3-Methoxy-/V-{ 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamid
Příklad 157 vV-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)-Ar-(4-methoxyfenylsulfonyl)-4-methoxybenzensulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci se 4-methoxybenzensulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
156: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,82 s (3H); 6,78 s br (IH, H-4); 6,88 d (J - 7,5 Hz, IH); 7,14 d (J = 1,5 Hz, IH); 7,28 - 7,55 m (12H); 7,72 d (J = 8 Hz, 2H).
157: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 3,90 s (6H); 6,93 dd (J = 7,5 Hz, 2 Hz, IH); 7,00 d (J = 10 Hz, 4H); 7,06 d (J = 2 Hz, IH); 7,30- 7,58 m (1 IH); 7,93 d (J - 10 Hz, 4H).
Příklad 158
V-(l,2-difenyl-17/-benzimidazol-5-yl)propansulfonamid
Příklad 159
V-(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-5-yl)-V-(propylsulfonyl)propansulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci s propansulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
158: 'H-NMR (CDCl3/d6-DMSO): δ (ppm): 0,80 t (J = 7,5 Hz, 3H); 1,65 m (2H); 2,82 m (2H); 6,95 d (J = 7,5 Hz, IH); 7,08 dd (J = 7,5, 2 Hz, IH); 7,10 - 7,40 m (10H); 7,61 d (J = 2 Hz, IH); 9,05sbr(lH, NH).
159: 'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,08 t (J = 7,5 Hz, 3H); 1,12 t (J = 7,5 Hz, 3H); 2,00 m (4H); 3,60 m(4H); 7,25 - 7,63 m (13H).
Příklad 160 .V-(l,2-difényl-17/-benzímidazo 1-5-y l)benzenmethansulfonamid
5-Amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol se podrobí reakci s benzenmethansulfonylchloridem podle obecného předpisu 13.
T.t. 185 až 188 °C.
Příklad 161
Methylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
Příklad 162
Methylester kyseliny 6-[jV-( 1,2—difenyl— 1 //-benzimidazol-5-yl)-V-[(5-methoxykarbonyl)pentyl]amino]hexanové
CZ 303726 Β6
Κ roztoku 285 mg 5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazolu v 5 ml methanolu se přidá 207 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové, 138 mg uhličitanu draselného a 150 mg jodidu sodného a směs se míchá tři dny při 20 °C. Pak se přidá voda, extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
161: t.t. 109 až 113 °C.
162: 'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,30 - 1,43 m (4H); 1,53 - 1,73 m (8H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 4H); 3,301 (J = 7,5 Hz, 4H); 3,68 s (6H); 6,75 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 7,10 d (J = 10 Hz, IH); 7,14 d (J = 2 Hz, IH); 7,23 - 7,35 m (5H); 7,42 - 7,58 m (5H).
Příklad 163
Kyselina 6-[[l ,2-difenyl-l/7-benzimidazol-5-yl]amino]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (dé-DMSO): δ (ppm): 1,35 - 1,50 m (2H); 1,50 - 1,68 m (4H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,67 dd (J - 10, 2 Hz, IH); 6,80 d (J = 2 Hz, IH); 6,92 d (J = 10 Hz, IH); 7,30 - 7,40 m (4H); 7,45 - 7,62 m (6H).
Příklad 164
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-l 77-benzimidazol-6-yljoxy]hexanové
a) (5-Hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmethoxy)fenyl]amin
Směs 1 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 3,8 g 4-benzyloxyanilinu se míchá 6,5 hodiny při 150 °C. Reakční směs se pak zředí dichlormethanem. Po dvojnásobné extrakci IN vodnou kyselinou solnou a promytí vodou se extrahuje dvakrát 2N vodným hydroxidem sodným. K bazické vodné fázi se přidá ethylacetát a IN vodná kyselina solná. Po oddělení fází se organická fáze promyje několikrát IN vodnou kyselinou solnou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 5,14 s (2H); 6,23 m (2H); 7,10 d (J= 8 Hz, 2H); 7,26 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32 - 7,52 m (5H); 8,03 d (J = 8 Hz, IH); 9,52 s (IH); 10,71 s (IH).
b) Methylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[4-(fenylmethoxy)fenyl]aminu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,37 - 1,50 m (2H); 1,59 - 1,80 m (4H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,67 s (3H); 3,83 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,12 s (2H); 6,24 - 6,33 m (2H); 7,04 d (J = 8 Hz, 2H); 7,21 d (J = 8 Hz, 2H); 7,32 - 7,50 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, 1H); 9,66 s (1H).
c) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexannvé
Připraví se redukcí methylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,43 - 1,58 m (2H); 1,65 - 1,86 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,67 s (3H); 3,941 (J- 7,5 Hz, 2H); 5,14 s (2H); 6,64 d (J = 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,11 d(J = 8Hz, 2H); 7,18 - 7,61 m (12H); 7,74d(J = 8Hz, IH).
Příklad 165
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[[4-(fenylmethoxy)fenyl]-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,36 - 1,62 m (4H); 1,65 - 1,78 m (2H); 2,221 (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J - 7,5 Hz, 2H); 5,18 s (2H); 6,59 d (J = 2 Hz, IH); 6,92 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,30 - 7,54 m (12H); 7,66 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 166
Kyselina 6-[[l-(4-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(fenylmethoxy)fenyl]-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
‘H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,37 - 1,79 m (6H); 2,22 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,60 d (J = 2 Hz, IH); 6,91 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,94 d (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,20 d (J = 8 Hz, 2H); 7,36 m (3H); 7,52 m (2H); 7,63 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 167
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy)fěnylJ-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) (5-Hydroxy~2-nitrofenyl)[3-(fenylmethoxy)fenyl]amin
Směs 1 g 3-fluor-4-nitrofenolu a 3,81 g 3-benzyloxyanilinu se míchá 22 hodiny při 150 °C. Směs se zředí malým množstvím dichlormethanem a přímo se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 5,10 s (2H); 5,28 s br (IH); 6,27 dd (J = 8 Hz, IH); 6,48 d (J = 2 Hz, IH); 6,86 m (3H); 7,28 - 7,48 dd (J= 8, 2 Hz, IH); 6,48 d (J = 2 Hz, IH); 6,86 m (3H); 7,28-7,48 m(5H); 8,15 d (J = 8 Hz, IH); 9,52sbr(lH); 10,71 s(lH).
b) Methylester kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3-(fenylmethoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí (5-hydroxy-2-nitrofenyl)[3-(fenylmethoxy)fenyl]aminu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,40 - 1,53 m (2H); 1,61 - 1,82 m (4H); 2,34 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,67 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,10 s (2H); 6,33 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,58 d (J - 2 Hz, IH); 6,83 - 6,96 m (3H); 7,28 -7,49 m (5H); 8,17 d (J = 8 Hz, IH); 9,74 s br.
c) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se redukcí methylesteru kyseliny 6-[[4-nitro-3-[[3(fenylmethoxy)fenyl]amino]fenyl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 2 a následnou cyklizací s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,45 - 1,60 m (2H); 1,66 - 1,88 m (4H); 2,35 t (J= 7,5 Hz, 2H);
3,68 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,02 s (2H); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 6,90 m (2H); 6,97 dd (J = 8 Hz, 2H); 7,11 ddd (J = 8,2, 2 Hz, IH); 7,28 - 7,46 m (9H); 7,78 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 168
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získána z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-l//-benzimidazol-6yl]oxy]hexanové dle předpisu 9.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,49 - 1,62 m (2H); 1,67 - 1,88 m (4H); 2,39 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 5,03 s (2H); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,91 m (3H); 6,98 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,12 ddd (J = 8, 2, 2 Hz, IH); 7,29 - 7,47 m (8H); 7,57 d (J = 8 Hz, IH); 7,81 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 169
Kyselina 6-[[l-(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se z kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,39 - 1,80 m (6H); 2,23 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,57 d (J = 2 Hz, IH); 6,74 dd (J = 2, 2 Hz, IH); 6,84 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 6,94 m (2H); 7,38 m (4H); 7,53 m (2H); 7,66 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 170
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-hydroxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-l/f-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 1.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,38 - 1,80 m (6H); 2,32 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,59 s (3H); 3,94 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J = 2 Hz, IH); 6,74 dd (J = 2,2 Hz, IH); 6,83 dd (J = 8,2 Hz, IH); 6,93 dd (J = 8,2 Hz, 2H); 7,38 m (4H); 7,54 m (2H); 7,67 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 171
Ethylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-l//-benzÍmidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 6-hydroxy-l-(3-nitrofenyl)-2-fenylbenzímidazolu (DE43 30 959) s ethylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 104 až 106 °C.
Příklad 172
Methylester kyseliny 6-[[4-brom-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 4-Brom-6-methoxy-2-fenyl-l//-benzimidazol
Ke 36,6 g 4-amino-3-brom-5-nitroanisolu (J. Chem. Soc. 1966, 1769) v 750 ml ethanolu se přidá 19,8 g práškového železa a 126 ml kyseliny octové. Směs se míchá 2,5 hodiny při 55 °C, pak se přidá 350 ml dichlormethanu a zalkalizuje se 2N hydroxidem sodným. Po filtraci přes celit se filtrát promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný surový fenylendiamin se podrobí reakcí s trimethylorthobenzoátem podle obecného předpisu 3.
T.t. 203 až 205 °C.
b) 4-Brom-6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Směs 2,5 g 4-brom-6-methoxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu, 2,24 g kyseliny 4-(methylbenzen)boronové, 1,5 g bezvodého octanu měďnatého a cca 3 g molekulárního síta ve 35 ml pyridinu se míchá 7 hodin při 100 °C. Po přidání dichlormethanu a celitu se směs zahustí a podrobí se chromatografií na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát.
T.t. 209 až 210 °C.
c) 4-Brom-6-hydroxy-1 -{4-methylfeny l)-2-feny 1-1 //-benzimidazol
Směs 1,2 g 4-brom-6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu, 6 ml kyseliny octové a 6 ml vodné kyseliny bromovodíkové (62%) se zahřívá k varu 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přidá voda a vyloučená sraženina se odsaje a rozdělí se mezi ethylacetát a 2N hydroxid sodný. Po promytí organické fáze vodou se odpaří rozpouštědlo.
T.t. 136 až 137 °C.
d) Methylester kyseliny 6-[[4-brom-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanové
Připraví se reakcí 4-brom-6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzímidazolu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 136 °C.
Příklad 173
Methylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzÍmidazol_6-yl]oxy]hexanové
Směs 0,5 g 4-brom-6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu, 0,37 ml (aethoxyvinyl)tributylcínu a 140 mg dichlorbis(trifenylfosfm)palladnatého komplexu v 10 ml toluenu se míchá 18 hodin při 100 °C. Po ochlazení se směs míchá 0,25 hodiny s 2N vodnou kyselinou solnou. Po oddělení fází se organická fáze promyje vodou a zahustí se. Zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu v soustavě hexan-ethylacetát.
T.t. 114ažll5°C.
Příklad 174
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
a) 5-Methoxy-l -(4-methy lfeny l)-2-fenyl-lř/-benzimidazol
16,8 g 5-methoxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu (Bull. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 11, 42 (1953)) se podrobí reakci s 20,4 g kyseliny 4-(methylbenzen)boronové podle obecného předpisu 14.
’Η-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,45 s (3H); 3,91 s (3H); 6,90 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,12 d (J = 8 Hz, IH); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,25 - 7,38 m (6H); 7,57 m (2H).
Vedle toho se získá i 6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol.
b) 5-Hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z 5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazolu podle obecného předpisu 6.
T.t. 270 °C.
c) Methylester kyseliny 6-[[ l-( 4-methy lfeny l}-2-feny 1-1 H-benzimidazo 1-5-y l]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazoiu s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
’Η-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,48 - 1,92 m (6H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,46 s (3H); 3,69 s (3H); 4,06 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,89 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,11 d (J = 8 Hz, IH); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24 - 7,37 m (6H); 7,57 m (2H).
Příklad 175
Kyselina 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-lZř-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,41 - 1,67 m (4H); 1,70 - 1,83 m (2H); 2,261 (J = 7,5 Hz, 2H); 2,43 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,04 d (J = 8 Hz, IH); 7,23 - 7,40 m (8H); 7,52 m (2H); 11,92 s br (1H).
Příklad 176
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
a) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí 2-fenyl-5-hydroxy-l//-benzimidazolu (Izv. Akad. Nauk SSSR Ser. Chim. 8, 1888 (1990)) s methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,43 - 1,58 m (2H); 1,64 - 1,87 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H);
3,69 s (3H); 3,941 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,87 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,02 s br; 7,40 - 7,57 m (4H); 8,05 m (2H).
b) Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou 4-(thiomethylbenzen)boronovou podle obecného předpisu 14.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,48 - 1,61 m (2H); 1,66 - 1,92 m (4H); 2,36 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,54 s (3H); 3,68 s (3H); 4,05 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,90 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,11 d (J = 8 Hz, IH); 7,22 d (J = 8 Hz, 2H); 7,27 - 7,49 m (6H); 7,57 m (2H).
Příklad 177
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[(4-thiomethyl)fenyl]-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-17ř-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou 4-(th.iomethylbenzen)boronovou podle obecného předpisu 14.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,45 - 1,57 m (2H); 1,62 - 1,86 m (4H); 2,44 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,56 s (3H); 3,66 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,66 d (J - 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,18 - 7,39 m (7H); 7,54 m (2H); 7,73 d (J - 8 Hz, IH).
Příklad 178
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-17T-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl]-l/í-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou thiofen-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,48 - 1,62 m (2H); 1,66 - 1,92 m (4H); 2,47 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 4,04 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,93 dd (J = 8, 2 HzJH); 6,98 dd (J - 5, 1 Hz, IH); 7,18 d (J = 8 Hz, IH); 7,28 dd (J - 3, 1 Hz, IH); 7,30 - 7,40 m (4H); 7,46 dd (J = 5, 3 Hz, IH); 7,60 m (2H).
CZ 303726 Β6
Příklad 179
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6—[[2—fenyl]—17T-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou thiofen-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,45 - 1,58 m (2H); 1,64 - 1,87 m (4H); 2,35 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,74 d (J = 2 Ηζ,ΙΗ); 6,95 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,01 dd (J - 5, 1 Hz, IH); 7,29 dd (J = 3, 1 Hz, IH); 7,30 - 7,38 m (4H); 7,47 dd (J - 5, 3 Hz, IH); 7,58 m (2H); 7,73 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 180
Methylester kyseliny 4-[3-[[ 1 -(4-methylfenyl)-2-1 H-benzimidazol-6-yl]fenoxy]butanové
a) 6-(3-Methoxyfenoxy)-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Připraví se z 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu a kyseliny 3-methoxybenzenboronové podle obecného předpisu 14.
T.t. 120 až 122 °C.
b) 3-[[l-(4-Methylfenyl)-2-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]fenol
Připraví se z 6-(3-methoxyfenoxy)-l-{4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu podle obecného předpisu 6 za přídavku 10 mol % hexadecyltributylfosfoniumbromidu.
T.t. 252 až 253 °C.
c) Methylester kyseliny 4-[3-[[ l-(4-methylfenyl)-2-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]butanové
Připraví se reakcí 3-[[l-(4-methylfenyl)-2-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s methylesterem kyseliny 4-brommáselné podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 2,00 - 2,13 m (2H); 2,45 s (3H); 2,50 t (J= 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,44 - 6,62 m (3H); 6,95 d (J = 2 Hz, IH); 7,06 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,12 - 7,22 m (3H); 7,25 - 7,39 m (5H); 7,59 m (2H); 7,87 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 181
Methylester kyseliny 4-[4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]butanové
a) 6-(3-Methoxyfenoxy)-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol
Získá se z 6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazolu a kyseliny 4-methoxybenzenboronové podle obecného předpisu 14.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 2,44 s (3H); 3,79 s (3H); 6,82 - 6,98 m (5H); 7,01 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,17 d (J = 8 Hz, 2H); 7,25 - 7,41 m (5H); 7,57 m (2H); 7,82 d (J = 8 Hz, IH).
b) 4-[[ l-(4-Methylfenyl)-2-fenyl-lH-benzimidazol-6-yl]oxy]fenol
Připraví se z 6-(3-methoxyfenoxy)-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-17ř-benzimidazolu podle obecného předpisu 6 za přídavku 10 mol % hexadecyltributylfosfoniumbromidu.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,38 s (3H); 6,61 d (J = 2 Hz, IH); 6,74 d (J = 8 Hz, 2H); 6,86 d (J = 8 Hz, 2H); 6.91 - 7,01 m (2H); 7,22 - 7,41 m (6H); 7,49 m (2H); 7,75 d (J = 8 Hz, IH); 9,32 s(lH).
c) Methylester kyseliny 4-[4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]butanové
Připraví se reakcí 4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s methylesterem kyseliny 4-brommáselné podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,03 - 2,16 m (2H); 2,42 s (3H); 2,53 t (J- 7,5 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,97 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,78 - 6,94 m (5H); 6,99 dd (J = 8, 2 Hz, IH); 7,16 d (J = 8 Hz, 2H); 7,24 - 7,38 m (5H); 7,57 m (2H); 7,79 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 182
Methylester kyseliny 4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]fenoxy]octové
Připraví se reakcí 4-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]fenolu s methylesterem kyseliny bromoctové podle obecného předpisu 8.
‘H-NMR (CDClj): δ (ppm): 2,43 s (3H); 3,82 s (3H); 4,61 s (2H); 6,78 - 6,96 m (5H); 7,00 dd (J = 8,2 Hz, IH); 7,14 d (J = 8 Hz, 2H); 7,23 - 7,38 m (5H); 7,56 m (2H); 7,80 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 183
Methylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]butanové
Získá se z l,2-difenyl-6-hydroxy-l/ř-benzimidazolu a methylesteru kyseliny 4-brombutanové podle obecného předpisu 8.
T.t. 107 až 110 °C.
Příklad 184
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l/f-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou pyridin-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ion).
Příklad 185 ά x _xi___i _ _x_ „ i______i:
Z ΓΓ'Λ P_____1
Z'?
j. i\ i tt i____ ,_:j___i r _.n_____ίι_____
CZ 303726 Β6
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou pyridin-3-boronovou podle obecného předpisu 14.
MS(E1): 415 (molekulový ion).
Příklad 186
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(2-pyridyl)-l/ř-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l/ř-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s 2fluorpyridinem podle obecného předpisu 15.
MS(EI): 401 (molekulový ion).
Příklad 187
Kyselina 6-[[2-fenyl-l-(2-pyridyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l/7-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s 2fluorpyridinem podle obecného předpisu 15.
MS(EI): 401 (molekulový ion).
Příklad 188
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-pyridyl)-l.ř/-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové s kyselinou pyridin-4-boronovou podle obecného předpisu 14.
MS(EI): 415 (molekulový ion).
Přiklad 189
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-l/í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino--3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexanové s 4fluorbenzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(EI): 432 (molekulový ion).
Příklad 190
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-methoxyfenyl)-l -fenyl-1 //-benzimidazol-6-y 1]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexanové s 4methoxybenzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(EI): 444 (molekulový ion).
Příklad 191
Methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-(3-fluorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexanové s 3fluorbenzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(EI): 432 (molekulový ion).
Příklad 192
Methylester kysel iny 6-[ [2-(4-bromfeny 1)-1 -fenyl-1 //-benzim idazo 1—6—y 1] oxy] hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyi]oxy]hexanové s 4-brombenzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(EI): 492/494 (molekulové ionty).
Příklad 193
Methylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexanové s 4(trfluormethyl)benzoylchloridem podle obecného předpisu 5.
MS(EI): 482 (molekulový ion).
Příklad 194
Kyselina 6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-lE/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Získá se z methylesteru kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyt)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové podle obecného předpisu 9.
MS(EI): 418 (molekulový ion).
Příklad 195
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-l7/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-(fenylamino)fenyl]oxy]hexanové s chloridem kyseliny benzothiofen-2-karboxylové podle obecného předpisu 5.
T.t. 129 až 130 °C.
Příklad 196
Kyselina 6-[[l-fenyl-2-(benzothien-2-yl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 340 °C (rozklad).
Příklad 197
Isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-feny 1-1//-benzimidazo 1-6-yl]oxy] hexanové
Příklad 198
Isopropylester kyseliny 6-[[6-hydro xy-l-(4-methylfeny l)-2-feny 1-1//-benzimidazo 1-6-y 1Joxyjhexanové
4,5-Dimethoxy-l,2-dinitrobenzen se hydrogenuje podle obecného předpisu 1 na diaminosloučeninu, která se ve formě surového produktu podle obecného předpisu 3 podrobí cyklizaci s trimethylorthobenzátem za vzniku 5,6-dimethoxy-2-fenyl-l//-benzimidazolu (t.t. 131 až 133 °C). Tento benzimidazolový derivát se podle obecného předpisu 14 podrobí reakci s kyselinou 4-methylfenylboronovou za vzniku 5,6-dimethoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//benzimidazolu (t.t. 145 až 148 °C). Ten se štěpí kyselinou bromovodíkovou podle obecného předpisu 6 na 5,6-dihydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol (’Η-NMR hydrobromidu (d6-DMSO): δ (ppm): 2,42 s (3H); 6,68 s (IH); 7,22 s (IH); 7,40 - 7,62 m (10H)), který se pak podle obecného předpisu 8 alkyluje isopropylesterem kyseliny 6-bromhexanové. Získá se tak isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-ó-yl]oxyjhexanové, t.t. 137 až 139 °C, a isopropylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, t.t. 177 až 178 °C.
Příklad 199
Kyselina 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 245 až 248 °C.
Příklad 200
Kyselina 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 182 až 184 °C.
Příklad 201
Isopropylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)~2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové se podrobí methylaci methyljodidem podle obecného předpisu 8.
T.t. 89 až 91 °C.
Příklad 202
Kyselina 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 184 až 186 °C.
Příklad 203
Methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-{4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Příklad 204
Methylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Estery se připraví analogicky jako příslušné isopropylestery alkylací 5,6-dihydroxy-l-(4methylfenyI)-2-fenyI-l//-benzimidazo lu methylesterem kyseliny 6-bromhexanové podle obecného předpisu 8. Získá se methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyll//-benzimidazol-6~yl]oxy]hexanové, 'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,45 - 1,58 m (2H); 1,65 - 1,90 m (4H); 2,37 t (J = 7,5 Hz, 2H); 2,48 s (3H); 3,68 s (3H); 3,98 t (J= 7,5 Hz, 2H); 5,68 sbr (IH, OH); 6,62 s (IH); 7,18 d (J = 8 Hz, 2H); 7,22 - 7,38 m (5H); 7,40 s (IH); 7,53 dd (J = 8, 1 Hz, 2H), a methylester kyseliny 6-[[6-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, t.t. 141 až 143 °C.
Příklad 205
Methylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové mg kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové se rozpustí ve 2 ml methanolu, přidá se 1 kapka koncentrované kyseliny sírové a směs se míchá 2 hodiny. Pak se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu draselného, směs se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Odparek krystaluje z diisopropyletheru.
TP 4- O 1 „X ΟΠ ΟΓ
Příklad 206
Methylester kyseliny 6-[[6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové
Kyselina 6-[[6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová se methyluje methyljodidem podle obecného předpisu 8.
T.t. 108ažll0°C.
Příklad 207
Kyselina 6-[[6-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 182 až 184 °C.
Příklad 208
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanové
a) 3-[(3,4-Dimethy lfeny l)amino]-4,6-dinitrofenol
K suspenzi 4 g 4,6-dinitro-3-fluorfenolu (J. Org. Chem. 1991, 5958) ve 100 ml ethanolu se přidá 6,6 g 3,4-dimethylanilinu a směs se míchá 7 dní při 40 °C. Po ochlazení se odsaje a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 2,20 s (6H); 6,43 s (IH); 6,90 - 7,0 m (2H); 7,14 d (J = 8 Hz, IH); 9,08 s (IH); 9,70 s br (IH); 10,2 - 10,6 (IH).
b) Methylester kyseliny 6-[[3-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexanové
5,0 g 3-[(3,4-dimethylfenyl)amino]^b6-dinitrofenolu se podrobí O-alkylaci methylesterem kyseliny 6-bromhexanové při 70 °C analogicky, jak je popsáno v obecném předpisu 8.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,45 - 1,88 m (6H); 2,30 s (6H); 2,33 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,45 s (IH); 7,00 - 7,08 m (2H); 7,25 d (J = 8 Hz, IH); 9,03 s (IH); 9,89sbr(lH).
c) Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6yl)oxy]hexanové
2,45 g methylesteru kyseliny 6-[[3-[(3,4-dimethylfenyl)amino]-4,6-dinitrofenyl]oxy]hexanové se hydrogenuje v methanolu podle obecného předpisu 1 a 500 mg surového produktu se podrobí reakci s benzimidathydrochloridem podle obecného předpisu 4, stím rozdílem, že se surový produkt po vyjmutí do rozpouštědla nepromyje vodnou kyselinou solnou.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,48 - 1,58 m (2H); 1,62 - 1,78 m (2H); 1,78 - 1,90 m (2H); 2,30 s (3H); 2,38 s (3H); 2,38 t (J = 7,5 Hz, 2H); 3,67 s (3H); 3,93 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,56 s (IH);
CZ 303726 Β6
Příklad 209
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl— l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 186-191 °C.
Příklad 210
Methylester kyše 1 iny 6-[(5-amino-2-(4-fluorfeny 1)-1 -(4-methoxyfeny 1)-177-benzim idazo 1-6yl] oxy] hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
MS (El): 477 (molekulový ion).
Příklad 211
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-177-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
MS (El): 489 (molekulový ion).
Příklad 212
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-2-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6yl)oxy]hexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 180 až 182 °C.
Příklad 213
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-2-{4-methoxyfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-{4-methoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensuifonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 169 až 171 °C.
Příklad 214
Methylester kyseliny 4-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-1 -(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 2,17 tt (J = 8, 8 Hz, 2H); 2,52 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,90 s (3H); 3,981 (J = 7,5 Hz, 2H); 6,54 s (1H); 7,0 d (J = 12 Hz, 2H); 7,18 - 7,35 m (6H); 7,50 - 7,58 m (2H).
Příklad 215
Methylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-2-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//benzimidazol-6-yl]oxy]butanové
Methylester kyseliny 4-[(5-amino-2-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensutfonové podle obecného předpisu 13.
MS(EI): 605 (molekulový ion).
Příklad 216
Methylester kyseliny 5“[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-17T-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,78 - 1,89 m (4H); 2,32 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,88 s (3H); 3,92 t (J = 7,5 Hz, 2H); 6,53 s (IH); 7,0 d (J = 12 Hz, 2H); 7,18 - 7,36 m (6H); 7,48 - 7,58 m (2H).
Příklad 217
Methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l Hbenzim idazol-6-y 1] oxy] pentanové
Methylester kyseliny 5-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
Příklad 218
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-lZř-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
T.t. 129 až 131 °C.
Příklad 219
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l //benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se reaguje s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 168 až 170 °C.
Příklad 220
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 181 až 182 °C.
Příklad 221
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
T.t. 105 až 107 °C.
Příklad 222
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyi]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//benzim idazol-6-y 1] oxy] hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
Tt IRQ <>* 1Q1 °r
CZ 303726 Β6
Příklad 223
Kyselina 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-líř-benzimidazol6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 102 až 105 °C.
Příklad 224
Methylester kyseliny 5-[(5-amino-l ,2—difenyl—17/-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,82 - 1,95 m (4H); 2,39 t (J = 8 Hz, 2H); 3,69 s (3H); 3,92 - 4,00 m (2H); 6,60 s (IH); 7,26 - 7,34 m (6H); 7,43 - 7,58 m (5H).
Příklad 225
Methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]aminoj-l,2-difeny 1-1//-benzim idazo 1-6yljoxyjpentanové
Methylester kyseliny 5-[(5-amino-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 157 až 161 °C.
Příklad 226
Kyselina 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfbnyl]amino]-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 236 až 242 °C.
Příklad 227
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]amino]-l-{4-rnethoxyfenyl)-2-fényb4//benzim idazo 1-6-y 1] oxy ] hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se reaguje s chloridem kyseliny 4-fluorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13. MS(EI): 617 (molekulový ion).
CZ 303726 Β6
Příklad 228
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2fenyl-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Methylester kyseliny 6-[(5-amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové se podrobí reakci s chloridem kyseliny 4-{trifluormethyl)benzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(EI): 668 (molekulový ion).
Příklad 229
Kyselina 6-[[5-[[(4-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l/7— benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 190 až 192 °C.
Příklad 230
Methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]methylamino]-l-(4-methoxyfenyl)-2feny 1-1 //-benzimidazol-6-y 1] oxy] hexanové
K roztoku 100 mg methylesteru kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá při 0 °C 10 mg hydridu sodného. Po 30 minutách míchání se přikape 50 μΐ methyljodidu a míchá se dalších 60 minut při 0 °C. Směs se rozloží roztokem chloridu amonného, extrahuje 3x ethylacetátem, organické fáze se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
T.t. 178 až 180 °C.
Příklad 231
Methylester kyseliny [[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl]amino]octové
K suspenzi 100 mg 4-chlor-/V-(l,2-difenyl-l/ř-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu v 0,5 ml N,^-dimethylformamidu se přidá 8 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 50 mg bromoctanu methylnatého, směs se míchá 15 hodin, rozloží vodou a extrahuje 3x ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 3,70 s (3H); 4,52 s (2H); 7,20 d (J = 8 Hz, IH); 7,26 - 7,58 m (14H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H).
Příklad 232 lč\zcialmo ΓΙΎ/ί O «4 Í-Canx rl 1 Ϊ-Γ Uan -ví rvi í /4 o -v/-» 1 <
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 248 °C.
Příklad 233
Methylester kyseliny 4-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]aminojbutanové
100 mg 4-chlor-V-(b2-<iifenyl-l//-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml W-dimethylformamidu. K suspenzi se přidá 6 mg hydridu sodného a směs se míchá 30 minut při 20 °C. Pak se přidá 56 mg 4-brommáselnanu methylnatého, směs se míchá 15 hodin, rozloží se vodou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Po vysušení nad síranem sodným se spojené extrakty zahustí ve vakuu a zbytek se digeruje diisopropyletherem.
T.t. 54 až 58 °C.
Příklad 234
Kyselina 4-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]butanová Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 249 až 254 °C.
Příklad 235
Methylester kyseliny 5-[[(4_chlorfenyl)sulfonyl][l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]aminojpentanové
100 mg 4-chlor-V-(l,2-difenyl-l/í-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml N, V-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 8 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Pak se přidá 60 mg methylesteru kyseliny 5-brompentanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,46 - 1,54 m (2H); 1,62 - 1,78 m (2H); 2,301 (J = 8 Hz, 2H); 3,62 s (3H); 3,621 (J = 8 Hz, 2H); 7,12 - 7,53 m (17H).
Příklad 236
Kyselina 5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-17/-benzimidazol-5-yl]amino]pentanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 123 až 127 °C.
Příklad 237
Methylester kyseliny 6-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
Připraví se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
MS(EI): 588 (molekulový ion).
Příklad 238
Methylester kyseliny 7-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]heptanové
100 mg 4-chlor-jV-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml ΛζΑ-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 8 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 70 mg methylesteru kyseliny 7-bromheptanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,26 - 1,64 m (8H); 2,27 t (J = 8 Hz, 2H); 3,60 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (H); 7,12 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7,22 d (J = 10 Hz, IH); 7,30 - 7,61 m (15H).
Příklad 239
Kyselina 7-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl][l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]heptanová Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 172 až 178 °C.
Příklad 240
JV-{ 1,2-Difenyl-l//-benzimidazo 1-5-y lý-4-fluorbenzensulfonamid
Připraví se reakcí 5-amino-l,2-difeny 1-1//-benzimidazolu s chloridem kyseliny 4-fluorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 209 až 214 °C.
Příklad 241
Methylester kyseliny 6-[[(4-fluorfenyl)sulfonyl][ 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
150 mg iV-(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)-4-fIuorbenzensulfbnamidu se suspenduje v 0,5 ml AA-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 12 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 98 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným,
CZ 303726 Β6
T.t. 128 až 134 °C.
Příklad 242
Kyselina 6-[[(4_fIuorfenyl)suIfonyI][l,2-difenyI-l//-benzimidazoI-5-yI]amino]hexanová Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 200 až 210 °C.
Příklad 243
Methylester kyseliny 6-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl][l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5yl]amino]hexanové
150 mg 4-(trifluormethyl}-A-( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl)benzensulfonamidu se suspenduje v 0,5 ml ΛζΑ-dimethylformamidu, k suspenzi se přidá 11 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Přidá se 88 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové a směs se míchá 15 hodin, pak se rozloží vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se digeruje diisopropyletherem.
T.t. 159 až 161 °C.
Příklad 244
Kyselina 6-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl][l,2-difenyl-l//-benzimidazol-5-yl]amino]hexanová
Získá se podle obecného předpisu 9.
T.t. 224 až 230 °C.
Příklad 245
4-Chlor-Ar-[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamid
a) (2,4-Dinitrofenyl)(4-methoxyfenyl)amin
Směs 1,43 g 4-(2,4-dinitroanilino)fenolu, 500 mg uhličitanu draselného, 0,32 ml methyljodidu a 5 ml ACV-dimethylformamidu se míchá 2 dny při 20 °C. Pak se směs nalije do vody, extrahuje se třikrát ethylacetátem, extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu.
T.t. 117 až 127 °C.
b) 5-Amino-l-(4-methoxyfenyl)-2-feny 1-1 //-benzimidazol (2,4-Dinitrofenyl)(4-methoxyfenyl)amin se hydrogenuje dle obecného předpisu 1 a surový produkt se cyklizuje s trimethylorthobenzoátem na benzimidazolový derivát dle obecného předpisu
CZ 303726 Β6 'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 3,88 s (3H); 6,70 dd (J= 12, 2 Hz, IH); 6,95- 7,06 m (4H); 7,18 - 7,38 m (7H); 7,53 - 7,65 m (2H).
c) 4-Chlor-Ac[l-(4-methoxyfenyl)-2-řenyl-l/7-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamid
Připraví se reakcí 5-amino-l-(4-methoxyfenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazolu s chloridem kyseliny 4-chlorbenzensulfonové podle obecného předpisu 13.
T.t. 238 až 240 °C.
Příklad 246
Methylester kyseliny 6-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[ l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-17ř-benzimidazol-5-yl]amino]hexanové
K suspenzi 75 mg 4-chlor-jV-[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]benzensulfonamidu v 0,5 ml AfyV-dimethylformamidu se přidá 6 mg hydridu sodného a míchá se 30 minut při 20 °C. Po přidání 44 mg methylesteru kyseliny 6-bromhexanové se směs míchá 15 hodin, rozloží se vodou a extrahuje třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu.
MS(EI): 617 (molekulový ion).
Příklad 247
Kyselina 6-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-5-yl]aminojhexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 205 až 208 °C.
Příklad 248
2,4-Dimethyl-6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
a) 2,2-Dimethyl-6-[( 1,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexannitril
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-17/-benzimidazolu s 6-brom-l,l-dimethylhexannitrilem podle obecného předpisu 8.
T.t. 115 až 118 °C.
b) 2,2-Dimethyl-6-[( 1,2-difenyl-l 7/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
500 mg 2,2-dimethyl-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexannitrilu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 5 ml 80% kyseliny sírové. Po zchladnutí se reakční směs opatrně nalije do ledové vody, nastaví se na pH 8 přídavkem hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu.
T.t. 115 až 118 °C.
Příklad 249
Methylester kyseliny 8-[( 1,2-difenyl-l //-benzimidazol-6-yl)oxy]oktanové
Připraví se reakcí l,2-difenyl-6-hydroxy-l//-benzimidazolu s methylesterem kyseliny 8-bromoktanové způsobem podle obecného předpisu 8.
T.t. 92 až 95 °C.
Příklad 250
Kyselina 8-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]oktanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 136 až 140 °C.
Příklad 251
Methylester kyseliny 6-[[l-(indan-5-yl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[[l-{3,4-dimethylfenyl)-2fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 81 až 85 °C.
Příklad 252
Kyselina 6-[[l-(mdan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 176 až 180 °C.
Příklad 253
Methylester kyseliny 7-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2feny 1-1 //-benzi m idazo 1—6—y 1 ] oxy ] hexano vé.
T.t. 92 až 98 °C.
Příklad 254
Kyselina 7-[[l-(mdan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanová
PřiDraví se Dodle obecného předpisu 9.
T.t. 175 až 178 °C.
Příklad 255
Methylester kyseliny 6-[[l-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Připraví se analogickým způsobem jako methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 104 až 106 °C.
Příklad 256
Kyše lina 6-[ [ 1 -(3-fluorfeny l)-2-fenyl-177-benzim idazo 1-6-y 1] oxy] hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 149 až 151 °C.
Příklad 257
Methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyH/ř-benzÍmidazol-6-yl]oxy]hexanové
a) 6-Methoxy-2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-l/ř-benzimidazol
200 mg 4-methoxy-jV2-fenyl-o-fenylendiaminu se rozpustí v 5 ml ACV-dimethylformamidu, přidá se 346 mg EEDQ a 234 mg kyseliny 4-nitrobenzoové a míchá se 5 hodin při 100 °C. Po zchladnutí se směs rozloží vodou, sraženina se odsaje a přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu. Pak se vyjme do 6N kyseliny solné a refluxuje se 2 hodiny. Po zchladnutí se nakape do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vyloučená sraženina se odsaje a vysuší. T.t. 189 až 191 °C. EEDQ znamená ethyl-l,2-dihydro-2~ethoxychinolin.
b) 6-Hydroxy-2-(4-nitrofenyl)-1 -fenyl-177-benzimidazol
Připraví se podle obecného předpisu 6.
'H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 6,56 d (J = 2 Hz, IH); 6,87 dd (J= 10, 2 Hz, IH); 7,46 dd (J =10, 2 Hz, 2H); 7,53 - 7,70 m (4H); 7,75 d (J = 10 Hz, 2H); 8,20 d (J = 10 Hz, 2H); 9,55 s br (IH).
c) Methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové Připraví se podle obecného předpisu 8.
'H-NMR (CDCI,): δ (ppm): 1,45 - 1,55 m (2H); 1,62 - 1,84 m (4H); 2,33 t (J = 8 Hz, 2H); 3,68 s (3H); 3,95 t (J = 8 Hz, 2H); 6,67 d (J = 2 Hz, IH); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,28 - 7,38 m (2H); 7,52 - 7,60 m (3H); 7,71 d (J = 10 Hz, 2H); 7,77 d (J = 10 Hz, IH); 8,13 d (J = 10 Hz, 2H).
CZ 303726 Β6
Příklad 258
Kyselina 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová
Připraví se podle obecného předpisu 9.
T.t. 181 až 186 °C.
Příklad 259
Methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Připraví se analogicky jako methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové.
T.t. 159 až 160 °C.
Příklad 260 yV-(Cyklopropylmethoxy)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ion).
Příklad 261 ;V-Isobutoxy-6-[( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazo 1-6-y l)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 471 (molekulový ion).
Příklad 262 ;V-(Eenylmethoxyj-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyřényl)-l//-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanamid
K roztoku 17 mg karbonyldiimidazolu v 1 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 50 mg kyseliny 6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové v 1 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá nejdříve 30 minut při 20 °C a pak 30 minut za refluxu. Pří 20 °C se přidá 16 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu a směs se míchá 20 hodin. Pak se přidá ethylacetát a směs se extrahuje 2N kyselinou solnou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
T.t. 145 až 148 °C.
CZ 303726 Β6
Příklad 263
A-(Cyklopropylmethoxy)-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se analogicky jako TV-(fenylmethoxy)-6-[(2-fenyl-l-{3,4,5-trimethoxyfenyl}-l//benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid.
MS(EI): 559 (molekulový ion).
Příklad 264 .V-Isobutoxy-6-[(2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl>-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se analogicky jako V-(fenylmethoxy)-6-[(2-feny 1-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)- 1/řbenzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid.
‘H-NMR (CDCh): δ (ppm): 0,94 d (J = 8 Hz, 6H); 1,48 - 2,03 m (7H); 2,05 - 2,18 m (2H); 3,60 - 3,72 m (2H); 3,76 s (6H); 3,90 - 4,00 m (2H); 3,96 s (3H); 6,50 s (2H); 6,72 d (J - 2 Hz, IH); 6,95 dd (J = 10,2 Hz); 7,28 - 7,38 m (3H); 7,55 - 7,62 m (2H); 7,74 d (J = 10 Hz, IH); 8,20 sbr(lH).
Příklad 265
A'-Isopropyl-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 107ažll2°C.
Příklad 266
A jV-Dimethyl-6-[( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 83 až 88 °C.
Příklad 267
6-[(l,2-Difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-pyrrolidin-l-ylhexan-l-on Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 84 až 88 °C.
Příklad 268 :V-(2-Methoxyethyl)-6-[(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 107 až 112 °C.
Příklad 269
V-(3-Methoxyethyl)-6-[(l,2-difenyl-17T-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 84 až 91 °C.
Příklad 270
N-1 sobuty 1-6- [(1,2—difeny 1— 1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 0,90 d (J = 8 Hz, 6H); 1,44 - 1,57 m (2H); 1,65 - 1,85 m (2H); 2,20 t (J = 8 Hz, 2H); 3,08 t (J = 8 Hz, 2H); 3,94 t (J = 8 Hz, 2H); 6,68 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7,25 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,58 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 271 iV-[(2,2-Dimethylamino)ethyl]-'V-methyl-6-[(l,2-difenyl-l/T-benzimidazoI-6-yI)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
'H-NMR (CDCb) (signály hlavních rotamerů): δ (ppm): 1,44 - 1,57 m (2H); 1,64 - 1,84 m (4H); 2,30 s (6H); 2,341 (J = 8 Hz, 2H); 2,47t (J = 8 Hz, 2H); 3,00 s (3H); 3,501 (J = 8 Hz, 2H); 3,94 t (J - 8 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, 1H); 6,96 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 7,25 - 7,36 m (5H); 7,45 - 7,56 m(5H); 7,73 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 273
Příklad 272 ;V-(Methoxyethyl)-yV-methyl-6-[(l,2-diťenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 17.
’Η-NMR (CDCb) (signály hlavních rotamerů): δ (ppm): 1,43 - 1,58 m (2H); 1,63 - 1,84 m (4H);
2,33 t (J = 8 Hz, 2H); 3,07 s (3H); 3,32 s (3H); 3,47 - 3,58 m (4H); 3,95 t (J = 8 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J= 10, 2 Hz, IH); 7,25 - 7,35 m (5H); 7,45 - 7,55 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, IH).
6-[(l,2-Difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-morfolin-l-ylhexan-l-on
CZ 303726 Β6 'H-NMR CDCh): δ (ppm): 1,47 - 1,59 m (2H); 1,63 - 1,88 m (4H); 2,341 (J = 8 Hz, 2H); 3,42 - 3,49 m í2H); 3,57 - 3,70 m (6H); 3,94 t (J= 8 Hz, 2H); 6,68 d (J = 8 Hz, IH); 6,96 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7,23 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,56 m (5H); 7,75 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 274
V,V-Di(2-methoxyethyl)-6-[(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 88 až 98 °C.
Příklad 275 ;V-Isopentyl-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 127 až 129 °C.
Příklad 276 ;V-(Pyridin-2-yl)-6-[( 1,2-difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 120 až 124 °C.
Příklad 277
N-(Pyridin-3-yl)-6-[( 1,2-difenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 154 °C.
Příklad 278
6-[( 1,2-Difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexan- 1-on
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 93 až 98 °C.
Příklad 279 [6-[(l,2-Difenyl-17/-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-hexanoyl]piperidin^l-karboxamid
Připraví se podle obecného předpisu 17.
T.t. 177 až 178 °C.
Příklad 280
Ethylester kyseliny [[6-[(l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-hexanoyl]methylamino]octové
Připraví se podle obecného předpisu 17.
'H-NMR (CDCb) (signály hlavních rotamerů): δ (ppm): 1,23 t (J= 8 Hz, 3H); 1,45 - 1,88 m (6H); 2,401 (J = 8 Hz, 2H); 3,08 s (3H); 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 4,12 s (2H); 4,18 q (J = 8 Hz, 2H); 6,70 d (J = 2 Hz, IH); 6,97 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,23 - 7,35 m (5H); 7,45 - 7,58 m (5H); 7,75 d (J- 10 Hz, IH).
Příklad 281
Ethylester kyseliny 4-[[6-[(l,2-difenyl-l/7-benzimidazol-6-yl)oxy]-l-hexanoyl]]piperazin-lkarboxylové
Připraví se podle obecného předpisu 17.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,271 (J = 8 Hz, 3H); 1,45 - 1,60 m (2H); 1,63 - 1,88 m (4H); 2,361 (J = 8 Hz, 2H); 3,40 - 3,53 m (6H); 3,56 - 3,64 m (2H); 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 4,15 q (J = 8 Hz, 2H); 6,69 d (J = 2 Hz, IH); 6,96 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,23 - 7,38 m (5H); 7,45 - 7,56 m (5H); 7,76 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 282 jV-Isopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-17ř-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 469 (molekulový ion).
Příklad 283
A(iV-Dimethyl-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 455 (molekulový ion).
Příklad 284
A,TV-Diethyl-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 483 (molekulový ion).
Příklad 285
V-Isobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 0,90 d (J = 8 Hz, 6H); 1,44 - 1,55 m (2H); 1,58 - 1,83 m (5H); 2,20 t (J = 8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,09 t (J = 8 Hz, 2H); 3,94 t (J = 8 Hz, 2H); 6,63 d (J = 2 Hz, IH); 6,94 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,10 d (J - 2 Hz, IH); 7,22 - 7,35 m (4H); 7,56 dd (J - 8,2 Hz, 2H); 7,73 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 286 iV-Cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
MS(EI): 467 (molekulový ion).
Příklad 287
V-Cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,42 - 1,55 m (2H); 1,60 - 1,88 m (8H); 2,15 t (J = 8 Hz, 2H); 2,28 - 2,40 m (2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 4,40 kvintet (J = 8 Hz, 2H); 5,55 s br (IH); 6,63 d (J = 2 Hz, IH); 6,92 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,03 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,08 d (J = 2 Hz, IH); 7,20 - 7,36 m (4H); 7,57 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 288 jV,jV-7erc-butyl-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,32 s (9H); 1,42 - 1,55 m (2H); 1,62 - 1,82 m (4H); 2,10 t (J - 8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,36 s (3H); 3,92 t (J = 8 Hz, 2H); 5,23 s br (IH); 6,66 d (J = 2 Hz, IH); 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,02 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,09 s br (IH); 7,22 - 7,36 m (4H); 7,56 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,73 d (J - 10 Hz, IH).
Příklad 289 i7?)-6-[[l-(3,4-Dimethylaminofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]-l-(2-methoxy—_____i ..ik_____ i _
Připraví se podle obecného předpisu 18. MS(E1): 467 (molekulový ion).
Příklad 290
V-(3-Imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimethylaminofenyl)-2-fenyl-177-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,42 - 1,53 m (2H); 1,62 - 2,02 m (6H); 2,17 t (J = 8 Hz, 2H); 2,27 s (3H); 2,34 s (3H); 3,24 q (J = 8 Hz, 2H); 3,921 (J = 8 Hz, 2H); 3,96t (J = 8 Hz, 2H); 5,68 s br (IH); 6,63 d (J = 2 Hz, IH); 6,88 - 6,95 m (2H); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,04-7,10 m (2H); 7,20 - 7,36 m (4H); 7,50 s br (IH); 7,53 dd (J = 8, 2 Hz, 2H); 7,72 d (J = 10 Hz, IH).
Příklad 291
V-(2-Pyridin-2-ylethyl)-6-[[l-(3,4-dimethylamínofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,38 - 1,52 m (2H); 1,62 - 1,82 m (4H); 2,15 t (J = 8 Hz, 2H); 2,30 s (3H); 2,35 s (3H); 2,961 (J = 8 Hz, 2H); 3,66 q (J - 8 Hz, 2H); 3,90 t (J = 8 Hz, 2H); 6,48 s br (IH); 6,65 d (J = 2 Hz, IH); 6,92 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7,00 dd (J = 10,2 Hz, IH); 7,06- 7,38 m (7H); 7,53 - 7,62 m (3H); 7,72 d (J = 10 Hz, IH); 8,50 d br (J = 6 Hz, IH).
Příklad 292
V,:V-Dimethyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fényl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy|hexanarnid Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCb): δ (ppm): 1,46 - 1,58 m (2H); 1,64 - 1,88 m (4H); 2,32 t (J = 8 Hz, 2H); 2,93 s (3H); 3,00 s (3H); 3,961 (J = 8 Hz, 2H); 6,65 d (J = 2 Hz, IH); 7,00 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,28 - 7,36 m (2H); 7,53 - 7,61 m (3H); 7,70 d (J = 10 Hz, 2H); 7,76 d (J - 8 Hz, IH); 8,13 d (J = 8 Hz, 2H).
Příklad 293
V-Isopropyi-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-l/f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 162 až 165 °C.
Příklad 294
AMsopentyl-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yI]oxy]hexanamid
Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 148 až 154 °C.
Příklad 295
TV-(3-Methoxypropyl)-6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
T.t. 104 až 110 °C.
Příklad 296 ,V-(3-Methoxypropyl)6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid Připraví se podle obecného předpisu 18.
'H-NMR (CDCh): δ (ppm): 1,43 - 1,56 m (2H); 1,62 - 1,85 m (6H); 2,10 - 2,23 m (4H); 2,95 t (J = 10 Hz, 2H); 3,00 t (J = 10 Hz, 2H); 3,32 s (3H); 3,32 - 3,40 m (2H); 3,48 t (J = 8 Hz, 2H); 3,93 t (J = 8 Hz, 2H); 6,03 s br (IH); 6,67 d (J = 2 Hz, IH); 6,93 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,03 dd (J = 10, 2 Hz, IH); 7,12 s br (IH); 7,26 - 7,35 m (4H); 7,55 dd (J = 10 Hz, 2H); 7,72 d (J = 8 Hz, IH).
Příklad 297
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-pyridyl)-l/f-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 3-pyridylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ion).
Příklad 298
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(4-pyridyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 4-pyridylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 429 (molekulový ion).
CZ 303726 Β6
Příklad 299
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-inethylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 434 (molekulový ion).
Příklad 300
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amÍno)fenyl]oxy]hexanové s 3-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 434 (molekulový ion).
Příklad 301
Methylester kyseliny 6-[[2-(3-indolyl)-l-(4-methylfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 3-indolylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 467 (molekulový ion).
Příklad 302
Methylester kyseliny 6-[[ 1 -(4-methylfenyl)-2-(2-furyl)-l //-benzimidaz.ol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 2-furylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 418 (molekulový ion).
Příklad 303
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-furyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 3-furylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 418 (molekulový ion).
Příklad 304
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl}-2-{5-methyl-2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexano vé
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 5-methyl-2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 448 (molekulový ion).
Příklad 305
Methylester kyseliny 6—[[l-(4-methylfenyl)-2-(4-brom-2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6-[[4-amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 4-brom-2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 512/514 (molekulové ionty).
Příklad 306
Methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-methyl-2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexano vé
Získá se reakcí methylesteru kyseliny 6—[[4—amino-3-((4-methylfenyl)amino)fenyl]oxy]hexanové s 3-methyl-2-thienylkarbaldehydem podle obecného předpisu 16.
MS(EI): 448 (molekulový ion).
Příklad 307
Potlačení aktivace mikroglií
K. in vitro přípravě Αβ-aktivovaných mikroglií se inkubují primární mikroglie potkana se syntetickým Αβ-peptidem:
Pro simulaci Αβ-nánosů se syntetický Αβ-peptid vysuší v 96jamkové kultivační destičce. Za tím účelem se zásobní roztok peptidů 2 mg/ml H2O zředí vodou v poměru 1:50. K. nanesení na 96jamkové destičky se do každé jamky pipetuje 30 μΐ tohoto zředěného peptidového roztoku a nechá se přes noc vyschnout při laboratorní teplotě.
Primární mikroglie potkana se sklidí ze smíšených kultur glií, které byly získány z P3 potkaních mozků. Za účelem přípravy těchto smíšených kultur glií se 3 dny starým potkanům odejme mozek a odstraní se mozkové pleny. Uvolnění buněk se docílí trypsinací (0,25% roztok trypsinu, 15 minut, 37 °C). Po oddělení nerozštěpených tkáňových fragmentů průchodem přes 40 pm nylonovou síťku se izolované buňky odstředí (800 ot/min, 10 minut). Buněčná peleta se resuspenduje v kultivačním mediu a převede se do 100 ml kultivačních baněk (1 mozek/kultivační baňka). Buňky se kultivují 5 až 7 dní v kultivačním mediu „Dulbeccos Modifíed Eagle Medium“ (DMEM, s glutaminem), obsahujícím penicilín (50 U/ml), streptomycin (40 pg/ml) a 10% (obj/obj) fetální telecí sérum (FCS), při 37 °C a 5 % CO?. Během této inkubace se vytvoří adheCZ 303726 Β6 živní buněčný povlak, složený hlavně z astrocytů. Mikroglie na něm proliferují jako neadhezivní nebo jen slabě adhezivní buňky a sklidí se po resuspendování (420 ot/min, 1 hodina).
Pro aktivaci mikroglií Αβ-peptidem se vyseje 2,5.104 mikroglií/jamku do kultivačních destiček, pokrytých Αβ-peptidem a inkubuje se 7 dní v DMEM (s glutaminem), obsahujícím penicilín (50U/ml), streptomycin (40 pg/ml) a 10% (obj/obj) fetálního telecího séra (FCS), při 37 °C a 5 % CO2. Pátý den se přidá sloučenina podle vynálezu v různých koncentracích (0,1, 0,3, 1, 3 a 10μΜ).
Pro kvantifikaci reaktivity mikroglií se sedmý den kultivace změří metabolická aktivita pomocí redukce MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(sulfofenyl)-2/řtetrazolium), Owen's Reagent, Baltrop, J. A. a spol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1, 6111 (1991)). Procenta inhibice se vztahují na kontrolu, která byla ošetřena pouze DMSO. Sloučeniny podle vynálezu inhibují aktivaci mikroglií.
Příklad 308
Mozkový infarkt u potkanů (MCAO-model)
Sloučeniny podle vynálezu se testují na zvířecím modelu cerebrální ischémie (mrtvice), MCAOmodelu („permanent middle cerebral artery occlusion“), na inhibiční účinek in vivo. Jednostranným uzavřením střední mozkové tepny (MCA) se vyvolá mozkový infarkt, spočívající v nedostatečném přísunu kyslíku a živin do odpovídající mozkové oblasti. Následkem toho je výrazné odumírání buněk spolu s následnou aktivací mikroglií. Tato aktivace ovšem dosáhne maxima teprve po několika dnech a může přetrvat i několik týdnů. Pro testování se sloučeniny podle vynálezu intraperítoneálně aplikují 1 až 6 dní po okluzi. Sedmého dne se zvířata perfundují a usmrtí. Rozsah aktivace mikroglií se měří pomocí modifikované imunohistochemické metody. Za tím účelem se vibratomové řezy fixovaných mozků inkubují s protilátkami, které rozeznají CR3 komplementární receptor, resp. MHCI1 komplex na aktivovaných mikrogliích. Kvantifikace primární vazby protilátky se provede pomocí detekčního systému spojeného s enzymem. Přidání sloučenin podle vynálezu vede k signifikantnímu snížení aktivace mikroglií v hemisféře, postižené mozkovým infarktem. Toto snížení obnáší přinejmenším 20 %.
Příklad 309
Aktivace makrofágů
V testu sloučenin na makrofágy/monocyty se použijí LPS-aktivované THP-1 buňky. Za tím účelem se vyseje 2,5.106 buněk/ml RPMI media (RPMI 1640 + 10% FCS). Sloučeniny podle vynálezu se přidají v koncentraci 5μΜ a předinkubuje se 30 minut. Ke stimulaci buněk dojde přes noc při 37 °C s 1 pg/ml LPS. Pak se medium sklidí a kvantitativně se stanoví množství TNFa. Ošetření buněk sloučeninami podle vynálezu vede přinejmenším ke 30% snížení množství TNFa. LPS znamená lipopolysacharid.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I kde
    R1 je monocyklická nebo bicyklická Cé-p-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinu XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSCbR4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v or/Ao-poIoze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2—diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R2 je monocyklická nebo bicyklická C6_io-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může bvt nezávisle substituována až třemi následujícími substituentv:
    CZ 303726 Β6 atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v orř/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být: atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4, skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XCO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)(SO2R4), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-lylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v orř/jo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou Ci_4-perfluoralkylová skupina, C| 6-alkylová skupina, C2 6-alkenylová skupina, C26-alkynylová skupina, Cj^-cykloalkylová skupina, (C| 3—alkyl)—C3-7— cykloalkylová skupina, C|_3—alkyl—C6 |0—arylová skupina, C,_3-alkylsubstituovaná 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6-io-arylová (skupina nphn nv . 1 „z t -·*------ . » m přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v óčlenném nebo 7členném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C)_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou,
    R5 a R5 nezávisle na sobě jsou Ci^-alkylová skupina, C2_6-alkenylová skupina nebo C2_6-alkynylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-€| 3-alkyl nebo skupinu N-Ci-3-alkanoyl,
    C3_7-cykloalkyl-Co_3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Cfyy-alkanoylovou skupinou,
    Ce-io-arylová nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkynylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny výše jmenované alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Ci_.3-alkyl, skupiny NH2 skupiny NH-C]_3-alkyl, skupiny NH-Ci-3-aIkanoyl, skupiny N(Ci_3-alkyl)2, skupiny N(Ci_3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-C]_3-alkyl, a všechny výše jmenované arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován CM-alky lovou skupinou, CMalkoxy-Co-2-alkylovou skupinou, Ci^-alkoxy karbony lovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
    A je Ci_io-alkandiylová skupina, C2_10-alkendiylová skupina, C2 10-alkyndiylová skupina, skupina (Co_5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány CM-alkylovou skupinou nebo Ci 3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-C|_3-alkyl nebo skupinu N-C]_3alkanovl, a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substiCZ 303726 B6 tuenty ze souboru sestávajícího z atomu =0, skupiny OH, skupiny O-C1.3-alkyl, skupiny NH, skupiny NH-C| 3—alkyl, skupiny NH-C|3-alkanoyl, skupiny N(C|_j-alkyl)2, a skupiny N(Ci_3-alkyl)(C| 3-alkanoyl),
    B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR5), skupina PO(OR5)(OR5), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5), nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celé seskupení Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
    X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
    Y je atom kyslíku, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, za předpokladu, že v případě, když Y znamená skupinu NH, skupinu NR4 skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a substituent R2 obsahuje dusíkatý nasycený heterocyklus, tento heterocyklus není na iminovém atomu dusíku substituován atomem vodíku, methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, a současně B není skupina COOH, skupina SO3H, skupina ΡΟ2Η2 nebo tetrazolylová skupina a R1 a R2 nezávisle na sobě Cj -ň-heteroarylová nebo fenylová skupina, jestliže tyto jsou nezávisle nesubstituovány, jednou substituovány C|^-alkylovou skupinou, Ci^-perfluoralkylovou skupinou, skupinou O-Ci_6-alkyl, skupinou O-Ci 6-perfluoralkyl, skupinou COOH, skupinou COO-Ci_6-alkyl, skupinou CO-Ci_6-alkyl, skupinou CONH2, skupinou CONHR4, skupinou NO2, skupinou NH2, skupinou NHCOR4, skupinou NHSO2R4 nebo jedním nebo dvěma atomy halogenu ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a přičemž jsou vyloučeny následující sloučeniny:
    methylester kyseliny [(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 5-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]pentanové, methylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové, methylester kyseliny 5-[[l-(4-nitrofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-nitrofenyi)-2-fenyl-17í-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[ 1 -(4-aminofenyl)-2-feny 1-1 H-benzimidazol-6-yI joxyjpentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[4-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-ó-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-líř-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[l-{3-nitrofenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 5-[[l-(3-aminofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[l-[3-[[4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]fenyl]-2-fenyl-l/Z-benzimidazol~ 6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[ l-[3-[(acetyl)amino]fenyl]-2-fenyl~l//-benzimidazol-6-yl]oxy]pentanové.
  2. 2. Benzimidazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R1 je monocyklická nebo bicyklická C6_i2-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v orí/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  3. 3. Benzimidazolový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
    R2 je monocyklická nebo bicyklická C6_i0-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONHR4, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ort/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  4. 4. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4, skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)SO2R4, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty na R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poioze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  5. 5. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5, Ci^-alkylová skupina, C2_talkenylová skupina, C2 4-alkynylová skupina, C3_6-cykloalkylová skupina, (Ci 3—alkyl)— C3.6-cykloalkyl), fenylová skupina nebo 5 až óčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž fenylová skupina a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, a dále v 5členném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v óčlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C13—alky lovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
  6. 6. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém
    R5 a R5 nezávisle na sobě jsou O 6-alkylová skupina, přičemž atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N—Ci 3—alkyl nebo skupinu N-C]_3-alkanoyl,
    C3_7-cykloalkyl-C0-3-alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C i_3—alky lovou skupinou nebo C, «-alkanoylovou skupinou, přičemž C |6—alkylová část může být substituována jedním z výše uvedených cykloalkylů nebo 5 až óčlenným heteroaromátem s 1 až 2 heteroatomy, zvolenými ze souboru atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž všechny alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci_3-alkyl a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci-4-alkylovou skupinou, Ci_4alkoxy-Co_2-alky lovou skupinou, C| ^-alkoxy karbony lovou skupinou, aminokarbony lovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
  7. 7. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, ve kterém
    A je Ci_i0-alkandiylová skupina, C2_io-alkendiylová skupina, C2-io-alkyndiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3-7-cykloalkandiyl-C0_5-alkandiyl), přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž ve výše jmenovaných alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-C]_3-alkyl nebo skupinu N-Ci_3alkanoyl.
  8. 8. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém
    B je skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR3, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku ve skupině A.
  9. 9. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, ve kterém X je vazba nebo methylenová skupina.
  10. 10. Benzimidazolový derivát podle jednoho z nároků 1 až 9 obecného vzorce I, ve kterém Y je atom kyslíku.
  11. 11. Benzimidazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je isopropylester kyseliny [(1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]octové, methylester kyseliny 3-[( 1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-yIjoxyjpropanové, methylester kyseliny 2-[( 1,2—difeny 1—1 /Y-benzimidazol-6-yl)oxy]propanové,
    --1 /1 rzi n 1 ti knn.i^jc^i κ Α,ιν^/iki 1 + OtlAVÍl isopropylester kyseliny 5—[(1,2-difeny i-1 //-benzimidazo l-6-yl)oxy|pentanové, methylester kyseliny 6-[( 1,2-difeny 1-1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové,
    6-[( 1,2—di fenyl-1 //-benzimidazo 1—6—y 1 )oxy] hexanamid, ;V-methoxy-6-[( 1,2—di feny 1— 1 í/-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid, jV-(fenylmethoxy)-6-[( 1,2-difeny 1-1 //-benzimidazo l-6-yl)oxy]hexanamid,
    V-hydroxy-6-[( 1,2—difenyl—1 //-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanamid, methylester kyseliny 7-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]heptanové, isopropylester kyseliny 6-[[ l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-l J7-benzimidazol-6-yl)oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-{trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-(3-kyanofenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[l-(4-kyanofenyl)-2-fenyH//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-{4~kyanofenyl)-2-fenyl-l//_benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol_6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-chlorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-ó-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3-methylfenyl}-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/Z-benzimidazol-6-yl]oxy3hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l-(3,5-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//_benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[ 1 -(3-methoxyfenyl)-2-fenyl-1 H-benzimidazol-6-yljoxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-[3,4-<methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kysel iny 6-[ [2-feny 1-1 -(3,4,5-tr imethoxyfeny 1)-1 //-benzimidazo 1-6-y 1] oxy j hexanové, kyselina 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-[4-{A,Ar-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, kyselina 6-[[l-[44A,A-dimethylamino)fenyl]-2-fenyl~l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-[3-{trifluormethyl)fenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(3-chlorfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyi)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-(4-chlorfenyl}-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methylfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[2-{4-methylfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(4-pyridinyl}-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[(l,2-difenyl-5-nitro-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-bromfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyi]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l H-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[ 1,2-difenyl-5-[[(3-methylfenyl)sulfonyl]amino]-l//-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino]-17/-benzimidazol6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l,2-difenyl-5-[[[(4-trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]amino]-l//-benzimidazo 1—6—y 1] oxy] hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[[bis(3-ehlorfenyl)sulfonyl]amino]-l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[l ,2-difenyl-5-[(propylsulfonyl)amino]-l //-benzimidazol-ó-yljoxyjhexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-[(benzylsulfonyl)amino]-l,2-difenyl-l H-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanové, methylester kyseliny 2-[2-[( 1,2-difenyl-177-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]octové, methylester kyseliny 3-[2-[( 1,2—difenyl—1 /ř-benzimidazol-6-yl)oxy]ethoxy]propanové, ethylester kyseliny 6-[[l-(3-nitrofenyl)-2-fenyl-l//“benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-acetyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-[4-(thiomethyl)fenyl]-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 4-[( 1,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxy]butanové,
    V-(fenylmethoxy)-6-[[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    VV-dimethyl-6-[(l,2-difényl-lH-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanarnid, ,V-isopropyl-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl)oxyjhexanamÍd, methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-l//-benzimidazol-6— yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methyIfenyl)-2-fenyl-17/— benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl>-2-fenyl-lH~ benzimidazol-6-y 1] oxy] hexanové, methylester kyseliny 6-[[4—(acetyloxy)-1 -(4-methylfenyl)-2-fenyl-1 //-benzimidazol-6-vI ]oxy] hexanové, methylester kyseliny 6-[[4-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[7-methyl-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxyJhexanové.
  12. 12. Benzimidazolový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-l//-benzimidazol-5-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-fenyl-l-(3-pyridyl)-17/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester ky se liny 6-[ [2-feny 1-1 -(4-py ridy 1)-1 //-benzim idazo 1-6-yl ] oxy] hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-fluorfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-methoxyfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-bromfenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-[4-(trifluormethyl)fenyl]-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-{benzothien-2-yl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[l-fsnyl-2-(benzothien-2-yl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, isopropylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-{4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanové, isopropylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-ylJoxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-methoxy-l-(4-methylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyil//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
    CZ 303726 Β6 methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-fluorfenyl)-l-(4-methoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl}-2-(4methoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 4-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl}-2-fenyl-l//benzimidazol-6-yl]oxy]butanové, methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l -(4-methoxyfenyl)-2-fenyl-lHbenzimidazol-6-yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 5-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino]-l ,2-difenyl-1//-benzimidazo 1-6yl]oxy]pentanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-(trifluormethyl)fenyl)sulfonyl]amino]-l-(4-methoxyfenyl}-2fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[5-[[(4-chlorfenyl)sulfonyl]methylamino]-l-(4-methoxyfenyl)-~2fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[ l-( l-indan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, kyselina 6-[[ l-( l-indan-5-yl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanová, methylester kyseliny 6-[[l-(3-fluorfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-(4-nitrofenyl)-l-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy|hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-fenyl-2-(3-pyridinyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové,
    V-(cyklopropylmethoxy)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, iV-isobutoxy-6-[( 1,2-difenyl-1//-benzimidazo 1-6-y l]oxy]hexanamid, yV-(cyklopropylmethoxy)-6-[2-fenyl-l-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    N-i sobutoxy-6-[2-feny 1-1-(3,4,5-trimethoxy feny 1)-1 //-benzimidazo 1-6-y 1] oxy ] hexanam id, jV-(2-methoxyethyl)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, jV-(3-methoxypropyl)-6-[( 1,2-difenyl-1//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A-isobutyl-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]-l-morfolin-l-ylhexan-l-on, iV,2V-di(2-methoxyethyl)-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, Jy-isopentyl-6-[(l,2-difenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, iV-(pyridin-2-y 1)—6—[(1,2-difenyl-1 //-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A-isopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A,A-dimethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A,A-diethyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, ;V-isobutyl--6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A-cyklopropyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l/7-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A-cyklobutyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A'-fórc-butyl-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid, (/?)—6—[ [ 1 -(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-1 //-benzimidazol-6-yl]oxy]-1 -(2-methoxymethy 1)pyrrolidin-1 -ylhexan-1 -on,
    A-(3-imidazol-l-ylpropyl)-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A-(2-pyridin-2-ylethyl)-6-[[l-(3,4-dimethylfenyl)-2-fenyl-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanamid,
    A-(3-methoxypropyl)-6-[[l-(indan-5-yl)-2-fenyl-l/ř-benzimidazol-6-yl]oxy]heptanamid, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-pyridyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl}-2-{4-pyridyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6—[[ 1-(4-methy Ifeny l)-2-(2-thienyl}-l7/-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[2-{3-indolyl)-l-{4-methylfenyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(2-furyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-(3-furyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy]hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl)-2-{5-methyl-2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxy] hexanové, methylester kyseliny 6-[[l-(4-methylfenyl}-2-(3-methyl-2-thienyl)-l//-benzimidazol-6-yl]oxyjhexanové.
  13. 13. Použití benzimidazolového derivátu podle jednoho z nároků 1 až 12 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi nemocí, které jsou spojeny s aktivací mikroglií a kterými jsou AIDS-demence, amyotrofní laterální skleróza, Creuzfeld-Jacobova nemoc, Downův synrUmanna TnficnRonó rlfP/ir/rtí 1 rv lži 11 irt T tAlícťil/ IzurA mzwVrwfe HlintlTI fítíAnnVQ nemoc, leukoencefalopatie, roztroušená skleróza, neuronální dysfunkce a neuronální degenerace, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, epilepsie temporálního laloku a nádory.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jeden nebo několik benzimidazolových derivátů podle jednoho z nároků 1 až 12 obecného vzorce I a jeden nebo několik nosičů.
  15. 15. Použití benzimidazolového derivátu obecného vzorce II kde
    R1 je monocyklická nebo bicyklická Cň-ir-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty;
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4', skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinu XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v ortAo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-l,3-diylovou skupinu nebo butan-l,4-diylovou skupinu,
    R2 je monocyklická nebo bicyklická C6_io-arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atome chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou C(NH)NH2, skupinou C(NH)NHR4, skupinou C(NH)NR4R4, skupinou C(NR4)NH2, skupinou C(NR4)NHR4, skupinou C(NR4)NR4R4, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XCÍNORÁR4 sknninnn Yrrwrv/rnD4\\D4 > · ------CZ 303726 B6
    XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)(SO2R4), skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou XNHCOOR4, skupinou XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylovou skupinou, 2,5—dihydro-2,5~dioxopyrrol~l-y lovou skupinou, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylovou skupinou, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-l,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diy lovou skupinu,
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě mohou být:
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4', skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XCOOH, skupina XCOOR4, skupina XCONH2, skupina XCONHR4, skupina XCONR4R4, skupina XCONHOH, skupina XCONHOR4, skupina XCOSR4, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XCO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4 , skupina XN(SO2R4)(SO2R4), skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, tetrahydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,5-dihydro-2,5-dioxopyrrol-l-ylová skupina, 2,7-dihydro-2,7-dioxoisoindol-l-ylová skupina, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty na R3, jestliže jsou navzájem v ortho-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou Ci_4-perfluoralkylová skupina, Cift—alkýlová skupina, C2_6-alkenylová skupina, C2_6-alkynylová skupina, C3_7-cykloalkylová skupina, (Ci_3—alkyl)—C3_7— cykloalkylová skupina, C^-alkyl-CAio-arylová skupina, Cj3—alky Substituovaná 5 až 10clenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, C6_io-arylová skupina, nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž Cň_i0-arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu NO2, skupinu OCH3, skupinu OC2Hs, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C i_3—alky lovou skupinou nebo C|3-alkanoylovou skupinou,
    R5 a R5 nezávisle na sobě jsou C|_6-alkylová skupina, C2^-alkenylová skupina nebo C2^,alkynylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, atom síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NH, skupinu N-Ci_3-alkyl nebo skupinu N-Cj_3alkanoyl,
    Cv7-cykloalkyl-C0-3~alkylová skupina, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C13—alky lovou skupinou nebo C]_3-alkanoylovou skupinou,
    C6_io-arylová nebo 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 4 heteroatomy ze souboru atom dusíku, síry a kyslíku, přičemž zmíněné alkylové, alkenylové a alkynylové řetězce mohou být substituovány jednou ze zmíněných cykloalkylových, arylových nebo heteroarylových skupin, přičemž všechny alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny C2F5, skupiny OH, skupiny O-Cfy3-alkyl, skupiny NH2, skupiny NH-Cj 3—alkyl, skupiny NH-Ci_3-alkanoyl, skupiny N(Ci_3-alkyl)2, skupiny N(Ci_3-alkyl)(Ci_3-alkanoyl), skupiny COOH, skupiny CONH2, skupiny COO-Ci_3-alkyl, a všechny arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny NO2, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, skupiny CF3 a skupiny C2F5, nebo mohou také nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-1,2-diyl-bisoxyskupinu, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4-alky lovou skupinou, CMalkoxy-Co-2-alky lovou skupinou, CM-alkoxy karbony lovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,
    A je Ci_io-alkandiylová skupina, C2-io-alkendiylová skupina, C2i0-alkyndiylová skupina, skupina (Co-5-alkandiyl-C3_7-cykloalkandiyl-Co-5-alkandiyl), skupina (Co-5-alkandiylC6-i2-arylen-C0-5-alkandiyl), skupina (Co_5-alkandiyl-heteroarylen-Co_5-alkandiyl), kde heteroarylen obsahuje 5 až 10 členů s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z N, S a O, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3, skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alky lovou skupinou nebo C(_3-alkanoy lovou skupinou, přičemž v alifatických řetězcích jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu NR4, skupinu NCOR4 nebo skupinu NSO2R4, a alkylové nebo cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, skupiny OH, skupiny OR4, skupiny OCOR4, atomu =0, skupiny NH2, skupiny NR4R4, skupiny NHCOR4, skupiny NHCOOR4, skupiny NHCONHR4, skupiny NHSO2R4, skupiny SH a skupiny SR4,
    B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COR5, skupina C(NOH)R5, skupina C(NOR5)R5, skupina C(NO(COR3))R5, skupina COOH, skupina COOR53, skupina CONH2, skupina CONHNH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R5, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, skupina SO3H, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR5, skupina SO2NR5R5, skupina PO3H, skupina PO(OH)(OR3), skupina PO(OR5)(OR5), skupina PO(OH)(NHR5), skupina PO(NHR5)(NHR5), nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku skupiny A, nebo celá skupina Y-A-B je skupina N(SO2R4)(SO2R4) nebo skupina NHSO2R4,
    X je vazba, skupina CH2, skupina (CH2)2, skupina CH(CH3), skupina (CH2)3, skupina CH(CH2CH3), skupina CH(CH3)CH2, skupina CH2CH(CH3),
    Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina SO, skupina SO2, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4, skupina NSO2R4, pro přípravu léčebného prostředku pro léčbu nebo profylaxi nemocí, které jsou spojeny s aktivací mikroglií a kterými jsou AIDS-demence, amyotrofhí laterální skleróza, Creuzfeld-Jacobova nemoc, Downův syndrom, demence způsobená difúzní inkluzí Lewyho tělísek v kůře mozkové, Huntingtonova nemoc, leukoencefalopatie, roztroušená skleróza, neuronální dysfunkce a neuronální degenerace, Parkinsonova nemoc, Pickova nemoc, Alzheimerova nemoc, mrtvice, epilepsie temporálního laloku a nádory.
  16. 16. Použití podle nároku 15, přičemž v obecném vzorci II
    R1 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, atom síry nebo atom kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou NO2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, nebo skupinou R4, přičemž dva substituenty na R1, jestliže jsou navzájem v orř/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu,
  17. 17. Použití podle nároku 15 nebo 16, přičemž v obecném vzorci II
    R2 je monocyklická nebo bicyklická arylová skupina nebo monocyklická nebo bicyklická 5 až lOčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru obsahujícího atom dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž zmíněná arylová nebo heteroarylová skupina může být nezávisle substituována až třemi následujícími substituenty:
    atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou XOH, skupinou XOR4, skupinou XOCOR4, skupinou XOCONHR4, skupinou XOCOOR4, skupinou XCOR4, skupinou XC(NOH)R4, skupinou XC(NOR4)R4, skupinou XC(NO(COR4))R4, skupinou XCN, skupinou XCOOH, skupinou XCOOR4, skupinou XCONH2, skupinou XCONR4R4, skupinou XCONHR4, skupinou XCONHOH, skupinou XCONHOR4, skupinou XCOSR4, skupinou XSR4, skupinou XSOR4, skupinou XSO2R4, skupinou SO2NH2, skupinou SO2NHR4, skupinou SO2NR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou NO2, skupinou XNH2, skupinou XNHR4, skupinou XNR4R4, skupinou XNHSO2R4, skupinou XN(SO2R4)SO2R4, skupinou XNR4SO2R4, skupinou XNHCOR4, skupinou νχττίΛ'ΛΛΛΛηΙ „I,..VMLirnVUD4 R4
    CZ 303726 Β6 přičemž dva substituenty na R2, jestliže jsou navzájem v or/Ao-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diy lovou skupinu nebo butan-1,4-diylovou skupinu.
  18. 18. Použití podle jednoho z nároků 15 až 17, přičemž v obecném vzorci II
    R3 je jeden nebo dva substituenty, které nezávisle na sobě jsou:
    atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina XOH, skupina XOR4, skupina XOCOR4, skupina XOCONHR4, skupina XOCOOR4, skupina XCOR4, skupina XC(NOH)R4, skupina XC(NOR4)R4 , skupina XC(NO(COR4))R4, skupina XCN, skupina XSR4, skupina XSOR4, skupina XSO2R4, skupina SO2NH2, skupina SO2NHR4, skupina SO2NR4R4, skupina NO2, skupina XNH2, skupina XNHR4, skupina XNR4R4, skupina XNHSO2R4, skupina XNR4SO2R4, skupina XN(SO2R4)SO2R4, skupina XNHCOR4, skupina XNHCOOR4, skupina XNHCONHR4, nebo skupina R4, přičemž dva substituenty R3, jestliže jsou navzájem v orř/zo-poloze, mohou být spolu spojeny tak, že společně tvoří methandiylbisoxyskupinu, ethan-1,2-diylbisoxyskupinu, propan-1,3-diylovou skupinu nebo butan-l,4-diylovou skupinu.
  19. 19. Použití podle jednoho z nároků 15 až 18, přičemž v obecném vzorci II
    R4 a R4 nezávisle na sobě jsou skupina CF3, skupina C2F5, C| 4-alkylová skupina, C2 4-alkenylová skupina, C2^-alkynylová skupina, C3 6-cykloaIkylová skupina, (Ci_3-alkyl)-C3.6-cykloalkyl), Ci 3-alkylarylová skupina, Ci_3-alkylheteroarylová skupina, monocyklická arylová skupina nebo 5 až óčlenná heteroarylová skupina s 1 až 2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupinu CH3, skupinu C2H5, skupinu OCH3, skupinu OC2H5, skupinu CF3, nebo skupinu C2F5, nebo také mohou nést anelovanou methandiylbisoxyskupinu nebo ethan-l,2-diylbisoxyskupinu, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo atom kyslíku a v šestičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo atom kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány Ci_3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou.
  20. 20. Použití podle jednoho z nároků 15 až 19, přičemž v obecném vzorci II
    R5 a R5 nezávisle na sobě jsou Ci_6-alkylová skupina, přičemž některý atom uhlíku může být zaměněn za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-C]_3-alkyl nebo skupinu N-C)_3-alkanoyl, skupina C3-7-cykloalkyl-C0.3-alkyl, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruh ; může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom'dusíku a/nebo kyslíku^*- přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C, 3-alkylovou skupinou nebo Ci_3-alkanoylovou skupinou, přičemž Ci_6-alkylová část může být substituována jednou z cykloalkylových skupin nebo také jedním z 5 až óčlenných heteroaromátů s 1 až 2 heteroatomy zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu dusíku, síry nebo kyslíku, přičemž všechny alkylové a cykloalkylové skupiny mohou být substituovány až dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího ze skupiny CF3, skupiny OH, skupiny O-Ci_3CZ 303726 B6 zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, skupiny CF3, skupiny CH3, skupiny C2H5, skupiny OCH3, skupiny OC2H5, nebo R5 a R5 spolu s atomem dusíku tvoří 5 až 7členný heterocyklus, který může obsahovat další atom kyslíku, dusíku nebo síry a může být substituován Ci_4—alky lovou skupinou, Ci.4alkoxy-Co 2-alkylovou skupinou, Ci^-alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
  21. 21. Použití podle jednoho z nároků 15 až 20, přičemž v obecném vzorci II
    A je Ci io-alkandiylová skupina, C2_i0-alkendiylová skupina, C2i0-alkyndiylová skupina, skupina (Co5-alkandiyl-C3._7-cykloalkandiyl-Co_5-alkandiyl) nebo skupina (C0_5-alkandiyl-heteroarylen-Co-5-alkandiyl), kde heteroarylen obsahuje 5 až 10 členů s 1 až 4 heteroatomy zvolenými z N, S a O, přičemž případně přítomná heteroarylová skupina může být substituována jedním nebo dvěma substituenty ze souboru atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CH3, skupina C2H5, skupina NO2, skupina OCH3, skupina OC2H5, skupina CF3 a skupina C2F5, přičemž v pětičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním členem kruhu atom dusíku nebo kyslíku a v šestičlenném nebo sedmičlenném cykloalkylovém kruhu může být jedním nebo dvěma členy kruhu atom dusíku a/nebo kyslíku, přičemž atomy dusíku v kruhu mohou být popřípadě substituovány C i_3—alky lovou skupinou nebo C| 3-alkanoy lovou skupinou, přičemž v alifatickém řetězci jeden nebo dva atomy uhlíku mohou být zaměněny za atom kyslíku, skupinu NH, skupinu N-C)_3-alkyl, N-Ct_3-alkanoyl, nebo skupinu NSO2Ci_3alkyl, a alkylové nebo cykloalkylové Části mohou být substituovány až dvěma atomy fluoru nebo jedním ze substítuentů ze souboru sestávajícího ze skupiny OH, skupiny O-C]_3-alkyl, skupiny O-Ci_3-alkanoyl, atomu -O, skupiny NH2, skupiny NH-C]..3-alkyl, skupiny N(C[.3alkyl)2, skupiny NHCi_3-alkanoyl, skupiny NHCOOCi_3-alkyl, skupiny NHCONHC[ _3alkyl, skupiny NHSO2C^3-alkyl, skupiny SH a skupiny SCt_3-alkyl.
  22. 22. Použití podle jednoho z nároků 15 až 21, přičemž v obecném vzorci II
    B je atom vodíku, skupina OH, skupina OCOR5, skupina OCONHR5, skupina OCOOR5, skupina COOH, skupina COOR5, skupina CONH2, skupina CONHR5, skupina CONR5R3, skupina CONHOH, skupina CONHOR5, nebo tetrazolylová skupina, z nichž každá je vždy vázána na atom uhlíku ve skupině A.
  23. 23. Použití podle jednoho z nároků 15 až 22, přičemž v obecném vzorci II
    X je vazba nebo skupina CH2.
  24. 24 Použití podle jednoho z nároků 15 až 23, přičemž v obecném vzorci II
    Y je vazba, atom kyslíku, atom síry, skupina NH, skupina NR4, skupina NCOR4 nebo skupina
    NSO2R4.
    Konec dokumentu
CZ20022420A 2000-01-14 2001-01-12 Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv CZ303726B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10002898 2000-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022420A3 CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
CZ303726B6 true CZ303726B6 (cs) 2013-04-10

Family

ID=7628535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022420A CZ303726B6 (cs) 2000-01-14 2001-01-12 Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1246808B1 (cs)
JP (1) JP2003523961A (cs)
KR (1) KR100703908B1 (cs)
CN (1) CN1301975C (cs)
AT (1) ATE520669T1 (cs)
AU (1) AU782993B2 (cs)
BG (1) BG65858B1 (cs)
BR (1) BR0107628A (cs)
CA (1) CA2396227C (cs)
CY (1) CY1112962T1 (cs)
CZ (1) CZ303726B6 (cs)
DK (1) DK1246808T3 (cs)
EA (1) EA006302B1 (cs)
EE (1) EE05515B1 (cs)
ES (1) ES2372026T3 (cs)
HR (1) HRP20020664B1 (cs)
HU (1) HU228366B1 (cs)
IL (2) IL150150A0 (cs)
ME (1) MEP13308A (cs)
MX (1) MXPA02005742A (cs)
NO (1) NO326408B1 (cs)
NZ (1) NZ519326A (cs)
PL (1) PL209573B1 (cs)
PT (1) PT1246808E (cs)
RS (1) RS51860B (cs)
SI (1) SI1246808T1 (cs)
SK (1) SK287527B6 (cs)
TW (1) TWI287005B (cs)
UA (1) UA75589C2 (cs)
WO (1) WO2001051473A1 (cs)
ZA (1) ZA200206470B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855714B2 (en) 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US6903126B2 (en) 2001-07-09 2005-06-07 Schering Ag 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
US6962932B2 (en) 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
CA2518318A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SE0302573D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0302570D0 (sv) * 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
RU2374234C2 (ru) 2004-09-24 2009-11-27 Астразенека Аб Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
EP2595482A4 (en) * 2010-07-21 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme ALDOSTERONSYNTHASEHEMMER
CN102382102B (zh) * 2010-09-06 2014-01-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种酰胺类化合物
CN104507473A (zh) * 2012-02-17 2015-04-08 奇尼塔四有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration
DK3390367T3 (da) * 2015-12-15 2020-10-26 Univ Leland Stanford Junior Fremgangsmåde til forebyggelse og/eller behandling af aldersrelateret kognitiv funktionsnedsættelse og neuroinflammation
JP2022508648A (ja) 2018-10-05 2022-01-19 アンナプルナ バイオ インコーポレイテッド Ａｐｊ受容体活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0104727A1 (en) * 1982-08-13 1984-04-04 The Upjohn Company Pyridinyl-substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200A2 (en) * 1991-06-24 1992-12-30 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
EP0528164A2 (de) * 1991-07-11 1993-02-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Xanthinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sekundären Nervenzellschäden und Funktionsstörungen nach Schädel-Hirn-Traumen
EP0531883A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-17 Dr. Karl Thomae GmbH Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1995007263A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Aktiengesellschaft 1,2-di(het)aryl-benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als prostazyklin-(pgi2)-mimetika
EP0694535A1 (en) * 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1997033873A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0104727A1 (en) * 1982-08-13 1984-04-04 The Upjohn Company Pyridinyl-substituted benzimidazoles and quinoxalines
EP0520200A2 (en) * 1991-06-24 1992-12-30 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use
EP0528164A2 (de) * 1991-07-11 1993-02-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Xanthinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sekundären Nervenzellschäden und Funktionsstörungen nach Schädel-Hirn-Traumen
EP0531883A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-17 Dr. Karl Thomae GmbH Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1995007263A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Aktiengesellschaft 1,2-di(het)aryl-benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als prostazyklin-(pgi2)-mimetika
EP0694535A1 (en) * 1994-04-29 1996-01-31 Eli Lilly And Company Non-peptidyl tachykinin receptor antagonists
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1997033873A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis

Also Published As

Publication number Publication date
YU45702A (sh) 2005-03-15
DK1246808T3 (da) 2011-12-05
BG65858B1 (bg) 2010-03-31
ES2372026T3 (es) 2012-01-13
PL356091A1 (en) 2004-06-14
EP1246808A1 (de) 2002-10-09
JP2003523961A (ja) 2003-08-12
EE200200390A (et) 2003-10-15
AU782993B2 (en) 2005-09-15
AU4233201A (en) 2001-07-24
WO2001051473A8 (de) 2002-01-03
SK10002002A3 (sk) 2003-02-04
PL209573B1 (pl) 2011-09-30
SK287527B6 (sk) 2011-01-04
UA75589C2 (en) 2006-05-15
IL150150A (en) 2014-03-31
RS51860B (sr) 2012-02-29
KR20020063629A (ko) 2002-08-03
EP1246808B1 (de) 2011-08-17
CA2396227A1 (en) 2001-07-19
HUP0204011A2 (en) 2003-05-28
EE05515B1 (et) 2012-02-15
CZ20022420A3 (cs) 2002-10-16
HRP20020664A2 (en) 2005-04-30
KR100703908B1 (ko) 2007-04-05
MEP13308A (en) 2010-10-10
PT1246808E (pt) 2011-11-30
HUP0204011A3 (en) 2003-07-28
CN1395568A (zh) 2003-02-05
NZ519326A (en) 2005-02-25
EA200200742A1 (ru) 2002-12-26
CA2396227C (en) 2012-03-20
BG106821A (bg) 2003-01-31
MXPA02005742A (es) 2002-09-18
WO2001051473A1 (de) 2001-07-19
NO326408B1 (no) 2008-12-01
IL150150A0 (en) 2002-12-01
NO20023362L (no) 2002-09-13
ATE520669T1 (de) 2011-09-15
NO20023362D0 (no) 2002-07-12
EA006302B1 (ru) 2005-10-27
HRP20020664B1 (en) 2012-03-31
SI1246808T1 (sl) 2011-12-30
HU228366B1 (en) 2013-03-28
TWI287005B (en) 2007-09-21
ZA200206470B (en) 2004-04-28
BR0107628A (pt) 2002-10-08
CY1112962T1 (el) 2016-04-13
CN1301975C (zh) 2007-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115645B2 (en) 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
CZ303726B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, farmaceutický prostredek obsahující tyto deriváty a pouzití techto derivátu pro prípravu léciv
US7329679B2 (en) 1,2 Diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
JP6219882B2 (ja) ＩＲＥ−１αインヒビター
US20030232860A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
JP2019172676A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JPH11263788A (ja) ベンゾイミダゾ―ルシクロオキシゲナ―ゼ―２阻害剤
JP2006528617A (ja) ５−ｈｔ２ｂ受容体アンタゴニスト
US6855714B2 (en) 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
JP2012532914A (ja) テトラゾール誘導体
Escala et al. Further and new target-based benzimidazole anthelmintics active against Teladorsagia circumcincta
JP2004530731A (ja) １−アルキル−２−アリール−ベンズイミダゾール誘導体、医薬製剤の製造のためへのそれらの使用、及びそれらの誘導体を含む医薬製剤
US20100120880A1 (en) PROCESS TO PREPARE NEW SUBSITUTED 1H-BENZO[d]IMIDAZOL-2(3H)-ONES, NEW INTERMEDIATES AND THEIR USE AS BACE 1 INHIBITORS
NZ534660A (en) 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs used in the treatment of immunological diseases
AU2004274382A1 (en) Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150112